심한 이형 협심증 환자에서 경구 Nitric Oxide Donor(Molsidomine) 효과

Original Articles Korean Circulation J 1998;;;28(((9))):::1577-1582

전남대학교병원 순환기내과,1 전남대학교 의과학연구소2 조장현1·정명호1,2·박우석1·김남호1·김성희1·김준우1 배 열1·안영근1·박주형1·조정관1,2·박종춘1,2·강정채1,2

The Effects of Oral Nitric Oxide Donor (((Molsidomine))) in Patients with Variant Angina Unresponsive to Conventional Anti-Anginal Drugs

Jang Hyun Cho, MD1, Myung Ho Jeong, MD1,2, Woo Suk Park, MD1, Nam Ho Kim, MD1, Sung Hee Kim, MD1, Jun Woo Kim, MD1, Youl Bae MD1, Young Keun Ahn, MD1, Joo Hyung Park, MD1, Jeong Gwan Cho, MD1,2, Jong Chun Park, MD1,2 and Jung Chaee Kang, MD1,2 1Division of Cardiology, Chonnam University Hospital, Kwangju, 2The Research Institute of Medical Sciences, Chonnam National University, Kwangju, Korea

ABSTRACT

Background：We observed the changes of clinical characteristics after oral Molsidomine, a nitric oxide donor, in patients who have documented coronary artery spasm by ergonovine coronary angiogram and refractory to conventional anti-anginal therapy. Method：Molsidomine, oral nitric oxide donor, was administrated over 12 weeks in 20 patients (6 male, 14 female, 54±11.5 years) in order to observe the clinical effects in patients with coronary artery spasm unresponsive to nitrate and calcium channel blockers. Changes in the frequency of pain and sublingual nitroglycerin use, blood pressure, heart rate, side effects, electrocardiogram, and laboratory findings were evaluated before and after Molsidomine therapy. Results：The frequencies of pain and sublingual nitroglycerin use were 3.9±0.9/week before treatment and decreased to 2.9±0.9/week at 4th week after the additional Molsidomine treatment (pre-treatment vs. 4th week；p<0.001), to 1.0±0.8/week at 8th week (4th week vs. 8th week；p<0.001), and to 0.7±0.8/week at 12th week. Systolic blood pressure decreased after treatment, but there were no significant changes in diastolic blood pressure, heart rate, resting electrocardiogram and laboratory findings. Molsidomine was discontinued in one patient because of headache. Conclusions：Molsi- domine is an effective and well tolerated anti-ischemic agent in patients with variant angina refractory to conventional anti-anginal therapy. (((Korean Circulation J 1998;28(((9))):1577-1582)))

KEY WORDS：Molsidomine·Variant angina.

논문접수일：1998년 7월 30일 심사완료일：1998년 9월 25일 교신저자：정명호, 501-191 광주광역시 동구 학1동 8번지 전남대학교병원 순환기내과 전화：(062) 220-6243· 전송：( 062) 228-7174 E-mail：[email protected]

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서 론 대상 및 방법

Furchgott와 Zawadzki 등1)에 의해 혈관 내피세포에 대 상 서 아세틸콜린에 의해 혈관을 확장시키는 물질(endot- 대상환자는 흉통을 주소로 전남대학교병원 순환기내 helium-derived relaxing factor：EDRF)이 분비됨이 과에 입원한 환자중에서 에르고노빈을 이용한 관상동맥 알려진 후, 이 물질의 본질이 nitric oxide(NO)라는 것 연축 유발 조영술에서 50% 이상의 유의한 연축을 보였 이 밝혀졌다.2)3) 동맥경화가 발생한 혈관에서는 혈관 내 고 적어도 1개월 이상 칼슘 길항제나 타 나이트레이트 제 피세포의 기능저하로 인하여 NO 분비가 감소되고 NO에 제를 사용함에도 불구하고 흉통을 호소하는 환자중 동의 대한 반응도 저하되며 혈관수축 반응이 항진되고,4)5) 국 서를 받았던 21명의 환자를 대상으로 하였으며, 전남대 소 혈류가 감소하고 혈소판을 활성화시킨다고 알려져 있 학교병원 임상연구소 윤리위원회의 심의하에 임상연구 다.6)7) NO는 혈소판의 성장인자의 분비를 억제하여 혈관 심의를 통과한 후 연구조사를 실시하였다. 평활근에 대한 증식억제 효과를 보이므로 NO의 분비가 감소되거나 분해가 증가되면 중막으로부터 내막으로 혈 방 법 관 평활근 세포의 이동과 증식이 증가하여 죽상반의 진행 대상환자는 투여하던 항협심증 제제를 사용하면서 흉 에 악영향을 미칠 수 있다.8) 통의 조절이 잘 되지 않는 환자이었고 관찰대상 목록에 임상에서 협심증의 치료제로 쓰이고 있는 다른 나이트 등록한 후, 2주간 더 관찰한 다음 Molsidomine을 1일 레이트 제제의 혈관확장효과도 NO의 생성과 분비가 주 6 mg을 초기용량으로 추가 투여하였다. 관찰 기간중 흉 된 기전으로,9) 협심증 환자를 치료할 때에 임상적인 가 통은 니트로글리세린 설하정으로 조절하도록 하였으며, 장 중요한 문제점은 나이트레이트 사용후 발생하는 내성 이 기간동안 흉통이나 니트로글리세린의 사용빈도를 조 (tolerance)이다. 이러한 내성을 극복할 수 있는 대표적 사하여 Molsidomine 추가 투여후와 비교하였다. 환자는 인 방법중의 하나가 생체내에서 직접 NO를 유리하는 NO 매 4주마다 외래를 방문하도록 하였으며 증상에 따라 1 donor이다. 그 동안 많은 종류의 NO donor가 개발되고 일 8 mg까지 증량하였다. 내원시마다 혈압과 맥박을 측 있지만, 최근에 임상에서 사용되기 시작한 것 중 대표적 정하여 투약전후를 비교하였으며, 12주째에 혈액검사와 인 약제는 Molsidomine(N-ethoxycarbonyl-3-mor- 심전도검사를 반복하여 투약전과 비교하였다. pholino-syndnonimine, Fig. 1) 뿐이다.10-16) 경구로 투여된 Molsidomine은 간장에서 한번의 대사를 거쳐 통 계 SIN-1(3-morpholino-syndnonimine)으로 전환되며, 모든 자료는 평균과 표준편차로 나타냈으며, 약제 투 이것은 비효소적 단계에 의해 활성 대사물인 SIN-1A로 여전후의 검사소견의 변화는 paired t test를 이용하여 전환된다. SIN-1은 항혈소판 작용을 나타내며 혈관내 검정하였고 p value가 0.05이하인 경우에 유의하다고 활성 대사물인 SIN-1A는 혈관 평활근내 cGMP를 증 판정하였다. 가시켜 혈관을 확장시킨다.16)17) 니트로그리세린이나 다 른 유기 나이트레이트가 guanylate cyclase를 활성화 결 과 하기 위해서는 cysteine 존재하에 s-nitrosothiols 형태 로 변화되어야 하나,18)19) SIN-1은 이러한 단계가 필요 1) 12주까지 투약이 가능하였던 환자는 남자가 6명, 여 없기 때문에 약제에 대한 내성이 없다고 한다.20) 저자 등 자는 14명이었고 평균연령은 54±11.5세이었다. Mols- 은 칼슘길항제나 타 나이트레이트 제제에 반응하지 않는 idomine투여전에 사용된 약제는 칼슘길항제와 isoso- 심한 이형 협심증 환자를 대상으로 하여 경구로 투여한 rbid-5-mononitrate 혹은 isosorbid dinitrate이었으 Molsidomine의 유효성을 확인하고자, 1일 6∼8 mg의 며, nitrate의 평균 투여량은 isosorbid-5-mononitrate Molsidomine을 12주간 투여한 후 환자의 임상 양상을 가 62±15.6 mg였고, isosorbid dinitrate가 168±65.7 관찰하였다. mg이었으며, 약제의 평균 투여기간은 9±3.5주이었다.

1578 Korean Circulation J 1998;28(9):1577-1582 2) Molsidomine 투여전 수축기 혈압은 124±16.2 투여전후에 유의한 차이가 없었다. Molsidomine 투여전 mmHg, 4주째는 121±16.4 mmHg, 8주째에 120±14. 안정시에 실시한 심전도 소견은 정상 7예, ST 분절 변화 2 mmHg, 12주째는 121±14.1 mmHg였으며, 이완기 1예, T파 변화 7예, 좌심실 비대 3예, 부정맥 1예, 전도 혈압은 각각 79±13.1 mmHg, 77±9.0 mmHg, 77± 장애 1예 등이 있었으나, Molsidomine 투여후에 유의한 9.6 mmHg, 77±9.7 mmHg였다. 심박수는 각각 분당 변화가 없었다. 72±7.3, 71±5.1, 71±5.5, 71±5.5회이었다. 투약전에 4) Molsidomine의 투여 용량은 18예에서는 일일 6 비해서 수축기 혈압은 감소하는 추세이었으나(각각 p<0. mg으로 조절되었으나 2예에서 4주 투여후 8 mg으로 005, p<0.05, p<0.05) 이에 따른 유의한 증상은 관찰 증량하였다. Molsidomine 투여전 흉통의 발생 빈도와 니 되지 않았고, 이완기 혈압이나 심박수에는 유의한 변화 트로글리세린 설하정의 사용 빈도는 평균 주당 3.9±0.9 는 없었다. 회였으며, 4주후에는 2.9±0.7회, 8주째에는 1.0±0.8 3) Molsidomine 투약전과 투약 12주후에 실시한 검 회, 12주째는 0.7±0.8회로 투여전에 비해 투여후 4 주 사실 소견에서 백혈구는 투여전 5.09±0.60, 투여후 5.09 와 4주와 8주를 비교할 때, 통증의 빈도가 유의하게 감 ±0.60×103/mm3, 혈소판은 투여전 248±25.1, 투여후 소하였으며(각각 p<0.001), 그후에는 안정된 양상을 보 240±27.6×103/mm3, 간 기능검사에서 AST는 투여 였다(Fig. 2). 전 15±4.9, 투여후 17±35 U, ALT 21±2.1, 25±2.4 5) 21명의 환자 중 1명은 Molsidomine 추가후 두통 U이었고 신장 기능검사에서 BUN은 투여전 13.4±1.6, 으로 투약을 중지했으며(4.8%), 기타 경미한 소화기 증 투여후 13.5±2.1 U, creatinine 0.7±0.14, 0.9±0.21 상이 2명에서 관찰되었으나 투약을 중지할 정도는 아니 U이었으며, 총콜레스테롤은 투여전 200±7.1, 투여후 20 었다. 1±4.9 mg/dl, 중성지방 135±9.6, 137±3.5 mg/dll, 고 밀도 지단백콜레스테롤 48±2.8, 50±2.8 mg/dll로서 고 안

Molsidomine의 약리작용 경구로 투여된 Molsidomine은 간장에서 한번의 대사 를 거쳐 SIN-1으로 전환되며, 이것은 비효소적 단계에 의해 활성 대사물인 SIN-1A로 전환된다. SIN-1A가 관상동맥 평활근을 이완시키는 기전은 기본적으로는 다 른 나이트레이트 혈관확장제와 유사하다.16)17) 이는 자 Fig. 1. The chemical structure of Molsidomine. 유 니트로기의 존재에 영향을 받으며 결과적으로 guanylate cyclase를 활성화시켜 세포내 cGMP의 농도를 증가시킨다. cGMP는 세포내의 유리 칼슘이온의 제거를 촉진하여 평활근을 이완시킨다. 이러한 기전은 methy- lene blue를 이용하여 cGMP의 증가를 억제하였을 때 SIN-1의 이완작용이 제한되며, M & B 22,948을 이용 하여 cGMP phosphodiesterase를 억제하였을 때 SIN- 1의 이완작용이 강화되는 것으로 설명될 수 있다.16)

임상효과 Molsidomine이 임상에 소개된 후, 이 약제의 항협심 효 과와 혈역학적 상태에 미치는 효과에 대한 많은 보고가 Fig. 2. Frequency of angina requiring sublingual nitrogly- 10-16)21-24) 11) cerin decreased at 4 and 8 weeks after Molsidomine tre- 있었다. Majid 등 은 노작성협심증 환자를 atment (p<0.001). 대상으로 한 이중 맹검시험에서 Molsidomine을 투여한

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군에서 위약군에 비해서 흉통발작의 빈도나 니트로글리세 에 Molsidomine의 유용성에 관해서는 향후 더 많은 연 린 설하정의 사용빈도가 감소하였고, 운동부하검사상 ST 구가 필요하다. 절의 하강도 감소하였다고 보고하였으며, Messin 등25) 혈소판에 대해서도 SIN-1과 SIN-1A는 유사한 기전 에 의하면 Molsidomine 4 mg을 투여한 군과 8 mg 서 으로 cGMP를 증가시켜 혈소판 응집을 억제한다. 증가 방정을 투여한 군과의 비교에서 양군에서 모두 흉통의 유 된 cGMP 46/50 kDa 단백의 인산화를 증가시키고,29) 세 발 빈도나 니트로글리세린 설하정의 사용빈도가 감소하 포내 칼슘농도를 감소시키며,30) 혈소판 당단백 IIb/IIIa 였으나 8 mg을 투여한 군에서 효과가 오래 지속되었다 수용체나 P-selectin과 같은 혈소판 응집 수용체의 기 고 보고하였다. 능을 억제한다.31) 국내에서도 Jeong 등27)은 15명의 환 Molsidomine은 이형 협심증환자에서도 유의한 효과 자를 대상으로 한 연구에서 관동맥 스텐트 시술전에 실 를 보이는데, Weber 등15)은 알카리 혈증에 의해 유발되 시한 Molsidomine의 국소전달요법이 급성 및 아급성 스 는 돼지 관상동맥의 연축을 Molsidomine이 효과적으로 텐트 혈전을 효과적으로 예방할 수 있고, 출혈 합병증을 억제하였음을 보고하였으며, Dalla-Volta 등26)은 33명 예방할 수 있었으며, 48시간동안 스펜트 혈류를 유지하 의 노작성, 이형 및 혼합형 협심증환자를 대상으로 한 연 고 스텐트 반동을 예방할 수 있었다고 보고했다. 구에서 Molsidomine을 하루 6∼8 mg씩 투여하여 흉 통의 발작이 유의하게 감소됨을 보여주었다. 본 연구에 내성 발현 서도 일반적인 칼슘통로 차단제나 나이트레이트에 반응 니트로그리세린과는 달리 SIN-1는 내성을 유발하지 하지 않는 이형 협심증 환자를 대상으로 투여한 Molsi- 않는다고 한다. 이는 니트로그리세린이나 다른 유기 나 domine이 증상의 완화에 유의한 효과가 있음을 알 수 이트레이트가 guanylate cyclase를 자극하기 위해서는 있어, 위의 보고와 유사한 결과를 보여 주었다. cysteine 존재하에 s-nitrosothiols 형태로 변화되어야 심근경색증환자에서 Molsidomine의 유효성에 대해서 하나, SIN-1은 이러한 단계가 필요 없기 때문이다.18-20) 는 아직 보고는 많지 않으나, Aptecar 등12)은 합병증이 그러나 Lehmann 등32)의 보고에 의하면 ISDN이나 Mo- 병발하지 않은 12명의 환자에서 설하로 투여한 isosor- lsidomine이 24시간 지속적으로 효과를 나타내지 못하였 bid dinitrate(ISDN)과 정맥으로 투여한 Molsidomine 는데, 이를 ISDN의 경우는 급성 내성의 발생으로, Molsi- 의 혈역학적 영향과 작용시간의 비교연구에서 두가지 약 domine의 경우에는 반감기가 짧아서라고 설명하였으며, 제가 모두 평균 우심방압과 평균폐동맥쐐기압을 감소시 따라서 Molsidomine이 24시간 효과를 나타내기 위해 켰으며, 이중 Molsidomine이 더 유의하게 감소시켰다. 서는 투여 횟수를 증가시킬 필요가 있음을 시사하였다. 두가지 약제 모두 체혈관저항, 심박출량을 감소시켰으나 따라서 본 연구에서 기존의 약제에 반응이 적었던 환자에 Molsidomine의 작용시간이 평균 5시간으로 ISDN의 2 서 Molsidomine 투여후 흉통의 빈도가 감소한 원인의 하 시간에 비해 길었으며, Molsidomine을 투여한 환자에 나로 내성 발현이 없음을 들 수 있으며, 대조 약물을 이 서 저혈압이나 빈맥 등의 증상은 발생하지 않았다고 하 용한 비교 실험은 시행하지 않았으나 2명의 환자에서 1 였다. Jeong 등27)은 Molsidomine의 국소전달요법시 저 일 4회로 투여량을 증가시킨 후 증상의 완화를 관찰할 혈압이나 빈맥이 발생한 예는 없었고 관상동맥 스텐트 혈 수 있었다. 전 예방에 효과적이었음을 보고하였다. 본 연구에서도 12 주동안 경구 투여시 저혈압이나 빈맥은 관찰되지 않았다. 부작용 Renard 등28)은 좌심실부전을 동반한 심근경색증환자에 Molsidomine 투여후 치료 초기에 가끔 두통을 호소 서도 8 mg의 Molsidomine을 정주 후 심박수, 혈압 및 할 수 있으나, 대개는 호전되며 기타 기립성 저혈압이나 심박출량에 유의한 영향을 미치지 않으면서 우심방압과 위장장애 및 과민반응을 일으키는 경우가 있으나 매우 폐동맥쐐기압을 감소시켰으며, 통계적으로 유의하지는 않 드물다고 한다.33) Dalla-Volta 등25)의 경우에도 10% 으나 동맥혈 산소분압도 경도의 증가를 보였으며, 폐울혈 의 환자에서 부작용으로 투약을 중지하였는데 대부분이 을 동반한 심근경색증 환자에서도 Molsidomine을 투여 위장관 증상을 호소하였다고 한다. 본 연구에서도 1명 할 수 있음을 보여주었다. 그러나, 심근경색증의 급성기 의 환자에서 두통으로 인하여 투약을 중지하였으며, 2명

1580 Korean Circulation J 1998;28(9):1577-1582 의 환자에서 경미한 소화기 증상을 호소하였으나 투약 에 비해 투여후 4주와 4주와 8주를 비교할 때 8주에 걸 을 중지할 정도는 아니었다. 쳐 통증의 빈도가 유의하게 감소하였으며(각각 p<0.001), 그후에는 안정된 양상을 보였다. 대상 환자 중 1명은 두 본 연구의 제한점 통으로 투약을 중지했으며, 기타 경미한 소화기 증상이 2 Molsidomine 투여후에 이형 협심증에 보다 적극적이 명에서 관찰되었으나 투약을 중지할 정도는 아니었다. 고 객관적인 효과 검증을 위해 에르고노빈 유발 관상동 결 론： 맥 조영술이나 심초음파 검사를 시행하지 못하였으며, 비 Molsidomine은 일반적인 항협심증제제에 불응하는 이 용 절감 효과(cost effectiveness)를 검증하지 못하였 형협심증 환자에서 비교적 적은 부작용으로 효과적인 항 고 관찰대상 예수가 비교적 적었고 관찰 기간도 3개월로 허혈 효과를 보여주었다.

서 짧았다. 향후 보다 많은 환자수를 대상으로 Molsid- 중심 단어：Molsidomine·이형 협심증. omine 투여후 추적관찰이 요할 것으로 생각되며, Molsi- domine 투여 전후로 혈소판 기능검사 및 에르고노빈 유 REFERENCES 발 검사를 시행해야 할 것으로 생각되었다. 1) Furchgott RF, Zawadki JV. The obligatiory role of endo- thelial cells in relaxation of arterial smooth muscle by 요 약 acetylcholine. Nature 1980;288:373-6. 2) Furchgott RF. Studies on relaxation of rabbit aorta by sodium nitrite: The basis for the proposal that acid-activatable 연구배경： inhibitory factor from bovine retractor penis is inorganic nitrite and the endothelium-derived relaxing factor is nitric 일반적인 항협심증제제에 반응하지 않는 이형 협심증 oxide. In Vanhoutte PM (ed): Vasodilation: Vascular smooth 환자에서 경구투여가 가능한 NO donor인 Molsidomine muscle, peptides, autonomic nerves and endothelium. New ® York: Raven Press;1988. p.401-14. (Molsiton )의 효과 및 임상적 안정성을 관찰하고자 하 3) Ignarro LJ, Byrns RE, Wood KS. Biochemical and pharm- 였다. acological properties of endothelium-derived relaxing factor 대상 및 방법： and its similarity to nitric oxide radical. In Vanhoutte PM (ed): Vasodilation: Vascular smooth muscle, peptides, aut- 기존의 항협심 치료제에 반응하지 않는 이형 협심증 환 onomic nerves and endothelium. New York: Raven Press; 1988. p.427-35. 자(남자 6예, 여자 14예；평균연령 54±11.5세)를 대 4) Yang Z, Stulz P, von Segesser L, Bauer E, Turina M, Lus- 상으로 Molsidomine을 1일 6 m을 초기용량으로 투여 cher TF. Different interactions of platelets with arterial and venous coronary bypass vessels. Lancet 1991;337:939-43. 한 후 흉통과 니트로글리세린의 사용빈도를 투여전후와 5) Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL, Wayne RR, Mudge 비교하였다. 매 4주마다 증상에 따라 1일 8 mg까지 증 GH, Alexander RW, et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary 량하였고 혈압과 맥박을 측정하여 투약전후를 비교하였 arteries. N Engl J Med 1986;315:1046-51. 으며, 12주째에 혈액검사와 심전도검사를 반복하여 투 6) Radomski MW, Palmer RM, Moncada S. Endogenous nitric oxide inhibits platelet adhesion to vascular endothelium. 약전과 비교하였다. Lancet 1987;2:1057-8. 결 과： 7) Radomski MW, Palmer RM, Moncada S. The anti-aggr- egating properties of vascular endothelium: Interactions 투약전 수축기 혈압은 124±16.2 mmHg, 4주째는 between prostacyclin and nitric oxide. Br J Pharmacol 1987; 121±16.4 mmHg, 8주째에 120±14.2 mmHg, 12주째 92:639-46. 8) Garg UL, Hassid A. Nitric oxide generating vasodilators 는 121±14.1 mmHg로서 수축기 혈압은 감소하였으나 and 8-bromocyclic guanosine monosulphate inhibit mito- (각각 p<0.005, p<0.05, p<0.05), 이에 따른 유의한 증 genesis and proliferation of cultured rat vacular smmoth muscle cells. J Clin Invest 1989;83:1774-7. 상은 관찰되지 않았고 이완기 혈압이나 심박수에는 유의 9) Edwards JC. Relaxation of intrapulmonary artery and vein 한 변화는 없었다. 투약전후로 실시한 검사실 및 심전도 by nitrogen oxide-containing vasodilators and cyclic GMP. J Pharmacol Exp Ther 1983 228 33-42. 소견에도 유의한 변화가 없었다. Molsidomine 투여전 ; : 10) Peter HG, Malcolm JL, Hilary AC, William JP. SIN-1 red- 니트로글리세린 설하정의 사용을 요하는 흉통의 빈도는 uces platelet adhesion and platelet thrombus formation in a porcine model of balloon angioplasty. Circulation 1996 평균 주당 3.9±0.9회였으며 4주후에는 2.9±0.7회, 8 ; 87:590-7. 주째에는 1.0±0.8회, 12주째는 0.7±0.8 회로 투여전 11) Majid PA, DeFeyter PJF, Van Der Wall EE, Wardehe R,

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