Importance De La Co-Dérégulation Des Voies RAS/MAPK Et PI3K/AKT/Mtor Dans La Transformation Épithéliale Prostatique. Approch
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Ecole doctorale des Sciences de la Vie et de la Santé – Agronomie – Environnement THESE Présentée à l’Université Clermont Auvergne pour l’obtention du grade de DOCTEUR D’UNIVERSITÉ Spécialité : Génétique, Physiologie, Pathologies, Nutrition, Microbiologie Santé, Innovation Soutenue publiquement par Amandine Rambur Le 28 Novembre 2018 Importance de la co-dérégulation des voies RAS/MAPK et PI3K/AKT/mTOR dans la transformation épithéliale prostatique. Approche in vivo à l’aide d’un modèle dans les glandes accessoires de la Drosophile. Rapporteurs : Dr. Florence Ruggiero CNRS UMR5242, IGFL, Lyon Dr. Martine Duterque- CNRS UMR8161, IBL, Lille Coquillaud Dr. Romain Levayer Institut Pasteur, Paris Directeur de thèse : Pr. Laurent Morel CNRS UMR 6293 ISERM, U1103, Clermont Ferrand Membre invité : Dr. Cyrille de Joussineau CNRS UMR 6293 ISERM, U1103, Clermont Ferrand Laboratoire de Génétique, Reproduction et Développement (GReD) UMR CNRS 6293, Université Clermont Auvergne, INSERM U1103 REMERCIEMENTS Je tiens à remercier l’ensemble de mon jury de thèse : le Dr. Florence Ruggiero, le Dr. Martine Duterque, et le Dr. Romain Levayer pour avoir accepté d’évaluer mon travail de thèse. Laurent, merci d’avoir accepté d’être mon directeur de thèse durant ces 3 années. Tes conseils et encouragements tout au long de ma thèse m’ont permis de progresser aussi bien pour l’écriture que pour les présentations orales. Merci de n’avoir jamais douté de mes capacités à mener à bien cette thèse (et également à réaliser des grilles de mots croisés), et de m’avoir encouragé à pousser la réflexion toujours plus loin. Ton immense patience, ton écoute et tous ces échanges ont été un réel soutien et je t’en remercie. Cyrille, je te remercie de m’avoir fait confiance dès le Master et de m’avoir donné l’opportunité de réaliser ma thèse sur ce sujet qui, dès l’arrivée de la liste des stages en Master 1 m’avait « tapé dans l’œil ». Tu m’as fait découvrir le monde « drosophiliste » qui m’étais jusqu’alors totalement inconnu, et qui offre énormément d’opportunités. Merci de ton aide pour la réalisation du projet, les manips et l’écriture de la thèse. La réalisation de cette thèse n’aura pas toujours été simple mais les résultats qui en ressortent sont vraiment encourageant et je suis sûre que le modèle de « prostate de mouche » a encore de beaux jours devant lui…. Silvère, dès la réalisation des mini-projet en Master avec la « dream team AQP8 », j’ai détecté ta bonne humeur et ton goût pour toutes sortent d’expressions. Cela m’aura bien aidée à tenir bon jusqu’au dernier jour d’écriture de ce manuscrit et à ne pas rester dans un coin à « peigner la girafe ». Merci de toujours repousser la discussion scientifique un peu plus loin, et merci également de m’avoir poussé à me surpasser en pâtisserie !! Jean-Marc, merci d’être toujours présent avec ta bonne humeur et tes blagues, dans les bons mais aussi dans les moments plus compliqués. Ça aura commencé dès le master avec mon « beug informatique » à la veille du concours de l’école doctorale jusqu’au soucis de références pour la fameuse revue que tu as su gérer comme un chef !!! Irina et Julie, votre passage au labo, bien que bref, aura apporté beaucoup de bonne humeur. Merci pour les discussions qu’on a pu avoir et les moments de rigolade. J’espère que vos projets aboutiront, vous le méritez !!! Laura, la « réunification » du GReD m’as permis de faire vraiment ta connaissance. Merci pour tous les moments de rigolade qui ont permis de dédramatiser nombre de situations et pour tout le soutien que tu as pu m’apporter tout au long de cette dernière année de thèse !!! Je te souhaite le meilleur pour la suite de ta thèse et surtout prend bien soin de Gudule !! Merci à tous les membres de l’équipe LXR présents ou passés qui par leur présence ont contribués à la réalisation de cette thèse dans de bonnes conditions : Amalia, Salwan, Sarah, Julio, Linda,… De manière générale, merci aux « équipes du 3e » mais également à toutes les personnes présentes à la cuisine le midi et qui ont rendu ces pauses agréables. On se souviendra notamment du « concours de mots croisés ». Pas toujours facile à arbitrer… Cyril, merci pour tout ton soutien pendant ma thèse. Merci aussi de m’avoir apporté ton soutien pour le projet « un lave-vaisselle au GReD », je compte sur toi pour le mener à bien ahah !! Je te souhaite le meilleur pour la suite, tu le mérites !! Houda, passer l’étape de l’écriture du manuscrit ensemble aura été sympa et a permis de rendre ça moins pénible, merci pour ton soutien et bon courage pour la suite!! Claude, merci pour ton aide dans ce projet à mon arrivée au laboratoire mais également lors de ma thèse et pour l’écriture du papier. Ton humour et toutes tes blagues lors des repas du midi mettent une sacrée ambiance !!! Rachel, merci beaucoup pour ton soutien au cours de ma thèse. Je garde tous les précieux conseils que tu m’as donné pour la suite !! Et merci de ne pas m’avoir lynchée malgré les « petites » pauses. Et au fait on se le fait quand le mini-golf ?! Corinne, merci de m’avoir assisté pour la réalisation du projet au début de ma thèse. Ta gentillesse et les discussions que nous avons pu avoir m’ont beaucoup apporté pendant le master puis pendant ma thèse. Les « drosophilistes », merci pour votre accueil, particulièrement au début de ma thèse où vous n’avez pas hésité à me faire une petite place dans vos bureaux et sur vos paillasses pour me permettre de travailler dans de bonnes conditions. Jean-Louis, ton départ en retraite a créé un vide dans la « pièce des mouches ». Je n’ai pas le souvenir d’une question à laquelle tu n’as pas pu me donner de réponse. Toutes les discussions et tes précieux conseils m’ont permis de gagner un temps précieux lors de la mise au point de mes dissections et je t’en remercie. Vincent, je te remercie pour toutes les remarques pertinentes et conseils que tu as pu me donner tout au long de ma thèse et lors de mes différents comités qui m’ont aidé à aller au bout de ce travail. Caroline, merci d’avoir été toujours très présente que ce soit pour apporter ton aide au moindre problème technique que j’ai eu ou simplement pour discuter de tout et de rien. Tous ces moments passés au labo et en dehors m’ont apporté beaucoup de réconfort à certains moments un peu compliqués et m’ont permis d’avancer plus sereinement dans la thèse. Graziella, que de moments de rigolades en pièce des mouches. Merci pour tout ça. Merci pour toutes les petites anecdotes que tu as partagées notamment concernant tes enfants à l’école et qui m’auront bien amusé ! Et t’inquiète tes clonages vont finir par fonctionner !!! Nathalie, merci pour tous les moments partagés notamment avant le déménagement du GReD, lorsqu’on était dans le même bureau. Merci de m’avoir apporté ton aide lors des problèmes que j’ai pu rencontrer tout au long de la thèse. Et surtout pour tous les moments passés à discuter, rigoler,… que ce soit au labo ou en dehors. Pierre P., merci pour ton aide tout au long de ma thèse. Merci de ne pas t’être trop moqué lorsque je venais te voir pour te poser des questions « bêtes » au début de ma thèse (oui c’est pas toujours facile d’utiliser un ordinateur..). Merci pour tous les moments de grands débats et de rigolade lors des pauses au labo et aussi en dehors !!! Merci à tous les membres du GReD que je n’ai pas forcément cité mais auxquels je pense forcément qui ont contribués à la réalisation de cette thèse !! MERCI !! Et bon courage pour les nouveaux stagiaires et thésards qui viennent d’arriver !! Merci aussi à toutes les personnes en dehors du GReD, que ce soit lors de soirées ou d’entrainements, qui m’ont permis de penser à autre chose qu’à cette thèse durant ces 3 ans ! Monsieur Loizeau, merci de m’avoir apporté tout votre soutien à une période charnière de ma scolarité/vie. Vous avez largement contribué à la poursuite de mes études jusqu’à la réalisation de cette thèse ! Merci beaucoup !!! Julien R., merci de m’avoir remise sur pied depuis le Master et tout au long de cette thèse et de l’avoir rendu moins douloureuse !!! Manue, merci pour toutes les discussions, les conseils que tu m’as apportés, les fous rires, les débats que l’on a pu avoir. Finalement c’est une bonne chose que la dernière saison de GoT ne soit pas arrivée cette année parce que les matinées « débriefs et pronostics » m’auraient trop manquées !!! Allison, ma jumelle, ça va être compliqué de faire court et concis… On en a partagé des choses : la licence, les mini-projet, les galères du Master avec la préparation du concours où on se disait que c’était impossible d’y arriver toutes les deux. Et pourtant on l’a fait !!! Et heureusement !! Je me demande ce que ça aurait donné si tu n’avais pas été là !! Tous ces fous rires, ces « petites pauses café » (encore désolée Rachel), ces débriefs,… Et encore dans la dernière ligne droite avec la rédaction de ce manuscrit ton soutien aura été plus que précieux…. Et c’est sans compter les soirées Just Dance, resto, … Tu as su être là dans les meilleurs et les pires moments et pour tout ça je te remercie !! Fabiana, tu es sans nul doute ma plus belle rencontre lors de cette thèse, un vrai coup de cœur amical.