ONCO-PNEUMOLOGIE

Du nouveau contre les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie Update in nausea and vomiting induced by and radiotherapy

F. Scotté*, V. Launay-Vacher**, J.B. Rey***

es nausées et vomissements induits (NVI) par Les NVCI anticipatoires surviennent après une les thérapeutiques anticancéreuses représentent première cure de chimiothérapie et se produisent L une crainte fréquente des patients traités pour avant même l’administration des traitements aux une néoplasie et constituent encore parfois un frein patients ; ils résultent souvent d’un mauvais contrôle à la relation de confiance entre patient et praticien. antiémétique à la première cure et correspondent prin- Toutefois, les progrès importants dans le domaine cipalement à une composante psychogène (ce sont de la prévention antiémétique ont permis d’apporter typiquement les patients qui vomissent sur le parking une amélioration significative de la tolérance des de l’hôpital, en arrivant). Ils sont comparables aux chimiothérapies et de la radiothérapie. NVCI réfractaires, qui peuvent commencer pendant Des recommandations nationales et internationales ou après la chimiothérapie lors de n’importe quel sont aujourd’hui disponibles et doivent être connues cycle de traitement, et contre lesquels les traitements et appliquées pour éviter au plus grand nombre de conventionnels sont inefficaces (il faut alors faire appel patients de subir cet effet indésirable. aux traitements de secours, ou traitements de rescue). Il est tout d’abord important de reprendre les défi- nitions des nausées et vomissements. Les vomisse- ments correspondent à l’expulsion avec force par Épidémiologie la bouche du contenu de l’estomac, du duodénum et du jéjunum. Ils sont relativement simples à Peu d’études rapportent l’incidence des NVI dus aux comprendre et ne posent en général pas de souci traitements anticancéreux en pratique quotidienne. Les dans les échanges entre professionnels et patients. données disponibles concernent plutôt les études expé- Les nausées peuvent être définies comme la sensa- rimentales. Néanmoins, quelques enquêtes récentes tion désagréable d’avoir envie de vomir, souvent de type observatoire menées dans des hôpitaux de jour accompagnée de symptômes vagaux tels que pâleur, ont donné des résultats qui permettent d’obtenir une sueurs froides, sialorrhée, tachycardie et diarrhée. évaluation de ces toxicités en pratique quotidienne. Il s’agit d’une perception très subjective et diffi- Une première étude rétrospective australienne a

cile à bien définir pour le patient. Cette difficulté indiqué une prévalence de 45,2 % des nausées et © La Lettre du Cancérologue sémantique, comme souvent en soins de support, vomissements (de manière groupée), sur une popu- 2016;XXV(10):526-33 peut conduire à une sous-évaluation et, de fait, lation de 316 patients en hospitalisation ambulatoire à un défaut de prise en charge adaptée. s’étant présentés au service des urgences après leur * & the Kidney International Network (C-KIN) ; unité de soins onco- Les nausées et vomissements chimio-induits (NVCI) chimiothérapie. Les NVI ont été le premier motif de logiques de support, hôpital européen aigus apparaissent dans les 24 premières heures consultation (1). Georges-Pompidou, Paris ; laboratoire d’éthique EA INSERM 4569, université suivant l’administration de la chimiothérapie. Une deuxième étude, menée de manière prospec- Paris-Descartes. Les NVCI retardés correspondent aux événements tive dans un hôpital de jour français, a permis de ** Service ICAR, hôpital de la Pitié-­ émétiques qui apparaissent au moins 24 heures après distinguer, sur une large cohorte de 1 037 patients, Salpêtrière, Paris. *** Service de pharmacie, institut la chimiothérapie et peuvent durer jusqu’à 5 jours une prévalence de 54,5 % de nausées et de 15,9 % Jean-Godinot, Reims. (voire parfois plus). de vomissements chimio-induits (2).

La Lettre du Pneumologue • Vol. XX - n° 6 - novembre-décembre 2017 | 343

0343_LPT 343 13/12/2017 14:21:29 Résumé Mots-clés Les nausées et vomissements chimio- comme radio-induits sont un des symptômes les plus craints par les patients à l’approche d’un traitement anticancéreux. La prévention existe pourtant ; elle repose sur de Nausées nombreuses thérapeutiques, anciennes, modernes ou en cours de développement. Il est nécessaire d’ap- Vomissements préhender et de s’approprier en équipe les recommandations nationales comme internationales, afin de protéger au maximum le patient face à cette toxicité évitable, mais à une condition : rester investi dans Soins de support l’accompagnement du patient atteint de maladie cancéreuse. Cancer

Summary Les données concernant les nausées et vomissements Le potentiel émétogène des chimiothérapies a été induits par la radiothérapie (NVRI) sont difficiles à défini suivant des abaques, en fonction des différentes Nausea and vomiting induced by chemotherapy or radio­ estimer, mais il semblerait que 50 à 80 % (selon le publications regroupées dans le cadre des recom- therapy heavily impact anti­ champ et la localisation de l’irradiation) des patients mandations (tableaux I et II) [7]. Quatre niveaux de cancer treatment safety. traités souffrent de cette toxicité (3). risque émétogène ont ainsi été définis : It is necessary to define Des données historiques sur l’évolution du risque ➤➤ les chimiothérapies à risque élevé (chimiothérapies them correctly, assess them émétique au cours du temps en fonction des progrès hautement émétisantes [CHE]) de NVCI, avec plus de frequently and treat them thérapeutiques antiémétiques ont été régulièrement 90 % des patients concernés par cet effet indésirable perfectly, following national présentées par R. Gralla, notamment au cours d’une s’ils ne reçoivent pas de prophylaxie antiémétique ; or international guidelines. session sur l’évolution des traitements de support ➤➤ les chimiothérapies à risque modéré (chimio- New treatments are currently sur les 30 dernières années lors du congrès 2012 de thérapies moyennement émétisantes [CME]) pour developed in the field of emesis la Multinational Association of Supportive Care in lesquelles 30 à 90 % des patients présentent des NVCI ; protection. Old drugs may help Cancer (MASCC) [4]. Grâce aux différents progrès ➤➤ les chimiothérapies à faible risque émétogène patients. Physicians as well as nurses and caregivers have to thérapeutiques (utilisation des neuroleptiques seuls (chimiothérapies faiblement émétisantes [CFE]) avec be involved in emesis protec­ dans les années 1970, apparition des antagonistes 10 à 30 % de risque émétique ; tion. It is a key topic in cancer des récepteurs 5-HT3, dits sétrons, dans les années ➤➤ les chimiothérapies à très faible risque éméto- care management. 1990, puis des inhibiteurs de la neurokinine de type 1 gène avec moins de 10 % de patients concernés par début 2000), le risque émétique est passé de 100 %, cet effet indésirable. Keywords en 1978, à 15 %, en 2008, pour les patients recevant Un travail de classification du risque émétique de Nausea des protocoles à base de cisplatine. 32 agents anticancéreux a été réalisé sur la base d’une analyse de la littérature et présenté lors du Vomiting congrès 2015 de la MASCC à Copenhague (8). Ces Supportive care Facteurs de risque nouveaux agents devraient intégrer une mise à jour Cancer de la classification du risque émétique des agents Les facteurs de risque (5, 6) propres aux patients anticancéreux. On retrouve des chimiothérapies, sont les suivants : mais également des thérapies ciblées dont le risque ➤➤ antécédents de nausées et vomissements émétique était jusqu’alors inconnu. Sur une base (notamment gravidiques, mal des transports) ; de 1 569 publications, 126 ont été utilisées pour ➤➤ sexe féminin ; cette revue de littérature. Parmi les nouveaux agents ➤➤ âge jeune ; injectables (tableau I), aucun n’a été classé haute- ➤➤ anxiété importante, appréhension des effets ment émétisant, et la majorité ont été jugés très indésirables ; faiblement émétisants (tableau III). Il faut noter ➤➤ environnement défavorable (voisin de chambre que 4 agents n’ont pu être classés du fait de l’ab- présentant des NVCI, etc.) ; sence de données : le nab-, l’obinutuzumab, ➤➤ faible motivation face au traitement ; l’ofatumumab et le thiotépa. Pour les agents oraux, ➤➤ mauvais état général ; aucun n’a été classé hautement émétisant, et une ➤➤ alimentation avant la chimiothérapie, faible large majorité ont été reconnus très faiblement consommation d’alcool (alors que l’intoxication émétisants (tableau II). alcoolique chronique constituerait, au contraire, un Une évaluation du potentiel émétogène de chaque facteur protecteur vis-à-vis des NVCI et des NVRI) ; protocole de chimiothérapie a également été ➤➤ troubles du sommeil. proposée et est présentée dans le tableau IV, Les facteurs de risque liés au traitement sont, quant p. 346 (9). Le risque de NVRI dépend essentielle- à eux, les suivants : ment du champ irradié (3, 7). Le risque élevé (plus ➤➤ traitement au potentiel émétogène élevé ; de 90 % de patients concernés) correspond aux irra- ➤➤ associations thérapeutiques ; diations corporelles totales ; le risque modéré (60 à ➤➤ chimiothérapie à forte dose ; 90 % des patients), aux irradiations hémicorporelles ➤➤ vitesse de perfusion élevée. et aux régions abdominale supérieure et corporelle

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0344_LPT 344 13/12/2017 14:21:30 ONCO-PNEUMOLOGIE

Tableau I. Potentiel émétique des anticancéreux injectables Tableau II. Potentiel émétique des anticancéreux oraux (d’après [7]). (d’après [7]).

Potentiel Agent Potentiel émétique Agent émétique (incidence) (incidence) Élevé Hexaméthylmélamine Élevé Cisplatine (> 90 %) (> 90 %) Chlorméthine Streptozotocine Modéré Cyclophosphamide ≥ 1 500 mg/m2 (30-90 %) Témozolomide Imatinib Modéré Oxaliplatine Faible Capécitabine (30-90 %) > 1 mg/m2 (10-30 %) Tégafur uracile Carboplatine Étoposide Cyclophosphamide < 1 500 mg/m2 Sunitinib Doxorubicine Évérolimus Daunorubicine Lapatinib Épirubicine Lénalidomide Idarubicine Thalidomide Irinotécan Très faible Hydroxy urée (< 10 %) 1-phénylalanine mustard Clofarabine 6-thioguanine Alemtuzumab Méthotrexate Faible Paclitaxel Géfitinib (10-30 %) Docétaxel Erlotinib Sorafénib Doxorubicine HCl liposome injection Ixabépilone Tableau III. Classification du risque émétisant des nouveaux Topotécan anticancéreux. Étoposide Risque Nouveaux agents Nouveaux Pémétrexed émétisant injectables agents oraux Méthotrexate Mitomycine Très faible Pomalidomide Vémurafénib Cytarabine ≤ 1 000 mg/m2 5-FU Faible Aflibercept Afatinib Temsirolimus Brentuximab Axatinib Bortézomib Dabrafénib Cétuximab Dasatinib Trastuzumab Éribuline Ibrutinib Panitumumab Ipilimumab Nilotinib Catumaxomab Pertuzumab Pazopanib Trastuzumab Ponatinib Très faible Bléomycine emtansine Régorafénib (< 10 %) Busulfan Vinflunine Ruxolitinib 2-chlorodésoxyadénosine Vandétanib Fludarabine Vismodégib Modéré Témozolomide Témozolomide Vinorelbine Trabectédine Bosutinib Bévacizumab Crizotinib

supérieure. Les irradiations à faible risque (30 à 60 % thérapie est plus émétogène que la chimiothérapie, des patients) correspondent aux radiothérapies ce qui est rare). panencéphaliques, rachidiennes, de la tête et du cou, de l’hémithorax inférieur et du pelvis. Les radio- thérapies du sein et des extrémités sont considérées Perception des nausées à risque minimal (moins de 30 % des patients). et vomissements Il convient de préciser que, lorsque chimiothérapie et radiothérapie sont associées, c’est le potentiel L’incidence des NVCI et des NVRI est souvent émétogène de la chimiothérapie qui définit la stra- sous-estimée (notamment concernant les nausées), tégie de prophylaxie antiémétique (sauf si la radio- et ce symptôme subjectif n’est pas évalué de la

La Lettre du Pneumologue • Vol. XX - n° 6 - novembre-décembre 2017 | 345

0345_LPT 345 13/12/2017 14:21:31 ONCO-PNEUMOLOGIE Du nouveau contre les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie

Tableau IV. Potentiel émétique des principaux protocoles de chimiothérapie (d’après [9]).

Très faible Faible Modéré Élevé ABVD : doxorubicine + bléomycine Risque de NVCI Risque de NVCI Risque de NVCI > 90 % + vinblastine + dacarbazine Risque de NVCI < 10 % entre 10 et 30 % entre 30 et 90 % AC : doxorubicine + cyclophosphamide ACVBP : doxorubicine Bévacizumab Tous les 21 ou 28 jours ACVBP 5-FU + streptozotocine + cyclophosphamide + vindésine Cétuximab Pémétrexed AI standard et intensifié ABVD + bléomycine + prednisone Bléomycine CYTA-BOM Pémétrexed + oxaliplatine API-AI AI : doxorubicine + ifosfamide + prednisone Topotécan Irinotécan BEACOPP BEP : bléomycine + étoposide + cisplatine Vinorelbine i.v. Fotémustine Irinotécan + oxaliplatine BEAM CAPOX : capécitabine + oxaliplatine Sorafénib Mitoxantrone CAPOX + cétuximab BEP CBV : cyclophosphamide + carmustine Sunitinib Paclitaxel Carboplatine ASC 6 et 7 BEP + paclitaxel + étoposide Temsirolimus Paclitaxel + bévacizumab Carboplatine + étoposide CBV CHOP : cyclophosphamide + doxorubicine Panitumumab Docétaxel Carboplatine + gemcitabine Cisplatine + étoposide + vincristine + prednisone CMF : cyclophosphamide + Docétaxel + vinorelbine Carboplatine + LV5-FU2 Cisplatine + gemcitabine méthotrexate + 5-FU Carboplatine + vinorelbine Cisplatine + LV5-FU2 COP : cyclophosphamide + vincristine Tous les 7 ou 14 jours Carboplatine + paclitaxel Cisplatine + 5-FU + docétaxel + prednisolone Schémas de 5-FU Carboplatine + docétaxel Cisplatine + vinorelbine COPADEM : cyclophosphamide + vincristine + prednisone 5-FU + vinorelbine CHOP ou R-CHOP Cisplatine + pémétrexed + doxorubicine + méthotrexate Trastuzumab CMF Cisplatine + paclitaxel DHAP : cisplatine + cytarabine Gemcitabine COP Cisplatine + docétaxel + dexaméthasone Gemcitabine + vinorelbine COPADEM Cisplatine + capécitabine EC : épirubicine + cyclophosphamide ECF : épirubicine + cisplatine Gemcitabine + docétaxel EC ou AC Dacarbazine + 5-FU LV5-FU2 Oxaliplatine + cyclophosphamide DHAP ECX : épirubicine + cisplatine LV5-FU2 + vinorelbine Oxaliplatine + paclitaxel Doxorubicine à fortes doses + capécitabine Méthotrexate EOX Doxorubicine + streptozotocine EOX : épirubicine + capécitabine + cisplatine Vinorelbine + capécitabine Étoposide + ifosfamide ECF FAC : 5-FU + cyclophosphamide Paclitaxel hebdomadaire FEC ou FAC ECX + doxorubicine Docétaxel hebdomadaire FOLFIRI (5-FU + irinotécan) Étoposide + cisplatine FEC : 5-FU + cyclophosphamide Capécitabine FOLFIRINOX Ifosfamide à fortes doses + épirubicine FOLFIRINOX : 5-FU + acide folinique + Capécitabine + bévacizumab FOLFOX (5-FU + oxaliplatine) ICE irinotécan + oxaliplatine GEMOX (gemcitabine + IVAP-IVA ICE : ifosfamide + carboplatine + oxaliplatine) Méthotrexate à fortes doses étoposide Ifosfamide VIP IVAP-IVA : idarubicine + vincristine Méthotrexate + L- + prednisone + ifosfamide + vincristine + Vinorelbine + doxorubicine dactinomycine NAVOX (navelbine + oxaliplatine) R-CHOP : rituximab + cyclophosphamide Docétaxel + doxorubicine + doxorubicine + vincristine + prednisone TEC ou TAC TAC : docétaxel + doxorubicine TOPOX (topotécan + oxaliplatine) + cyclophosphamide VAD VAD : vincristine + doxorubicine XELOX (capécitabine + oxaliplatine) + dexaméthasone

même façon par les patients et les soignants. Il en Au total, 947 personnes (375 médecins, 186 infir- résulte une insuffisance de la prophylaxie et de la mières en oncologie et 386 patients) ont participé à prescription d’antiémétiques. Une enquête interna- cet observatoire. L’incidence des nausées a été plus tionale a cherché à évaluer l’incidence et l’impact­ importante que celle des vomissements. En effet, des NVCI et des NVRI chez les patients selon des 60 % des patients ont rapporté des nausées seules, estimations données par des médecins et des infir- tandis que seuls 18 % ont déclaré des vomissements mières exerçant dans des services d’oncologie. Cette seuls. Les soignants en oncologie ont eu tendance à enquête, sous la forme d’un questionnaire en ligne surestimer l’incidence des NVCI et des NVRI, mais traduit, avec un volet patient, un volet médecin et à sous-estimer leur impact sur la vie quotidienne un volet infirmière, a été menée dans 5 pays euro- des patients. Seuls 38 % des patients ont déclaré péens. Des écarts de perception entre les profes- avoir une bonne observance dans la prise des trai- sionnels de la santé et les patients ont ainsi été mis tements antiémétiques. Les principaux facteurs en évidence (10). rapportés pour expliquer cette faible observance

346 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XX - n° 6 - novembre-décembre 2017

0346_LPT 346 13/12/2017 14:21:31 Du nouveau contre les nausées et vomissements induits ONCO-PNEUMOLOGIE par la chimiothérapie et la radiothérapie

Tableau IV. Potentiel émétique des principaux protocoles de chimiothérapie (d’après [9]). sont la ­réticence à ajouter des traitements médica- ➤➤ les sétrons qui inhibent les récepteurs 5-HT3 de Très faible Faible Modéré Élevé menteux et la crainte de la survenue des NVCI et des la sérotonine, avec une particularité pour le palono- Risque de NVCI Risque de NVCI Risque de NVCI > 90 % NVRI lors de leur prise. Point le plus important peut- sétron, qui a une action croisée avec les récepteurs Risque de NVCI < 10 % entre 10 et 30 % entre 30 et 90 % être, si les patients partageaient rarement avec les NK1 par un effet de crosstalk et bénéficie d’une Bévacizumab Tous les 21 ou 28 jours ACVBP 5-FU + streptozotocine professionnels leurs sentiments relatifs aux nausées demi-vie plus longue que les autres représentants Cétuximab Pémétrexed AI standard et intensifié ABVD et vomissements, c’était parce qu’ils jugeaient que de la classe ; Bléomycine CYTA-BOM Pémétrexed + oxaliplatine API-AI ces événements étaient secondaires. Les médecins ➤➤ les neuroleptiques qui inhibent les récepteurs Melphalan + prednisone Topotécan Irinotécan BEACOPP et les infirmières ont également jugé ces symptômes dopaminergiques D2. Vinorelbine i.v. Fotémustine Irinotécan + oxaliplatine BEAM non prioritaires, preuve qu’il est encore nécessaire D’autres traitements peuvent être associés, tels que Sorafénib Mitoxantrone CAPOX + cétuximab BEP de travailler sur cette thématique. les anxiolytiques ou les antihistaminiques (ainsi que Sunitinib Paclitaxel Carboplatine ASC 6 et 7 BEP + paclitaxel les cannabinoïdes, mais aucun médicament de cette Temsirolimus Paclitaxel + bévacizumab Carboplatine + étoposide CBV classe n’a été développé en France à ce jour) [16]. Panitumumab Docétaxel Carboplatine + gemcitabine Cisplatine + étoposide Moyens thérapeutiques Docétaxel + vinorelbine Carboplatine + LV5-FU2 Cisplatine + gemcitabine Carboplatine + vinorelbine Cisplatine + LV5-FU2 Règles hygiénodiététiques Agents non médicamenteux Tous les 7 ou 14 jours Carboplatine + paclitaxel Cisplatine + 5-FU + docétaxel Schémas de 5-FU Carboplatine + docétaxel Cisplatine + vinorelbine Des conseils simples et de bon sens peuvent être Au-delà des recommandations hygiénodiététiques, 5-FU + vinorelbine CHOP ou R-CHOP Cisplatine + pémétrexed Trastuzumab CMF Cisplatine + paclitaxel donnés aux patients : les agents non médicamenteux reposent sur le ➤ Gemcitabine COP Cisplatine + docétaxel ➤ boire beaucoup ; manger lentement, par petites développement des médecines complémentaires, Gemcitabine + vinorelbine COPADEM Cisplatine + capécitabine quantités, en répartissant la prise alimentaire en nommées “pratiques non conventionnelles à visée Gemcitabine + docétaxel EC ou AC Dacarbazine 6 à 8 collations par jour ; préférer les aliments riches thérapeutique” (PNCAVT). Les techniques d’acu- LV5-FU2 Oxaliplatine + cyclophosphamide DHAP en calories (beurre, crème, œufs, etc.) pour lutter puncture sont au premier plan ; malgré plusieurs LV5-FU2 + vinorelbine Oxaliplatine + paclitaxel Doxorubicine à fortes doses contre la perte d’appétit ; études publiées, les essais doivent être renforcés (17). Méthotrexate EOX Doxorubicine + streptozotocine ➤➤ éviter les odeurs en prenant des repas froids et des D’autres techniques, comme la relaxation, l’hyp- Vinorelbine + capécitabine Étoposide + ifosfamide ECF boissons ayant un goût, éventuellement en utilisant nose ou la réflexologie, de même que le recours aux Paclitaxel hebdomadaire FEC ou FAC ECX une paille ; plantes, par la phytothérapie (attention toutefois Docétaxel hebdomadaire FOLFIRI (5-FU + irinotécan) Étoposide + cisplatine ➤➤ maintenir une position assise (ou en décubitus aux interactions médicamenteuses potentielles), Capécitabine FOLFIRINOX Ifosfamide à fortes doses droit) au moins 30 minutes après le repas pour favo- méritent d’être étudiées dans des essais à la métho- Capécitabine + bévacizumab FOLFOX (5-FU + oxaliplatine) ICE riser la vidange gastrique. dologie irréprochable. GEMOX (gemcitabine + IVAP-IVA Ces conseils sont également applicables en cas de oxaliplatine) Méthotrexate à fortes doses nausées (11). Ifosfamide VIP Recommandations nationales Méthotrexate et internationales Vinorelbine + doxorubicine Agents médicamenteux NAVOX (navelbine + oxaliplatine) Les recommandations internationales et nationales Docétaxel + doxorubicine La corticothérapie est utilisée depuis toujours, sans relatives aux traitements antiémétiques sont relati- TEC ou TAC qu’une réelle explication de son action ait été reconnue ; vement semblables en ce qui concerne les CHE (9, 11, TOPOX (topotécan + oxaliplatine) VAD les corticoïdes pourraient potentialiser l’action des 18, 19) ; elles préconisent l’association à J1 d’un XELOX (capécitabine + oxaliplatine) antiémétiques auxquels ils sont associés. Les traite- sétron avec une corticothérapie et un anti-NK1 puis, ments antiémétiques standard sont utilisés pour inhiber en phase retardée, d’un anti-NK1 à J2 et J3 et d’une l’action de différents neurotransmetteurs, notamment corticothérapie poursuivie jusqu’à J4. Les différences la neurokinine de type 1 (ou substance P), la sérotonine, concernent les médicaments utilisés, notamment la dopamine (12-15). Il faut garder en mémoire que les pour le National Comprehensive Cancer Network NVCI aigus font intervenir substance P et sérotonine, (NCCN), qui préconise l’emploi du palonosétron et alors que les NVCI retardés ne sont provoqués que du fosaprépitant, s’ils sont disponibles. par la substance P (la sérotonine n’est pas impliquée Il faut noter que les protocoles associant une dans ce cas) ; c’est important pour bien appréhender et le cyclophosphamide, traite- les recommandations (notamment l’inutilité théorique ment de référence dans le cancer du sein, sont des sétrons dans la prise en charge des NVCI retardés). classés comme CHE dans les recommandations de Quatre grandes classes d’antiémétiques peuvent l’American Society of Clinical Oncology (ASCO®) ; donc être distinguées : cela sous-­entend un recours à la corticothérapie ➤➤ les corticoïdes ; jusqu’à J4, alors que les autres sociétés savantes ➤➤ les inhibiteurs de la neurokinine de type 1 (NK1) ; (qui les considèrent comme une CME) tendent

La Lettre du Pneumologue • Vol. XX - n° 6 - novembre-décembre 2017 | 349

0349_LPT 349 13/12/2017 14:21:32 ONCO-PNEUMOLOGIE Du nouveau contre les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie

Tableau V. Référentiel de l’AFSOS pour la prophylaxie primaire contre les nausées et vomisse- vers une réduction de l’utilisation des corticoïdes ments induits par les chimiothérapies (d’après [11]). après J1. Niveau émétisant (incidence) Phase aiguë Phase retardée Pour la prise en charge des NVCI provoqués par les Sétron (classique CME, il y a des différences concernant la place des Corticoïde (de J2 à J4) Élevé (> 90 %) ou palonosétron) anti-NK1. La NCCN comme l’Association franco­ + aprépitant (de J2 à J3) + corticoïde + aprépitant phone pour les soins oncologiques de support Sétron (classique ou (AFSOS) considèrent qu’ils sont intéressants en Modéré et AC (30-90 %) palonosétron) + corticoïde Aprépitant (de J2 à J3) prophylaxie primaire et proposent de les associer + aprépitant au palonosétron à J1. Les autres sociétés savantes Faible (10-30 %) Corticoïde seul ou anti-D2 Rien préfèrent recommander l’utilisation d’un doublet Très faible (< 10 %) Rien Rien corticothérapie + sétron, avec, de préférence, le AC : anthracycline + cyclophosphamide ; anti-D2 : antagonistes des récepteurs de la dopamine de type 2. palonosétron. Les recommandations de la MASCC au sujet des Tableau VI. Recommandations de la MASCC et de l’ESMO sur les antiémétiques (d’après [7]). patients traités par radiothérapie reposent essentiel- Niveau émétisant (incidence) Prévention aiguë Prévention retardée lement sur l’utilisation des sétrons, éventuellement 5-HT3 RA + dexaméthasone associés à la dexaméthasone ou à des antagonistes Élevé (> 90 %) Dexaméthasone + aprépitant* + (fos)aprépitant dopaminergiques (métoclopramide et alizapride, 5-HT3 RA + dexaméthasone ce dernier n’étant pas pris en charge par la Sécurité AC Aprépitant* + (fos)aprépitant sociale). Modéré (30-90 %) Palonosétron + dexaméthasone Dexaméthasone Une version francophone des recommandations de la MASCC et de l’ESMO (European Society for 5-HT3 RA ou dexaméthasone Pas de prophylaxie Faible (10-30 %) ou DRA en routine Medical Oncology) a d’ailleurs été mise à disposi- tion par J.B. Rey et al. afin de permettre aux non-­ Pas de prophylaxie Minime (< 10 %) Pas de prophylaxie en routine en routine anglophones de mieux suivre les recommandations AC : anthracycline + cyclophosphamide ; DRA : antagoniste des récepteurs de la dopamine ; RA : receptor antagonist. antiémétiques (20). * Si la prophylaxie comprend de l’aprépitant. L’ensemble des recommandations est présenté dans les tableaux V à VIII. Tableau VII. Recommandations 2012 du National Comprehensive Cancer Network sur les antiémétiques (d’après [19]). Niveau émétisant (incidence) Prévention aiguë Prévention retardée Situations complexes 5-HT3 RA (palonosétron préféré) Dexaméthasone + aprépitant* + dexaméthasone Élevé et AC (> 90 %) ± lorazépam ± inhibiteur de H2 + (fos)aprépitant ± lorazépam Il s’agit essentiellement de la prise en charge des ou IPP ± inhibiteur de H2 ou IPP nausées et vomissements réfractaires. Les études sur 5-HT3 RA (palonosétron le sujet commencent à être développées et publiées. 5-HT3 RA ou dexaméthasone préféré) + dexaméthasone Modéré (30-90 %) ou aprépitant* ± lorazépam ± L’AFSOS a proposé, dans le cadre de ses référentiels, ± (fos)aprépitant ± lorazépam inhibiteur de H2 ou IPP le recours à l’utilisation d’antagonistes dopaminer- ± inhibiteur de H2 ou IPP giques et d’anxiolytiques après confirmation du bon Dexaméthasone, prochlorpérazine Pas de prophylaxie suivi de la prophylaxie primaire (tableau IX). Faible (10-30 %) ou métoclopramide ± lorazépam en routine ± inhibiteur de H2 ou IPP Une étude a montré l’intérêt de l’olanzapine, médicament antipsychotique, comparativement Pas de prophylaxie Pas de prophylaxie Minime (< 10 %) en routine en routine au métoclopramide en cas de nausées et vomis-

* Si la prophylaxie comprend de l’aprépitant. 5-HT3 préféré : palonosétron 0,25 mg i.v. J1. sements réfractaires, à la dose orale de 10 mg/j AC : anthracycline + cyclophosphamide ; IPP : inhibiteur de la pompe à protons ; RA : receptor antagonist. pendant 3 jours (21). D’autres travaux, menés par R.M. Navari et al., tendent à montrer un bénéfice Tableau VIII. Recommandations de l’ASCO® 2011 sur les antiémétiques (d’après [18]). de l’olanzapine dans les CHE, notamment en asso- Niveau émétisant (incidence) Prévention aiguë Prévention retardée ciation avec le triplet standard sétron + corticoïde 5-HT3 RA + dexaméthasone Élevé et AC (> 90 %) Dexaméthasone + aprépitant* + inhibiteur de NK1 (22, 23). + (fos)aprépitant Les situations réfractaires restent un véritable enjeu Modéré (30-90 %) Palonosétron + dexaméthasone Dexaméthasone de la recherche dans le domaine des NVCI et NVRI. Faible (10-30 %) Dexaméthasone Pas de mesure préventive Le recours à l’ensemble des molécules efficaces dans Minime (< 10 %) Pas de prophylaxie en routine Pas de mesure préventive les NVI devrait être possible dans tous les pays déli- * Si la prophylaxie comprend de l’aprépitant. 5-HT3 préféré : palonosétron 0,25 mg i.v. J1. vrant des traitements anticancéreux potentiellement AC : anthracycline + cyclophosphamide ; RA : receptor antagonist. émétogènes.

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Perspectives Tableau IX. Recommandations de l’AFSOS pour la prévention et le traitement des nausées et vomis- sements chimio-induits : prophylaxie secondaire (d’après [11]). Le développement de nouvelles molécules devrait Niveau émétisant Phase aiguë Phase retardée permettre de majorer l’efficacité de la prophylaxie (incidence) Sétron (classique ou palonosétron) Corticoïde (de J2 à J4) antiémétique et de limiter la nécessité de recourir Élevé + corticoïde + aprépitant + + aprépitant (de J2 à J3) + anti-D2 (> 90 %) aux traitements de seconde ligne. Parmi ces molé- benzodiazépine et/ou anti-D2 + benzodiazépine (de J2 à J4) cules, on trouve des anti-NK1 de nouvelle génération, Modéré et AC Sétron (classique ou palonosétron) Aprépitant (de J2 à J3) dont le rolapitant, mais également le nétupitant, (30-90 %) + corticoïde + aprépitant dont la durée d’action prolongée devrait permettre de Faible Corticoïde + sétron ou Rien renforcer l’efficacité antiémétique en association avec (10-30 %) corticoïde + anti-D2 Très faible Anti-D2 p.o. (métoclopramide, le palonosétron, enfin disponible en France. Au-delà Rien des nouvelles molécules, l’avenir pourrait se tourner (< 10 %) alizapride) vers le passé et vers de “vieux” médicaments comme AC : anthracycline + cyclophosphamide ; anti-D2 : antagonistes des récepteurs de la dopamine de type 2. l’olanzapine, utilisée comme antipsychotique. L’enjeu de la recherche clinique repose sur l’investis- CHE et CME. Dans les CME, le protocole de chimio- sement dans la lutte contre les nausées (soumises, thérapie de référence choisi a été l’doxorubicine + nous l’avons vu, à des variations individuelles), mais cyclophosphamide) [25]. Le NEPA a été comparé au également dans la radiothérapie et les nouvelles palonosétron 0,5 mg. Dans chacun des 2 bras, les thérapeutiques ciblées, souvent administrées orale- 1 455 patients inclus ont reçu une corticothérapie ment selon un schéma continu. (dexaméthasone 12 mg) afin de correspondre au Le NEPA est la combinaison, dans un seul comprimé, à protocole antiémétique de référence. Les résultats prendre par voie orale 1 heure avant la chimiothérapie, ont montré la supériorité du NEPA sur le palono- de 2 molécules : le nétupitant (il s’agit en l’occurrence sétron en termes de réponse complète : pas de du nouvel antagoniste du récepteur NK1 qui a une nausées ni de vomissements, et pas de nécessité de affinité plus longue et plus importante) et le palono­ prise de traitement de secours (76,9 versus 69,5 % ; sétron. Ces 2 molécules agissent ainsi en synergie p = 0,001). Dans les CHE, le protocole de référence dans la prévention des NVCI. Une étude de phase II choisi comme bras standard était constitué de l’asso­ et 2 études de phase III randomisées comparant le ciation d’aprépitant (de J1 à J3), de palonosétron (J1) NEPA aux traitements antiémétiques classiques ont et de dexaméthasone de J1 à J4 (26). été publiées en 2014 et ont montré l’intérêt de cette Le critère de jugement principal de cette étude était nouvelle molécule par rapport aux traitements antié- la tolérance pour les 413 patients randomisés. Elle métiques habituels (24-26). a été identique dans les 2 bras. Le pourcentage de Dans les 3 études, le critère de jugement principal a réponse complète a été de 81 % dans le bras NEPA été le taux de réponse complète, défini comme l’ab- et de 76 % dans le bras contrôle, mais il n’y a pas sence de vomissements et de prise de traitement eu de rapport d’analyse statistique. Le NEPA s’an- antiémétique “de sauvetage” durant les 120 heures nonce donc comme une révolution dans la préven- suivant l’administration de la chimiothérapie. tion antiémétique, notamment dans notre pays La posologie optimale du nétupitant dans la combi- qui n’utilise presque pas le palonosétron, sétron naison NEPA a été déterminée par l’étude de phase II pourtant inclus dans toutes les recommandations dans laquelle 694 patients traités par cisplatine ont internationales. été randomisés entre le NEPA 100/0,5 mg (100 mg Le rolapitant est un inhibiteur de la neurokinine de de nétupitant, 0,5 mg de palonosétron), le NEPA type 1 (INK1, famille de l’aprépitant), dont la particu- 200/0,5 mg, le NEPA 300/0,5 mg, le palonosétron larité est une longue durée d’affinité pour son récep- seul (0,5 mg) et l’aprépitant (24). teur (demi-vie de 180 h). Son efficacité a été évaluée Tous les patients ont reçu, en complément, de la dans 3 études randomisées : 2 dans les CHE à base de dexaméthasone de J1 à J4 dans le cadre du proto- cisplatine et 1 dans les CME (27). Cette dernière est cole antiémétique classique. Les résultats ont montré importante, car il s’agit de la première à démontrer une meilleure efficacité du NEPA 300/0,5 mg par une supériorité significative d’une triple association rapport aux 2 autres dosages, au palonosétron et à INK1 + sétron + corticoïde sur l’association standard l’aprépitant, sans majoration de la toxicité. sétron + corticoïde dans cette indication. Les 2 études de phase III ont permis d’évaluer l’effi- La supériorité a été nette dans cette étude randomisée­ cacité du NEPA 300/0,5 mg en prise unique à J1 par multicentrique menée auprès de 1 369 patientes­ rapport aux protocoles de référence utilisés dans les traitées par CME, notamment sur la phase retardée

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0351_LPT 351 13/12/2017 14:21:34 ONCO-PNEUMOLOGIE Du nouveau contre les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie

(de4 2 à 120 h après la chimiothérapie). La tolérance tron + aprépitant, avec comme effets indésirables du traitement correspondait à ce qui est habituel avec essentiellement une constipation et des céphalées. cette famille d’antiémétiques (céphalées, constipa- Le NEPA a été testé chez des patients traités suivant F. Scotté déclare avoir des liens tion), avec toutefois un taux plus élevé de neutro- des protocoles de chimiothérapie à base de cisplatine d’intérêts avec Roche, Vifor, pénies (5 versus 3 %). ou d’une association anthracycline + cyclophos­ MSD, TEVA, Norgine, Prostrakan, Le rolapitant prend donc sa place dans la course des phamide, considérés comme hautement émétisants LEO Pharma, Janssen, Hospira, ® Boehringer, Sanofi, AMGEN, nouveaux antiémétiques oraux, mais son efficacité par les Américains (et, donc, l’ASCO ). Le NEPA a Pierre Fabre Oncologie. reste à définir en comparaison avec l’aprépitant et en été admis comme une nouvelle option antiémétique V. Launay-Vacher déclare avoir des association avec le palonosétron, notamment dans le dans la prévention des CHE (ce qui inclut l’associa- liens d’intérêts avec : contexte de l’association combinée dans un comprimé tion anthracycline + cyclophosphamide). – Liens indirects : Bayer, Daiichi- Sankyo, Gilead, LEO Pharma, oral (palonosétron + nétupitant). Pierre Fabre Oncologie, Roche Une mise à jour des recommandations antiémétiques (SiteGPR) ; Ipsen, Pierre Fabre de l’ASCO® a été proposée par un groupe de leaders Conclusion Oncologie, Roche, Teva (service ICAR recherche clinique) ; d’opinion sur le thème des nausées et vomissements Boehringer-Ingelheim, Hospira, chimio- et radio-induits (28). La question était de La lutte antiémétique a montré d’importants Pierre Fabre Oncologie, Roche savoir si le NEPA pouvait être incorporé aux recom- bouleversements durant les 30 dernières années, (eJournaux) ; Helsinn, LEO Pharma, Pierre Fabre Oncologie (C-KIN). mandations. Une revue de 32 publications a été permettant de passer de 100 % de patients souffrant – Liens directs (hospitalité, réalisée, et 3 ont été retenues selon les critères des de NVCI, en 1978, à 15 %, en 2008. Le développe- interventions, conseil, etc.) : Amgen, recommandations de l’ASCO® : 1 étude de phase II ment de nouveaux traitements et l’appropriation des LEO Pharma, Pierre Fabre Oncologie, Merck, Roche, Takeda, Teva. randomisée et 2 de phase III. Ces études ont montré recommandations nationales et internationales par J.B. Rey n’a pas précisé ses éventuels une efficacité intéressante du NEPA et une tolé- les praticiens devraient permettre d’aboutir à une liens d’intérêts. rance similaire à celle de l’association palonosé- efficacité de la prophylaxie proche des 100 % (29). ■

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