High-Fat Diets Induce Leptin Resistance in POMC Neurons
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THESIS PRESENTED TO OBTAIN THE DEGREE OF DOCTOR OF THE UNIVERSITY OF BORDEAUX ÉCOLE DOCTORALE DES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTÉ SPECIALIZATION: NEUROSCIENCES Presented in public on December 13th, 2019 at the Neurocentre Magendie, INSERM U1215, Université de Bordeaux, France By Vincent SIMON Characterization of different subpopulations of hypothalamic POMC neurons in the regulation of energy balance Directed by: Daniela Cota, MD, HDR Members of the jury: Mme Agnès NADJAR, Professor, UMR INRA 1286 – Laboratoire NutriNeurO, Université de Bordeaux, France. Chairwoman and examiner (Présidente du jury et examinatrice) Mme Carole ROVERE, Research Director, UMR CNRS 7275 – Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (IPMC), Université Côte d’Azur, Nice, France. Referee (Rapporteure) M. Marc CLARET, Associate professor, Group leader – Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, Spain. Referee (Rapporteur) M. Philippe CIOFI, Researcher, INSERM U1215 – Neurocentre Magendie, Université de Bordeaux, France. Examiner (Examinateur) Mme. Daniela COTA, Research Director, INSERM U1215 – Neurocentre Magendie, Université de Bordeaux, France. Thesis director, invited member (Directrice de thèse, membre invitée) RESEARCH UNIT Team “Energy Balance and Obesity” Led by Daniela Cota, MD, HDR INSERM U1215, Université de Bordeaux Neurocentre Magendie 146 rue Léo Saignat 33077 Bordeaux France https://neurocentre-magendie.fr « Là où il y a une volonté, il y a un chemin » Vladimir Ilitch Oulianov, dit Lénine (apocryphe) Remerciements Tout d’abord, je tiens à remercier très chaleureusement Mme Carole ROVERE et M. Marc CLARET pour avoir accepté d’évaluer ce manuscrit. Je suis conscient que je ne vous ai laissé que très peu de temps pour effectuer ce travail vu le (grand) retard que j’ai pris lors de la rédaction et vous prie une nouvelle fois de m’excuser pour cela. Je remercie également M. Philippe CIOFI pour sa présence lors de ma soutenance, en qualité d’examinateur. Enfin, merci également à Mme Agnès NADJAR d’avoir accepté la présidence de mon jury de thèse. J’ai hâte de pouvoir discuter avec vous tous des résultats présentés ici. Daniela…par où commencer…En 2015 je suis arrivé dans ton équipe sans trop savoir si je voulais poursuivre mon parcours dans la recherche. Tu m’as encouragé à continuer, et la qualité scientifique et humaine de l’équipe que j’ai découverte lors de mon stage de M2 m’a définitivement convaincu de réaliser cette thèse. Ces quatre années ont été particulièrement riches en rebondissements, en particulier avec cette agréable mise au point de cette merveilleuse technique qu’est la FISH/IHC ! Je n’oublie pas que c’était ton idée, à la base (merci…) et que j’étais fort sceptique quant à son succès (pour changer). Il aura fallu 2 ans et demi de frustrations et faux espoirs pour réussir, mais on y est finalement arrivés ! Pour cela, je te remercie vraiment de m’avoir laissé le temps d’aller jusqu’au bout pour résoudre tous les problèmes qui semblaient pourtant s’enchaîner sans fin (allez, encore un dernier test, c’est le dernier, promis !). À plusieurs moments j’ai failli perdre espoir, mais cette fois-ci, la persévérance a été récompensée. Plus généralement, merci pour la qualité de ton encadrement et ton soutien au quotidien, surtout durant ces dernières semaines de rédaction particulièrement éprouvantes. J’ai beaucoup appris en travaillant dans ton équipe et suis ravi de pouvoir en faire partie pendant quelques temps encore ! À l’équipe Cota. C’est un véritable de plaisir de travailler à vos côtés tous les jours (c’est réciproque n’est-ce pas ?......N’EST-CE PAS ???). Lady James, « main droite » de Daniela, il n’y a que toi pour arriver à me supporter lorsque les manips ne marchent pas. I don’t know how you manage that, but apparently, it is possible. Tu n’imagines pas le bonheur que c’est de savoir qu’on peut toujours compter sur toi, que ce soit pour des manips ou tout autre chose. Ta touffe blonde est un vrai rayon de soleil, capable d’illuminer les journées les plus obscures ! J’espère en tout cas qu’on ne va jamais « se divorcer » ! ;) Passons désormais à Monsieur ZIZ, le MacGyver de l’équipe. Tes connaissances scientifiques et techniques ainsi que ton esprit pratique sont tout bonnement impressionnants. Ça a été très enrichissant pour moi de pouvoir me reposer sur ton expérience, en particulier pour tout ce qui concerne l’expérimentation animale. Tu es toujours disponible pour donner un coup de main et j’espère encore continuer à apprendre à tes côtés. À l’inverse, je compte encore bien t’influencer pour ton vote de 2022 ! ;) En parlant de vote, je souhaite remercier Wahiba pour les longues conversations politiques que nous avons pu avoir et que j’attendais souvent comme une bouffée d’oxygène lorsque rien ne marchait au labo. Discuter avec toi a toujours été un réel plaisir (tout autant que tes pâtisseries !). Nathalie, heureusement que tu es là pour t’occuper de la logistique et de tout un tas de choses qui me donnent mal à la tête rien que d’y penser ! Merci de t’être occupée de mes souris, en particulier durant ces dernières semaines de rédaction. J’attends une démo de danse africaine pour après la soutenance ! Valérie, ton empathie, ta compassion et tes encouragements ont été salutaires dans les moments difficiles. J’ai beaucoup apprécié tous les moments passés ensemble à essayer de percer les mystères de la FISH ! Ça m’a vraiment fait du bien de ne pas être le seul à galérer avec tout ça…Ashley, euh non, Dr Castellanos, pardonnez- moi ! Je ne sais pas comment tu fais pour être toujours aussi rayonnante dans toutes les circonstances, mais je me dis qu’au final, avec nous deux, un équilibre se créée ! Le nombre de choses que tu es capable de gérer en parallèle (MT180, Symposium, manips, thèse etc.) force l’admiration. Ce fut un réel plaisir de partager ces années avec une collègue thésarde aussi sympathique que vous, très chère, et j’espère passer une soutenance aussi réussie que la vôtre ! ;) Camille, merci de venir renforcer la diaspora limougeaude au sein de l’équipe ! Ton sens de la rigueur est sans commune mesure et c’est certainement un atout majeur de travailler avec quelqu’un comme toi…mais bon des fois…j’avoue que tu me fais un peu peur quand tu reproches à tes stagiaires de ne pas être suffisamment précis dans leur cahier de labo alors que je suis juste à côté avec mon protocole gribouillé sur un sopalin ! J’essaierai de m’améliorer pour l’année prochaine (#bonnesrésolutions). Carmelo, je suis ravi de voir que la FIHC/IHC n’aura pas servi que pour un seul projet, et c’est grâce à toi ! J’ai fortement apprécié toutes les discussions que j’ai pu avoir avec toi et j’espère pouvoir continuer à bosser à tes côtés (au moins jusqu’à ce que tu sois complètement bilingue ! ;)). Stéphane...mon pauvre Stéphane…dans quoi t’es-tu donc embarqué pour faire une thèse avec de la FISH ! En général je suis assez avare en compliments (sauf ici évidemment), mais je dois t’avouer que la rapidité avec laquelle tu t’es adapté au projet et habitué à cette technique est assez admirable (voilà, c’est dit, je ne le redirai pas !). J’imagine qu’à 2 sur cette technique, lorsque j’aurai retrouvé le chemin de la paillasse, on devrait pouvoir faire de bien jolies choses…(ou pas, c’est de la FISH après tout !). Quelques mots désormais pour les anciens de l’équipe, dont la plupart étaient présents à mon arrivée au laboratoire en stage de M1. À mon ancien encadrant, Nicolas, merci à toi qui m’a tout appris, des gestes basiques en expérimentation animale, jusqu’à la chirurgie, immunos, stats, etc. Je n’oublierai jamais que lorsque j’étais totalement bloqué pour le concours de l’école doctorale, c’est ton aide qui m’a permis de passer le cap. On peut dire que j’ai suivi tes pas, 4ème année avec la FRM et soutenance en décembre, j’espère seulement que la fin en sera digne ! Wilfrid, l’origine du projet POMC-GABA/Glut c’est toi. J’espère en avoir correctement pris la suite, même sans électrophy ! Je garde toujours un très bon souvenir de nos échanges et j’espère qu’on se recroisera dans le labo pour de futures collaborations ! ;) Caroline, c’est toi qui a réalisé les toutes premières manips de FISH, lorsque tout restait à faire. Merci pour tout le travail que tu as effectué et qui m’a fait gagner un temps précieux. À cette époque-là, on ne se doutait pas que ça prendrait autant de temps, ni que ça pourrait aussi bien marcher ! Omar, félicitations pour ton poste au Mexique, même si c’est dommage de ne plus t’avoir au labo…C’était toujours agréable de pouvoir discuter de science ou de politique avec toi, j’espère que tu passeras nous voir bientôt ! (Et Vive AMLO !). Dominika, ma chère stagiaire, tu es vraiment quelqu’un d’atypique (dans le bon sens du terme) ! Ton esprit est vif, tu comprends tout très vite et tes remarques étaient souvent pertinentes (pas toujours hein, faut pas exagérer). J’ai eu de la chance de tomber sur une stagiaire aussi matinale que moi (hum hum…) et qui ne se prend pas au sérieux. Je pourrais terminer par quelques mots en slovaque, mais je ne connais que ceux que tu m’as appris…et qui ne sont donc pas totalement appropriés en cette circonstance ! J’ai une pensée également pour Magalie et Amandine (châtoooon) qui ont assisté à mes débuts dans l’équipe.