วัตถุประสงคของการเรยนี ; นิสิตสามารถ CellularCellular PathologyPathology • บอกและอธิบาย วเคราะหิ  และ วินิจฉยั ชนิด สาเหต ุ กลไกการ เกิดโรค การเปลี่ยนแปลงทางโครงสรางและหนาที่ การดาเนํ ินโรค อันเนื่องจาก การบาดเจ็บและการตาย ของ เซลลและเนื้อเยอื่ • ประยุกตใชความร กู ับตัวอยางผ ูปวยทางคลินิก ในการวินิจฉัย รักษา สงเสริมสุขภาพและปองกันโรคได ผศ..พญ.. จุลุ ินทริ สําราญํ ,, พ..บ.,., ว..ว.. (พยาธิวิ ิทยากายวิ ิภาคิ ) ภาควิชาพยาธิ ิวิ ิทยาและนิ ิติ ิเวชศาสตริ  คณะแพทยศาสตร  มหาวิทยาลิ ัยนเรศวรั

เนื้อหา เนื้อหา • คําจํากัดความของ “การบาดเจ็บของเซลล” (Definition of cell injury) • การบาดเจ็บและการตายของเซลลแบบ Necrosis (Cell injury and • สาเหตุที่ทําใหเซลลบาดเจ็บ (Cause of cell injury) necrosis); กลไกการเกิดการบาดเจ็บและตายของเซลล แบบ • การปรับตัวของเซลล (Cellular adaptations of growth and Necrosis, การเปลี่ยนแปลงทางโครงสรางของ Reversible Cell differentiation) Injury และ Cell Necrosis และ ผลกระทบทางคลินิกเมื่อเกิด Necrosis • การตอบสนองที่เกิดขึ้นภายในเซลล เมื่อเซลลบาดเจ็บ (Subcellular • การตายของเซลล แบบ Apoptosis responses to cell injury) • การสะสมของแคลเซี่ยมในและนอกเซลล • การสะสมของสารภายในเซลลและ Hyaline change (Pathology of Calcification) (Intracellular accumulation and Hyaline change) • การแกตัวของเซลล (Cellular aging) • Somatic death

การบาดเจ็บของเซลล (Definition of cell injury) Neighboring cells Genetic programs Metabolic substrates • เซลลเปนหนวยเล็กที่สุดของรางกายประกอบดวย Organelles และ เอนไซม หลากหลายชนิด รวมกนทั ําหนาที่ตางๆ เพื่อความ คงอยูและทําหนาที่ไดอยางปกต ิ ที่เรยกวี า Normal Homeostasis Cell และ การที่เซลลจะคงอยูอยางปกติสุขไดนั้นยังขึ้นกับปจจัยอื่นๆ ไดแก สภาวะแวดลอมที่เหมาะสม การไดรับสารอาหารทจี่ ําเปน อยางพอเพียง และการกําจัดของเสียภายในเซลลอยางมี Normal Homeostasis ประสิทธิภาพ เปนตน Stimuli Stimuli • เมื่อเซลลสัมผัสกับ Stimuli จนเกดการบาดเจิ ็บนั้น การ ตอบสนองของเซลล (Cellular response) ที่เกิดขึ้นมีหลาย Normal Cell รูปแบบ ขึ้นอยึ้ ูกู ับั ชนิดของเซลลิ ท ี่ถี่ ูกกระตู ุนหรุ ือรบกวนื ชนิดและความริ ุนแรงของุ StimuliStimuli และระยะเวลาที่สี่ ัมผั ัสั Reversible or Irreversible กับั StimuliStimuli เชน กรณีกลามเนื้อหัวใจขาดเลือดไปเลี้ยง ไม การสูญเสีย เซลลมีพยาธิสภาพ เกิน 10 – 15 นาที กลามเนื้อหัวใจก็จะบาดเจ็บไมมาก การทํางานของเซลล สามารถปรับสูสภาพปกติได แตถานานกวา 1 ชวโมงั่ ผลที่ เกิดขึ้นตามมาคอื กลามเนื้อหัวใจตาย เปนตน

Clinical Manifestration

Cellular สาเหตุที่ทําใหเซลลบาดเจบ็ (Cause of cell injury) adaptation

Stimuli รุนแรงนอย

เม 1. การขาดออกซิเจน (Oxygen Deprivation) ื ่ อ Stimuli Stimuli – ภาวะรางกายขาดออกซิเจน เรียกวา Hypoxemia - เกิดเนื่องจาก ย Stimuli รุนแรงนอย-ปานกลาง Reversible ั งคงม ความผิดปกติของระบบหัวใจและหลอดเลือด ระบบหายใจ ภาวะ Normal

injury ี อย โลหิตจาง หรือ ภาวะ Carbon monoxide poisoning ทําใหรางกาย cell ู  ตลอดเวลา ขาดออกซิเจน Stimuli รุนแรงมาก – สวนภาวะรางกายขาดเลือดไปเลี้ยง ที่เรียกวา Ischemia ทําใหเซลล บาดเจ็บรุนแรงกวา Hypoxemia เนื่องจากรางกายจะขาดทั้ง Irreversible ออกซิเจน และขาดสารอาหารสําคัญโดยเฉพาะ Glucose ซึ่งมา injury or Cell death พรอมกับกระแสเลือด นอกจากนั้นยังทําใหของเสียคั่งในรางกาย สวนที่ขาดเลือดไปเลี้ยงอีกดวย Diagram 1 การเปลี่ยนแปลงของเซลลเมื่อสัมผัสกับสิ่งกระตุน

สาเหตุที่ทําใหเซลลบาดเจบ็ (Cause of cell injury) สาเหตุที่ทําใหเซลลบาดเจบ็ (Cause of cell injury)

3. สารเคมีและยาี (Chemical Agents and Drugs) 2. สิ่งกระตุนทางกายภาพ (Physical Agents) ชนิดของสารเคมีที่ทําใหเซลลบาดเจ็บและตายไดนั้นมี สิ่งกระตุนทางกายภาพ อันไดแก การบาดเจ็บจากอุบัติเหตุ มากมายหลายชนิด แมกระทั่ง Glucose เกลือ และ ออกซเจนิ ความรอน - ความเย็นจัด การเปลี่ยนแปลงของบรรยากาศ รังสี ถามีความเขมขนสูงๆก็ทําใหเซลลบาดเจ็บและตายได  และกระแสไฟฟา เปนตน สาเหตุที่ทําใหเซลลบาดเจบ็ (Cause of cell injury) สาเหตุที่ทําใหเซลลบาดเจบ็ (Cause of cell injury)

4. เชื้อกอโรค (Infectious Agents) 5. ปฏิกิริยาทางภูมิคุมกันภายในรางกาย เชอทื้ ี่สามารถกอโรคไดมีมากมายหลายชนิด มีตั้งแต  ขนาด (Immunologic Reactions) ภูมิคุมกันของรางกายมีหนาที่ตอตานและทําลายสิ่ง เล็กมากไมสามารถมองเห็นไดดวยตาเปลา เชน เชอไวรื้ ัส แปลกปลอมที่เขามาในรางกาย บางครงปฏั้ ิกิริยาภูมคิ ุมกันของ จนกระทั่งสามารถมองเห็นไดดวยตาเปลา เชน พยาธิตัวตืด หรอื รางกายนอกจากจะทําลายสิ่งแปลกปลอมแลว มีผลทําใหเกิด Large tapeworm นอกจากนั้นยังมีเชื้อที่มีขนาดอยูระหวางเชอทื้ ั้ง การบาดเจ็บและตายของเซลลไดเชนกัน นอกจากนั้นปฏิกิริยา สอง คือ เชอื้ Rickettsiae เชอแบคทื้ ีเรยี เชอราื้ และหนอนพยาธิ ภูมิคุมกันชนิด Anaphylactic reaction ตอส ิ่งแปลกปลอมหรือ ยารักษาโรค และ ภูมิคุมกันของรางกายที่ตอตานเซลล หรือ เนื้อเยอรื่ างกายตนเอง (Autoimmune reaction) ก็ทําใหเซลล บาดเจ็บและตายเชนก ัน

สาเหตุที่ทําใหเซลลบาดเจบ็ (Cause of cell injury) สาเหตุที่ทําใหเซลลบาดเจบ็ (Cause of cell injury)

6. ความผิดปกติทางพันธุกรรม 7. ความผิดปกติของสารอาหาร (Nutritional Imbalances) (Genetic Derangements) ความผิดปกติของสารอาหาร มีทั้งการขาดสารอาหาร ถามีความผิดปกตทางพิ ันธุกรรมที่รุนแรงมาก ทําใหพิการ บางอยางทําใหเซลลบาดเจ็บและตาย เชน การขาดโปรตนและี ตั้งแตกําเนิด เชน Congenital malformations associated with แคลอร ี่ (Protein-calorie deficiencies) และ การขาดวตามิ ิน Down syndrome หรือ มีความผิดปกตทางพิ ันธุกรรมบางสวน เกลือแรบางชนิด นอกจากนั้น ภาวะที่สารอาหารบางอยางเก ิน หรือเฉพาะบางยีน ก็ทําใหเกิดโรคบางอยาง เชน Hemoglobin ความจาเปํ นก็เปนสาเหตุที่สําคัญในปจจุบัน เชน ภาวะคลอ S in sickle cell anemia และ Inborn errors of metabolism ทํา เรสเตอรอลในเลือดสูง (Hypercholesterolemia) กับการเกิดโรค ใหรางกายขาดเอนไซมบางอยาง เปนผลใหมีเมตาบอลิซึมที่ หลอดเลือดแข็ง (Arterosclerosis) และโรคอวน เปนตน ผิดปกติไป

กลไกการบาดเจ็บของเซลล การสรางพลังงาน ATP ของเซลลไมเพียงพอ (Impaired Energy Production) 4 ระบบสําคํ ัญภายในเซลลั ท ี่มี่ ีผลตี อการบาดเจ ็บและตายของเซลล็  • ภาวะน้ําตาลในเลือดต่ํา หรือ Hypoglycemia • การสรางพลังงาน ATP ของเซลลไมเพียงพอ (Impaired Energy • Hypoxia; การขาดออกซิเจนของเซลล Production) • Enzyme Inhibition; กรณีของ Cyanide poisoning ซึ่ง ยับยงการั้ • ความผิดปกตเกิ ิดขนกึ้ ับโครงสรางและหนาที่ (Integrity) ของ ทํางานของเอนไซม Cytochrome oxidase ทําใหรางกายขาด ATP Cell membrane(Impaired Cell Membrane Function) อยางเฉียบพลัน • ความผิดปกติของสารพันธุกรรม หรอื Gene (Genetic • Uncoupling of Oxidative Phosphorylation; ในภาวะที่มีการ Alteration) บาดเจ็บแลวทําให Mitochondria swelling จะทําใหมีการแยกตัว • เมตาบอลิซึมผิดปกติ (Metabolic Derangements) ระหวาง Oxidation และ Phosphorylation ซึ่งอยในู Mitochondria ทําใหรางกายขาด ATP ตามมา Hypoglycemia Glucose Fatty acids (All cells) (Not all cells) Glycolysis Beta-Oxidation (cytosol) (cytosol) Acetyl-CoA + ผลทเกี่ ิดเมื่อ เซลลขาดพล ังงาน ATP Oxaloacetate Amino acid

Gluconeogenesis Tricarboxylic Acid cycle NH3 NADH reduced NAD flavoprotein flavoprotein เมื่อขาดพลังงาน ATP ทุกเซลลจะมีผลกระทบ แตเซลลที่มี

O Oxidative ผลกระทบเร็วและมากกวา คอเซลลื ที่มีการใชพลังงาน ATP 2 Phosphorylation H2O Hypoxemia (mitochondrion) ดังกลาวมาก หรอเซลลื ที่มี High basal metabolic rate โดยเฉพาะ เซลลสมอง ดังนั้น เมื่อเกดภาวะิ Hypoglycemia หรือ Hypoxia ADP ATP สิ่งที่ตามมาก็คือการเปลี่ยนแปลงของการรับรูสต ิ ที่เรียกวา Alternation of Conciousness

Enzyme Failure Uncoupling Inhibition

Diagram 2 การสรางพลังงานในระดับเซลล

ผลทเกี่ ิดเมื่อ เซลลขาดพล ังงาน ATP ผลทเกี่ ิดเมื่อ เซลลขาดพล ังงาน ATP

การเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นในระดับเซลล คือ • Change in Organelles • Intracellular Accumulation of Water and Electrolysis เมื่อมีการไหลของ น้ําและ Na+ จากภายนอก เขาสูภายในเซลล เมื่อขาดพลังงาน ATP ทําใหการทํางานของ The energy- แลว ผลตามมาก็คอื การบวมของ Organelles อื่นๆ เชน rough dependent sodium pump ที่ Cell membrane ทํางานผิดปกติ จึงเกิด Endoplasmic Reticulum บวมและเปนผลทําใหเกิดการแยกตัวของ การไหลของ น้ําและ Na+ จากภายนอก เขาสูภายในเซลล ทําให ribosome ออกจาก Endoplasmic Reticulum ทําใหเกิดความผิดปกติ เซลลบวมในระยะแรก นอกจากนั้นยังมีผลใหความเขมขนของเกลือ ของการสรางโปรตนี และยังทําให Mitochondria swelling เปนผลให แรตางๆ ภายในเซลลเปลี่ยนไป เมตาบอลิซึมก็จะผิดปกติตาม และ การสรางพลังงานที่ Mitochondria ยิ่งบกพรอง ดังนั้นรางกายจะยิ่ง ถายังคงขาดพลังงานตอไป ในระยะตอมาจะเก ิดผลกระทบจนเซลล ขาดพลังงาน ATP มากขึ้น ตายในที่สุด

เซลลสรางพลังงานโดยไมใช เซลลขาดพลังงาน ATP ผลทเกี่ ิดเมื่อ เซลลขาดพล ังงาน ATP ออกซิเจน –Anaerobic metabolism เพิ่มของเสียและlactic acid ในเซลล • Switch to Anaerobic Metabolism Mitochrondria บวมและสราง ATP ไมได เมื่อรางกายขาดออกซิเจน เซลลจะปรับไปสรางพลังงานโดยใช Lysosome แตกและ การควบคุมการเขา-ออกของ ขบวนการที่ไมใชออกซิเจน (Anaerobic Metabolism) แทนทําใหมี ทําใหเอนไซม cell membrane ผิดปกติ lactic acid ในเซลลมากและมีคา pH ทลดลงเกี่ ิด Chromatin clumping ทําลายเซลลเอง และ Disruption of organelle membrane โดยเฉพาะถา lysosome แตก เอนไซมที่บรรจุใน lysosome ก็จะหลุดออกมาทําลายสวนตางๆ เซลลตาย การคั่งของน้ําและอิเล็ก ของเซลล สุดทายเซลลก็จะตาย โตรไลตในเซลล Ribosome หลุดจาก rER ทําใหสรางโปรตีนไมได เซลล และ organelles บวม Impaired Cell Membrane Function Impaired Cell Membrane Function

• Membrane lysis by Enzymes;กรณีผูปวยโรคตับออนอักเสบ จะ เกิดเนื่องจาก พบมีการรั่วของเอนไซมภายในทอของตับออน ทําใหเอนไซม • Production of Free Radicals; Free Radicals หรือ อนุมูลอิสระ Lipase ไหลออกมาทําลาย Cell membrane ของเซลลไขมัน เปนโมเลกุลที่ไมคงตัว (Unstable Particle) สามารถทําปฏกิ ิริยา รอบๆตับออน แลวเกิดการตายของเซลลไขมันนั้น เรียกวา เคมีกับโมเลกุลขางเคียงแลวทําใหเกดการบาดเจิ ็บของเซลลได Enzymatic fat necrosis หรือ กรณีติดเชื้อ Clostridium perfringens • Activation of Complement system; Free Radicals กระตุน ซึ่งเชอชนื้ ิดดังกลาวนี้สรางเอนไซมทําลาย Cell membrane ทําให สารประกอบ Complement ในน้ําเลือด ทําใหมีการสราง C5b, เซลลตาย C6, C7, C8 และ C9 ที่จะทําปฏิกิรยากิ ับ Cell membrane คลาย • Membrane lysis by Physical and Chemical Agents; ความรอน กับเอนไซม Phospholipase ทําให Cell membrane เสียหาย จัด หรอื เย็นจัด และ สารเคมีบางชนิดสามารถทําลาย Cell membrane ไดโดยตรง

Impaired Cell Membrane Function ผลทเกี่ ิดเมื่อ Impaired Cell Membrane Function

• Loss of Structural Integrity; เมื่อมีการทําลาย Cell membrane จะทําใหเซลล • Membrane lysis by Viruses; เชอไวรื้ ัสสามารถทําลายเซลลไดทั้ง บาดเจ็บและตาย แตถาสวนที่ถูกทําลายนั้นไมมาก ก็สามารถซอมแซมได ทางตรงและทางออม เชน ในเชื้อไวรัสบางชนิดสามารถแทรก ผาน Cell membrane เขาสูเซลลโดยตรง และในขณะเดียวกันก็จะ • Loss of Function; Cell membrane มีหนาที่ในการรักษาสภาพความเขมขน ของสารประกอบและเกลือแรตางๆ ภายในเซลลเพื่อใหเซลลสามารถคงอยู ทําลาย Cell membrane ในบริเวณนั้นทําใหเซลลบาดเจ็บและ และทําหนาที่ไดอยางปกติ ดังนั้น Cell membrane จะกํากับการผานเขาออกของ ตายได  สวนการทําลายเซลลทางออม เชน เมื่อเซลลรางกายติด น้ํา สารประกอบและเกลือแร ดังกลาว และ ถา Cell membrane ถูกทําลาย เชอไวรื้ ัส ทําใหภูมิคุมกันของรางกายที่ถูกกระตุนโดยเชอไวรื้ ัส คุณสมบัติดังกลาวก็จะเสียไปทําใหไมสามารถควบคุมการผาน เขา-ออกของน้ํา นั้น มาทําลายเซลลที่ติดเชอเองื้ สารประกอบและเกลือแร ได ทําใหความเขมขนและปริมาณของสารประกอบ และเกลือแรเปลี่ยนไป และเซลลก็ไมสามารถทําหนาที่ไดตามปกติ

ผลทเกี่ ิดเมื่อ Impaired Cell Membrane Function Cell Membrane ผิดปกติ โครงสรางผิดปกติ ขึ้นกับขนาดของ • Deposition of Lipofuscin; Lipofuscin คือ เม็ดสีน้ําตาลทอง ขนาดเล็ก ความผิดปกติ และ ซึ่งไดจากการทําลายสวนของ membrane ของทั้งเซลลและ Organelles หนาที่ผิดปกติ สามารถซอมได โดยจะพบการสะสมของเม็ดสีชนิดนี้มากที่ เซลลกลามเนื้อหัวใจ ตับ และ หรือไม การคั่งของสารน้ําและ สมอง การสะสมของเม็ดสีชนิดนี้จะพบมากในคนสูงอายุและผูปวยจาก อิเล็กโตรไลตในเซลล โรคเรื้อรัง ซึ่งมักจะขาดสารตานอนุมูลอิสระ โดยไมพบมีความผิดปกติ เซลลบาดเจ็บ ของอวัยวะที่มีเม็ดสีนี้สะสมอยู และจัด Lipofuscin เปน “Wear and Tear” เซลลตาย Pigment หรือ สัญลักษณ ของความเสื่อมถอยของรางกาย การสะสมของเม็ดสี Lipofuscin ใน เซลลที่เคยบาดเจ็บและมการี ซอมแซม cell membrane ความผิดปกติของสารพันธุกรรม

ความผิดปกติของสารพันธุกรรมที่เกิดขึ้น อาจจะไดรับการ ถายทอดมาจากพอแม  ที่เรียกวา Inherited genetic abnormalities ผลกระทบที่เกิดขึ้นเมื่อ หรือ เกิดขึ้นเองในภายหลัง ที่เรียกวา Acquired genetic abnormalities และเปนที่ทราบกันดีวา มีปจจัยแวดลอมหลาย มีความผดปกติ ิของสารพันธุกรรม อยางที่สามารถทําใหมีการกลายพันธุของสารพันธุกรรม รวมทั้ง การตดเชิ ื้อไวรัสบางชนิด รังสี สารเคมีและยาบางอยาง เปนตน

• Failure of Mitosis • Failure of Synthesis of Structural Proteins การรบกวนหรือการยับยั้งการแบงตัวเพิ่มจํานวนของเซลล ภายหลังจากติดเชอไวรื้ ัสอยางร ุนแรง สงผลทําใหเซลลตาย นั้นมักจะเกิดกับเซลลบางชนิดที่มีศักยภาพในการเพิ่มจานวนํ เนื่องจาก ติดเชอไวรื้ ัสอยางรุนแรงนั้น ยับยั้งการสรางโปรตีนที่ และในภาวะปกติจะมีการแบงตัวเพิ่มจํานวนเพื่อทดแทนเซลล สําคัญบางอยางของเซลล แตถาการตดเชิ อไวรื้ ัสนั้นไมรุนแรง เกาอยางสม่ําเสมอ (Labile cells ) อยูแลว เชน กรณีที่เกิดความ มาก จะทําใหเกิดการยับยั้งการสรางโปรตีนเพียงบางสวนและ ผิดปกติยับยั้งการเพิ่มจํานวนของ เซลลไขกระดูก จะทําใหเกิด เซลลที่ติดเชื้อกจะไม็ ถึงตาย ภาวะโลหิตจาง ติดเชองื้ ายและมีเลือดออกงาย เนองจากื่ เม็ด เลือดแดง เม็ดเลือดขาวและเกร็ดเลอดตื ่ํา เปนตน

• Failure of Enzyme synthesis • Failure of Growth-regulating Proteins ถามีความผิดปกตของสารพิ ันธุกรรมซึ่งทําหนาที่ควบคุม การสรางเอนไซมใดๆ ตั้งแตในระยะต ัวออน กจะท็ ําใหเปน ความผิดปกติของสารพันธุกรรมที่ควบคุมการสราง โรคเมตาบอลิซึมผิดปกติตั้งแตกาเนํ ิด ที่เรียกวา Inborn errors Growth-regulating Proteins เหลานี้จะพบเปนสาเหตุของ of metabolism และ ถาความผิดปกตินเกี้ ี่ยวของกับเอนไซมที่ เนื้องอกและมะเร็ง สําคัญตอช ีวตมากๆกิ ็จะทําใหอาการของโรครุนแรงและตายได ตั้งแตระยะแรกๆ แตถาความผิดปกตนิ ี้เกี่ยวของกับเอนไซมที่ สําคัญไมมาก การบาดเจ็บของเซลลอาจจะไมมาก หรือ เรียกวา Sublethal cellular injury ซึ่งอาการที่ปรากฏจะไม รุนแรง ความผิดปกตของสารพิ ันธุกรรม เมตาบอลซิ มผึ ิดปกติ (Metabolic Derangements)

เกิดจาก ยับยั้งการสรางโปรตีน ยับยั้งการแบงตัว ไมสามารถควบคุมการสราง เอนไซม หรือ โปรตีน เพิ่มจํานวนของ Growth-regulating Proteins • Exogenous Toxic Agents โครงสราง เซลล ไดแก alcohol, drugs, heavy metals and infectious เนื้องอก หรือ มะเร็ง agents เปนตน ทําใหเซลลบาดเจ็บหรือตายได โดยการ เซลลบาดเจ็บ ขัดขวางปฏิกิริยาทางเคมีตางๆ ของเซลล ถาการ กรณีที่เกิดความผิดปกติยับยั้งการ หรือ ตาย เพิ่มจํานวนของ เซลลไขกระดูก ขัดขวางรุนแรงไมมากเซลลอาจจะแคบาดเจ็บ แตกรณี จะทําใหเกิดภาวะโลหิตจาง ติด ที่รุนแรงมากเซลลอาจจะตายได เชื้องายและมีเลือดออกงาย

เมตาบอลซิ มผึ ิดปกติ (Metabolic Derangements) การตอบสนองของเซลลเมื่อมีการบาดเจ็บ • Cellular adaptations • Endogenous Toxic Agents • Acute cell injury; Reversible and Irreversible ไดแก สารประกอบจําพวกไขมัน และ แรธาตุตางๆ • Subcellular alterations in sublethal and chronic injury เปนตน การสะสมของสารเหลานี้อาจจะทําใหเซลล • Intracellular accumulations บาดเจ็บหรือตายไดขึ้นกับความรุนแรง • Pathologic calcification • Cell aging

Cellular adaptation

Stimuli รุนแรงนอย เม ื ่ อ Stimuli Stimuli ย Stimuli รุนแรงนอย-ปานกลาง Reversible ั งคงม การปรับตัวของเซลล Normal

injury ี อย cell ู  ตลอดเวลา (Cellular adaptations) Stimuli รุนแรงมาก

Irreversible injury or Cell death

Diagram 1 การเปลี่ยนแปลงของเซลลเมื่อสัมผัสกับสิ่งกระตุน Atrophy

• การตอบสนองตอสิ่งกระตุนใดๆ เชน การขาดเลือดมา เลี้ยง การขาดสารอาหาร การขาดออกซิเจน การขาด ฮอรโมนมากระตุน ขาดกระแสประสาทมาเลี้ยง ไมไดใช งานเปนเวลานาน รวมทั้งการถูกกดหรือเบียดจาก สิ่งแวดลอมภายนอก เปนตน ทําใหเซลลปรับตัวแลวมี ขนาดเล็กลง Muscular atrophy

http://medlib.med.utah.edu/WebPath/webpath.html http://medlib.med.utah.edu/WebPath/webpath.html Testicular atrophy Brain Atrophy

Hypertrophy

• เมื่อเซลลปรับตัวตอบสนองตอสิ่งกระตุนแลวทําให เซลลมีขนาดใหญขึ้น มักเกิดในกรณีที่เซลลอยูใน ภาวะที่ตองทํางานหนักขึ้น เชน กรณีคนทํางานหนัก กลามเนื้อลายจะโตใหญขึ้นเพื่อ หลีกเลี่ยงการบาดเจ็บ จากงานหนัก หรือ ในกรณีผูปวยความดันโลหิตสูง กลามเนื้อหัวใจหองลางซายตองทํางานหนักเพื่ออก http://medlib.med.utah.edu/WebPath/webpath.html แรงสูบฉีดโลหิตเขาสู Aorta ที่มีแรงดันเลือดสูง ทําให Ventricular hypertrophy กลามเนื้อหัวใจหองลางซายโตขึ้นและหนาขึ้น เปนตน Hyperplasia • เมื่อมีสิ่งกระตุน หรือ รบกวน (Stimuli ) ทําใหเซลลมี การปรับตัวแลวมีการเพิ่มจํานวนของเซลล โดยมาก Endometrial hyperplasia การปรับตัวแบบนี้จะพบในกรณีที่เซลลตองทําหนาที่ เพิ่มขึ้น และเซลลดังกลาวนี้ยังสามารถแบงตัวเพิ่ม จํานวนได จึงเพิ่มจํานวนเพื่อเพิ่มการทํางาน เชน ใน Prostatic hyperplasia กรณีเสียเลือดมากเซลลไขกระดูกจะเพิ่มจํานวนเซลล เพื่อผลิตเม็ดเลือดทดแทน หรือ กรณีที่มีการกระตุน จากฮอรโมน เปนตน

http://medlib.med.utah.edu/WebPath/webpath.html

Metaplasia Squamous metaplasia ที่ Endocervix • เมื่อมีสิ่งกระตุน หรือ รบกวน (Stimuli ) ทําใหเซลลมีการปรับตัว โดยการเปลี่ยนชนิดของเซลล จากเซลลที่เจริญเต็มที่แลวชนิดหนึ่ง ไปเปนเซลลที่เจรญเติ ็มที่แลวอีกชนิดหนึ่ง เพื่อใหเหมาะสมกับ สิ่งแวดลอมใหม เชน – กรณีที่มีการอักเสบระคายเคืองเปนเวลานานทําใหเซลลเยื่อบุผิวของ Endocervix ซึ่งเปนชนิด Simple columnar cells เปลี่ยนเปน Stratified squamous epithelium ซึ่งเปนเซลลที่สามารถทนตอการระคายเคือง ดังกลาว – กรณีในคนที่สูบบุหรี่นานๆ มีการระคายเคืองตอเยื่อบุทางเดินหายใจ ซึ่ง เดิมเปน Pseudostratified columnar epithelium เปลี่ยนเปน Stratified squamous epithelium ซึ่งสามารถทนตอการกระตุนหรือรบกวนดังกลาว

Dysplasia

• เมื่อมีสิ่งกระตุน หรือ รบกวน (Stimuli ) ทําใหเซลลมีการ ปรับตัวโดยที่เซลลจะมี Maturation และ Differentiation ผิดปกติ ไป เซลลดังกลาวจะมีความผิดปกติของรูปราง ลักษณะ และ ขนาดรวมทั้งการเรยงตี ัวของเซลล ซึ่งการปรับตัวนี้มักเกดกิ ับ เซลลเยื่อบุ เชน เซลลเยื่อบุ Squamous epithelium ของปาก มดลูกหรือ ทางเดนหายใจิ และที่สําคัญ Dysplasia ยังพบมี ความสัมพนธั เกี่ยวของกับการกลายเปนมะเร็งตอไปไดอีกดวย แตอยางไรก ็ดีไมไดหมายความวาทุกแหงที่มี Dysplasia จะตอง กลายเปนมะเร็งไปเสียทั้งหมด Cervical Dysplasia Cellular adaptation

Stimuli รุนแรงนอย เม ื ่ อ Stimuli Stimuli ย Stimuli รุนแรงนอย-ปานกลาง Reversible ั งคงม การบาดเจ็บของเซลลไมถาวร Normal

injury ี อย cell ู  ตลอดเวลา Reversible Injury Stimuli รุนแรงมาก

Irreversible injury or Cell death

Diagram 1 การเปลี่ยนแปลงของเซลลเมื่อสัมผัสกับสิ่งกระตุน

เซลลบวม หรือ Cellular swelling จากการศึกษาเซลลดวยกล องจ ุลทรรศนอิเล็กตรอน คือ การเปลี่ยนแปลงทางโครงสรางที่พบเปนอันดับ • มีการเปลี่ยนแปลงของ Cell membrane (Plasma membrane แรกๆ ภายหลังเซลลไดรับบาดเจ็บแบบไมถาวร ซึ่งการ alterations) ไดแก การเปลี่ยนแปลงโครงสรางของ Microvilli เปลี่ยนแปลงดังกลาวสามารถสังเกตได ตั้งแตระดับของ ทําใหมี blebbing, blunting, and distortion การสราง myelin เซลลจนถึงระดับของอวัยวะ เมื่อการบาดเจ็บนั้นเกิด figures จาก Cell membrane ที่เสียหาย และ การที่เซลล ขึ้นกับเซลลทุกเซลลภายในอวัยวะนั้นๆ ทําให อวัยวะมี หลุดออกจากกันไมยึดติดกันเหมือนในสภาวะปกติ ลักษณะแข็งขึ้น น้ําหนักเพิ่มขึ้น และสีของอวัยวะนั้นๆ (Loosening of intercellular attachments) จางลง

• มีการเปลี่ยนแปลงของ Mitochondria (Mitochondrial changes) ไดแก Mitochondria บวมน้ํา รูปลักษณะของ Mitochondria ที่จะเห็นไมชัด หรือ การจับตัวของ สารประกอบจําพวก Phospholipid เปนกอนอยูภายใน Reversible injury Mitochondria เปนตน VS • การขยายขนาดหรือบวมของ Endoplasmic reticulum Irreversible injury รวมกับการหลุดของ Ribosome ออกจาก rough ER • มีการเปลี่ยนแปลงสารประกอบภายในนิวเคลียส (Nuclear alterations)

From Robbins PATHOLOGIC BASIS of DISEASE sixth edition เซลลบวม หรือ Cellular swelling เซลลบวม หรือ Cellular swelling

จากการศึกษาดวยกลองจุลทรรศนธรรมดา พบวา เซลลบวมและโตขึ้น ภายใน Cytoplasm จะพบมีชองวาง เล็กๆ ที่เรียกวา Vacuole จํานวนมาก (นั่นคือ Endoplasmic reticulum ที่บวมน้ํา) เรียกลักษณะดังกลาววา Hydropic change หรือ Vacuolar degeneration

ภายหลังที่เซลลถูกกระตุนหรือรบกวนจาก Stimuli ผลที่ตามมาคือ มีการเปลี่ยนแปลงของกระบวนการ การตอบสนองที่เกิดขึ้นในเซลล รวมถึง Organelles ที่สําคัญตางๆภายในเซลล ดังนั้นการ เปลี่ยนแปลงที่จะกลาวถึงนี้เปนการเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้น เมื่อเซลลบาดเจ็บ ภายในเซลล เพื่อตอบสนองตอ Stimuli ที่ทําใหเกิด การ (Subcellular responses to cell injury) บาดเจ็บของเซลลอยางรุนแรงและเฉียบพลันจนเปนเหตุ ใหเซลลตาย (Acute lethal injury) การบาดเจ็บแบบเรื้อรัง ของเซลล และ การปรับตัวเพื่อความอยูรอดของเซลล

• เซลลที่มีหนาที่ทําลายสิ่งแปลกปลอม เชน เซลลอักเสบ Lysosomal Catabolism จําพวก Neutrophils และเซลล Macrophages จะใช Lysosomes นี้ทําหนาที่ยอยทําลายสารตางๆ โดยเฉพาะ • Primary lysosomes คือ Membrane-bound intracellular สิ่งแปลกปลอมภายนอกเซลลที่ถูกนําเขาเซลลซึ่งเรียกวา organelles มีลักษณะเปนถุงเก็บเอนไซมตางๆ ซึ่งสราง Heterophagy จาก rough ER ไว อันไดแก Acid phosphatase, • และเซลลใดๆในรางกายก็สามารถยอยชิ้นสวนของเซลล glucuronidase, sulfatase, ribonuclease และ collagenase. ไดเอง เรียกวา Autophagy หรือถามีชิ้นสวนของ และถุงเล็กๆที่เรียกวา Lysosomes นี้มีหนาที่ยอยสาร Organelles ที่เสียหายไมสามารถยอยสลายได เซลลก็จะ ตางๆ ทั้งจากสารประกอบภายนอกเซลลและภายในเซลล สะสมไวในรูปของ Lipofuscin pigment ซ่งมึ ีสีเหลืองทอง โดยมากจะพบการสะสมของ pigment ดังกลาวใน เซลล กลามเนื้อหัวใจ เปนตน Induction (Hypertrophy) of • โรคผิดปกติทางพันธุกรรมบางโรค ทําใหมีการขาด เอนไซมบางอยางของ Lysosomes ทําใหไมสามารถยอย Smooth Endoplasmic Reticulum สารบางอยางได เปนผลใหมีการสะสมของสารที่ยอยไมได • เชน กรณีผูปวยที่ใชยา Barbiturates นานๆ จนทนตอยา นั้นภายในเซลล เรียกวา Hereditary lysosomal storage และไมตอบสนองตอยาในปริมาณยาเทาเดิม ทําใหตอง disorders และเกิดอาการผิดปกติทางคลินิกในที่สุด เพิ่มปริมาณยามากขึ้นเรื่อยๆ แสดงถึงรางกายสามารถ • การรบกวนการทํางานของเอนไซมใน Lysosomes อาจจะ ปรับระดับ Tolerance ตอยาได และในผูปวยกลุมนี้จะพบ เปนผลจากยา เชน Cloroquine ซึ่งเปนยารักษาโรค smooth ER ในเซลลตับมีขนาดโตขึ้น เนื่องจาก smooth ไขมาเลเรีย ทําใหเกิด Acquired or drug-induced ER ในเซลลตับทําหนาที่ทําลายยาดังกลาว จึงทําใหเพิ่ม (iatrogenic) lysosomal diseases เปนตน การทําลายยา

Mitochondrial Alterations Mitochondrial Alterations

• • การเปลี่ยนแปลงของ Mitochondria ทั้ง จํานวน ขนาด และ ในบางภาวะจะพบ Mitochondria ที่มีขนาดใหญและมี รูปรางที่ผิดปกติไป เชน กรณีผูปวยที่เปนโรคตับเนื่องจาก รูปราง เปนสาเหตุสําคัญที่ทําให เซลลบาดเจ็บและตาย ทั้ง การดื่มเครื่องดื่มแอลกอฮอล และรายที่มีความผิดปกติ แบบ Necrosis และ Apoptosis ดังเชน เมื่อเซลลมีการ ปรับตัวเพิ่มขนาด ก็จะพบวา จํานวนของ Mitochondria นั้น ทางพันธุกรรมทําใหมีความผิดปกติในการทํางานของ Mitochondria เชน Mitochondrial myopathy ซึ่งเปนโรคของ เพิ่มขึ้น หรือเมื่อเซลลมีการปรับตัว ทําใหขนาดของเซลล กลามเนื้อลาย เปนตน เล็กลงก็จะพบวา จํานวนของ Mitochondria นั้นลดลง

Cytoskeletal Abnormalities • เมื่อ Cytoskeleton มีความผิดปกติ จะทําให • Cytoskeleton เปนสวนประกอบของโครงรางภายในเซลล ที่สําคัญ – การทํางานบางอยางของเซลล เสียไป อันไดแก การ ความผิดปกติของ Cytoskeleton พบไดในหลายๆโรค เคลื่อนไหวบางสวนของเซลล และการเคลื่อนที่ของ • Cytoskeleton ประกอบดวย Organelles ภายในเซลล ดังเชน โรค Kartagener หรือThe – Microtubules (มีขนาดเสนผานศูนยกลาง = 20 to 25 nm) immotile cilia syndrome มีความผิดปกติของ Microtubules ซึ่ง เปนสวนประกอบที่สําคัญของ Cilia ทําให เยื่อบุทางเดิน – Thin actin filaments (มีขนาดเสนผานศูนยกลาง =6 to 8 nm) หายใจไมสามารถพัดโบกไลสิ่งแปลกปลอมได ทําใหเกิดการ – Thick myosin filaments (มีขนาดเสนผานศูนยกลาง =15 nm) อักเสบเรอรื้ ังของหลอดลมเล็กๆ เรียกวา Bronchiectasis หรือ – พวก Intermediate filaments ตางๆ (มีขนาดเสนผานศูนยกลาง = การที่มีความผิดปกติของ Microtubules ทําใหการเคลื่อนที่ 10 nm). ของ Sperms ผดปกติ ิและเปนหมัน • เมื่อ Cytoskeleton มีความผิดปกติ จะทําให – มีการสะสมของสารบางอยางภายในเซลล  ดังเชน ในผูปวยที่ เปนโรคตับเนื่องจากการดื่มเครองดื่ ื่มแอลกอฮอลจะพบมี การสะสมของ Intermediate filaments ใน Cytoplasm ของ Cellular Accumulation เซลลตับทําใหเห็น มีกอนสีชมพูรูปรางหลากหลาย ใน Cytoplasm ของเซลลตับ เรียกวา Mallory body หรอื alcoholic hyaline เปนตน

การสะสมของสาร (Cellular accumulation) ภายในเซลล การสะสมของน้ําภายในเซลล หรือในเนื้อเยอื่ ทําใหมีการเปลี่ยนแปลงพยาธิสภาพของเซลล และเนื้อเยื่อที่เซลลนั้นประกอบอย ู โดยสารที่สะสมอาจเปน การสะสมของน้ําใน Cytoplasm ของเซลล เปนผลจาก – สารที่พบไดปกติภายในเซลล (Normal endogenous substance) แตพบ Stimuli ใดๆ ทําใหเกิดความผิดปกติทาง โครงสรางและหนาที่ สะสมในปริมาณที่มาก ของ Membrane จนไมสามารถควบคมการผุ านเขา-ออกของน้ํา และแรธาตุได เซลลและ Organelles ภายในเซลลจะบวม และ – สารที่จะไมพบอยูภายในเซลลปกติ แตจะพบภายในเซลลผิดปกติ เทานั้น (Abnormal Endogenous Substances) ดังกรณีที่มีความ Cytoplasm มีลักษณะเปนฝาเรียก Cloudy swelling และ ถามีการ ผิดปกติเมตาบอลิซึมของสารภายในเซลล สะสมน้ํามาก มีการบวมของ Organelles ตางทําใหเห็นเปน Vacuoles เล็กๆภายใน Cytoplasm เรยกวี า Hydropic – สารจากภายนอกเขามาสะสมภายในเซลล เนื่องจากเซลลไมสามารถ degeneration (หรือ Hydropic dhange) ซึ่งภาวะดังกลาวจะพบได กําจัดไดหมด (Exogenous substances) ในกรณีขาดพลังงาน ATP หรือในภาวะโปตัสเซี่ยมในเลือดต่ํา (Hypokalemia)

การสะสมของ Glycogen ภายในเซลล การสะสมไขมันภายในเซลล(Fatty Change) ในภาวะปกต ิ เซลลจะสํารองพลังงานในรูป Glycogen ดังนั้น ถามีความผิดปกตทิ ี่จุดใดจุดหนึ่งของขบวนการเมตาบอลิซึมของ • Fatty Change คือ การสะสมของ Triglyceride ใน Cytoplasm ของ Glucose และ Glycogen จะทําใหมีการสะสมของ Glycogen เซลล (Parenchymal cells) โดยจะพบบอยที่เซลลตับ ภายในเซลลมากเกิน การสะสมของ Glycogen ภายในเซลลจะมี • การสะสมของ Triglyceride ใน Cytoplasm ของเซลลตับ เนื่องจาก ลักษณะเปน Vacuoles หรือชองว างๆใสๆ เหมือนกับ การสะสม มีความผิดปกตในขบวนการเมตาบอลิ ซิ ึม ของ Triglyceride น้ําและไขมัน ดังนั้นการจะพิสูจนวา Vacuoles หรือชองว างๆใสๆ นั้นสะสม Glycogen หรือเปลา จะตองใชการยอมพ ิเศษดวย วิธีการ Best carmine หรอื PAS reaction ซึ่งสารเคมีดังกลาวจะ ทําปฏิกิริยากับ Glycogen เปลี่ยนเปนสีมวง Adipose Tissue Liver cell สาเหตุของ Fatty Change 1

Acetyl-CoA, Free fatty acid Ketone Free fatty acid • เมื่อมี Free fatty acid ใน ระบบไหลเวียนเลือดมากขึ้น เชน 3 2 การอดอาหาร (Starvation) หรือ กรณีผูปวยโรคเบาหวาน Cholesterol Phospholipids Nucleus Triglycerides • เมื่อมีการเพิ่มการทํางานของเอนไซมที่มีหนาที่เปลี่ยน Free Lipoprotein Lipoprotein in Plasma fatty acid ใน Cytoplasm ของเซลลตับ ใหเปน Triglyceride ทํา

4 Apoprotein ให ปริมาณ Triglyceride ใน Cytoplasm ของเซลลตับมากขึ้น

Synthesis เชน เครื่องดื่ม Alcohol มีผลกระตุนเอนไซมดังกลาว ทําให Rouge Endoplasmic Reticulum Sinusoid เกิด Fatty Change ที่เซลลตับ

Diagram 3 Fat metabolisms in Liver cell

Adipose Tissue Liver cell สาเหตุของ Fatty Change 1

Acetyl-CoA, Free fatty acid Ketone Free fatty acid • กรณีที่มีการลดหรือยับยั้งการทํางานของเอนไซมที่มีหนาที่ 3 2 เปลี่ยน Triglyceride ใน Cytoplasm ของเซลลตับ ใหเปน Cholesterol Phospholipids Acetyl-CoA และ Ketone bodies ทําใหปริมาณ Triglyceride Nucleus Triglycerides ใน Cytoplasm ของเซลลตับเพิ่มขึ้น เชน กรณีผูปวยที่ขาด ออกซิเจน (Hypoxia) และผูปวยโลหิตจาง (Anemia) Lipoprotein Lipoprotein in Plasma

4 Apoprotein • เมื่อมีการสราง Apoprotein ลดลง ทําใหไมสามารถนํา Synthesis Rouge Endoplasmic Reticulum Sinusoid Triglyceride ใน Cytoplasm ของเซลลตับ เขาสูกระแสเลือดได อันไดแก ภาวะขาดโปรตีน และ เมื่อไดรับสารพิษตอตับ เชน Diagram 3 Fat metabolisms in Liver cell Carbon tetrachloride and Phosphorus เปนตน

Fatty liver Fatty change Fatty liver การสะสมของ Cholesterol หรือ Cholesterol ester ภายในเซลล

ในภาวะปกติเซลลของรางกายจะควบคุมเมตาบอลิ ซึมของคลอเรสเตอรอลอยางเขมงวด และ จะใชคลอ เรสเตอรอล เพื่อการสรางสวนประกอบของ Membrane ของเซลล เทานั้นโดยไมมีการสะสมภายในเซลล และถามี ความผิดปกติเกิดขึ้น ก็จะสะสมในรูป Vacuoles เล็กๆ ภายใน Cytoplasm ของเซลล

การสะสมของ Cholesterol หรือ Cholesterol ester ภายในเซลล • Atherosclerosis: ภาวะหลอดเลือดแข็งตัว โดยมีการสะสมของคลอเรสเตอรอล ภายในผนังชั้นในของหลอดเลือด (Intima) โดยจะพบการสะสม ของคลอเรสเตอรอล ใน Cytoplasm ของเซลลกลามเนื้อเรียบ และ Macrophage ทําใหเห็น Vacuoles เล็กๆภายใน Cytoplasm ของเซลลดังกลาว เรียกวา Foamy cells และถาความรุนแรงมาก ขึ้นเซลลนั้นจะแตกและมีการสะสมของคลอเรสเตอรอลใน เนื้อเยอเกื่ ี่ยวพันรอบๆแทน การสะสมของคลอเรสเตอรอล รวมกับปฏิกิริยาการอักเสบ และการสะสมของแคลเซี่ยมในระยะ ตอมาทําใหหลอดเลือดแข็งตัวและอุดตันได นํามาจาก Ivan D. and Jame L. Pathology, color atlas

การสะสมของ Cholesterol การสะสมของ Cholesterol หรือ Cholesterol ester ภายในเซลล หรือ Cholesterol ester ภายในเซลล • Xanthomas: • Cholesterolosis: เปนการสะสมของคลอเรสเตอรอลใน Cytoplasm ของ การสะสมของคลอเรสเตอรอลที่เปนสวนประกอบของ เซลล Macrophage ที่เนื้อเยื่อใตผิวหนังจนเปนตุมนูนขึ้น น้ําดี (Bile) ที่ขังภายในถุงน้ําดี (Gallbladder) โดยคลอ ได โดยมากจะพบในภาวะคลอเรสเตอรอลในเลือดสูง เรสเตอรอล จะสะสมภายใน Cytoplasm ของ • Inflammation and necrosis: Macrophage ซึ่งจะรวมตัวกันที่ Lamina propria ของผนัง ถุงน้ําดี ทําใหเห็นเปนจุดเหลืองๆที่ผนังดานใน และจาก เมื่อมี Stimuli มารบกวนทําใหเซลลตายและมีปฏิกิริยา การดูดวยกลองจุลทรรศนธรรมดา จะพบการรวมตัวเปน การอักเสบมาเพื่อกําจัดเซลลที่ตายนั้น ทําใหมีการสะสม กลุมของ Foamy macrophages เรียกวา Cholesterolosis ของคลอเรสเตอรอลที่ไดจากซากเซลลที่ตายนั้นภายใน เซลลอักเสบจําพวก Macrophage Cholesterolosis การสะสมของโปรตีนภายในเซลล

เมื่อมีปริมาณของโปรตีนภายในเซลลมากเกินไป จะทํา ใหมีพยาธิสภาพที่เปลี่ยนไป โดยจะเห็นการสะสมของเม็ด กลมๆเล็กๆ สีชมพู (Rounded, eosinophilic droplets) ภายใน Cytoplasm ของเซลล และจากการศึกษาดวยกลองจุลทรรศน อิเล็กตรอน จะพบวา เม็ดกลมๆเล็กๆ สีชมพู คือ ผลึก หรือ เสนไยโปรตีนที่มีรูปรางตางๆกันนั้นเอง บางครั้งอาจจะพบ การสะสมโปรตีนทั้งภายในและนอกเซลลได

การสะสมของโปรตีนภายในเซลล การสะสมของโปรตีนภายในเซลล

ตัวอยางเชน • การสะสมของ • ในกรณีผูปวยโรคไตบางโรคมีการสูญเสียโปรตีนออกมาทาง Cytoskeletal protein น้ําปสสาวะ ที่เรียกวา Proteinuria นั้น พบวา มีการดูดกลับ ในเซลลตับ ที่เรียกวา ของโปรตีนโดย Proximal tubules ในลักษณะของ Pinocytosis Mallory bodies ทําใหเห็นเม็ดกลมๆเล็กๆ สีชมพู ภายใน Cytoplasm ของ ดังเชนในผูปวยโรค เซลลบุ Proximal tubules ตับจากการดื่ม เครื่องดื่ม แอลกอฮอล

การสะสม Pigments ตาง ภายในเซลล • การสะสมของ Carbon หรือ coal dust ในบริเวณดังกลาว • Exogenous pigments จะเห็นเปนกลุมของเซลล Macrophages มีเม็ดสีที่สีดําใน ซึ่งพบบอยที่สุดคือ Carbon หรือ coal dust ซึ่งปนเปอนมา Cytoplasm เรียกวา Anthracosis ในกรณีที่มีการสัมผัสกับ กับอากาศที่หายใจ และมักจะถูกดักจับโดย เซลล สภาพแวดลอมมี Carbon หรือ coal dust มากๆ เชน กรณี Macrophages ภายในทางเดินหายใจ หลังจากนั้นสวน ของคนทํางานที่เหมืองถานหิน ก็จะไดรับ Carbon หรือ หนึ่งจะไปสะสมที่เนื้อปอด และ ตอมน้ําเหลืองที่บริเวณ coal dust จํานวนมากและมีการสะสมในเนื้อปอด เปนผล ขั้วปอด ใหเกิดพยาธิสภาพของปอด เรียกวา Coal worker's pneumoconiosis Anthracosis

Anthracotic Pigments ที่ Hilar lymph node นํามาจาก Ivan D. and Jame L. Pathology, color atlas

Coal worker's pneumoconiosis

Anthracotic Pigments ที่ Lung นํามาจาก Ivan D. and Jame L. Pathology, color atlas

• Endogenous pigments • Lipofuscin ซึ่งเปนสวนของOrganellesที่เสียหายและไม สามารถยอยสลายหรือทําลายไดของเซลล อาจจะเรียกเปน Lipochrome และWear-and-tear หรือ Aging pigment เม็ดสี ชนิดนี้มีสีเหลือง-น้ําตาล และมักพบสะสมใน Cytoplasm ขางๆนิวเคลียส (Perinuclear area) และจะพบสะสมมากขึ้น ในผูสูงอาย ุ ผูปวยที่ขาดอาหาร เปนมะเร็ง หรอโรคเรื อรื้ งั • Endogenous pigments Melanin ซึ่งเปนเม็ดสีน้ําตาล-ดํา ไดจากการปฏิกิริยา Catalyzes ของเอนไซม Tyrosinase กบั Tyrosine จะสรางโดย เซลล Melanocyte ที่ผิวหนังและจะสะสมอยูที่เซลลผิวหนังทํา ใหผิวหนังมีสีน้ําตาล ถาสะสมปริมาณมากสีผิวจะเขมมาก

Metastatic melanoma (มะเร็งของเซลล Melanocytes) ที่ตอมน้ําเหลือง

Metastatic melanoma (มะเร็งของเซลล Melanocytes) Malignant Melanoma ที่ตอมน้ําเหลือง

• Endogenous pigments Hemosiderin ซึ่งเปนเม็ดสีน้ําตาลทอง ที่ไดจากเมตาบอลซิ ึม ของเหล็ก ถาพบสะสมใน Cytoplasm ของ Macrophages เรียกวา Hemosiderin-laden macrophages การสะสมเม็ดสี ชนิดนี้ในเนื้อเยอื่ โดยไมมีการบาดเจบของเน็ ื้อเยอดื่ ังกลาว เรียกวา Hemosiderosis แตถาการสะสมเม็ดสีนี้จํานวน มากๆในเนื้อเยอและทื่ ําใหมีการบาดเจ็บเนื้อเยอบรื่ เวณิ ดังกลาวดวย เรียกวา Hemochromatosis เปนตน

Hemosiderosis of Liver การยอมพิเศษ Prussian Blue Hemosiderosis of Liver

HYALINE CHANGE HYALINE CHANGE Hyaline Change จะพบไดทั้งใน และนอกเซลล โดยมี ลักษณะของการเปลี่ยนแปลงที่มีการสะสมสารสีชมพูเกิดขึ้นใน หรือ นอกเซลล ซึ่งสารดังกลาวโดยมากจะเปนโปรตีนชนิดตาง เชน การสะสมของโปรตีนภายในเซลลตับ ทําใหเห็นเปนกอนสี ชมพู เรียกวา Mallory alcoholic hyaline ซึ่งจัดเปน Intracellular hyaline เปนตน สวนการสะสมสารสีชมพูนอกเซลล หรือ Extracellular hyaline เชน กรณีการมีการสะสมสารสีชมพูเปนปน ใน Collagenous fibrous tissue ที่แผลเปนเกาๆ หรอื ในเนื้องอก กลามเน้อมดลื ูก ชนิด Leiomyoma ที่เกิดมานานๆแลว หรือ การ ที่มีการสะสมสารสีชมพูที่เสนเลือดเล็กๆ ในผูปวย โรคเบาหวาน หรือความดันสูงที่เปนมานานๆ แลว

การบาดเจ็บของเซลลถาวร Irreversible Cell Injury การตายของเซลลแบบ Necrosis จดเปั นการบาดเจ ็บของ ชนิดการตายของเซลลแบบ Necrosis ที่พบไดบอยที่สุด คือ เซลลแบบถาวร เซลลรางกายชนิดที่ตางกัน จะมีลักษณะหรือ Coagulative Necrosis ซึ่งการตายแบบนี้จะเปนผลจาก การเสีย พยาธิสภาพการตายของเซลลแบบ Necrosis ที่แตกตางกันอัน สภาพของโปรตีนภายใน Cytoplasm ของเซลล การทําลาย เปนผลเนื่องจาก เซลลแตละชนิดมีสวนประกอบที่แตกตางกัน Organelles ตางๆ และ การที่เซลลบวมน้ํานั้นเอง การ ความเร็วในการเกดิ Necrosis ของเซลลที่แตกตางกันและชนิด เปลี่ยนแปลงที่กลาวมานั้นตองการเวลาในการเกิด ดังนั้นเมื่อ ของการบาดเจ็บที่แตกตางกัน ลักษณะของเซลลตาย แบบ เซลลบาดเจ็บจนตาย ในระยะแรกๆอาจจะยังสังเกตไมพบการ Necrosis สวนมาก เปนผลมาจาก เปลี่ยนแปลงที่ชัดเจน เชน – (1) ขบวนการยอยสลายสวนตางๆของเซลลที่ตายโดยเอนไซมภายใน Lysosome ของเซลลที่ตายเอง เรียกวา Autolysis หรือ จากเอนไซมที่ – กรณีกลามเนื้อหัวใจตายจากการขาดเลือด จะไมพบการเปลี่ยนแปลง หลั่งจากเซลลอักเสบ เรียกวา Heterolysis และ ทางโครงสรางที่ชัดเจน จนกวา 4 ถึง 12 ชั่วโมงตอมา แตอาจจะตรวจ – (2) การเสียสภาพของโปรตีนภายใน Cytoplasm ของเซลล พบ เอนไซมและโปรตีนที่หลุดออกจากเซลลกลามเนื้อหัวใจที่ตายแลว ในกระแสเลือดได ตั้งแต 2 ชั่วโมงแรกหลังจากเซลลตาย

พยาธิสภาพของเซลลตายแบบ Necrosis พยาธิสภาพของเซลลตายแบบ Necrosis สวนนิวเคลียส จะพบมีการเปลี่ยนแปลงเปน 3 แบบ คอื • จากการศึกษาดวยกลองจุลทรรศนอิเล็กตรอน พบวา – Karyolysis เปนการเปลี่ยนแปลงของนิวเคลียส โดยจะพบวาสีน้ําเงิน ของนิวเคลียสจะจางลงและไมคมชัด เนื่องจากปฏิกิริยาของเอนไซม Membrane ของเซลลและ Organelles เสียหายและมี DNase ตอ Chromatin ลักษณะไมตอเนื่องกัน Mitochondria บวมมาก มี Myelin – Pyknosis คือ การเปลี่ยนแปลงที่นิวเคลียสจะเหี่ยวและมีสีน้ําเงินเขม figures เพิ่มขึ้นและมีการสะสมของเศษเซลลตางๆและ เนื่องจาก DNA รวมตัวเปนกอนสีน้ําเงินเขม มักจะพบใน Apoptosis รวมทั้ง โปรตีนที่เสียสภาพภายในเซลลดวย – Karyorrhexis คือ การเปลี่ยนแปลงของนิวเคลียสซึ่งจะเหี่ยวและมีสี น้ําเงินเขมจากนั้นก็แตกออกเปนกอนยอยๆ ดังนั้นอาจจะเกิดตามหลัง Pyknosis และไมวาจะเปลี่ยนเปนแบบใด ทายที่สุดนิวเคลียสของเซลล Necrosis กจะหายไปหมด็

ชนิดของการตายของเซลลแบบ Necrosis •Coagulative Necrosis

Reversible injury •Liquefactive Necrosis VS •Fat Necrosis Irreversible injury •Caseous Necrosis •Fibrinoid Necrosis

From Robbins PATHOLOGIC BASIS of DISEASE sixth edition Coagulative Necrosis

• Coagulative Necrosis เกิดจากการเสียสภาพของโปรตีน ภายในเซลล ดังนั้นเซลลที่ตายแลวจะยังเห็นขอบเขตไดชัด แต จะไมเห็นนิวเคลียสแลว และ Cytoplasm จะมีสีชมพู-แดง สม่ําเสมอ และมักจะเกิดกับอวัยวะที่เปน Solid Organs ไดแก ตับ Splenic Infarct ไต หัวใจ ตอมหมวกไต มาม เปนตน โดยมากจะเกิดภายหลังจาก การขาดเลือด หรือ ออกซเจนิ แตก ็อาจจะเกดจากสาเหติ อุ ื่นๆ เชน กรณีเนื้อตับตาย แบบ Coagulative Necrosis เนื่องจากการ ติดเชื้อไวรัส การไดรับสารพิษ เปนตน

Renal infarct Liquefactive Necrosis

• Liquefactive Necrosis เกิดเนื่องจากการยอยสลายเซลล ที่ตายโดยเอนไซมภายใน Lysosome ของเซลลเอง เชน กรณีเนื้อสมองตายจากการขาดเลือด หรือ มีการยอย สลายโดยเอนไซมจากเซลลอักเสบในปฏิกิริยาการ อักเสบ เชน การอักเสบเปนหนอง Pus Formation หรือ Suppurative Inflammation

http://medlib.med.utah.edu/WebPath/webpath.html

Lung abscess

Liver Abscess http://medlib.med.utah.edu/WebPath/webpath.html Fat necrosis

Enzymatic fat Traumatic fat necrosis necrosis

Hypoxic injury of Brain – Liquefactive necrosis

Enzymatic Fat Necrosis Enzymatic Fat Necrosis

• เปนการตายของเนื้อเยื่อไขมันอันเนื่องจากเอนไซม • จากการสังเกตดวยตาเปลา (Gross Examination) จะพบ หยอม หรือ กอนสีขาวดานๆ (Opaque chalky white – ไดแก โรคตับออนอ ักเสบเฉียบพลัน (Acute Pancreatitis) แลวมีการตายของเนื้อเยอไขมื่ ันรอบๆตับออนอันเนื่องจาก plaques and nodules) ที่เนื้อเยื่อไขมันรอบๆ ตับออน เอนไซม Lipase ที่รั่วมาจากตับออนย อย Triglyceride ใน นอกจากนั้นอาจจะพบมีการตายของเนื้อเยื่อไขมันที่ เซลลไขมันใหกลายเปน Glycerol และ Fatty acids ซึ่งจะไป เนื้อเยื่อใตผิวหนัง หรือ ในไขกระดูก เนื่องจากเอนไซม จับกับแคลเซี่ยมในเลือด กลายเปน Calcium soap Lipase รั่วเขาสูกระแสเลือด ในผูปวยตับออนอักเสบ เฉียบพลัน

โรคตับออนอักเสบเฉียบพลัน

โรคตับออนอักเสบเฉียบพลัน นํามาจาก Ivan D. and Jame L. Pathology, color atlas http://medlib.med.utah.edu/WebPath/webpath.html โรคตับออนอักเสบเฉียบพลัน Nonenzymatic Fat Necrosis

• การตายของเนื้อเยื่อไขมันแบบนี้จะเกี่ยวของกับ ปฏิกิริยาการอักเสบ มักจะพบภายหลังการบาดเจ็บ กระทบกระแทกที่อวัยวะที่มีเนื้อเยื่อไขมันเปน สวนประกอบจํานวนมาก เชน เตานม หรือ เนื้อเยื่อใต ผิวหนัง หรืออาจจะ เรียกอีกอยางหนึ่งวา Traumatic Fat Necrosis

http://medlib.med.utah.edu/WebPath/webpath.html

Nonenzymatic Fat Necrosis Fat necrosis ที่ เตานม

• จากการศึกษาดวยกล องจุลทรรศนธรรมดา พบวา มีการตาย ของเซลลไขมันและมีการอักเสบเกิดขึ้นในบริเวณดังกลาว โดยจะพบมีเซลลอักเสบจําพวก Macrophages ที่มีขนาดโตขึ้น เนื่องจากมีCytoplasm มากและใส เรยกวี า Foamy macrophages นอกจากนั้นจะยังพบเซลลอักเสบชนิดอื่นๆได เชน Neutrophils, Lymphocytes เปนตน เมื่อระยะเวลาผานไป ก็จะมีการสะสมของเนื้อเยอไฟบรื่ ัสในบริเวณดังกลาวมากขึ้น ทําใหมีลักษณะเปนกอน ในทางคลินิก อาการดังกลาวอาจ สับสนกับเนื้อรายได 

http://medlib.med.utah.edu/WebPath/webpath.html

Caseous Necrosis Caseous Necrosis • การรวมกลุมของ Macrophages ที่มีลักษณะเฉพาะ หรือ • Caseous Necrosis เกิดเนื่องจากปฏิกิริยาตอบสนอง Epithelioid histiocytes ซึ่งเปนเซลลที่มีขอบเขตไมชัด มี Cytoplasm สีชมพปรู ิมาณมากและถาเซลลดังกลาวมารวมกัน ของรางกายตอการติดเชื้อ Mycobacterium โดยเฉพาะ หลายๆเซลลจะกลายเปน Multinucleated giant cells การ Mycobacterium tuberculosis หรือ เชื้อวัณโรค อยาง รวมกลุมของเซลลดังกลาวเรียกวา Granuloma และการตาย เฉพาะเจาะจง โดยจะพบมีการรวมกลุมของ แบบ Coagulative necrosis ของเซลลตรงกลาง Granuloma จะ Macrophages ที่มีลักษณะเฉพาะ เรียกวา Epithelioid เรียกวา Caseous Necrosis ดังนั้น อาจจะพอเห็นขอบเขตของ เซลลที่ตายและโครงของเนื้อเยื่อไดบางจากกลองจุลทรรศน histiocytes ธรรมดา แตจากการส ังเกตดวยตาเปลา (Gross Examination) จะพบวา เนื้อตายดงกลั าวมีสีเหลองคลื ายเนย (Cheese-liked appearance) Tuberculosis

Caseous Necrosis of Lymph Node http://medlib.med.utah.edu/WebPath/webpath.html

Caseous necrosis Fibrinoid Necrosis

• Fibrinoid Necrosis เกิดจากปฏิกิริยาภูมิคุมกันของ รางกายเอง ทําใหมีการตายของเนื้อเยื่อ Connective Tissue เชน โรค SLE, โรค Rheumatic fever, โรค Polyarteritis nodosa เปนตน พยาธิสภาพดังกลาวจะเกิด ที่ผนังของหลอดเลือด โดยจะพบวา ผนังของหลอด เลือดจะถูกแทนที่ดวยปนของสารสีชมพู และอาจจะพบ Fibrinoid Necrosis ของ Arterioles ในผูปวยความดัน โลหิตสูงที่รุนแรงได 

Gangrene

Gangrene คือศัพททางคลินิกที่ใชเรียก กรณีที่มีการ ตายของเนื้อเยื่อจํานวนมาก (Extensive Tissue Necrosis) แบงออกเปน – Dry gangrene – Wet gangrene

Fibrinoid Necrosis ของ Arterioles • Dry gangrene; เกดจากการขาดเลิ ือด เชน กรณีหลอดเลือด แดงอุดกั้น โดยมักจะกับแขนขา ทําใหเกิด Coagulative Necrosis ของเนื้อเยื่ออยางมาก บรเวณเนิ ื้อตายมีสีดํา แหง และแยกจากเนื้อเยอปกตื่ ิไดชดเจนั และมักจะไมมีการติดเชอื้ การรักษาจําเปนที่จะตองตัดเนอเยื้ อทื่ ี่ตายทิ้ง เรียกวิธีการ ดังกลาววา Debridement • Wet gangrene; เกิดจากการขาดเลือดเชนกัน รวมกับมีการ ติดเชื้อในภายหลัง ทําใหบริเวณเนื้อตายบวมแดง แยกจาก เนื้อเยอปกตื่ ิไดไมชดเจนั และอาจจะม ี Liquefactive Necrosis ของเนื้อตายรวมดวยเน ื่องจากมีปฏิกริ ิยาการอักเสบ ทําใหมี การยอยสลายเน ื้อเยื่อที่ตายแลวโดย เอนไซมที่ไดจากเซลล อักเสบ โดยเฉพาะ Neutrophils Intestinal Gangrene

ผลกระทบทางคลินิกเมื่อเกิด Necrosis (Clinical Effects of Necrosis)

Gangrene Foot

• Abnormal Function เชน เมื่อเซลลตาย ผลตามมาก็คือ การทําหนาที่ของเซลลนั้นเสียไป และอาการทางคลินิกอันเนื่องจากการที่เซลลหรือเนื้อเยอหรื่ ืออวัยวะ – กรณีการขาดเลือดไปเลี้ยงสมอง ทําใหเนื้อสมองสวน Motor Cortex เพียง ดังกลาวไมสามารถทํางานไดตามปกติ เชน บางสวนตาย แมจะเปนพื้นที่ที่ไมมาก แตก็ทําใหผูปวยเกิดอาการ กลามเนื้อไมมีแรง หรือ Muscle paralysis ได หรือ – กรณีผูปวยกลามเนื้อหัวใจตายอยางรุนแรง ทําใหการบีบตัวของกลามเนื้อ หัวใจ (ที่ปกติ) นําเลือดไปเลี้ยงรางกายไมเพียงพอ เกิดภาวะหัวใจลมเหลว – กรณีกลามเนื้อหัวใจตายในปริมาณไมมาก ก็อาจจะไมมีผลทางคลินิกได ในที่สุด เปนตน หรือ อยางไรกตามอาการทางคล็ ินิกยังขึ้นกับ ชนิดของเซลลหรือ – ผูปวยที่ไตขางใดขางหนึ่งขาดเลือดเลี้ยงจนทําใหเนื้อไตตายเกือบทั้งหมด เนื้อเยอทื่ ี่ตาย ปริมาณของเนื้อเยอทื่ ี่ตาย และ ปริมาณเนื้อเยอปกตื่ ิที่ แตผูปวยก็ยังไมมีอาการ ไตวาย เนื่องจากไตขางที่เหลือสามารถทํางาน ยังคงเหลืออยูนั้นสามารถทํางานทดแทนไดหรือเปลา ทดแทน • Bacterial Infection เมื่อมีเนื้อตาย สิ่งที่ตามมาก็คอื การตดเชิ อแบคทื้ ีเรียรวม นอกจากการทํางานที่เสียไปแลว บางครั้งอาการทางคลินิกที่ ดวย ทําใหอาการแยลง นอกจากนั้นเชื้อโรคอาจจะแพรกระจาย เกิดขึ้นคอนขางหลากหลาย เชน ไปตามกระแสเลือดและน้ําเหลือง ทําใหติดเชอรื้ ุนแรงได – การตายของเนื้อสมองหยอมเล็กๆ อาจจะเปนแหลงกําเนิดกระแสไฟฟา ทําใหผูปวยชักได หรือ • Release of Contents of Necrotic Cells – การที่มีบางสวนของลําไสตาย ทําใหการบีบตัวของลําไสบริเวณดังกลาว เมื่อมีการตายของเซลลกลามเนื้อหัวใจ ผลกค็ ือโปรตีนหรือ เสียไป เกิดการอุดกั้นของลําไส หรือ เอนไซมภายในเซลลกลามเนื้อหัวใจจะหลุดเขาสูกระแสเลือด – ผูปวยที่มีการตายของเนื้อปอด และ มีเลือดออกที่บริเวณเนื้อตายทําใหไอ เชน MB isoenzyme ของ Creatinine kinase ซึ่งจะพบเฉพาะเซลล เปนเลือด กลามเนื้อหัวใจเทานั้น ดังนั้นการที่มีเอนไซมดังกลาวในเลือด เพิ่มสูงขึ้น แสดงวามีกลามเนื้อหัวใจตาย เปนตน

การตายของเซลลแบบ Apoptosis • Systemic effects • เปนการตายของเซลลเดี่ยว ๆ เมื่อหมดอายุขัยตามที่กําหนดไว ซึ่ง เมื่อเซลลตายจะมการหลี ั่งสาร Pyrogens ออกจากเซลลที่ เรียกวา Programmed cell death ตายแลว และมีการกระตุนปฏิกิริยาการอักเสบผลทําใหเกิดไข • เปนกระบวนการที่เกิดภายในเซลลเอง โดยไมเกี่ยวของกบั (Fever) Pathologic stimuli มากระทํา และ ในชวงเจริญเติบโตของทารกใน • Local effects ครรภตามปกต ิ พบวาเซลลที่เกิดขึ้นแลวตายไปเองกเป็ นเซลลตาย เมื่อมีการตายของเซลลเยื่อบุทําใหเกดแผลและมิ ีเลือดออก แบบ Apoptosis เชนเด ียวกัน จากบริเวณเนื้อตายได ดังนั้น Local effects จะขึ้นกับความรุนแรง • อยางไรกตามป็ จจบุ ันพบวา Apoptosis ที่อาจเกิดจาก Pathologic และตําแหนงของเนื้อตาย stimuli ได โดยที่ Stimuli ดังกลาวอาจจะไมรุนแรงพอที่จะทําใหเกิด การตายแบบ Necrosis

การตายของเซลลแบบ Apoptosis

• Apoptosis จะเรมติ่ นดวยการเปลี่ยนแปลงที่สารพันธุกรรมกอน โดย Chromatin จะติดสีเขมและจับตัวเปนกลุมกอน (Clumps) ไปติด อยูที่ Nuclear membrane ตอมาทั้งตัวเซลลและ Nucleus จะยื่นโปง ออกโดยรอบ หลังจากนั้นเซลลก็แตกออกเปนสวนชิ้นสวนเล็ก ๆ เรียก Apoptotic bodies และ Apoptotic bodies จะถูกกิน หรือ Phagocytosis โดยเซลลขางเคียง และ เม็ดเลือดขาวพวก Macrophages จนหมด โดยไมเกิดปฏิกริ ิยาการอักเสบของรางกาย

S Afford and S Randhawa Demystified ...: Apoptosis Mol. Pathol., Apr 2000; 53: 55 - 63 Apoptosis Apoptosis

นํามาจาก www.eirx.com/ นํามาจาก www.nih.gov/sigs/aig

เปนความผิดปกติอันเนื่องจากการสะสมแรธาตุจําพวก Calcium salt ในเซลลหรือเนื้อเยื่อ โดยมากเปนผล เนื่องจากเซลลหรือเนื้อเยื่อนั้นมีพยาธิสภาพ หรือ มี ความผิดปกติของรางกาย ซึ่งมี 2 แบบคือ PATHOLOGY OF CALCIFICATION •Dystrophic calcification •Metastatic calcification

Dystrophic calcification • ดังนั้นมักจะพบการสะสมของ Calcium salt ที่ผนังเสน เลือดแดงที่มีพยาธิสภาพ เรียกวา Atheroma โดยเฉพาะ • เปนการสะสมแรธาตุจําพวก Calcium salt ที่เกิดขึ้น ในผูปวย Advanced atherosclerosis ทําใหเสนเลือดแดง ภายในเซลลหรือเนื้อเยื่อที่ตายแลว โดยไมสัมพันธกับ นั้นแข็งและขาดความยืดหยุน ปริมาณของ Calcium ในเลือด ทั้งนี้Dystrophic • และมักจะพบการสะสมของ Calcium salt ที่ลิ้นหัวใจของ calcification มักจะเกิดในบริเวณที่มีการตายของเซลลหรือ ผูปวยที่มีพยาธิสภาพที่ลิ้นหัวใจ เชน Rheumatic heart เนื้อเยื่อทั้งแบบ Coagulative, Caseous และ Liquefactive disease สงผลตอการปด - เปดของลิ้นหัวใจ type ลักษณะทางพยาธิวิทยา Dystrophic calcification

จากการศึกษาทางจุลพยาธิวิทยา โดยการยอมดวย วิธีการมาตรฐาน (Hematoxylin and eosin stain) Calcium salts ที่สะสมในเซลลหรือเนื้อเยื่อจะมีสีน้ําเงิน (Basophilic) ลักษณะเปนเม็ดๆเล็กใหญที่มีรูปรางไมแนชัด (Amorphous granular appearance) อาจจะพบทั้งในและ นอกเซลล

Advanced atherosclerosis

นํามาจาก erl.pathology.iupui.edu/ ลักษณะทางพยาธิวิทยา Dystrophic calcification

สิ่งที่อาจจะเกิดตามมาหลังจากการสะสมของ Calcium salt ในบริเวณดังกลาวเปนเวลานานๆ คือ การกลายเปน กระดูก เรียกวา Heterotopic bone หรือการสะสมของ Calcium salt ในเซลลใดๆที่ตายเพียงหนึ่งเซลลแลวทําให เกิดการสะสมของ Calcium เปนชั้นๆ เปนวง ดังที่พบใน เนื้องอกบางชนิดเรียกวา Psammoma bodies เชน เนื้อ งอกไมรายแรงของเยื่อหุมสมอง ชนิด Meningioma และ มะเร็งของตอมธัยรอยด ชนิด Papillary carcinoma การสะสมของ Calcium Salt ในเนื้อเยื่อที่ตายแลว

• Initiation (or nucleation) ของการสะสม Calcium salts ภายในเซลล กลไกการเกิด Dystrophic calcification จะเกิดขึ้นที่ Mitochondria ของเซลลที่ตายแลวเปนลําดับแรก • สวนตัวกระตุน (Initiators) ของการสะสม Calcium salts ภายนอก โดยทั่วไปแลว การตกผลึกของแร Calcium phosphate นั้น เซลล คลายคลึงกับการตกผลึกของ – ในภาวะการสรางกระดูกปกติ คือ สาร Phospholipids ซึ่งพบเปน Calcium hydroxyhepatite [Ca10 (PO )6(OH) ] ที่กระดูก สวนประกอบใน Membrane-bound vesicles ของกระดูกออนและกระดูก 4 2 มีขนาดประมาณ 200 nm ที่เรียกวา Matrix vesicles ซึ่งประกอบดวย 2 ชวงหลัก คือ – ในภาวะที่เซลลหรือเนื้อเยื่อมีพยาธิสภาพ Matrix vesicles ไดมาจาก – Initiation (or nucleation) ขบวนการเสื่อมถอยและแกของเซลล – และ Propagation และการที่มีความเขมขนของ Calcium ในบริเวณดังกลาวมากขึ้น ก็จะทําใหเกิดการกระตุนการสะสมของ Calcium ตอไป ซงเปึ่ น ซึ่งสามารถเกิดไดทั้งในและนอกเซลล ขั้นตอนของ Propagation Calcinosis โดยขบวนการจะเรมจากการทิ่ ี่ Calcium ion จับกับ Phospholipids ที่ Vesicle membrane ทําใหมีการสราง Phosphate groups โดย เอนไซม Phosphatases เพอมาจื่ ับกับ Calcium และทําใหเกิดการ จับกันระหวาง Calcium กับ Phosphate ในบริเวณดังกลาวซ้ําไปซ้ํา มาจนกระทั้งบริเวณดังกลาวมีปริมาณความเขมขนของ Calcium สูง และเปนผลใหเกิดการกลายเปนผลึกขนาดเล็กๆ ที่สามารถ สะสม Calcium จนโตขึ้นเรื่อยๆจนทําให Membrane ถูกทําลาย แต การที่ผลึกขนาดเล็กๆ จะมีการสะสมมากขึ้นเรื่อยๆนั้น นอกจาก 2+ ความเขมขนของ Ca และ PO4 แลวยังขึ้นกับตัวกระตุนและ โปรตีนอื่นๆที่มีอยูในเนื้อเยื่อรอบๆเซลล

Calcinosis Arterial Calcification เปนภาวะที่พบไมบอยนัก หมายถึง แคลเซี่ยมไป deposit ที่ skin และ subcutaneous tissue หรอบางครื ั้งพบใน deeper tissue เชน กลามเนื้อและ tendons ภาวะเชนนี้อาจเกิดเปนหยอม ๆ ภาวะ abnormal calcification แบบนี้ อาจเกิด เรียกวา Calcinosis circumscripta หรือเกิดทั่ว ๆ ไป เรียกวา ตามหลัง arteriosclerosis ก็คลาย ๆ dystrophic Calcinosis aniversalis โดยอาจเกดริ วมก ับ scleroderma, dermatomyositis ภาวะการเกิด calcinosis แบบนี้จึงไปคลายกับ calcification นั่นเอง แตบางทีอาจเกิดใน uninjured (resemble) dystrophic calcification ถาโรคนี้เปนที่ tendons และ blood vessels ในคนสูงอายุ และมักเปนกับ muscles จะทําใหเกิดการเคลื่อนไหวลําบาก (interference of muscular artery ของ extremities ทําใหเกิด medial motor function) ตัวอยางของ localized form ของ calcinosis อีก อันหนึ่งที่นาจดจํากค็ ือ Myositi ossificans calcification เราเรียกวา Monkeberg’ s sclerosis

METASTATIC CALCIFICATION

• เปนการสะสมแรธาตุจาพวกํ Calcium salt ที่เกิดขึ้นภายในเซลล หรือเนื้อเยอทื่ ี่ยังมีชีวิตอยูหรือปกติ โดยการสะสมดังกลาวจะ เกิดขึ้นในภาวะที่มีปริมาณของ Calcium ในเลือดสูง เรียกวา Hypercalcemia

Monkeberg’ s Sclerosis ภาวะ Hypercalcemia เกิดจากสาเหตุหลักๆ 4 ประการ คือ · 3. Vitamin D- related disorders , Sarcoidosis (ทําใหเซลล 1. การเพิ่มการหลั่ง Parathyroid hormone (PTH) รวมกับมีการ อักเสบชนิด Macrophages กระตุนสารตั้งตนในการสังเคราะห สลายของกระดูก เชน ภาวะ Hyperparathyroidism เนื่องจาก Vitamin D และภาวะที่มี Calcium ในเลือดสูงซึ่งพบในเด็ก เนื้องอกของตอมพาราธ ยรอยดั  หรอเนื ื้องอกอื่นๆที่มีการสราง ทารกเนื่องจากมีความไวตอ Vitamin D สารออกฤทธิเหมือนกับ Parathyroid hormone ·4. ภาวะไตวาย (Renal failure) ทําใหมีการสะสมและคั่ง 2. การที่กระดูกมีพยาธิสภาพทําใหมีการทําลายของเนื้อกระดูก ของ Phosphate ในเลือด ทําใหเพิ่มการหลั่ง PTH เกดิ เชน ในมะเร็งของเม็ดเลือดขาว Multiple myeloma และ การที่มี Secondary hyperparathyroidism มะเร็งจากอวัยวะอนๆแลื่ วกระจายมาที่กระดูก เชน มะเรงเต็ า นม มะเร็งตอมลูกหมาก เปนตน

• การสะสมแรธาตุจาพวกํ Calcium salt ใน Metastatic calcification อาจจะเกดไดิ ทั่วรางกาย แตโดยมากจะเกิดที่ Interstitial tissues ของเยอบื่ ุในกระเพาะ (Gastric mucosa) , ไต, ปอด, เสนเลือด แดง และ Pulmonary veins. ซึ่งจะสัมพันธกับการเสียความเปน กรดของเนื้อเยอดื่ ังกลาวดวย อยางไรก็ตามลักษณะของ Calcium salt ที่สะสมนั้นก็มีลักษณะเหมือนกับการสะสมของ Calcium salt ที่พบใน Dystrophic calcification. แตการสะสมแบบนี้มักไมมี อาการทางคลินิก แตอาจจะตรวจพบโดยบังเอิญจากภาพถายรังสี ของปอด แตถาการสะสมในไตนั้นรุนแรงมาก เรยกวี า Nephrocalcinosis ก็อาจจะเปนผลใหเกดการทิ ําลายของเนื้อไต ตามมาได การสะสมของ Calcium salt ในปอด

ทฤษฎีที่เกี่ยวของกับ Aging ทฤษฎีที่เกี่ยวของกับ Aging • The somatic mutation theory คือ แนวคิดที่วา การไดรับสารรังสีเปน เวลานาน ทําใหเกิดการเปลี่ยนแปลงของสารพันธุกรรม เปนผลใหเซลล • The error theory เปนแนวค ิดเกี่ยวกับการทํางานที่ผิดพลาดของ บาดเจ็บ และถาการบาดเจ็บนั้นรุนแรงเซลลก็จะตายในที่สุด และจากการ สังเกตพบวา ประชากรที่อยูในที่สูง ซึ่งอยูใกลดวงอาทิตยมากกวา มีโอกาส เซลล ในการสรางโปรตีน อันเนื่องจากความผิดพลาดในการแปล แกเร็วกวา รหัสจากสารพันธุกรรม • The free radical theory เปนแนวคิดเกี่ยวกับ Oxygen free radical โดย • The neuroendocrine theory เปนแนวคิดที่วา Hypothalamic การสะสม free radical ดังกลาวทําใหเกิดการทําลาย Cell membrane และมี การสะสมของ Lipofuscin pigment ในเซลล ซึ่งเม็ดสีดังกลาวจะพบสะสม pituitary system ทําหนาที่ควบคุม Aging มากในประชากรสูงอายุ • The programmed senescence theory เปนแนวคิดที่วา Aging นั้น • The immunologic theory เปนแนวคิดที่วา เมื่ออายุมากขึ้นการทํางาน ถูกกําหนดโดยพันธุกรรม เปน Intrinsic genetic program ของระบบภูมิคุมกันจะแยลง ทําใหไมสามารถแยกความแตกตางระหวาง เซลลหรือเนื้อเยื่อของตนเอง กับ สิ่งแปลกปลอมไดทําใหมีการทําลาย เซลลหรือเนื้อเยื่อของตนเอง แนวคิดดังกลาวสนับสนุนการเกิด Autoimmune disorders ดวย การเปลี่ยนแปลงของรางกายอันเนื่องจาก Aging การเปลี่ยนแปลงของรางกายอันเนื่องจาก Aging

• ระบบหัวใจและหลอดเลือด • ระบบไตและทางเดินปสสาวะ – ความยืดหยุน หรือ Elasticity ของหลอดเลือดลดลง เนื่องจากมีการสะสมของ – ความสามารถในการกรองของเสียของ Glomeruli ลดลง เนื้อเยื่อไฟบรัสและ แคลเซี่ยมที่ผนังหลอดเลือด – ความสามารถในการควบคุมความเปนกรด-ดางและความเขมขนของน้ําปสสาวะ – จํานวนเซลลกลามเนื้อหัวใจลดลง แตขนาดจะโตขนึ้ เปนผลตอ Filling capacity ลดลง และ Stroke volume ลดลง • ระบบทางเดินอาหาร – ความสามารถในการรับความรูสึกของ Baroreceptor ลดลง ซึ่งจะสงผลตอ – ความสามารถในการหด-คลายตัวของกลามเนื้อลดลง ดังนั้นการเคลื่อนไหวและ ความสามารถในการควบคุมความดันเลือด การทํางานของลําไสจะลดลง รวมถึงการสรางกรดหรือเอนไซมมาชวยยอยก็ลดลง • ระบบหายใจ • ระบบประสาท – การเคลื่อนไหวของ Chest wall ลดลงเนื่องจาก การเปลี่ยนแปลงของ Costal – การทํางานของเซลลประสาทมีประสิทธิภาพลดลงรวมกับการลดจํานวนของเซลล cartilage มีผลตอปริมาตรของอากาศในถุงลมทไดี่ จากการหายใจในแตละครั้ง ประสาทดวย (Alveolar ventilation) – ความสามารถในการรับรูความรูสึกลดลง เชนการรับรูรสชาติอาหาร และ การได – Elasticity ของถุงลมลดลง ประสิทธิภาพในการขับอากาศออกจากถุงลมในขณะที่ ยิน เปนตน หายใจออกจะลดลง ทําใหอากาศเหลือคางในถุงลมมากขึ้น

การเปลี่ยนแปลงของรางกายอันเนื่องจาก Aging Somatic death • ระบบกลามเนื้อและโครงสรางรางกาย – ขนาดกลามเนื้อลดลง และ การทํางานของขอตอตางๆมีประสิทธิภาพ • เปนการตายของรางกาย เกิดเนื่องจากอวัยวะสําคัญไมสามารถ ลดลง ทําหนาที่เพื่อทําใหร างกายมชี ีวิตตอไปได  เมื่อตายใหม ๆ เซลล • ระบบภูมิคุมกัน ของรางกายยังไมตายไปดวย แตภายหลังจากหยุดหายใจ และ – ประสิทธิภาพและการทํางานของระบบภูมิคุมกันลดลง เชน การ การหมุนเวียนเลือดหยุดลงแลว เซลลจึงคอย ๆ เสื่อมและตายไป ตอบสนองตอการอักเสบและการติดเชื้อแยลง เปนตน ปจจุบันมีความกาวหนาสามารถนําอวยวะจากคนตายใหมั  ๆ ไป • ผิวหนัง ปลูกถายไปกับผูอื่นได – การลดลงของ Elastin และ fat ที่ผิวหนัง เกิดผิวหนังเหี่ยวยน – การฝอของตอมเหงื่อ

ลักษณะบงชี้ถึงการตาย (Criteria of death) การเปลี่ยนแปลงที่สําคัญหลังตาย

• การหายใจหยุด • Algor mortis ตัวเยนลง็ 10C ตอ 1 ชั่วโมง • หัวใจหยุด • Livor mortis ผิวหนังสวนลางของรางกายแดงคล้ํา เนื่องจากเลือด ตกลงมาสะสมอยูตามแรงโนมถวงของโลก • Reflexes ตาง ๆ ที่แสดงถึงการมีชีวิตหมดไป • Rigor mortis เปนการแข็งตัวของกลามเนื้อหลังตายเกิดเนื่องจาก • Graph แสดงคลื่นไฟฟาหัวใจ (EXG) เปนเสนตรงไมนอย การขาดพลังงาน ATP และการมี Lactic acid สะสมในเซลล กวา 15 นาที กลามเนื้อ จะเริ่มปรากฏประมาณ 3 ชวโมงหลั่ ังตาย การเกิด ระยะแรกจะเริ่มบริเวณหนา เรอยลงไปทื่ ี่คอ แขน ลําตัว และขา • Graph แสดงคลื่นไฟฟาสมอง (EEG) เปนเสนตรงไมนอย ไปจนถึงปลายเทา กวา 15 นาที • Autolysis & Putrefaction เริ่มดวยการยอยสลายของเซลล เกิดขึ้น กอนและตอมา Bacteria กจะเป็ นตัวการทําใหเกดการเนิ าขึ้น จบการบรรยายจบการบรรยาย