III. Les Lactones Sesquiterpéniques
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THÈSE En vue de l’obtention du DOCTORAT DE L’UNIVERSITÉ DE TOULOUSE Délivré par : Université Toulouse 3 Paul Sabatier (UT3 Paul Sabatier) Présentée et soutenue par : Cynthia GIRARDI le mardi 30 juin 2015 TITRE : Recherche d’accepteurs de Michael à visées antiparasitaires à partir d’une Asteraceae : Pseudelephantopus spiralis (Less.) Cronquist École doctorale et discipline ou spécialité : ED SDM : Chimie, Biologie, Santé – CO 042 Unité de recherche : Laboratoire de Pharmacochimie et Pharmacologie pour le Développement (PHARMA-DEV) Directeur/trice(s) de Thèse : Professeur Nicolas FABRE Docteur Valérie JULLIAN Jury : M. M. BALTAS Directeur de Recherche CNRS Président M. L. MAES Professeur à l’Université d’Anvers Rapporteur M. A-L. SKALTSOUNIS Professeur à l’Université d’Athènes Rapporteur M. P. DUEZ Professeur à l’Université de Mons Examinateur Mme J. QUETIN-LECLERCQ Professeur à l’Université Catholique de Louvain Examinateur M. V. ROUMY Maître de Conférences à l’Université de Lille 2 Examinateur M. N. FABRE Professeur à l’Université de Toulouse 3 Directeur de Thèse Mme V. JULLIAN Chargée de Recherche IRD Co-Directrice de Thèse Laboratoire de Pharmacochimie et Pharmacologie pour le Développement (PHARMA-DEV) , IRD UMR 152 Université de Toulouse 3, Paul Sabatier, Faculté de Pharmacie, 35 chemin des Maraîchers, 31400 Toulouse 1 2 REMERCIEMENTS Je tiens à adresser tout d’abord mes remerciements à M. le Docteur Michel Baltas, Directeur du laboratoire de Synthèse et Physico-Chimie de Molécules d’Intérêt Biologique (SPCMIB) et membre de l’équipe Produits Naturels et Analogues : Synthèse et Mécanismes (PNASM), de l’Université Paul Sabatier (UPS) de Toulouse (France), pour avoir accepté de présider le jury de soutenance de ma thèse. Je suis très honorée de remercier M. le Professeur Louis Maes, Doyen de la Faculté des Sciences Pharmaceutiques, Biomédicales et Vétérinaires d’Anvers (Belgique) et Directeur du groupe de recherche Laboratory for Microbiology, Parasitology and Hygiene (LMPH) de l’Université d’Anvers ainsi que M. le Professeur Alexios-Leandros Skaltsounis, Président de la Faculté de Pharmacie d’Athènes (Grèce), Directeur du Département de Pharmacognosie et Chimie des Produits Naturels de la Faculté de Pharmacie d’Athènes et membre du groupe de recherche Natural Product and Medicinal Chemistry de l’Université d’Athènes pour avoir accepté d’être les rapporteurs de ce travail. Mes remerciements vont également à M. le Professeur Pierre Duez, Chef du Service de Chimie Thérapeutique et Pharmacognosie de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Mons (Belgique) et Directeur du Département de Pharmacognosie, Bromatologie et Nutrition humaine (Plant Nut), de l’Université Libre de Bruxelles (ULB) pour sa présence au sein de mon jury. Je remercie sincèrement Mme le Professeur Joëlle Quetin-Leclercq, Doyen de la Faculté de Pharmacie et des Sciences Biomédicale (FASB) de l’Université Catholique de Louvain (UCL) de Bruxelles (Belgique) et Directrice du groupe de recherche Pharmacognosy Research Group (GNOS), au sein du laboratoire Louvain Drug Research Institut (LDRI), pour sa présence au sein de mon jury. Enfin, je tiens à remercier Monsieur le Docteur Vincent Roumy, Maître de Conférences en Pharmacognosie à la Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de l’Université de Lille 2 (France) et membre du Groupe de Recherche Interdisciplinaire et Optimisation Thérapeutique (GRIIOT), équipe Substances d’Origine Naturelle, pour avoir accepté de participer à mon jury. Ce travail a été effectué en majeure partie au sein du laboratoire de Pharmacologie et Pharmacochimie pour le développement, PHARMA-DEV, unité mixte de recherche entre l’Université Paul Sabatier III (UPS) et l’Institut de Recherche pour le Développement (IRD), sous la direction de M. le Professeur Nicolas Fabre et la co-direction de Mme le Docteur Valérie Jullian, chargée de recherche à l’IRD. Le travail analytique réalisé en LC-MS a été effectué lors d’un stage de 3 mois au sein du laboratoire Pharmacognosy Research Group (GNOS) du Louvain Drug Research Institut (LDRI), à Bruxelles, sous la direction de Mme le Professeur Joëlle Quetin-Leclercq. 3 Je tiens à remercier tout particulièrement mon directeur de thèse, Nicolas Fabre, qui m’a encadrée pendant toute la durée de ce doctorat. Je le remercie tout d’abord en qualité de directeur de thèse pour ses encouragements, pour l’ensemble des conseils scientifiques prodigués et la disponibilité dont il fait preuve systématiquement, malgré ses responsabilités croissantes. Je tiens ensuite à lui faire part de ma reconnaissance pour ses qualités humaines, son intégrité, son accessibilité, pour savoir se montrer chaleureux et même drôle, parfois ! Toutes ces qualités ont rendu le travail sous sa direction agréable et très formateur. Je remercie chaleureusement ma co-directrice de thèse, Valérie Jullian, pour son aide tout au long de ce parcours et cela même depuis l’autre bout du monde, ses conseils avisés et son optimisme permanent, si revigorant. Je les remercie enfin tous deux sincèrement pour leur confiance, pour m’avoir permis d’être autonome et pour m’avoir donné de belles opportunités durant la réalisation de cette thèse. Vous m’avez permis d’enseigner en Pharmacognosie durant trois années et laissée prendre part intégrante aux choix pédagogiques. Vous avez réuni les fonds nécessaires pour me permettre d’assister à l’ICNPR en 2012, à New York, alors que je n’étais qu’une jeune doctorante en première année. Vous m’avez également donné l’opportunité de réaliser un stage formateur à l’étranger et tant d’autres choses, afin de construire ma carrière au mieux. Je vous suis reconnaissante pour tout cela et vous tiens tous les deux en très haute estime pour toutes vos qualités. Je tiens également à adresser mes sincères remerciements au Professeur Joëlle Quetin- Leclercq pour m’avoir accueillie au sein de son laboratoire pendant ces quelques mois de stage et avoir tout mis en œuvre pour me permettre de réaliser mes recherches dans les meilleures conditions matérielles et humaines. Cette expérience au sein du LDRI fut très enrichissante, tant du point de vue scientifique que personnel. Je tiens ensuite à remercier toutes les personnes qui ont participé directement à ce travail de recherche. Tout d’abord, au sein du laboratoire PHARMA-DEV, tous mes remerciements vont à Lucie Paloque, pour l’évaluation des activités biologiques de mes composés sur Leishmanies, ainsi que German Gonzalez Aspajo et Yenny Lozano Jimenez. Je vous suis vraiment très reconnaissante à tous les trois d’avoir pris sur votre temps de recherche pour la réalisation de ces tests. Je remercie bien sûr Agnès Aubouy, Clarisse Majorel et Saliha Mimar pour la réalisation des tests d’activité sur macrophages. Je remercie également Mme Isabelle Fourasté, non seulement pour m’avoir permis de réaliser l’étude microscopique de P. spiralis, mais aussi et surtout pour tous ses enseignements, ses anecdotes, sa joie de vivre et de transmettre aux autres. Merci à Mme le Docteur Françoise Benoit-Vical (DR Inserm) et Arba Pramundita Ramadani, doctorante, pour la réalisation des tests sur Plasmodium. 4 Au sein du laboratoire LDRI, je remercie sincèrement Marie-France Herent qui m’a grandement aidée dans la réalisation des analyses LC–MS. Je tiens également à exprimer ma reconnaissance au Professeur Jacques Poupaert et au Docteur Coco Kapanda Nankwa pour leur expertise scientifique, le temps et l’aide consacrés à mes côtés à la compréhension des spectres RMN et du comportement de mes composés. Coco, je te remercie également pour ton amitié et me souviens avec nostalgie de nos conversations philosophiques, entre deux molécules. Plus généralement, je souhaite remercier ici toutes les personnes avec qui j’ai eu le plaisir de travailler. Merci aux membres du personnel du LDRI et plus particulièrement à l’équipe GNOS. Merci à vous tous pour votre accueil chaleureux et les bons moments partagés au cours de mon stage à Bruxelles dont je garderai toujours un excellent souvenir. Mes remerciements s’adressent ensuite à mes collègues du service de Chimie Thérapeutique aux côtés desquels j’ai eu le plaisir d’enseigner durant mon année d’ATER : Mme le Professeur Vania Bernardes Genisson, Céline Dereave, Pierre Verhaeghe, Cécile Arellano, Hélène Ternet Fontebasso et Claire Giamarchi-Medale. Merci à vous pour votre bienveillance durant cette année chargée. Je souhaite aussi mentionner le plaisir que j'ai eu à travailler au sein du laboratoire PHARMA-DEV. Je remercie tout d’abord mes plus proches collègues, Mohamed Haddad, Anne-Cécile Le Lamer, ainsi que Guillaume Marti et Marieke Vansteelandt nouvellement recrutés, qui forment une équipe dynamique et enthousiaste. Merci pour les bons moments passés ensemble, que ce soit au labo, en enseignement, ou autour d’un petit verre. Merci pour votre aide, vos conseils et votre soutien. Anne-Cécile, Marieke, je n’ai jamais autant apprécié la mycologie qu’à vos côtés ! Merci également à M. Claude Moulis, maintenant Professeur Emérite et Mme Thi Hadang, récemment retraitée, pour m’avoir si bien accueillie dans leur équipe pédagogique. J’adresse ici mes sincères remerciements et mon témoignage d’affection à Luyen, ma co- doctorante et surtout mon amie. Lulu, nous avons commencé cette aventure ensemble, avons « grandi » et nous sommes enrichies aux côtés l’une de l’autre durant tout ce temps. Je profite de cet espace pour te dire à quel point je te trouve courageuse, persévérante et te souhaiter beaucoup de réussite et de bonheur dans ta nouvelle vie. Merci aussi de m’avoir initiée à la cuisine vietnamienne et aux rudiments du Da Câu pendant nos pauses détentes! Je remercie tout spécialement les stagiaires de notre équipe pour leur aide, leur patience et pour le café ! Merci à vous tous, Antoine (Bras cassé) qui a essuyé les plâtres (c’est le cas de le dire), Alix (Fralix α) et François (Fralix β), Mélanie, Chloé et Laura, Sarah, Eliza, Emilie, Doris, Julia, Marion et Laura.