日 本 農 薬 学 会 誌10, 555-567 (1985)

解 説

GABA支 配 の 神 経 シ ナ ッ プ ス

-殺 虫 剤 の タ ー ゲ ッ ト?-

田 中 啓 司 三共株式会社農薬研究所 (昭和60年5月20日 受理)

GABA Synapse: A Target Site of Insecticides?

Keiji TANAKA Agricultural Chemicals Research Laboratories, Sanhyo Co., Ltd., Yasu-cho, Yasu-gun, Shiga 520-23, Japan

やavermectin8)の 出現 で あ る. は じ め に 節 足 動 物 に お け るGABAの 作 用 1950年 に γ-aminobutyric acid (GABA) が マ ウス脳 か ら単 離 同 定1,2)さ れ てか ら, そ の 神 経 伝 達 物 質 と し て Usherwoodら9, 10)は, 昆 虫 の抑 制 性 の神 経 一筋 接 合 部 の 歴 史 が 始 ま る. しか し, 長 い間, この ア ミノ酸 の脳 内 位 でGABAが 当 時 構 造 未 知 で あ った 抑 制 性 の神 経 伝 達 で の 作 用 は 不 明 の まま で, た ん にご代 謝 産 物 で あ ろ うと考 物 質 と 同様 にご作 用 す る こ とを 見 い だ した. GABAは 抑 制 え られ た 時 が あ った ほ どで あ る3). そ の 薬理 作用 が 発 見 性 神 経 が 入 りこ んで い る 筋 線 維 膜 の"input"コ ン ダ ク され た の は 哺 乳動 物 で は な く, 甲殻 類 を用 い て の研 究 で, タ ンス を 増 加 させ る. した が っ て こ の近 傍 にご入 りこ んで これ らの 研 究 が基 礎 とな っ てGABAの 抑 制 性 神 経 伝 達 い る興 奮 性 神 経 か らの興 奮 性 シ ナ ップ ス後 電 位(EPSP) 物 質 と して の 地 位 が 固 ま っ て い き, 哺 乳 動 物 で も抑 制 性 は, こ の神 経 を 刺 激 し て も発 生 が 抑 え られ, EPSPと の 神 経 伝 達物 質 の候 補 と して と らえ られ る よ うに な って 共 役 した 筋 収 縮 は 抑 制 され る11). こ の外 部 か ら与 え られ い つた4). そ の 後GABAの 作 用 メ カ ニ ズ ムや 拮 抗 剤 の たGABAは, 同 様 にご外 部 か ら与 え られ たL-glutamate 研 究 も甲 殻類 一 と くに ザ リガ ニや カ ニ等 一 の神 経 と筋 と に よ る筋 収 縮 を もみ ご とに 抑 制 す る12,13). Otsukaらは, の 接 合 部 位 を 用 い て行 なわ れ て きた. この よ うにごGABA ロ ブス タ ーの 抑 制 性 神 経 の刺 激 にご対 応 し てGABAが 放 の 研 究 の 歴 史 を 振 り返 って み る と, 最 近 のbenzodiaze- 出 され る こ とを 実 験 的 に 証 明 し14), 抑 制 性 神 経 伝 達 物 質 pineやbarbiturate等 の精 神 安 定 剤 や 睡 眠 導 入 剤, あ と して のGABAの 地 位 が 確 立 した. 抑 制 性 の神 経 か ら るい はHuntingtOn舞 踏 病 との 関 連 で 活 発 に く りひ ろ 放 出 され たGABAは, シ ナ ップ ス後 膜 にご結 合 し抑 制 性 げ られ て い るGABA関 与 の神 経 薬 理 学 や 生 理 学 研 究 の シナ ップス 後 電 位(IPSP)を 発 生 す る10)(Fig. 1). 発 展 に 比 べ, 甲殻 類 と同 じ節 足 動 物 に 属 す る昆 虫 で の 研 IPSPはGABAが 筋 線 維 膜 のCl嘱 イ オ ンに 対 す る透 究 が は な は だ 遅 れ て い る の は, 歴 史 の 皮 肉 で あ ろ う. 過 性 を 増 加 させ るか らで 一 結 果 と して"input"コ ン ダ GABAの 神 経 系 を 殺 虫剤 の タ ー ゲーッ トに し よ うとの 掛 ク タ ンス が 増 加 す る-正 常 の昆 虫 体 液 中 で は, 筋 線 維 膜

声 だ け は 古 くか らあ った の で は あ るが! の静 止 電 位 はC「 噌イ オ ンの 平 衡 電 位 よ り多 少 正 のほ うにご しか し, 最 近, 昆 虫 で のGABA関 与 の神 経 系 が, 神 ず れ て い る分 だ け, GABAが 作 用 す る と膜 電 位 は 過 分 経 生 理 学 の分 野 で にこわ か に ク ロー ズ ア ップ され は じめ て 極(負 の ほ うに ず れ る)し, これ がIPSPと し て観 察 さ きた. そ の 端 緒 に な っ た の は, γ-BHC (lindane) や cy- れ る. 筋 肉 を 浸 して い る生 理 演 中 のC1-イ オ ンを, pro- clodiene5), 環 状 リン酸 化合 物6)等 の作 用 機構 の 解 明 研 究 pionateイ オ ンの よ うな 膜 不 透 過 性 の ア ニ オ ンで 置 換 す と, 新 規 な殺 虫 剤 とし て注 目を 集 め て い るmilbemycin7) る と, IPSPは 逆 に脱 分 極(正 の ほ うに)す る(Fig. 2). こ 556 日本 農 薬 学 会誌 第10巻 第3号 昭 和60年8月

Fig. 2 Similarity of conductance changes result- ing from the action of nerve-released transmitter Fig. 1 Chemical excitation and inhibition in and from applied GABA in a muscle fiber of the crustacean muscle. A: Excitatory and inhibitory crayfish. Brief trains of inhibitory nerve stimuli axons can be stimulated separately or together, (N) and iontophoretically applied GABA appear B: An excitatory synaptic potential in the opener on each record. As the resting membrane poten- of the claw at a membrane potential of -73mV, tial (-70mV) is depolarized, the synaptic and the C: Stimulation of the inhibitory axon causes no GABA potentials reverse at the same level, near potential change at -73mV, but hyperpolarizes -66 mV. Trace at top indicates current through at -48 mV and depolarizes at -98 mV, D: GABA-filled pipette. (From "A Cellular Approach Simultaneous excitatory and inhibitory stimula- to the Function of the Nervous System," by SW. tion at 10/sec (between arrows) greatly reduces Kuffler and J. G. Nicholls, Sinauer Associates the excitatory potentials. (From "A Cellular Ap- Inc. Publishers (1976)) proach to the Function of the Nervous System," by SW. Kuffler and J. G. Nicholls, Sinauer As- sociates Inc. Publishers (1976)) >Br>Cl-(1.60>1.54>1.32>1.29>1)で あ っ た. 一 方, こ れ ら 陰 イ オ ン に よ る コ ン ダ ク タ ン ス の 増 加 程 度 は Br>C1一>CNS一>1一>NO3一>HCOO一>CIO3一>CIO4一

の こ と か ら もGABAの 作 用 がC1-イ オ ン の 透 過 性 の 増 >BrO3一 で 陽 イ オ ン は ほ と ん ど 影 響 を 及 ぼ さ ず, 筋 線 維

大 にごよ っ て い る こ と が 理 解 さ れ る. Usherwoodら10,15) 膜 の シ ナ ッ プ ス 膜 は, 陰 イ オ ン 選 択 的 で こ れ ら の イ オ ン は, picrotoxinin(PTX)やbicucullineが, バ ッ タ の 筋 を 通 す チ ャ ン ネ ル に は 一 定 の 大 き さ が あ る19)と 推 定 さ

線 維 膜 で のGABAの 作 用 にご拮 抗 す る こ とを 見 い だ し て れ る. GABAに よ るCト イ オ ン の 出 入 りの 様 子 は, 放

い る. 種 々 のGABA l濃度 の も と で の 筋 線 維 膜 の"in- 射 性 の36Cト を 用 い て 確 か め られ, PTXやbicuculline put"コ ン ダ ク タ ン ス の 測 定 結 果 か ら, GABAのdose- 等 のGABA antagonistの 作 用 も確 認 さ れ て い る22,23). conductanceの 関 係 式1/[1+(k/A)n](AはGABAの 節 足 動 物 の 神 経 一筋 接 合 部 位 で の 興 奮 性 伝 達 物 質 はL-

濃 度, kは 解 離 定 数)を 求 め, こ の 式 か ら, バ ッ タ の 筋 glutamate, 抑 制 性 伝 達 物 質 がGABAで あ る こ と, そ

肉 で は1ユ ニ ッ トのCl-イ オ ン透 過 の 増 加 に3分 子 の れ に 中 枢 神 経 で の 伝 達 物 質 がacetylcholineで あ る こ と GABAが 必 要 で あ り16,17), 一 方, picrotoxininは1分 子 は 疑 い の な い も の で あ る(Fig. 3). し か し, こ れ に 加 え でCト イ オ ン の 透 過 を ブ ロ ッ ク す る こ と が 同 様 に わ か て 中 枢 神 経 系 にGABAが 支 配 し て い る 部 分 の あ る こ と

っ た18). 一 方, ザ リ ガ ニ の 場 合 に は, GABA 2分 子 と が 最 近 間 接 的 に わ か っ て き た. Olsenら24)やMillerら25) picrotoxinin 1分 子 で あ る こ と19,20)か ら, こ の 違 い は 興 はGABAのantagonistで あ るPTXやbicucullineが

味 深 い. Takeuchiら21)は, ザ リ ガ ニ の 筋 線 維 膜 で のC1- 昆 虫 の 中 枢 神 経 を 興 奮 さ せ る こ と を 見 い だ し て い る し, 以 外 の 陰 イ オ ン のCト イ オ ン に 対 す る 相 対 透 過 性 を 調 べ GABAやPTXの 受 容 体 が 中 枢 神 経 系 に 存 在 す る こ

て い る. 各 種 陰 イ オ ン の 相 対 透 過 性 はCNS一>I一>NO3悶 と も わ か っ て き て い る5,26,27). Journal of Pesticide Science 10 (3),. August 1985 557

I. Insect A) Muscle B) CNS

II. Vertebrate B) CNS A) Muscle

*. Specific Binding=Count(B)-Count(A)

Fig.. 5 Radioactive ligand-receptor binding as Fig.. 3 Nervous system of vertebrate and inver- say. tebrate.

考 え られ て い る(詳 細 は 後 述). GABAのantagonist, GABA のantagonist と agonist agonistの 見 きわ め は 大 き くわ け て 次 の2方 法 で 行 な わ

GABAの agonist と antagonist を Fig. 4に 示 し れ て きて い る. 電 気 生 理 学 的 手 法 が そ の一 つ で, シナ ッ た28). Antagonistの う ち bicuculline や bicuculline プス 後 膜 の 膜 電 位 を 測 定 す る方 法 等 が あ る. 他 は 生 化 学 methochloride, R-513529)がGABAの 受 容 体 にご直 接 作 用 的 手法 で, 受 容 体 結 合 法(receptor binding assay) と呼

す る の に 対 し, 他 のantagonistはGABAの 受 容 体 と は ば れ る手 法 で あ る. 放 射 性 同 位 元 素 で 標 識 したGABA

独 立 し て い る ら し いCl-チ ャ ン ネ ル(Cl- ionophore)の や そ の 代 表 的 なantagonistが シナ ップ ス膜 上 に 存 在 す エ ニ ッ トに 作 用 し て, Cl-イ オ ン の 出 入 りを 阻 止 す る と るそ れ らの 受 容 体(高 親 和 性 部 位)と 結 合 す る際, そ の 結 合 が 他 の 薬 剤 の存 在 にごよ って どの よ うにご影 響 され る か を知 る こ とにごよ つてagonist, antagonistの 判 定 を下 す 方法 で あ る(Fig. 5). た だ この 方 法 はGABAの 作 用 の 第1段 階 で あ る"引 金"で の 相 互 作用 を 見 て い るの で あ っ て, そ の結 果 がGABAの 作 用 と同 質(agonist)で あ るの か, あ るい は そ の 反 作用(antagonist)で あ る か は, 先 の電 気 生 理 学 的 手法 やin vivoで の 症 状 観 察 にご基

1. Direct づ か ね ば な らな い. 一 般 的 にこい って, GABAのagonist で あ れ ば, 動 物 は 鎮;静化 し, antagonistで あ れ ば 興 奮 す る.

GA:BA受 容 体

昆 虫 の 神経 系 で のGABA受 容 体 の存 在 を 受 容 体 結合 2. Indirect 法 で証 明 し よ うと試 み られ て きた が, 最近 まで 著 者 が知 るか ぎ り成 功 して い な か った30). しか し, 最近 十 分 にご洗 浄 した 中枢 神経 膜 を 用 い る と, GABAの 特 異 的 結 合部 分(specific binding site)が あ らわ れ る こ とが わ か って きた27). 哺 乳 動 物 の 中枢 神経 膜 の場 合 も, 膜 を十 分 に洗 って や らな い とGABAの 結合 部分 が あ らわ れ て こな い こ とが知 られ て い るi内 在 性 のGABAを は じめ, リン 脂 質 や ペ プチ ド, そ れ に種 々 の ア ミノ酸 がGABAの 受 容 体 を マ ス ク して い るか ら と考 え られ て い る31-33). 昆 虫 の場 合, や つ と受 容体 と思 わ れ る部 位 の存 在 が 明 Fig. 4 GABA, its agonists and antagonists. らか に な つた 段 階 で, GABAの 受 容 体 に 関 す る話 題 に 558 日本 農薬 学 会誌 第10巻 第3号 昭 和60年8月

とぼ しい. そ こ で, 理 解 を 深 め る意 味 に お い て, 哺 乳 動 物 の脳 に お け るGABA受 容 体 に つ い て の話 題 につ い て 少 しふ れ て み る. 哺 乳動 物 の 脳 の シ ナ ップ ス膜 に は, a+に 依 存 したGABAの 結 合 部 位 と, Na+に 依 存 Nし な いGABAの 結 合 部 位 が 存 在 し て い る. 前 者 はGABA の取 込 み(uptake)に 関 連 した部 位34)で, GABAの 薬 理

作用 にご関連 したGABA受 容体 は 後 者 と考 え られ35), bi- cucullineに よる 阻害 実 験 か ら この こ とは 支 持 され て い るi種 々 のGABAagonist, あ るい は, antagonistと 考 え られ て い る化 合 物 のGABA受 容 体 との 相 互 作用 の程 度 は, そ の薬 理 作 用 と よ く対 応 して い る36-38). と りわ け muscimolは, 受 容 体 に 対 す る 親 和 性 の面 か ら も, 薬 理 Fig. 6GABA-PTX-Cl- ionophore complete.

作 用 の面 か らもGABAのfullagonistで あ る と考 え ら れ, GABA受 容 体 結 合 実 験 の 放 射 性 リガ ン ドと して 盛 PTX受 容 体 んに 用 い られ て い る39). GABAuptakeの 基 質 に な らな い 点 がGABAの か わ りに 用 い られ る大 き な理 由 の一 つ Olsenら はPTXのisopropenyl基 の 二 重 結 合 を ト

で あ る. GABAよ りも脂 溶 性 の 高 い 点 も 大 きな 特 徴 で リチ ウ ム ガ ス で 還 元 し た3H-dihydropicrotoxinin (3H- あ る. DHPTX)を 用 い, ザ リ ガ ニ の 筋 肉 や ラ ッ ト脳 の シ ナ ッ

GABAの 結 合 部 位 に は, 高 親 和 性 の もの と, 低 親 和 プ ス 膜 に, PTXに ご対 し高 い 親 和 性 を 有 す る 部 位 が 存 在

性 の もの とが存 在 す る こ とが, デ ー ター のScatchard解 す る こ と を 示 しPTX受 容 体 と 名 づ け た46,47). また, そ 析 か ら明 らか に され て い る31). しか し, そ れ ぞ れ の 受容 の 分 布 がGABA受 容 体 と 一 致 す る こ と も 明 ら か に し 体 の薬 理 学 的 機 能 につ い て は解 明 さ れ て お らず, ま た, た47). 2種 類 の受 容 体 の存 在 を疑 問 視 して い る報 告40)もあ り, PTX誘 導 体 の 痙 攣 誘 起 活 性(マ ウ ス)48)とPTX受 容

今後 解 明 され るべ き問 題 で あ ろ う. Bicuculline に よ り 体 にご対 す る 親 和 性 と の 間 にごは, き わ め て 高 い 相 関 が あ

阻害 を うけ な いGABA受 容 体 の存 在41)とそ の薬 理 学 的 り47), ま た, 環 状 リ ン酸 や 種 々 の カ ゴ型 化 合 物 等 の 痙 攣

意 味 も興 味 深 い. ザ リガ ニ の筋 肉 のGABA受 容 体 は, 誘 起 活 性 を 有 す る 化 合 物 も, こ の 受 容 体 にご対 し 高 い 親 和

bicuculline に対 し親 和 性 が 低 く42), ま た, 電 気 生 理 学 的 性 を 示 した49). GABAは, 3H-DHPTXの 結 合 を 阻 害 し

にこもbicucullineはGABAのantagonistと して 活 性 の な い47). 低 い こ とが 知 られ て い る43). しか し昆 虫 に 対 し て は あ る 3H-DHPTX以 外 に も, こ の 受 容 体 に 対 す る 放 射 性 リ

程 度 の活 性 が あ る よ うで あ る24). ガ ン ドが 開 発 さ れ て い る. 3H-DHPTXの リ ガ ン ドと し

Bicucullineは, も う一 つ の 代 表 的GABA antagonist て の 難 点 は 特 異 的 結 合 に 比 べ 非 特 異 的 結 合 が き わ め て 高

で あ るPTXと は, そ の 作 用 性 が 異 な って い る44). 前 者 い 点 に あ っ た. Ozoeら は, ト リチ ウ ム 標 識 し た 環 状 リ ン

はGABAの 受 容 体 に結 合 す る こ とに よ って, 競 争 的 に 酸 化 合 物(4-[2, 3-3H]propyl-2, 6, 7-trioxa. 1-*phOsphabi- GABAと 拮 抗 す るの に 対 し, 後 者 はGABAの 受 容体 と cyclO[2. 2. 2]octanel-oxide)50)を, ま たSquiresら は35S

は 結 合 せ ず, ま たGABAの 結 合 自体 に も影 響 を 与 え な で-標識 し た35S-t-butylbicyclophosphorothiopate(35S い で45,46), 非拮抗的にGABAの作用にantagonizeす TBPS)51)を 用 い て, PTX受 容 体 研 究 に 利 用 し て い る.

る20). PTXのGABAの 作 用 に対 す る拮 抗 作用 が, 低 こ の 二 つ の リ ガ ン ドの 哺 乳 動 物 に 対 す る 毒 性 活 性 は Cl脚 イオ ンの と きに強 くあ らわ れ る20)こ とか らPTXは TBSPの ほ う が 約8倍 ほ ど 高 い52). 拮 抗 阻 害 を 基 礎 とす

GABA受 容体 の近 傍 に 結 合 しC1-イ オ ンの 出 入 りを 阻 る 受 容 体 結 合 法 の 研 究 にこ と っ て は 活 性 の 高 い も の を 放 射

止 して い る と考 え られ て お り, Fig. 6の よ うな モ デ ル が 性 リ ガ ン ドに す る ほ うが 都 合 が よ い. 事 実35S-TBPSの

提 案 され て い る5). PTXが 作 用 す る部 位 がCl-チ ャ ン 解 離 定 数 は 小 さ く, ま た あ る程 度 の 水 溶 解 度 を 有 し, 非 特 ネ ル(Cl-ionophore)自 体 で あ る可 能 性 は否 定 され て お 異 的 結 合 部 分 が 小 さ い こ と か ら, 受 容 体 結 合 研 究 に 適 し

らず, PTXあ るい は そ のagonistの 分 子 サ イズ とCl- た リガ ン ドと い え よ う. 放 射 線 の エ ネ ル ギ ー の 強 い35S

チ ャン ネル の 推 定 の 大 き さ とか らそ の可 能 性 の あ る こ と を 用 い て い る 点 も, 半 減 期 の 短 い 点 を 除 け ば, 大 き な 利

を 示 唆 す る報 告 もあ る6,99). 点 で あ る. 問 題 は, こ の リ ガ ン ドがPTX受 容 体 のfull Journal of Pesticide Science 10 (3), August 1985 559

agonistで あ るか ど うか で あ る. 別 のい い方 を す る な ら, す る部 位 の存 在 す る こ とが 明 らか に され て きて い る27,30). TBPS受 容体 とPTX受 容 体 とが ま つた く同一 の もの で しか し, そ の 部 位 の リガ ン ドに対 す る親 和 性 や 各 種 リガ あ るか ど うか の 点 で あ る. この 問 題 に 答 え るた め にごは, ン ドに 対 す る特 異 性 等 か ら哺 乳 動 物 の 中枢 神 経 系 にご存 在 ま ず受 容 体 とは何 かPに つ い て 答 え ね ば な らず, これ 自 す るBDZ受 容 体 とは 性 質 が 異 な つ て い る よ うで, どち 体 が薬 理 学 の大 き な テ ー マで あ る. 簡 単 にご答 の 出 せ る問 らか とい えば 末 梢 臓 器 にこ存 在 す る 受容 体 にご近 い よ うで あ で は.な い. そ こ で3H-DHPTXと35S-TBpsを 用 い た る. この よ うな 昆 虫 に 存 在 す る3H-benzodiazepamや 研 究 か ら得 られ た 結 果 か ら共 通 点 と相違 点 とを 示 す. も 3H-nitrazepam高 親 和 性 部 位 がGABA受 容 体 と共 役 っ と も重 要 な共 通 点 は, 3H-DHPTXの 結 合 を 阻 害す る したBDZ受 容 体 で あ るか ど うか, 結 論 を下 す にごは も う 種 々 の化 合 物 が35S-TBPSの 結 合 を 同様 に 阻害 して い る 少 し時 間 が 必要 で あ ろ う. BenzodiazepamやPheno- 点 であ る53). 一 方 相 違 点 は, GABAが35S-TBPSの 結 barbitalがpyrethroidsの 中 毒 症 状 を マ ウ スだ け で な く 合 を 阻 害 す る51)のにご対 し, 3H-DHPTXの 場 合 にこは阻 害 ワモ ン ゴキ ブ リで も緩 和 す る こ とを 明 らか に し, 昆 虫 に し ない 点 で あ り47), ま た35S-TBPSの 解 離 が 多 段 階 お い て も哺 乳 動 物 に お い て 見 られ る よ うな 抗 痙 攣 作用 が BDZに 期 待 で き る こ とを 示 した 報 告 もあ る61). 逆 に, (polyphasic)で あ る点 で あ る51). ただ 後 者 の 点 は, 膜 の 調 製 法 に よつ て は一 段 階 に な る と の報 告 が あ り, 内在 カ エ ル等 の両 棲 類 の脊 髄 にごは, GABA, BDZ両 受 容体 性 のGABAを 取 り除 くた め にご用 い たEDTAの 影 響 にこ が 存 在 して い るが, そ の相 互 作 用 の様 子 は, ラ ッ ト脳 の よ って膜 の コ ン フ ォメ ー シ ョンに 変 化 が お こ った た め と 場 合 と ま つた く異 な っ て お り, ま た, シナ ップ ス前 抑 制 考 え られ て い る54). GABAが35S-TBPSの 結 合 を 阻 害 やGABAの 作用 にご対 し, benzodiazepamは 影 響 を 及 ぼ す る の とは逆 にご, 3H-GABAの 結 合 を 環 状 リン酸 化 合物 さ ない こ とが 知 られ て い る62). が 阻 害 す るが, PTXは 阻 害 し ない55)点 は 上 記 問題 を考 最 近, BDZ受 容体 研 究 の 進 展 に 伴 い, 数 多 くのBDZ え る上 で重 要 と思 わ れ る. agonistやantagonistが 見 つ け られ て い る63). そ の なか にごは, 内 因 性 のBDZ受 容 体 の リガ ン ドで は ない か と推 Benzodiazepine(BDZ)受 容 体 論 され て い る もの もあ り, β-carbolineの よ うにご痙 攣 誘 196O年 はこchlordiazepoxideがbenzodiazepine誘 導 起 活性 の あ る もの64)もあ り, また, 構 造 か らす る とBDZ

体 の トッ プバ ッ ター と して世 に 出 て以 来, 種 々 の誘 導 体 に属 す る が, そ の作 用 性 か らはPTXに ご近 い もの65)まで が 開 発 され, す ぐれ た抗 不 安, 睡 眠 導 入, 抗 痙 攣 お よび あ る. 無 脊 椎 動 物 で のGABAと 共 役 したBDZ受 容体 筋 弛 緩 作用 を有 す る, 安 全 性 の高 い医 薬 品 と し て汎 用 さ の存 在 の有 無 にごは じま っ て, そ の詳 細 が解 明 され て くる れ て き た. こ のBDZが 脊 髄 後 根 に お い て, シ ナ ップス とBDZのagonistあ るい はantagOnis七 の 中 か ら, 将 前 抑 制 を起 こ し, こ の抑 制 がPTXに ごよ って 阻 止 され る 来 の殺 虫 剤 の リー ドが 生 まれ るか も しれ な い. こ とか らGABAが らみ の作 用 で あ る こ と が 示 唆 さ れ γ-BHC, cyclodienesそ してpyrethroids て56)以来, 薬 理 学 的, 電 気 生 理 学 的 研 究 が 活 発 に 行 なわ れ て きた. ラ ッ ト脳 シナ ッ プス膜 に3H-benzOdiazepam γ-BHC(lindane)とcyclodiene系 殺 虫剤(cyclodienes) が 高 い親 和 性(nMオ ー ダ ー)を 示 す 部 位 が あ り, 種 々 の (Fig. 7)と が 共 通 の作 用 機 構 で そ の殺 虫 性 を発 現 し て い BDZ誘 導 体 の この 部 位 へ の親 和 性 と, そ れ らの薬 理 活 るの で は な い か と, 古 くか ら考 え られ て きた. この 洞 察 性 と の間 に 高 い 相 関 が 見 られ る こ とか ら57,58),BDZ受 の 基礎 に は い くつ か の 状 況 証 拠 が あ った. まず1)昆 虫 容 体 で あ ろ うと考 え られ る よう に な つ た. 研 究 の進 展 に の 中毒 症状 が きわ め て 似 て い る点66,67), 2)電気生理学 つ れ, 種 々 のBDZ受 容 体 が 見つ か っ て い る. そ の一 つ 的 手法 に よ り観 察 さ れ る中枢 神経 レベ ル で の 症 状一 特 徴 は 末 梢 臓 器 に 前 述 の受 容 体 とはBDZ誘 導 体 間 で の親 和 的 な 自発 的 興 奮-が 酷 似 して い る点67,68), そ して3)両 性 が ま った く異 な る受 容 体 であ る59)が, そ の薬 理 的 意 味 者 の間 で必 ず 交 差 抵 抗 性 が 認 め られ69-71), 例外がない点 は ま った く不 明 で あ る. Fielsenら は 種 々 の動 物 の 中枢 等 で あ る. CyclOdienesの カ テ ゴ リー に は 入 らぬ が, tox- 神経 膜 に対 す る3H-benzodiazepamの 結 合 性 を 調 べ, aphene も上 記 範 疇 に 入 る殺 虫剤 と考 え ら れ て き て い 無 脊椎 動 物 に はBDZ受 容 体 は 存 在 しな い と結 論 し, 進 る71). 化 の過 程 で ス トレスを 感 ず る よ うに な った 脊 椎 動物 が必 これ ら構 造 的 に 異 な る化 合 物 が 共 通 の作 用 部 位 を 持 つ 然 的 にここ の よ うな受 容 体 を 獲 得 した の だ ろ う60)とお もし と の前 提 に 立 って の構 造 活 性 相 関 研 究 も行 なわ れ て き て ろ い推 論 を して い る. しか し, 最 近, 昆 虫 の神 経 系 にこも い る69,72)が, しか し これ らは 化 合 物 の トポ ロジ ー面 か ら 3H-benzodiazepam や3H-nitrazepamが 特 異 的 にご結 合 の ア プ ロ ーチ で あ って, そ の前 提 とな る共 通 の作 用 部 位 560 日本 農 薬 学 会誌 第10巻 第3号 昭 和60年8月

る14C-dieldrin結 合 法 で 示 し た73). 彼 ら は こ のdieldrin

抵 抗 性 チ ャバ ネ ゴ キ ブ リをdieldrinで さ ら に 淘 汰 し つ つ, 感 受 性 系 統 と のbackcrossingで 遺 伝 的 にご純 粋 な 系

統 にご確 立 し な が ら, さ ら に 抵 抗 性 メ カ ニ ズ ム や 作 用 機 構 研 究 にご利 用 し て い っ た. Kadousら は, こ れ ら の チ ャ バ ネ Aldrin Dieldrin Photodieldrin ゴ キ ブ リを 用 い, 種 々 の 神 経 系 に 作 用 す る こ と が 知 られ

て い る 化 合 物 の 殺 虫 活 性 か ら, そ れ ら の 化 合 物 のdield- rinと の 交 差 抵 抗 性 の 程 度 を 調 べ, PTXが き わ だ つ て

高 い 交 差 抵 抗 性 を 示 す こ と を 見 い だ し た74,75)(Fig. 8). PTXがGABAの 代 表 的 なantagonistで あ る こ と は 先

R=H: Chlordene, -epoxide Endrin にご述 べ た が, も う一 つ のantagonistで あ るbicuculline R=Cl:Heptachlor, -epoxide に 対 し て は, こ の よ うな 交 差 抵 抗 性 は 認 め られ な か っ た.

こ の 発 見 が γ-BHC, cyclodiene系 殺 虫 剤 の 作 用 機 構 解

明 の 手 掛 り と な っ た の で あ る. PTXとcyclodienesと etc. の 中 毒 症 状 の 類 似 性 は, 1965年 す で にHathawayら にご

r-BHC Toxaphene よ つ て 報 告 さ れ て い た76). (Toxic component) y-BHCやcyclodienesは 昆 虫 の 中 枢 神 経 の シ ナ ッ プ Fig. 7 y-BHC, cyclodienes and toxaphene. ス 前 膜 にご作 用 し, ア セ チ ル コ リ ン の 異 常 放 出 を 引 き 起 こ

す と考 え られ て い る. Shanklandら77)やUchidaら66,78) が 何 で あ る か に つ い て は ま っ た く不 明 の まま で あ った. は, コ リ ン作 動 性 シ ナ ッ プ ス で あ る こ と が 知 ら れ て い る Matsumuraら は, dieldrinが 結 合 す る部 位 が 中枢 神 ワ モ ン ゴ キ ブ リ の 腹 部 神 経 節 を 用 い, 電 気 生 理 学 的 手 法 下

経 に存 在 し, そ の結 合 す る部 位 の数 と抵 抗 性 との 間 に関 に よ っ て 上 記 結 論 を ひ き 出 し て い る. 前 者 ら は, ア セ チ 連 性 の あ る こ とを, チ ャバ ネ ゴ キ ブ リの 中枢 神 経 に対 す ル コ リ ン の 生 合 成 阻 害 剤 で あ る ヘ ミ コ リ ニ ウ ム-3 (HC-

Fig. 8 A: Time-mortality relationship to dieldrin-treated German cockroach strains. Sus- ceptibility level of each strain was determined using surface contact method. The LT50(hr) values for males of these strains were estimated by Finney's method as follows : L-Stock, 3. 9+0. 4; CSMA, 4. 7+0. 2; Orlando, 5.8+0. 3; VPIDLS, 6. 0+0. 3; LP, 40. 2+3. 8; FRPP, 54. 9+9. 0; LPP, 80. 7+11. 5; and FRP, 140. 6+24. 6. B : Dose-mortality relationship of picrotoxinin-treated German cockroach strains. Male cockroaches were pretreated with piperonyl butoxide (10ug/cockroach/pJ acetone) applied topically on the abdominal surface 1hr prior to the administration of a dose of picrotoxinin injected in 0. 2 p. 1 ethanol into the body cavity of each cockroach. LD50 values (ug/male) were: LP, 0.78+0.29; LPP, 4.2+1.8; FRP, 1.4+0.5; FRPP, 0.56+0.21; CSMA, 0.11+0.07; Orlando, 0.07+0.05; L-Stock, 0.33+0.06.75) Journal of Pesticide Science 10 (3), August 1985 561

Table 1 Responses of isolated abdominal nerve cord of American cockroach to lindane, dieldrin, and picrotoxinin.26)

a) Symptoms failed to appear in the time, after which nicotine(10-5M) was added. b) n. t.: not tested. C) +: presence of response to nicotine.

3)やCa2+の 拮 抗 剤 で あ るMg2+(前 膜 か ら の 神 経 伝 達 を阻 害 す る化 合 物 は, dieldrinと 交 差 抵 抗 性 を示 し, ゴ

物 質 の 放 出 を さ ま た げ る)がdieldrinの シ ナ ッ プ ス で の キ ブ リ中 枢 神 経 に お い てdieldrin (γ-BHC)様 自発 性 興 異 常 放 電 を 抑 制 し, つ い にごは 放 電 を 起 こ さ な くす る が, 奮 を ひ きお こす 点 で あ る8l). こ の 時 点 で も シ ナ ッ プ ス 後 膜 は 正 常 にnicotineに 対 し Heptachlor epoxideを 背 中 に 塗 布 した ワモ ン ゴキ ブ

応 答 す る こ と を 見 い だ し た. 一 方, 後 者 の 研 究 者 た ち は リが 中 毒 症 状 を 示 し始 め た, ま さに そ の時 点 に, 中 枢 神

γ一BHCやdie1drin, そ し て, ア セ チ ル コ リ ン エ ス テ ラ ー 経 中 にご見 い だ され るheptachlor epoxideの 量 は, ワモ ゼ の 阻 害 剤 で あ る カ ー バ メ ー トにご よ っ て ひ き お こ さ れ る ン ゴキ ブ リ中 枢 神 経 膜 上 で3H-DHDTXの 結 合 を50%

中 枢 神 経 で の 異 常 放 電 を ア セ チ ル コ リ ン 受 容 体 の 拮 抗 剤 阻 害 して い る際 のheptachlor epoxideの 量 にほ ぼ 等 し

で あ るnereistoxinが 抑 制 す る こ と か ら, そ の 中 毒 症 状 い26). この 事 実 は, heptachlor epoxideの 中 毒 症 状 が

が ア セ チ ル コ リ ン 由 来 の も の で, シ ナ ッ プ ス 前 膜 か ら の heptachlor epoxideのPTX受 容 体 へ の 結 合 を 経 て 起

異 常 放 出 で あ ろ う と 結 論 し, 前 者 と 同 一 の 結 論 にこ達 し て こ って い る とす る仮 説 を 化 学 量 論 的 な面 か ら支 持 して い

い た. γ-BHCやdieldrinが ゴ キ ブ リ神 経 内 の ア セ チ ル る. この 実 験 にheptachlor epoxide が 用 い られ た のは, コ リ ン の 量 を 上 昇 さ せ る こ と 自体 は 古 く か ら知 ら れ て い この 化 合 物 がin vivoで ほ とん ど代 謝 を うけ ず, 自身 で

た79). 作 用 発現 にご関 与 して い る と考 え られ るか らで あ る.

PTXが 電 気 生 理 学 的 にご, γ-BHCやcyclodienesと 抵 抗性 系統 の チ ャバ ネ ゴキ ブ リの 中枢 神 経 膜 で は, 感 き わ め て 似 た 自 発 性 放 電 を ひ き お こ し, そ の 放 電 はHC-3 受 性 系統 と比較 して, 3H-DHPTXの 特 異 的 結 合 部 分 が

やMg2+でdieldrinの 場 合 と 同 様 に 抑 制 さ れ る こ と26) 少 な く, 抵 抗 性 と密接 に 関 連 して い た(Table 3). 一方, (Table1), お よ び 前 述 の 交 差 抵 抗 性75)と か らPTXが 筋 肉 で は, そ の よ うな傾 向 は 認 め られ ず, 抵 抗 性発 現 が γ-BHCやcyc1Odienesと 共 通 の 作 用 機 構 を 持 っ て い る 中枢 神 経 レベ ル で の現 象 で あ る こ とが わ か る26). Scat-

可 能 性 の 高 い こ と が わ か っ た. こ こ で 問 題 と な る の は, chard解 析 の結 果, 受 容 体 の数, 解 離 定 数 と もに 小 さ く,

昆 虫 で のPTXや γ-BHC, dieldrinの 作 用 がGABAの 抵 抗 性 系 統 のPTX受 容 体 は量, 質 と もに 感 受 性 系統 と antagonistと し て の 作 用 で あ る か ど うか の 点 で あ る. は異 な っ て い た81)(Table 3). 同様 の現 象 は, イエ バ ェ,

ラ ッ ト脳 シ ナ ッ プ ス 膜 のPTX受 容 体 に γ-BHCや カ の幼 虫 で も見 られ81), 普 遍 的 な現 象 とい つて よさ そ う heptachlor epoxideが 結 合 す る こ と80), ま た, こ の 受 容 で, 抵 抗 性 発 現 メカ ニ ズ ム を考 え る上 か ら も実 に興 味 深

体 が 昆 虫 の 中 枢 神 経 や 筋 肉 にこも 存 在 し γ-BHC, cyclo- い. 薬 剤 耐 性 や 抵 抗 性 発 現 に と もな っ た リガ ン ドの受 容 dienesそ し てtoxaphene等 も こ の 受 容 体 上 で3H- 体 結 合 の 減 少 現 象 は, benzodiazepine82,83), TCDD84), DHPTXと 拮 抗 す る こ と が わ か つ た26・75)(Table2). イ ン シ ェ リ ン85)等で も見 られ て い る. DDTやpyrethroids, parathiony 等に は そ の よ う な 作 用 Dieldrin抵 抗 性 チ ャ・ミネ ゴキ ブ リが, 作 用 部 位 一 中枢

は な か っ た. こ こ で 興 味 深 い の は, 3H-DHPTXの 結 合 神 経 で の感 受 性 を低 下 さ せ る こ とに よっ て, 抵 抗 性 を獲 562 日本農 薬 学 会 誌 第10巻 第3号 昭 和60年8月

Table 2 Effect of cyclodienes and other agents Table 3 PTX receptor number and its dissocia- on [3H]cc-dihydropicrotoxinin binding. a)26) tion constant of DHPTX in the central nerve membrane of susceptible (CSMA) and resistant (LPP) German cockroaches.81)

Table 4 Minutes to onset of poisoning symp- toms in the abdominal nerve cord of susceptible (CSMA) and resistant (LPP) German cockroaches.75)

a) Maximum time period observed at which time

the experiment was terminated. b) Significant difference at p<0.05 as judged

by sign test.

a) [3H] a-Dihydropicrotoxinin, 11.1nM; five へ の薬 剤 の取 込 み にご差 が な い こ とは, 3H-DHPTXを 用 American cockroach heads were used for one experiment (one agent), which involves three い て, また, 代 謝 活 性 に ほ と ん ど差 が 認 め られ ぬ こ とは determinations. 重 水素 標 識 γ-BHC(γ-BHC-d6)86)を 用 い て確 か め られ b) Dihydropicrotoxinin, 100uM; others, 10uM. て い る81). 作 用 部 位 で の感 受 性 の 低 下 に よ る抵 抗 性 発 現 c) Data are expressed as means±SE of two or は 第3夢 の 島系 イ エ バ エ で も間 接 的 に 確 か め られ て い three experiments, each experiment involving る87). three determinations. 以 上 の こ とか ら, dieldrin抵 抗 性現 象 は, 中枢 神 経 で のPTX受 容 体 の 質 と量 の変 化 に よ つて起 こる作 用 部 位

得 して い る こ とを 電 気 生 理 学 的 に 証 明 した のがTable 4 で の感 受 性 の 低 下 だ と結 論 で き, γ-BHCや cyclodienes で あ る. 感 受 性 と抵 抗 性 両 系 統 の 中 枢 神 経 を 同一 濃 度 の の作 用 機 構 はPTX受 容 体 を 介 して の もので, GABA 薬 液 に浸 し, 自発 性 放 電 が 観 察 され る まで の時 間 経 過 を のantagonistと して 作 用 して い る と考 え られ る. γ- 追 うと両 者 に 大 き な差 が 認 め られ, そ の差 は 神 経に 取 り BHCがGABAの 作 用 に antagonize す る こ とは, ラ ッ 込 まれ た 薬 物 の 量 の 差 に 帰 着 で き る. 両 系 統 の中 枢 神 経 トの頸 部 神 経 節(cervical ganglion)を 用 い て直 接 証 明 さ Journal of Pesticide Science 10 (3), August 1985 563

れ て い る6). mepsp増 加 活 性 と殺 虫 活 性 と は 正 に 相 関 し て い る こ と 昆 虫や 甲殻 類 で は, GABA支 配 の 抑 制 性 神 経 が 直 接 が 明 ら か にご さ れ て い る92). 筋 線 維 に入 るだ け で な く,興 奮 性 神 経 末 端 にこも入 りこみ, Type IIのpyrethroidsが ラ ッ ト脳 シ ナ ッ プ ス 膜 で 35S-TBPSの 結 合 を 阻 害 す る 事 実 は, 上 記 問 題 点 と の 関 興 奮 性 伝 達 物 質 の放 出 を妨 げ て い る(シ ナ ップ ス前 抑 制)

こ とが 知 られ て い る(Fig. 3参 照). こ の よ う にこして, 連 で 興 味 深 い. Type II pyrethroids の35S-TBPS結 合

GABAは1)筋 線 維 に 直接 作用 し, Cl-イ オ ン にご対 す る 阻 害 様 式 は, Hill plot 解 析 に よ る と, PTXや γ-BHC

透 過 性 を 高 め, 膜 電 位 を 固 定 化 し収 縮 を お さ え る と と も 等 の 場 合 と異 な り, 非 拮 抗 型 あ る い は, 拮 抗 型 と非 拮 抗 型 に, 2)興 奮 性神 経 末 端 に作 用 し, イ ンパ ル ス の振 幅 を の 混 合 型 で, type IIのpyrethroids はPTXと は 違 っ 減 少 させ, 興 奮 性 伝 達 物 質 の 遊 離 を お さえ て, 筋 収縮 を た 型 で 結 合 し て い る よ うで あ る. こ の 結 合 が, GABAの

抑 制 す る. 作 用 の 拮 抗 にこつ な が っ て い る の か ど うか 知 りた い も の で

シナ ップ ス前 抑 制 は, 哺 乳動 物 の 中枢 で も きわ め て重 あ る. マ ウ ス や ゴ キ ブ リで のtype II pyrethroidsの 中

要 な働 き を し て い る. 昆 虫 の 中枢 神経 で は ど うかP昆 毒 症 状 がbenzodiazepineで 軽 減 さ れ る と の 発 見61)は 虫 の 中枢 神 経 に1)bicuculline感 受 性 のGABA受 容 体 type II pyrethroidsの 中 毒 症 状 に, GABA-PTX-ben- が存 在 して い る点27), 2)PTX受 容 体 が 存 在 して い る zOdiazepine-Cl- ionophore complex53)が 関 与 し て い る

点26,75), そ し て3)PTXやbicucullineが 昆 虫 の 中枢 可 能 性 を 示 し て い る.

神 経 を 興 奮 さ せ る点24,26)等 か ら 考 え, や は りGABA た だ, ワ モ ン ゴ キ ブ リで は, type I, type IIい ず れ 支 配 の系 が 存 在 し, シナ ップ ス前 抑 制 に よっ て ア セ チル のpyrethroidsも, 中 枢 神 経 シ ナ ッ プ ス 膜 で の3H- コ リン作 動 の シナ ッ プス か らの ア セチ ル コ リン の放 出が DHPTXの 結 合 を 阻 害 せ ず, ま た, PTXやdieldrin 調 節 され て い るの で は な いか と推 論 で き る. 哺 乳 動 物 の にご対 し抵 抗 性 を 示 す チ ャ バ ネ ゴ キ ブ リに 対 し て も交 差 抵

中枢 神 経 にこお い てPTXの 類 縁 体tutinが ア セ チ ル コ 抗 性 を 示 さ な い こ と81)等, い ず れ のtypeのpyrethroids

リンの 異 常放 出 を ひ きお こす 事 実88)も上 記 仮 説 との 関 連 も 昆 虫 のPTX受 容 体 自 体 と は 相 互 作 用 を し て い な い よ

か ら興 味 深 い. う で あ る. 昆 虫 の 中 枢 神 経 を 用 い て0)35S-TBPS結 合 実

Casidaら は, γ-BHCやcyclodienesが ラ ッ ト脳 シナ 験 で, こ れ らpyrethroidsが ど の よ う な 結 果 を 与 え る か ッ プス膜 へ の35S-TBPSの 結 合 を 阻 害 す る こ とを 見 いだ 興 味 あ り, 昆 虫 にこお け るpyrethroidsの 作 用 機 構 解 明 と して い る89). そ の阻 害 活 性 が, そ れ らの毒 性 と きわ め て と も に, 昆 虫 の 神 経 系 に お け るGABA-PTX-benzodiaz- よ く相 関 し て い る こ と を示 し, これ らの 化 合 物 がGABA epine-Cl-ionophore complexの 詳 細 解 明 に と っ て も大

のantagonis七 と して 作 用 して い る と結 論 した. ま た 同 き な 問 題 で あ る. 時 に, a位 にCN基 を有 す るpyrethroidsも, そ の毒 性 PTX様, GABA様 化 合 物 と相 関 す る形 で35S-TBPSの 結 合 を 阻害 す る こ と も明 ら

か にこした90). PTXの 類 縁 体 と し てtutin, coriamyrtin, anisatin

Pyrethroidsの うちで, a位 にCN基 を 有 す る もの の (shikimin)等 が あ り93-97), PTX同 様, GABAのan- 作 用 性 が, 他 のpyrethroidsと きわ だ って 異 な って い る tagonistと し て 興 奮 や 痙 攣 を 誘 起 す る こ と が 知 ら れ て い

こ とか ら, そ れ らの 一群 をtype II pyrethroid と呼 び, る. こ れ ら の 化 合 物 の 化 学 修 飾 や 共 通 部 分-す な わ ち 活

他 のtype I pyrethroid と区 別 す る試 み が あ る91). 電気 性 発 現 部 分 の 抽 出 も 行 な わ れ て き て い る. JarbOeら48)

生 理 学 的 に は, type Iの pyrethroids が 反 復 興 奮 (re- は, PTXのisopropenyl基 を 還 元 (PTX-DHPTX) petitive firing)を ひ きお こす の に対 し, type IIの pyre- し て も活 性 は さ ほ ど減 少 し な い が, 6位 の 水 酸 基 を ア セ throidsで は そ の よ うな反 復 興 奮 は 認 め られ ず, か わ り チ ル 化 す る と活 性 は ほ と ん ど な く な る こ と を 見 い だ し て

に 微 少 興 奮 性 シナ ップ ス後 電 位(mepsp, miniature ex- い る. 6位 の 水 酸 基 の 活 性 発 現 に お け る 必 須 性 はKudo citatory postsynaptic potential)を 増 加 させ, 軸 索 末 端 ら も報 告 し て い る93). γ-Butyrolactone環 部 分 に 注 目 し

の脱 分 極, 長 くつ づ く自発 性 放 電 を ひ きお こす92). 中毒 簡 単 な γ-1actoneが 合 成 さ れ て き て お り, Millerら25)や 症 状 も異 な っ て お り, type II pyrethroidsで は痙 攣, Kuwanoら97)は そ れ ら の な か に あ る 程 度 の 殺 虫 活 性 の

そ して麻 痺 へ と進 み, 神 経 過 敏, 運 動変 調 そ して ノ ッ ク あ る も の を 見 い だ し て い る. Klunkら98100)は, γ-buty- ダ ウ ンへ と進 むtype Iと は 明 らか にご区 別 され る. 電 気 rolactone誘 導 体 の な か に, 痙 攣 誘 起 作 用 を 有 す る も の

生 理 で観 察 され る反 復 興 奮 活 性 は ノ ッ クダ ウ ン活 性 と正 と, 逆 に 抗 痙 攣 作 用 を 有 す る も の が あ る 点 に 着 目 し て,

に相 関 して い るが, 殺 虫 活 性 とは相 関 して い な い. 一 方, 分 子 グ ラ フ ィ ッ ク コ ン ピ ュ ー タ ー シ ス テ ム を 用 い て, そ 564 日本 農 薬 学 会誌 第10巻 第3号 昭和60年8月

Milbemycin D Avermectin B1a

Fig. 9 Milbemycin and avermectin.

れ ら の 構 造 と 活 性 と の 関 連 を 調 べ, aと γ 位 の 小 さ な ア 枢 や 筋 肉 膜 上 のGABA受 容体, BDZ受 容 体(先 に述 べ ル キ ル 置 換 は 抗 痙 攣 活 性 に, 一 方, β 位 の ア ル キ ル 置 換 た 理 由か ら, た ん な る高 親 和 部位 か もP), PTX受 容 体 は 痙 攣 誘 起 活 性 にご関 係 し て い る こ と を 見 い だ し て い る. に何 ら影 響 を 与 え な い こ と も確 か め られ て お り, 哺 乳 動

少 し の 構 造 変 換 に よ っ て 活 性 の 質 が か わ つ て お り興 味 深 物 脳 シナ ッ プス 膜 で 見 られ たGABA受 容 体 やBDZ受 い. BHC異 性 体 の う ち γ一BHCに 興 奮 誘 起 活 性 が, δ- 容 体 へ の 相 互 作 用 が, これ らの 化合 物 の作 用 の本 質 で な BHCに は 興 奮 抑 制 活 性 が 知 られ て い る101)が, こ れ らは い こ とが 示 唆 され た. な お35S-TBPSの 哺 乳 動 物 脳 シナ

上 記 の よ うな 関 係 にこ な つ て い る の か も し れ な い. OZOe ップス 膜 へ の 結 合 を 低 濃 度 のavermectinが わ ず か に活 らは γ-lactoneの 酸 素 原 子 部 分 が 炭 素 にご置 き か わ っ た 簡 性 化 す るが, TBPS自 体 は3H-avermectinの 結 合 に 何

単 なPTX骨 格 を 合 成 し, あ る程 度 の 殺 虫 活 性 を 見 い だ ら影 響 を あ た え な い との 報 告112)もあ る. し, し か も, dieldrinと 交 差 抵 抗 性 の あ る こ と を 報 告 し お わ り に て い る102).

先 にご示 し たPTX agonist以 外 にTETS103)やpenty- 筆 者 と"GABA"と の 出 会 い は, ミ シ ガ ン 州 立 大 学 Ienetetrazole104)も, PTX agonistで あ る こ と が 知 ら れ PrOf. F. Matsumuraの も とで, γ-BHCやcyclodienes て い る. の作 用 機 構 研 究 にこ従 事 した と きに始 ま る. 長 い間, 貴 重 な GABAのagonist的 な 作 用 を 持 つ て い る も の に, mil- 殺 虫 剤 と して 人類 に 貢 献 して きな が ら, そ の環 境 で の 残 bemycin7)とavermectin8)が あ る(Fig. 9). Kassら105) 留 性 の た め, 使 用 禁 止 の 刑 に服 さね ば な らぬ 運 命 にごあ っ

はavermectin B1aが 線 虫 の 神 経 筋 接 合 部 位 で の 神 経 伝 た γ-BHCやcyclodienesの 魂 が, GABAと の関 連 で,

達 を 阻 止 す る こ と, ま た, Fritzlo6)は ロ ブ ス タ ー の 足 の 今, どの よ うに して 復 活 し よ う と して い るか 理 解 して い

筋 肉 で も 膜 のCト イ オ ン の コ ン ダ ク タ ソ ス 変 化 に と も な た だ け れ ば幸 い で あ る. な お, こ こで ま とめ た 内 容 の 大 っ た 神 経 伝 達 の ブ ロ ッ ク が お こ り, そ の 作 用 が, GABA 部 分 は, γ-BHC, cyclodienesを 間 にごは さ んで のProf.

支 配 の 神 経 系 関 与 の も の で あ る こ と を 見 い だ し て い る. Matsumuraと の議 論 を通 一じて 教 え て い た だ い た こ とが ま た, avermectinが 哺 乳 動 物 脳 シ ナ ッ プ ス 膜 に 対 し 種 々 そ の 源 とな つて い る. Prof. Matsumuraに 厚 くお 礼 中 の 作 用 を 持 つ て い る こ と も報 告 さ れ て い る. 3H-GABA し上 げ ます. や3H-benzodiazepamの そ れ ぞ れ の 受 容 体 へ の 結 合 の な お, 本 稿 の 内容 は, 防 虫科 学 談 話 会(於 京 大, 1985 増 大107,108), シ ナ プ ト ゾ ー ム か ら のGABAの 放 出 増 年3月8日)に お い て 口頭 発 表 した も のに, 一 部新 た に 大109), そ し てavermectinが 高 い 親 和 性 を 示 す 部 位 の 存 加 筆 した もの で あ る.

在 等110-112)で あ る. 昆 虫 で は, milbemycin や avermec- 引 用 文 献 tin が, 抑 制 性 神 経 が 入 り こ ん で い る ワ モ ン ゴ キ ブ リの 1) S. Undenfriend: Fed. Proc. 9, 240 (1950) 脚 部 筋 肉 膜 のCト イ オ ン 透 過 性 を 高 め て い る こ と が36Cl- 2) E. Roberts & S. Frankel: Fed. Proc. 9, 219 イ オ ン を 用 い て 確 か め ら れ て い る27)が, 同 時 に 昆 虫 の 中 (1950) Journal of Pesticide Science 10 (3), August 1985 565

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