Curso de Atualização – Micoses

Capítulo 3 - Criptococose pulmonar* Chapter 3 - Pulmonary cryptococcosis

Cecília Bittencourt Severo, Alexandra Flávia Gazzoni, Luiz Carlos Severo

Resumo

Criptococose é uma micose sistêmica causada por duas espécies do basidiomiceto encapsulado, neoformans e C. gattii, que, respectivamente, causam infecção em indivíduos imunocomprometidos e em hospe- deiros imunocompetentes, respectivamente. Pacientes com deficiência em células T são mais suscetíveis. A infecção se inicia por lesões pulmonares assintomáticas e a doença disseminada frequentemente cursa com meningoence- falite. A importância médica da criptococose aumentou significativamente em consequência da epidemia da AIDS e dos transplantes de órgãos. Descritores: ; ; Síndrome da imunodeficiência adquirida; Anfotericina B; Fluconazol.

Abstract Cryptococcosis is a systemic caused by two species of the encapsulated basidiomycetes, Cryptococcus neoformans and C. gattii, which, respectively, cause infection in immunocompromised individuals and in immunologically normal hosts. Patients with T-cell deficiencies are more susceptible to this infection. The spectrum of the disease ranges from asymptomatic pulmonary lesions to disseminated infection with . The medical relevance of cryptococcosis increased dramatically as a consequence of the AIDS epidemic and organ transplants. Keywords: Cryptococcus neoformans; Pneumonia; Acquired immunodeficiency syndrome; ; .

Introdução

Criptococose é a infecção causada pelo basi- sorotipo é baseada nas reações de aglutinação diomiceto naturalmente encapsulado do gênero dos antígenos dos polissacarídeos capsulares. Cryptococcus que, recentemente, tornou-se As cepas com sorotipos A e D e o híbrido AD o mais importante patógeno fúngico oportu- pertencem a C. neoformans, enquanto as cepas nístico.(1) Com a epidemia da AIDS, a espécie com sorotipos B e C têm sido classificadas como C. neoformans tornou-se a infecção oportunís- C. gattii. As cepas do sorotipo A foram nome- tica criticamente mais importante. Além disso, adas C. neoformans var. grubii, e as cepas do o C. gattii causou recentemente uma epidemia sorotipo D foram nomeadas C. neoformans localizada de criptococose em humanos e var. neoformans.(3) Essa classificação baseou-se animais aparentemente imunocompetentes na nas diferenças das estruturas capsulares e de ilha de Vancouver, no Canadá.(2) DNA, assim como na comparação completa do Atualmente, Cryptococcus spp. é classi- sequenciamento genômico entre esses dois soro- ficado em cinco sorotipos capsulares e oito tipos (variedades).(3) Além disso, através de novas genótipos moleculares. A classificação do informações moleculares e de estudos evolucio-

* Trabalho realizado no Laboratório de Micologia, Hospital Santa Rita, Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre e no Departamento de Medicina Interna, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul – UFRGS – Porto Alegre, RS, Brasil. Endereço para correspondência: L. C. Severo. Laboratório de Micologia, Hospital Santa Rita, Santa Casa - Complexo Hospitalar, Rua Professor Annes Dias, 285, CEP 90020-090, Porto Alegre, RS, Brasil. Tel 55 51 3214-8409. Fax 55 51 3214-8435. E-mail: [email protected] ou [email protected] Recebido para publicação em 3/8/2009. Aprovado, após revisão, em 5/8/2009. Apoio financeiro: Nenhum.

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nários, cada uma das duas espécies compreende um grande inóculo da levedura. A disseminação ainda quatro tipos moleculares: C. neoformans pulmonar a outros órgãos pode potencialmente (VNI a VNIV) e C. gattii (VGI a VGIV).(1) ocorrer como resultado de uma infecção primária O ciclo de vida de Cryptococcus spp. é ou secundária. composto por dois estágios, sexual e assexual. No estágio de disseminação da localização Cryptococcus neoformans (variedades grubii pulmonar, o cérebro torna-se o órgão com e neoformans) e são ditas maior propensão a ser o sítio alvo da doença variedades anamórficas (assexuadas). Como clínica. Por isso, a maioria dos dados é de mani- variedades teleomórficas (sexuadas), esses dois festações da doença no pulmão ou no sistema correspondem a neoformans e nervoso central (SNC).(13) Esse tropismo pelo SNC F. bacillispora, respectivamente.(4) é atribuído à concentração ótima de nutrientes A virulência do gênero Cryptococcus está assimiláveis pelo fungo (tiamina, ácido glutâ- associada à produção de oxidases e de proteases mico, glutamina, dopamina, carboidratos e e às propriedades antifagocíticas do polissaca- minerais), existentes no líquor, à falta de ativi- rídeo capsular. Formas atípicas não-capsuladas dade do sistema complemento no líquor e à apresentam menor patogenicidade. Um ambiente fraca ou ausente atividade de resposta inflama- com concentrações abundantes de dióxido de tória do tecido cerebral.(14) carbono favorece a bioformação da cápsula.(5) Antes da epidemia do HIV, a infecção crip- Cryptococcus spp. apresenta-se nos tecidos tocócica era uma infecção sistêmica incomum do hospedeiro como levedura encapsulada que ocorria em pacientes com outras causas (forma assexual), fato que o torna único entre de imunodepressão, geralmente associada ao os fungos patogênicos. É observado com ou sem uso de corticoides, diabete melito, doença de brotamento, mas pode ser visto multibrotante, Hodgkin, lúpus eritematoso sistêmico ou a outro pobremente encapsulado, sem cápsula ou como tratamento imunossupressivo.(15,16) Entretanto, pseudo-hifa.(6-9) durante as últimas duas décadas, a incidência No ambiente, C. neoformans é encontrado da criptococose aumentou significativamente. A associado a excretas de pombos e em ocos de infecção por HIV esteve associada a mais de 80% árvores por todo mundo. Por anos, C. gattii foi de casos de criptococose em todo o mundo.(17) encontrado em regiões tropicais e subtropicais. Na era pré-terapia antiretroviral combinada Foi associado primariamente com eucaliptos, (ARVc), a infecção criptocócica tornou-se a que foram considerados seu nicho ambiental. maior infecção oportunística e a maior causa Entretanto, a emergência sem precedentes de de morte em pacientes infectados pelo HIV com muitos isolados de C. gattii na ilha de Vancouver CD4 < 100 células/µl. Após a potente terapia mostra que a distribuição e a ecologia do ARVc tornar-se disponível, a incidência da crip- C. gattii está mudando com a sua habilidade de tococose diminuiu significativamente, mas a associar-se a uma ampla variedade de árvores, incidência da infecção criptocócica em pacientes como abetos e carvalhos.(1,10) não-infectados pelo HIV não mudou durante esse A hipótese teoricamente mais plausível período.(18,19) Embora o aumento do uso de ARVc da infecção é pelo diâmetro (1,2-1,8 µm) dos esteja associado à diminuição da incidência de propágulos fúngicos (basidiósporos) que possam casos de criptococose em países desenvolvidos, ter deposição alveolar e, na temperatura de a incidência e a mortalidade por criptococose 37°C, transformam-se em leveduras capsuladas. ainda é extremamente alta em países com (11,12) O hospedeiro desenvolve um complexo epidemia de HIV incontrolada e acesso limitado linfonodal pulmonar primário. Na maioria dos aos medicamentos e aos cuidados de saúde. casos, a inalação de Cryptococcus spp. produz (1,20) Em países mais desenvolvidos, o número uma infecção pulmonar assintomática auto- de pacientes com criptococose não desapa- limitada, e as leveduras permanecem latentes receu porque os grupos de risco continuam a se dentro desse complexo, morrem ou, com um ampliar, devido ao desenvolvimento na medicina posterior evento de imunossupressão, são reati- de transplantes e à criação de novas terapias vadas e causam doença. Essa infecção primária imunossupressoras.(21) No Brasil, a criptococose pode também causar sintomas pulmonares no é um problema de saúde pública nos pacientes hospedeiro, em caso de imunossupressão ou de com AIDS.(22,23)

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Entre os casos de criptococose humana, C. neoformans var. grubii (sorotipo A) é a espécie mais comumente isolada em amostras clínicas por todo o mundo.(24) Esse sorotipo totaliza mais de 95% dos casos de criptococose. C. neofor- mans var. neoformans (sorotipo D – menos termotolerante) comumente causa doença em alguns países europeus e nos Estados Unidos. (1) Até recentemente, C. gattii (sorotipo B e C) Figura 1 - Paciente masculino, branco, 50 anos, era encontrado causando criptococose em áreas transplantando renal há 8 anos, com nódulo tropicais e subtropicais, como Austrália, sudo- escavado na cortical pulmonar sendo puncionado (a). este da Ásia, África Central e nas áreas tropicais Concomitante meningite (b). e subtropicais das Américas.(25) No Brasil, estudos revelam que o sorotipo A é o mais prevalente, HIV apresentam alta concentração de orga- seguido dos sorotipos B, D e AD.(26) nismos e pouca reação inflamatória no sítio da infecção. Manifestações clínicas Além de ser a principal porta de entrada desses fungos, o pulmão é o sítio mais comum O SNC e o trato respiratório são os órgãos da ­criptococose, apresentando diversas mani- mais acometidos em infecções por C. ­neoformans festações clínicas, que variam de infecção e C. gattii., embora outros possam ser infectados, assintomática, como um nódulo solitário, até como pele, próstata, olhos, ossos, trato urinário pneumonia grave.(30) Pacientes que têm cripto- e sangue.(27,28) Na realidade, essa levedura pode cocose pulmonar aguda podem apresentar febre, causar doença em qualquer órgão do corpo tosse produtiva, dor torácica e perda de peso.(34) humano, e a disseminação da criptococose pode C. neoformans e C. gattii têm uma predileção ocorrer em múltiplos órgãos de pacientes grave- a invadir o SNC e podem causar meningite aguda, mente imunossuprimidos.(29-31) subaguda ou crônica, assim como meningoence- Anteriormente, considerava-se que infecções falite grave. Os sinais e sintomas estão geralmente por C. neoformans e C. gattii causavam manifes- presentes por diversas semanas e incluem cefa- tações clínicas similares. Entretanto, evidências leia, febre, neuropatia craniana, alteração da confirmam que diferentes manifestações clínicas consciência, letargia, perda de memória, sinais podem ocorrer nessas duas espécies.(32,33) Por de irritação meníngea e coma.(30) exemplo, C. gattii causa doença em hospedeiros imunocompetentes que têm massas inflamató- Diagnóstico radiológico rias significativas (criptococomas) e comumente produzem sequela neurológica que requer Os principais sinais radiológicos são nódulos cirurgia e terapia antifúngica prolongada.(33) Por isolados ou múltiplos, massas de localização outro lado, C. neoformans acomete pacientes subpleural e consolidação com broncograma imunodeprimidos, causando pequenas lesões aéreo. Outros achados menos frequentes radiológicas pulmonares associadas à meningite incluem derrame pleural; linfoadenopatia hilar e (Figura 1) e, devido a sua atividade proteolítica, opacidade reticulonodular difusa; lesões endo- apresenta criptococcemia e criptococúria, mani- brônquicas resultando em obstrução das vias festações raramente encontras em infecções por aéreas com colapso pulmonar; e achados que C. gattii.(7) mimetizam metástases pulmonares.(1,35,36) A apresentação da criptococose tem algumas A criptococose pulmonar isolada (sem diferenças entre pacientes infectados com HIV, metástase cerebral) ou com massa cerebral (com comparados a não-infectados.(30) HIV associado metástase cerebral) causada por C. gattii pode com a criptococose produz maior envolvi- clínica e radiologicamente simular câncer de mento extrapulmonar e do SNC, além de alta pulmão (Figuras 2 e 3).(37) Tem sido descritos taxa de positividade nos exames com tinta da casos de consolidação do lobo superior com china (nigrosina), hemocultura positiva e poucas apresentação típica de síndrome de Pancoast.(38) células inflamatórias no líquor. Esses resultados Pacientes imunocomprometidos com clínicos sugerem que pacientes infectados com ­criptococose apresentam mais frequente-

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técnica pode ser realizada imediatamente após a punção lombar, visualizando-se as leveduras encapsuladas com diâmetro médio de 5-20 µm. A microscopia apresenta 30-50% de sensibi- lidade em casos de meningite criptocócica em pacientes sem AIDS, e até 80% de sensibilidade em pacientes com meningite criptocócica rela- cionada à AIDS.(1)

Exame histopatológico

Figura 2 - Radiografias de tórax em incidência frontal A identificação histopatológica da cripto- (a) e lateral (b), mostrando massa esférica de 5 cm de cocose é realizada pelas técnicas histoquímicas diâmetro. Reproduzida com permissão.(37) básicas — H&E e Gomori-Grocott (GMS) — e especiais — mucicarmim de Mayer (MM) e Fontana-Masson (FM; Tabela 1).(40,41) mente manifestações no SNC do que nos De acordo com a classificação de Schwartz, (39) pulmões. De fato, mais de 90% dos pacientes a criptococose é dividida em duas categorias que tinham HIV/AIDS com criptococose pulmonar histológicas — reativa e paucireativa — baseadas já ­apresentavam diagnóstico de criptococose no nas reações teciduais do hospedeiro e reveladas (1) SNC. Em contraste, o envolvimento do SNC em ao H&E.(42) O padrão reativo caracteriza-se pela pacientes com criptococose pulmonar soronega- resposta inflamatória granulomatosa composta (1) tivos para HIV é menos frequente. por histiócitos, células gigantes multinucleadas e infiltração linfocitária.(41,42-46) As leveduras Diagnóstico laboratorial encontram-se primariamente intracelulares (fagocitose).(41,46) Ocasionalmente, regiões de Exame direto necrose estão associadas a infiltrados neutro- fílicos.(42,43,46) Adicionados a esses, também O exame microscópico direto para pesquisa encontram-se nódulos fibróticos — criptoco- de leveduras encapsuladas no líquido cefalor- comas, considerados uma forma variante do raquidiano (LCR) utilizando-se tinta da china é padrão reativo. Esses são formados por tecido um teste amplamente utilizado, rápido, de baixo fibrótico circundante, apresentando áreas custo e que não exige tecnologia avançada. Essa centrais de necrose, contendo leveduras e um número variável de células inflamatórias no seu interior (Figura 4).(42,47) De acordo com dados da literatura, a forma variante está relacionada à infecção causada por C. gattii.(48) O padrão paucireativo caracteriza-se pela mínima ou ausente resposta inflamatória.(42,43) Há presença de numerosos microrganismos esfé- ricos e/ou ovais, medindo 2-20 µm de diâmetro, circundados por halo claro e dispostos extrace- lularmente.(40,42,43) Em alguns casos, observa-se destruição total da arquitetura tecidual (Figura 5).(40) De acordo com alguns estudos, o padrão inflamatório paucireativo pode ser indi- cativo de mau prognóstico.(42,43) A coloração de GMS é largamente utilizada na pesquisa dos elementos fúngicos, tanto em (41) Figura 3 - Tomografia computadorizada crânio-axial cortes de tecido, quanto em esfregaços. Essa revelando criptococoma no lobo temporal direito e coloração revela características ­morfológicas, múltiplos nódulos dispersos pelo parênquima cerebral. como parede celular e brotamentos, além de Reproduzida com permissão.(37) evidenciar halos claros perinucleares circun-

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Tabela 1 - Finalidades e limitações das técnicas histopatológicas no diagnóstico da criptococose por Cryptococcus spp. deficiente de cápsula. Técnica Limitações Finalidades H&E Reação tecidual Não evidencia as estruturas fúngicas GMS Cora parede celular dos fungos Complexidade no procedimento Alto custo MM Cora envelope capsular Insuficiente no diagnóstico de Cryptococcus spp. deficiente de cápsula FM Cora melanina na parede celular fúngica Complexidade no procedimento Alto custo GMS: Gomori-Grocott; MM: mucicarmim de Mayer; e FM: Fontana-Masson. aReproduzida com permissão.(41) dantes aos microrganismos. As lesões ativas A coloração de FM (Figura 5) evidencia a contêm numerosas estruturas fúngicas brotantes. melanina presente na parede celular fúngica. Brotamentos únicos ou múltiplos com estreita (30,41) Sua utilização está restrita a casos em base são comuns (Figura 5).(40) No que diz respeito que há resultados insuficientes na técnica às formas incomuns, que incluem pseudo-hifa, de MM que possam confirmar a presença de estruturas semelhantes a tubo germinativo e Cryptococcus spp. Dessa forma, ela é ­considerada cadeia de leveduras brotantes são facilmente a alternativa diagnóstica para casos de infecções evidenciadas pela coloração de GMS.(9,40,49) por organismos deficientes de estrutura capsular A coloração de MM (Figura 5) é conside- morfologicamente sugestivos de Cryptococcus (41) rada um método específico de visualização spp. da estrutura mucopolissacarídica capsular de Índice de brotamento e índice (8,30,40,42) Cryptococcus spp. Através da coloração carminofílico magenta da cápsula, é possível diferenciar a levedura de outros fungos similares em tamanho Caracteriza-se a atividade biológica do e forma. (41,50) Cryptococcus spp. através de uma escala confi-

Figura 4 - Criptococoma. Nódulo na cortical pulmonar fazendo boceladura na pleura (a). Corte histológico apresentando leveduras com cápsula carminofílica no interior do criptococoma (b). (técnica: mucicarmim de Mayer; aumento, 10×).

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Figura 5 - Estruturas em disposição extracelular. Ausência de resposta inflamatória. Note a destruição total da arquitetura tecidual — padrão histológico paucireativo. (a) Elementos fúngicos redondos a ovoides apresentando brotamentos em estreita base. H&E; aumento 40×. (b) Microrganismos exibindo evidente estrutura capsular mucicarminofílica corada na cor magenta. Gomori-Grocott; aumento 40×. (c) Cryptococcus spp. deficiente de cápsula. Reatividade pela parede celular criptocócica contendo pigmentos de melanina. Mucicarmim de Mayer; aumento 40×. (d). Fontana-Masson; aumento 40×.

ável desenvolvida para determinar o índice de Diagnóstico diferencial brotamento (IB) e o índice carminofílico (IC) da levedura.(42,43). O IB é calculado através da A identificação histopatológica dos agentes porcentagem de microrganismos que exibem fúngicos é um excelente método de diagnós- um ou mais brotamentos, sendo indicativo de tico, devido ao fato de que as estruturas são replicação in vivo.(42) O IC é calculado pela deter- facilmente detectadas através das técnicas histo- minação da porcentagem de microrganismos químicas.(14) com cápsula, corada pela técnica histoquímica Em Cryptococcus spp. com cápsula íntegra, de MM, sendo indicativo de síntese capsular.(43) as características micromorfológicas são dife- De acordo com estudos, o padrão histológico renciadas e o diagnóstico é único, desde que os paucireativo expressa um maior IB e IC, quando microrganismos sejam usualmente associados a comparado ao padrão reativo.(42) Dessa forma, uma mínima resposta inflamatória.(14,40) No fungo há uma correlação inversa entre alta produção deficiente de cápsula, as características histoló- capsular e menor intensidade da resposta gicas são bastante inespecíficas, encontrando-se inflamatória. Segundo Schwartz, a escala é em outras patologias de origem infecciosa.(41) potencialmente útil na interpretação da resposta O uso das colorações especiais justifica-se inflamatória do hospedeiro, no prognóstico pelo fato de que Cryptococcus spp. mimetiza e na atividade biológica, demonstrando que a outros fungos leveduriformes devido a sua resposta granulomatosa associa-se ao controle variável micromorfologia.(51) O reconhecimento da infecção. da cápsula pela coloração de MM é o primeiro

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passo para distinguir a levedura de outros tratamento mais agressivo para a neurocripto- fungos similares em tamanho e forma.(40,41,51) A cocose. A escolha do antifúngico depende do maior dificuldade ocorre com microrganismos sítio de infecção e da imunidade do paciente. deficientes de cápsula, pois eles confundem-se, Os ­principais antifúngicos são anfotericina devido ao seu menor tamanho, com Histoplasma B (0,5-1,0 mg/kg/dia) e seus derivados lipí- capsulatum; esférulas imaturas de dicos, fluconazol (400 mg/dia) e 5-flucitosina immitis; formas pequenas de Blastomyces (100 mg/kg/dia, em combinação com anfo- dermatitidis e Paracoccidioides brasiliensis; tericina B devido ao frequente surgimento de ; e .(7,51-54) resistência em monoterapia).(5) Infelizmente, a Nesses casos, a coloração histoquímica especial 5-flucitosina não está disponível no Brasil. de FM é utilizada, proporcionando diagnóstico Em casos de criptococose pulmonar isolada, diferencial entre as formas micromorfológicas de gravidade leve a moderada, o tratamento não usuais de Cryptococcus spp. e as estruturas pode ser realizado com fluconazol ou itraco- fúngicas que simulam essa levedura.(41,51) nazol (200-400 mg/dia) por 6-12 meses. Se houver disseminação ao SNC, o itraconazol não Cultivo deve ser utilizado, por não apresentar boa pene- tração no líquor.(5) C. neoformans e C. gattii crescem facil- O desoxicolato de anfotericina B tem sido mente a partir de amostras biológicas semeadas administrado com sucesso terapêutico em casos em meios de cultivo de rotina, como ágar de meningite criptocócica, por apresentar rápida Sabouraud-dextrose, e as colônias podem depuração do Cryptococcus spp. Entretanto, essa ser observadas após 48-72 h de incubação a droga pode ocasionar nefrotoxicidade impor- 30-35°C em condições aeróbicas. tante. O uso de anfotericina B lipossomal tem a Os isolados de Cryptococcus spp. podem vantagem de reduzir essa toxicidade.(5) ser diferenciados das espécies de Candida spp. O tratamento difere com a espécie de através do meio enriquecido com sementes de Cryptococcus spp. C. gattii requer maior dose Guizotia abyssinica (ágar niger), que contém de anfotericina B, tratamento mais prolongado substratos fenólicos e detecta a atividade da e frequentemente demanda cirurgia. Da mesma fenoloxidase presente em Cryptococcus spp. forma, as sequelas são mais frequentes, e a formando melanina, de modo que as colônias mortalidade é maior. ficam marrons. O uso apropriado dos agentes antifúngicos As espécies podem ser determinadas basean- diminui a mortalidade significativamente, mas do-se nas características das cores no meio de requer terapia continuada e prolongada para L-canavanina-glicina-azul de bromotimol.(55) prevenir recidivas.(57) Exame sorológico Prevenção A detecção do antígeno do polissaca- rídeo capsular de Cryptococcus spp. no soro e Prevenção à infecção no líquor tem sido bastante utilizada, e é um dos principais testes sorológicos realizados na Não existe evidência que a exposição a fezes rotina micológica. Os testes utilizam partículas de pombos esteja associada ao aumento do de látex revestidas com anticorpos policlonais risco para desenvolver criptococose. Entretanto, para a cápsula criptocócica. A sensibilidade e é aconselhável evitar sítios contaminados com a especificidade desses testes de aglutinação fezes de aves. para antígeno criptocócico encontram-se entre 93-100% e 93-98%, respectivamente.(56) Prevenção à doença Tratamento Realizar a prova do látex de rotina para a presença de antígeno criptocócico no soro em Quanto ao diagnóstico de criptoco- pessoas assintomáticas não é recomendado, cose pulmonar, é fundamental garantir que devido à baixa probabilidade de diagnóstico.(57) a doença não esteja disseminada, especial- Estudos clínicos prospectivos mostram que o mente para o SNC, devido à necessidade de um uso de fluconazol e itraconazol pode reduzir a

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Sobre os autores

Cecília Bittencourt Severo Doutoranda em Ciências Pneumológicas. Programa de Pós-Graduação em Ciências Pneumológicas, Universidade Federal do Rio Grande do Sul – UFRGS – Porto Alegre, RS, Brasil. Alexandra Flávia Gazzoni Pós-doutoranda. Universitat Rovira, Virgili, Espanha. Luiz Carlos Severo Professor Associado. Departamento de Medicina Interna, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul – UFRGS – Porto Alegre (RS) Brasil.

J Bras Pneumol. 2009;35(11):1136-1144