Universidad Central “Marta Abreu” de Las Villas Facultad de Química y Farmacia Departamento de Farmacia

“Estudios QSAR de la actividad antibacterial usando el método TOMOCOMD-CARDD”

“QSAR Studies of antibacterial activity using TOMOCOMD-CARDD Method”

Autor: kaloko amirou

Tutores. Dr. Yovani Morrero Ponce

2005-2006

"El éxito es aprender a ir de fracaso en fracaso sin desesperarse"

Winston Churchill

Dedicatoria

A mis pades, Elhadj Almamy y Hadja Makhissa, porque en el mundo no hay personas más importante para mi más que ellos.

A mi familia, especialmente mi querido hermano Kaloko Alseny, por su cariño, amor y ayuda en mi formación como persona y como profesional; Su ánimo y preocupaciones me han dado la fuerza para seguir hacia delante.

A todos mis amigos y amigas por hacer sonreír mi corazón en cada momento.

La vida es un camino lleno de sorpresas, y al final nadie lo conoce… Y ella siempre es más de lo que nosotros nos imaginamos… Es por ello que guardo a todas las personas importantes de mi vida en una cajita dentro de mi corazón.

Agradecimiento

El viaje de miles de kilómetros empieza con un paso, y al finalizar este trabajo doy mis calidos agradecimientos a todas aquellas personas que de una manera u otras unieron sus esfuerzos para terminar mis estudios y contribuyeron a mi trabajo de tesis, en especial:

A Dios, quien ha sido mi fortaleza para seguir y sin su ayuda y fuerza no hubiese logrado esta meta.

A mis Tutores: Dr. Yovani Marrero Ponce, Msc Luís Alberto Torres Gómez, gracia a su enseñanza, sacrificio y dedicación pude concluir este trabajo.

A todos los profesores de la facultad que durante mi transcurso de la carrera supieron guiarme, enseñarme y transmitir sus conocimientos para ser un buen profesional.

A todos mis compañeros del aula que me apoyaron durante mi cinco años de la carrera.

A mis amigos y amigas que me brindaron ayuda durante mi estancia aquí en la universidad

A todos muchas gracias!!! ÍNDICE Pág. RESUMEN GLOSARIO 1 INTRODUCCIÓN 1 Objetivos 4 2 REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA 5 2.1 Historia 5 2.2 Definición y características 7 2.3 Espectro de acción 7 2.4 Clasificación y mecanismos de acción 7 2.5 Factores que rigen la sensibilidad de los m.o a los antimicrobianos 8 2.6 Factores que rigen la resistencia de los m.o a los antimicrobianos 8 2.7 Agentes antibacterianos 9 2.7.1 Sulfonamidas 9 2.7.2 Quinolonas 10 2.7.3 Penicilinas 12 2.7.4 Cefalosporinas 15 2.7.5 Otros antibióticos β-lactámicos . Carbapenems (Ej. Imipenem) 18 2.7.6 Aminoglucósidos 18 2.7.7 Tetraciclinas 22 2.7.8 Cloranfenicol 24 2.7.9 Macrólidos 26 2.7.10 Tuberculostáticos 28 3 PARTE EXPERIMENTAL 31 3.1. 3.1 Enfoque Teórico. Definición de los Nuevos Descriptores Moleculares 31 3.1.1 Índices Cuadráticos Moleculares 31 3.1.2 Índices lineales Moleculares 36 3.1.3 Índices Cuadráticos y Lineales Estocásticos 39 3.2 Método Computacional. TOMOCOMD-CARDD software 41 3.3 Análisis Estadístico de los Datos. Desarrollo de Funciones Discriminantes usando 44 ADL 3.4 Base de Datos de los Compuestos Usados en la Obtención de los Modelos ADL- 45 QSAR 4 RESULTADOS Y DISCUSIÓN 46 4.1 Desarrollo de Modelos QSAR-ADL 46 4.2 Interpretación en Términos Estructurales de los Modelos Obtenidos 53 4.3 Validación externa y ‘screening’ virtual: Una Promisoria Alternativa para la 54 Selección y el Diseño Racional de Fármacos Antimicrobianos. 5 CONCLUSIONES 64 6 RECOMENDACIONES 65 7 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANEXOS

GLOSARIO NEM Nueva Entidad Molecular ITs Índices Topológicos TOMOCOMD TOpological MOlecular COMputer Design qk(x) k-ésimo Índice cuadrático de la matriz de adyacencia entre vértices de un seudografo molecular QSAR Quantitative Structure-Activity Relationships SE Serie de entrenamiento SP Serie de predicción ADL Análisis Discriminante Lineal λ Lambda de Wilks D2 Distancia de Mahalanobis al cuadrado Fexp Razón de Fisher experimental

ABSTRACT The aim of this study was to develop a simple quantitative structure-activity relationship (QSAR) for the classification and prediction of antibacterial activity, so as to enable in silico screening. To this end a database of 2030 compounds, classified according to whether they had antibacterial activity, and for which a total of four TOMOCOMD-CARDD descriptors´s families were calculated, was analyzed. To identify descriptors that allowed separation of the two classes (i.e. those compounds with and without antibacterial activity), analysis of forward stepwise was utilized like variable selection´s method, and models were developed using linear discriminant analysis. Model predictivity was assessed and validated by the used of an external test set, for which predictions were made from the model. The results of the analyses indicated that total and local (heteroatoms and H-bonding heteroatoms) TOMOCOMD-CARDD descriptors, provided excellent separation of the data (>90% y >89% in training and test set, respectively). The models developed are then used in a simulation of virtual search of antibacterial drug-like compounds; >87% of the chemicals used in this simulated search were correctly classified, thus indicating the ability of the TOMOCOMD-CARDD models of finding lead compounds with novel structures and action mode. So, the obtained QSAR model can be applied to a large set of compounds searching for new candidates as antibacterials.

RESUMEN El objetivo fundamental de este estudio fue desarrollar simples relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR) para la clasificación y la predicción de la actividad antibacteriana, de manera que permita el desarrollo de procesos de “screening” in silico. Con este fin, una data de 2030 compuestos, clasificados acorde a su actividad antibacteriana, y un total de cuatro familias de descriptores TOMOCOMD-CARDD, fueron calculados y analizados. Para identificar los descriptores que permitan la separación en dos clases (ej: compuestos con y sin actividad antibacteriana), el análisis de “pasos-hacia-delante” fue empleado como métodos de selección de variables; y entonces los modelos fueron desarrollados usando el análisis discriminante lineal. Para acceder al poder predictivo del modelo, se realizó una validación con una serie de predicción externa. Los resultados de los análisis indican que los descriptores TOMOCOMD-CARDD totales y locales (heteroátomos e H-unidos a heteroátomos), proporcionan una excelente separación de la data (> 90 y >89%) en la serie de entrenamiento y en la serie de predicción, respectivamente. Los modelos desarrollados fueron usados en una búsqueda virtual de compuestos antibacterianos tipo-fármacos; >87% de los compuestos empleados en esta simulación fueron correctamente clasificados, los cual es indicativo de la capacidad de los modelos TOMOCOMD-CARDD en el descubrimiento de nuevos compuestos líderes, desde el punto de vista estructural y de modo de acción. Finalmente, los modelos QSAR obtenidos pueden ser aplicados a grandes bibliotecas virtuales con el objetivo de descubrir/seleccionar compuestos candidatos como antibacterianos.

1 INTRODUCCIÓN

La era antibiótica comenzó con el descubrimiento en 1939 y 1940 de los tres primeros antibióticos, tirotricina, penicilina y actinomicina (Morton, 2000). Estos medicamentos fueron catalogados como “balas mágicas” toda vez que se pensó que con su advenimiento había llegado el fin de las enfermedades infecciosas. Sin embargo, muy poco después de su introducción en la práctica médica rutinaria los microorganismos fueron creando diferentes tipos de mecanismos para evadir el efecto nocivo de dichos medicamentos sobre ellos. Actualmente existe una crisis global en el tratamiento de las enfermedades infecciosas debido a la presencia de microorganismos resistentes a la mayoría, si no a todos los antimicrobianos convencionales (Levy, 2001). Tal es el caso de Staphylococcus aureus resistente a Meticilina (MRSA) (Ayliffe, 1997; Livermore, 2000; Tenover y col., 2001; Aucken y col., 2002), Entrococcus resistente a Vancomicina (VRE) (Huycke y col., 1998; Cetinkaya y col., 2000; Murray, 2000; Murray, 1998; Gold y Oellering, 1996), Streptococcus pneumoniae resistente a Penicilina (PRP) (Gold y Oellering, 1996; Appelbaum, 1992), y bacilos Gram (-) tales como Pseudomonas aeruginosa (Gold y Oellering, 1996; Livermore, 2002), Klebsiella pneumoniae (Tymms y col., 1995), entre otros. La prescripción innecesaria ha sido reconocida como el principal factor que influye en el desarrollo de resistencia y costo (Ball y col., 2002), aunque otros factores como el uso indiscriminado en la salud animal y la presencia en los residuales de las plantas productoras de medicamentos han sido factores importantes para el desarrollo de microorganismos resistentes (Guardabais y Kruse, 2003). Los diferentes medicamentos que se comercializan internacionalmente para tratar las diferentes enfermedades infecciosas caen dentro de ocho grupos químicos fundamentales: Sulfonamidas, Quinolonas, β-lactámicos (Penicilinas, Cefalosporinas y otros β-lactámicos), Aminoglucósidos, Tetraciclinas, Cloranfenicol, Macrólidos y Lincosamidas (Sherwood, 1997). Aunque existe un amplio arsenal terapéutico en cada uno de dichos grupos químicos, el hecho de estar relacionados estructuralmente, hace que los microorganismos al crear resistencia a uno de los miembros del grupo crean al mismo tiempo resistencia a los demás miembros del grupo, mecanismo que se ha

Kaloko Amirou -TOMOCOMD-CARDD: Un Novedoso Enfoque para el Diseño de Antimicrobianos Asistido por Computadora Introducción 2 dado en llamar resistencia cruzada. Así por ejemplo, si un microorganismo determinado se hace resistente al Ciprofloxacino al mismo tiempo se está haciendo resistente al Norfloxacino, ambos miembros del grupo químico denominado Quinolonas. Aún más, actualmente se sabe muy bien que algunos microorganismos no sólo codifican información genética para hacer frente a un grupo de antibióticos determinado, sino que además pueden llevar información dentro de su genoma contra la mayoría, si no todos, los antibióticos actualmente disponibles en la terapéutica. A estos microorganismos se les llama “Superbichos” por la amenaza que representan para la salud humana.

1.1 Consideraciones sobre la Resistencia. Estrategias para Evadirla y Estudios QSAR Antimicrobianos La resistencia antimicrobiana puede deberse a mutaciones o a la adquisición de genes de resistencia de una fuente exógena (Hooper, 2001) a través de plásmidos o transposones que pueden ser diseminados entre las bacterias (Galimand y col., 2003; Tenover, 2001; Bambeke y col., 20003). Algunos plásmidos o transposones tienen elementos genéticos denominados integrotes (Collis y Hall, 1995; Lévesque y col., 1995) que pueden adquirir genes de resistencia a múltiples antimicrobianos (Lévesque y col., 1995; Tosini y col., 1998; Villa y col., 2000; Rowe- Magnusy col., 2001; Adrian y col., 2000; Leverstein-van y col., 2003). La resistencia a los antibióticos es un problema global y requiere de respuestas locales, nacionales y globales (Williams, 2001). En primer lugar deben mejorarse las prácticas de control de las infecciones (Williams, 2001; Williams y Heymann, 1998; Boyce, 2001; Murthy, 2001 ), lo cual es clave para comprender la magnitud y la tendencia de la resistencia y para evaluar el impacto de las intervenciones (Williams, 2001). En segundo lugar deben implementarse medidas eficaces que regulen el uso de los antibióticos y aumenten la efectividad de los mismos tanto en la medicina humana (Murthy, 2001; Kollef y Fraser, 2001; Bell, 2001; Evans y col., 1998; Aguilar y col., 2002; Niederman, 1997; Phillips, 2001) como en la medicina veterinaria (Gorbach, 2001; Smith y col., 2002). En tercer lugar debe aumentarse el arsenal terapéutico disponible, lo cual se ha estado llevando a cabo a través del desarrollo de nuevos derivados de los principales grupos de antimicrobianos ya conocidos (Fung-Tomc y col., 2000; Garcia-Garrote y col., 2001; Kim y col., 1997; Douthwaite y Champney, 2001; Nagano y col., 1999; Nagano y col., 2000; Fung-Tomc y col., 2002; Chopra, 2001; Sum y Petersen, 1999; Capobianco y col., 2000; Choi y col., 1997; Klepser y col., 2001; Law y col., 1997; Hata y col., 1996; Schell y col., 1998), y en menor medida al desarrollo de agentes que actúen en sitios de acción novedosos (De Lucca y Walsh, 1999; Zasloff, 2002; Colca

Kaloko Amirou -TOMOCOMD-CARDD: Un Novedoso Enfoque para el Diseño de Antimicrobianos Asistido por Computadora Introducción 3 y col., 2003; Onishi y col., 2000; Oliva y col., 2003; Payne y col., 2002; Choudhry y col., 2003), lo cual es muy deseable pues probablemente estos agentes puedan evadir los mecanismos de resistencia existentes (Chopra y col., 1997). Dentro de las últimas tendencias de las grandes compañías farmacéuticas se destacan la obtención y utilización de modelos teóricos capaces de seleccionar/identificar y/o diseñar nuevas entidades químicas (NEQ), propiciando un tamizaje masivo de fármacos sin la necesidad de sintetizar las moléculas físicamente (van de Waterbeemd, 2002). Este enfoque esta siendo muy utilizado en la actualidad pues la significación de las fallas de nuevos candidatos en el estado de desarrollo de nuevos fármacos ha evidenciado la necesidad de herramientas predicativas que permitan eliminar los compuestos inapropiados y evitar consecuentemente el gasto de dinero en pruebas de investigación (Sugawara y col., 1998; Clark y Pickett, 2000). Varios enfoques teóricos han aparecido como alternativas para la predicción ‘in silico’ de la actividad antimicrobiana de NEQ (Cronin y col., 2002; Mishra y col., 2001; Garcıía-Domenech y de Julián-Ortiz, 2001; Tomás-Vert y col, 2000). En las investigaciones de desarrollo de fármacos, varias propiedades computacionales han sido usadas para acceder a la discriminación de la actividad antimicrobiana (Cronin y col., 2002; Mishra y col., 2001; Garcıía-Domenech y de Julián-Ortiz, 2001; Tomás-Vert y col, 2000). En estos estudios varias técnicas estadísticas (tales como: análisis discriminante lineal y Regresión logística binaria) o de inteligencia artificial (ej. Redes neuronales) y varios tipos de descriptores moleculares (Descriptores químico-cuánticos, grafo-teóricos, constitucionales, etc) han sido utilizados con el fin de ajustar modelos con un aceptable poder de discriminación. No obstante, en todos los casos la serie experimental utilizada no es lo suficientemente representativa de todos los “farmacoforos” con actividad antimicrobiana descritos en la literatura. En algunos de estos estudios nuevos descriptores moleculares fueron introducidos (Tomás-Vert y col, 2000). En este sentido, recientemente varios índices topológicos (ITs) han sido definidos y validados en estudios QSAR (Diudea, 2001; Ivanciuc, 2000, 2002; Ivanciuc y col., 2000, 2001; Rios–Santamarina y col., 2002; Marino y col., 2002; Estrada, 1996, 1999; Estrada y col., 1998). En este sentido, nuestro grupo ha desarrollado un novedoso método químico-computacional conocido por sus siglas acrónimas en ingles: TOMOCOMD (TOpological MOlecular COMputer Design) (Marrero-Ponce, 2003; Marrero-Ponce y Col., 2003; Marrero-Ponce y Col., 2004; Marrero-Ponce y Romero, 2002). Este programa permite el cálculo de varias familias de nuevos descriptores moleculares. Una de estas familias ha sido definida como índices cuadráticos en analogía a las formas cuadráticas matemáticas. Los índices cuadráticos de la matriz de adyacencia entre vértices del seudografo molecular han sido usados en varios estudios QSAR/QSPR

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(Marrero-Ponce, 2003; Marrero-Ponce y Col., 2003). Este método es muy flexible y permite el estudio de pequeñas y grandes moléculas tales como proteínas y ácidos nucleicos (Marrero-Ponce y Col., 2004). Tomando en consideración la relevancia de los resultados sintéticos alcanzados en el CBQ, así como la demostrada validez de los métodos grafo-teóricos desarrollados por el grupo de Diseño de Fármacos (Estrada, 1996; Marrero-Ponce, 2003; González y col., 2003), consideramos factible la utilización de el método TOMOCOMD-CARDD (Computed-Aided ‘Rational’ Drug Design) a estudios QSAR “in silico”, para la temprana predicción de la actividad antimicrobiana de nuevos candidatos a fármacos. Por todo lo anterior se plantea el siguiente problema científico: El paso limitante en el descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos continúa siendo la identificación y la optimización de nuevos compuestos líderes, sin embargo los altos costos y la baja efectividad que presentan los métodos tradicionales de ‘prueba y error’ y la creciente sensibilidad social ante las enfermedades infecciosa provee un ímpetu adicional a la utilización de métodos más ‘racionales’ para la obtención de NEM potencialmente antimicrobianas. Como vía para solucionar el problema científico se formula la siguiente hipótesis: Si es posible a través del uso de descriptores TOMOCOMD-CARDD obtener funciones que relacionen adecuadamente la estructura química con su actividad biológica frente a microorganismos. Para cumplimentar la anterior hipótesis y dar respuesta a la problemática científica planteada, se proponen los siguientes objetivos: Objetivo general Desarrollar estudios “in-silico” de la actividad antimicrobiana aplicando varios descriptores TOMOCOMD-CARDD. Objetivos específicos 9 Recolectar una gran base de datos de la literatura de compuestos a los que se les ha reportado experimentalmente actividad antimicrobiana para acceder al análisis y la modelación confiable de la data. 9 Obtener modelos QSAR utilizando descriptores TOMOCOMD-CARDD que permitan la descripción de la actividad antimicrobiana. 9 Desarrollar un exhaustivo proceso de validación interna y externa de los modelos encontrados, para demostrar la robustez y el poder predictivo de los mismos. 9 Interpretar en términos estructurales los modelos obtenidos.

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9 Aplicar los modelos obtenidos al “screening” virtual de compuestos químicos para evidenciar las potencialidades del método TOMOCOMD-CARDD en el descubrimiento (selección/identificación y/o diseño) de nuevos compuestos líderes. La novedad científica de este trabajo se fundamenta en la aplicación por vez primera y acorde con las últimas tendencias mundiales, de un método “in silico” (TOMOCOMD-CARDD) para la descripción en términos estructurales de la actividad antimicrobiana. La utilización de esta metodología conlleva a un resultado final totalmente aplicable a la estrategia de trabajo del CBQ en su inmediato devenir, siendo también de posible utilización por otras instituciones científicas y académicas de nuestro país cuyo principal objetivo sea la racionalidad en la obtención de nuevos potenciales candidatos a fármacos.

Kaloko Amirou -TOMOCOMD-CARDD: Un Novedoso Enfoque para el Diseño de Antimicrobianos Asistido por Computadora 2 REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

2.1 Historia A finales del siglo pasado, varios bacteriólogos observaron e interpretaron correctamente algunos casos de antibiosis. Por ejemplo, Pasteur y Joubert (1877) encontraron que si se introducían bacterias comunes en un cultivo de bacilos de ántrax, éstos morían; de modo similar, una inyección del mortífero bacilo del ántrax a un animal resultaba inofensiva si se acompañaba de la inoculación simultánea con bacterias corrientes. Pocos años más tarde, Garré describió que el crecimiento del Sthaphylococcus sobre placas de gelatina prácticamente se inhibía en presencia de bacterias de otro tipo. El profesor Alexander Fleming, bacteriólogo británico, observó en 1929 que las colonias de Staphylococcus albus experimentaban lisis en la vecindad de una colonia contaminante de Penicillium, ambas en la misma placa de Petri de agar. El hongo posteriormente identificado como Penicillium notatum, produce el compuesto antibacteriano al cultivarlo en diversos medios; a esta sustancia se le denominó Penicilina. Ocho años más tarde, el profesor Howard W. Florey y el Dr. Ernest B. Chain, de la Sir William Dunn School of Pathology, en la Universidad de Oxford, eligieron la Penicilina para su estudio sistemático de las sustancias antibacterianas producidas por microorganismos (m.o). Juntamente con los químicos Dr. Edward P. Abraham y el Dr. Norman G. Heatly, lograron obtener la Penicilina, en forma de su sal sódica que, aunque impura, resultaba útil. La Penicilina se empleó por primera vez en clínica el 12 de febrero de 1941, para el tratamiento de una septicemia contraída por un policía de Oxford. Waksman y sus colaboradores describieron el aislamiento de la Actinomicina en 1940, de la Estreptotricina en 1942, de la Estreptomicina en 1943 y de la Neomicina en 1948. La Estreptomicina resultó útil para el tratamiento de numerosas infecciones bacterianas, especialmente la tuberculosis (Foyé, 1987).

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2.2 Definición y características Los antibióticos son sustancias producidas por diversas especies de m.o (bacterias, hongos, actinomicetos) que suprimen la proliferación de otros gérmenes y al final pueden destruirlos. Sin embargo, el uso común a menudo ha ampliado el término de antibióticos de modo que incluya antibacterianos sintéticos como las Sulfonamidas y las Quinolonas, que no son sintetizadas por microbios. Los antibióticos muestran diferencias notables en sus propiedades físicas, químicas y farmacológicas, así como en sus espectros antibacterianos y en sus mecanismos de acción (Goodman Gilman y col., 1996).

2.3 Espectro de acción Los antibióticos se caracterizan por una acción selectiva sobre los m.o. Algunos afectan principalmente a las bacterias Gram (+), otros inhiben a las Gram (-) y un tercer tipo es tóxico para hongos, levaduras y protozoos. Aquellas sustancias que inhiben a un único grupo de m.o se denominan antibióticos de espectro limitado. Algunos antibióticos inhiben tanto a las bacterias Gram (+) como a las Gram (-), así como a gérmenes, intracelulares como los causantes de la psicatosis, linfogranuloma o las rickettsias; este grupo de fármacos recibe el nombre de antibióticos de amplio espectro (Foyé, 1987).

2.4 Clasificación y mecanismos de acción Desde el punto de vista histórico, la clasificación más común se ha basado en la estructura química y mecanismo de acción propuesto, y así se consideran: 1) compuestos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana; entre ellos están Penicilinas y Cefalosporinas, que guardan semejanza estructural, y también medicamentos disímbolos como Cicloserina, Vancomicina, Bacitracina y los antimicóticos del tipo de Imidazol (Miconazol, Ketoconazol y Clotriamazol), 2) compuestos que actúan de modo indirecto en la membrana celular del m.o y que afectan su permeabilidad y permiten la fuga de compuestos intracelulares; entre ellos están los detergentes, Polimixinas y Colistimetato y los antimicóticos poliénicos Nistatina y Anfotericina B, que se ligan a esteroles de la pared del germen, 3) medicamentos que afectan la función de las subunidades ribosómicas 30s o 50s y causan inhibición reversible de la síntesis proteínica; estos productos bacteriostáticos incluyen Cloranfenicol, Tetraciclinas, Eritromocina y Clindamicina, 4) compuestos que se unen a la subunidad ribosómica 30s y alteran la síntesis de proteínas, todo lo cual culmina en la muerte del m.o; incluyen los Aminoglucósidos, 5) medicamentos que afectan el metabolismo de ácido nucleico como las Rifamicinas (por ejemplo Rifampicina) que bloquean a la RNA polimerasa dependiente de ADN, y las Quinolonas que inhiben a la DNA-girasa, y 6)

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antimetabolitos como el Trimetoprim y las Sulfonamidas que bloquean fases metabólicas específicas que son esenciales para los m.o (Goodman Gilman y col., 1996).

2.5 Factores que rigen la sensibilidad de los m.o a los antimicrobianos Los buenos resultados al emplear antibióticos para tratar una infección dependen de alcanzar una concentración del antibiótico en el sitio de la infección que baste para inhibir la proliferación bacteriana. Si las defensas del huésped están en su nivel de eficacia máxima, todo lo que necesitará será un efecto inhibidor mínimo como el que se logra con los compuestos bacteriostáticos que hacen lenta la síntesis proteínica o evitan la división de los microbios. Por otra parte, cuando disminuyen las defensas mencionadas se necesita a veces la destrucción completa mediada por los antibióticos (es decir un efecto bactericida), para obtener buenos resultados. La dosis utilizada debe ser suficiente para producir el efecto necesario en los m.o; sin embargo, las concentraciones del fármaco deben ser siempre menores de las que sean tóxicas para las células del ser humano; si se logra lo anterior se considera que el m.o es sensible al antibiótico. Si la concentración del medicamento necesaria para inhibir o destruir al m.o es mayor que la concentración que puede lograrse de manera inocua, se considera que el m.o es resistente al antibiótico (Goodman Gilman y col., 1996).

2.6 Factores que rigen la resistencia de los m.o a los antimicrobianos Para que un antimicrobiano sea eficaz debe llegar al sitio predeterminado (blanco u objetivo) y unirse a este. Las bacterias pueden ser resistentes a un antimicrobiano porque: 1) el fármaco no llegue a su objetivo; 2) el medicamento sea inactivado o 3) se altere el objetivo (Davies, 1994; Nikaido, 1994; Spratt, 1994). Algunas bacterias producen enzimas que están en la superficie celular o dentro de la célula y que inactivan a la sustancia. Otras tienen membranas impermeables que impiden la penetración del medicamento. Los antibióticos hidrófilos atraviesan la membrana exterior de los m.o por medio de conductos o canales acuosos compuestos por proteínas específicas (porinas). Las bacterias con deficiencias de dichos conductos o canales pueden ser resistentes a los antibióticos mencionados. Otros no poseen sistemas de transporte que se necesitan para la penetración del fármaco dentro de la bacteria. Muchos antibióticos son ácidos orgánicos y por ello su penetración puede depender del pH; además, factores como osmolalidad o cationes en el medio externo, pueden alterar la penetración. La variación natural o los cambios adquiridos en el sitio blanco que impidan la unión o la acción del fármaco pueden culminar en resistencia (Goodman Gilman y col., 1996).

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2.7 Agentes antibacterianos 2.7.1 Sulfonamidas

N H N SO NH H2N COOH 2 2 H2N SO2NH2 N Ácido paraminobenzoico Sulfadiazina Sulfanilamida Figura 2.1. Estructuras de dos Sulfonamidas y el Ácido p-aminobenzoico.

Historia: Aunque la Sulfanilamida fue preparada por primera vez en 1908 por Gelmo durante investigaciones sobre Azocolorantes, pasó un cuarto de siglo antes de que se usara en infecciones bacterianas humanas. Las investigaciones en I. G. Fabenindustrie culminaron, en 1932, en la patente alemana para Klarer y Mietzsch, que comprendía el Prontosil y otros colorantes azoicos que contenían un grupo sulfonamídico. Domagk, director de investigación de la firma mencionada que colaboraba con Klarer y Mietzsch, se percató de que los colorantes azoicos sintéticos habían sido estudiados por su actividad contra estreptococos e inmediatamente los sometió a prueba. Observó a muy breve plazo, que los ratones con infecciones estreptocócicas y de otro tipo eran protegidos por el Prontosil (Domagk,1935). A él se le atribuye haber descubierto el valor quimioterápico de este fármaco, y esto fue la explicación de que se le concediera el Premio Nóbel de Medicina en 1938 (Goodman Gilman y col., 1996).

Relación Estructura-Actividad (REA): El grupo-SO2NH2 no es esencial en sí, pero la característica importante es que el azufre está ligado directamente al anillo benceno. El grupo p- 4 NH2 (cuyo nitrógeno ha sido hoy denominado N ) es esencial y puede sustituirse solamente por radicales que se transformen in vivo en grupo amino libre. Las sustituciones en el grupo amida 1 NH2 (cuyo N se ha designado común N ) originan efectos variables en la actividad antibacteriana de la molécula. No obstante, la sustitución del núcleo aromático heterocíclico en N1 genera compuestos extraordinariamente potentes (Goodman Gilman y col., 1996). Espectro antibacteriano: Entre los m.o que suelen ser sensibles in vitro a las Sulfonamidas están Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, H. ducreyi, Nocardia, Actinomyces, Calymmatobacterium granulomatis y Chlamydia trachomatis. (Goodman Gilman y col., 1996). Mecanismo de acción: Las Sulfonamidas son análogos estructurales del Ácido ρ-aminobenzoico y actúan como sustratos alternativos de la enzima dihidropteroato sintetasa (DHPS), que es responsable de la condensación del Ácido ρ-aminobenzoico con 7,8-dihidro-6-

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hidroximetilopternepirofosfato para formar 7,8-dihidropteroato el cual es subsecuentemente convertido en Tetrahidrofolato, un metabolito esencial en la síntesis de Purinas, Timidilato, Glicina, Metionina, Ácido pantoténico y N-formilmetionil ARNt. Por lo que las Sulfonamidas son inhibidores competitivos de la dihidropteroato sintetasa (Brown, 1962; Roland y col., 1979; Shiota, 1969). Trimetoprim interfiere con el metabolismo del folato inhibiendo la actividad de la dihidrofolato reductasa (DHFR) (Smith y Amyes, 1984). Mecanismo de resistencia: La resistencia a Sulfonamidas es mediada por formas resistentes de DHPS codificadas por genes de origen plasmídico (sul1, sul2) (Radstrom y Swedberg, 1988; Sundstrom y col., 1988; Virve y col., 2002) o cromosómico (folP) (Virve y col., 2002; Maskell y col., 1997; Radstrom y col., 1992; Vedantam y col., 1998; Padayachee y Klugman, 1999) así como por la superproducción de PABA (Landy y col., 1943). La resistencia a Trimetoprim es debida a la producción de DHFR alteradas (codificadas por plásmidos) con reducida o sin afinidad por Trimetoprim (De Groot y col., 1996; Amyes y col., 1989; Burns y col., 1989; Then, 1982; Wylie y col., 1988; Young y Amyes, 1986) o por la superproducción de DHFR (de origen cromosómico) (Then, 1982; Burchall y col., 1982; Flensburg y Sköld, 1987; Powell y col., 1991). Reacciones adversas: Alteraciones de vías urinarias; trastornos del sistema hematopoyético (anemia hemolítica, agranulocitosis, anemia aplásica); reacciones de hipersensibilidad; reacciones diversas; interacciones farmacológicas (Goodman Gilman y col., 1996). Usos terpéuticos: Debido al elevado incremento en la resistencia a Trimetoprim y Sulfonamidas (Huovinen y col., 1995), estas solamente son indicadas en la profilaxia y tratamiento de infecciones del tracto urinario y en la prevención de neumonía por Pneumocystis carinii en pacientes con VIH (Huovinen, 2001).

2.7.2 Quinolonas

H C CH O HN 3 N O 3 COOH N N N N

H C N N 3 F COOH F COOH CH2 CH3 O O Ácido nalidíxico Ciprofloxacino Ofloxacin Figura 2.2. Estructuras de Quinolonas de diferente generación. Historia: El Ácido nalidíxico constituye el primer miembro de esta clase de antimicrobianos sintéticos y su utilización ha sido para tratar infecciones de vías urinarias; pero por su limitada

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utilidad terapéutica y la aparición rápida de resistencia bacteriana, se introdujo más recientemente las 4- quinolonas cloradas como Ciprofloxacino (CIPRO) y la OFloxacino (FLOXIN), ambos poseen amplia actividad antimicrobiana y son eficaces después de ingeridas para combatir muy diversas enfermedades infecciosas (Goodman Gilman y col., 1996). Relación Estructura-Actividad: Todas las Quinolonas contienen una fracción de Ácido carboxílico en la posición 3 del anillo fundamental. Las nuevas Fluoroquinolonas también contienen el sustitutivo flúor en posición 6, y muchos de estos compuestos contienen una fracción piperazínica en la posición 7 (Goodman Gilman y col., 1996). Mecanismo de acción: Las Quinolonas, descubiertas en 1962 (Lescher y col., 1962), interactúan con los complejos formados por el ADN y las enzimas ADN girasa o topoisomerasa IV (Hiasa y col., 1996) a través de la formación de un complejo ternario ADN-droga-topoisomerasa estable que produce la ruptura del ADN (Hiasa y Shea, 2000; Hiasa y col., 2003; Shea y Hiasa, 1999) e impide el movimiento de la horquilla de replicación (Hiasa y col., 1996; Hiasa y col., 2003 ), la ARN polimerasa y la ADN helicasa durante el proceso de replicación bacteriana (Shea y Hiasa, 1999). Algunas Quinolonas exhiben mayor grado de afinidad por la topoisomerasa IV mientras que otras tienen preferencia por la ADN girasa, aunque el Ciprofloxacino tiene el mismo grado de afinidad por ambas enzimas (Fournier, 2000). Mecanismos de resistencia: Los mecanismos prevalecientes de resistencia a las Quinolonas están determinados por mutaciones cromosómicas que conllevan a una reducida afinidad de la ADN girasa y Topoisomerasa IV por las Quinolonas y/o la sobreexpresión de transportadores multidrogas (MDR) que bombean a las Quinolonas hacia el exterior (Hooper, 2001). Las modificaciones estructurales de las Quinolonas han estado encaminadas al aumento de su espectro y potencia contra cocos Gram (+), anaerobios, m.o Gram (-) no fermentadores y contra cepas resistentes a las Quinolonas así como al mejoramiento de sus propiedades farmacocinéticas (Ball, 2000; Appelbaum y Hunter, 2000; Fung-Tomc y col., 2000; Garcia-Garrote y col., 2001; Kim y col., 1997); de tal forma que las Quinolonas pueden enmarcarse en tres generaciones principales. Los agentes de la primera generación poseen fundamentalmente actividad antiseudomona, los de la segunda contra microorganismos Gram (-) en general (Generación IIa) y una mejor actividad contra microorganismos Gram (+) (Generación IIb) (Ball y col., 1998), mientras que los de la tercera generación tienen una mejor actividad contra S. pneumoniae (Generación IIIa) o una elevada y balanceada actividad contra microorganismos Gram (-) y Gram (+) (Generación IIIb) (Ball, 2000). Reacciones adversas: Las reacciones adversas más comunes incluyen náusea, molestias abdominales, cefalea y mareos. En infrecuentes ocasiones han surgido alucinaciones, delirio y

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convulsiones predominantemente en personas que también reciben Teofilina o un antiinflamatorio no esteroide. Se ha sabido de apariciones de erupciones que incluyen reacciones de fotonsensibilidad. En niños que reciben estos fármacos, se han descrito artralgias e hinchazón articular; por tal razón es mejor no utilizarlos en prebúberes o en embarazadas. La CIPRO y Enoxacina inhiben el metabolismo de la Teofilina, y puede haber toxicidad al existir mayores concentraciones de Metixantina (Schwartz y col., 1988). Usos terapéuticos: Sus principales usos terapéuticos han sido para el tratamiento de infecciones genitourinarias, prostatitis, enfermedades respiratorias, enfermedades de transmisión sexual y gastroenteritis (Oliphant y Green, 2002).

2.7.3 Penicilinas

COOH NH2

HN HN S CH HN S S 3 CH3 CH3 O O N CH3 O N CH N O O 3 CH3 COOH COOH O COOH Penicilina G Carbenicilina Ampicilina Figura 2.3. Estructuras de tres Penicilinas útiles en clínica, con actividad específica sobre Cocos Gram (+), Cocos Gram (-) y amplio espectro, respectivamente.

Historia: Las Penicilinas constituyen uno de los grupos de antibióticos de mayor importancia. Los científicos que participaron en esta brillante investigación han dejado testimonio de la historia del descubrimiento y obtención de la penicilina (Fleming, 1946; Florey, 1946, 1949; Abraham, 1949; Chain, 1954). En 1928, mientras estudiaba una variante de estafilococos en el laboratorio del Hospital St. Mary en Londres, Alexander Fleming observó que un moho que contaminaba uno de sus cultivos producía lisis de las bacterias que estaban junto a el. El caldo en que crecía el moho mostraba inhibición extraordinaria de muchos m.o. El moho en cuestión pertenecía al género Penicillium, razón por la cual Fleming llamó a la sustancia antibacteriana, Penicilina. Diez años después, la Penicilina fue observada como compuesto terapéutico sistémico en una investigación concertada por un grupo de investigadores de la Universidad de Oxford, encabezados por Florey, Chain y Abraham. En mayo de 1940, se contaba ya con el material bruto, y este produjo efecto terapéutico impresionante cuando se administró por vía parenteral a ratones con infecciones estreptocócicas experimentales (Goodman Gilman y col., 1996). Relación Estructura-Actividad: La estructura básica de las Penicilinas, como se señala en la Fig. 2.4, incluye un anillo Tiazolidina (A) unido a otro anillo β-lactámico (B) que está unido a una

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cadena lateral (R). El propio núcleo de Penicilina es el elemento estructural fundamental de actividad biológica; la transformación metabólica o la alteración química de esta parte de la molécula hace que se pierda toda acción bacteriana importante. La cadena lateral es la que rige muchas de las características antibacterianas y farmacológicas de un tipo particular de Penicilina (Goodman Gilman y col., 1996). 2

R HN S CH B A 3 O N CH3 O COOH

1 Penicilinas Amidasa Penicilinasa

O

S CH3 R NH HC H N S CH O 2 3 N CH3 R CH N O C CH3 H COOH O COOH OH R +Ácido 6-aminopenicilánico Ácido peniciloicos A) Anillo de tiazolidina B) Anillo β-lactámico 1) Sitio de acción de la penicilinasa 2) Sitio de acción de la amidasa Figura 2.4. Estructuras de las Penicilinas y de los productos de su hidrólisis enzimática.

Clasificación de las Penicilinas: 1. La Penicilina G y su congénere cercano, Penicilina V, son fuertemente activas contra cepas sensibles de cocos Gram (+), pero sufren hidrólisis fácilmente por la penicilinasa. Por tal razón, estos compuestos son ineficaces contra casi todas las cepas de Staphylococcus aureus. 2. Las Penicilinas resistentes a penicilinasa (Meticilina, Nafcilina, Oxacilina, Cloxacilina y Dicloxacilina) generan efectos antimicrobianos menos potentes contra m.o sensibles a Penicilina G, pero son eficaces contra Staphylococcus aureus productor de penicilinasa.

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3. Ampicilina, Amoxicilina, Bacampicilina y otras más comprenden un grupo de Penicilinas cuya actividad antimicrobiana se ha extendido para abarcar m.o Gram (-) como Haemophilus influenzae, Escherichia coli y Proteus mirabalis. Los fármacos de esta categoría y otros más que se señalan adelante son hidrolizados fácilmente por β- lactamasas de amplio espectro que han surgido con frecuencia cada vez mayor en cepas clínicas de estas bacterias Gram (-). 4. La actividad antimicrobiana de Carbenicilina, su éster indanil (Carbenicilina indanil) y Ticarcilina se ha extendido para abarcar Pseudomonas, Enterobacter y especies de Proteus. 5. Otras Penicilinas de espectro amplio incluyen Mezlocilina y Piperacilina que poseen actividad antimicrobiana útil contra Pseudomonas, Klebsiella y algunos otros m.o clasificados como Gram (-) (Goodman Gilman y col., 1996). Mecanismo de acción: Los antibióticos β-Lactámicos (Penicilinas y Cefalosporinas) son análogos estructurales de la D-alanil-D-alanina presente en el extremo carboxiterminal del brazo peptídico del péptidoglicano. Por tanto actúan como pseudosustratos de las transpeptidasas (Penicillin Binding Proteins, PBPs) (Dessen y col., 2001; Guilmi y col., 2003; Guilmi y col., 1998), las cuales son responsables de la formación de la estructura tipo enrejado del péptidoglicano (Goffin y Ghuysen, 1998). Además, estos antibióticos acilan el sitio activo serina de dichas transpeptidasas incapacitándolas para realizar las funciones de entrecruzamiento (Dessen y col., 2001; Gordon y col., 2000) en la formación del enrejado. De esta forma se inhibe la formación de la pared celular, la cual es esencial para la división celular y protege a las bacterias del choque osmótico y lisis (Höltje, 1998). Mecanismo de Resistencia: La causa primaria de resistencia a estos agentes se debe a la presencia de β-lactamasas que hidrolizan el anillo β-lactámico, inactivándolos de esta manera (Massova y Mobashery, 1998; Bush, 2001). En segundo lugar se debe a alteraciones aminoacídicas en motivos conservados en o alrededor del sitio activo de las PBPs, lo que conlleva a una reducción de la afinidad por los β-Lactámicos (Mouz y col., 1999; Nagai y col., 2002 ; Asahi y Ubukata,1998; Smith y Klugman, 1998; Hakenbeck y col., 1998 ). Reacciones adversas: Reacciones de hipersensibilidad (erupción maculopapular, erupción urticariana, fiebre, broncoespasmo, vasculitis, enfermedad del suero, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y anafilaxia ( Letter, 1988; Weiss y Adkinson, 1995); reacciones no

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relacionadas con hipersensibilidad o toxicidad; cambios en la composición de la microflora al eliminar m.o sensibles. Usos terapéuticos: De acuerdo a su actividad específica, las Penicilinas que actúan sobre cocos Gram (+), como Penicilina G, Penicilina V y Feneticilina se utilizan en: infecciones neumocóccicas (neumonía neumocóccica, empiema neumocóccico, meningitis neumocóccicas); infecciones streptocóccicas (faringitis estreptocóccicas, neumonía, artritis, meningitis y endocarditis estreptocóccicas, otitis media y sinusitis estreptocóccicas); endocarditis enterocóccicas; infecciones por anaerobios; infecciones estafilocóccicas; infecciones meningocóccicas; infecciones gonocóccicas; sífilis; actinomicocis; difteria; ántrax; infecciones por clostridios; infecciones fusoespiroquetales; fiebre por mordedura de rata; infecciones por listeria; infecciones por Pasteurella; erisipeloide; además de tener usos profilácticos. Las Penicilinas de amplio espectro como Ampicilina, Amoxicilina, se utilizan en: infecciones gonocóccicas; infecciones respiratorias superiores; infecciones del tracto urinario; meningitis; infecciones por Salmonella y otras infecciones. Las Penicilinas que actúan sobre cocos Gram (-), como Carbenicilina, Ticarcilina y Penicilinas afines son importantes para el tratamiento de los pacientes con defensas inmunológicas deterioradas, por consiguiente tienen su uso principal en el tratamiento de bacteriemias, neumonías, infecciones consecutivas a quemaduras e infecciones del tracto urinario debidas a m.o resistentes a Penicilinas G y Ampicilina (Gilman y col., 1994).

2.7.4 Cefalosporinas S N S HC C HN N H2C CH N N H N O N S O N NH CH O CH2 S CH3 2 O 3 COOH N N COOH Cefazolina (1era generación ) efamandol (2da generación )

N OCH 3 N OCH3 N N S S S S H2N HN H2N HN O O N O N O CH2 O C O CH2 N COOH CH3 COOH H3C Cefotaxima (3era generación) Cefepima (4ta generación) Figura 2.5. Estructuras de una representación de Cefalosporinas.

Historia: En 1948, Brotzu aisló a Cephalosporium acremonium que fue la primera fuente de Cefalosporinas del agua de mar cerca de una descarga de aguas negras en costa de Cerdeña. Los

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filtrados «en bruto» del cultivo de dicho hongo inhibieron la proliferación in vitro de Staphilococcus aureus y curaron infecciones estafilocóccicas y fiebre tifoidea en seres humanos. Los líquidos de cultivo en que proliferó el hongo de Cerdeña contuvieron tres antibióticos diferentes que fueron llamados Cefalosporinas P, N, C. Después de aislar al núcleo activo de la Cefalosporina C, el ácido 7-aminocefalosporánico, y con adición de cadenas laterales fue posible producir compuestos semisintéticos con acción antibacteriana mucho mayor que la de la sustancia original (Goodman Gilman y col., 1996). Relación Estructura-Actividad: La Cefalosporina C contiene una cadena lateral derivada del ácido D-α-aminoadípico, condensado con un sistema de anillo β-lactámico de dihidrotiazina (ácido 7-aminocefalosporánico). Los compuestos que contienen este ácido son relativamente estables en un medio ácido diluido y fuertemente resistentes a la penicilinasa. La Cefalosporina C puede ser hidrolizada por ácido hasta generar el ácido 7- aminocefalosporánico. El compuesto mencionado ha sido modificado por la adición de cadenas laterales distintas par crear toda una familia de antibióticos Cefalosporínicos. Las modificaciones de la posición 7 del anillo β-lactámico se acompañan de alteraciones en la actividad antibacteriana, y las sustituciones en la posición 3 del anillo dihidrotiazínico se acompañan de cambios en el metabolismo y las propiedades farmacocinéticas de los fármacos. La Cefalosporina P es un compuesto esteroide químicamente afin al ácido helvólico y al ácido fusídico, un antibiótico elaborado por Fusidiumcoccineum. La Cefalosporina N (Penicilina N) es N-acil derivado del ácido 6-aminopenicilánico y se inactiva con penicilinasa. Tiene una cadena lateral polar no demostrada previamente en un antibiótico y da penicilamina por hidrólisis (Goodman Gilman y col., 1996). Mecanismo de acción: Las Cefalosporinas inhiben la síntesis de la pared bacteriana de manera semejante a como lo hacen las Penicilinas. Ya hemos explicado esto anteriormente (Goodman Gilman y col., 1996). Mecanismo de resistencia: Igual al de las Penicilinas. Clasificación: La clasificación por generaciones se basa en características generales de acción antimicrobiana (Karchmer, 1995). Las Cefalosporinas de 1era generación, ejemplificadas por la Cefalotina y la Cefazolina tienen actividad satisfactoria contra bacterias Gram (+) y acción relativamente moderada contra las Gram (-). Casi todos los cocos Gram (+) (con excepción de los enterococos , Staphylococcus aureus resistente a Meticilina y Staphylococcus epidermis) son sensibles. Muchos de los anaerobios de la cavidad oral son sensibles, pero el grupo de B. Fragilis es resistente. La actividad contra Moraxella catarrhalis, E. coli, K. pneumoniae y P. mirabilis es satisfactoria. Las Cefalosporinas de 2da generación tienen acción un poco mayor contra Gram (-),

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pero mucho menor que la de los compuestos de la 3ra generación. Ej de productos de la 2da generación (Cefoxitina, Cefotetán y Cefmetazol) también son activos contra el grupo de B. Fragilis. Las Cefalosporinas de la 3 ra generación casi siempre son menos activas que los medicamentos de la 1era generación contra cocos Gram (+) pero son mucho más activos contra Enterobacteriaceae que incluyen cepas productoras de β-lactamasa. Un subgrupo de compuestos de la 3ra generación (Ceftazidima y Cefoperazona ) también es activo contra Pseudomonas aeruginosa. Las Cefalosporinas de la 4ta generación como la Cefepima, presentan un espectro ampliado de actividad en comparación con las de 3ra generación y una mayor estabilidad a la hidrólisis por β-lactamasas mediadas por plásmidos o cromosomas. Los medicamentos de la 4ta generación pueden ser útiles en terapéutica de infecciones por bacilos Gram (-) aerobios resistentes a las Cefalosporinas de la 3ra generación (Goodman Gilman y col., 1996). Reacciones adversas: Reacciones de hipersensibilidad; por la semejanza estructural de las Penicilinas y Cefalosporinas, las personas que son alérgicas a una clase de medicamentos pueden presentar reacción cruzada con un miembro de otra clase; reacción de Coombs (+); depresión de médula roja caracterizada por granulocitopenia (Kammer, 1984); dosis altas de Cefalotina han originado necrosis tubular renal; nefrotoxicidad; diarrea, puede surgir por la administración de Cefoperazona; intolerancia al alcohol, con la administración de Cefamandol, Cefotetán, Moxalactam y Cefoperazona; con varios antibióticos β- lactámicos (Bank y Kammer, 1983; Sattler y col., 1986), se ha observado hemorragia intensa que provino de hipoprotrombinemia, trombocitopenia, disfunción plaquetaria o las tres entidades juntas, todo lo anterior al parecer en pacientes (ancianos, desnutridos o quienes portan insuficiencia renal) y que reciben Moxalactam (Goodman Gilman y col., 1996). Usos terapéuticos: Son eficaces como medicamentos terapéuticos y profilácticos (Donowitz y Mandell, 1988). Se ha considerado que las Cefalosporinas, con Aminoglucósidos o sin ellos, constituyen los fármacos más indicados en infecciones graves causadas por Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Providencia, Serratia y especies de Haemophilus. La Ceftriaxona es el antibiótico más indicado contra todas las formas de gonorreas, salvo que en un área geográfica particular las cepas sean sensibles a la Penicilina. Las Cefalosporinas de la 3era generación, Cefotaxima o Ceftriaxona, son los medicamentos más utilizados para la terapéutica inicial de la meningitis en adultos no inmunodeficientes y en niños mayores de tres meses de edad (Goodman Gilman y col., 1996).

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2.7.5. Otros antibióticos β-lactámicos . Carbapenems (Ej. Imipenem) COOH O HO N S HN H C NH H3C H H Figura 2.6. Estructura del Imipenem.

El Imipenem es el medicamento más activo de que se dispone (in vitro) contra muy diversas bacterias. Se le distribuye en el comercio en combinación con Cilastatina, fármaco que inhibe la degradación de dicho antibiótico por acción de una dipeptidasa en túbulos renales (Goodman Gilman y col., 1996). Fuente y Relación Estructura-Actividad: Se obtiene de la Tienamicina, un compuesto producido por Streptomyces cattleya; este es inestable, pero el Imipenem, en derivado N-formimidoil, es estable (Goodman Gilman y col., 1996). Mecanismo de acción: El Imipenem se une a proteínas ligadoras de Penicilinas, entorpece la síntesis de la pared bacteriana y causa la muerte de m.o sensibles. Es muy resistente a la hidrólisis por parte de casi todas las β-lactamasas (Goodman Gilman y col., 1996). Espectro antimicrobiano: La acción del Imipenem es excelente in vitro contra muy diversos m.o aerobios y anaerobios. Estreptococos, enterococos (excluido E. Faecium y las cepas resistentes a Penicilina que no producen β-lactamasas) son sensibles; los estafilococos (incluidas las cepas que generan penicilinasa), y Listeria. La actividad contra la Enterobacteriaceae es excelente (Goodman Gilman y col., 1996). Reacciones adversas: Náusea y vómito (1 a 20%); convulsiones en individuos con lesiones en el Sistema Nervioso Central y a quienes tienen insuficiencia renal; puede aparecer, en personas alérgicas a otros antibióticos β-lactámicos, reacciones de hipersensibilidad (Goodman Gilman y col., 1996). Usos terapéuticos: Infecciones de vías urinarias y porción inferior de vías respiratorias; infecciones intraabdominales y del aparato reproductor de la mujer; infecciones de piel, tejidos blandos, huesos y articulaciones (Goodman Gilman y col., 1996).

2.7.6 Aminoglucósidos Historia y fuente: En 1943 Waksman y col., aislaron una cepa de Streptomyces griseus que elaboraba una sustancia antimicrobiana potente. Schatz, Bugie y Waksman, en los comienzos de 1944, anunciaron públicamente por primera vez el descubrimiento del nuevo antibiótico

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NH NH CH2OH HN NH2 O H N NH 2 OH NH2 OH OH O O OH OH

O OH CHO

NH2 H3C NH2 OH O O CH2NH2 O OH O CH2OH OH H3CHN OH OH OH Kanamicina Estreptomicina Figura 2.7. Estructuras de dos Aminoglucósidos.

Estreptomicina (ver Figura 2.7) y muy pronto se demostró que este inhibía la proliferación del bacilo tuberculoso y a diversos m.o aerobios Gram (+) y Gram (-). En 1949, Waksman y Lechevalier aislaron otro m.o de la tierra, Streptomyces fradiae, que produjo un grupo de sustancias antibacterianas calificadas como Neomicina. Actualmente se utiliza en forma local u oral, ya que ocasiona notable toxicidad renal y ototoxicidad cuando se administra por vía parenteral. La Kanamicina, antibiótico elaborado por Streptomyces kanamyceticus, fue producida y aislada por primera vez por Umezawa y col., 1957. Se demostró que era activa contra diversos m.o y constituyó durante años un antibiótico importante en el tratamiento de infecciones graves por bacilos Gram (-) aerobios. Ha sido sustituida casi completamente por los Aminoglucósidos más nuevos debido a la toxicidad que produjo y a la aparición de m.o resistentes a ella. La Gentamicina y Netilmicina son antibióticos de amplio espectro obtenidos de especies del actinomiceto Micromonospora. La Gentamicina fue estudiada y descrita por Weinstein y col., 1963, y aislada, purificada y caracterizada por Rosselot y col., (1964). Posee espectro de actividad más alto que la Kanamicina y todavía se le usa en forma extensa. La Tobramicina, es uno de los componentes del complejo de Aminoglucósidos (Nebromicina) producido por Streptomyces tenebrarius (Higgins y Kasyners, 1967); su actividad antimicrobiana y toxicidad son muy semejantes a las de la Gentamicina. La Amikacina derivado de la Kanamicina fue descrita por Kawagushi y col., 1972.

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Relación Estructura-Actividad: Los Aminoglucósidos consisten en dos o más aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos a un núcleo de hexosa que, por lo común, está en una posición central. La hexosa o aminociclitol es una estreptidina (como en la Estreptomicina) o una 2- desoxiestreptamina (característica de todos los demás Aminoglucósidos disponibles). La familia de los Aminoglucósidos se diferencian por los aminoazúcares unidos al aminociclitol. En la subfamilia de la Neomicina, se incluye la Neomicina B y Paramomicina , un Aminoglucósido oral que se utiliza para tratar amibiasis y criptosporiodosis en sujetos con SIDA (Sullam, y col., 1986), estos son tres aminoazúcares unidos a la 2-desoxiestreptamina central, lo cual es diferente en las subfamilias de la Kanamicina y Gentamicina que poseen solamente dos aminoazúcares de esa índole. En la subfamilia de la Kanamicina, que incluye las Kanamicinas A y B, la Amikacina y la Tobramicina, dos aminoazúcares están unidos a una fracción central de 2-desoxiestreptamina; uno de ellos es una 3- aminohexosa. La Amikacina es un derivado semisintético preparado a partir de la Kanamicina A por acilación del grupo 1-amino de la fracción 2- desoxiestreptamina con Ácido 2-hidroxi-4-amino-butírico.

La subfamilia de la Gentamicina, que incluye las Gentamicinas C1, C1a y C2, Sisomicina y Netilmicina (derivado 1-N-etil de Sisomicina), contiene un 3-aminoazúcar diferente (Garosamina). Las variaciones en la mutilación del otro aminoazúcar genera componentes diferentes de la Gentamicina; dichas modificaciones al parecer tienen poco efecto en la actividad biológica. La Estreptomicina y Dihidroestreptomocina (la segunda no se usa más, por su toxicidad excesiva) difieren de los otros antibióticos Aminoglucósidos en que contienen estreptidina y no 2- desoxiestreptamina, y su aminociclitol no está en posición central (Goodman Gilman y col., 1996). Actividad antibacteriana: La actividad antibacteriana de Gentamicina, Tobramicina, Kanamicina, Netilmicina y Amikacina se orienta fundamentalmente contra bacilos Gram (-) earobios. La Estreptomicina o la Gentamicina solas no son activas; pero en combinación con un compuesto con actividad en la pared bacteriana, como la Penicilina o Vancomicina , muestran acción contra cepas sensibles de enterococos y estreptococos en las concentraciones que se alcanzan en clínica. Las combinaciones poseen un efecto bactericida más rápido que el uso de uno u otros fármacos solos (presentan sinergismo en su acción). La Gentamicina y Tobramicina son activas in vitro contra más de un 90% de las cepas de Staphylococcus aureus y 75% de las de Staphylococcus epidermis. La Gentamicina y Tobramicina muestran actividad similar contra casi todos los

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bacilos Gram (-), si bien la Tobramicina suele ser más activa contra Pseudomonas aeruginosa y contra algunas cepas de especies de Proteus (Goodman Gilman y col., 1996). Mecanismo de acción: Los Aminoglucósidos inhiben la síntesis proteíca al unirse directamente a un motivo altamente conservado (Fourny y col., 1996; Rect. Y col., 1996; Yoshizawa y col., 1998; Recht. y col., 1999) del ARNr 16s procariótido en el sitio A (Aceptor) de la región de decodificación codón-anticodón (Moazed y col., 1987; Woodcock y col., 1991; Purohit y Stern, 1994) lo cual provoca errores de traducción (Moazed y col., 1987; Davies y col., 1965; Yoshizawa y col., 1999 ) que inducen la síntesis de péptidos sin sentido o truncados (Corvaisier y col., 2003) e inhibición de la translocación del ARNt del sitio A al sitio P (sitio Peptidil del ARNt) tanto in vitro (Moazed y col., 1987; Davies y col., 1965; Yoshizawa y col., 1999 ) como in vivo (Edelmann y Gallant, 1977). Además, interfieren con el ensamblaje de la subunidad ribosomal 30S (Mehta y Champney, 2002) y con el mecanismo de transtraducción mediado por el ARNmt (ARN mensajero de transferencia) que dirige la modificación de proteínas cuya síntesis se ha interrumpido, lo que provoca la acumulación de péptidos truncados que aceleran la muerte celular (Corvaisier y col., 2003). Mecanismos de resistencia: Se conocen tres mecanismos de resistencia de las bacterias patógenas a los Aminoglucósidos: (i) disminución de la acumulación intracelular a través de la alteración de la permeabilidad de la membrana externa (Hancock, 1981), disminución del transporte de la membrana interna (Taber y col., 1987), o eflujo activo (Magnet y col., 2001; Moore y col., 1999); (ii) modificación del sitio de acción por mutación (Alangaden y col., 1998; Prammananan y col., 1998) o mutilación (Thompson y col., 1985; Beauclerk y Cundliffe, 1987; Galimand y col., 2003) del ARNr 16s; y (iii) por modificación enzimática de la droga (Shaw y col., 1993), el cual es el más común (Wright y col., 1998; Mingeot-Leclercq y col., 1999; Koyra y col., 2000). Existen tres clases de enzimas: aminoglucósido fosfotransferasas (APHs), aminoglucósido nucleotidiltransferasas (ANTs), y aminoglucósido acetiltransferasas (AACs) (; Koyra y col., 2000); algunas de las cuales [APH(3´)-IIIA] son capaces de detoxificar hasta 10 Aminoglucósidos diferentes (Wright y Thompson, 1999; Fong y Berghuis, 2002). La mayor limitación en el uso clínico de los Aminoglucósidos es el desarrollo de nefrotoxicidad (Rybank y col., 1999). Reacciones adversas: Todos los Aminoglucósidos tienen la capacidad de producir toxicidad reversible e irrevesible de tipo vestibular, coclear y renal; bloqueo neuromuscular; otros efectos en el sistema nervioso, como disfunción del nervio óptico; además de otros efectos adversos, como reacciones de hipersensibilidad (Goodman Gilman y col., 1996).

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Usos terapéuticos: Considerando la actividad terapéutica de cada Aminoglucósido en específico, podemos decir que la Estreptomicina se utiliza en: endocarditis bacteriana; tularemia; peste; tuberculosis. La Gentamicina se usa en: infecciones de vías urinarias; neumonía; meningitis; peritonitis; infecciones por m.o Gram (+); sepsis; aplicaciones locales. La Tobramicina se utiliza en el tratamiento de bacteriemia; osteomielitis y neumonías. La Amikacina se usa en el tratamiento de infecciones nosocomiales graves; en hospitales en que la resistencia a Gentamicina y Tobramicina se ha vuelto un problema importante. La Netilmicina es útil en infecciones graves por Enterobacteriaceae. La Kanamicina se usa par tratar la tuberculosis en combinación con otros fármacos; la kanamicina debe administrarse sólo en la terapéutica de pacientes con m.o resistentes a los medicamentos de uso más común; también tiene aplicaciones profilácticas. La Neomicina se utiliza en infecciones de piel y mucosas , estas comprenden infecciones por quemaduras, heridas, úlceras y dermatosis; la Neomicina oral se ha utilizado más bien en la preparación o desinfección del intestino para intervención quirúrgica.

2.7.7. Tetraciclinas OH O OH O O OH O OH O O OH R4 R R1 N(CH3) OH C NH 3 R2 C NH 2 7 OH 2 6 H 5 H 4 10 11 12 1 OH OH C O H3C OH OH N Cl H3C OH N OH H C OH O OH O NH2 H3C CH3 3 CH3 Núcleo base Oxytetraciclina Clortetraciclina Figura 2.8. Estructuras de dos Tetraciclinas.

Historia y Fuente: La obtención de las Tetraciclinas fue el resultado de la búsqueda sistemática en muestras de tierra obtenida de diversas partes del mundo, para detectar m.o que produjeran antibióticos. El primero de estos compuestos la Clortetraciclina se introdujo en 1948; dos años después se conoció la Oxitetraciclina (Gilman y col., 1994). La dilución de la estructura química de estos agentes confirmó su semejanza y sirvió de base para la producción de un tercer miembro de este grupo, la Tetraciclina, en 1952. En 1957 se desarrolló una nueva familia de Tetraciclinas, caracterizada químicamente por la ausencia del grupo CH3 unido al anillo, presente en las otras. Una de ellas, la Demetilclortetraciclina , se incorporó al uso general en 1959. La Meticiclina un derivado de la Oxitetraciclina, se introdujo en 1961, la Doxiciclina en 1966 y la Minociclian en 1972. La Clortetraciclina y Oxitetraciclina son elaboradas por Streptomyces aureofaciens y Streptomyces rimosus, respectivamente. La Tetraciclina se produce en forma sintética a partir de

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la Clortetraciclina. La Demociclina es el producto de una cepa mutante de Streptomyces aureofaciens, y Meticiclina, Doxiciclina y Minociclina son derivados semisintéticos (Goodman Gilman y col., 1996). Espectro antimicrobiano: Las Tetraciclinas son agentes con amplio espectro de actividad frente a bacterias Gram (+), Gram (-), clamidias, micoplasmas, ricketsias y protozoos (Ian y Marilyn, 2001), y han sido prescriptas fundamentalmente en la profilaxis y tratamiento de infecciones adquiridas en la comunidad, especialmente en infecciones respiratorias (Roberts, 2003). Efecto sobre los agentes microbianos: las Tetraciclinas poseen acción antimicrobiana muy diversa y amplia contra Gram (+) y Gram (-) aerobios y anaerobios. Son también eficaces contra m.o resistentes o antimicrobianos que son activos contra la pared bacteriana como rickettsias, coxiella burneti, micoplasma pneumoniae, especies de chlamydia y legionella, ureaplasma. En términos generales las Tetracilinas son bacteriostáticos. Bacterias. Casi todas las cepas de enterococos son resistentes a la Tetraciclina; los estreptococos del grupo B muestran sensibilidad en 50% de los casos y solo 65% de Staphylococcus aueus siguen siendo sensibles (Standiford, 1995). La Tetraciclina y Doxiciclina son muy activos contra casi todas las cepas de Streptococcus pneumoniae. N. gonorrhoeae y N .meningitidis son inhibidas por las Tetraciclinas. Más del 90% de las cepas de H. influenzae aún son sensibles a la Doxiciclina (Ringertz y Dorbusch, 1998). Casi todas las cepas de Brucella también son sensibles. Las Tetraciclinas son particularmente útiles en infecciones causadas por H. ducreyi (chancroide), Brucella y Vibriocholerae. También bloquean la proliferación de Legionella pneumophila (enfermedad de los legionarios, fiebre de Pontiac), Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, Yersinia pestis (peste), Y. enterocolitica, Fracisella tularensis (tularemia) y Pasteurella multocida. A semejanza del Cloranfenicol, todas las Tetraciclinas son muy eficaces contra las rickettsias que causan la fiebre manchada de las Montañas Rocosas, los tifos murinos, epidémicos y de los matorrales, la rickettsiasis pustulosa y la fiebre Q (Coxiella bumetii). Relación Estructura-Actividad: Los ácidos y bases fuertes atacan a las Tetraciclinas que posean un hidroxilo en la posición 6, provocando una pérdida de actividad a través de la modificación en el anillo C. Los ácidos fuertes producen una deshidratación del hidroxilo en 6 y el átomo de hidrógeno en 5a. El doble enlace formado entre 5a y 6 promueve la isomerización del doble enlace presente entre las posiciones 11 y 12, que pasa a 11-11a. Las bases inducen una reacción entre el grupo hidroxilo en 6 y el grupo carbonilo en 11, con ruptura del enlace 11-11a y y formación de una lactona.

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En ocaciones la sustitución en 7 incrementa la potencia frente a cultivos resistentes (Menociclina con respecto a Tetraciclina ), mientras que la sustitución en la posición 6 reduce la estabilidad química (Doxiciclina con respecto a Oxitetraciclina ), y en los compuestos con grupo metilo en 6 suelen alcanzarse niveles plasmáticos superiores (Goodman Gilman y col., 1996). Mecanismo de acción: Las Tetraciclinas se unen con diferente grado de afinidad a seis sitios de la subunidad ribosomal 30s. Tet-1, el sitio de mayor afinidad por las Tetraciclinas, se encuentra cerca del sitio aceptor (A) donde el aminoacil ARNt se ancla a la subunidad 30s (Pioletti y col., 2001), lo que conduce a que las mismas inhiban la síntesis proteíca al evitar la unión del aminoacil-ARNt al sitio aceptor ribosomal (A) (Ian y Marilyn, 2001). Mecanismo de resistencia: La resistencia a estos agentes se lleva a cabo fundamentalmente a través de tres mecanismos: protección de los ribosomas, reducción de la concentración intracelular de las tetraciclinas e inactivación enzimática (Dirk y Wolfgang, 1996). El primer mecanismo es mediado por un conjunto de proteínas denominadas Proteínas de Protección Ribosomal (PPR), Tet(M) (Burdett, 1991), Tet(O) (Taylor y col., 1995), Otr(A) (Ohnuki y col., 1985), TetB(P) (Sloan y col., 1994), Tet(S) (Carpentier y col., 1993), y Tet(Q) (Nikolich y col., 1992), las cuales promueven la liberación (Burdett, 1996) y evitan la posterior reunión (Connell y col., 2003) de las Tetraciclinas a los ribosomas. Efectos adversos: Tienen la capacidad de producir toxicidad (en el tubo digestivo, en el hígado, riñón, en los dientes y diversos efectos tóxicos); reacciones de hipersensibilidad; efectos biológicos diferentes de los alérgicos o tóxicos (infecciones de vagina, boca e incluso generalizadas por levaduras y hongos) (Goodman Gilman y col., 1996). Usos terapéuticos: Las Tetraciclinas han sido utilizadas ampliamente para tratar enfermedades infecciosas y como aditivo de alimento para animales para facilitar el crecimiento de estos. Son particularmente eficaces en enfermedades por rickettsias, mycoplasmas y chlamidias (linfogranuloma venéreo, psitacosis, tracoma, uretritis inespecífica). Además se utilizan en enfermedades de transmisión sexual (venéreas); en infecciones bacilares (brucelosis, tularemia, cólera); en infecciones por cocos; infecciones de vías urinarias; acné; otras infecciones (Goodman Gilman y col., 1996).

2.7.8. Cloranfenicol

OH CH2OH O NO2 CH CH NH C CHCl2

Figura 2.9. Estructura del Cloranfenicol.

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Historia y origen: El Cloranfenicol es un antibiótico producido por Streptomyces venezuelae, un m.o aislado por primera vez por Burkholderen 1947 de una muestra de suelo tomada en Venezuela. Se comprobó que los filtrados de cultivos líquidos de los m.o poseían marcada efectividad contra varias bacterias Gram (-) y presentaban actividad antirickettsiana (Ehrlich y col., 1948). Relación Estructura- Actividad: La sustitución del grupo nitro por otras funciones, como CN,

SO2NHR, NH2, OH, N(CH3)2, NHR, NHCH2R, Br, Cl, I, F, SO2R, C6H5C6H4R y diferentes agrupaciones heterocíclicas, da lugar a la pérdida de la actividad antibacteriana. El desplazamiento del grupo nitro desde la posición para a otras posiciones también origina una reducción de la potencia antibacteriana. El grupo fenilo se ha sustituido por otros sistemas aromáticos o alicíclicos como naftilo, nitro naftilo, piridilo, quinolilo, tienilo, furilo, nitrofurilo, nitrotienilo y ciclohexilo. Sólo el compuesto con un grupo nitrotienilo presenta actividad antibacteriana, menos potente que la del Cloranfenicol. La presencia del grupo hidroxilo primario también parece necesaria, dado que su eliminación o sustitución por un grupo alquilo reduce la potencia. La sustitución del grupo dicloroacetilo por otros acilos, como el dibromo acetilo, da lugar a una reducción de la potencia, aunque las actividades principales se mantienen (Goodman Gilman y col., 1996). Mecanismo de acción: El Cloranfenicol inhibe la síntesis de proteínas en las bacterias y, en menor grado, en las células eucarióticas. La droga penetra fácilmente a las células bacterianas por un proceso de difusión facilitada. El Cloranfenicol actúa principalmente ligándose reversiblemente a la subunidad ribosomal 50s . Esto impide que el extremo que contiene aminoácidos del aminoacil RNAt se ligue a uno de sus sitios de unión en el ribosoma. Se ha sugerido que la droga se une específicamente al sitio aceptor (el sitio inicial de unión del aminoacil RNAt) (Werner y col., 1975), o al sitio peptidil (o dador), que es el sitio de unión crítico para la cadena peptídica en formación durante el paso de translocación (Hahn y Gund, 1975). El Cloranfenicol puede actuar como un análogo de un dipéptido y un antagonista del sustrato peptidilo para la enzima. La formación de uniones peptídicas se impide mientras la droga permanece ligada al ribosoma. También puede inhibir la síntesis de proteínas mitocondriales en las células de los mamíferos (Wheeldon y Lehninger, 1966). Mecanismo de resistencia: Algunas especies de bacterias, pero no las rickettsias, pueden hacerse resistente al Cloranfenicol in vitro por cultivo seriado en concentraciones crecientes de la droga. La resistencia de las bacterias Gram (-) a la droga se debe a la presencia de un factor específico de resistencia (R) adquirido por conjugación. La resistencia de estas cepas al Cloranfenicol se

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debe a la presencia de una acetiltransferasa específica, que inactiva la droga utilizando acetil coenzima A como dador del grupo acetilo (Shaw, 1971). Los derivados acetilados del Cloranfenicol no se unen a los ribosomas bacterianos (Piffaretti y Froment, 1978). La resistencia al Cloranfenicol mediada por plásmidos en S.typhi se ha convertido en un problema mundial. La resistencia de los estafilococos a este antibiótico también se ha hecho más frecuente; varía de un hospital a otro y llega al 50% o más en algunos (Gilman y col., 1994). Reacciones adversas: Reacciones de hipersensibilidad; toxicidad hematológica (pancitopenia); efectos tóxicos e irritantes. Náuseas, vómitos, sabor desagradable, diarreas e irrtación perineal; efectos biológicos no alérgicos ni tóxicos (Gilman y col., 1994). Usos terapéuticos: Fiebre tifoidea; meningitis bacteriana; infecciones anaerobias severas originadas en focos intestinales o pelvianos; tratamiento de abcesos cerebrales; enfermedades rickettsiales; brucelosis; infecciones del tracto urinario (Gilman y col., 1994).

2.7.9. Macrólidos CH O 3 CH3 H3C CH3 O H3C N H3C CH3 OCH3 OH OH OCH3 OH CH OH CH3 H3C 3 H C CH3 H C H C OH 3 CH3 H C H C 3 OH 3 CH3 HO 3 OH 3 CH3 H C N HO HO N 3 O H C O N H3C O CH3 CH2 O CH CH O 3 CH3 CH2 O O 3 2 O O CH3 CH CH3 OCH3 OCH 3 OCH3 O O O O 3 O O CH CH CH3 3 CH3 CH3 CH3 3 O OH O OH O OH H3C H3C H3C Eritromicina Claritromicina Azitromicina Figura 2.10. Estructura de Macrólidos.

Historia y fuente: La Eritromicina es un antibiótico oral eficaz que fue descubierto en 1952 por McGuire y col., en los productos metabólicos de una cepa de Streptomyces erithreus obtenida originalmente de tierra reunida en el archipiélago filipino (Goodman Gilman y col., 1996). Relación Estructura-Actividad: : Los Macrólidos son productos del metabolismo secundario de especies de actinomicetos (Gale y col., 1981; Vazquez, 1979) que contienen un anillo de lactona de 14, 15 o 16 átomos generalmente sustituidos con azúcares neutros y/o aminoazúcares (Bryskier y col., 1993). La Eritromicina contiene un anillo de lactona multilátero, al cual están unidos uno o más desoxiazúcares. La Claritromicina difiere de la Eritromicina únicamente en la metilación del glucohidroxilo en posición 6 y la Azitromicina se diferencia por la adición de un átomo de nitrógeno metilsustituido en el anillo de la lactona. Estas modificaciones estructurales mejoraron

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la estabilidad en medio ácido y la penetración tisular y amplian el espectro de acción (Goodman Gilman y col., 1996). Espectro antibacteriano: La actividad de los Macrólidos comprende a bacterias Gram (+) aerobias, especialmente Staphylococcus spp. y Streptococcus spp., Clostridium spp. anaerobios y bacterias Gram (-) tales como Campylobacter spp., Helicobacter pylori, Haemophilus spp., Pasteurella spp., y Legionella spp. También son activos contra Mycoplasma spp. y Chlamydia spp., por lo que se usan fundamentalmente en infecciones del tracto respiratorio, de tejidos blandos y úlceras gástricas (Shryock y col., 1998). La Eritromicina suele ser bacteriostático, pero posee capacidad bactericida a concentraciones altas contra m.o muy sensibles. Posee máxima eficacia in vitro contra cocos y bacilos Gram (+) aerobios (Steigbigel, 1995). Las cepas de Streptococcus pyogenes y Streptococcus pneumoniae son sensibles, otros bacilos Gram (+) también son sensibles a la Eritromicina como son Clostridium perfringens, Corynebacterium diphtherae y Listeria monocytogenes. La Eritromicina posee moderada acción in vitro contra Gram (-) que incluyen H. influenzae, N. Meningitidis y excelente actividad contra casi todas las cepas de N. gonorrheae. Se observa también acción antibiótica útil contra Pasteurella multocida, especies de Borrelias, Bardetella pertussis. La Claritromicina es más potente contra cepas de Estreptococos y Estafilococos sensibles a la Eritromicina. Posee acción satisfactoria contra M. catarrhalis, especies de Chlamydias, L. Pneumophila, B. burgdorferi y M. pneumoniae. La Azitromicina es muy activa contra M. catarrhalis, Pasteurella multocida, especies de Chlamydias, M. pneumoniae, L. Pneumophila, , B. burgdorferi, especies de Fusobacterium y N. gonorrheae (Goodman Gilman y col., 1996). Mecanismo de acción: Los Macrólidos se unen al tunel de salida de los polipéptidos, adyacente al centro peptidil transferasa (Hansen y col., 2002), lo que provoca el bloqueo de la salida (Hansen y col., 2002) o del crecimiento de la cadena peptídica naciente (Andersson y Kurland, 1987), causando presumiblemente la disociación prematura del peptidil ARNt del ribosoma (Menninger, 1995). Además, estos compuestos inhiben el ensamblaje de la subunidad ribosomal 50s (Champney y Tober, 1999; Champney y Burdine, 1995 ) lo cual conduce a una depleción gradual de ribosomas funcionales (Champney y Tober, 1999). Las estreptograminas tipo A bloquean la unión de sustratos a los sitios aceptor y donador del Centro de Transferencia Peptídico (Chinali y col., 1984) de partículas ribosomales en las fases de inicio o terminación de la síntesis proteíca pero no en los ribosomas que hayan iniciado dicha síntesis (Chinali y col., 1987). Las estreptograminas tipo B interactuan con los ribosomas

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funcionales e inhiben la unión del AA-ARNt al sitio A y la transferencia del peptidil ARNt del sitio P (Cocito y col., 1974; Cocito y Kaji, 1971; Ennis y Duffy, 1972), por lo que evitan la extensión de la cadena polipeptídica e inducen la liberación de dicha incompleta cadena polipeptídica de los ribosomas (Chinali y col., 1988; Chinali y col., 1988; Cocito y col., 1997). Mecanismo de resistencia: La resistencia a los Macrólidos está relacionada con la metilación posttraduccional del ARNr 23s (Leclercq y Courvalin, 1991; Roberts y col., 1999) en la posición A2058 por la Erm metiltransferasa (Weisblum, 1995) que confiere resistencia cruzada a Macrólidos, Lincosamidas y Estreptograminas B, denominada fenotipo MLSB (Leclercq y Courvalin, 1991; Roberts y col., 1999); por mutaciones en los dominios II y V del ARNr 23s (Weisblum, 1995; Spahn y Prescott, 1996; Tait-Kamradt y col., 2000) en las posiciones 2057, A2058, A2059 y C2611 (Vester y Douthwaite, 2001); y por mutaciones de las proteínas ribosomales L22 y L4 (Canu y col., 2002) cercanas al centro peptidil transferasa (Spahn y Prescott, 1996; Tait-Kamradt y col., 2000). Además, la emergencia de un nuevo mecanismo de resistencia a Macrólidos se ha detectado recientemente debido a la presencia de bombas de eflujo (Roberts y col., 1999; Clancy y col., 1997; Sutcliffe y col., 1996; Tait-Kamradt y col., 1997; Leclercq y Courvalin, 2002 ). Reacciones adversas: Reacciones alérgicas (fiebre, eosinofilia y erupciones cutáneas, solas o en combinación); el efecto adverso más notable es la hepatitis colestásica; molestias epigástricas; arritmias incluida la prolongación del intervalo QT con taquicardia ventricular; deficiencia auditiva transitoria (Goodman Gilman y col., 1996). Usos terapéuticos: Infecciones por Micoplasma pneumoniae; enfermedad de los legionarios, infecciones por Chlamydia; difteria; tos ferina ; infecciones por Estafilococos; infecciones por Campylobacter; tétanos; sífilis; gonorrea; infecciones por micobacterias atípicas (Goodman Gilman y col., 1996).

2.7.10 Tuberculostáticos Los medicamentos para tratar la tuberculosis se dividen en dos grandes categorías. Los compuestos de "primera elección" combinan el máximo nivel de eficacia con un grado aceptable de toxicidad; incluyen Isoniazida, Rifampicina, Etambutol, Estreptomicina y Pirazinamida. Sin embargo, por la aparición de resistencia microbiana o por factores propios del paciente como infección por VIH o SIDA, a veces se necesita recurrir a fármacos de "segunda elección" adicionales al grado de que la terapéutica se inicia con cinco a seis productos de esta categoría como Ofloxacino, Ciprofloxacino, Etionamida, Ácido aminosalicílico, Cicloserina, Amikacina, Kanamicina, Capreomicina (Iseman, 1993).

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Historia: En 1945, Chorine indicó que la nicotinamida poseía acción Tuberculostática. El examen de los compuestos afines a la nicotinamida reveló que muchos derivados de la piridina poseen actividad Tuberculostática; entre ellos figuran análogos del acido isonicotínico. Como se sabía ya que las Tiosemicarbazonas inhibían M. tuberculosis, la Ttiosemicarbazona del Isonicotinaldehido fue sintetizada y estudiada. El material básico para esta síntesis fue el éster metílico del ácido isonicotínico; y el primer intermediario fue la Isonicotinilhidrazida (Isoniazida). La interesante historia de estos estudios químicos ha sido reseñada por Fox (1953) (Gilman y col., 1994).

N

CONHNH2 Figura 2.11. Estructura de la Isoniazida

Relación Estructura-Actividad: El desplazamiento de la función hidrazida a las posiciones 2 ó 3 da lugar a una reducción de la actividad. Su conversión en otras funciones carbonílicas, por ejemplo el ácido hidroxámico o la amida, provoca la pérdida de la actividad. La sustitución con grupos alquilo sobre la función hidrazida da lugar a efectos diversos: las hidrazidas trialquiladas son inactivas, mientras que las dialquiladas presentan una buena actividad. Estudios posteriores indicaron que el nitrógeno terminal de la hidrazida debe ser básico para que se conserve la actividad. Una hidrazida sustituida que presentó actividad tuberculostática fue Iproniazida. Este fármaco provoca un efecto sintomático todavía más potente que la Isoniazida, debido a su actividad adicional como energizante psíquico. Se han presentado gran número de hidrazonas por reacción entre la Isoniazida y diferentes Aldehídos y Cetonas. Estos compuestos presentan una actividad similar a la de la Isoniazida, probablemente debido a que conducen a ésta tras una rápida hidrólisis (Foye, 1987). Espectro antibacteriano: La Isoniazida es bacteriostática de los bacilos "en etapa de reposo", pero es bactericida si están en fase de división rápida. La Isoniazida es altamente eficaz para tratar la tuberculosis experimental en animales y es mucho mejor que la Estreptomicina. A diferencia de esta última, la Isoniazida penetra a las células fácilmente y tiene la misma eficacia contra los bacilos intracelulares en fase de crecimiento, que contra los que se multiplican en medios de cultivo (Goodman Gilman y col., 1996). Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de la Isoniazida no se conoce con exactitud, aunque se han postulado varias teorías. Podría tratarse del desplazamiento de la nicotinamida en

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un enzima; el complejo enzima-Isoniazida resultante sería inactivo y produciría cambios en el metabolismo de las Proteínas, Ácidos nucleicos, Carbohidratos y Lípidos (Foye, 1987). Mecanismo de resitencia: Cuando bacilos tuberculosos se cultivan in vitro en concentraciones crecientes de Isoniazida, se seleccionan fácilmente mutantes que son resistentes a la droga incluso cuando esta última está presente en enormes concentraciones. Sin embargo no se produce resistencia cruzada entre la Isoniazida y otras drogas tuberculostáticas. Las pruebas actuales sugieren que el mecanismo de resistencia se relaciona con la falta de penetración de la droga en los m.o o de su captación por ellos. El tratamiento con Isoniazida también produce la aparición de cepas resistentes in vivo. Los m.o pasan de sensibles a insensibles ocasionalmente a las pocas semanas de tratamiento, pero hay considerable variación en el tiempo de aparición de este fenómeno entre un caso y otro (Gilman y col., 1994). Reacciones adversas: La hipersensibilidad a la Isoniazida puede traer fiebre, diversas erupciones cutáneas, hepatitis y rash morbiliformes, maculopapulares, purpúricos y urticarianos. También puede haber reacciones hematológicas (agranulocitosis, eosinofilia, trombocitopenia, anemia). La vasculitis asociada a anticuerpos antinucleares puede aparecer durante el tratamiento pero desaparece al cesar el mismo (Rothfield y col., 1978). Síntomas artríticos (Dolor dorsal, compromiso articular interfalángico proximal bilateral, artralgia de rodillas, codos y muñecas y síndrome de "hombro-mano" ) se han atribuido a este agente (Good y col., 1965; Doust y Moatamed, 1968). Usos terapéuticos: La Isoniazida puede utilizarse como terapéutica intermitente contra la tuberculosis y en tratamiento profiláctico.(Goodman Gilman y col., 1996).

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3 MATERIALES Y MÉTODOS

3.1 Enfoque Teórico. Definición de los Nuevos Descriptores Moleculares 3.1.1 Índices Cuadráticos Moleculares En orden de obtener los descriptores TOMOCOMD-CARDD, un vector molecular (X) es construido. Los componentes de este vector son valores numéricos de una propiedad que caracterizan cada tipo de átomo presente en la molécula (tales como la electronegatividad, densidad, radio atómico, etc) (Marrero-Ponce, 2003; Marrero-Ponce y Col., 2003; Marrero-Ponce y Col., 2004; Marrero-Ponce y Romero, 2002). Dado una molécula constituida por n átomos (vector de ℜ n), los kth índices cuadráticos n moleculares, qk(x) son calculados como una forma cuadrática (q: ℜ → ℜ ) en las bases canónicas como se muestra en la Ec. 3.1 (Marrero-Ponce, 2003; Marrero-Ponce y Col., 2003; Marrero-Ponce y col., 2004; Marrero-Ponce y Romero, 2002),

n n k k xq )( = ∑∑ XXa jiij (3.1) i j == 11 k k donde aij = aji (Matriz cuadrada y simétrica), n es el número de átomos de la molécula y X1,…,Xn son las coordenadas del vector molecular X en un sistema de vectores bases de ℜ n. Los valores de las coordenadas del vector dependen de la base escogida (Browder, 1996; Axler, 1996; Ross y

Wright, 1990; Maltsev, 1976). En la llamada base canónica (natural), ej las coordenadas de cualquier vector coinciden con los componentes del vector (Browder, 1996; Axler, 1996; Ross y Wright, 1990; Maltsev, 1976). Por esta razón, las coordenadas de los vectores pueden ser consideradas como pesos o etiquetas de átomos, permitiendo diferenciar entre heteroátomos. k th Los coeficientes aij son los elementos aij de la k potencia de la matriz de adyacencia entre vértices (Mk) del seudografo molecular (G), la cual es utilizada como la matriz de la forma con respecto a la base canónica. Luego, M (G) ≡ M = [aij], donde n es el número de vértices, y los elementos aij se definen como sigue (Marrero-Ponce, 2003; Marrero-Ponce y Col., 2003; Marrero-Ponce y Col., 2004; Marrero-Ponce y Romero, 2002):

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Tabla 3.1. Definición y cálculo de seis (k = 0-5) índices cuadráticos totales de la matriz de adyacencia entre vértices del seudografo molecular (G) de la molécula de ácido acetilsalicílico.

O2 O1 X = [O1 O2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 O10 C11 O12 C13] 13 12 C3 Vector Molecular: X∈ ℜ O 3 OH En la definición de X, como vector molecular, los 13 O10 C13 4 10 símbolos químicos de los elementos son usados para O 11 CH C4 C11 3 indicar el valor de electronegatividad 9 5 C9 correspondiente. Es decir, si nosotros escribimos O 8 O C5 6 12 esto significa χ(O), electronegatividad de Mulliken 7 del oxígeno o alguna otra propiedad atómica, que Ácido C8 caracterice cada átomo en la molécula. Por tanto, si Acetilsalicílico C6 O12 nosotros utilizamos las bases canónicas de R13, las

coordenadas del vector X coincide con los Estructura C7 componentes del propio vector molecular (X). Molecular Seudografo Molecular (G) (Átomos de Hidrógenos Suprimidos) [X]t =[3.17 3.17 2.63 2.63 2.63 2.63 2.63 2.63 2.63

3.17 2.63 3.17 2.63] n n 0 xq )( = XXa = [X]tM0[X]=102.4472 t 0 ∑∑ jiij [X] = transpuesto de X y este es el vector de i 1 j == 1 coordenadas de el vector molecular, X, en la base canónica de R13 (una matriz fila) n n X: vector de coordenadas del vector molecular, X 1 t 1 en la base canónica de R13 (una matriz columna) 1 xq )( = ∑∑ XXa jiij = [X] M [X]=268.8912 i 1 j == 1

n n 2 ⎡ 0000000000100 ⎤ xq )( = XXa = [X]tM2[X]=373.5982 2 ∑∑ jiij ⎢ ⎥ i 1 j == 1 ⎢ 0000000000200 ⎥ ⎢ 0000000001021 ⎥ ⎢ ⎥ n n 0000100011100 3 t 3 ⎢ ⎥ 3 xq )( = ∑∑ XXa jiij = [X] M [X]=2566.8034 i 1 j == 1 ⎢ 0001000111000 ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ 00001110000 00 ⎥

n n ⎢ ⎥ 4 0000011100000 xq )( = XXa =[X]tM4[X]=8381.1414 ⎢ ⎥ 4 ∑∑ jiij i 1 j == 1 ⎢ 0000111000000 ⎥ ⎢ 0000110001000 ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ 0010000010000 ⎥

n n ⎢ ⎥ 5 = [X]tM5[X]=25593.6122 1201000000000 5 xq )( = XXa jiij ⎢ ⎥ ∑∑ i 1 j == 1 ⎢ 0020000000000 ⎥ ⎢ ⎥ ⎣ 0010000000000 ⎦ M1 (G) : Matriz de adyacencia entre vértice (átomos) del seudografo molecular

aij = Pij si i ≠ j y ∃ ek ∈ E / ek ∼ vi,vj (3.2)

= Lii si i = j = 0 de otra forma

donde E(G) representa el conjunto de las aristas. Pij es el número de aristas entre los vértices vi y

vj. Lij es el número de lazos en vi.

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Los elementos aij (aij = Pij) de la matriz M representan los enlaces entre un átomo vi y otro vj. La k matriz M provee el número de caminos de longitud k que une los vértices de vi y vj. Por esta razón, cada arista representa dos electrones del enlace covalente entre dos átomos vi y vj; y esto puede ser apreciado en las entradas aij y aji igual a 1, 2 y 3 de la matriz M (k = 1) cuando entre los

átomos (vértices) vi y vj existe un simple, doble o triple enlace, respectivamente. Las moléculas aromáticas como piridina, naftaleno, quinoleína, etc; donde existen más de una estructura canónica, los electrones de los orbitales PI (π) son representados como lazos sobre los átomos del anillo. Los anillos aromáticos con una sola estructura canónica tales como el furano, tiofeno, pirrol, entre otros, son representados como multigrafos. Además, los qk(x) pueden ser obtenidos mediante la expresión matricial representada en la Ec. 3.3 (Marrero-Ponce, 2003; Marrero-Ponce y Col., 2003; Marrero-Ponce y Col., 2004; Marrero-Ponce y Romero, 2002):

k ⎡ a 11 L a 1 n ⎤ ⎡ X 1 ⎤ )( = Xxq X ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ k []1 L n ⎢ M M ⎥ ⎢ M ⎥ (3.3) ⎣⎢ a n 1 L a nn ⎦⎥ ⎣⎢ X n ⎦⎥ o de forma más sencilla, t k qk(x) = [X] M [X] (3.4) donde [X] es el vector columna (una matriz de nx1) de coordenadas de X en la base canónica de ℜ n, [X]t es la matriz transpuesta de [X] (una matriz de 1xn) y Mk la kth potencia de la matriz M de el seudografo molecular G (Matriz de la forma cuadrática). En la Tabla 3.1 el cálculo de los primeros 6 índices cuadráticos moleculares es ejemplificado. Uno de los criterios importantes de la lista de propiedades deseables para un nuevo IT es la posibilidad de definir localmente los descriptores (Randić, 1991). Este atributo se refiere al hecho de que el índice no sea obtenido solamente de forma global para una estructura, sino que también puedan ser definidos sobre determinados fragmentos de la propia estructura. Es por ello que se ha propuesto una definición local (para átomos o tipos de átomos) de los índices cuadráticos moleculares. Estos descriptores moleculares han sido denominamos como índices cuadráticos locales de la matriz de adyacencia entre vértices de un seudografo molecular, qkL(x) en donde se ha mantenido la generalización a “análogos superiores” (como una secuencia de números) (Randić, 1991). La definición de estos descriptores, invariantes grafo-teóricas para un fragmento FR dado, dentro de un seudografo específico (G) es la siguiente (Marrero-Ponce, 2003; Marrero-Ponce y Col., 2003; Marrero-Ponce y Col., 2004; Marrero-Ponce y Romero, 2002):

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Tabla 3.2. Matriz de adyacencia entre vértices (átomos) del seudografo molecular de orden cero, uno y dos y matrices locales de estos órdenes de cada uno de los tres fragmentos mostrados en la molécula de alcohol 1-metilalílico (But-3-en-2-ol). F3 F1 5 5 4 X = [C1 C2 C3 O4 C5] Vector Molecular: X∈ ℜ y ℜ ∈E; 2 E: Espacio vectorial Molecular OH 1 3 En la definición de X, como vector molecular, los símbolos químicos de los H2C elementos son usados para indicar el valor de electronegatividad 5 correspondiente. Es decir, si nosotros escribimos O esto significa χ(O), CH electronegatividad de Mulliken del oxígeno o alguna otra propiedad atómica, 3 F2 que caracterice cada átomo en la molécula. Por tanto, si nosotros utilizamos las bases canónicas de R5, las coordenadas del vector X coinciden con los componentes del propio vector molecular (X). Xt =[2.63 2.63 2.63 3.17 2.63] Estructura Molecular del t Alcohol 1-metilalílico X = transpuesto de X y este es el vector de coordenadas de el vector molecular, X, en la base canónica de R5 (una matriz fila) (But-3-en-2-ol) 5 X: vector de coordenadas del vector molecular, X, en la base canónica de R (una matriz columna) Matriz de Adyacencia entre Vértices (Átomos) del Seudografo Molecular de Orden Cero, Uno y Dos ⎡ 00001 ⎤ ⎡ 00020 ⎤ ⎡ 00204 ⎤ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ 00010 ⎥ ⎢ 00102 ⎥ ⎢ 11050 ⎥ 0 () GIGM )( == ⎢ 00100 ⎥ 1 ()GM = ⎢ 11010 ⎥ 2 ()GM = ⎢ 00302 ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ 01000 ⎥ ⎢ 00100 ⎥ ⎢ 11010 ⎥ ⎣⎢ 10000 ⎦⎥ ⎣⎢ 00100 ⎦⎥ ⎣⎢ 11010 ⎦⎥

Matrices Locales de Orden cero, uno y dos de cada uno de los tres Fragmentos Mostrados en la Molécula de Alcohol 1-metilalílico (But-3-en-2-ol). ⎡ 00000 ⎤ ⎡ 00000 ⎤ ⎡ 00000 ⎤ ⎢ 00000 ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ 00000 ⎥ ⎢ 02/1000 ⎥ 0 1 2 (), FGM 1 = ⎢ 00000 ⎥ (), FGM 1 = ⎢ 02/1000 ⎥ (), FGM 1 = ⎢ 00000 ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ 01000 ⎥ ⎢ 002/100 ⎥ ⎢ 2/1102/10 ⎥ ⎣⎢ 00000 ⎦⎥ ⎣⎢ 00000 ⎦⎥ ⎣⎢ 02/1000 ⎦⎥ ⎡ 00000 ⎤ ⎡ 00000 ⎤ ⎡ 00100 ⎤ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ 002/100 ⎢ 2/10000 ⎥ ⎢ 00000 ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ 0 1 2 (), FGM = ⎢ 00100 ⎥ (), FGM 2 = ⎢ 12/102/10 ⎥ (), FGM = ⎢ 00301 ⎥ 2 ⎢ ⎥ 2 ⎢ ⎥ 002/100 ⎢ ⎥ ⎢ 00000 ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ 2/10000 ⎥ ⎢ ⎥ ⎣⎢ 10000 ⎦⎥ ⎣ 00100 ⎦ ⎣⎢ 12/102/10 ⎦⎥

⎡ 00001 ⎤ ⎡ 00020 ⎤ ⎡ 00104 ⎤ ⎢ ⎥ ⎢ 002/102 ⎥ ⎢ 2/12/1050 ⎥ ⎢ 00010 ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ 0 1 2 (), FGM = ⎢ 00000 ⎥ (), FGM 3 = ⎢ 0002/10 ⎥ (), FGM 3 = ⎢ 00001 ⎥ 3 ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ 0002/10 ⎢ 00000 ⎥ ⎢ 00000 ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎣⎢ 00000 ⎦⎥ ⎣ 00000 ⎦ ⎣ 0002/10 ⎦

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m m k kL xq )( = ∑∑ XXa jiijL (3.5) i j == 11 k donde m es el número de átomos del fragmento de interés y aijL es el elemento de la fila “i” y k k columna “j” de la matriz M L = M (G, FR) [ qkL(x) = qk(x, FR)]. Esta matriz se extrae de la matriz th k potencia de M y contiene la información referida a los vértices del fragmento FR de interés y también de su entorno molecular. k k k La matriz M L = [ aijL] y los elementos aijL son definidos como se muestra a continuación: k k aijL = aij si tanto vi como vj son vértices contenidos en el fragmento de interés. (3.6) 1 k = /2 aij si vi o vj están contenidos en el fragmento de interés pero no ambos = 0 de otra forma k th siendo aij los elementos de la k potencia de M. Estos análogos locales también pueden ser expresados de forma matricial mediante la siguiente expresión: t k qkL(x) = [X] M L [X] (3.7) Nótese que si una molécula es particionada en Z fragmentos moleculares, la matriz Mk puede ser k th particionada en Z matrices locales M L, L = 1,...Z. La matriz k potencia de M es exactamente la suma de las kth potencia de las Z matrices locales,

Z Mk = ∑ M k (3.8) L=1 L k k o lo que es lo mismo M = [ aij] donde,

Z k k aij = ∑ aijL (3.9) L=1 y los índices cuadráticos totales son iguales a la suma de los índices cuadráticos locales de los Z fragmentos,

Z qk(x) = ∑ kL xq )( (3.10) L=1 Cada orden de los índices cuadráticos locales tiene un significado particular, especialmente para los primeros valores de k, contienen información sobre la estructura del fragmento FR en sí, para valores mayores, contiene información sobre el entorno del fragmento FR considerado dentro del seudografo molecular (G). Ahora nosotros consideremos la molécula del alcohol 1-metilalílico (But-3-en-2-ol) como un simple ejemplo para mostrar cómo se computan los índices cuadráticos totales y locales. Para ello tomemos su representación en teoría de grafos (en este caso un multigrado) y su matriz de adyacencia entre vértices. La matriz de orden (potencia) cero, uno y dos del multigrado (G) y de las matrices locales de cada una de estas potencias de cada uno de los tres fragmentos mostrados en la molécula, son dados en la Tabla 3.2

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3.1.2 Índices lineales Moleculares Dado una molécula constituida por n átomos (vector de ℜ n), los kth índices lineales locales n n n (atómicos), fk(xi) son calculados como una aplicación lineal sobre ℜ [fk(xi): ℜ → ℜ ; entonces n fk(xi): Endomorfismo sobre ℜ ] en las bases canónicas como se muestra en la ecuación ,

n k xf ik )( = ∑ Xa jij (3.11) j =1

k k donde, aij = aji, n es el numero de átomos de la moléculas y Xj son las coordenadas del vector n k molecular (X) en el sistema de bases canónicas de ℜ . Los coeficientes aij son los elementos aij de la kth potencia de la matriz de adyacencia entre vértices (Mk) del seudografo molecular (G). O sea, que M(G) denota la matriz de fk(xi) con respecto a la bases canónicas.

Nótese, que los índice lineales atómicos son definidos como una transformación lineal fk(xi) sobre un espacio vectorial molecular, ℜ n. Esta aplicación, es una correspondencia que asigna a cualquier vector X en ℜ n un vector f(x) de forma tal que: f(λ1X1 + λ2X2) = λ1f(X1) + λ2f(X2) (3.12) n para todo λ1,λ2 número reales y cualquier vector X1, X2 en ℜ . En otras palabras, fk(xi) es una aplicación lineal dado que la imagen de la combinación lineal de dos vectores X1 y X2, λ1X1 +

λ2X2; es igual a la combinación lineal de las imágenes f(X1) y f(X2), λ1f(X1) + λ2f(X2). Esta condición se denomina condición de linealidad (Browder, 1996; Axler, 1996; Ross y Wright,

1990; Maltsev, 1976). La ecuación de definición (3.11) para fk(xi) puede ser escrita como una simple ecuación matricial:

' k k ⎡ X 1 ⎤ ⎡ a 11 L a 1 n ⎤ ⎡ X 1 ⎤ ⎢ ⎥ xf )( = = ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ik ⎢ M ⎥ ⎢ M M ⎥ ⎢ M ⎥ (3.13) ⎢ ' ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎣ X n ⎦ ⎣ a n 1 L a nn ⎦ ⎣ X n ⎦ o de forma más sencilla, k k fk(xi) = [X’] = M [X] (3.14) donde [X] es el vector columna (una matriz de nx1) de coordenadas de X en la base canónica de ℜ n, [X]t es la matriz transpuesta de [X] (una matriz de 1xn) y Mk la kth potencia de la matriz M del seudografo molecular G (Matriz de la aplicación lineal). Este enfoque es similar al método LCAO-MO, siglas acrónimas de Linear Combinations of Atomic Orbitals-Molecular Orbitals. Realmente nuestro enfoque (para k = 1) es una aproximación muy similar al método de Hückel extendido, dado que nuestra matriz considera tanto electrones sigma como pi.

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La idea fundamental del método LCAO-MO es que los electrones en la molécula están acomodados en orbitales moleculares definidos justamente como los átomos los acomodan en orbitales atómicos. Es decir, los orbitales moleculares son formados por combinaciones lineales de átomos que componen el sistema, lo cual puede ser escrito de la siguiente forma:

n i = ∑cijϕψ j (3.15) j=1

Donde i es el numero de MO ψ [en nuestro caso, f1(xi)]; j es el número de orbitales atómicos, ϕ– 1 orbitals (en nuestro caso, Xj); cij (en nuestro caso, aij) son los coeficientes numéricos que definen la contribución individual de los AOs en un MO dado. La Tabla 3.3 muestra el cálculo de los índices lineales para cada átomo de la molécula de la molécula 2-aminobenzaldeido. Los índices lineales totales constituyen funcionales lineales (Browder, 1996; Axler, 1996; Ross y Wright, 1990; Maltsev, 1976). (Algunos matemáticos usan el termino formas lineales) sobre ℜ n. Es decir, los kth índices lineales totales constituyen aplicaciones lineales de ℜ n a escalares ℜ [ n fk(x): ℜ → ℜ ]. La definición matemática de este descriptor molecular es la siguiente:

n k )( = ∑ k xfxf i )( (3.16) i =1 donde n es el número de átomos y fk(xi) son los índices lineales atómicos obtenidos por la Ec.

3.11. Entonces, una forma lineal fk(x) puede ser escrita en forma matricial, t k fk(x) = [u] [X’] (3.17) o t k fk(x) = [u] M [X] (3.18) para todo vector molecular X∈ℜ n. [u]t es un vector fila (matriz fila) unitario de dimensión n. Como puede observarse, los kth índices lineales totales son calculados sumando todos los índices locales (átomos) de todos los átomos en la molécula. Además, si una molécula es particionada en Z fragmentos moleculares, los índices lineales totales pueden ser particionado en Z índices lineales locales fkL(x), L = 1, …, Z. Es decir, los índices lineales totales de orden k pueden ser expresados como la suma de los índices locales de los Z fragmentos moleculares:

Z k )( = ∑ kL xfxf )( (3.19) L =1 Cada tipo de índice lineal local puede ser clasificado según el tipo de átomo que compone el fragmento. Así por ejemplo, se pueden calcular sobre heteroatomos, H-unido a heteroatomos (O, N y S), halógenos, cadenas alifáticas o aromáticas, entre otros.

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Tabla 3.3. Definición y calculo de índices lineales totales y locales de la matriz de adyacencia entre átomos del seudografo molecular de la molécula 2-Aminobenzaldeido. O1 X = [O1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, N9] C 2 Vector Molecular: X∈ ℜ 9 O H En la definición de X, como vector molecular, el N 9 símbolo químico de cada elemento fue usado para C3 NH indicar el correspondiente valor de electronegatividad. 2 C4 Es decir: Si nosotros escribimos O estos significa χ(O), C8 electronegatividad de Mulliken (Cotton, 1970) o otra 2-Amino- propiedad atómica, que caracterice cada átomo. Si 9 C5 benzaldehido C7 nosotros utilizamos las bases canónicas de ℜ , las coordenadas de cualquier vector molecular X coincide Estructura C6 con los componentes del vector molecular. Molecular Seudograf o Molecular (G) [X] = [3.17, 2.63, 2.63, 2.63, 2.63, 2.63, 2.63, 2.63, 2.33] (Átomos de H-suprimidos) [X]: vector columna de coordenadas de X en la base 9 canónica de R (una matriz de nx1)

⎡ 0020 00000 ⎤ ⎡O1 ⎤ ⎡ 2C2 ⎤ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ 000000102 ⎥ C + 12 CO ⎢ ⎥ ⎢ 2 ⎥ ⎢ 31 ⎥ ⎢ 010001110 ⎥ ⎢C3 ⎥ ⎢ +++ 1111 CCCC 8432 ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ C ++ 111 CCC n ⎢ 000011100 ⎥ ⎢ 4 ⎥ ⎢ 543 ⎥ 1 )( = Xaxf 1 ⎢ 000111000 ⎥ ⎢C ⎥ ⎢ ++ 111 CCC ⎥ 1 i ∑ jij = M [X]= ⎢ 5 ⎥ = ⎢ 654 ⎥ j=1 ⎢ ⎥ ⎢ 001110000 ⎥ ⎢C6 ⎥ ⎢ ++ 111 CCC 765 ⎥ ⎢ 011100000 ⎥ ⎢C ⎥ ⎢ ++ 111 CCC ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ 7 ⎥ ⎢ 876 ⎥ ⎢ 111000100 ⎥ ⎢C8 ⎥ ⎢ +++ 1111 NCCC 9873 ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎣ 010000000 ⎦ ⎣N 9 ⎦ ⎣ 1C8 ⎦ Los índices lineales locales para cada átomo de primer orden son calculados utilizando una aplicación n n lineal; f1(xi): ℜ → ℜ tal que, f1(O1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, N9) = (2C2, 2O1+1C3, 1C2 +1C3+1C4+1C8, 1C3+1C4+1C5, 1C4+1C5+1C6, 1C5+1C6+1C7, 1C6+1C7+1C8, 1C3+1C7+1C8+1N9, 1C8) = (5.26, 8.97, 10.52, 7.89, 7.89, 7.89, 7.89, 10.22, 2.63) y el índice lineal de toda la molécula (total) de primer orden es un funcional lineal; n =f (O ) + f (C ) + f (C ) + f (C ) + f (C ) + f (C ) + f (C ) + f (C ) + f (N )= 69.16 1 = ∑ 1 xfxf i )()( 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 i=1 Índices lineales totales y locales de orden0-5 (k = 0-5)

Átomo (i) f0(xi) f1(xi) f2(xi) f3(xi) f4(xi) f5(xi)

O1 3.17 5.26 17.94 42.08 146.96 400.72

C2 2.63 8.97 21.04 73.48 200.36 676.25

C3 2.63 10.52 37.6 116.2 382.33 1193.57

C4 2.63 7.89 26.3 87.57 277.41 894.29

C5 2.63 7.89 23.67 73.64 234.55 739.87

C6 2.63 7.89 23.67 73.34 227.91 721.81

C7 2.63 7.89 26 80.93 259.35 820.73

C8 2.63 10.22 31.26 105.08 333.47 1080.23

N9 2.33 2.63 10.22 31.26 105.08 333.47 Total 23.91 69.16 217.7 683.58 2167.42 6860.94

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3.1.3 Índices Cuadráticos y Lineales Estocásticos Los kth índices cuadráticos y lineales moleculares pueden ser calculados en términos de probabilidades si utilizamos como matriz de las aplicaciones las matrices estocásticas de cada una de la potencias de la matriz de adyacencia entre átomos del seudografo molecular. Como hemos planteado anteriormente, la matriz M(G) es una matriz de ‘posicionamiento’ de electrones. O sea, que M(G) es una matriz tipo-Hückel en donde se consideran tanto los electrones sigma como pi (solo los electrones de la capa de valencia) que se comparten para formar enlaces covalentes. Una forma similar de expresar el compartimiento de electrones y más relacionada con la densidad electrónica es describir la probabilidad con que los átomos comparten sus electrones. Las k k k matrices estocásticas S (G) puede ser obtenidas dividiendo cada elemento aij de M (G) (electrones que comparte el átomo ‘i’ con el átomo ‘j’) entre el numero de electrones que el átomo ‘i’ comparte con todos los demás átomos en la molécula a k-distancias, incluido el mismo k [Esto es igual al grado del vértice de orden k, δi, el cual puede ser calculado utilizando el th k operador suma sobre las k potencia de la matriz M(G)]. Los elementos sij se definen a continuación:

k k k a i a ij s ij = n = k (3.20) k δ i ∑ a i i =1 En la Tabla 3.4 se muestran las diferentes potencies de las matrices estocásticas S(G) obtenidas de la matriz M(G). Nótese, que S0(G) = M0(G), siendo M0(G) la matriz identidad. Este resultado es lógico si tenemos en cuenta que a orden cero los átomos no comparten sus electrones para formar enlaces por lo cual el 100% de sus electrones se encuentra sobre cada átomo (sii = 1). S1(G) caracteriza el compartimiento de electrones a través de caminos de longitud 1, describiendo la probabilidad con que un átomo comparte sus electrones con el resto de los demás en un paso para formar enlaces covalentes. Así por ejemplo, el átomo de oxigeno carbonilico (O1) comparte el 100% de sus electrones con el átomo de carbono del propio grupo funcional (C2). A su ves, el

átomo de carbono carbonilico comparte el 66% de sus electrones con el O1 y el 33% restante con el carbono del ciclo aromático (C3). El mayor por ciento de solapamiento entre los electrones entre los átomos que definen el enlace O1-C2 que entre los de los átomos que definen el enlace 2 C2-C3 esta debido a la fortaleza de estos enlaces. En cambio, S (G) tiene información de la interacción de los átomos utilizando uno intermedio (por medio de camino de longitud 2: a dos pasos). Una posibilidad es que los electrones que se compartan puedan regresar al átomo de 2 2 partida (caminos de auto-retorno), lo cual es reflejado en los elementos aii y sii.

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Tabla 3.4. kth potencies de las matrices estocásticas.

O1 Csp2 2 1 Csp C2 CHO 9 10 3 C9 4 CN 8 C3 5 C4 N CH 7 3 N10 6 C8 11 Csp2-Arom. 4-Formyl-2-methyl-nicotinonitrile

Estructura molecular C5 C7 C11 N6 Csp3 Seudografo Molecular (G) (Atomos de H-Suprimidos) kth potencia (k = 0, 1 y 2) de la matriz M de kth potencia (k = 0, 1 y 2) de la matriz estocástica S del adyacencia entre vértices del seudografo seudografo molecular G molecular G ⎡ 00000000001 ⎤ ⎡ 00000000001 ⎤ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ 00000000010 ⎥ ⎢ 00000000010 ⎥ ⎢ 00000000100 ⎥ ⎢ 00000000100 ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ 00000001000 ⎥ ⎢ 00000001000 ⎥ ⎢ 010000 00000 ⎥ ⎢ 010000 00000 ⎥ 0 ⎢ ⎥ 0 ⎢ ⎥ GM )( ⎢ 00000100000 ⎥ GS )( ⎢ 00000100000 ⎥ ⎢ 00001000000 ⎥ ⎢ 00001000000 ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ 00010000000 ⎥ ⎢ 00010000000 ⎥ ⎢ 00100000000 ⎥ ⎢ 00100000000 ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ 01000000000 ⎥ ⎢ 01000000000 ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎣ 10000000000 ⎦ ⎣ 10000000000 ⎦ ⎡ 00000000020 ⎤ ⎡ 00000000010 ⎤ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ 00000000102 ⎥ ⎢ 0000000033.0066.0 ⎥ ⎢ 00010001110 ⎥ ⎢ 000025.00025.025.025.00 ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ 00000011100 ⎥ ⎢ 00000033.033.033.000 ⎥ ⎢ 111000 00000 ⎥ ⎢ 0000033.033.033.0000 ⎥ 1 ⎢ ⎥ 1 ⎢ ⎥ GM )( ⎢ 00001110000 ⎥ (GS )⎢ 000033.033.033.00000 ⎥ ⎢ 10011100000 ⎥ ⎢ 0000 25.00025.025.025.00 ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ 00111000100 ⎥ ⎢ 0025.025.025.000025.000 ⎥ ⎢ 03010000000 ⎥ ⎢ 075.0025.00000000 ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ 00300000000 ⎥ ⎢ 00100000000 ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎣ 00001000000 ⎦ ⎣ 00001000000 ⎦ ⎡ 00000000204 ⎤ ⎡ 0000000033.0066.0 ⎤ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ 00010001150 ⎥ ⎢ 000125.0000125.0125.0625.00 ⎥ ⎢ 00121012412 ⎥ ⎢ 00071.0143.0071.00071.0143.0287.071.0143.0 ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ 00010123210 ⎥ ⎢ 0001.001.02.03.02.01.00 ⎥ ⎢ 01232100 000 ⎥ ⎢ 0000111.0222.0333.0222.0111.000 ⎥ 2 ⎢ ⎥ 2 ⎢ ⎥ GM )( ⎢ 10012321000 ⎥ GS )( ⎢ 1.0001.02.03.02.01.0000 ⎥ ⎢ 10124210100 ⎥ ⎢ 083.00083.01666.0333.0166.0083.00083.000 ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ 13142101210 ⎥ ⎢ .00063.0125.0063.00 063.0188.0063.025.0125.0063 ⎥ ⎢ 001011000100 ⎥ ⎢ 00769.0077.0077.0000077.000 ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ 09030000000 ⎥ ⎢ 075.0025.00000000 ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ ⎥ ⎣ 10011100000 ⎦ ⎣ 25.00025.025.025.000000 ⎦

En este sentido, podemos observar un comportamiento lógico según la electronegatividad de las formas hibridas de los átomos de carbonos y otros que pueden presentar varias formas

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2 tridimensionales. Así por ejemplo, el átomo de carbono con mayor probabilidad es el C9 ( sii =

0.769), lo cual esta relacionado con su mayor electronegatividad (Csp). Consecuentemente, el C2 posee el segundo valor, lo cual es aceptable si tenemos en cuenta que es un carbono menos electronegativo (Csp2), al presentar mayor contenido orbitalico p que el C9, pero menos que los restantes carbonos con hibridaciones sp3 o Csp2 aromáticos. Le siguen los carbonos C4 (0.3), C5

(0.33) y C7 (0.33), todos sp2 aromáticos. En ese sentido, siguen los carbonos sp2 aromáticos C3 y

C8 con probabilidades de auto-retorno de 0.285 y 0.25, respectivamente. La ligera disminución de la probabilidad del carbono C8 en relación al C3 esta debida a la interacción del primero con el C9-

N10, el cual es un grupo topologicamente más electronegativo. Finalmente, el carbono sp3, C11 presenta solo una probabilidad de 0.25, lo cual es razonable al ser el menos electronegativo de todos los carbonos y por tanto existe una menor probabilidad de que los electrones retornen a el.

3.2 Método Computacional. TOMOCOMD-CARDD software TOMOCOMD (Marrero-Ponce y Romero, 2002) es un programa interactivo para el diseño molecular e investigaciones bioinformáticas. El programa esta compuesto por cuatro módulos o subprogramas. Cada uno de estos módulos consta de una interfaz gráfica que facilita al investigador la representación de las moléculas (drawing mode) y el cálculo de varias familias de descriptores moleculares (calculation mode). Los módulos han sido denominados con las siguiente siglas acrónimas: CARDD (Computed-Aided ‘Rational’ Drug Design), CAMPS (Computed-Aided Modeling in Protein Science), CANAR (Computed-Aided Nucleic Acid Research) y CABPD (Computed-Aided Bio-Polymers Docking). En este trabajo, nosotros solo demostraremos los rasgos sobresaliente de uno de estos subprograma: CARDD. Este modulo fue desarrollado basado en una filosofía amigable para el usuario, el cual no tiene que tener a priori ningún conocimiento de programación. Los principales pasos para desarrollar un estudio QSPR/QSAR utilizando el enfoque topológico molecular TOMOCOMD-CARDD, son resumidos brevemente a continuación: 1. Representar el seudografo molecular de cada una de las moléculas de la base de datos a analizar, usando el módulo de dibujo del software. Este procedimiento es llevado a cabo seleccionando el átomo deseado perteneciente a diferentes grupos de la tabla periódica en el momento de representar las moléculas, 2. Usar un ‘peso’ apropiado (etiqueta) de átomo, en orden de diferenciar cada tipo de átomo en la molécula. En este estudio hemos utilizado la electronegatividad de Paulin (Cotton, 1970),

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A

B Figura 4.1. TOMOCOMD-CARDD Software: A, Ventana para seleccionar el modulo de trabajo. B, Interfaz gráfica del subprograma de diseño de fármacos.

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3. Computar los índices cuadráticos totales y locales “de la matriz de adyacencia entre vértices del seudografo molecular”. Este proceder es llevado a cabo en el módulo de cálculo del programa, el cual permite seleccionar la propiedad atómica y la familia que se desea calcular. Este programa genera una tabla en la cual las filas corresponden a los compuestos (casos) y las columnas a los índices moleculares calculados (variables). 4. Encontrar una o varias ecuaciones QSPR/QSAR usando técnicas estadísticas o de inteligencia artificial adecuadas, tales como Regresión Lineal Múltiple (RLM), Análisis Discriminante Lineal (ADL), Redes Neuronales (RN), entre otras. Es decir, nosotros encontramos una relación cuantitativa entre una propiedad P y la estructura química codificada con los descriptores calculados. Así por ejemplo, la ecuación obtenida con los índices cuadráticos tomaría la siguiente apariencia:

P = a0q0(x) + a1q1(x) + a2q2(x) +….+ akqk(x) + c (3.21) th donde P es la medida de la propiedad, qk(x) [o qkL(x)] es el k índice cuadrático total [o local],

y los términos ak’s son los coeficientes obtenidos por el análisis estadístico multivariable. 5. Probar la robustez y demostrar el poder predictivo de las ecuaciones QSPR/QSAR obtenidas usando procedimientos de validación interna y externa. 6. Desarrollar una interpretación estructural de los modelos QSAR/QSPR obtenidos, que permita interpretar la propiedad P estudiada. De forma general, en este trabajo los índices cuadráticos calculados fueron los siguientes: H H th 1) qk(x) y fk(x) [qk (x) y fk (x)]; k índices cuadráticos y lineales totales sin considerar los átomos de hidrogeno en el seudografo molecular [Considerando H-átomos], respectivamente. s s Los índices cuadráticos y lineales estocásticos también fueron calculados: qk(x) y fk(x) s H s H [ qk (x) y fk (x)]. E E E H E H th 2) qkL(x) y fkL(x) [ qkL (x) y fkL (x)]; k índices cuadráticos y lineales locales (considerando el cálculo sobre heteroátomos: oxígeno, nitrógeno y azufre), respectivamente. Los índices Es Es Es H Es H estocásticos sobre heteroátomos, qkL(x) y fkL(x) [ qkL (x) y fkL (x)]; también fueron calculados. H H Hs Hs th 3) qkL(x) y fkL(x) [ qkL(x) y fkL(x)]; k índices cuadráticos y lineales locales [considerando el cálculo sobre hidrógenos unidos a heteroátomos, (X-H siendo X = O, N, S) no estocástico y estocástico, respectivamente.. El conjunto de índices totales y locales computados para cada familia de descriptores moleculares es una caracterización única de cada compuesto y fueron utilizadas como variables independientes (parametrizando la estructura química) para el desarrollo de los modelos QSAR.

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3.3 Análisis Estadístico de los Datos. Desarrollo de Funciones Discriminantes usando ADL A pesar de que existen varias técnicas quimiométricas para generar funciones discriminantes (FD), tales como SIMCA o redes neuronales (RNs), nosotros hemos seleccionado el Análisis Discriminante Lineal (ADL) en orden de obtener funciones de clasificaciones sobre la base de la simplicidad del método (van de Waterbeemd, 1995). Además, la contribución de fragmentos a la actividad farmacológica estudiada puede ser fácilmente derivada a partir de la FD lineal, lo cual es difícil o imposible a partir de relaciones no lineales tales como las derivadas utilizando RNs. El ADL ha sido utilizado extensivamente en el diseño de fármacos por nuestro grupo de investigación (Estrada y Peña, 2000; Estrada y Col., 1998, 2000; González y Col., 2002, 2003). El grupo de valencia, también ha identificado nuevos compuestos líderes utilizando el mismo proceder (Gozalbes y Col., 1999; Gálvez y Col., 1993, 1996; Garcia-Domenech y Col., 1996). La función discriminante se obtuvo a través de un ADL utilizando el programa STATISTICA 5.5 (Statsoft, 1999). Las variables incluidas en la ecuación del modelo fueron seleccionadas a través de un procedimiento de “paso hacia adelante” (‘Forward Stepwise’). En todos los casos la F y la tolerancia fueron estadísticos usados para el control del proceder de selección. Siempre se utilizó, por defecto, como mínimo aceptable de tolerancia el valor de 0.01. La calidad estadística del modelo se determinó por el análisis de la lambda de Wilks (λ), que permite evaluar la hipótesis de que dos o más grupos provienen de poblaciones con las mismas medias para un conjunto de variables (Alzina, 1989; van de Waterbeemd, 1995). La λ de Wilks toma valores en el rango de 0 (discriminación perfecta) a 1(no discrimina). También se calculó el cuadrado de la distancia de Mahalanobis (D2) como criterio para determinar la existencia de dos poblaciones, la razón de Fisher (Fexp > Ftab, α = 0.05) y el número de variables en la ecuación. Otro factor que tuvimos en consideración para evaluar la habilidad (poder discriminante) de la FD obtenida, fueron los porcientos de buena clasificación en cada uno de los grupos y del modelo en general en la serie de entrenamiento (SE) (van de Waterbeemd, 1995). La clasificación de los casos es desarrollada por medio de la probabilidad de clasificación posterior. Los resultados de las probabilidades de clasificación para cada compuesto son dados utilizando el siguiente parámetro: ΔP% = [P(actv)-P(inactv)]x100, donde P(actv) es la probabilidad con que la ecuación clasifica un compuesto como activo. Contrariamente, P(inactv) es la probabilidad con que el modelo clasifica un compuesto como inactivo. Para acceder al poder predictivo del modelo QSAR-ADL obtenido, se desarrollaron procedimientos de validación interna y externa (Wold y Erikson, 1995; van de Waterbeemd, 1995).

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3.4 Base de Datos de los Compuestos Usados en la Obtención de los Modelos ADL-QSAR La aplicabilidad y la representatividad del presente método dependen de forma crítica de la selección de los compuestos que son utilizados como serie de entrenamiento para construir el modelo de clasificación. El aspecto más crítico en la construcción de la serie de entrenamiento es garantizar la gran diversidad molecular de la data. En orden de asegurar esta diversidad molecular nosotros hemos seleccionado una data compuesta por una gran cantidad de entidades moleculares, algunos reportados como antimicrobianos y el resto con una serie de otros usos farmacológicos. La data de compuestos activos fue seleccionada considerando toda la representatividad de los diferentes núcleos estructurales (cabeza de series o compuestos líderes) y los diferentes mecanismos de acción antimicrobianos. El conjunto de compuestos inactivos fue construido de la siguiente forma. Se seleccionó aleatoriamente una gran base de datos de fármacos con diferentes usos farmacológicos. Estos fármacos incluyen antifúngicos, antivirales, antihipertensivos, vasodilatadores, antineoplásicos, cardiotónicos, antihistamínicos, sedativos, antidepresivos, etc. Esta claro que la declaración de estos compuestos como ‘inactivos’ (sin actividad antimicrobiana) no garantiza que alguno de estos compuestos presente alguna actividad antimicrobiana aún no detectada. Este problema puede verse reflejado en los resultados de la clasificación de la serie de compuestos inactivos. Sin embargo, alguno de estos compuestos puede ser detectado (clasificado) por la función de clasificación como antimicrobiano. En este sentido, estas moléculas serían ‘erróneamente’ clasificadas como inactivas en un principio y pudieran ser escogidas para ser evaluadas experimentalmente. El conjunto de la data de compuestos fue dividido aleatoriamente en dos subconjuntos. Uno de estos conjuntos es usado como serie de entrenamiento para el desarrollo de la función de clasificación y el otro es usado como serie de predicción externa. Los compuestos incluidos en la serie de predicción externa nunca fueron usados en el desarrollo de los modelos cuantitativos. Todos los compuestos fueron tomados de la literatura, fundamentalmente del Handbook Martin Negwer (Negwer, 1987), de la base de datos ‘Merck Index’ (Chapman & Hall, 1996), y de la enciclopedia de antibióticos (Glasby, 1978), donde los nombres, sinónimos y fórmulas estructurales para cada uno de los compuestos pueden ser encontrados.

Kaloko Amirou -TOMOCOMD-CARDD: Un Novedoso Enfoque para el Diseño de Antimicrobianos Asistido por Computadora 4 RESULTADOS Y DISCUSIÓN

4.1 Desarrollo de Modelos QSAR-ADL Con el ánimo de modelar la actividad antimicrobiana, nosotros desarrollamos 4 modelos discriminantes utilizando el ADL y los índices cuadráticos y lineales estocásticos y no estocásticos como técnica estadística y como descriptores moleculares, respectivamente. Las mejores funciones de clasificación obtenidas con el proceder ‘forward stepwise’ son dados a continuación junto con sus parámetros estadísticos:

E H H H E H Class = -3.6857 +0.0153 q3L (x) +0.4612 q1L(x) -0.6235 q0L(x) -0.0274 q2L (x) E H E H -7 H +0.0773 qOL (x) -0.0592 q1L (x) -1.4689x10 q10 (x) +0.0003q4(x) (4.1)

N = 1525 λ = 0.42 D2 = 5.47 F(8. 1516) = 259.38 p<0.0000

Es H Es H Hs Hs Class = -3.4459 +0.1195 q3L (x) -0.1673 q4L (x) -0.2814 q13L(x) +0.9717 q0L(x) Es H Hs Hs s s +0.1199 q15L (x) -0.9789 q6L(x) -0.0164 q1(x) +0.2191 q15(x) -0.1896 q12(x) (4.2)

N = 1525 λ = 0.47 D2 = 4.54 F(9.1515) = 191.03 p<0.0000

-4 H -6H -6E H Class = -3.5624 +0.02 f2(x) +2.5243x10 f5 (x) +6.9103x10 f10L(x) +3.6536x10 f11L (x) -4 H E H -7E H E H -1.77352x10 f6 (x) -0.0280 f2 (x) -8.4662x10 f12L (x) +0.0934 f0L (x) (4.3)

N = 1525 λ = 0.46 D2 = 4.78 F(8.1516) = 226.61 p<0.0000

Es H Es H s H s H Class = -3.5371 +0.9476 f15 (x) -0.72 f12 (x) -1.3212 f2 (x) +0.6676 f0 (x) s H s s Es +0.6092 f3 (x) +3.0342 f15(x) -2.9254 f11(x) -0.0640 f14L(x) (4.4)

N = 1525 λ = 0.47 D2 = 4.53 F(8.1516) = 214.82 p<0.0000

Kaloko Amirou -TOMOCOMD-CARDD: Un Novedoso Enfoque para el Diseño de Antimicrobianos Asistido por Computadora Resultados y Discusión 47 donde N es el número de compuestos, λ es el estadístico de Wilks, D2 es el cuadrado de la distancia de Mahalanobis y F es el estadístico de Fischer. Como se puede observar los 4 modelos han sido desarrollados utilizando la misma serie de entrenamiento. El objetivo fundamental de este proceder es obtener funciones a partir de espacios experimentales iguales, con el objetivo de llevar a cabo un estudio comparativo sobre el poder descriptivo de la actividad antimicrobiana de las diferentes familias de descriptores moleculares TOMOCOMD-CARDD utilizadas para obtener los modelos QSAR-ADL. En el desarrollo de las funciones discriminantes fueron utilizados los índices cuadráticos (Ec. 4.1 y Ec. 4.2) y lineales (Ec. 4.3 y Ec. 4.4) no-estocásticos y estocásticos, respectivamente. En todos los casos la data de 2030 compuestos, fue dividida aleatoreamente en dos subgrupos, uno conteniendo 754 compuestos activos (antimicrobianos) y 771 compuestos inactivos como serie de entrenamiento (1525 compuestos) y el otro conteniendo 252 compuesto activos y 253 inactivos como serie de predicción (505 compuestos). En la Tabla 4.1 se sumarizan los resultados de la clasificación obtenidos en el ajuste de cada modelo utilizando la misma serie de aprendizaje. Los modelos obtenidos con los índices cuadráticos describen de una forma más adecuada la actividad antimicrobiana que los lineales. Un comportamiento similar se presentó al comparar los índices no-estocásticos y los estocásticos, observándose en cada caso mejores resultados con el empleo de los primeros. No obstante, las diferencias en los porcentajes de buena clasificación no son estadísticamente significativas. En todos los casos se evidencian bajos por cientos de falsos activos e inactivos (ver Tabla 4.1). Los falsos activos son compuestos inactivos que los modelos los clasifica como antimicrobianos y los falsos inactivos son los compuestos activos clasificados como inactivos por los modelos. Una de las aplicaciones más importantes de un modelo QSAR es su uso en la predicción de la actividad de nuevas entidades químicas, que incluso no tienen que tener existencia física aún. En este sentido, uno de los criterios para la aceptación o no de un modelo QSAR como los que se han desarrollado en este trabajo, están basados en los estadísticos de la serie de predicción externa. En esta serie las Ecs 4.1-4.4 clasificaron correctamente el 90.48%, 88.50%, 86.90% y el 88.10% de los compuestos como activos y el 94.07%, 90.12%, 96.05% y el 90.52% de los compuestos inactivos, para un porcentaje de buena clasificación global de 92.28%, 89.31%, 91.49% y 89.31%, respectivamente. En la Tabla 4.1 se sumarizan los resultados de la clasificación obtenidos en la serie de validación cruzada y en las Tablas 4.2-4.5 se muestran las clasificaciones de los compuestos presentes en la series de entrenamiento y de predicción.

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Tabla 4.1. Resultados de la clasificación de los compuestos incluidos en las series de entrenamiento y predicción. Descriptores no-estocásticos Descriptores Estocásticos Índices cuadráticos Serie % Correct (-) (+) % Correct (-) (+) (-) 95.07 733 38 91.05 702 69 (+) 90.19 74 680 89.66 78 676 Serie de Total 92.66 807 718 90.36 780 745 Entrenamiento Índices lineales (-) 94.55 729 42 91.57 706 65 (+) 88.59 86 668 89.92 76 678 Total 91.61 815 710 90.75 782 743 Índices cuadráticos (-) 94.07 238 15 90.12 228 25 (+) 90.48 24 228 88.50 29 223 Serie de Total 92.28 262 243 89.31 257 248 Predicción Índices lineales (-) 96.05 243 10 90.52 229 24 (+) 86.90 33 219 88.10 30 222 Total 91.49 276 229 89.31 259 246

El conjunto completo de compuestos incluidos en las series de entrenamiento y de predicción, también como sus probabilidades posteriores de clasificación son mostrados en los anexos (Las Tablas 4.2-4.5 incluidas en este capítulo solo muestran una representatividad de la serie completa de los compuestos utilizados). Varios enfoques teóricos han aparecido como alternativas para la predicción ‘in silico’ de la actividad antimicrobiana de NEQ (Cronin y col., 2002; Mishra y col., 2001; Garcıía-Domenech y de Julián-Ortiz, 2001; Tomás-Vert y col, 2000). En estas investigaciones varias propiedades computacionales y varias técnicas estadísticas (tales como: análisis discriminante lineal y Regresión logística binaria) o de inteligencia artificial (ej. Redes neuronales) han sido usadas para acceder a la discriminación de la actividad antimicrobiana (Cronin y col., 2002; Mishra y col., 2001; Garcıía-Domenech y de Julián-Ortiz, 2001; Tomás-Vert y col, 2000). En la Tabla 4.6 se muestran los principales resultados obtenidos con otros enfoques computacionales y los archivados por los modelos desarrollados en este trabajo utilizando los descriptores TOMOCOMD-CARDD. Como se puede observar, los modelos reportados en esta tesis son superiores en los principales objetos de comparación, tales como: 1) número de compuestos totales y antimicrobianos, al igual que representatividad estructural y de modo de acción en las serie de entrenamiento (SE) y de predicción (SP), 2) Porcentajes de buena clasificación en ambas series y 3) parámetros estadísticos.

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Tabla 4.1. Resultados de la clasificación en la SE utilizando las Eqs. 4.1 y 4.2.

Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre non-Stoc Stoc nombre non-Stoc Stoc Mefuralazine 95.13 92.29 Amantadine -93.42 -87.95 Arsylen -74.45 -89.71 DCF, BW 683c -56.42 -63.01 Fosfomycin -14.64 -34.38 Radicinin 21.10 -35.86 Emimycin 63.78 -27.13 3-Episiostatin B -54.79 -71.78 Mepartricin A 99.90 97.41 Thiacetazone -71.32 -48.57 Azaserine 36.23 -16.43 BL-1743 -90.43 -89.17 Phosphinothricin -17.40 -69.32 Dimepranol -94.20 -89.11 Furidiazina 85.34 83.64 LK-274 -81.98 -50.78 Fluoramphenicol 63.85 51.06 Ethoxene -89.21 -83.24 F-8 48.09 61.80 Ketoxal -39.92 -27.86 Iodosil-Tabl 52.49 70.19 Citenazone -17.63 -13.75 Furaguanidine 62.03 40.70 AIDU -2.25 6.47 Protoxyl -99.93 -32.96 Oxolin 32.11 -26.69 Sulfanilamide -9.99 57.58 Xenygloxal -33.39 -2.84 Bismuth Cevitamate 32.14 16.14 BVDU -4.61 4.17 Docitrol 0.27 11.07 Zalcitabine -53.02 -14.39 Allicin -86.03 -79.83 Brometenamine -97.11 -97.46 Cupri gluconas 59.93 -5.83 Cloral betaine -71.87 -78.44 Dibromsalicylamide -7.37 23.74 Calcii bromoaminoacetas -80.29 -82.09 Demethylthiolutin 10.66 -9.16 Trichlorourethan -93.76 -67.80 Nifuraldezone 89.65 75.77 Isopral -79.89 -82.97 Nihydrazone 60.82 47.60 Thiourethane -95.60 -91.26 Planomycin 49.13 1.45 Etiron -93.25 -93.45 Sulfamerazine 94.94 89.85 Bromobutanol -72.75 -74.31 Sulfathiourea 35.27 72.99 Aleudrin''Beckmann'' -90.94 -61.87 Aldanil 66.16 46.95 Vernelan -70.94 -66.49 Mesulfamide sodium 97.51 66.30 Agr 449 -86.36 -75.02 Sulfaguanidina 49.94 65.39 Sedanfactor Solucion -91.46 -83.33 Nifurthiazole 51.76 47.99 Cloretate -90.37 58.86 Nitrofurantoin 79.36 67.18 Alcabrol -79.21 -75.87 Furazolidone 49.76 43.95 Nitroinosite 45.97 99.99 Sulfathiadiazole 99.98 -21.85 Cetohexazine -60.32 -65.77 Nifuradene 59.16 50.12 Bason -71.06 -80.13 Methylacetopyronone -36.62 -79.07 Bromisoval -82.99 -78.28 Fumigatin 20.33 -34.76 Carbromide -77.13 -76.30 Spinulosin 74.73 5.75 Baldrianol -92.35 -92.65 Sulfacetamide 49.33 55.09 Calcii diethylacetas -90.32 -92.42 Glycylsulfanilamide 51.41 27.42 Paraldehyde -93.85 -90.44 Nidroxyzone 69.20 84.33 Hedonal -95.88 -95.47 Sulfaperin 93.72 70.31 Aponal -94.12 -92.27 Pentizidone sodium -28.52 -55.74 Nevanide -88.10 -35.75 Septosil 98.52 77.26 Ethchlorvynol -80.51 -84.51 Sulfamethoxydiazine 96.74 93.08 Mepentamate -95.38 -93.17 Rifabutin 99.71 97.99 Ectylurea -92.06 -93.04 Broxyquinoline 76.79 -42.45 Aminoglutethimide -84.98 -65.48 Clioquinol 75.71 -42.10 Carbavin -95.32 -92.38 Chloroxine 82.98 -43.48 Trimethadione -84.56 -76.47

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Tabla 4.2. Resultados de la Clasificación en la SP Utilizando las Eqs. 4.1 y 4.2. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre non-Stoc nombre nombre non-Stoc Stoc Arifen -79.10 -95.02 4-chloro-6-cyano flavan -67.70 -59.38 Tio-Urasin 97.81 76.16 PALA 65.19 -34.92 Bromamphenicol 37.74 59.60 TBHQ -68.95 -57.51 Enheptin-P 55.43 51.17 Futhan -79.90 31.26 Chloramphenicol 43.28 59.06 Foscarnet 28.34 -2.84 Alafosfalin 2.75 -43.57 IMPY -61.06 -65.76 Zinc sulfanilate 18.59 44.60 Aciclovir -5.47 57.26 Arsanilic acid 91.11 -24.91 SKF-23880 A -94.68 -93.82 Glucosamine hidrochloride 0.82 -31.36 Aphidicolin -52.77 -60.11 Furazonal 88.39 73.28 Moroxidine -80.67 -81.22 Nifuratrone 95.35 81.82 Triclofos -84.62 -30.78 Solupront 97.99 87.29 Urethane -97.00 -96.90 Taurolidine 92.18 10.63 Chlorobutanol -71.10 -77.13 Thiolutin -1.76 -22.22 Valerium Paul Thibault -90.88 -91.73 Arsolithol 98.58 -1.24 Clomethiazole -79.94 -75.52 Sulfabenzamine propionate 97.99 -75.99 Methylpentynol -89.20 -88.10 Sulfamethoxypyridazine 99.57 69.80 Methenamine -98.95 -97.07 MSD-819 99.15 89.30 Amylurea -95.96 -96.79 Chiniofon 98.33 44.85 Penthrichloral -62.68 -33.69 Nitrosulfathiazole 98.86 80.66 SOG-18 -51.97 -48.25 Nifurtoinol 81.66 78.34 Valpromide -92.49 -90.30 Thiazosulfone 99.59 98.11 MECap -90.08 -93.45 Sulfamethizole 98.51 98.00 Norantoin -92.41 -91.27 Bismuthi subguajacol 95.43 95.56 Albutoin -80.10 -69.55 glycolas Sulfamonomethoxine 95.50 92.05 Cinromide -88.72 -87.37 Tetrenolin -78.82 -30.71 Fenaclon -93.47 -95.50 Broquinaldol 32.51 -11.52 Metindion -75.39 -79.74 Nifurprazine 80.58 72.54 Mephenytoin -89.93 -91.81 Sulfacarizole 91.38 94.16 Hierro Girard -52.22 -54.29 Ferrithiocin 65.41 37.51 Fertaron 8.99 -32.46 Sulfapyrazine 94.05 87.53 Cobalti glutamas -71.66 -84.04 Sulfasomizole 99.77 64.32 Cobalti besilas -10.96 -33.17 FCE 22101 5.30 58.72 Sodium dipantoylferrate -58.70 -57.74 Aspertin -52.66 -37.56 Ferroceron -88.98 -50.75 Loranil 98.30 19.13 Arecoline -96.24 -95.77 Furylfuramide 41.87 64.15 Bibrofenum 23.15 -30.28 Antibrucellim -63.42 -42.82 Ferripyrinum -65.45 -67.23 Acefuralazine 97.06 84.75 Hydrastine -67.52 -43.05 Azidamfenicol 84.07 91.50 Polyurene -9.54 -6.18 Pivalizid -30.95 -19.79 DS-511 9.43 51.55 Furamizole 91.08 85.55 Prorenone -84.22 -88.65 Cinoxacin 77.75 34.26 Cicletanine -15.10 -25.31 Pyrimethamine 21.72 46.54 Pamabron -87.41 -90.48 Sulfamoyldapsone 97.30 99.51 Chlormerodrin -93.39 -82.16 Sulfathoxypyridazin 96.51 95.29 Manna sugar 37.69 -35.34 Sulfamoprine 97.93 95.83 Teofillina -56.50 -81.86

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Tabla 4.3. Resultados de la Clasificación en la SE Utilizando las Eqs. 4.2 y 4.3. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inactivos ΔP% nombre non-Stoc Stoc nombre non-Stoc Stoc Mefuralazine 84.60 65.84 Amantadine -87.46 -94.14 Arsylen -83.27 -84.78 DCF, BW 683c -64.34 -46.62 Fosfomycin -67.10 -32.34 Radicinin -61.53 -18.53 Emimycin 28.21 -62.51 3-Episiostatin B -58.97 -47.37 Mepartricin A 97.54 49.91 Thiacetazone -20.17 -18.74 Azaserine -5.47 7.92 BL-1743 -87.86 -89.48 Phosphinothricin -55.04 -7.65 Dimepranol -93.56 -90.23 Furidiazina 79.86 79.41 LK-274 -66.51 -16.44 Fluoramphenicol 38.42 8.08 Ethoxene -90.09 -94.06 F-8 47.15 64.61 Ketoxal -73.90 -50.95 Iodosil-Tabl 79.95 46.00 Citenazone -10.99 -10.56 Furaguanidine 58.75 56.01 AIDU -36.49 -7.09 Protoxyl -98.69 -72.14 Oxolin 0.31 -11.24 Sulfanilamide 45.08 7.68 Xenygloxal -58.50 -33.53 Bismuth Cevitamate -43.67 1.56 BVDU -46.36 -22.06 Docitrol -14.06 54.51 Zalcitabine -79.76 -72.30 Allicin -86.57 -80.20 Brometenamine -90.91 -87.34 Cupri gluconas -37.17 35.37 Cloral betaine -78.19 -17.07 Dibromsalicylamide 22.87 38.93 Calcii bromoaminoacetas -80.74 -32.60 Demethylthiolutin 67.73 47.52 Trichlorourethan -76.41 7.92 Nifuraldezone 83.51 83.34 Isopral -80.73 -48.91 Nihydrazone 41.18 49.96 Thiourethane -91.11 -89.47 Planomycin 28.08 29.28 Etiron -89.45 -86.51 Sulfamerazine 95.36 72.44 Bromobutanol -77.42 0.82 Sulfathiourea 40.08 36.48 Aleudrin''Beckmann'' -81.89 -36.43 Aldanil 72.20 45.64 Vernelan -62.96 -9.62 Mesulfamide sodium 93.66 37.67 Agr 449 -86.82 -84.08 Sulfaguanidina 53.68 36.68 Sedanfactor Solucion -87.57 -83.12 Nifurthiazole 73.20 45.48 Cloretate -45.45 89.00 Nitrofurantoin 68.90 72.30 Alcabrol -81.96 -69.47 Furazolidone 36.12 19.94 Nitroinosite 91.56 99.97 Sulfathiadiazole 96.97 40.83 Cetohexazine -57.14 -46.04 Nifuradene 42.82 32.55 Bason -83.70 -70.43 Methylacetopyronone -74.81 -64.01 Bromisoval -73.49 -57.33 Fumigatin -1.65 -0.85 Carbromide -78.41 -58.99 Spinulosin 46.66 47.12 Baldrianol -83.82 -87.55 Sulfacetamide 39.92 33.32 Calcii diethylacetas -89.17 -90.99 Glycylsulfanilamide 70.72 23.48 Paraldehyde -89.53 -93.21 Nidroxyzone 49.24 63.59 Hedonal -89.71 -90.33 Sulfaperin 97.11 49.39 Aponal -87.22 -79.78 Pentizidone sodium -30.70 -28.69 Nevanide -57.08 -60.50 Septosil 94.76 50.80 Ethchlorvynol -86.78 -79.57 Sulfamethoxydiazine 97.19 73.92 Mepentamate -89.87 -82.01 Rifabutin 99.85 99.71 Ectylurea -83.79 -80.08 Broxyquinoline 16.04 -16.57 Aminoglutethimide -59.22 -64.63 Clioquinol 15.02 -17.81 Carbavin -89.27 -78.20 Chloroxine 11.06 -9.40 Trimethadione -83.94 -37.02

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Tabla 4.4. Resultados de la Clasificación en la SP Utilizando las Eqs. 4.2 y 4.3. Compuestos Activos ΔP% Compuestos Inctivos ΔP% nombre non-Stoc Stoc nombre non-Stoc Stoc Arifen -88.89 -83.50 4-chloro-6-cyano flavan -74.44 -43.43 Tio-Urasin 96.63 59.32 PALA -38.85 -30.35 Bromamphenicol 27.53 55.00 TBHQ -69.47 -49.34 Enheptin-P 51.21 30.01 Futhan 43.40 58.14 Chloramphenicol 29.74 47.26 Foscarnet -30.00 38.31 Alafosfalin -30.27 34.37 IMPY -66.83 -81.85 Zinc sulfanilate 25.28 -7.99 Aciclovir 12.83 -10.48 Arsanilic acid 1.12 -45.47 SKF-23880 A -91.75 -96.47 Glucosamine hidrochloride -54.13 -26.31 Aphidicolin -74.06 -75.90 Furazonal 66.56 44.94 Moroxidine -67.85 -82.02 Nifuratrone 72.07 27.86 Triclofos -76.72 14.01 Solupront 96.32 59.84 Urethane -91.87 -94.20 Taurolidine -78.36 -88.36 Chlorobutanol -76.54 -7.71 Thiolutin 41.78 39.72 Valerium Paul Thibault -89.83 -91.21 Arsolithol 65.84 37.20 Clomethiazole -77.86 -68.12 Sulfabenzamine propionate 65.74 -46.68 Methylpentynol -91.21 -83.69 Sulfamethoxypyridazine 98.90 61.56 Methenamine -98.21 -97.36 MSD-819 98.66 83.08 Amylurea -90.70 -86.46 Chiniofon 83.32 51.79 Penthrichloral -65.42 -39.36 Nitrosulfathiazole 91.49 69.81 SOG-18 -12.97 -54.88 Nifurtoinol 59.02 69.21 Valpromide -88.52 -87.44 Thiazosulfone 98.00 77.46 MECap -89.28 -85.21 Sulfamethizole 92.01 93.25 Norantoin -80.75 -82.37 Bismuthi subguajacol glycolas 98.08 99.26 Albutoin -73.69 -68.71 Sulfamonomethoxine 97.01 71.65 Cinromide -84.32 -83.20 Tetrenolin -73.94 -67.07 Fenaclon -90.83 -94.57 Broquinaldol 0.57 22.02 Metindion -62.77 -61.30 Nifurprazine 74.57 59.63 Mephenytoin -77.33 -76.66 Sulfacarizole 92.69 87.01 Hierro Girard -66.97 -21.11 Ferrithiocin 48.01 37.51 Fertaron -43.85 32.37 Sulfapyrazine 95.01 58.19 Cobalti glutamas -68.80 -56.58 Sulfasomizole 86.25 64.29 Cobalti besilas -40.30 -57.15 FCE 22101 42.60 79.26 Sodium dipantoylferrate -72.47 -37.35 Aspertin -48.97 -20.82 Ferroceron -63.94 -32.88 Loranil 33.10 12.36 Arecoline -93.97 -91.88 Furylfuramide 46.52 61.09 Bibrofenum -18.14 1.97 Antibrucellim -47.74 -23.96 Ferripyrinum -70.37 -64.18 Acefuralazine 92.25 87.12 Hydrastine -2.34 -4.63 Azidamfenicol 63.72 78.63 Polyurene -11.68 45.25 Pivalizid -22.72 -47.15 DS-511 22.98 -60.59 Furamizole 87.44 88.13 Prorenone -80.43 -67.28 Cinoxacin 58.76 38.79 Cicletanine -25.72 -14.36 Pyrimethamine 59.76 41.60 Pamabron -88.89 -75.88 Sulfamoyldapsone 99.86 91.85 Chlormerodrin -81.06 -13.04 Sulfathoxypyridazin 97.36 77.53 Manna sugar -61.49 -23.67 Sulfamoprine 98.52 84.80 Teofillina -68.01 -45.32 Arbutin 5.42 -53.44 DS-30 -81.69 -55.44

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Tabla 4.6. Comparación con otros enfoque computacionales. Rasgos de los Modelos de clasificación de la actividad antimicrobiana modelos objeto de Eq. 4.1 Eq. 4.2 Eq. 4.3 Eq. 4.4 1 2 3 4 5 6 comparacióna N total 2030 2030 2030 2030 661 111 111 661 661 352 N antimicrobianos 1006 1006 1006 1006 249 60 60 249 249 174 Técnicab LDA LDA LDA LDA ANN LDA ANN LDA BLR LDA Wilks’λ (U- 0.42 0.47 0.46 0.47 - 0.28 - N. R. - 0.45 statistics) F 259.38 191.03 226.61 214.82 - 20.9 - N. R. - 48.2 D2 5.47 4.54 4.78 4.53 - N. R. - N. R. - 4.9 p-level 0.00 0.00 0.00 0.00 - 0.00 - N. R. - 0.00 Variables 80 80 80 80 62 16 16 167 167 10 exploradas Variables en el 8 9 8 8 62 7 7 6 6 7 modelo Serie de Entrenamiento N total 1525 1525 1525 1525 661 64 64 661 661 289 N antimicrobianos 754 754 754 754 249 34 34 249 249 174 Exactitud (%) 92.66 90.36 91.61 90.75 N.R. 94.0 89.0 92.6 94.7 91 Familias de 8 3 3 8 8 9 compuestos líderesc Método de validación Método de i i i i iii i i ii ii i validaciónd N total 505 505 505 505 63 47 47 N. R. N. R. 63 N antimicrobianos 252 252 252 252 45 26 26 N. R. N. R. 45 Predictibilidad (%) 92.28 89.31 91.49 89.31 ~ 94 92 97.9 93.6 94.3 89 Familias de 8 3 3 N. R. N. R. 9 compuestos líderesc aEcuaciones (4.1-4.4) reportadas en este trabajo, model 1 fue reportado por Tomás-Vert et al. (J. Mol. Struct. Theochem. 2000, 504, 249), modelos 2 y 3 fueron reportados por Domenech & de Julián-Ortiz (J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998, 38, 445), modelos 4 y 5 fue desarrollado por Cronin et al. (J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2002, 42, 869), y modelo 6 fue reportado por Molina E. et al. (J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004, in press). bLDA significa “Linear discriminant analysis”, ANN significa “Artificial Neural Network”, y BLR significa “Binary Logistic Regression”. cSolo familias de compuestos con gran representatividad fueron tenidas en cuenta para el análisis. dLos Métodos de Validación de los modelos son: i) serie de predicción, ii) leave-30%-out, y iii) promedio de 100 procedimientos de re-sustitución.

4.2 Interpretación en Términos Estructurales de los Modelos Obtenidos Una inspección directa de los modelos ADL-QSAR reportados anteriormente muestra la importancia de la presencia de heteroátomos y de hidrógenos ‘disociables’ unidos a heteroátomos. En este sentido, los índices locales fueron seleccionados como mejores combinaciones de variables para describir la actividad antimicrobiana de los compuestos incluidos en la serie de entrenamiento. No obstante, en todos los modelos fueron incluidos variables totales, tales como los índices cuadráticos y lineales de orden cero, indicando la importancia de la talla y composición en átomos de las moléculas para su actividad. La alta

Kaloko Amirou -TOMOCOMD-CARDD: Un Novedoso Enfoque para el Diseño de Antimicrobianos Asistido por Computadora Resultados y Discusión 54 contribución de variables locales puede ser función de que todos los modos de acción de los fármacos antimicrobianos son directos y específicos, actuando sobre receptores, en donde las interacciones no covalentes débiles propiciadas por la distribución electrónica creada por los heteroátomos son de gran importancia. No obstante, en ambas ecuaciones están incluidas variables locales de órdenes superiores, demostrando que aunque se tenga una composición adecuada se necesita también un ambiente molecular adecuado para facilitar la interacción con los ‘target’ bioquímicos.

4.3 Validación externa y ‘screening’ virtual: Una Promisoria Alternativa para la Selección y el Diseño Racional de Fármacos Antimicrobianos El ‘screening’ virtual ha emergido como una interesante alternativa para la evaluación masiva de compuestos químicos (Drie y Lajiness, 1998; Walters y Col., 1998). Este proceso consiste en utilizar los modelos obtenidos en el ‘screening’ de grandes bases de datos en orden de encontrar un conjunto reducido de compuestos predichos con la actividad biológica deseada. Otras técnicas computacionales como uso de la investigación de clusters y similaridad/disimilaridad y/o técnicas de modelación molecular tales como ‘docking’ y superposición molecular, son también usados para el descubrimiento de fármacoforos y para optimizar el descubrimiento de los mismos. Nosotros simularemos una búsqueda virtual de nuevos fármacos antimicrobianos utilizando las funciones obtenidas con los descriptores TOMOCOMD-CARDD calculados. Existen 2 enfoques diferentes para encontrar un nuevo compuesto antimicrobiano: 1) diseño de nuevos compuestos para ser sintetizados en un laboratorio químico y posteriormente evaluados experimentalmente o 2) encontrar compuestos conocidos, con otras actividades o usos, en bases de datos químicas y probar su actividad antimicrobiana experimentalmente. Ambos enfoques son importantes y muy utilizados en la práctica farmacéutica, el primero permite el diseño de nuevos cabezas de serie (compuestos líderes) con la actividad deseada, pero ellos necesitan ser primeramente sintetizados, evaluados farmacológicamente y finalmente tienen que pasar a través de rigurosos ‘test’ toxicológicos y farmacodinámicos. Sin embargo, los compuestos seleccionados con el segundo enfoque ya tienen métodos de síntesis bien establecidos y en muchos casos su comportamiento toxicológico y farmacodinámico es bien conocido, sobre todo para el caso de compuestos comercializados como fármacos. Por esta razón hemos seleccionado el segundo método de búsqueda para encontrar nuevos compuestos antimicrobianos. Nosotros desarrollamos una exhaustiva búsqueda en el Merk Index (Chapman & Hall, 1996) y en el Martin Negwer handbook (Marting Negwer, 1987), buscando compuestos para ser evaluados en los modelos. Un reducido grupo fue identificado por las funciones

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Tabla 4.7. Estructura de los compuestos antimicrobianos seleccionados de la literatura. O O O O O F OH F OH OH

N N N N N HN F O Cl F Cl HO N H3C HN N H C 3 F F H N H N 2 2 F (1) T-3811 F (3) WQ 2724 (2) WQ 3034 O O O O O NH2 O F F F OH OH OH N N N N HN N F N Br F O H3C HN N NH CH3

H2N F (5) KRQ 10196 (6) KRQ 10099 (4) WQ 2743 O CH N O O 3 O O H3C N N F OH F OH O CH N N N O 3 CH H C H C 3 N N N N 3 O 3 O CH3 CH3 CH O NH NH 3 O O OH CH3 O (7) KRQ 10018 (8) KRQ 10071 H3C N CH3 H3C (9) HMR 3647 CH3 H CH3 CH H C HN 3 3 CH3 O CH3 N N HO OCH3 HO H3C H3C HN O CH3 N O O CH3 O O O CH3 O CH3 O O O O H3C CH3 H3C CH3 CH3 CH3 O O (10) TE- 810 (11) TE- 802 O CH O 3 HN CH3 CH3 CH N HO O HN 3 N H3C HO H3C N O O CH3 N O O O CH3 O CH3 O O O CH3 O O H3C CH3 CH3 O H3C CH3 O CH3 (12) O (13)

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Tabla 4.7. Cont. CH CH3 NH O 3 CH3 O CH3 H3C H3C OH H C O 3 CH3 H3C HO CH N CH3 HO 3 O OH HO O CH3 H3C O CH3 H3C O O O CH3 O CH3 O O O OCH3 CH3 O O CH H3C CH3 O O 3 CH3 OH O H3C (14) TEA-0769 (15) H3C NH CH3 H3C N OH H3C CH NH N 3 HO CH NH H C OH 3 3 H C HO OH H3C CH 3 H3C N 3 CH3 OH H3C HO CH H3C CH3 OH 3 HO CH N H C HO O OH 3 3 CH3 HO CH3 H3C H3C O H C CH3 O OCH 3 O 3 O CH3 CH3 CH 3 O O CH3 O O O OCH OCH3 OH CH 3 CH3 H3C 3 O CH3 O CH3 OH OH H3C H3C (17) (16) (18)

NH O H3C H3C O OH H C N N 3 CH3 HO CH N OH 3 CH3 O N H3C HO CH3 H3C O O CH3 F N O CH3 O OCH CH 3 NH 3 H O CH3 O OH H3C (19) (20) PNU 101099 HO O O P O HO HO N O N N N O F N O CH F N 3 CH NH 3 H O NH (21) PNU 101850 H O (22) Esperezolid HO O H N H 2 N N N N S S HN N NH S O O S O O Cl O N CH3 O O O N H C S 3 NH2 O COOH NH S 3 (23) MC 02479 (24) AS-924

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Tabla 4.7. Cont. OH H3C OH COOH H3C O HN O NH N CH3 HO O N CH3 CH3 HOOC H S H3C HOOC H O N N S S N H COOH N O N O H COOH COOH

(25) (26) (27) COOH O O HN N N O NH O N O N 2 N 2 N HO O O N O CH3 H H C 3 S N O F3CO F3CO COOH (29) PA 824 (30) PA 1297 (28) O O O O F F COOH COOH H N N H O N N S N H OCH3 O N O N N H OCH3 O O N N O COOH CH3 COOH H3C (31) PGE 711699 (32) PGE 7594630 OH

H3C OH CO O Me Me CH OMe O MeO Me Me 2 O O O O O O O OMe O O O O O O O O O O OHOMe O OH O NO2 OH Me O CO OH Me OMe

Cl Cl OH (33) SCH 27 899 O O O F COOH F COOH F COOH

N N H2N N N N F F N Cl F H H2N

H2N H2N F F H2N (34) WQ 3330 (35) WQ 2942 F (36) WQ 2756

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Tabla 4.7. Cont. O F COOH O O COOH COOH N N CH F H2N 3 N N N N H N H2N 2 O O H2N H C H3C 3 F

(38) PGE 9262932 (39) PGE 4175997 (37) WQ 2908 O O O COOH COOH COOH

H N O N N 2 N N O N N H2N S N O HN S N O O H3C H3C H3C O O (40) PGE 9509926 (41) NFSQ (42) O O O COOH COOH COOH

O N N O N N O N N S N O N S N O O2N S N O H C H3C H3C O 3 O O (45) (43) (44) O O O F COOH F COOH F COOH HOH C N N 2 N N S N N S S N O O N H C N N 3 H C H C H3C (46) KB 5246 3 3 (48) KB 6600 (47) KB 5290 O O O O O F F COOH F N OH N OH H H H3COH2C N N N N S N CH3 O N H C O CH H3C (50) A-255916 3 3 (49) KB 6625 (51) A- 270117 CH3 O CH3 O O CH3 CH3 N H3C O N O OCH3 CH3 NH H C N O 3 O HO O CH3 O O CH H3C CH O 3 3 O O O H3C H3CO O O CH O CH 3 H C 3 H C O 3 O O NH 3 O O OH CH3 O O O CH O O N 3 (52) RU 79115 (53) Descladinosyl HO N Erythromycin (54) ABT 773

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Tabla 4.7. Cont. O N N O N H C CH CH 3 N 3 O N N 3 O N O N N HO O O N O CH3 N O O H3CO O O N O O O CH3 O O O O O O CH3 F O O F H3C O CH HO H C 3 N HO N 3 O (55) HMR 3562 (56) HMR 3787 (57) H3C CH3 H3C CH3 CH3 N CH3 N H N N HO N HO Cl OH CH3 CH3 CH O N N H H 3 H3CO O O H3CO O O O CH3 O CH3 H3C O O S O CH3 O CH3 N H3C O H3C O O CH CH H C 3 H C 3 COOH 3 O 3 O (60) Cl 191,121 (58) (59) O H C CH H 3 N 3 N NH3 N O O HO OH OH CH N O CH3 CH O 3 OH H H 3 H C H CH N H C 3 H 3 3 S O O H3C N S H3C S N O O CH N O O 3 O OH COOH O CH3 O O (62) (63) E-1010 (61) OCA-983 CH3 OH S N OH OH O N H H N O OH H3C NH2 H CH NH OH NH 3 CH3 H3C H C H N 3 S S N O N O OH OH O OH O O O (64) DK-35C (65) (66)

NHCH HO 3 H3C O CH3 H2N N NH2 N N CH O S 3 S N OH NH N H H CH3 H N H C Cl O H3C 3 O S S N NH2 NH2 N H3C COOH O OH CH3 OH O OH O O OH O (69) LB 10827 (67) J 111, 225 (68)

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Tabla 4.7. Cont. OS OS H2N S N OH O O O N NH HN S F N O F N O Cl O S NH2 N N O S NH NH NH CH3 COOH 3 S CH3 (70) MC 03971 O O (71) (72)

OH O2S HO H2N CH3 OH N O CH O N 3 O N HO O F N O HO O Cl O O O H N CH F N 2 3 O O CH3 OH O CH3 O CH3 O O O NH Cl O H H H N N N NH NH N N N O R1 O H H O H O Cl O O CH3 HO (73) (74) PNU 172576 R2 CH3 OH HO (75) Benzylamide eromemycin OH OH ONa Br O Br O CH O N 3 O CH3 O S S N S N H H N O NH N H OH N OH (76) Psammaplin A HN NH

O O O O N NH N N N O 2 H O O O O O O O O H2N O O H3C CH3 (78) (77) HKI 9724037 OH NH H 2 H O N O N N N NH Br 2 Br Br F N F N F N N H N N (79) SEP 137199 H H (80) SEP 32196 (81) SEP 132617

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H3C CH3 NH O N NN NH2 O N O O N N N N H N N OCH N 2 3 H N N OCH Br Br 2 3 OCH3 OCH3 O (83) Ro 62-6091 (82) KY- 9 (84) Ro 64-5781 Tabla 4.7. Cont. CF3 CF O 3 H H O OH F3C N N H H O O N N CF3 F3C N N H N N CF3 H H H HO N O O N N OH H CF O CF3 3 H3C CH3 (86) 9567567 (87) 5522293 (85) VRC 483 discriminantes como posibles antimicrobiano. Entre estos, nosotros podemos encontrar conocidos fármacos con otras propiedades farmacológicas y varios productos naturales con diversos usos. Estos resultados son unos de los más importantes criterios de validación de los modelos desarrollados en este trabajo, pues estos son capaces de detectar una serie de compuestos como activos a partir de miles de compuestos incluidos en las bases de datos. Por supuesto que esto es un resultado preliminar y la actividad de los compuestos seleccionados como antimicrobianos tienen que ser corroborada experimentalmente. Para ejemplificar la metodología propuesta, hemos realizado una simulación de “screeening” virtual utilizando una serie de nuevos compuestos antimicrobianos (Bryskier, 1998, 1999). La mayor parte de estos compuestos han sido predichos con altas probabilidades posteriores de clasificación como antimicrobianos (ver Tabla 4.7-4.9). Las ecuaciones 4.1-4.4 mostraron un adecuado porcentaje de buena clasificación en esta serie de validación externa de 87.36%, 93.10%, 90.81% y 96.55%, respectivamente. Estos resultados son similares a los archivados en la clasificación de las series de entrenamiento y predicción. Muchas de estos compuestos son desconocidos para los modelos desarrollados (desde el punto de vista estructural y de modo de acción; pues en la serie de entrenamiento no se tuvieron en cuenta compuestos análogos estructuralmente a estas entidades moleculares) por lo que este experimento virtual puede ser tomado como un proceso de descubrimiento de fármacos. Es decir, nosotros suponemos que nuestro laboratorio de síntesis orgánica ha obtenido una serie nueva de compuestos (un sub-sistema) los cuales serán evaluados en los modelos obtenidos en orden de predecir si estos poseen o no actividad antimicrobiana. Si consideramos a algunos de estos conjuntos como nuestra serie de “nuevos compuestos sintetizados”, los modelos hubiesen

Kaloko Amirou -TOMOCOMD-CARDD: Un Novedoso Enfoque para el Diseño de Antimicrobianos Asistido por Computadora Resultados y Discusión 62 tenido una adecuada exactitud en la predicción de estos compuestos como antimicrobianos al compararlos con los resultados experimentales que posteriormente se le realizarían. En este sentido, la utilización de los modelos hubiese permitido la identificación de un nuevos sub- sistemas compuesto por cada uno de estos compuestos líderes. Esta simulación demuestra el poder predictivo y extrapolativo de los modelos obtenidos que posibilitan identificar/seleccionar nuevos compuestos líderes con nuevos modos de acción. Tabla 4.8. Clasificación de los compuestos en la serie de predicción externa usando los índices cuadráticos. compuestosa ΔP%b compuestosa ΔP%b non-Stoc Stoc non-Stoc Stoc 1 T-3811 98.74 95.00 45 98.10 91.81 2 WQ 3034 99.97 98.98 46 KB 5246 89.80 64.56 3 WQ 2724 99.92 97.59 47 KB 5290 80.19 52.25 4 WQ 2743 99.91 97.44 48 KB 6600 94.20 81.67 5 KRQ 10196 95.00 87.43 49 KB 6625 88.48 68.02 6 KRQ 10099 69.65 36.54 50 A-255916 -24.80 20.70 7 KRQ 10018 90.01 66.79 51 A-270117 78.46 63.34 8 KRQ 10071 90.31 67.59 52 RU 79115 85.99 81.22 9 HMR 3647 95.27 88.11 53 Descladinosyl erythromycin 61.71 70.90 10 TE-810 74.95 37.07 54 ABT 773 84.38 65.77 11 TE-802 66.10 19.35 55 HMR 3562 99.48 98.48 12 72.17 45.84 56 HMR 3787 99.75 98.77 13 77.81 56.19 57 89.03 84.98 14 TEA-0769 89.25 86.54 58 72.02 45.07 15 97.53 86.56 59 89.98 71.53 16 96.94 83.69 60 Cl 191,121 43.84 70.62 17 98.50 95.25 61 OCA-983 79.39 32.29 18 95.03 87.80 62 6.77 12.63 19 95.31 88.59 63 E-1010 64.80 74.53 20 PNU 101099 23.77 37.62 64 DK-35C 60.80 75.93 21 PNU 101850 77.05 -18.44 65 -18.94 70.07 22 Esperezolid 41.66 9.96 66 93.97 94.55 23 MC 02479 99.16 98.53 67 J 111, 225 -56.76 23.76 24 AS-924 97.41 91.38 68 70.69 88.50 25 83.49 71.70 69 LB 10827 99.99 99.99 26 83.57 78.21 70 MC 03971 99.98 99.93 27 73.80 72.13 71 3.73 -42.24 28 83.86 76.18 72 5.81 -51.94 29 PA 824 -16.48 -42.21 73 95.97 64.27 30 PA 1297 -39.68 -53.60 74 PNU 172576 79.85 28.77 31 PGE 711699 99.89 99.39 75 Bisbenzilamide eromomycin 100.00 100.00 32 PGE 7594630 99.92 99.57 76 Psammaplin A 99.58 98.48 33 SCH 27 899 100.00 100.00 77 HKI 9724037 98.72 99.60 34 WQ 3330 98.56 88.30 78 -7.54 75.79 35 WQ 2942 98.12 93.26 79 SEP 137199 -5.23 47.28 36 WQ 2756 99.65 97.73 80 SEP 32196 -37.23 82.90 37 WQ 2908 98.57 94.57 81 SEP 132617 -11.63 44.43

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38 PGE 9262932 -2.19 10.19 82 KY- 9 86.90 35.55 39 PGE 4175997 12.25 10.01 83 Ro 62- 6091 64.86 77.89 40 PGE 9509 926 1.09 20.13 84 Ro 64- 5781 94.53 87.01 41 NFSQ 98.94 98.09 85 VRC 483 -7.39 32.07 42 98.57 94.59 86 9567 567 1.81 -59.01 43 99.70 98.03 87 5522 293 55.45 1.33 44 98.09 90.32 aCompuestos 1-33 y 34-87 fueron tomado de Bryskier, 1997 y 1999, respectivamente. La estructura de los compuestos es mostrada en la Tabla 4.7. bResultados de la clasificación: ΔP%=[P(Active)-(Inactive)]x100. Tabla 4.9. Clasificación de los compuestos en la serie de predicción externa usando los índices lineales. compuestosa ΔP%b compuestosa ΔP%b non-Stoc Stoc non-Stoc Stoc 1 T-3811 100.00 21.05 45 75.69 88.75 2 WQ 3034 99.18 99.82 46 KB 5246 61.32 79.14 3 WQ 2724 99.02 99.71 47 KB 5290 50.43 75.02 4 WQ 2743 98.99 99.69 48 KB 6600 70.44 83.49 5 KRQ 10196 88.64 88.85 49 KB 6625 66.18 71.81 6 KRQ 10099 33.56 59.01 50 A-255916 -35.53 38.65 7 KRQ 10018 55.13 68.44 51 A-270117 61.25 69.84 8 KRQ 10071 62.63 70.86 52 RU 79115 81.81 84.89 9 HMR 3647 85.02 94.68 53 Descladinosyl erythromycin 78.53 96.01 10 TE-810 47.86 92.33 54 ABT 773 65.51 90.41 11 TE-802 20.81 68.93 55 HMR 3562 94.72 99.45 12 28.56 78.77 56 HMR 3787 96.79 99.61 13 63.21 89.44 57 62.78 93.11 14 TEA-0769 87.51 98.31 58 50.60 91.26 15 79.10 96.09 59 63.60 91.04 16 84.48 98.83 60 Cl 191,121 28.58 54.20 17 96.32 99.22 61 OCA-983 75.90 83.19 18 80.94 96.79 62 56.98 77.41 19 84.08 95.77 63 E-1010 54.46 50.71 20 PNU 101099 29.15 14.09 64 DK-35C 53.81 74.98 21 PNU 101850 24.36 1.52 65 12.08 17.81 22 Esperezolid 3.79 -31.73 66 79.39 81.94 23 MC 02479 99.13 99.73 67 J 111, 225 -7.42 -10.01 24 AS-924 98.95 99.38 68 88.19 95.60 25 69.08 80.12 69 LB 10827 100.00 99.99 26 75.39 78.06 70 MC 03971 99.99 99.99 27 66.80 50.21 71 -13.10 15.28 28 75.23 77.52 72 -14.83 2.31 29 PA 824 72.05 17.88 73 78.32 74.86 30 PA 1297 82.77 38.14 74 PNU 172576 34.78 61.06 31 PGE 711699 99.80 99.46 75 Bisbenzilamide eromomycin 100.00 100.00 32 PGE 7594630 99.86 99.78 76 Psammaplin A 97.79 98.49 33 SCH 27 899 100.00 100.00 77 HKI 9724037 99.99 99.99 34 WQ 3330 90.88 97.86 78 62.93 38.80 35 WQ 2942 95.14 98.87 79 SEP 137199 27.83 36.40 36 WQ 2756 97.20 99.38 80 SEP 32196 74.58 65.96 37 WQ 2908 91.89 98.70 81 SEP 132617 68.56 51.05

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38 PGE 9262932 -24.25 8.52 82 KY- 9 63.72 68.94 39 PGE 4175997 -12.45 40.85 83 Ro 62- 6091 84.86 77.85 40 PGE 9509 926 -23.38 -3.34 84 Ro 64- 5781 92.69 89.09 41 NFSQ 91.79 91.65 85 VRC 483 -0.47 24.70 42 86.07 88.25 86 9567 567 99.63 94.24 43 94.40 95.91 87 5522 293 99.77 94.15 44 71.25 76.28 aCompuestos 1-33 y 34-87 fueron tomado de Bryskier, 1997 y 1999, respectivamente. La estructura de los compuestos es mostrada en la Tabla 4.7. bResultados de la clasificación: ΔP%=[P(Active)-(Inactive)]x100.

Kaloko Amirou -TOMOCOMD-CARDD: Un Novedoso Enfoque para el Diseño de Antimicrobianos Asistido por Computadora 5 CONCLUSIONES

El diseño molecular asistido por computadoras se ha convertido en una importante herramienta en el desarrollo de nuevos compuestos químicos usados en diferentes áreas de la vida humana. El crecimiento en la selección de fármacos utilizando química combinatoria, donde un gran número de candidatos a fármacos son sintetizados y evaluados farmacologicamente en serie, ha incrementado dramáticamente la demanda de modelos (experimentales o teóricos) rápidos y eficientes para la estimación de la actividad farmacológica. Por tanto, la continua definición de nuevos descriptores moleculares que permitan explicar diferentes propiedades biológicas a través de estudios QSAR es necesaria y asegura el futuro del diseño “racional” de fármacos. Consecuentemente, nosotros hemos desarrollados modelos ADL que permiten predecir a priori la actividad antimicrobiana de compuestos químicos. Estos resultados demostraron también que los índices cuadráticos y lineales moleculares (no- estocásticos y estocásticos) aparecen como una promisoria invariante molecular y permitieron el desarrollo de modelos QSAR adecuados para la correcta clasificación de la actividad antimicrobiana para fármacos estructuralmente diversos. Aceptable eficiencia y buena predictibilidad fue archivada en la predicción de esta actividad, especialmente si tenemos en cuenta la gran variedad de literatura utilizada en la recopilación de los datos y la simplicidad de los cálculos usados; lo cual están en relación con la facilidad de interacción del usuario con el método computacional TOMOCOMD-CARDD. Este enfoque computacional permite que estos índices puedan ser aplicados a grandes conjuntos de NEQ sintetizadas por química combinatoria. La comparación con otros enfoque bioinformáticos mostró un comportamiento satisfactorio para nuestro método. Además, esta aproximación posibilita obtener una interpretación significativa de los resultados experimentales en términos estructurales de las moléculas estudiadas.

Kaloko Amirou -TOMOCOMD-CARDD: Un Novedoso Enfoque para el Diseño de Antimicrobianos Asistido por Computadora 6 RECOMENDACIONES

Las recomendaciones del trabajo son las siguientes:

9 Utilizar otras familias de nuevos descriptores moleculares implementados computacionalmente en el programa TOMOCOMD-CARDD en la modelación de la actividad antimicrobiana. 9 Desarrollar modelos QSAR utilizando otras técnicas estadísticas y de inteligencia artificial para la descripción de la actividad antimicrobiana. 9 Desarrollar un tamizaje “in silico”, a través de los modelos teóricos de clasificación obtenidos, a los más de 700 nuevos compuestos con los que cuenta el CBQ e identificar tempranamente los más promisorios como antimicrobiano.

Kaloko Amirou -TOMOCOMD-CARDD: Un Novedoso Enfoque para el Diseño de Antimicrobianos Asistido por Computadora 7 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Kaloko Amirou -TOMOCOMD-CARDD: Un Novedoso Enfoque para el Diseño de Antimicrobianos Asistido por Computadora Table 1. Results of the Classification of Compounds in the Training Set. (quadratic indices) Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Mefuralazine 95.13 92.29 Amantadine -93.42 -87.95 Arsylen -74.45 -89.71 DCF, BW 683c -56.42 -63.01 Fosfomycin -14.64 -34.38 Radicinin 21.10 -35.86 Emimycin 63.78 -27.13 3-Episiostatin B -54.79 -71.78 Mepartricin A 99.90 97.41 Thiacetazone -71.32 -48.57 Azaserine 36.23 -16.43 BL-1743 -90.43 -89.17 Phosphinothricin -17.40 -69.32 Dimepranol -94.20 -89.11 Furidiazina 85.34 83.64 LK-274 -81.98 -50.78 Fluoramphenicol 63.85 51.06 Ethoxene -89.21 -83.24 F-8 48.09 61.80 Ketoxal -39.92 -27.86 Iodosil-Tabl 52.49 70.19 Citenazone -17.63 -13.75 Furaguanidine 62.03 40.70 AIDU -2.25 6.47 Protoxyl -99.93 -32.96 Oxolin 32.11 -26.69 Sulfanilamide -9.99 57.58 Xenygloxal -33.39 -2.84 Bismuth Cevitamate 32.14 16.14 BVDU -4.61 4.17 Docitrol 0.27 11.07 Zalcitabine -53.02 -14.39 Allicin -86.03 -79.83 Brometenamine -97.11 -97.46 Cupri gluconas 59.93 -5.83 Cloral betaine -71.87 -78.44 Dibromsalicylamide -7.37 23.74 Calcii bromoaminoacetas -80.29 -82.09 Demethylthiolutin 10.66 -9.16 Trichlorourethan -93.76 -67.80 Nifuraldezone 89.65 75.77 Isopral -79.89 -82.97 Nihydrazone 60.82 47.60 Thiourethane -95.60 -91.26 Planomycin 49.13 1.45 Etiron -93.25 -93.45 Sulfamerazine 94.94 89.85 Bromobutanol -72.75 -74.31 Sulfathiourea 35.27 72.99 Aleudrin''Beckmann'' -90.94 -61.87 Aldanil 66.16 46.95 Vernelan -70.94 -66.49 Mesulfamide sodium 97.51 66.30 Agr 449 -86.36 -75.02 Sulfaguanidina 49.94 65.39 Sedanfactor Solucion -91.46 -83.33 Nifurthiazole 51.76 47.99 Cloretate -90.37 58.86 Nitrofurantoin 79.36 67.18 Alcabrol -79.21 -75.87 Furazolidone 49.76 43.95 Nitroinosite 45.97 99.99 Sulfathiadiazole 99.98 -21.85 Cetohexazine -60.32 -65.77 Nifuradene 59.16 50.12 Bason -71.06 -80.13 Methylacetopyronone -36.62 -79.07 Bromisoval -82.99 -78.28 Fumigatin 20.33 -34.76 Carbromide -77.13 -76.30 Spinulosin 74.73 5.75 Baldrianol -92.35 -92.65 Sulfacetamide 49.33 55.09 Calcii diethylacetas -90.32 -92.42 Glycylsulfanilamide 51.41 27.42 Paraldehyde -93.85 -90.44 Nidroxyzone 69.20 84.33 Hedonal -95.88 -95.47 Sulfaperin 93.72 70.31 Aponal -94.12 -92.27 Pentizidone sodium -28.52 -55.74 Nevanide -88.10 -35.75 Septosil 98.52 77.26 Ethchlorvynol -80.51 -84.51 Sulfamethoxydiazine 96.74 93.08 Mepentamate -95.38 -93.17 Rifabutin 99.71 97.99 Ectylurea -92.06 -93.04 Broxyquinoline 76.79 -42.45 Aminoglutethimide -84.98 -65.48 Clioquinol 75.71 -42.10 Carbavin -95.32 -92.38 Chloroxine 82.98 -43.48 Trimethadione -84.56 -76.47 Table 1. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Diiodohydroxyquinoline 77.66 -52.19 Acide valproique -90.69 -91.07 Korinal -48.81 -42.02 LU 2443 -71.72 -44.28 Nitroxoline 75.90 -20.97 Chlorphenacemide -87.73 -86.63 Binoxol 9.81 -78.85 Phenacemide -95.29 -93.43 Bactofuril 68.50 57.12 Atrolactamide -79.94 -71.41 Furacril 84.35 67.53 Tetharbital -84.31 -94.43 Furalazine 94.76 81.21 IL-16 -63.38 -67.91 Phenolsufazole 99.96 89.30 Brofoxine -80.31 -72.61 Melarsenoxyd 98.84 89.44 Beclamide -93.11 -94.28 Sulfathiazole 72.51 44.12 Buramate -96.51 -90.41 Furazoliumchloride 68.86 43.26 Mephebarbital -89.66 -92.17 Furmethoxadone 61.51 61.59 Phensuximide -92.74 -91.76 Aureothricin -30.67 -41.25 Zebromal -82.11 -82.37 Sulfametrole 95.52 93.62 Athotoin -90.13 -85.10 Nifurimide 67.91 58.30 Nirvanol -88.13 -86.34 Melarsen 97.56 95.74 Pheneturide -95.37 -94.06 Showdomycin 34.67 56.54 Tetrantoin -89.64 -88.06 Sulgin ASG 66.86 40.93 Phenobarbital -89.94 -90.61 Anticapsin -25.49 -53.55 Mesuximide -92.61 -92.54 Sulfalene 97.26 92.39 Phenythilone -79.70 -83.94 Dimethylmosulfamin -29.22 30.54 Metetoin -90.32 -88.34 Chlorozotocin 55.65 90.48 Primidone -92.88 -90.23 Negamycin -42.57 -23.78 Tiletamine hydrochloride -60.49 -82.63 Thiocarbarsone 94.86 -82.42 Hexetal -82.98 -93.56 Chlorquinaldol 41.74 -8.76 Ferroglycine sulfate -88.97 -93.02 Tilbroquinol -34.85 -41.29 Ferro-Drops -73.32 -80.40 Dipyrithione 99.33 70.04 Ferrosi fumaras -80.34 -47.03 Akritoin 72.63 57.50 Iron aspartate -70.94 -66.49 Sulfachlorpyridazine 99.94 77.38 Orotonsan Fe -60.74 -38.09 Sulfaclozine sodium 99.89 75.21 Ferrocholinate -96.31 -89.06 Lavulino-INH 7.10 -9.44 Feramid -81.72 -46.85 Rifordin 99.67 98.93 Fructosum Ferricum -19.49 33.15 Miran 93.34 68.48 Diciferron -90.95 -91.01 Sulfiodizole 97.50 94.11 Ferrotrenine -54.77 -41.18 Mequidox 40.58 26.60 Phenolphthalein -77.53 9.10 Dioxidine 56.91 67.63 Aloe-Emodin -27.08 40.58 Sulfamidomaleyl 64.42 73.35 Bisacodyl -69.20 -53.61 Sulfadiazine 81.80 86.15 Danthron -46.10 26.82 Butarsen -85.90 -84.77 Picosulfate 80.86 -18.70 Sulfamoxole 84.97 85.95 Butanolum -93.08 -93.38 Methylsulfathiazole 76.81 83.10 Adrenalone -38.36 -32.50 Sulfamethoxazole 92.16 89.26 Naftazone -69.16 -61.44 Sulfasuccinamide 62.57 55.37 Hydrastinine -87.04 -67.47 hydrochloride Soluseptamid 77.55 63.28 Styptol -75.28 -52.80 Sulfaethidole 99.85 76.89 Lodal -89.86 -89.93 Sulfatrozole 96.69 97.00 Oxamarin -60.17 -33.32 Table 1. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Nifurdazil 74.45 85.46 Besunide 7.95 75.52 Sch 29482 45.47 66.24 Morfafen -15.84 -14.44 Cordycepin 89.91 92.16 Pytamine hydrochloride -93.81 -89.59 Sulfatroxazole 92.51 88.00 MJ 8592-1 -87.01 -48.37 Sulfafurazole 99.85 61.75 Hydroxindasate -82.90 -35.09 Alfasol 99.67 87.83 Canrenone -84.91 -88.77 Nifurethazone 31.08 70.76 Spiroxasone -75.26 -84.56 Bismuti camsilas 32.89 1.77 Spironolactone -66.92 -78.12 Cloxiquine acetate -28.16 -42.09 Decinin -62.19 -50.35 Nifurpyrimidine 79.95 68.07 Urea -96.08 -98.34 Nitrofurfurylideneisoniazid 82.18 75.03 Glycuril -81.07 -82.92 Sulfatriazine 99.29 98.03 Glycerol -74.13 -85.96 Plumbagin -62.45 -44.23 Succinic acid -81.99 -70.70 Nifurvidine 94.13 74.30 Trometamol -66.70 -92.06 Nitrosulfapyridine 93.00 77.12 Theophylline-Merodrin -92.79 -68.39 Carbadox 98.24 85.89 Merbiurelidin -92.49 -75.68 Nifurmazole 75.58 71.54 Theobromine -58.95 -69.96 Sulfapyridine 77.17 78.28 Mateina -64.59 -79.40 Pyridinin 91.73 95.28 DS-1 -90.76 -89.45 Tiogin -17.90 11.84 Oradon -73.76 12.38 Tevenel 87.84 89.41 Pallirad -93.56 -90.73 Sulfadicramide 98.70 25.99 Cystamine -95.03 -88.28 Sulfathylpyrazole 99.72 65.06 Amifostine -91.77 -86.55 m-Methoxythioacetazone -51.62 -34.48 Ficusin -79.91 -73.60 Thienamycin 9.61 58.93 Beroxan -59.88 -63.48 Reseptyl 93.68 69.62 Peucedanin -53.43 -64.89 Nifurzide 96.81 94.43 Batilol -85.63 -96.31 Miloxacin 77.24 49.75 Glicondamide 58.42 47.05 Nifuroxazide 81.91 83.63 Methyl palmiroxate -85.13 -91.13 Ciadox 91.52 69.87 Gliamilide 62.20 45.85 Agropiren -99.26 -92.94 Glisindamide 8.65 37.79 Bemural 86.31 85.89 Etomoxir -23.25 -35.20 Corps 62 14.88 59.44 TA-078 -59.14 -30.27 Nifurpirinol 56.28 44.50 Palmoxiric acid -72.90 -85.57 Medeyol 61.83 75.93 Meglitinide -68.65 -21.28 Furonazide 87.39 -33.48 Calcii mesoxalas 9.51 -37.24 Sulfabenz 27.81 63.14 Tonyol 8.99 -32.46 Dapsone 42.14 90.57 Tiforminhydrochloride -87.53 -91.09 Acide nalidixique 1.50 -31.03 Amformin -85.48 -95.56 Temodox 98.17 89.19 Etoformin hydrochloride -83.65 -91.52 Sulfabromomethazine 98.81 95.24 Mebenformin -92.03 -95.82 Sulfaclomide 99.14 95.78 Tolbutamide -7.64 -11.59 Homosulfapyridine 57.57 75.59 Anisilbutamide 22.05 8.01 Olaquindox 62.89 55.88 Anticoman -88.32 -98.03 Acetylsulfisomezole 96.76 95.42 Clomoxir sodium -49.90 -61.06 Disulfanilamide 97.23 96.60 Glycyclamide 5.04 -0.11 Piridina'N' 99.20 95.37 Metahexamide 33.87 65.13 Table 1. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Gluconiazide 89.55 78.68 Tolazamide 25.46 28.64 Sulfamidochrysoidine 90.36 95.88 Scyan -94.26 -84.25 Nifurizone 43.37 26.72 Ag 307 -71.26 -1.86 Sulfadimidine 96.12 91.69 Iodocholine -97.19 -92.53 Sulfisomidine 96.60 91.91 Nitricholine perchlorate -96.79 -72.43 Sulfacitine 72.42 75.04 Disotat-Amp -92.57 -96.24 Sulfametomidine 97.52 94.03 Guancidine -68.59 -75.89 CS 61 97.34 95.38 Hydralazine -72.43 -31.90 Sulfadimethoxine 97.59 95.28 Tiamenidine hydrochloride -35.25 -66.55 Sulfadoxine 98.29 96.02 Dihydralazine -50.13 36.16 Thiamphenicol 91.59 75.63 Clonidine hydrochloride -12.14 -56.03 Factumycin 88.68 19.12 Guanfacine hydrochloride -36.79 -67.37 Isoniazid sodium glucuronate 94.79 76.45 Olmidine -46.36 -34.70 Acrotiazol 99.74 83.42 Triacctonamine -68.09 -71.80 Sulfaguanole 92.13 91.92 Hemedin -92.37 -94.44 Sigumid 83.13 71.79 Guanazodine sulfate -90.13 -95.34 Peracetin -68.23 -69.60 Penbutamin -95.35 -96.76 Imipenem 11.98 20.05 Guanisoquine sulfate -87.23 -78.71 Glucose-INH 90.78 72.03 Tolonidine nitrate -64.40 -75.03 Nifurpipone 60.99 74.83 Flutonidine hydrochloride -52.04 -73.47 Sulfabenamide 72.24 48.25 Barbismetylii iodidum -94.11 -92.25 Glucosylsulfanilamide 97.19 91.23 Vincamine methyl -94.36 -86.39 chloride Dirithromycin 97.78 92.29 Dipropamine -93.43 -94.05 Sulfoglycin 54.93 88.37 Metadiphenii bromidum -98.13 -91.79 Sulfazecin 97.47 85.67 Trimetaphan camsilate -94.76 -84.85 Rokitamycin 94.25 95.06 Stilonium iodide -96.73 -88.90 Neamine 74.32 75.79 Quateron -85.32 -82.52 Lenigron 87.01 62.00 Phenactropinium chloride -63.33 -53.93 Anabial 60.93 41.63 Paramyon -99.11 -98.63 Clobromsalan 4.21 11.20 Benzochinoniumchlorid -65.14 -63.71 Joflucarban 41.24 16.32 Pancuronium bromide -84.87 -91.90 Arilid 9.19 12.99 Trimethidinium -98.36 -98.61 methosulfate Triclocarban 10.48 -3.90 Pentolonium tartrate -97.10 -96.65 Sodium nifurstyrenate -24.22 12.88 Gaplegin -98.30 -97.67 DJ 6783 54.05 5.65 Oxamethonium iodide -96.35 -90.56 Myxin 98.00 89.45 Agentit -95.47 -84.13 Nitrozide 83.62 62.18 Dimecolonium iodide -95.03 -91.30 Benzalide -67.47 -44.91 Fubrogonium iodide -51.16 -56.52 Acroteben -18.30 14.00 Tetramethoquine -96.93 -95.93 methiodide Flavoteben -18.34 13.51 Methyloxamethonium -96.96 -92.71 iodide Protozide 47.96 55.43 Hexamethonium -98.99 -98.38 Diphenizin -16.22 13.24 Trepirium iodide -96.10 -93.07 Sulfoniazide 79.72 69.70 mekhin -89.61 -90.75 Salazosulfamide 95.17 93.24 Dimecamine -95.82 -97.34 Table 1. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Maleylsulfathiazole 90.84 85.77 Temechin -87.13 -88.42 Sulfabenzamide 31.00 66.20 Mecamylamine -94.57 -97.09 Nitrofen 48.87 23.89 Tetrammonii iodidum -98.26 -96.03 Metrasil 86.04 95.08 Cyclocholine tosilate -93.36 -84.95 Cinoquidox 76.34 56.24 Methylene chloride -96.18 -96.90 Nitrofurathiazide 99.14 97.35 Frigen 113 -59.55 42.48 Ceftezole 98.04 98.57 Halothane -76.81 -61.97 Amidapsone 38.17 85.67 Norflurane -78.00 -83.68 SC-28538 46.65 71.57 Tribromethanol -86.77 -82.19 Succinylsulfathiazole 90.28 75.12 Ethylene -95.27 -94.83 Cefacetrile sodium 61.83 62.39 Ethyl chloride -93.86 -94.03 Ceftizoxine sodium 95.03 97.22 Enflurane -81.99 -78.57 Sulfo-Mesarca 99.04 92.56 Dioxychlorane -95.68 -84.44 Neoarsphenamine 85.52 82.40 Halopropane -9.20 30.23 Urea stibamine 38.67 92.90 Roflurane -77.43 -30.06 Formylsulfamethin 94.76 77.36 Methoxyflurane -82.50 -47.54 Acesulfamethoxypyridazine 98.00 96.85 Cyclopropane -95.35 -95.27 Sulfacetenum 98.84 97.47 Isopropylium chloratum -91.80 -92.58 Brodimoprin 67.43 58.14 Vinyl ether -90.32 -91.03 Cetofenicol -10.18 -0.25 Vinamar -93.20 -92.59 Chloramphenicol glycinate 48.12 56.61 Isopryl -95.24 -94.51 Acetylsulfafurazole 96.86 94.17 Benzylicum -95.17 -84.94 Nifurtoline 79.90 89.58 Metacaine -91.64 -65.25 Imicillin 98.59 97.86 Subcutin -91.63 -64.42 Diaveridine 26.27 29.66 Anaesthaminol -70.39 -30.68 Furaltadone 68.54 83.13 Naretin -85.24 -7.18 Roxithromycin 98.88 98.34 Risocaine -91.61 -65.88 PAS-glucoside 85.92 77.53 Clormecaine -84.15 -54.12 Sulfasymazine 99.24 97.27 Butamben -91.73 -66.20 Astreonam 99.88 99.10 Isobutamben -91.53 -67.26 PS-5 -0.24 2.30 Basedol -85.24 -54.05 Almecillin 20.20 47.03 Mercaptothiazoline -96.21 -71.04 Actinobolin 57.14 32.04 Tiouracilo -8.53 -0.70 Glucosulfamide 99.98 99.36 Thiamazole -91.72 -68.72 Nifuroquine 92.32 85.32 Aminomethiazole -80.32 -42.85 bitartrate Citromycetin 79.85 70.37 Thiamazol methyl iodide -88.26 -77.46 Piperazide -17.77 -4.95 Basthioryl -97.72 -96.95 Casperon -43.17 10.12 Mipimazole -90.97 -79.75 Flumequine -3.86 -28.07 Bijodtyrosin 10.14 -20.67 Tioxacin -42.14 -37.72 Beta-Dijodtyrosin -3.17 17.45 Droxacin sodium -46.37 -46.50 Fenucil -30.61 0.81 Larusan 17.36 -2.32 Bentiuracil -24.60 1.61 Orthovanizide 17.07 17.81 Thiophenobarbital -86.74 -83.33 Sulfanitran 90.27 82.18 Allantovanamide -55.81 -41.42 Nifuralide 90.11 88.02 Orotric -85.36 -85.16 Acediasulfone sodium 71.96 80.56 Quisqua lamine -88.97 -48.65 Table 1. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Sulfavanilum 73.96 60.19 Isocalcio''Erba'' -90.13 -93.56 Quinoxidine 97.54 91.13 Treonin fosfatum -64.29 -91.61 Thiozamin 62.11 90.04 Pyrglutargine -73.07 -76.20 Cefazolin 99.17 99.28 Acustasin -76.55 -80.45 Acetyldisulfanilamide 98.34 93.21 Eutrit -5.27 -58.81 Cefetamet 95.71 98.31 Gaboxadol -26.63 -21.69 Proethyl 58.68 83.70 Gluronsan 25.00 20.36 Asparenomycin 81.27 86.38 Esorben 52.76 17.03 Etoxazene 6.57 67.49 Didym levulinate -80.06 -74.43 Acidum piromidicum 72.64 49.87 Fluindarol -86.22 -79.56 Dimethyldisulfanilamide 96.98 94.34 Anisindione -87.92 -73.27 Sulfacecole 96.70 87.90 Omefin -88.86 -55.64 Acide pipemidique 73.97 61.74 Phenprocoumon -86.49 -63.22 Thiamphenicol glycinate 92.52 73.20 N. H. C -94.54 -50.68 Carpetimycin A 90.82 88.89 Coumachlore -34.76 -15.07 Ormetoprin 22.32 27.48 Iowarfarin -44.87 -19.25 Metioprim 42.04 43.29 Acenocoumarol 2.07 34.94 Trimethoprim 54.58 47.79 Eticoumarolum -13.94 13.49 Dimerasol 99.96 95.96 Napharin -72.15 -50.29 Butazopyridine 91.85 89.73 Oxazidione -91.95 -69.80 Cicliomenol -81.30 -78.82 Coumetarol -28.41 24.81 Amonal -74.25 -64.25 Clocoumarol -84.61 -60.61 Anisomycin -69.28 -75.48 Diphenadione -90.73 -65.65 Penicillin I 10.04 28.20 Etiphen -91.10 -66.89 Flavacin 10.61 22.82 Prolame -79.16 -79.60 SQ 27327 98.74 97.28 Stenopril -97.91 -94.81 NF 167 89.19 83.17 Pectol -96.85 -88.76 Spectinomycin 88.38 72.97 Cinepazic acid -39.82 -49.59 Kasugamycin 98.69 88.71 Efloxate -43.96 -39.01 Mebroxine furoate 31.01 -9.73 Perflavon -79.82 -66.96 Lomondomycin 88.34 85.23 Nitrous ether -95.56 -65.59 Phenyl-Sedasprin -51.45 -39.71 Aminoethylnitrate -93.88 -31.77 Phenyl-Aspriodine -53.05 -41.54 Clonitrate -81.66 81.17 Phennin -79.18 -64.08 Eritrityl tetranitrate -63.51 99.46 Cefaclor 59.35 66.07 Pentaerythrityltetranitrate -84.41 88.43 Malazin 98.70 95.44 Amyl nitrite -95.62 -82.81 Dolamina 92.86 77.54 Nitrodimethylin -93.77 7.77 Chloramphenicolsuccinat- 65.62 78.43 Nitrosorbide -44.75 73.50 Natrium Albonoursin -65.67 -53.19 Nitromannitol 3.15 99.99 Ticarcillin disodium 65.18 66.78 Propatyl nitrate -88.53 49.31 Enoxacin 83.23 59.65 Trolnitrate -87.81 90.83 FCE 20054 65.48 82.12 Methylis nicotinas -87.84 -85.51 Arsant 99.95 95.82 Nitral -91.66 -12.69 Everninocin 89.82 82.97 Ethiacin -74.05 -61.17 Noprylsulfamide 98.42 94.78 Nicorandil -74.52 -33.52 Aditoprime 50.53 -3.88 Nitronal -94.18 -77.77 Table 1. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Mecillinam -10.17 43.34 Ampecyclal -84.74 -88.75 Ciclacillin 49.56 52.87 Carpronium chloride -97.69 -96.87 Sporaricin B -35.94 -8.89 Dan Shen-Su 15.81 -11.28 Cryptolepine -84.29 -72.56 Nicodan percuton -83.70 -78.67 Salazosulfathiazole 98.91 96.52 6,9Didesmethylartemisinin -45.50 -53.86 Kalafungin 0.25 21.14 Atovaquone -81.26 -57.26 Ipsalazide disodium 62.39 67.13 Methylene blue -55.68 -75.22 Azoseptyl-K 99.10 97.63 Dioncophyline B -85.29 -17.17 Phthalylsulfacetamide 73.95 78.57 Axisonitrile -91.24 -86.44 Sulfaclorazole 97.80 95.11 Strychnobrasiline -63.22 -64.06 Acidum sulfaloxicum 58.49 68.35 Malagoshine -85.86 -87.07 Cefalotin 51.39 61.93 Peroxycalamenene -90.56 -83.46 Sulfapyrazole 93.41 91.23 Hisoclinotoxin A -49.62 61.54 Nifurquinazol 94.91 92.46 Cycloleucine -79.27 -84.20 Cefuroxime sodium 91.03 86.16 Nitroguanil -46.17 -48.03 Cefalexin 4.83 42.03 Cloguanamil -44.73 -64.76 Cefoxitin sodium 53.39 67.04 Aecachinium -90.44 -81.95 Azidocillin 86.59 85.30 Tebuquine -33.60 -10.01 Matamycin 98.01 96.44 Cinchonidine -74.43 -45.54 Cefotaxime sodium 96.56 98.55 B-arteether -65.25 -67.02 Ceftioxide 99.37 99.60 Secoartemisinim -47.47 -54.76 Norfloxacin hidrochloride 27.60 5.74 9-Epiartemisinin -45.42 -54.16 Sulfaproxyline 71.50 82.56 Hexalorxylol -89.79 -83.10 Benzylpenicillin -11.11 22.54 Percloroetane -76.80 11.58 Tifencillin 30.47 42.80 Dimetrizadole 5.13 12.25 Penicillin V 49.64 49.65 Actractil -86.68 -85.79 Temocillin disodium 83.19 80.76 Bitricanate -76.92 -73.37 Sulbenicillin 95.19 85.20 Certuna 13.94 -21.04 Cefradine 13.52 43.16 Metilarecaidine -96.24 -95.77 Amoxicillin 65.48 85.73 Antienite -57.98 -64.64 Cefroxadine 49.13 61.24 Iobendazole -89.15 -75.01 Suncillin sodium 91.53 75.25 Bromotimol -75.16 -75.52 Epicillin 26.51 54.88 Ascaridole -75.61 -81.66 Cephalosporin C 67.15 70.34 Eucaliptol -83.06 -90.38 Tetroxoprim 70.04 74.77 Nitramisole hydrocloride -34.98 -24.08 Ceprochin -82.80 -84.89 Antazonite -7.29 1.43 Penicillin K 10.46 23.35 Vincofos -72.78 -32.61 Yodiftiol 96.69 98.47 Tioxidazole -78.99 -80.78 Phthalylsulfathiazole 85.45 89.19 Albendazole -80.72 -80.40 Rosoxacin -60.27 -48.51 Morantel tartrate -83.92 -89.19 Phthalylsulfamethizole 88.61 91.97 Crufomate -79.01 -83.21 Balsalazide disodium 54.06 56.73 Pexantel -93.30 -87.91 Griseofulvin 82.07 23.70 Amendol -68.38 -32.57 MDL 19592 59.71 72.83 Ciclopramine -94.79 -88.51 Cefapirin sodium 77.16 77.28 Mezepine -97.93 -94.72 Cefuracetime 95.01 89.53 Desipramine dibudinate -96.53 -93.30 Cefotetan 99.74 99.66 Bifemelane Hidrochloride -97.01 -98.04 Table 1. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Clometocillin potassium 85.85 76.27 Demexiptiline -96.84 -83.82 Carbenicillin disodium 26.90 50.86 Cimoxatone -85.05 -66.37 Sparsophenicol 47.20 58.28 Fluperlapine -79.86 -66.17 Metampicillin sodium 3.68 30.88 Elanzepine -97.02 -90.24 Penicillin P 47.30 46.53 Nortriptyline -99.53 -95.34 Pheneticillin potassium 62.24 50.50 Mariptiline hidrochloride -95.45 -73.38 Meticillin sodium 46.81 54.01 Pridefine hidrochloride -99.18 -94.13 Methylenebis-sulfacetamide 99.22 96.69 Doxepin hidrochloride -98.87 -94.08 Cefsumide 97.12 86.97 Spiroxepin -91.16 -81.19 Azotomycin 87.25 89.06 Pizotifen -98.11 -93.89 Pirlimycin hidrochloride 64.23 33.31 Amedalin hidrochloride -92.95 -84.91 Astromicin sulfate 50.02 79.30 Ketimipramine -93.86 -86.77 Isoconazole nitrate 55.60 5.78 Almoxatone mesilate -77.34 -70.34 Cefazedon sodium 99.84 99.37 Tiazesin hidrochloride -93.54 -84.14 Salazodine 99.85 98.92 Binedaline hidrochloride -93.36 -87.04 Quinacillin 97.85 95.48 Imipraminoxide -89.61 -84.98 Usnic acid 90.84 63.43 Etoperidone hidrochloride 8.80 32.35 Soluarsphenamine 88.28 60.42 Prasterone -83.15 -84.10 Cefaloram -4.17 37.77 Befuraline -81.03 -72.98 Cefatrizine 96.75 97.96 Danitracen -99.13 -83.94 Cefamandole 99.93 96.55 Cotriptyline -99.00 -92.20 Ceftriaxone sodium 99.94 99.91 Mequitazine -74.45 -70.77 Deoxyfrenolicin -11.21 9.10 Litracen -99.76 -95.95 Thiocillin 56.83 59.30 Pinafide -78.24 -26.38 Ofloxacin 69.66 46.77 Dimetridazole -69.82 -19.01 Propicillin potassium 62.35 53.36 Hidroxistilbamidine -71.68 52.02 Cefotiam 97.09 99.77 Imidocarb -62.95 -14.95 Congocidine 84.12 47.90 N methylglucamine -0.37 -62.71 Lactosylsulfanilamide 99.91 99.60 Nithiazide -12.88 11.23 Albocyclin -77.19 -76.65 Oxophenarsine -51.20 -10.30 Clindamycin phosphate 59.62 55.60 Stilbamine -93.55 -0.40 Lincomycin 61.64 46.33 Arstinol 3.90 25.39 Kanamycin sulfate 99.21 99.21 Bialamicol -91.94 -61.83 Tobramycin 95.91 98.51 Fentanilo -92.49 -85.72 Bekanamycin 98.52 98.71 Folcodina -68.65 -38.91 Phthalylsulfapyridazine 97.89 96.58 Levacetilmetadol -97.78 -95.06 Sodium dicloxacillin 97.99 93.82 Metadona -97.93 -94.72 Cefaloridine 69.88 60.11 Noscapina -66.54 -41.19 Salazosulfadimidine 99.88 98.87 Oxicodona -19.58 -34.95 Cloxacillin sodium 92.21 87.34 Morfina -45.77 15.29 Prazocillin 98.73 93.78 Remifentanilo -75.76 -81.38 Cefamandole nafate 85.51 90.65 Tilidina -97.41 -95.80 Atranorin 28.45 51.35 Nalorfina -47.14 -7.02 Cefaparole 96.19 98.29 Bextrometorfano -96.34 -94.39 Penamecillin -39.97 -6.59 Aliprodine -94.69 -94.77 Xenysalate hydrochloride -93.12 -60.25 Alfentanilo 5.56 73.93 Hetacillin 54.75 63.02 Anileridine -95.86 -75.87 Table 1. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Oxetacillin 84.79 88.10 Benzitramine -83.16 -31.71 Epiroprim 79.55 78.37 Codeinemethylbromide -80.58 -67.32 Farbucillin 88.94 86.59 Cyclazocine -91.27 -84.00 Trichothecin -19.31 -59.97 Desomorphine -77.64 -66.53 Cefathiamidine 68.72 85.82 Dextromoramide -97.36 -90.17 Amonal -76.30 -74.80 Dezocine -91.37 -62.40 Undecillin 6.66 13.19 Diampromide -93.62 -90.81 Mirincamycin hydrochloride 63.58 27.87 Dimepheptanol -98.10 -93.03 Pentisomicin 85.60 94.90 Dimethylthiambutane -90.08 -86.61 Betamicin sulfate 98.27 97.77 Butorfanol -74.65 -59.83 Argenti fluoresceinas -92.86 34.89 Etonitazene 6.49 37.35 Ftalil-Mede yol 81.14 89.34 Hydroxypethidine -90.20 -81.17 Nidulin 95.38 74.38 Ketobemidone -85.43 -80.42 Chloramphenicol 12.00 43.71 Levomethadylacetate -97.86 -95.54 monocinnamate Cefalonium 80.02 91.85 Levorphanol -93.82 -85.53 Thiatetracycline 95.70 94.96 Meptazinol -93.67 -89.68 Cefodizine 99.54 99.76 Tenalidine tartrate -95.82 -93.67 Solupyridine 99.99 98.21 Antallan -20.22 10.02 Ceforanide 94.82 99.38 Febensamin -97.06 -96.90 Vanyldisulfamide 99.43 99.30 Dioxoprometazine 17.70 35.92 Cefuroxime axetil 89.75 87.74 Difenilhidramine -98.54 -94.80 Butampicillin 28.12 50.45 Bromazine -93.80 -92.96 Azlocillin sodium 26.87 48.04 Antazoline hydrocloride -88.76 -82.41 Prodigiosin -24.16 -28.83 Cycliramine maleate -95.09 -92.39 Annvithrin 30.36 6.00 Clorfenoxamine -94.29 -88.93 Andrographolide sodium 65.97 60.50 Moxastine hydrocloride -98.09 -94.19 bisulfite Etisomicin 88.96 94.75 Meflopenhidramine -91.05 -86.97 Micronomicin 73.64 80.03 Metildipenhidramine -98.64 -95.20 Nitrocefin 94.79 96.24 Ciclizine hydrocloride -98.38 -94.07 Cefoxazole 94.54 91.33 Ametobenzepine -98.94 -94.82 Sodium diphenicillin -49.78 27.06 Benzylfenilamino -95.23 -88.69 Demecloxycline 98.11 98.62 Tolpropamine -99.29 -97.39 Furampicillin 72.62 73.55 Histamithizine -96.17 -87.76 Fumoxicillin sodium 91.45 91.66 Bamipine -96.75 -93.18 Nafcillin sodium -5.68 46.98 Pimetixene -97.67 -81.24 Sancycline 87.11 91.22 Tripolidine hydrocloride -93.55 -89.21 Demecycline 94.14 97.46 Etiloxamine hydrocloride -96.16 -89.40 BL-S339 92.47 92.76 Borimamide -95.80 -97.01 Palmatine -74.37 -64.92 Hiproheptine hydrocloride -93.01 -97.56 Lenampicillin hydrochloride 52.33 80.51 Nigrifactin -91.91 -92.28 Aristoplomb 100.00 99.38 Histapipendine -96.58 -92.20 Mezlocillin sodium 98.03 91.99 Azatidine maleate -97.86 -89.26 Sarmoxicillin 55.11 75.63 Tironamine -71.29 -20.26 Bacampicillin -35.02 25.05 Trazitiline -97.67 -95.36 Aspoxicillin 89.58 90.83 Clocinizine -95.38 -83.64 Table 1. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Pivmecillinam -31.94 2.57 Quifenadine hydrocloride -95.83 -83.88 Bluensomycin 99.74 99.17 Colestipol -95.87 -96.12 Hidroxystreptomycin 99.93 99.59 Nicomethanol -83.27 -69.74 Netilmicin sulfate 85.46 90.91 Meglutol -62.17 -88.37 Apramycin 98.86 98.75 Acide tizoprolique -72.60 -67.91 Butirosin 99.27 99.25 Mapyroxal -26.58 -49.50 Dihydrodesoxyestreptomycin 99.48 98.22 Choline glycerophosphate -76.01 -34.86 Erythromycin acetate 98.93 95.69 Natrii fenbutyras -94.23 -89.61 Propikacin 99.60 99.12 Fenbutyramidum -95.39 -84.57 Lavendamycin 84.81 91.84 Clofibrate -31.55 -66.68 Actamycin 98.14 97.96 Penferon -87.03 -82.07 Talmetoprim 75.45 69.45 Ciprofibrate -22.21 -64.33 Cefsulodin sodium 98.53 97.65 Xantifibrate -10.68 13.14 Meclocycline 97.34 98.66 Gemcadiol -90.02 -93.98 Cetocycline hydrochloride 90.03 94.22 Treloxinate 1.60 -41.28 Timoxicillin sodium 95.18 91.22 Clofenapic acid -53.85 -68.83 Fenbenicillin Potassium 44.48 57.64 Clofibride -29.98 -63.58 Ticarcillin cresyl sodium 65.49 66.76 Itanoxone -82.57 -61.62 Forbisen 17.21 27.91 Ciproximide -77.15 -68.12 Furbenicillin 82.83 82.93 Fluperlapine -58.28 -62.67 Cefpirome 98.13 98.40 Clorotepine -85.00 -76.33 Ceftazidime 99.79 99.63 Pecajine -85.32 -83.99 Bromtetracycline 98.40 98.61 Dicarbine -95.38 -92.64 Tetracycline 95.49 97.48 Cintramide -75.25 -51.30 Doxycycline 93.61 97.35 Roxoperone -37.39 -44.68 Oxytetracycline 97.99 99.22 Meprotixol -87.48 -74.17 Dithyral -80.27 -55.14 Tetrabenazine mecilate -78.08 -82.25 Metioxate hydrochloride -56.31 -53.45 Metoxepin -85.91 -77.36 W 1889 41.18 48.65 Docloxytepin succinate -48.55 -32.04 Pivampicillin hydrochloride 15.54 15.31 Flucindale -23.49 -62.29 Cefbuperazone sodium 99.90 99.93 Rolipram -76.86 -76.03 Penethacilline -27.87 34.98 Melperone -78.24 -90.25 Pleuromulin -28.02 -47.89 Diclorpromazine -24.59 -56.93 UTH 31 -50.43 -64.88 LM 08050 -86.19 -85.85 Amikacin sulfate 99.85 99.82 SCH 23390 -84.72 -67.23 Butikacin 99.63 99.44 Timelatem maleate -34.76 -49.29 Carfecillin sodium 30.14 52.84 Eticlopride 4.38 0.22 Propampicillin 64.36 71.01 Clocapramine -62.76 -59.24 Sulfamazone sodium 99.99 99.69 Meperidide -74.71 -76.47 Clomocycline 98.56 96.85 Alpentine -58.73 -67.37 Sulfoxyl -Salvarsan 99.29 90.30 Valerylperazine -70.75 -59.60 Cefaclomezine 25.94 66.75 Haloperide -43.65 -75.46 Piperacillin sodium 87.01 95.29 Oxaflumazine disuccinate -63.84 -85.99 Vaneprim 99.90 98.36 N-hidroxymetil-N- -95.56 -98.12 metilurea Domigon 56.42 49.45 Perhidro,1,2,4,tiadiazine -7.41 -65.23 1,1dioxide Table 1. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Framycetin 99.82 99.86 Bis(etilmercuri)sulfide -94.88 -84.74 Neomycin C 99.82 99.86 4 clorobenzoic acid -80.94 -66.69 Talampicillin hydrochloride 0.18 57.34 Cloro(2 -74.15 -62.64 hidroxifenil)mercuri Pirbenicillin sodium 88.60 89.19 4- nitrofenol -43.39 -20.25 Galactosulfonum 99.97 99.68 O,O dimetil-1acetoxy2,2,2 -27.04 29.90 triclorometanefosfonate Glucosulfone 100.00 100.00 4-bromofenil isotiocianato -77.10 -76.60 Stearylsulfamide 39.84 31.68 (2-hidroxypropyl -94.86 -89.55 trimetilamonium hydroxide Cefpiramide sodium 99.87 99.87 6 cloro-1,2- -54.05 -42.55 benzisotiazolidin-3-one Fuzlocillin 98.05 97.40 6-hidroxi-2- -71.87 -56.32 oxobenzoxatiole Cefoperazone sodium 98.55 99.59 3,5 dibromosalicilyc amide -7.37 23.74 Formo-sulfamerazine 100.00 99.97 Bis(O-etiltiofosfono) -55.64 81.65 disulfide Glycinemethyltetracycline 97.61 95.85 1-hidroxi-4,6-dimetil -67.98 -51.67 pirididone Sultamicillin 99.59 99.50 5(3 cloropropyl)4- -80.51 -76.72 metiltiazole Methymycin 35.33 -5.07 3 acetil-6-metil-2H-pyran- -36.62 -79.07 2,4(3H)dione Capreomycin 1A 98.36 97.98 5-fenil-3-(triclorometil)tio -82.81 -65.08 1,3,4-oxadioxol 2 (3H)one Cuprimycin 100.00 99.97 Tricloroetene -64.56 -69.09 Carindacillin sodium 16.72 50.73 Trimetilsulfonium -97.75 -97.01 hidroxide Fibracillin 94.38 85.39 1-Pirazolecarboxamidine -58.51 -48.92 Plauracin 85.83 73.35 Carbamimidotioic acid -71.26 -1.86 Mupirosin 21.84 -26.29 4(2 aminoetil)imidazole -87.46 -60.06 Kanchanomycin 80.90 96.12 1H(piridotiazin-one) -33.92 -55.52 Disulformin 100.00 99.95 Tiosalicilic acid -92.12 -53.60 Piroxicillin sodium 99.99 99.98 5-amino-1-fenil-1H -4.76 -1.79 tetrazole Rolitetracycline 94.04 95.25 Salicilic acid dihidrogen -76.77 -45.42 fosfate Morphocyclin 95.13 97.37 1-fenilsemicarbazide -91.87 -90.72 Chloramphenicol palmitate 31.48 1.55 N,N,2-trimetil-1,3- -94.93 -82.72 dioxalan-4-ylmetilamine Steffimycin 98.75 98.48 Acetanilide -90.11 -88.35 Streptomycin B 100.00 99.97 3-hidroxyacetanilide -68.67 -64.50 Cefpimizole sodium 99.92 99.12 4-hidroxyacetanilide -68.76 -63.71 Prolinomethyltetracycline 98.37 98.53 N-fenil acetidrazine -86.02 -85.10 Virginiamycin M1 87.65 78.62 O-acetil-5-bromosalicylic -53.26 -30.87 acid E 702 99.99 99.99 O-acetilsalicylamide -84.07 -40.73 Superciclin'Farmabion' 99.29 98.92 O-Carbamoylpenoxi acetic -68.64 -33.53 acid Table 1. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Meglucycline 99.86 99.74 N-metil acetanilide -92.16 -90.45 Pipacycline 96.54 98.62 p-metoxyacetanilide -83.62 -84.59 Guamecycline hidrochloride 98.50 97.71 4-hidroxipropionalilide -67.79 -70.04 Amicetin 95.56 81.47 Etyl-p-amino benzoate -91.63 -64.42 Chloramphenicol stearate 29.90 -7.73 4,5,6,7-tetrahidro-2-metil- -63.21 -73.47 3-(metilamino)-2H- indazole Lividomycin 99.99 100.00 Triazino(5,6)quinoline 20.20 -22.83 Luteoskyrin 99.65 99.97 7 Cloro-3,3 dihydro- -13.88 -29.42 2H,9H isoxazolo benzoxazin Aklavin 52.85 88.33 2,3 dihydro-9H- -42.39 -46.42 isoxazolo(3,2b)quinazolin- 9-one Apicycline 99.45 99.71 Hadacidin -80.84 -46.26 Sulfacholazine 95.03 97.21 Carbetimer -89.67 -83.88 Chloramphenicol 58.26 46.71 BA 1 -79.67 -47.38 stearoylglycolate Terephtyl 100.00 99.86 Cystogon -97.45 -96.17 Thymolated silver sulfone 99.50 98.15 Fluorembichin -91.33 -82.00 Globomycin 92.50 88.78 Etretin -95.73 -89.83 Interazin 91.51 91.65 Tetramin -89.21 -83.24 Aurenin 94.86 77.69 Caracemide -86.55 -47.96 Trypan Blue 100.00 100.00 Mitobronitol 18.61 -38.11 Tetronomycin 52.24 -13.53 Chloromethylsilatrane -35.35 -9.64 Lasalocid 85.07 54.30 Imifos -30.22 -30.09 Rosamicin propionate 63.58 38.91 Spiroplatin -96.02 -90.35 Clindamycin palmitate 53.25 50.61 Tegafun -13.27 -28.84 Clorobiocin 99.80 99.06 Azapicyl -31.43 -50.92 Tetramycin 97.24 69.43 Uramustine -50.29 -52.76 Gramicidin J2 80.57 87.17 Basidalin -71.43 -52.66 Oleandomycin 93.97 71.87 Asperlin -52.66 -37.56 Lucimycin 97.59 79.81 Novembitol -96.23 -94.40 Rifamycin 97.64 88.87 Pipobroman -74.02 -71.41 Cinodine hydrochloride 95.86 97.65 Razoxan -36.71 -40.50 Erythromycin 99.02 92.93 Dihydroxyacetone -64.73 -54.12 Davercin 95.54 89.62 Cyclamic acid -32.08 -61.44 Nogalamycin 99.01 99.62 Douxan -30.96 10.10 Nonactin 81.84 -14.62 Phenetylurea -87.72 -74.01 Kitasamysin 94.45 95.16 Ultrasweet -30.91 8.09 Erythromycin estolate 98.98 94.75 S 2346 -87.17 -55.55 Troleandomycin 92.13 87.67 DL 204 IT -45.55 -31.33 Midecamycin 94.58 95.70 Clanobulin -47.10 -58.23 Diproleandomycin 93.89 78.19 Equilenin -92.51 -77.97 Ionomycin 93.15 33.98 Vinconate -84.22 -80.37 Aspartocin 99.92 99.95 Diethylstilbestrol -89.01 -55.75 Carbomycin 98.00 98.09 Equilin -87.83 -79.38 Virginiamycin S1 99.65 98.20 Ethyllysergamide -95.14 -86.09 Table 1. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Rifaximin 99.58 98.85 Hexestrol -83.53 -58.44 Tolypomycin 99.91 99.82 Estrone -84.59 -80.39 Rifamide 99.47 98.31 Trenbdone -91.15 -82.42 Rifampicin 99.64 99.38 Methallenestril -95.55 -93.41 Foromacidin A 93.17 88.97 Zearalenone -19.95 2.71 Antibioticum 6613 99.83 99.67 Piperazine estrone sulfate -31.48 -77.75 Maridomycin 97.89 97.59 Drupanol -93.52 -88.31 Lonomycin A 98.37 29.06 Epiestriol -68.98 -46.00 Plauracin D 96.56 94.03 Norclostebol -53.11 -66.26 Mikamycin B 99.65 97.75 Nandrolone -85.17 -85.18 Diacetylmidecamycin 93.49 94.67 Zeranol -15.82 18.77 Losamycin propionate 94.99 94.82 Mecysteine -94.66 -88.98 Relomycin 99.32 98.03 Tuaminoheptane -94.58 -95.39 Amphotericin B 99.86 96.73 Metexaminum -94.53 -94.89 Alboricin 99.57 78.56 Tyrosam -90.70 -59.35 S.U.P.36 100.00 100.00 ASL-7003 -60.31 0.66 Polymyxin E1 99.98 99.99 Amidefrini mesilas 22.63 -42.93 Coumamycin 100.00 99.99 Methophedrinum -86.86 -88.75 Polymyxin B1 99.96 99.98 Proxamine -51.07 -38.38 Olivomycin A 100.00 100.00 Mephentermine -96.49 -95.70 Gramicidin 99.36 99.29 Indanazoline -90.23 -87.36 hydrochloride Avilamycin A 100.00 100.00 Xylazine -90.52 -90.97 Ditetracycline 99.99 99.99 Metizoline -83.26 -78.61 Flurithromycin 99.80 98.59 Cirazoline -79.08 -80.61 Rifamazin 98.92 97.83 Tramazoline hydrochloride -90.35 -87.93 Pyrrolomycin A 52.39 8.03 Fenoxazoline -77.54 -82.38 Alahopcin 45.74 52.92 Phedrazine -57.74 -69.00 Florfenicol 92.66 64.65 Clonazoline hydrochloride -89.66 -79.13 Texazone 44.11 32.12 Coumazoline -83.77 -80.54 Salicylazobenzoic acid 34.63 70.64 Tefazoline nitrate -94.43 -90.81 Cefivitril 97.64 96.69 Tymazoline hydrochloride -78.86 -83.56 Cefixime 98.59 98.94 Isopropylmethoxamine -70.06 -78.01 Cefedrolor 93.64 70.81 Xylometazoline -94.62 -93.35 Cefminox sodium 97.64 97.33 Oxymetazoline -81.25 -78.80 Ciprofloxacin hydrochloride 37.86 12.51 Mtrafazoline -95.74 -91.85 AM-833 88.72 66.28 Racefemine -92.02 -91.97 Gloximonan 98.64 99.64 Orphenadrine -98.65 -95.17 Ceftiofur 99.26 99.34 Isomylamine -93.45 -91.82 BMY-28142 93.70 97.49 Cypentil -95.67 -95.91 L-640 876 94.23 94.63 Chlorzoxazone -70.66 -66.70 Quatrimycin 95.49 97.48 Zoxazolamine -49.26 -6.45 Saphenamycin 37.88 68.14 Dimebamate -97.92 -98.34 Chlorocardicin 99.04 95.71 DEP -88.93 -90.58 Cefuroxime pivoxetil 95.64 95.30 Cresotamide -82.47 -38.65 S825 455 52.53 56.64 Silamprobamate -98.43 -97.55 U-56407 95.50 78.73 Meprobamate -97.99 -98.05 Table 1. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Terramycin X 98.47 98.48 Chlorphenesin carbamate -65.97 -81.87 Acidophilin 93.24 91.10 Phenprobamate -97.91 -99.11 Actinobolin 57.14 32.04 Mephenesin -73.32 -83.03 Actinomycin D 100.00 99.99 Guaifenesin -51.65 -71.57 Actinonin -6.54 31.40 Glyketal -74.62 -70.17 Aklavinone 1 33.52 82.37 Flucarbril -88.57 -90.41 Amicetin 90.13 66.55 Mephenoxalone -82.36 -86.13 Amikacin 99.85 99.82 Mephenesin carbamate -87.81 -92.00 Penicillin M 53.91 38.34 Methocarbamol -76.30 -86.44 7-(5-amino-5- 47.73 57.25 Ebubamate -98.06 -98.36 carboxypentamido)-3- methyithiomethyl-3-cephem-4- carboxy acid Cephemimycin 68.66 75.65 Strychnocarpine -88.50 -85.33 7-(5-amino-5- 84.22 83.19 Nafomine malate -98.87 -85.10 carboxyvaleramido)-7- methoxycephalosporanic acid 7-(5-amino-5- 87.69 84.46 AHR-2666 -74.95 -84.83 carboxyvaleramido)-3- (methoxycinnamoyloxymethyl)- 7-methoxy-3-cephem-4- carboxilic Aminochlorthenoxycycline 95.79 95.79 Metaxalone -91.82 -91.70 5''-amino-5''-deoxybutirosin 99.35 99.49 Luvatren -75.82 -85.85 1-N-(S-4-amino-2- 98.01 99.19 Lorbamate -97.13 -97.26 hydroxybutyril)3'4'- dideoxykanamycin B 1-N-(S-amino-2- 99.71 99.71 Fenyramidol -68.62 -53.23 hydroxybutyryl)-kanamycin B hydrochloride 1-N-(S-4-amino-2- 100.00 100.00 Quiloflex -77.44 -86.43 hydroxybutyryl)-lividomycin A 5''-amino-3',4',5''- 95.55 98.60 Tybamate -97.89 -98.23 Trideoxybutirosin A Antibiotic 810 A1 99.42 95.19 Carmecolina cloruro -97.79 -95.79 Antibiotic 890 A1 36.86 44.26 Furtrethonium iodide -93.06 -92.99 Antibiotic A-2315 81.55 77.37 Methacholine chloride -95.27 -92.94 Antibiotic A-16316-C 99.67 99.22 Dithiophos -75.22 1.66 Antibiotic A 16886 I 50.43 11.42 Pyrophos -83.34 -36.21 Antibiotic A-26771-A -1.88 -4.83 Tetrastigmine -88.96 -66.33 Antibiotic A-26771-C -16.03 34.48 Pyridostigmine bromide -89.34 -88.92 Antibiotic A-32390 A 74.22 22.19 Pilokarpin -84.68 -81.28 Antibiotic B-5050-A 98.75 98.42 Distigmine bromide -64.60 -63.14 Antibiotic B-5050-B 98.69 98.70 TV 399 -77.84 -53.52 Antibiotic B-5050-F 97.70 98.79 Alifedrine hydrochloride -82.06 -82.98 Antibiotic BL-S786 83.24 97.59 D 935 -75.76 -71.46 Antibiotic BU-1709-E1 99.77 99.72 Doxaminol -90.87 -77.08 Antibiotic C-43-219 91.30 84.85 Benzyllephedrine -95.74 -87.51 Antibiotic C-2801X 97.96 96.88 Isalon Diwag -93.55 -85.53 Antibiotic CP 35587 93.20 94.21 Etilefrine pivalate -78.57 -81.63 Table 1. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Antibiotic DE-3936 98.33 35.61 SY 28 -98.31 -92.71 Antibiotic FR-29038 58.86 62.24 Pivenfrine -83.18 -82.61 Antibiotic G-52 73.85 86.99 Methyphemin,M6T -96.68 -95.67 Antibiotic G2201-C 13.59 -32.92 Etafedrine hydrochloride -93.42 -88.60 Antibiotic G7063-2 38.61 45.16 Varon -86.10 -79.06 Antibiotic LL-AC541 90.98 95.90 Dimetofrine hydrochloride -47.28 -48.08 Antibiotic LL-BM408 98.96 98.44 Isoprenaline -21.65 -17.86 Antibiotic M-4365 G1 61.21 16.36 Detenerol hydrochloride -73.02 -60.86 Antibiotic M-4365 G2 73.48 35.47 Isofenefrine -72.97 -61.36 Antibiotic MSD 890 A2 60.43 59.84 Methoxyphenamine -95.37 -94.26 Antibiotic P-2563 2 92.35 80.87 Mephentermine -96.49 -95.70 Antibiotic RIT D-2214 39.74 49.14 Clorprenaline -75.56 -77.16 Antibiotic SC-28762 31.71 84.60 Alfetamine -96.66 -84.54 Antibiotic SC-28763 61.64 94.11 Phenylethanolamine -93.49 -77.36 Antibiotic Sch 14342 98.68 98.09 Norfefrine -78.60 -37.30 Antibiotic SF-837-A2 94.29 96.24 Octopamine -78.64 -36.23 Antibiotic SF-837-A3 94.85 92.68 Norepinephrine -33.88 12.08 Antibiotic SF-837-A4 94.80 93.18 Oxidopamine -14.90 33.96 Antibiotic SKF-59962 98.17 71.08 Octodrine -94.63 -95.57 Antibiotic SL 7810 99.98 99.94 DIHNE 5.19 12.48 Antibiotic TL-119 96.03 37.00 Adrenaline borate -69.99 -31.83 Antibiotic U-11,921 67.84 55.10 Amfetamine -96.50 -89.13 Antibiotic U-21,699 72.24 45.30 Norephedrine -91.43 -80.79 Antibiotic X-206 99.74 87.77 Pulsoton -88.05 -64.98 Antibiotic X-5108 98.85 66.54 Hydroxyamfetamine -88.07 -65.11 Aspergillic acid 13.33 29.21 Metaraminol -72.50 -43.79 Bacilysin 37.08 -61.10 Synephrine -83.40 -66.69 Bicyclomycin 95.34 67.57 Deoxyadrenaline -73.61 -62.74 Bruneomycin 96.11 98.12 Corbadrine -20.71 5.37 3-carboxy-2- 97.31 95.04 Isometheptene -96.01 -97.50 quinoxalinylpenicillin acid Carfecillin 25.81 65.27 Cyclopentamine -96.00 -97.33 Cephaloridine 69.88 60.11 Homorenon -26.49 -28.06 Chlorobiocin 100.00 100.00 Phenamazoline -81.91 -81.72 Chlorothricin 99.67 99.00 Pholedrine sulfate -90.86 -85.21 Clindamycin 36.47 17.78 Ordenina -94.54 -89.83 Colistin 99.53 99.72 Oxyephedrine -78.48 -68.30 Coriolin B 44.37 5.80 Etilefrine -78.81 -65.57 Cycloheptamycin 98.42 89.84 Methyladrenaline -55.50 -35.77 Dactylarin 62.54 35.57 Metanephrine -69.49 -60.13 4''-0-Deacetyldeltamycin 98.11 96.58 Para-Aminoephedrine -88.30 -62.23 9-dehydrodemycarosyl 61.76 43.75 AMT -93.46 -73.82 platenomycin Deltamycin A1 97.94 98.30 L.D.2855 -90.47 -91.15 Deltamycin A3 98.01 98.14 Dichlorisoprenaline -37.23 -55.15 5-Deoxybutirosamine 41.86 55.66 Phenoxybenzamine -90.88 -86.53 Dermostatin A 90.06 69.25 Isoxsuprine hydrochloride -45.83 -45.40 Table 1. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Dermostatin B 89.89 67.49 Benfurodil hemisuccinate -56.64 -49.21 3',4'-dideoxybutirosin B 97.35 98.99 CV 705 -62.90 -30.94 3',4'dideoxyribostamycin 86.93 94.87 Dilevalol hydrochloride -73.48 17.62 5-Dihydrocoriolin C 75.08 48.07 Bencyclane fumarate -97.18 -96.92 10,11-Dihydropicromycin 68.49 9.27 Papaverine -64.05 -68.00 Doricin 99.00 91.32 Chinotoxin -78.95 -66.38 Echinomycin 100.00 99.97 Alprostadil -42.14 -55.43 Elaiomycin 63.96 87.08 Dinoprost -48.99 -55.83 Enterocin 90.38 69.01 Tipropidil hydrochloride -67.98 -86.40 Enteromycin 79.80 19.06 Prostaglandin F1alpha -46.66 -54.20 7-beta-8 beta-Epoxyisororidin E 52.17 12.05 Apovincamine -86.25 -78.51 Erythromycin B 96.07 78.12 Vincamine -58.57 -61.29 Erythromycin B 9-(o- 99.79 98.80 Ifenprodil tartrate -83.38 -58.48 methylloxime) Esperine 95.32 77.45 Assedil -93.18 -90.96 Everninomycin C 100.00 100.00 Azaclorzine hydrochloride -7.95 -16.88 Ezomycin C1 100.00 99.98 Diprofenehydrochloride -97.78 -91.49 Fluopsin B 21.86 71.47 Fendiline hydrochloride -98.91 -92.03 Fluoropolyoxin M 98.65 95.87 Micinicate -64.55 -60.15 Fortimicin A 50.02 79.30 Nicergoline -58.11 -54.65 Fortimycin B 17.68 42.71 Belarizine -95.25 -75.99 Gentamicin A1 97.20 96.97 Carvedilol -42.86 -28.22 Gentamicin A3 95.30 96.02 Prenylamine -98.96 -93.30 Gentamicin B 98.27 97.77 Odiphalin -95.28 -88.24 Gentamicin B1 98.72 97.96 Mecinarone -41.02 -28.58 Glycinothricin 94.11 95.10 Depogen -48.54 -28.56 Griseolutein A 48.02 44.02 Carazolol -73.90 -64.68 Griseorixin 93.93 9.35 Ericolol -13.27 -55.15 Griseusin B 84.49 81.54 Amusulalol hydrochloride 61.29 75.77 Halomicin A 99.10 98.23 K 4423 -85.58 -89.60 Halomicin C 99.30 98.89 Exaprolol hydrochloride -82.35 -90.28 Hibrimycin A1 99.96 99.71 Penbutolol sulfate -76.62 -87.39 Illudin M -57.46 -44.60 Betaxolol -80.08 -89.23 Indanylcarbenicillin 16.72 50.73 Cicloprolol -50.97 -76.63 Juvenimicin A2 60.90 -0.77 Bisoprolol fumarate -68.24 -80.10 5-Ketocoriolin B 58.57 2.80 Tafenolol -76.05 -90.89 Laidlomycin 98.47 67.57 Isoxaprolol 16.43 -42.70 Lasalocid B 84.37 53.42 Carpindolol -4.96 -39.31 Lasalocid C 84.80 54.16 Bornaprolol hydrochloride -83.76 -89.84 Lonomycin 98.61 60.42 Indopanolol 16.73 -35.43 Maridomycin 1 97.34 98.18 IPS 339 -83.43 -62.83 Maridomycin 2 99.58 99.75 Chinoin 103 -90.37 -86.30 Megalomycin A 99.87 99.02 D 2343-HCl -64.22 -48.28 Megalomycin B 99.85 99.43 Sulfinalol hydrochloride 1.53 15.64 Megalomycin C1 99.84 99.64 ROM-203 -43.97 -73.48 Mikamycin B 99.65 97.75 Cromipranol -41.02 -77.23 Mutamicin 1 94.42 95.30 Talinolol -31.71 -52.06 Table 1. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Mutamicin 1a 97.57 97.74 Spirendolol -57.92 -75.22 Mutamicin 1b 95.72 95.96 Pirepolol -14.76 -73.77 Mutamicin 2 63.37 87.62 Butyroxane -76.05 -72.48 Mutamicin 2a 94.55 92.91 Solypertine -61.23 -46.37 Nafcillin -5.68 46.98 Mindodilol -51.24 -42.99 Nanaomycin A -9.36 8.63 Bopindolol -59.08 -52.19 Nanaomycin C -20.06 27.37 IEM-611 -93.55 -90.73 Neamine 74.32 75.79 Dobutamine hydrochloride -28.53 -0.98 Neomycin B 99.82 99.86 Carbazeran -31.21 -52.37 Neotelomycin 100.00 100.00 Neo-Coronaril -96.06 -89.84 Nocardamin 82.79 96.49 Benafentrine -77.67 -67.50 Nocardicin G 60.36 82.39 Falipamil hydrochloride -77.60 -72.90 Norplicacetin 78.43 83.83 Bufogenin -63.12 -74.39 Novenamine 84.08 72.11 Cassaine -86.43 -82.31 Oleficin 66.23 14.16 Cassaidine -87.55 -78.21 5-Phenylphenoxymethylpenicillin 39.94 31.24 Niludipine 3.64 1.85 Phlebianorkauranol 18.64 -29.42 Erythrophlamine -84.21 -87.78 Plicatin 84.19 96.34 Stevaledil -92.92 -96.05 Virginiamycin S3 99.89 99.37 Acrihellin -10.12 -48.89 Vulgamycin 94.31 88.44 Piperonyl Butoxide -87.97 -78.81 Polymyxin E 99.95 99.97 Cypothrin -82.51 -48.45 Porfiromycin 1.76 13.37 Tetramethrin -87.41 -83.57 3-o-Propionyl-5-o-mycaminosyl 53.49 41.45 Phenothrin -87.40 -84.28 Platenolide 2 Psicofuranine 98.99 98.51 Proclonol -65.08 -49.26 Puromycin 96.35 95.31 Tibenzate -96.68 -89.47 Pyridindolol -4.86 34.85 EN-3638 -17.14 35.11 Quinomycin A 100.00 99.97 CP-17193 -25.65 -26.09 Racenomycin A 88.32 91.83 KC-8973 -83.92 -80.43 Rhodirubin A 99.20 99.84 Arphamenine A -70.21 -79.85 Rhodirubin B 97.98 99.61 Adapiprazine -77.77 -78.39 Rifamycin SV 99.17 97.74 Ethydine -66.54 -85.04 Rifamycin W 99.08 98.16 Orazamide -46.67 -24.41 Rifamycin X 99.73 98.01 Xanthine -41.65 -65.31 Sagamicin 76.33 56.09 Tioliacic -46.55 -63.21 Salinomycin 98.95 71.26 Tiopronin -81.18 -67.69 Seldomycin factor 2 40.46 55.91 Nicoxamat -68.22 -48.58 Sirodesmin A 99.43 97.90 Citiolone -80.10 -74.92 Steffimycin B 97.33 97.88 Methioninol -88.36 -77.40 Spiramycin 1 93.76 87.00 Magnesii metioglicas -62.03 -3.07 Staphylomycin S 99.92 99.46 Ethyl glutamate -79.18 -84.72 Streptolydigin 94.46 77.74 Thioctamide -88.77 -78.57 Streptozotocin 29.27 65.45 Acidum -82.65 -70.86 methenoxycinnamicum Thermorubin A 47.65 90.46 Beta-sitosterol -95.12 -97.30 Thiamphenicol 21.86 34.39 Ambucetamide -87.89 -72.13 Toyocamycin 95.65 93.94 Aminopromazine -90.57 -85.64 Table 1. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Tubercidin 91.14 88.69 Apoatropine -93.46 -89.47 Triostin C 100.00 99.97 Butaverine -95.12 -94.96 Viomycin 99.38 97.78 N-Butylscopolammonium -69.15 -59.44 Bromide Cimetropium Bromide -71.94 -62.87 Cinnamedrine -96.54 -88.08 Cyclonium iodide -91.52 -92.86 Diponium Bromide -93.37 -90.70 Drofenine -96.39 -91.55 Ethaverine -15.54 -23.75 Etomiololine -82.00 -62.02 Fenalamide -92.57 -88.06 Fenoverine -26.10 -7.95 Fenpiverinium Bromide -98.28 -81.63 Hymecromone -74.92 -58.08 Leiopyrrole -84.03 -66.10 Moxaverine -85.23 -77.51 Nafiverine -99.16 -90.17 Phenamacide -93.87 -87.99 hydrochloride Pipoxolan hydrochloride -92.92 -81.70

Table 2. Results of the Classification of Compounds in the Test Set. (quadratic indices) Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Arifen -79.10 -95.02 4-chloro-6-cyano flavan -67.70 -59.38 Tio-Urasin 97.81 76.16 PALA 65.19 -34.92 Bromamphenicol 37.74 59.60 TBHQ -68.95 -57.51 Enheptin-P 55.43 51.17 Futhan -79.90 31.26 Chloramphenicol 43.28 59.06 Foscarnet 28.34 -2.84 Alafosfalin 2.75 -43.57 IMPY -61.06 -65.76 Zinc sulfanilate 18.59 44.60 Aciclovir -5.47 57.26 Arsanilic acid 91.11 -24.91 SKF-23880 A -94.68 -93.82 Glucosamine hidrochloride 0.82 -31.36 Aphidicolin -52.77 -60.11 Furazonal 88.39 73.28 Moroxidine -80.67 -81.22 Nifuratrone 95.35 81.82 Triclofos -84.62 -30.78 Solupront 97.99 87.29 Urethane -97.00 -96.90 Taurolidine 92.18 10.63 Chlorobutanol -71.10 -77.13 Thiolutin -1.76 -22.22 Valerium Paul Thibault -90.88 -91.73 Arsolithol 98.58 -1.24 Clomethiazole -79.94 -75.52 Sulfabenzamine propionate 97.99 -75.99 Methylpentynol -89.20 -88.10 Sulfamethoxypyridazine 99.57 69.80 Methenamine -98.95 -97.07 MSD-819 99.15 89.30 Amylurea -95.96 -96.79 Chiniofon 98.33 44.85 Penthrichloral -62.68 -33.69 Nitrosulfathiazole 98.86 80.66 SOG-18 -51.97 -48.25 Nifurtoinol 81.66 78.34 Valpromide -92.49 -90.30 Thiazosulfone 99.59 98.11 MECap -90.08 -93.45 Sulfamethizole 98.51 98.00 Norantoin -92.41 -91.27 Bismuthi subguajacol 95.43 95.56 Albutoin -80.10 -69.55 glycolas Sulfamonomethoxine 95.50 92.05 Cinromide -88.72 -87.37 Tetrenolin -78.82 -30.71 Fenaclon -93.47 -95.50 Broquinaldol 32.51 -11.52 Metindion -75.39 -79.74 Nifurprazine 80.58 72.54 Mephenytoin -89.93 -91.81 Sulfacarizole 91.38 94.16 Hierro Girard -52.22 -54.29 Ferrithiocin 65.41 37.51 Fertaron 8.99 -32.46 Sulfapyrazine 94.05 87.53 Cobalti glutamas -71.66 -84.04 Sulfasomizole 99.77 64.32 Cobalti besilas -10.96 -33.17 FCE 22101 5.30 58.72 Sodium dipantoylferrate -58.70 -57.74 Aspertin -52.66 -37.56 Ferroceron -88.98 -50.75 Loranil 98.30 19.13 Arecoline -96.24 -95.77 Furylfuramide 41.87 64.15 Bibrofenum 23.15 -30.28 Antibrucellim -63.42 -42.82 Ferripyrinum -65.45 -67.23 Acefuralazine 97.06 84.75 Hydrastine -67.52 -43.05 Azidamfenicol 84.07 91.50 Polyurene -9.54 -6.18 Pivalizid -30.95 -19.79 DS-511 9.43 51.55 Furamizole 91.08 85.55 Prorenone -84.22 -88.65 Cinoxacin 77.75 34.26 Cicletanine -15.10 -25.31 Pyrimethamine 21.72 46.54 Pamabron -87.41 -90.48 Sulfamoyldapsone 97.30 99.51 Chlormerodrin -93.39 -82.16 Sulfathoxypyridazin 96.51 95.29 Manna sugar 37.69 -35.34 Sulfamoprine 97.93 95.83 Teofillina -56.50 -81.86 Table 2. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Arbutin 76.21 50.33 DS-30 -73.49 -79.72 Bicozamycin 96.74 71.08 Propamin''soviet -96.45 -92.82 Bromchlorofenum 81.68 56.08 WR 2823 -92.04 -87.79 Pyocyanine -14.51 -20.53 Mexamin -89.64 -66.34 Salinazid -16.86 11.36 Geroquinol -70.37 -62.78 Supron 90.01 90.28 Ciglitazone -85.21 -87.38 Sulfanthrolum 56.40 86.72 Glisamuride 62.48 50.98 Cefazaflursodium 89.65 95.08 MCHP -64.61 -67.61 Sulfachrysoidine 95.08 98.81 RMI 11894 -87.36 -90.73 Gliotoxin 66.89 65.41 Metformin -90.50 -98.30 Metazide -20.53 -5.43 Phenformin hydrochloride -90.59 -94.74 Methyldisulfanilamide 97.10 93.95 Phenbutamide -3.92 -14.83 Amonal B -73.86 -56.75 Thiazanol 29.54 44.80 Carbocillin 66.03 73.18 Clorexamide 56.67 28.63 Salsalate -55.80 -4.09 Thiohexamide 24.80 15.95 Carbonazide -44.11 17.03 Synthalin B -88.70 -98.30 Ftivazide 15.58 19.64 Bromcholine -96.96 -92.33 Terizidone -10.92 -19.66 Abbott-31699 20.47 17.55 Sulfarsphenamine 99.98 96.35 Mebetide 57.32 11.50 Dihomosulfamin 89.64 95.82 Alarmine -93.95 -89.06 Penicillin S 60.83 64.04 MJ 10459-2 -40.83 -22.86 Adicillin 63.13 63.19 Guanacline sulfate -92.53 -95.51 Sulfaphenazole 88.67 86.86 Guanoctine hydrochloride -86.54 -91.20 Cephanone 99.15 98.55 Nicopholine -76.72 -64.09 Sulfametoyl 24.44 63.05 Ganglefene hydrochloride -86.40 -84.06 Cefmetazole 98.84 98.91 BAEA -90.51 -88.63 RS 533 61.37 57.52 Pentaquinomethonium -86.48 -72.48 Diploicin 99.16 86.49 Pentacynium chloride -98.15 -85.99 Rubrosal 99.53 98.15 Benperazini bromidum -97.89 -93.96 Cefetrizole 84.70 82.42 Plegarol -95.28 -90.14 Cefadroxil 59.30 79.29 Oxaditon -97.18 -92.20 Cefmenoxime 99.74 99.85 Dicoline -88.79 -68.15 Penicillin X 48.00 69.51 Chlorisondamine chloride -19.43 -61.84 Ampicillin 14.85 57.13 Tiamethonium iodide -98.13 -94.20 Baludon 99.99 97.60 Penhexamine -95.58 -97.22 Benzonaftol -96.69 -83.03 Leptodactyline -95.23 -92.61 Furoxacillin 98.24 93.84 Cryofluorane -51.86 54.18 Azoseptyl-T 97.11 95.47 Teflurane -68.07 -31.21 Pefloxacin 14.91 -4.23 Ethyl bromide -94.13 -93.68 Aminomethylpenicillin G -14.01 56.88 Isoflurane -87.25 -37.67 Ribostamycin 98.03 98.16 Methioflurane -79.60 -40.58 Salazo sulfapyridine 99.21 96.90 Fluroxene -82.55 -94.59 Azosulfanilamide 100.00 99.94 Neothyl -96.51 -95.45 Cefonicid sodium 100.00 99.58 Saligenol -83.26 -62.35 Cefaloglycin 25.33 52.06 Novasil -84.72 -43.00 Isopropicillin 72.67 54.22 Menthol -90.93 -93.21 Arsutyl 99.98 97.77 Anatiroidol -94.70 -93.40 Table 2. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Clindamycin 56.34 37.74 Bathyran -79.72 -87.61 Dibekacin 90.06 96.39 Methylthiouracil 5.81 8.10 Flucloxacillin 98.74 94.75 Carbimazole -91.34 -78.66 Salazodimethoxine 99.92 99.37 Thibenzazoline -83.35 -49.10 Oxacillin-natrium 81.51 79.16 Diobutil -26.30 -33.17 Epihetacillin 54.75 63.02 Dimaval -33.38 33.04 Amantocillin 33.78 71.80 Imexon -78.48 -77.55 Streptothricin F 87.94 91.82 Auxinutril -73.67 -90.98 Sisomicin 85.60 94.90 W 3580 B -52.27 -67.67 Sanguinarine -87.61 -52.99 Pivalylindandione -69.20 -76.78 Ceftiolene 99.93 99.93 Xylocoumarol -88.97 -58.21 Latamoxefdisodium 98.76 99.07 Dicumarol -11.34 10.66 Cefrotil 19.78 30.34 Warfarin -72.57 -42.50 Picloxydine 71.26 38.25 Cyclocumarol -86.84 -72.38 Bacmecillinam -54.93 6.46 Tioporanum -30.07 15.29 T 615 -98.79 -91.00 Tilsuprost -21.31 -17.45 Nitrocycline 97.84 98.50 Visnafylline 7.75 -26.20 Amicycline 93.43 97.28 Chloracyzine -68.02 -59.57 Sarpicillin -1.38 33.55 Nitroglycerin -81.53 95.31 Streptomycin 99.88 99.01 Pentrinitrol -82.15 66.68 Dihydrostreptomycin 99.89 99.13 Isosorbide mononitrate -40.08 34.58 Resistomycin -15.86 88.10 Vasactin -96.97 -91.97 Granaticin 95.94 97.00 Sympatektoman-N -95.10 -93.64 Metacycline 91.86 97.42 Molsidomine 6.10 57.60 Chlortetracycline 98.55 98.66 Berberine -73.11 -55.23 Pivcefalexin hydrochloride -18.36 -0.42 Antimony sodium -47.11 8.59 tioglycollate Grifolin -77.78 -74.35 Safersan -96.39 -74.37 Habekacin 97.61 99.06 Punicine -87.47 -89.88 Surfen C 99.50 99.51 Iodotimol -78.09 -76.80 Nocardicin A 96.69 90.85 Antafenite -86.20 -81.12 Minocycline 87.13 90.45 Pyrantel tartrate -83.66 -87.69 Hygromycin 99.27 96.34 Cetovex -91.15 -89.24 Tameticillin 21.82 60.90 Dibenzepine Hidrochloride -90.83 -80.04 Arsphenamine diglucoside 99.95 99.77 Tandamine Hidrochloride -92.52 -89.28 Alpacillin sodium 97.96 97.45 Perafenzine -94.65 -73.61 Myxothiazol 31.24 -6.47 Protriptyline hidrochloride -99.20 -95.49 Bencillin-1 65.43 80.35 Dosulepin hidrochloride -99.14 -94.88 Blastmycin 45.57 37.26 Noxiptiline hidrochloride -96.47 -82.35 Tetran-Amp 97.33 98.53 Prooksen -97.42 -91.03 Rotamicillin 53.29 74.28 Tisocromide -1.45 33.20 Antimycoin 44.14 30.14 Perithiaden -99.03 -93.00 Pikromycin 67.83 4.48 Oxaprotine hidrochloride -98.91 -92.24 Pecocycline 97.17 95.99 Ipronidazole 6.84 1.15 Lymecycline 98.08 97.05 Antimoniato de meglumina -0.37 -62.71 Micodry 59.41 53.62 Xantifibrate -69.49 -74.17 Rugulosin 96.25 99.36 Narceina -36.23 5.88 Table 2. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Nupheine 24.77 22.70 Petidina -97.14 -94.98 Novobiocin 93.17 93.52 Naltrexona 27.97 18.95 Rosaramicin stearate 64.47 21.27 Amifenazole -80.01 15.22 Piridicillin sodium 99.90 99.98 Buprenorfina -26.42 -43.10 Natamycin 97.67 81.23 Dimenoxadol -95.93 -87.22 Neutramycin 96.22 91.00 Dipipanone -96.49 -91.86 Filipin 93.93 81.13 Levallorphan -92.13 -82.39 Monensin 97.05 50.90 Gobad -86.10 -75.65 Berythromycin 96.07 78.12 Fenyltoloxamine -97.75 -93.75 Penimocycline 99.66 99.92 Prometazine hydrocloride -84.28 -81.31 Iprocinodine hydrochloride 96.83 95.77 Medrylamine -97.52 -93.44 Maridomycin 98.45 98.87 Closiramine aceturate -95.98 -95.42 Josamycin 93.14 94.58 Homoclorciclicine -95.14 -89.05 Mocimycin 99.11 79.53 Trastomin -93.81 -94.51 Megalomicin phosphate 99.68 97.87 Perastine hydrocloride -97.50 -92.45 Tylosin 99.11 96.66 Octastine -90.71 -86.41 Septamycin 99.51 88.91 Nibet -94.09 -89.20 Etamocycline 100.00 99.99 MTTA -66.79 -71.44 Primycin 99.97 99.39 Acide clofibrique -15.02 -62.91 Efrotomycin 99.99 99.68 Dipiridincarboxan -52.63 -53.69 Vancomycin 100.00 100.00 Normo-Level -81.46 -89.10 Carumonan 99.72 99.74 Tiadenol -90.66 -89.54 Irloxacin 43.93 2.72 Nicoclonate -62.05 -65.54 Amifloxacin 26.56 26.11 Pimetine hydrochloride -98.55 -96.74 Trospectomycin sulfate 87.98 71.57 Nonaferone -73.90 -82.78 YM-13115 99.99 99.97 Metiapine -87.85 -78.73 Fomidacillin sodium 99.46 99.69 Trifluomeprazine -78.80 -87.51 Kuwanone L 99.80 99.94 Cianothepin -89.42 -73.42 Aclacinomycin B 97.76 99.52 Butropipazone -64.49 -69.69 Actinomycin C3 100.00 100.00 Azabuperone -62.63 -65.83 Actinorhodine 46.51 53.90 Etacepride -70.11 -68.88 Amidomycin 96.98 94.32 Propanoic acid -90.62 -93.41 7-(5-amino-5-carboxy 40.21 57.89 5-bromo-2-metil-5nitro- -29.15 43.14 aleramido)-3- 1,3dioxane carbamoyloxymethyl-3- cephem-4-carboxylic acid 5''-amino-4';5''- 98.15 99.00 2 mercapto benzotiazole -86.91 -73.62 dideoxyambutyrosin A N'-(L-ganma-amino-alpha- 99.94 99.95 N(2,2,2 tricloro-1- -88.03 -55.96 hydroxybutyryl)- (4morfolinyl) etil)formamide Paromomycin 6-DL-2-amino-2-(2-methyl- 86.90 90.19 2(4 clorofenoxy)etanol -66.67 -71.21 4-thiazolyl)acetamido penicillanic acid Antibiotic 810 A2 96.37 95.30 Dimetilsulfoxide -88.68 -83.93 Antibiotic A 16886 2 16.61 -17.32 3-amino-4-hidroxibutanoico -81.58 -79.72 acid Antibiotic A-30641 93.71 76.19 2-etoxybenzamide -87.81 -55.68 Table 2. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Antibiotic B-5050-C 98.77 98.33 2,2,2 tricloro-4- -14.23 -28.64 hidroxyacetanilide Antibiotic BL-S217 75.02 74.00 O-acetyl-3-iodosalicylic acid -54.82 -32.74 Antibiotic BU-1975-C1 98.90 99.28 2 propyl-5-tiazole carboxylic -45.47 -37.17 acid Antibiotic cyl-2 82.61 64.22 2-isopropil-4-pentenoyl urea -92.57 -94.13 Antibiotic FL-1060 -10.17 43.34 6,7dihydroxi-4-metil 91.30 18.24 coumarin bis(hidrogen sulfate) Antibiotic G-418 98.64 97.83 Guanazole -94.41 -98.31 Antibiotic LL-AB664 88.82 96.00 Norgamem -87.82 -84.80 Antibiotic LL-BM123 alpha 100.00 99.88 Lost -91.64 -84.30 Antibiotic M-43365 A1 61.15 2.78 DONU -27.42 57.43 Antibiotic MM 17880 87.50 48.35 Xylose -12.72 -46.83 Antibiotic P-2563 I 92.63 75.64 Aspartame -73.09 -76.53 Antbiotic Ro 21-6150 98.44 59.68 Dienestrol -90.23 -50.53 Antibiotic SC-30532 80.41 97.81 Pipadrol hydrochloride -93.66 -81.49 Antibiotic SF-733 98.03 98.16 Hydroxyestrone -61.45 -52.25 Antibiotic SF-1623 98.08 92.14 Estradiol -86.27 -71.18 Antibiotic SS-228Y 52.40 80.10 Nandrolone sulfate sodium -29.38 -61.18 Antibiotic U-20,943 74.34 52.45 Solution A 40 -46.47 -39.45 Aplasmomycin 99.69 99.57 Formetamate -95.77 -94.11 Aspiculamycin 99.99 99.70 Tetryzoline hydrochloride -93.81 -90.93 Beauvericin 35.22 56.85 Naphazoline -96.58 -88.54 Bostrycin 85.01 92.22 Domazoline fumarate -88.39 -88.78 Caerulomycin 29.49 7.55 Hexatolin -97.92 -94.72 Calvatic acid 79.28 34.65 Emylcamate -94.10 -92.98 Alpha-carboxy-3- 58.12 63.85 Styramate -95.34 -91.84 thienylmethyl penicillin Cephamycin B 95.43 95.56 Betaquil -97.45 -96.10 Cinerubin A 99.75 99.92 Promoxolane -71.26 -79.22 Coriolin 63.31 38.45 Murexine -90.60 -82.64 Cariolin C 57.81 8.23 Fenyripol hydrochloride -19.40 -26.39 Deacetylcephalosporin C 56.65 46.00 Carisoprodol -97.15 -97.81 Deltamycin A2 98.03 98.00 Acetylcholine -96.63 -93.86 Deoxy-(0-8)-17-epi- 97.44 32.73 Ezerina -95.81 -94.48 salinomycin Desferritriacetylfusigenin 92.63 89.78 Eseridine -92.54 -87.97 DI-2,4- 99.53 99.45 Lysergide -94.93 -82.79 diacetylfluoroglycylmethane 7 beta,8 beta-2',3'- 54.62 10.59 MK-801 -97.65 -84.29 diepoxyroridin H Efrotomycin 99.98 99.52 Bamethan sulfate -79.13 -63.97 Emericid 97.97 11.92 Orciprenaline sulfate -28.33 -9.23 7-beta,8 beta-EpoxyroridinH 41.38 -2.16 Dioxethedrin -21.17 -29.48 Erythromycin C 98.05 83.40 Dopamine -66.45 -17.87 Everninomycin B 100.00 100.00 Pacamine -95.86 -97.61 Fluoropolyoxin L 99.51 95.99 Cathine -91.43 -80.79 Table 2. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Fomecin A 26.82 42.85 Phenylephrine -83.37 -67.29 Gentamicin A2 98.83 98.43 Ephinephrine -45.59 -28.10 Gentamicin X 99.20 98.71 Metamfetamine -97.34 -95.85 Griseusin A 86.96 87.17 Dioxifedrine -33.54 -29.76 Halomicin B 99.04 97.86 Propylhexedrine -96.07 -97.54 3-Hydroxypiromidic acid 87.38 78.05 Fostedil -54.63 -52.13 Isororidin E 9.89 -27.49 Bufeniode -7.44 -18.24 Juvenimicin A4 71.70 46.86 Buphenine hydrochloride -78.00 -64.07 Lankamycin 96.74 91.31 Aligeron -97.90 -92.91 Lupulon -28.71 -76.10 Suloctidil -83.54 -88.49 Maridomycin 4 95.57 98.38 Alkaloid F -81.80 -83.54 Megalomycin C2 99.85 99.56 Cinepazide maleate -45.39 -40.60 Morphocycline 95.73 98.12 Aceperone -75.26 -78.82 Mycobacillin 100.00 100.00 Ethaverine -15.54 -23.75 Myrtucummulone A 99.41 80.13 PHQA 33 -33.97 -66.37 Nanaomycin B 67.15 44.43 Acebutolol hydrochloride -8.27 -41.79 Netilmicin 63.84 85.47 Bufetolol hydrochloride -14.97 -59.51 Nosiheptide 100.00 100.00 Tolamolol hydrochloride -59.05 -22.36 Novobiocin 94.43 93.33 Nafetolol -45.03 -57.42 Penicillin BT 19.30 56.40 Bevantolol hydrochloride -68.72 -74.08 Phlebiakauranol 83.89 29.16 Celiprolol -18.94 -34.23 Vernamycin Balpha 99.28 95.68 Flusoxolol -0.93 -53.64 3-o-Propionyl-5-o- 57.31 25.80 Butopamine -50.33 -3.55 mycaminosyl platenolide 1 Purpuromycin 99.48 99.37 Canfochinid -71.41 -46.99 Rabelomycin 31.55 84.47 Bufalin -66.34 -70.85 Racenomycin C 94.12 96.15 AY-17605 -74.04 -79.75 Rifamycin G 99.34 92.47 Amitraz -94.82 -91.55 Rosamicin 64.47 21.27 Tioctilate -95.39 -93.54 Seldomycin factor 1 97.80 97.31 Homocysteine thiolactone -88.34 -81.08 Sorbistin A2 92.54 79.99 Oxomethionine sodium -78.88 -71.93 Spiramycin 3 93.46 86.80 Orotonsan S -79.00 -58.28 Telomycin 85.89 88.18 Succinyl-Methionine -62.15 -40.96 Toxoflavin 32.88 -13.09 Alibendol -58.05 -46.07 Vermiculine 49.51 26.94 Bietamiverine -93.21 -84.23 Caroverine -45.44 -35.28

Table 3. Results of the Classification of Compounds in the Training Set. (Linear indices) Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Mefuralazine 84.60 65.84 Amantadine -87.46 -94.14 Arsylen -83.27 -84.78 DCF, BW 683c -64.34 -46.62 Fosfomycin -67.10 -32.34 Radicinin -61.53 -18.53 Emimycin 28.21 -62.51 3-Episiostatin B -58.97 -47.37 Mepartricin A 97.54 49.91 Thiacetazone -20.17 -18.74 Azaserine -5.47 7.92 BL-1743 -87.86 -89.48 Phosphinothricin -55.04 -7.65 Dimepranol -93.56 -90.23 Furidiazina 79.86 79.41 LK-274 -66.51 -16.44 Fluoramphenicol 38.42 8.08 Ethoxene -90.09 -94.06 F-8 47.15 64.61 Ketoxal -73.90 -50.95 Iodosil-Tabl 79.95 46.00 Citenazone -10.99 -10.56 Furaguanidine 58.75 56.01 AIDU -36.49 -7.09 Protoxyl -98.69 -72.14 Oxolin 0.31 -11.24 Sulfanilamide 45.08 7.68 Xenygloxal -58.50 -33.53 Bismuth Cevitamate -43.67 1.56 BVDU -46.36 -22.06 Docitrol -14.06 54.51 Zalcitabine -79.76 -72.30 Allicin -86.57 -80.20 Brometenamine -90.91 -87.34 Cupri gluconas -37.17 35.37 Cloral betaine -78.19 -17.07 Dibromsalicylamide 22.87 38.93 Calcii bromoaminoacetas -80.74 -32.60 Demethylthiolutin 67.73 47.52 Trichlorourethan -76.41 7.92 Nifuraldezone 83.51 83.34 Isopral -80.73 -48.91 Nihydrazone 41.18 49.96 Thiourethane -91.11 -89.47 Planomycin 28.08 29.28 Etiron -89.45 -86.51 Sulfamerazine 95.36 72.44 Bromobutanol -77.42 0.82 Sulfathiourea 40.08 36.48 Aleudrin''Beckmann'' -81.89 -36.43 Aldanil 72.20 45.64 Vernelan -62.96 -9.62 Mesulfamide sodium 93.66 37.67 Agr 449 -86.82 -84.08 Sulfaguanidina 53.68 36.68 Sedanfactor Solucion -87.57 -83.12 Nifurthiazole 73.20 45.48 Cloretate -45.45 89.00 Nitrofurantoin 68.90 72.30 Alcabrol -81.96 -69.47 Furazolidone 36.12 19.94 Nitroinosite 91.56 99.97 Sulfathiadiazole 96.97 40.83 Cetohexazine -57.14 -46.04 Nifuradene 42.82 32.55 Bason -83.70 -70.43 Methylacetopyronone -74.81 -64.01 Bromisoval -73.49 -57.33 Fumigatin -1.65 -0.85 Carbromide -78.41 -58.99 Spinulosin 46.66 47.12 Baldrianol -83.82 -87.55 Sulfacetamide 39.92 33.32 Calcii diethylacetas -89.17 -90.99 Glycylsulfanilamide 70.72 23.48 Paraldehyde -89.53 -93.21 Nidroxyzone 49.24 63.59 Hedonal -89.71 -90.33 Sulfaperin 97.11 49.39 Aponal -87.22 -79.78 Pentizidone sodium -30.70 -28.69 Nevanide -57.08 -60.50 Septosil 94.76 50.80 Ethchlorvynol -86.78 -79.57 Sulfamethoxydiazine 97.19 73.92 Mepentamate -89.87 -82.01 Rifabutin 99.85 99.71 Ectylurea -83.79 -80.08 Broxyquinoline 16.04 -16.57 Aminoglutethimide -59.22 -64.63 Clioquinol 15.02 -17.81 Carbavin -89.27 -78.20 Chloroxine 11.06 -9.40 Trimethadione -83.94 -37.02 Table 3. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Diiodohydroxyquinoline -0.25 -23.16 Acide valproique -89.51 -89.95 Korinal -47.45 -37.92 LU 2443 -46.00 -59.46 Nitroxoline 14.53 -14.33 Chlorphenacemide -75.63 -74.02 Binoxol -71.26 -79.09 Phenacemide -87.41 -87.10 Bactofuril 65.90 75.48 Atrolactamide -76.04 -59.73 Furacril 60.86 35.56 Tetharbital -91.87 -79.35 Furalazine 87.34 76.74 IL-16 -50.79 -37.52 Phenolsufazole 99.94 82.82 Brofoxine -44.93 -21.30 Melarsenoxyd 99.29 84.32 Beclamide -88.85 -93.34 Sulfathiazole 78.86 23.98 Buramate -90.10 -96.44 Furazoliumchloride 63.22 25.56 Mephebarbital -86.48 -68.34 Furmethoxadone 44.33 40.12 Phensuximide -89.65 -84.80 Aureothricin -16.57 -7.80 Zebromal -81.82 -86.92 Sulfametrole 96.11 83.51 Athotoin -77.16 -81.99 Nifurimide 51.53 46.50 Nirvanol -61.38 -70.41 Melarsen 99.06 94.57 Pheneturide -87.73 -88.08 Showdomycin 26.73 32.05 Tetrantoin -71.71 -75.21 Sulgin ASG 59.54 68.28 Phenobarbital -84.18 -72.88 Anticapsin -45.43 -40.26 Mesuximide -89.90 -79.05 Sulfalene 97.83 72.44 Phenythilone -71.20 -70.81 Dimethylmosulfamin -62.20 -46.26 Metetoin -77.41 -74.68 Chlorozotocin 11.17 86.76 Primidone -86.08 -84.62 Negamycin -38.66 -10.92 Tiletamine hydrochloride -61.08 -82.50 Thiocarbarsone 36.66 -12.65 Hexetal -84.56 -77.74 Chlorquinaldol 3.03 28.56 Ferroglycine sulfate -87.01 -75.44 Tilbroquinol -47.46 -32.35 Ferro-Drops -84.41 -64.25 Dipyrithione 95.65 24.18 Ferrosi fumaras -62.88 -37.88 Akritoin 63.41 64.67 Iron aspartate -62.96 -9.62 Sulfachlorpyridazine 97.13 76.77 Orotonsan Fe 4.16 9.11 Sulfaclozine sodium 95.02 74.32 Ferrocholinate -95.69 -95.24 Lavulino-INH 9.16 -10.14 Feramid -60.16 -64.56 Rifordin 99.79 99.71 Fructosum Ferricum -51.60 -49.44 Miran 82.77 61.88 Diciferron -84.92 -75.79 Sulfiodizole 95.24 90.27 Ferrotrenine -72.87 -59.34 Mequidox 21.77 -10.41 Phenolphthalein -55.56 -5.36 Dioxidine 50.50 -2.69 Aloe-Emodin 23.65 51.66 Sulfamidomaleyl 90.36 63.78 Bisacodyl -61.62 -13.99 Sulfadiazine 85.10 54.36 Danthron -4.34 19.68 Butarsen -76.24 -84.72 Picosulfate -88.33 -17.08 Sulfamoxole 76.35 76.90 Butanolum -93.40 -95.33 Methylsulfathiazole 72.84 66.43 Adrenalone -32.85 -31.97 Sulfamethoxazole 88.12 73.55 Naftazone -42.66 -46.69 Sulfasuccinamide 83.59 57.49 Hydrastinine hydrochloride -73.42 -74.85 Soluseptamid 78.03 51.65 Styptol -51.75 -59.45 Sulfaethidole 85.98 65.87 Lodal -89.26 -87.50 Sulfatrozole 96.59 86.48 Oxamarin -52.34 -59.65 Nifurdazil 45.74 37.23 Besunide 66.86 71.38 Table 3. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Sch 29482 21.78 73.17 Morfafen -14.62 -73.96 Cordycepin 87.46 34.47 Pytamine hydrochloride -90.97 -93.37 Sulfatroxazole 87.52 81.22 MJ 8592-1 -66.14 -66.97 Sulfafurazole 86.35 73.97 Hydroxindasate -66.10 -12.10 Alfasol 95.61 75.74 Canrenone -81.40 -69.24 Nifurethazone 34.19 50.83 Spiroxasone -71.95 -59.63 Bismuti camsilas -36.84 25.99 Spironolactone -57.14 -17.33 Cloxiquine acetate -35.94 -3.95 Decinin -52.97 -45.61 Nifurpyrimidine 71.75 73.72 Urea -90.89 -92.25 Nitrofurfurylideneisoniazid 81.38 60.27 Glycuril -86.49 -75.41 Sulfatriazine 99.24 89.36 Glycerol -88.61 -81.12 Plumbagin -41.79 -25.35 Succinic acid -77.25 -42.11 Nifurvidine 74.37 71.98 Trometamol -82.78 -65.85 Nitrosulfapyridine 91.74 63.99 Theophylline-Merodrin -82.85 7.32 Carbadox 98.39 72.36 Merbiurelidin -78.89 5.67 Nifurmazole 52.45 61.27 Theobromine -63.50 -44.97 Sulfapyridine 87.92 37.75 Mateina -81.94 -50.85 Pyridinin 97.52 61.87 DS-1 -91.89 -81.51 Tiogin 50.50 44.02 Oradon -73.28 34.32 Tevenel 85.88 81.00 Pallirad -87.38 -75.25 Sulfadicramide 54.84 33.65 Cystamine -90.72 -74.84 Sulfathylpyrazole 81.41 33.62 Amifostine -88.98 -81.70 m-Methoxythioacetazone 14.88 17.62 Ficusin -74.94 -58.08 Thienamycin 1.08 41.57 Beroxan -53.55 -37.10 Reseptyl 89.98 81.70 Peucedanin -53.54 -15.63 Nifurzide 95.74 92.72 Batilol -88.00 -98.68 Miloxacin 75.56 63.66 Glicondamide 58.84 62.05 Nifuroxazide 82.13 71.94 Methyl palmiroxate -83.02 -84.37 Ciadox 77.40 43.63 Gliamilide -69.73 -42.37 Agropiren -98.77 -89.62 Glisindamide 24.61 49.68 Bemural 93.41 78.65 Etomoxir -46.96 -59.54 Corps 62 51.03 16.00 TA-078 -45.65 -57.41 Nifurpirinol 16.55 8.21 Palmoxiric acid -77.91 -75.80 Medeyol 85.26 51.40 Meglitinide -11.87 3.20 Furonazide 16.06 -18.84 Calcii mesoxalas -45.22 -27.16 Sulfabenz 70.74 13.58 Tonyol -43.85 32.37 Dapsone 86.20 34.30 Tiforminhydrochloride -73.14 -66.50 Acide nalidixique -49.72 -8.24 Amformin -73.58 -85.04 Temodox 97.11 53.90 Etoformin hydrochloride -79.64 -87.46 Sulfabromomethazine 98.32 93.03 Mebenformin -84.22 -88.91 Sulfaclomide 98.58 93.81 Tolbutamide -39.76 -40.64 Homosulfapyridine 73.14 27.51 Anisilbutamide -11.88 -24.00 Olaquindox 71.04 25.29 Anticoman -70.15 -77.78 Acetylsulfisomezole 67.49 88.66 Clomoxir sodium -68.16 -64.13 Disulfanilamide 99.18 83.41 Glycyclamide -25.90 -8.94 Piridina'N' 98.44 83.98 Metahexamide 50.33 41.74 Gluconiazide 72.11 47.71 Tolazamide -7.06 4.35 Table 3. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Sulfamidochrysoidine 98.26 83.24 Scyan -94.35 -91.23 Nifurizone 26.53 34.16 Ag 307 -32.10 20.18 Sulfadimidine 96.04 82.96 Iodocholine -95.79 -93.13 Sulfisomidine 96.25 83.90 Nitricholine perchlorate -92.50 -74.55 Sulfacitine 12.14 25.70 Disotat-Amp -92.37 -92.16 Sulfametomidine 97.71 84.63 Guancidine -84.88 -71.71 CS 61 98.69 84.30 Hydralazine -35.78 -56.41 Sulfadimethoxine 98.44 82.97 Tiamenidine hydrochloride -14.54 -36.71 Sulfadoxine 98.78 82.74 Dihydralazine 46.40 -6.72 Thiamphenicol 72.55 74.54 Clonidine hydrochloride -3.87 -37.14 Factumycin 12.00 58.33 Guanfacine hydrochloride -25.29 -14.20 Isoniazid sodium glucuronate 75.83 60.80 Olmidine -14.25 -30.89 Acrotiazol -15.17 18.15 Triacctonamine -78.83 -65.06 Sulfaguanole 88.20 88.59 Hemedin -85.31 -90.83 Sigumid 92.41 77.93 Guanazodine sulfate -80.12 -82.88 Peracetin -51.88 -62.21 Penbutamin -94.14 -82.99 Imipenem 11.70 22.41 Guanisoquine sulfate -79.11 -71.07 Glucose-INH 58.25 26.41 Tolonidine nitrate -46.34 -64.51 Nifurpipone 53.70 48.69 Flutonidine hydrochloride -43.49 -51.41 Sulfabenamide 79.16 18.30 Barbismetylii iodidum -96.16 -95.35 Glucosylsulfanilamide 92.21 54.04 Vincamine methyl chloride -82.28 -88.32 Dirithromycin 84.56 93.38 Dipropamine -93.81 -99.11 Sulfoglycin 72.04 38.58 Metadiphenii bromidum -95.74 -97.58 Sulfazecin 43.82 95.87 Trimetaphan camsilate -89.07 -91.13 Rokitamycin 88.90 83.55 Stilonium iodide -96.94 -98.09 Neamine 42.28 66.53 Quateron -83.71 -87.57 Lenigron 86.48 87.86 Phenactropinium chloride -66.32 -86.46 Anabial 70.07 68.75 Paramyon -98.43 -96.64 Clobromsalan 40.80 29.50 Benzochinoniumchlorid -41.06 -91.20 Joflucarban 56.89 57.56 Pancuronium bromide -80.56 -92.76 Arilid 41.82 32.73 Trimethidinium -97.47 -98.94 methosulfate Triclocarban 49.79 43.78 Pentolonium tartrate -97.03 -99.44 Sodium nifurstyrenate -15.82 4.61 Gaplegin -97.74 -98.95 DJ 6783 1.95 20.91 Oxamethonium iodide -96.37 -98.20 Myxin 98.01 64.21 Agentit -95.85 -98.41 Nitrozide 82.86 39.50 Dimecolonium iodide -92.23 -94.99 Benzalide -34.34 -67.50 Fubrogonium iodide -62.38 -48.77 Acroteben 18.40 -29.50 Tetramethoquine -92.50 -94.70 methiodide Flavoteben 16.69 -29.40 Methyloxamethonium -96.47 -97.23 iodide Protozide 63.30 21.79 Hexamethonium -98.04 -99.01 Diphenizin 30.53 32.66 Trepirium iodide -92.87 -96.31 Sulfoniazide 80.90 44.27 mekhin -93.06 -89.71 Salazosulfamide 97.08 88.24 Dimecamine -94.31 -91.82 Maleylsulfathiazole 91.88 83.26 Temechin -90.11 -86.97 Sulfabenzamide 54.95 36.72 Mecamylamine -91.74 -91.10 Table 3. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Nitrofen 19.44 6.16 Tetrammonii iodidum -97.04 -95.59 Metrasil 97.02 84.23 Cyclocholine tosilate -94.07 -96.29 Cinoquidox 67.74 38.97 Methylene chloride -92.76 -89.56 Nitrofurathiazide 99.57 97.88 Frigen 113 -59.87 29.29 Ceftezole 97.59 99.30 Halothane -72.37 -40.98 Amidapsone 89.70 67.34 Norflurane -77.83 -81.27 SC-28538 53.01 72.35 Tribromethanol -84.34 -64.25 Succinylsulfathiazole 86.11 79.96 Ethylene -94.44 -95.73 Cefacetrile sodium 54.95 83.68 Ethyl chloride -93.34 -92.33 Ceftizoxine sodium 97.71 97.44 Enflurane -60.60 -57.86 Sulfo-Mesarca 98.73 75.12 Dioxychlorane -73.03 -39.92 Neoarsphenamine 93.88 58.14 Halopropane -64.61 35.83 Urea stibamine 94.33 91.27 Roflurane -76.04 -34.82 Formylsulfamethin 95.27 79.31 Methoxyflurane -77.33 -36.57 Acesulfamethoxypyridazine 92.65 90.93 Cyclopropane -94.43 -96.30 Sulfacetenum 94.65 89.66 Isopropylium chloratum -92.24 -90.74 Brodimoprin 81.50 67.82 Vinyl ether -91.19 -94.22 Cetofenicol -25.58 3.22 Vinamar -92.67 -94.90 Chloramphenicol glycinate 58.03 70.37 Isopryl -93.61 -93.83 Acetylsulfafurazole 63.06 92.01 Benzylicum -93.75 -93.71 Nifurtoline 64.38 68.19 Metacaine -64.31 -74.12 Imicillin 99.19 98.92 Subcutin -65.90 -73.73 Diaveridine 61.48 32.22 Anaesthaminol -18.13 -37.67 Furaltadone 59.37 48.21 Naretin -1.83 -40.71 Roxithromycin 86.99 93.26 Risocaine -66.00 -83.23 PAS-glucoside 72.95 23.92 Clormecaine hydrochloride -35.87 -55.25 Sulfasymazine 98.56 86.34 Butamben -64.99 -83.25 Astreonam 91.36 98.05 Isobutamben -65.36 -85.18 PS-5 4.56 22.47 Basedol -76.28 -69.66 Almecillin 29.24 80.72 Mercaptothiazoline -89.94 -82.77 Actinobolin 40.54 50.50 Tiouracilo -14.43 -36.32 Glucosulfamide 98.88 94.18 Thiamazole -81.99 -81.56 Nifuroquine 90.10 79.74 Aminomethiazole bitartrate -67.91 -53.90 Citromycetin 70.41 87.78 Thiamazol methyl iodide -85.04 -85.78 Piperazide 34.00 -27.10 Basthioryl -96.43 -86.46 Casperon 23.14 -12.46 Mipimazole -87.79 -85.24 Flumequine -59.06 13.97 Bijodtyrosin 4.82 1.59 Tioxacin -32.01 23.79 Beta-Dijodtyrosin 9.86 7.34 Droxacin sodium -68.02 -28.99 Fenucil -14.93 -32.14 Larusan 21.20 -11.31 Bentiuracil -18.78 -28.38 Orthovanizide 50.89 -2.01 Thiophenobarbital -80.00 -63.92 Sulfanitran 95.40 87.33 Allantovanamide -20.99 26.65 Nifuralide 92.95 85.25 Orotric -80.20 -68.38 Acediasulfone sodium 90.84 45.74 Quisqua lamine -75.20 -25.21 Sulfavanilum 78.03 42.86 Isocalcio''Erba'' -90.64 -85.72 Quinoxidine 97.20 85.68 Treonin fosfatum -68.85 -69.63 Thiozamin 90.97 68.61 Pyrglutargine -67.17 -51.87 Table 3. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Cefazolin 98.38 99.62 Acustasin -66.76 -45.84 Acetyldisulfanilamide 99.31 92.72 Eutrit -73.87 -49.02 Cefetamet 98.37 99.18 Gaboxadol -33.27 -41.76 Proethyl 83.30 37.44 Gluronsan -36.49 -3.52 Asparenomycin 87.80 85.20 Esorben -47.15 7.39 Etoxazene 67.83 21.57 Didym levulinate -80.73 -48.78 Acidum piromidicum 27.11 8.10 Fluindarol -52.53 -45.99 Dimethyldisulfanilamide 94.59 64.88 Anisindione -78.72 -54.99 Sulfacecole 92.95 75.45 Omefin -83.41 -59.04 Acide pipemidique 38.36 15.01 Phenprocoumon -80.98 -54.22 Thiamphenicol glycinate 85.53 85.94 N. H. C -88.01 -42.61 Carpetimycin A 87.60 92.08 Coumachlore -40.89 38.02 Ormetoprin 59.31 44.99 Iowarfarin -43.02 31.05 Metioprim 76.23 68.44 Acenocoumarol 5.04 64.70 Trimethoprim 77.86 54.87 Eticoumarolum -10.82 55.23 Dimerasol 99.59 93.40 Napharin -69.85 -30.65 Butazopyridine 94.98 63.46 Oxazidione -84.26 -83.78 Cicliomenol -78.26 -72.26 Coumetarol 9.83 50.59 Amonal -47.39 -35.67 Clocoumarol -77.05 -32.58 Anisomycin -66.44 -81.66 Diphenadione -86.91 -47.64 Penicillin I 19.87 54.32 Etiphen -84.86 -42.60 Flavacin 17.70 57.07 Prolame -80.39 -90.44 SQ 27327 96.36 97.41 Stenopril -96.12 -96.56 NF 167 81.71 89.21 Pectol -95.77 -96.96 Spectinomycin 44.28 66.61 Cinepazic acid -31.87 -59.08 Kasugamycin 90.34 95.80 Efloxate -49.32 -47.89 Mebroxine furoate 11.29 13.72 Perflavon -75.45 -53.71 Lomondomycin 96.29 84.00 Nitrous ether -90.82 -80.32 Phenyl-Sedasprin -23.02 21.52 Aminoethylnitrate -87.45 -59.23 Phenyl-Aspriodine -23.09 14.26 Clonitrate -65.45 55.54 Phennin -57.48 -27.18 Eritrityl tetranitrate 5.11 97.44 Cefaclor 79.79 80.16 Pentaerythrityltetranitrate -31.35 82.05 Malazin 99.43 93.34 Amyl nitrite -89.72 -60.18 Dolamina 95.76 76.53 Nitrodimethylin -84.12 -49.61 Chloramphenicolsuccinat- 73.48 86.55 Nitrosorbide -28.68 37.29 Natrium Albonoursin 7.65 -43.49 Nitromannitol 82.20 99.96 Ticarcillin disodium 76.49 80.96 Propatyl nitrate -56.72 47.10 Enoxacin 35.95 46.41 Trolnitrate -53.63 54.61 FCE 20054 75.74 94.52 Methylis nicotinas -76.46 -83.28 Arsant 99.88 96.14 Nitral -76.83 28.96 Everninocin 78.90 73.47 Ethiacin -66.71 -79.92 Noprylsulfamide 96.68 93.41 Nicorandil -38.46 -70.46 Aditoprime 87.26 33.14 Nitronal -88.49 -16.09 Mecillinam -10.97 -3.47 Ampecyclal -86.75 -82.44 Ciclacillin 57.54 71.05 Carpronium chloride -94.75 -96.56 Sporaricin B -16.60 -26.43 Dan Shen-Su -20.86 -27.19 Table 3. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Cryptolepine -77.09 -69.73 Nicodan percuton -73.67 -87.42 Salazosulfathiazole 97.54 95.08 6,9 Didesmethylartemisinin -44.65 -16.00 Kalafungin 38.79 33.15 Atovaquone -74.80 -76.20 Ipsalazide disodium 86.21 71.71 Methylene blue -55.98 -54.86 Azoseptyl-K 98.29 96.28 Dioncophyline B -55.75 7.99 Phthalylsulfacetamide 87.80 82.47 Axisonitrile -91.99 -71.05 Sulfaclorazole 96.45 90.45 Strychnobrasiline -64.34 -67.63 Acidum sulfaloxicum 82.39 63.44 Malagoshine -77.34 -92.70 Cefalotin 77.67 88.66 Peroxycalamenene -90.32 -38.68 Sulfapyrazole 92.01 76.88 Hisoclinotoxin A 28.46 67.94 Nifurquinazol 83.77 56.65 Cycloleucine -75.90 -67.67 Cefuroxime sodium 96.25 96.70 Nitroguanil 16.07 3.68 Cefalexin 61.33 64.10 Cloguanamil -6.78 -2.50 Cefoxitin sodium 87.92 93.86 Aecachinium -63.44 -90.84 Azidocillin 83.09 85.67 Tebuquine 14.47 44.04 Matamycin 96.50 97.47 Cinchonidine -74.46 -69.09 Cefotaxime sodium 98.86 99.31 B arteether -59.54 -54.12 Ceftioxide 99.70 99.70 Secoartemisinim -56.02 -18.60 Norfloxacin hidrochloride -30.82 12.68 9-Epiartemisinin -50.42 -12.43 Sulfaproxyline 76.12 75.06 Hexalorxylol -49.00 -25.69 Benzylpenicillin 8.44 32.59 Percloroetane -66.40 23.38 Tifencillin 37.29 59.37 Dimetrizadole -29.90 -6.89 Penicillin V 42.20 54.16 Actractil -84.94 -91.80 Temocillin disodium 87.18 89.30 Bitricanate -72.32 -48.27 Sulbenicillin 64.21 88.42 Certuna -50.27 -11.49 Cefradine 47.37 51.44 Metilarecaidine -93.97 -91.88 Amoxicillin 80.20 81.79 Antienite -53.87 -68.58 Cefroxadine 79.11 77.46 Iobendazole -49.91 -80.99 Suncillin sodium 66.34 84.57 Bromotimol -76.79 -57.48 Epicillin 56.08 64.44 Ascaridole -81.32 -61.99 Cephalosporin C 85.07 95.40 Eucaliptol -87.93 -81.99 Tetroxoprim 88.10 74.87 Nitramisole hydrocloride -23.32 -26.37 Ceprochin -58.41 -83.65 Antazonite -42.94 -14.04 Penicillin K 16.66 62.29 Vincofos -72.63 -26.26 Yodiftiol 99.34 97.88 Tioxidazole -43.92 -70.01 Phthalylsulfathiazole 93.52 86.53 Albendazole -12.86 -58.69 Rosoxacin -79.19 -41.44 Morantel tartrate -86.81 -87.75 Phthalylsulfamethizole 94.48 90.82 Crufomate -78.21 -62.01 Balsalazide disodium 80.05 59.68 Pexantel -90.40 -94.71 Griseofulvin 62.30 70.23 Amendol -60.73 -24.18 MDL 19592 89.22 87.59 Ciclopramine -88.61 -90.14 Cefapirin sodium 86.85 92.99 Mezepine -94.59 -94.99 Cefuracetime 95.36 96.92 Desipramine dibudinate -94.55 -94.44 Cefotetan 99.32 99.94 Bifemelane Hidrochloride -94.85 -97.13 Clometocillin potassium 82.48 88.51 Demexiptiline -93.29 -87.71 Carbenicillin disodium 44.61 66.91 Cimoxatone -73.32 -77.65 Sparsophenicol 62.67 61.07 Fluperlapine -78.01 -67.79 Table 3. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Metampicillin sodium 32.92 27.51 Elanzepine -93.88 -78.76 Penicillin P 39.81 63.91 Nortriptyline -98.87 -94.97 Pheneticillin potassium 46.73 60.82 Mariptiline hidrochloride -91.56 -78.82 Meticillin sodium 73.90 73.10 Pridefine hidrochloride -98.42 -95.74 Methylenebis-sulfacetamide 97.82 96.45 Doxepin hidrochloride -97.21 -92.34 Cefsumide 96.99 96.62 Spiroxepin -81.58 -86.46 Azotomycin 93.48 98.84 Pizotifen -92.77 -89.49 Pirlimycin hidrochloride 22.79 65.72 Amedalin hidrochloride -86.65 -78.43 Astromicin sulfate 43.72 75.69 Ketimipramine -88.62 -87.76 Isoconazole nitrate 29.42 25.29 Almoxatone mesilate -53.08 -68.97 Cefazedon sodium 99.42 99.85 Tiazesin hidrochloride -81.44 -85.41 Salazodine 99.83 98.11 Binedaline hidrochloride -88.14 -91.33 Quinacillin 98.51 96.49 Imipraminoxide -89.99 -95.21 Usnic acid 68.03 95.65 Etoperidone hidrochloride -34.15 -35.02 Soluarsphenamine 95.92 71.26 Prasterone -81.01 -85.66 Cefaloram 49.80 76.40 Befuraline -77.17 -84.82 Cefatrizine 98.79 98.54 Danitracen -97.57 -90.32 Cefamandole 99.97 97.96 Cotriptyline -97.73 -88.74 Ceftriaxone sodium 99.91 99.97 Mequitazine -62.48 -88.78 Deoxyfrenolicin 18.33 1.46 Litracen -99.53 -92.14 Thiocillin 66.99 83.72 Pinafide -45.17 -25.20 Ofloxacin 17.61 47.74 Dimetridazole -76.95 -42.28 Propicillin potassium 49.45 52.18 Hidroxistilbamidine 49.30 11.29 Cefotiam 98.67 99.64 Imidocarb 58.39 -21.25 Congocidine 98.65 93.27 N methylglucamine -67.19 -40.88 Lactosylsulfanilamide 98.97 93.69 Nithiazide 0.86 24.48 Albocyclin -69.84 -54.05 Oxophenarsine -13.93 -26.14 Clindamycin phosphate 32.94 82.59 Stilbamine -25.04 -42.75 Lincomycin 8.85 59.78 Arstinol 26.75 46.49 Kanamycin sulfate 91.09 95.59 Bialamicol -83.98 -78.45 Tobramycin 86.23 90.44 Fentanilo -91.32 -93.17 Bekanamycin 91.27 95.57 Folcodina -63.75 -96.59 Phthalylsulfapyridazine 99.55 94.71 Levacetilmetadol -94.91 -92.29 Sodium dicloxacillin 96.64 98.63 Metadona -96.35 -91.67 Cefaloridine 78.22 63.09 Noscapina 5.21 -0.86 Salazosulfadimidine 99.77 98.76 Oxicodona -33.89 -26.64 Cloxacillin sodium 92.56 96.95 Morfina -37.10 -52.45 Prazocillin 97.78 97.56 Remifentanilo -58.72 -86.46 Cefamandole nafate 93.35 95.40 Tilidina -94.00 -94.70 Atranorin 84.41 89.78 Nalorfina -52.74 -61.47 Cefaparole 98.17 99.15 Bextrometorfano -91.46 -92.61 Penamecillin 16.99 21.24 Aliprodine -91.94 -96.01 Xenysalate hydrochloride -80.77 -84.82 Alfentanilo -21.69 3.14 Hetacillin 55.62 67.20 Anileridine -78.18 -89.94 Oxetacillin 81.93 87.63 Benzitramine -80.97 -52.84 Epiroprim 85.39 58.36 Codeinemethylbromide -80.39 -78.57 Farbucillin 86.19 87.73 Cyclazocine -88.92 -88.15 Table 3. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Trichothecin -28.59 -15.75 Desomorphine -74.38 -74.95 Cefathiamidine 83.89 97.22 Dextromoramide -93.65 -98.43 Amonal -48.10 -68.04 Dezocine -83.55 -80.70 Undecillin 18.59 29.72 Diampromide -91.88 -94.04 Mirincamycin hydrochloride 23.66 74.58 Dimepheptanol -96.73 -94.12 Pentisomicin 78.30 82.75 Dimethylthiambutane -81.49 -80.35 Betamicin sulfate 86.02 93.94 Butorfanol -75.69 -85.25 Argenti fluoresceinas -89.57 36.68 Etonitazene 7.87 5.53 Ftalil-Mede yol 97.62 88.68 Hydroxypethidine -78.51 -84.66 Nidulin 91.39 98.40 Ketobemidone -81.81 -81.99 Chloramphenicol 29.32 42.39 Levomethadylacetate -94.43 -90.24 monocinnamate Cefalonium 94.74 91.76 Levorphanol -90.70 -90.10 Thiatetracycline 94.75 95.08 Meptazinol -90.49 -91.49 Cefodizine 99.85 99.92 Tenalidine tartrate -93.71 -97.44 Solupyridine 99.82 93.77 Antallan -44.07 -6.90 Ceforanide 97.48 99.35 Febensamin -94.25 -99.06 Vanyldisulfamide 99.90 97.35 Dioxoprometazine 39.91 -11.92 Cefuroxime axetil 96.68 98.37 Difenilhidramine -96.37 -97.50 Butampicillin 46.61 40.19 Bromazine -88.93 -96.96 Azlocillin sodium 74.15 70.95 Antazoline hydrocloride -85.02 -92.96 Prodigiosin 43.96 -30.63 Cycliramine maleate -89.85 -92.31 Annvithrin 9.57 68.01 Clorfenoxamine -91.64 -85.79 Andrographolide sodium 46.09 78.28 Moxastine hydrocloride -96.29 -94.90 bisulfite Etisomicin 83.26 96.06 Meflopenhidramine -90.92 -79.87 Micronomicin 62.15 68.52 Metildipenhidramine -96.62 -96.48 Nitrocefin 98.29 98.47 Ciclizine hydrocloride -96.54 -97.81 Cefoxazole 96.67 98.98 Ametobenzepine -97.30 -96.67 Sodium diphenicillin -5.30 19.75 Benzylfenilamino -93.38 -97.06 Demecloxycline 98.01 98.18 Tolpropamine hydrocloride -98.30 -96.28 Furampicillin 75.55 66.58 Histamithizine -93.56 -90.73 Fumoxicillin sodium 90.72 87.04 Bamipine -95.03 -97.78 Nafcillin sodium 35.05 50.22 Pimetixene -93.71 -88.40 Sancycline 87.57 90.35 Tripolidine hydrocloride -92.42 -95.52 Demecycline 95.03 94.99 Etiloxamine hydrocloride -95.04 -96.85 BL-S339 96.38 97.92 Borimamide -87.35 -93.26 Palmatine -67.80 -48.23 Hiproheptine hydrocloride -91.74 -94.53 Lenampicillin hydrochloride 88.36 92.69 Nigrifactin -93.01 -95.22 Aristoplomb 99.95 98.76 Histapipendine -94.46 -98.50 Mezlocillin sodium 76.59 93.27 Azatidine maleate -95.92 -89.16 Sarmoxicillin 76.67 65.44 Tironamine -70.08 -57.20 Bacampicillin 58.87 29.34 Trazitiline -96.19 -98.29 Aspoxicillin 96.42 95.36 Clocinizine -93.27 -92.94 Pivmecillinam -8.00 23.55 Quifenadine hydrocloride -92.92 -95.55 Bluensomycin 97.81 99.32 Colestipol -92.08 -90.51 Hidroxystreptomycin 99.29 99.53 Nicomethanol -83.93 -88.64 Table 3. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Netilmicin sulfate 75.74 75.80 Meglutol -65.94 -83.76 Apramycin 94.12 95.03 Acide tizoprolique -68.84 -71.41 Butirosin 94.10 96.68 Mapyroxal -15.22 6.54 Dihydrodesoxyestreptomycin 97.58 97.65 Choline glycerophosphate -98.02 -99.21 Erythromycin acetate 87.21 99.27 Natrii fenbutyras -91.20 -90.25 Propikacin 94.86 96.78 Fenbutyramidum -89.87 -86.99 Lavendamycin 98.74 94.13 Clofibrate -61.16 -59.30 Actamycin 98.41 99.39 Penferon -79.84 -74.89 Talmetoprim 93.53 86.25 Ciprofibrate -51.67 -24.85 Cefsulodin sodium 96.35 97.14 Xantifibrate -65.07 -23.07 Meclocycline 97.41 98.43 Gemcadiol -89.98 -90.73 Cetocycline hydrochloride 88.86 96.87 Treloxinate -13.52 -26.10 Timoxicillin sodium 91.70 95.97 Clofenapic acid -76.80 -52.12 Fenbenicillin Potassium 47.56 52.54 Clofibride -52.55 -36.02 Ticarcillin cresyl sodium 79.23 89.70 Itanoxone -77.77 -43.38 Forbisen 37.96 63.11 Ciproximide -56.51 -40.22 Furbenicillin 93.78 92.06 Fluperlapine -75.55 -67.62 Cefpirome 98.84 97.77 Clorotepine -77.42 -85.62 Ceftazidime 99.70 99.61 Pecajine -79.65 -93.58 Bromtetracycline 98.16 98.96 Dicarbine -87.19 -94.57 Tetracycline 95.44 97.34 Cintramide -53.78 -33.05 Doxycycline 94.21 95.76 Roxoperone -45.26 -1.43 Oxytetracycline 98.11 98.74 Meprotixol -71.41 -74.62 Dithyral -48.66 40.05 Tetrabenazine mecilate -77.50 -81.50 Metioxate hydrochloride -35.71 2.92 Metoxepin -80.61 -83.26 W 1889 66.04 14.65 Docloxytepin succinate -54.99 -58.19 Pivampicillin hydrochloride 67.31 70.54 Flucindale -17.00 2.52 Cefbuperazone sodium 99.83 99.97 Rolipram -64.45 -78.96 Penethacilline 3.53 32.03 Melperone -82.61 -90.48 Pleuromulin -18.47 32.64 Diclorpromazine -29.14 -47.81 UTH 31 -63.94 -84.28 LM 08050 -72.37 -87.77 Amikacin sulfate 97.56 99.01 SCH 23390 -81.65 -65.76 Butikacin 94.62 96.97 Timelatem maleate -48.39 -57.33 Carfecillin sodium 51.80 72.54 Eticlopride 30.69 23.21 Propampicillin 71.85 63.00 Clocapramine -57.86 -88.65 Sulfamazone sodium 99.99 99.53 Meperidide -71.28 -76.08 Clomocycline 97.52 98.22 Alpentine -9.27 -78.74 Sulfoxyl -Salvarsan 99.28 97.37 Valerylperazine -59.07 -92.26 Cefaclomezine 69.70 88.00 Haloperide -54.75 -85.42 Piperacillin sodium 94.16 93.61 Oxaflumazine disuccinate -26.06 -98.63 Vaneprim 99.85 98.24 N-hidroxymetil-N- -92.57 -91.38 metilurea Domigon 10.78 -23.76 Perhidro,1,2,4,tiadiazine -84.78 -92.26 1,1dioxide Framycetin 98.21 99.29 Bis(etilmercuri)sulfide -92.28 -71.67 Neomycin C 98.21 99.29 Bis(O- -74.42 14.69 etiltiofosfono)disulfide Talampicillin hydrochloride 79.53 71.40 Cloro(2 hidroxifenil)mercuri -69.66 -68.72 Table 3. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Pirbenicillin sodium 97.74 90.51 4- nitrofenol -44.59 -40.65 Galactosulfonum 99.65 84.03 O,O dimetil-1-acetoxy 2,2,2 -42.53 -10.79 triclorometanefosfonate Glucosulfone 100.00 99.96 4-bromofenil isotiocianato -76.72 -63.06 Stearylsulfamide 44.52 -20.29 (2-hidroxypropyl -95.03 -92.90 trimetilamonium hydroxide Cefpiramide sodium 99.92 99.95 6 cloro-1,2- -39.59 -28.83 benzisotiazolidin-3-one Fuzlocillin 98.41 97.60 6-hidroxi-2- -40.84 -37.78 oxobenzoxatiole Cefoperazone sodium 98.94 99.59 3,5 dibromosalicilyc amide 22.87 38.93 Formo-sulfamerazine 99.93 99.58 4 clorobenzoico acid -72.04 -60.44 Glycinemethyltetracycline 97.44 97.78 1-hidroxi-4,6-dimetil -67.20 -55.54 pirididone Sultamicillin 99.79 98.58 5(3 cloropropyl)4- -78.27 -73.29 metiltiazole Methymycin -20.99 16.31 3 acetil-6-metil-2H-pyran- -74.81 -64.01 2,4(3H)dione Capreomycin 1A 99.88 99.93 5-fenil-3-(triclorometil)tio -23.26 -7.87 1,3,4-oxadioxol 2 (3H)one Cuprimycin 100.00 99.62 Tricloroetene -79.52 -60.47 Carindacillin sodium 41.99 75.06 Trimetilsulfonium -96.07 -84.51 Fibracillin 92.98 94.89 1-Pirazolecarboxamidine -54.73 -58.69 Plauracin 84.89 91.94 Carbamimidotioic acid -32.10 20.18 Mupirosin 19.98 -41.58 4(2 aminoetil)imidazole -73.21 -84.82 Kanchanomycin 94.54 97.55 1H(piridotiazin-one) -15.93 -41.44 Disulformin 99.98 99.33 Tiosalicilic acid -64.95 -70.67 Piroxicillin sodium 100.00 99.97 5-amino-1-fenil-1H -10.37 -16.77 tetrazole Rolitetracycline 93.32 93.46 Salicilic acid dihidrogen -50.03 -1.04 fosfate Morphocyclin 94.93 91.91 1-fenilsemicarbazide -72.22 -85.11 Chloramphenicol palmitate 48.07 18.14 N,N,2-trimetil-1,3- -91.40 -89.24 dioxalan-4-ylmetilamine Steffimycin 98.07 96.29 Acetanilide -81.74 -81.67 Streptomycin B 99.88 99.93 3-hidroxyacetanilide -54.20 -52.40 Cefpimizole sodium 99.94 99.33 4-hidroxyacetanilide -54.91 -52.06 Prolinomethyltetracycline 97.85 97.92 N-fenil acetidrazine -72.68 -84.53 Virginiamycin M1 83.54 86.28 O-acetil-5-bromosalicylic -27.22 17.49 acid E 702 99.99 100.00 O-acetilsalicylamide -52.21 -18.94 Superciclin'Farmabion' 99.03 99.05 O-Carbamoylpenoxi acetic -38.18 -43.92 acid Meglucycline 99.38 99.48 N-metil acetanilide -90.73 -84.47 Pipacycline 95.34 94.47 p-metoxyacetanilide -69.57 -66.45 Guamecycline hidrochloride 98.86 98.35 4-hidroxipropionalilide -56.08 -69.75 Amicetin 80.44 83.02 Etyl-p-amino benzoate -65.90 -73.73 Chloramphenicol stearate 48.34 3.35 4,5,6,7-tetrahidro-2-metil- -66.83 -75.94 3-(metilamino)-2H- indazole Table 3. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Lividomycin 99.67 99.81 Triazino(5,6)quinoline 4.23 -36.20 Luteoskyrin 99.92 99.93 7 Cloro-3,3 dihydro-2H,9H -26.51 -24.49 isoxazolo benzoxazin Aklavin 88.18 81.90 2,3 dihydro-9H- -50.05 -48.29 isoxazolo(3,2b)quinazolin- 9-one Apicycline 99.05 99.26 Hadacidin -78.63 -55.26 Sulfacholazine 97.98 79.57 Carbetimer -75.06 -67.56 Chloramphenicol 74.43 64.99 BA 1 -72.60 -55.53 stearoylglycolate Terephtyl 99.99 99.86 Cystogon -95.18 -74.70 Thymolated silver sulfone 99.23 98.30 Fluorembichin -91.00 -88.79 Globomycin 92.38 99.72 Etretin -91.59 -53.94 Interazin 89.60 79.51 Tetramin -90.09 -94.06 Aurenin 45.09 -34.80 Caracemide -72.33 1.49 Trypan Blue 100.00 100.00 Mitobronitol -60.95 10.22 Tetronomycin 6.24 -7.38 Chloromethylsilatrane -78.94 -73.30 Lasalocid 55.37 74.05 Imifos -72.93 -80.45 Rosamicin propionate 2.16 38.54 Spiroplatin -90.58 -93.07 Clindamycin palmitate 31.53 72.69 Tegafun -51.34 -21.15 Clorobiocin 99.90 99.81 Azapicyl -16.48 -41.59 Tetramycin 78.28 -22.78 Uramustine -39.53 -37.57 Gramicidin J2 96.42 91.30 Basidalin -33.49 -43.84 Oleandomycin 56.49 70.58 Asperlin -48.97 -20.82 Lucimycin 83.98 -6.14 Novembitol -93.12 -91.14 Rifamycin 97.49 98.01 Pipobroman -78.53 -58.42 Cinodine hydrochloride 99.64 99.40 Razoxan -12.04 -36.65 Erythromycin 80.86 97.93 Dihydroxyacetone -83.64 -63.60 Davercin 82.38 98.32 Cyclamic acid -92.61 -90.04 Nogalamycin 99.49 99.02 Douxan 8.43 -6.08 Nonactin 52.09 62.98 Phenetylurea -63.17 -59.17 Kitasamysin 95.42 82.91 Ultrasweet 8.96 -13.61 Erythromycin estolate 96.58 98.92 S 2346 -62.12 -42.97 Troleandomycin 97.28 97.69 DL 204 IT -36.95 -35.80 Midecamycin 97.83 91.86 Clanobulin -32.43 -35.85 Diproleandomycin 95.84 91.50 Equilenin -92.42 -73.68 Ionomycin 67.74 72.15 Vinconate -76.12 -82.44 Aspartocin 100.00 100.00 Diethylstilbestrol -89.63 -67.29 Carbomycin 98.37 96.95 Equilin -88.39 -77.47 Virginiamycin S1 98.99 98.01 Ethyllysergamide -77.91 -87.03 Rifaximin 90.73 99.80 Hexestrol -83.91 -76.07 Tolypomycin 85.59 99.97 Estrone -85.38 -83.07 Rifamide 97.08 99.13 Trenbdone -91.19 -81.56 Rifampicin 98.54 99.55 Methallenestril -93.88 -85.51 Foromacidin A 97.39 66.54 Zearalenone 1.09 -15.48 Antibioticum 6613 99.63 99.78 Piperazine estrone sulfate -91.55 -61.32 Maridomycin 99.21 97.49 Drupanol -91.36 -78.15 Lonomycin A 93.75 92.28 Epiestriol -77.93 -77.40 Table 3. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Plauracin D 98.01 92.94 Norclostebol -66.25 -56.48 Mikamycin B 99.11 98.68 Nandrolone -84.80 -86.77 Diacetylmidecamycin 99.23 96.70 Zeranol -0.84 -15.78 Losamycin propionate 99.06 96.09 Mecysteine -85.31 -71.99 Relomycin 97.92 80.01 Tuaminoheptane -92.50 -94.70 Amphotericin B 99.46 48.53 Metexaminum -92.12 -93.26 Alboricin 93.12 96.36 Tyrosam -86.30 -82.76 S.U.P.36 99.99 100.00 ASL-7003 -51.72 -49.20 Polymyxin E1 100.00 100.00 Amidefrini mesilas -22.23 -21.04 Coumamycin 100.00 100.00 Methophedrinum -80.53 -78.41 Polymyxin B1 100.00 100.00 Proxamine -58.26 -53.09 Olivomycin A 99.98 99.94 Mephentermine -94.40 -91.78 Gramicidin 99.98 99.70 Indanazoline hydrochloride -76.09 -89.44 Avilamycin A 100.00 100.00 Xylazine -83.65 -79.93 Ditetracycline 99.95 99.99 Metizoline -76.98 -81.18 Flurithromycin 96.58 99.74 Cirazoline -80.57 -90.55 Rifamazin 96.34 99.45 Tramazoline hydrochloride -75.98 -90.51 Pyrrolomycin A -38.47 36.12 Fenoxazoline -80.21 -86.85 Alahopcin 59.71 82.08 Phedrazine -49.82 -58.09 Florfenicol -68.55 75.98 Clonazoline hydrochloride -87.50 -80.74 Texazone -51.90 49.58 Coumazoline -77.53 -84.47 Salicylazobenzoic acid -22.45 64.79 Tefazoline nitrate -92.41 -75.11 Cefivitril 84.33 99.06 Tymazoline hydrochloride -81.14 -82.71 Cefixime 95.46 99.00 Isopropylmethoxamine -65.75 -64.42 Cefedrolor 94.71 94.06 Xylometazoline -92.83 -76.67 Cefminox sodium 95.78 99.77 Oxymetazoline -76.36 -44.08 Ciprofloxacin hydrochloride -54.67 11.54 Mtrafazoline -93.90 -92.43 AM-833 -37.78 74.78 Racefemine -90.32 -93.03 Gloximonan 95.89 99.62 Orphenadrine -96.66 -96.48 Ceftiofur 96.00 99.71 Isomylamine -89.38 -89.29 BMY-28142 86.46 97.01 Cypentil -93.63 -96.95 L-640 876 37.29 94.48 Chlorzoxazone -28.76 -35.55 Quatrimycin 87.69 97.34 Zoxazolamine -21.25 -5.13 Saphenamycin -69.52 78.80 Dimebamate -88.00 -66.47 Chlorocardicin 93.65 96.66 DEP -90.64 -92.21 Cefuroxime pivoxetil 96.44 99.42 Cresotamide -55.04 -38.23 S825 455 -52.40 52.86 Silamprobamate -92.84 53.10 U-56407 83.27 89.56 Meprobamate -87.59 -63.47 Terramycin X 81.04 98.54 Chlorphenesin carbamate -61.45 -76.55 Acidophilin 99.73 97.06 Phenprobamate -94.81 -99.02 Actinobolin 54.76 50.50 Mephenesin -86.06 -86.59 Actinomycin D 99.99 100.00 Guaifenesin -74.81 -81.19 Actinonin 23.25 27.68 Glyketal -83.45 -73.40 Aklavinone 1 -3.21 83.36 Flucarbril -66.40 -64.18 Amicetin 97.57 76.02 Mephenoxalone -68.25 -83.88 Amikacin 99.25 99.01 Mephenesin carbamate -81.79 -88.92 Penicillin M 54.59 72.40 Methocarbamol -67.68 -83.77 Table 3. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc 7-(5-amino-5- 77.56 94.21 Ebubamate -86.80 -73.85 carboxypentamido)-3- methyithiomethyl-3-cephem-4- carboxy acid Cephemimycin 95.92 97.49 Strychnocarpine -58.34 -78.28 7-(5-amino-5- 92.97 97.57 Nafomine malate -96.67 -85.00 carboxyvaleramido)-7- methoxycephalosporanic acid 7-(5-amino-5- 90.87 97.02 AHR-2666 -74.62 -82.54 carboxyvaleramido)-3- (methoxycinnamoyloxymethyl)- 7-methoxy-3-cephem-4- carboxilic Aminochlorthenoxycycline 91.17 96.30 Metaxalone -83.11 -85.12 5''-amino-5''-deoxybutirosin 98.79 98.33 Luvatren -87.66 -74.76 1-N-(S-4-amino-2- 98.01 96.47 Lorbamate -84.16 -68.52 hydroxybutyril)3'4'- dideoxykanamycin B 1-N-(S-amino-2- 99.30 99.02 Fenyramidol hydrochloride -63.77 -82.59 hydroxybutyryl)-kanamycin B 1-N-(S-4-amino-2- 99.98 99.96 Quiloflex -76.65 -95.03 hydroxybutyryl)-lividomycin A 5''-amino-3',4',5''- 96.57 94.04 Tybamate -88.11 -77.08 Trideoxybutirosin A Antibiotic 810 A1 98.84 99.39 Carmecolina cloruro -92.83 -93.96 Antibiotic 890 A1 23.62 53.32 Furtrethonium iodide -91.86 -92.88 Antibiotic A-2315 75.20 81.83 Methacholine chloride -92.71 -92.60 Antibiotic A-16316-C 97.19 97.51 Dithiophos -90.05 -97.10 Antibiotic A 16886 I 78.97 82.70 Pyrophos -91.33 -98.53 Antibiotic A-26771-A -47.13 -5.19 Tetrastigmine -92.45 -99.26 Antibiotic A-26771-C -29.21 46.90 Pyridostigmine bromide -84.83 -90.58 Antibiotic A-32390 A 26.37 1.01 Pilokarpin -74.95 -85.49 Antibiotic B-5050-A 98.35 94.76 Distigmine bromide -48.55 -89.03 Antibiotic B-5050-B 98.40 95.89 TV 399 -74.28 -67.04 Antibiotic B-5050-F 98.46 97.47 Alifedrine hydrochloride -81.69 -92.06 Antibiotic BL-S786 89.91 97.76 D 935 -70.56 -88.08 Antibiotic BU-1709-E1 98.70 98.01 Doxaminol -89.96 -91.44 Antibiotic C-43-219 96.70 99.05 Benzyllephedrine -93.62 -93.15 Antibiotic C-2801X 97.59 99.36 Isalon Diwag -92.17 -97.01 Antibiotic CP 35587 67.40 92.73 Etilefrine pivalate -75.95 -78.76 Antibiotic DE-3936 93.91 91.09 SY 28 -97.20 -93.45 Antibiotic FR-29038 83.34 46.99 Pivenfrine -78.17 -77.95 Antibiotic G-52 83.95 52.40 Methyphemin,M6T -94.04 -89.57 Antibiotic G2201-C -61.25 -25.64 Etafedrine hydrochloride -92.43 -94.04 Antibiotic G7063-2 43.01 42.87 Varon -76.44 -75.91 Antibiotic LL-AC541 98.99 93.76 Dimetofrine hydrochloride -38.52 -39.79 Antibiotic LL-BM408 94.49 95.28 Isoprenaline -35.06 -35.01 Antibiotic M-4365 G1 42.23 -1.79 Detenerol hydrochloride -73.47 -75.67 Antibiotic M-4365 G2 55.27 7.54 Isofenefrine -72.92 -76.11 Table 3. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Antibiotic MSD 890 A2 35.34 68.30 Methoxyphenamine -91.75 -91.27 Antibiotic P-2563 2 82.64 87.27 Mephentermine -94.40 -91.78 Antibiotic RIT D-2214 82.46 91.22 Clorprenaline -77.43 -79.14 Antibiotic SC-28762 82.75 94.65 Alfetamine -93.22 -94.48 Antibiotic SC-28763 77.38 98.30 Phenylethanolamine -90.54 -89.02 Antibiotic Sch 14342 95.06 96.10 Norfefrine -74.53 -70.05 Antibiotic SF-837-A2 95.30 91.24 Octopamine -75.05 -69.53 Antibiotic SF-837-A3 96.99 90.14 Norepinephrine -38.07 -29.55 Antibiotic SF-837-A4 97.01 88.84 Oxidopamine -14.17 -11.87 Antibiotic SKF-59962 87.76 95.54 Octodrine -92.21 -94.00 Antibiotic SL 7810 99.98 99.76 DIHNE -7.67 11.80 Antibiotic TL-119 99.24 82.96 Adrenaline borate -37.52 -9.28 Antibiotic U-11,921 41.80 58.09 Amfetamine -94.08 -91.95 Antibiotic U-21,699 29.33 36.93 Norephedrine -88.85 -86.55 Antibiotic X-206 96.17 95.53 Pulsoton -83.73 -77.45 Antibiotic X-5108 93.25 83.20 Hydroxyamfetamine -84.03 -76.98 Aspergillic acid -74.47 -30.20 Metaraminol -70.32 -63.44 Bacilysin 32.19 63.15 Synephrine -79.08 -79.54 Bicyclomycin 80.71 90.73 Deoxyadrenaline -69.01 -68.68 Bruneomycin 77.89 99.28 Corbadrine -30.26 -16.49 3-carboxy-2- 74.76 97.12 Isometheptene -93.69 -94.85 quinoxalinylpenicillin acid Carfecillin 28.92 79.84 Cyclopentamine -93.39 -97.19 Cephaloridine 5.10 63.09 Homorenon -28.11 -38.63 Chlorobiocin 100.00 96.11 Phenamazoline -71.30 -90.18 Chlorothricin 97.53 99.24 Pholedrine sulfate -87.29 -85.07 Clindamycin 29.90 44.37 Ordenina -91.06 -89.75 Colistin 100.00 99.99 Oxyephedrine -76.22 -75.32 Coriolin B -18.18 4.76 Etilefrine -76.47 -81.35 Cycloheptamycin 99.92 99.11 Methyladrenaline -54.49 -50.24 Dactylarin -44.45 49.60 Metanephrine -63.40 -63.56 4''-0-Deacetyldeltamycin 97.08 92.30 Para-Aminoephedrine -69.67 -77.48 9-dehydrodemycarosyl 76.52 9.21 AMT -75.80 -83.00 platenomycin Deltamycin A1 98.36 97.72 L.D.2855 -79.71 -84.30 Deltamycin A3 98.32 96.35 Dichlorisoprenaline -55.80 -43.04 5-Deoxybutirosamine 48.75 35.17 Phenoxybenzamine -89.95 -92.88 hydrochloride Dermostatin A 67.01 -78.79 Isoxsuprine hydrochloride -55.50 -67.42 Dermostatin B 66.79 -81.30 Benfurodil hemisuccinate -23.58 15.09 3',4'-dideoxybutirosin B 96.44 93.50 CV 705 -36.93 -43.01 3',4'dideoxyribostamycin 82.98 71.64 Dilevalol hydrochloride -27.87 -20.90 5-Dihydrocoriolin C 12.33 56.98 Bencyclane fumarate -94.97 -99.29 10,11-Dihydropicromycin 44.59 64.80 Papaverine -57.68 -38.97 Doricin 99.07 97.24 Chinotoxin -60.68 -71.08 Echinomycin 99.67 99.98 Alprostadil -55.31 -78.74 Elaiomycin -86.37 -4.28 Dinoprost -61.61 -89.12 Table 3. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Enterocin 56.08 42.65 Tipropidil hydrochloride -73.80 -90.88 Enteromycin -16.59 -18.45 Prostaglandin F1alpha -60.93 -89.77 7-beta-8 beta-Epoxyisororidin E 13.70 27.41 Apovincamine -75.92 -83.11 Erythromycin B 89.09 90.83 Vincamine -53.60 -79.07 Erythromycin B 9-(o- 76.69 98.22 Ifenprodil tartrate -82.67 -88.70 methylloxime) Esperine 99.56 99.42 Assedil -87.88 -95.61 Everninomycin C 100.00 100.00 Azaclorzine hydrochloride -13.74 -58.19 Ezomycin C1 99.99 99.99 Diprofenehydrochloride -94.49 -96.62 Fluopsin B -56.83 50.74 Fendiline hydrochloride -97.29 -96.19 Fluoropolyoxin M 99.52 99.40 Micinicate -23.71 -24.15 Fortimicin A 71.13 75.69 Nicergoline -24.55 -26.83 Fortimycin B 35.48 76.95 Belarizine -91.39 -93.00 Gentamicin A1 93.45 86.87 Carvedilol 1.05 -57.99 Gentamicin A3 93.65 87.86 Prenylamine -97.66 -96.60 Gentamicin B 94.20 93.94 Odiphalin -92.70 -93.72 Gentamicin B1 94.89 95.32 Mecinarone -8.37 5.02 Glycinothricin 97.71 94.50 Depogen -36.14 -49.40 Griseolutein A -61.62 33.25 Carazolol -43.26 -79.26 Griseorixin 71.50 76.76 Ericolol -45.37 -8.42 Griseusin B 51.21 80.34 Amusulalol hydrochloride 74.98 54.15 Halomicin A 93.50 99.24 K 4423 -88.70 -94.39 Halomicin C 94.39 99.60 Exaprolol hydrochloride -86.01 -95.51 Hibrimycin A1 99.78 99.86 Penbutolol sulfate -82.98 -87.90 Illudin M -81.57 -7.65 Betaxolol -81.29 -95.37 Indanylcarbenicillin 23.91 75.06 Cicloprolol -63.59 -88.04 Juvenimicin A2 36.17 5.46 Bisoprolol fumarate -73.97 -94.47 5-Ketocoriolin B -25.42 41.15 Tafenolol -70.07 -90.78 Laidlomycin 90.27 90.88 Isoxaprolol -37.55 -14.16 Lasalocid B 37.84 69.35 Carpindolol 27.49 -5.13 Lasalocid C 39.42 72.65 Bornaprolol hydrochloride -86.28 -94.89 Lonomycin 85.67 92.86 Indopanolol 21.88 -30.85 Maridomycin 1 98.64 95.93 IPS 339 -83.90 -59.61 Maridomycin 2 99.13 99.49 Chinoin 103 -89.85 -95.16 Megalomycin A 98.37 99.57 D 2343-HCl -60.74 -52.05 Megalomycin B 99.08 99.83 Sulfinalol hydrochloride 2.29 36.87 Megalomycin C1 99.46 99.92 ROM-203 -65.17 -94.72 Mikamycin B 99.11 98.68 Cromipranol -69.99 -19.47 Mutamicin 1 92.83 91.53 Talinolol -9.97 -44.35 Mutamicin 1a 96.97 97.55 Spirendolol -67.46 -62.33 Mutamicin 1b 93.89 94.48 Pirepolol -68.66 -60.52 Mutamicin 2 79.93 72.07 Butyroxane -74.39 -83.20 Mutamicin 2a 90.56 88.34 Solypertine 1.93 -68.29 Nafcillin -10.99 50.22 Mindodilol -29.16 -90.39 Nanaomycin A -49.23 18.98 Bopindolol -0.53 -16.68 Nanaomycin C -44.38 36.44 IEM-611 -88.78 -90.76 Neamine 66.08 66.53 Dobutamine hydrochloride -33.31 -33.04 Table 3. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Neomycin B 99.43 99.29 Carbazeran 2.36 -56.33 Neotelomycin 100.00 100.00 Neo-Coronaril -95.02 -97.18 Nocardamin 96.63 96.48 Benafentrine -46.54 -33.64 Nocardicin G 71.49 64.41 Falipamil hydrochloride -45.20 -45.53 Norplicacetin 92.33 61.36 Bufogenin -74.74 -58.37 Novenamine 78.28 91.87 Cassaine -74.39 -63.31 Oleficin 48.04 -10.18 Cassaidine -77.10 -74.95 5-Phenylphenoxymethylpenicillin 11.28 32.65 Niludipine 24.65 -62.19 Phlebianorkauranol -44.70 29.43 Erythrophlamine -67.04 -64.95 Plicatin 63.31 79.68 Stevaledil -74.93 -80.56 Virginiamycin S3 99.40 99.04 Acrihellin -17.42 -10.84 Vulgamycin 73.83 98.03 Piperonyl Butoxide -73.43 -95.40 Polymyxin E 100.00 100.00 Cypothrin -75.16 -17.63 Porfiromycin 39.09 58.74 Tetramethrin -62.43 -16.78 3-o-Propionyl-5-o-mycaminosyl 66.91 -12.12 Phenothrin -78.22 -51.16 Platenolide 2 Psicofuranine 55.22 78.96 Proclonol -70.70 -49.80 Puromycin 53.08 73.72 Tibenzate -91.04 -85.54 Pyridindolol -53.97 -27.08 EN-3638 19.20 28.13 Quinomycin A 99.94 100.00 CP-17193 15.20 11.93 Racenomycin A 99.44 96.36 KC-8973 -84.74 -64.58 Rhodirubin A 97.43 98.98 Arphamenine A -45.61 -61.00 Rhodirubin B 95.76 98.09 Adapiprazine -72.00 -96.24 Rifamycin SV 96.48 99.47 Ethydine -80.74 -62.97 Rifamycin W 87.92 99.08 Orazamide 15.93 -17.82 Rifamycin X 96.14 99.64 Xanthine -1.32 -35.27 Sagamicin 85.29 64.76 Tioliacic -50.85 -14.30 Salinomycin 85.56 89.07 Tiopronin -66.77 -23.73 Seldomycin factor 2 48.59 40.20 Nicoxamat -54.06 -65.38 Sirodesmin A 81.20 99.31 Citiolone -71.78 -43.54 Steffimycin B 66.03 92.94 Methioninol -81.34 -37.52 Spiramycin 1 95.42 41.63 Magnesii metioglicas -37.65 63.87 Staphylomycin S 99.77 98.31 Ethyl glutamate -71.96 -64.59 Streptolydigin 66.27 91.89 Thioctamide -81.01 -60.46 Streptozotocin -15.46 75.83 Acidum -72.10 -68.48 methenoxycinnamicum Thermorubin A 87.25 97.96 Beta-sitosterol -92.85 -96.03 Thiamphenicol 16.79 7.32 Ambucetamide -73.70 -86.13 Toyocamycin 83.24 56.66 Aminopromazine -80.65 -92.31 Tubercidin 82.47 19.57 Apoatropine -91.22 -91.14 Triostin C 100.00 100.00 Butaverine -91.98 -98.81 Viomycin 99.89 99.95 N-Butylscopolammonium -78.55 -91.63 Bromide Cimetropium Bromide -81.80 -95.69 Cinnamedrine -94.93 -94.35 Cyclonium iodide -90.99 -98.71 Diponium Bromide -90.55 -94.84 Drofenine -91.81 -98.17 Table 3. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Ethaverine -44.99 -30.51 Etomiololine -43.32 -85.56 Fenalamide -86.00 -86.97 Fenoverine -6.15 -48.84 Fenpiverinium Bromide -93.69 -95.72 Hymecromone -64.36 -40.88 Leiopyrrole -86.41 -87.94 Moxaverine -83.96 -62.34 Nafiverine -96.92 -97.43 Phenamacide hydrochloride -77.79 -89.04 Pipoxolan hydrochloride -85.17 -92.30

Table 4. Results of the Classification of Compounds in the Test Set. (Linear indices) Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Arifen -88.89 -83.50 4-chloro-6-cyano flavan -74.44 -43.43 Tio-Urasin 96.63 59.32 PALA -38.85 -30.35 Bromamphenicol 27.53 55.00 TBHQ -69.47 -49.34 Enheptin-P 51.21 30.01 Futhan 43.40 58.14 Chloramphenicol 29.74 47.26 Foscarnet -30.00 38.31 Alafosfalin -30.27 34.37 IMPY -66.83 -81.85 Zinc sulfanilate 25.28 -7.99 Aciclovir 12.83 -10.48 Arsanilic acid 1.12 -45.47 SKF-23880 A -91.75 -96.47 Glucosamine hidrochloride -54.13 -26.31 Aphidicolin -74.06 -75.90 Furazonal 66.56 44.94 Moroxidine -67.85 -82.02 Nifuratrone 72.07 27.86 Triclofos -76.72 14.01 Solupront 96.32 59.84 Urethane -91.87 -94.20 Taurolidine -78.36 -88.36 Chlorobutanol -76.54 -7.71 Thiolutin 41.78 39.72 Valerium Paul Thibault -89.83 -91.21 Arsolithol 65.84 37.20 Clomethiazole -77.86 -68.12 Sulfabenzamine propionate 65.74 -46.68 Methylpentynol -91.21 -83.69 Sulfamethoxypyridazine 98.90 61.56 Methenamine -98.21 -97.36 MSD-819 98.66 83.08 Amylurea -90.70 -86.46 Chiniofon 83.32 51.79 Penthrichloral -65.42 -39.36 Nitrosulfathiazole 91.49 69.81 SOG-18 -12.97 -54.88 Nifurtoinol 59.02 69.21 Valpromide -88.52 -87.44 Thiazosulfone 98.00 77.46 MECap -89.28 -85.21 Sulfamethizole 92.01 93.25 Norantoin -80.75 -82.37 Bismuthi subguajacol glycolas 98.08 99.26 Albutoin -73.69 -68.71 Sulfamonomethoxine 97.01 71.65 Cinromide -84.32 -83.20 Tetrenolin -73.94 -67.07 Fenaclon -90.83 -94.57 Broquinaldol 0.57 22.02 Metindion -62.77 -61.30 Nifurprazine 74.57 59.63 Mephenytoin -77.33 -76.66 Sulfacarizole 92.69 87.01 Hierro Girard -66.97 -21.11 Ferrithiocin 48.01 37.51 Fertaron -43.85 32.37 Sulfapyrazine 95.01 58.19 Cobalti glutamas -68.80 -56.58 Sulfasomizole 86.25 64.29 Cobalti besilas -40.30 -57.15 FCE 22101 42.60 79.26 Sodium dipantoylferrate -72.47 -37.35 Aspertin -48.97 -20.82 Ferroceron -63.94 -32.88 Loranil 33.10 12.36 Arecoline -93.97 -91.88 Furylfuramide 46.52 61.09 Bibrofenum -18.14 1.97 Antibrucellim -47.74 -23.96 Ferripyrinum -70.37 -64.18 Acefuralazine 92.25 87.12 Hydrastine -2.34 -4.63 Azidamfenicol 63.72 78.63 Polyurene -11.68 45.25 Pivalizid -22.72 -47.15 DS-511 22.98 -60.59 Furamizole 87.44 88.13 Prorenone -80.43 -67.28 Cinoxacin 58.76 38.79 Cicletanine -25.72 -14.36 Pyrimethamine 59.76 41.60 Pamabron -88.89 -75.88 Sulfamoyldapsone 99.86 91.85 Chlormerodrin -81.06 -13.04 Sulfathoxypyridazin 97.36 77.53 Manna sugar -61.49 -23.67 Sulfamoprine 98.52 84.80 Teofillina -68.01 -45.32 Arbutin 5.42 -53.44 DS-30 -81.69 -55.44 Table 4. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Bicozamycin 89.64 87.93 Propamin''soviet -92.02 -88.78 Bromchlorofenum 56.35 79.34 WR 2823 -88.57 -84.50 Pyocyanine -26.00 -47.18 Mexamin -80.75 -74.07 Salinazid 22.96 -30.40 Geroquinol -62.72 -42.21 Supron 97.91 84.15 Ciglitazone -65.55 -74.22 Sulfanthrolum 91.40 64.25 Glisamuride 52.41 73.51 Cefazaflursodium 89.10 99.08 MCHP -74.11 -59.40 Sulfachrysoidine 99.65 95.47 RMI 11894 -86.47 -96.00 Gliotoxin 42.78 41.11 Metformin -85.28 -84.43 Metazide 51.53 -7.21 Phenformin hydrochloride -78.58 -91.03 Methyldisulfanilamide 97.95 70.15 Phenbutamide -37.34 -57.99 Amonal B -48.12 -47.55 Thiazanol -3.88 33.74 Carbocillin 59.31 88.43 Clorexamide 16.85 25.25 Salsalate -4.74 3.78 Thiohexamide -0.09 32.64 Carbonazide 30.29 -10.96 Synthalin B -69.97 -79.01 Ftivazide 45.91 -1.51 Bromcholine -95.66 -93.50 Terizidone 8.72 -77.41 Abbott-31699 21.91 8.32 Sulfarsphenamine 99.85 88.97 Mebetide 19.85 -2.37 Dihomosulfamin 94.60 75.07 Alarmine -80.58 -89.14 Penicillin S 54.82 90.46 MJ 10459-2 -29.40 -14.63 Adicillin 66.21 87.05 Guanacline sulfate -83.61 -91.40 Sulfaphenazole 88.64 58.15 Guanoctine hydrochloride -74.01 -66.04 Cephanone 99.24 99.37 Nicopholine -67.87 -87.70 Sulfametoyl 49.51 61.88 Ganglefene hydrochloride -78.97 -81.06 Cefmetazole 97.42 99.60 BAEA -82.31 -69.01 RS 533 38.33 56.04 Pentaquinomethonium -92.44 -94.19 Diploicin 96.94 99.04 Pentacynium chloride -97.79 -98.67 Rubrosal 99.37 95.88 Benperazini bromidum -97.41 -99.82 Cefetrizole 92.22 94.65 Plegarol -95.83 -98.85 Cefadroxil 84.65 86.17 Oxaditon -96.59 -98.15 Cefmenoxime 99.75 99.91 Dicoline -85.60 -75.20 Penicillin X 54.25 70.40 Chlorisondamine chloride -44.29 -38.06 Ampicillin 51.88 53.93 Tiamethonium iodide -97.11 -96.66 Baludon 99.85 86.24 Penhexamine -94.18 -91.26 Benzonaftol -91.96 -80.69 Leptodactyline -93.27 -94.88 Furoxacillin 97.16 98.43 Cryofluorane -57.49 31.43 Azoseptyl-T 95.93 93.03 Teflurane -70.39 -33.63 Pefloxacin -41.16 8.06 Ethyl bromide -93.46 -91.92 Aminomethylpenicillin G 24.65 38.99 Isoflurane -58.80 -9.22 Ribostamycin 85.89 91.89 Methioflurane -78.28 2.97 Salazo sulfapyridine 99.28 94.20 Fluroxene -76.03 -87.97 Azosulfanilamide 100.00 99.92 Neothyl -94.46 -95.82 Cefonicid sodium 100.00 99.61 Saligenol -82.36 -83.28 Cefaloglycin 83.47 87.69 Novasil -49.63 -69.99 Isopropicillin 52.28 76.31 Menthol -90.60 -94.60 Arsutyl 99.97 88.67 Anatiroidol -90.07 -85.85 Clindamycin 8.19 62.61 Bathyran -81.18 -84.21 Table 4. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Dibekacin 78.21 83.67 Methylthiouracil -4.36 -13.62 Flucloxacillin 96.91 99.01 Carbimazole -84.34 -74.78 Salazodimethoxine 99.91 98.75 Thibenzazoline -73.24 -70.21 Oxacillin-natrium 80.93 90.36 Diobutil -9.96 -30.91 Epihetacillin 55.62 67.20 Dimaval -70.66 -66.95 Amantocillin 58.96 80.31 Imexon -60.34 -65.42 Streptothricin F 94.60 95.74 Auxinutril -87.50 -88.13 Sisomicin 78.30 82.75 W 3580 B -68.05 -78.72 Sanguinarine -71.87 -47.04 Pivalylindandione -77.81 -49.33 Ceftiolene 99.97 99.94 Xylocoumarol -79.49 -14.44 Latamoxefdisodium 98.99 99.57 Dicumarol -24.64 52.61 Cefrotil 62.54 64.53 Warfarin -68.57 -8.42 Picloxydine 92.89 60.16 Cyclocumarol -83.78 -28.72 Bacmecillinam -1.00 -32.46 Tioporanum -16.71 65.99 T 615 -96.71 -93.28 Tilsuprost -33.11 -63.59 Nitrocycline 98.18 98.51 Visnafylline -1.78 63.55 Amicycline 97.23 96.39 Chloracyzine -63.48 -84.17 Sarpicillin 45.01 23.47 Nitroglycerin -46.88 80.68 Streptomycin 98.98 99.38 Pentrinitrol -52.48 57.92 Dihydrostreptomycin 98.81 99.37 Isosorbide mononitrate -54.12 -12.59 Resistomycin 41.78 94.83 Vasactin -91.26 -79.10 Granaticin 97.67 97.04 Sympatektoman-N -96.09 -96.86 Metacycline 93.37 95.69 Molsidomine -11.38 -36.13 Chlortetracycline 98.20 99.03 Berberine -61.32 -50.31 Pivcefalexin 61.80 74.55 Antimony sodium -39.22 14.91 tioglycollate Grifolin -70.68 -35.89 Safersan -88.15 -87.59 Habekacin 93.90 97.47 Punicine -86.78 -89.22 Surfen C 99.97 98.97 Iodotimol -77.43 -61.12 Nocardicin A 96.98 90.93 Antafenite -81.76 -85.08 Minocycline 90.84 94.03 Pyrantel tartrate -87.02 -90.01 Hygromycin 92.56 68.53 Cetovex -94.54 -88.33 Tameticillin 74.56 76.85 Dibenzepine -75.80 -76.62 Arsphenamine diglucoside 99.75 16.51 Tandamine -87.24 -79.15 Alpacillin sodium 99.30 97.54 Perafenzine -90.83 -88.53 Myxothiazol 48.50 33.46 Protriptyline -97.32 -93.38 Bencillin-1 67.95 89.55 Dosulepin -97.36 -91.20 Blastmycin 90.76 65.81 Noxiptiline -92.48 -91.48 Tetran-Amp 97.21 96.92 Prooksen -95.46 -86.99 Rotamicillin 85.15 78.38 Tisocromide 61.94 81.12 Antimycoin 90.79 75.89 Perithiaden -97.25 -89.79 Pikromycin -4.35 51.11 Oxaprotine -98.21 -92.51 Pecocycline 96.09 95.55 Ipronidazole -34.32 -17.09 Lymecycline 98.20 98.52 Antimoniato de -67.19 -40.88 meglumina Micodry 74.28 73.01 Xantifibrate -70.16 -54.82 Rugulosin 99.14 99.52 Narceina 48.69 63.31 Table 4. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Nupheine -14.96 -44.86 Petidina -92.21 -95.27 Novobiocin 98.35 98.48 Naltrexona 0.88 -13.51 Rosaramicin stearate 20.97 11.50 Amifenazole -19.55 -29.73 Piridicillin sodium 99.73 99.58 Buprenorfina -36.76 -29.19 Natamycin 83.92 17.19 Dimenoxadol -89.26 -93.86 Neutramycin 84.55 89.24 Dipipanone -95.49 -95.72 Filipin 46.76 -27.67 Levallorphan -89.61 -92.62 Monensin 61.69 79.33 Gobad -85.20 -81.96 Berythromycin 62.05 90.83 Fenyltoloxamine -95.73 -95.63 Penimocycline 99.96 99.97 Prometazine hydrocloride -78.49 -84.79 Iprocinodine hydrochloride 100.00 99.26 Medrylamine -93.67 -95.12 Maridomycin 94.89 96.90 Closiramine aceturate -90.04 -91.25 Josamycin 95.93 88.55 Homoclorciclicine -92.36 -93.66 Mocimycin 97.39 83.64 Trastomin -91.70 -97.46 Megalomicin phosphate 98.30 98.85 Perastine hydrocloride -95.43 -98.72 Tylosin 98.21 83.12 Octastine -89.63 -94.05 Septamycin 97.53 99.31 Nibet -91.19 -91.56 Etamocycline 99.99 100.00 MTTA -55.19 -58.67 Primycin 99.72 89.65 Acide clofibrique -56.36 -37.53 Efrotomycin 99.78 99.44 Dipiridincarboxan -25.93 -53.20 Vancomycin 100.00 100.00 Normo-Level -69.40 -47.10 Carumonan 99.27 99.72 Tiadenol -89.82 -95.13 Irloxacin -73.09 28.54 Nicoclonate -52.01 -52.55 Amifloxacin -36.76 37.49 Pimetine hydrochloride -96.50 -99.19 Trospectomycin sulfate 51.78 62.08 Nonaferone -78.01 -81.78 YM-13115 99.85 99.99 Metiapine -75.10 -87.32 Fomidacillin sodium 99.69 99.63 Trifluomeprazine -35.93 -77.59 Kuwanone L 92.39 99.84 Cianothepin -84.35 -81.03 Aclacinomycin B 93.65 98.03 Butropipazone -74.08 -79.50 Actinomycin C3 99.99 100.00 Azabuperone -73.68 -80.47 Actinorhodine 4.64 66.93 Etacepride -34.57 -32.84 Amidomycin 99.24 99.70 Propanoic acid -90.56 -90.36 7-(5-amino-5-carboxy 93.74 95.17 5-bromo-2-metil-5nitro- -64.60 -3.80 aleramido)-3- 1,3dioxane carbamoyloxymethyl-3- cephem-4-carboxylic acid 5''-amino-4';5''- 97.96 96.85 2 mercapto benzotiazole -60.47 -68.97 dideoxyambutyrosin A N'-(L-ganma-amino-alpha- 99.81 99.61 N(2,2,2 tricloro-1- -69.58 -53.52 hydroxybutyryl)- (4morfolinyl) Paromomycin etil)formamide 6-DL-2-amino-2-(2-methyl-4- 77.33 93.25 2 propyl-5-tiazole -57.53 -54.84 thiazolyl)acetamido carboxylic acid penicillanic acid Antibiotic 810 A2 96.09 98.95 Dimetilsulfoxide -92.43 -68.89 Antibiotic A 16886 2 87.42 80.26 3-amino-4- -81.23 -76.89 hidroxibutanoico acid Antibiotic A-30641 42.86 85.96 2(4 clorofenoxy)etanol -78.69 -77.34 Table 4. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Antibiotic B-5050-C 98.29 94.57 2,2,2 tricloro-4- 6.19 -18.91 hidroxyacetanilide Antibiotic BL-S217 54.35 90.83 O-acetyl-3-iodosalicylic -27.31 9.94 acid Antibiotic BU-1975-C1 97.88 96.57 2-etoxybenzamide -68.71 -63.36 Antibiotic cyl-2 84.92 50.62 2-isopropil-4-pentenoyl -83.31 -80.48 urea Antibiotic FL-1060 -19.34 -3.47 6,7dihydroxi-4-metil -56.06 65.38 coumarin bis(hidrogen sulfate) Antibiotic G-418 95.06 95.32 Guanazole -86.60 -68.57 Antibiotic LL-AB664 98.43 92.44 Norgamem -82.78 -65.75 Antibiotic LL-BM123 alpha 100.00 99.96 Lost -90.38 -80.18 Antibiotic M-43365 A1 40.16 -1.71 DONU -41.92 60.21 Antibiotic MM 17880 77.81 47.35 Xylose -69.18 -50.41 Antibiotic P-2563 I 82.69 82.27 Aspartame -34.00 -55.40 Antbiotic Ro 21-6150 92.23 87.33 Dienestrol -90.31 -61.77 Antibiotic SC-30532 70.59 99.47 Pipadrol hydrochloride -88.50 -92.93 Antibiotic SF-733 93.71 91.89 Hydroxyestrone -73.51 -73.69 Antibiotic SF-1623 97.25 97.79 Estradiol -86.48 -84.31 Antibiotic SS-228Y -36.67 84.53 Nandrolone sulfate -92.81 -46.05 sodium Antibiotic U-20,943 55.27 63.57 Solution A 40 -45.42 -64.12 Aplasmomycin 96.51 99.84 Formetamate -85.87 -87.63 Aspiculamycin 99.62 99.91 Tetryzoline hydrochloride -91.45 -94.12 Beauvericin 49.41 21.96 Naphazoline -94.82 -92.84 Bostrycin 12.48 91.27 Domazoline fumarate -84.79 -77.51 Caerulomycin -85.88 -28.05 Hexatolin -95.10 -91.72 Calvatic acid -86.09 37.76 Emylcamate -87.60 -77.17 Alpha-carboxy-3- 80.14 84.16 Styramate -87.56 -91.88 thienylmethyl penicillin Cephamycin B 96.00 99.26 Betaquil -92.32 -93.93 Cinerubin A 98.34 99.81 Promoxolane -84.45 -78.16 Coriolin -44.73 38.56 Murexine -66.75 -92.40 Cariolin C -22.82 31.26 Fenyripol hydrochloride -33.51 -69.42 Deacetylcephalosporin C 73.44 87.30 Carisoprodol -85.83 -71.47 Deltamycin A2 98.31 96.74 Acetylcholine -93.70 -94.90 Deoxy-(0-8)-17-epi- 80.64 82.77 Ezerina -84.38 -81.04 salinomycin Desferritriacetylfusigenin 99.67 95.03 Eseridine -73.68 -59.58 DI-2,4- 93.70 99.91 Lysergide -83.48 -91.07 diacetylfluoroglycylmethane 7 beta,8 beta-2',3'- 24.77 13.55 MK-801 -92.48 -86.34 diepoxyroridin H Efrotomycin 99.75 98.43 Bamethan sulfate -75.84 -86.45 Emericid 91.56 91.42 Orciprenaline sulfate -34.98 -37.04 7-beta,8 beta-Epoxyroridin H 15.65 19.80 Dioxethedrin -35.84 -38.41 Erythromycin C 91.13 93.60 Dopamine -62.90 -56.41 Everninomycin B 100.00 100.00 Pacamine -93.83 -96.45 Table 4. Cont. Actives Compounds ΔP% Inactives Compounds ΔP% name non-Stoc Stoc name non-Stoc Stoc Fluoropolyoxin L 99.72 99.69 Cathine -88.85 -86.55 Fomecin A -15.23 8.70 Phenylephrine -78.64 -80.09 Gentamicin A2 93.69 91.27 Ephinephrine -46.30 -47.52 Gentamicin X 94.64 95.77 Metamfetamine -95.33 -95.17 Griseusin A 46.19 87.60 Dioxifedrine -40.30 -37.55 Halomicin B 93.62 99.01 Propylhexedrine -93.36 -97.57 3-Hydroxypiromidic acid -30.92 39.25 Fostedil -45.57 -55.99 Isororidin E -5.12 2.62 Bufeniode -21.18 -18.64 Juvenimicin A4 49.57 15.48 Buphenine hydrochloride -77.18 -78.26 Lankamycin 97.62 98.29 Aligeron -96.06 -98.21 Lupulon -61.22 -3.32 Suloctidil -80.25 -91.30 Maridomycin 4 98.01 97.40 Alkaloid F -57.41 -83.70 Megalomycin C2 99.44 99.89 Cinepazide maleate -38.02 -64.95 Morphocycline 92.76 96.12 Aceperone -70.53 -69.73 Mycobacillin 100.00 100.00 Ethaverine -44.99 -30.51 Myrtucummulone A 86.84 99.75 PHQA 33 -64.46 -74.71 Nanaomycin B 6.46 42.04 Acebutolol hydrochloride -1.03 -12.80 Netilmicin 78.89 69.97 Bufetolol hydrochloride -50.14 -74.08 Nosiheptide 100.00 100.00 Tolamolol hydrochloride -35.82 -41.46 Novobiocin 88.92 98.79 Nafetolol -59.32 -59.42 Penicillin BT 32.20 82.69 Bevantolol hydrochloride -69.63 -72.63 Phlebiakauranol 27.88 76.33 Celiprolol -3.39 13.98 Vernamycin Balpha 98.35 97.87 Flusoxolol -45.35 -58.11 3-o-Propionyl-5-o- 64.93 -7.90 Butopamine -51.59 -54.07 mycaminosyl platenolide 1 Purpuromycin 86.38 99.81 Canfochinid -63.76 -79.03 Rabelomycin -53.38 89.14 Bufalin -75.02 12.90 Racenomycin C 99.91 98.10 AY-17605 -55.38 36.59 Rifamycin G 92.11 99.52 Amitraz -93.58 -71.49 Rosamicin 54.13 11.50 Tioctilate -89.40 -90.77 Seldomycin factor 1 94.06 91.30 Homocysteine thiolactone -83.06 -71.63 Sorbistin A2 82.82 80.00 Oxomethionine sodium -82.23 -33.60 Spiramycin 3 97.30 59.40 Orotonsan S -22.71 -25.39 Telomycin 99.82 99.89 Succinyl-Methionine -38.00 56.81 Toxoflavin -0.84 9.81 Alibendol -31.21 -43.53 Vermiculine 32.37 74.99 Bietamiverine -87.44 -97.72 Caroverine -42.85 -59.55