Esteroides Anabolizantes

ESTEROIDES ANABOLIZANTES

Aede de Groot Gonzalo Blay Llinares Arie-Wim Anton Koert Diseño cubierta: David Carretero

Editorial Paidotribo Les Guixeres C/ de la Energía, 19-21 08915 Badalona (España) Tel.: 93 323 33 11 – Fax: 93 453 50 33 http://www.paidotribo.com E-mail: [email protected]

Primera edición: ISBN: 978-84-9910-392-1 ISBN EPUB: 978-84-9910-475-1 BIC: MBNH3; WSU

Fotocomposición: Editor Service, S.L. Diagonal, 299 – 08013 Barcelona Índice

Prólogo

1. Esteroides anabolizantes 2. La forma de los compuestos de carbono 3. Fórmulas estructurales de la testosterona 4. La nomenclatura de los esteroides 5. Aminoácidos y proteínas 6. Comunicación entre moléculas 7. Complejos ligando-receptor androgénico 8. Modo de acción del complejo esteroide-receptor androgénico 9. ¿Cómo funcionan las enzimas? 10. Reacciones enzimáticas de los esteroides anabolizantes 11. Metabolismo de la testosterona, dihidrotestosterona, estrona y estradiol 12. Cómo evitar el metabolismo no deseado de los esteroides anabolizantes 13. Modificaciones químicas para prevenir transformaciones no deseadas de los esteroides anabolizantes 14. El mecanismo de acción de la enzima aromatasa 15. Prohormonas 16. Ésteres, enol-ésteres, carbonatos y carbamatos 17. Éteres y derivados nitrogenados 18. Esteroides de diseño 19. Esteroides en suplementos de diseño 20. Los esteroides anabolizantes reales 21. Moduladores selectivos del receptor androgénico (SARM)

Epílogo Índice alfabético Sobre los autores Prólogo

n su concepción inicial este libro nace como un experimento. ¿Sería posible explicar a un público no interesado especialmente por la E ciencia los pros y contras de los esteroides anabolizantes a un nivel científico básico? ¿Y hasta qué punto? En la actualidad, a medida que aumenta su uso se produce también una mayor controversia y discusión sobre los anabolizantes. Los medios de comunicación promueven el ideal de un cuerpo musculado, la industria del fitness está en plena expansión, Internet proporciona información y acceso libre a los anabolizantes... Todo esto ha estimulado su uso, y nunca tantas personas han utilizado anabolizantes como ahora. Al mismo tiempo el interés de los científicos por los anabolizantes ha ido languideciendo a lo largo del tiempo. Las compañías farmacéuticas han enfocado su interés en otras medicinas, los médicos se muestran cada vez más reacios a recetarlos y cada vez se promulgan más y más leyes para restringir su venta y uso. Igualmente, los fraudes por dopaje en las competiciones deportivas han aumentado la aversión hacia los anabolizantes. Así, es difícil obtener información fiable independiente sobre ellos. La discusión acerca de la propia efectividad de los anabolizantes es ilustrativa a este respecto. Hasta la década de los noventa del siglo pasado, los científicos no se mostraron con-vencidos de que el uso de anabolizantes tuviera un efecto positivo sobre el crecimiento muscular en personas sanas. Este escepticismo no es de extrañar porque hasta entonces científicos, atletas y culturistas utilizaban dosis diferentes en sus regímenes, y las dosis farmacológicas utilizadas por los científicos no permitieron llegar a conclusiones convincentes. Además, muchos anabolizantes no han sido nunca estudiados adecuadamente y existe muy poca información sobre ellos. Gran parte de la información sobre estos aspectos se encuentra disponible en el “circuito gris”, aunque en muchos casos ésta tiene carácter meramente anecdótico. Todo ello ha conducido a una situación en la que la mayor parte de la información disponible sobre los anabolizantes procede de “gurús”, productores underground, vendedores y de los propios consumidores. ¿Significa esto que los científicos no tienen nada interesante que contar sobre los anabolizantes que pueda ser de interés para un público general y para los consumidores? Los autores creemos que no es así. Nosotros estamos positivamente contra el uso incontrolado de anabolizantes; sin embargo, creemos que existe suficiente conocimiento científicamente demostrado que podría ser utilizado. ¿Qué clase de compuestos químicos son los anabolizantes?, ¿cómo pueden reconocerse sus nombres o incluso sus fórmulas?, ¿cuáles son sus propiedades y cómo actúan? Ésta es la clase de información que nosotros tratamos de presentar en este libro, que organizaremos como una especie de libro de estudio. En su inicio presentaremos cierta información de carácter general necesaria, pero pronto nos centraremos en las características específicas de los esteroides anabolizantes. Intentaremos describir estos aspectos con un lenguaje claro y sencillo. Está claro que algunos temas son difíciles de seguir cuando no se tiene un conocimiento básico de química o incluso de fisiología. Nuestro consejo en estos casos es sencillo: continúa y recupera el hilo más adelante. Los esteroides anabolizantes son sustancias potentes que científicos y consumidores han aprendido a tratar con respeto. Este libro tratará de explicar por qué. El libro enfatizará los aspectos científicos de los anabolizantes. No se trata, sin embargo, de una guía para consumidores, ni contiene regímenes de dosificación ni esquemas de entrenamiento. Esperamos que el lector lo encuentre interesante. 1

Esteroides anabolizantes

os seres vivos están formados en su mayor parte por compuestos cuyo principal elemento es el carbono (simbolizado por la letra C). Hubo un L tiempo en que los químicos pensaron que sólo los organismos vivos tenían el poder de sintetizar compuestos de carbono. El nombre Química Orgánica para referirse a la química de los compuestos de carbono tiene su origen precisamente en esta antigua creencia. Desde hace más de siglo y medio sabemos, sin embargo, que los químicos pueden preparar compuestos de carbono también en el laboratorio de una forma bastante efectiva. Los químicos orgánicos llaman a esta actividad “síntesis orgánica”, y en el último siglo millones de compuestos de carbono han sido sintetizados de manera artificial. Mientras, el término Química Orgánica se ha mantenido para denominar la química de los compuestos de carbono. Los seres vivos utilizan diversos procesos biológicos para convertir estos compuestos orgánicos en otras sustancias que son utilizadas por el cuerpo como materiales de construcción, para la producción de energía o para el mantenimiento de la vida. La Bioquímica es la ciencia que estudia estos procesos e intenta desentrañar cómo y por qué ocurren. La frontera entre la química orgánica y la bioquímica no siempre es clara debido a que los compuestos de carbono que son transformados en los sistemas vivos son similares a los del laboratorio. También experimentan el mismo tipo de reacciones. Los compuestos y las reacciones en los organismos vivos son, sin embargo, mucho más complejos que en el laboratorio. Los químicos siempre han mostrado interés por los compuestos orgánicos de la Naturaleza. Estos compuestos, denominados productos naturales, desempeñan un importante papel en la vida cotidiana. Los hombres los necesitamos como alimento y los utilizamos como aromas y fragancias, colorantes o medicinas. La química de los productos naturales se sitúa entre la química orgánica y la bioquímica, y por eso se denomina habitualmente química bioorgánica. Las hormonas esteroideas pertenecen a este amplio grupo de los productos naturales, y los esteroides anabolizantes androgénicos son miembros del grupo de las hormonas esteroideas. Estos compuestos son biosintetizados en los testículos, los ovarios y en el córtex adrenérgico. Los esteroides anabolizantes androgénicos son mensajeros químicos. El flujo sanguíneo los transporta a los diferentes tejidos hasta los receptores androgénicos donde ejercen su acción fisiológica. Estos receptores se encuentran presentes en un gran número de tejidos, y el complejo formado por el esteroide anabolizante androgénico con el receptor androgénico induce allí diferentes acciones específicas. La testosterona (ver figura 1) es el ejemplo más destacado de los esteroides androgénicos anabolizantes. En varones adultos su complejo con el receptor androgénico es responsable de los llamados efectos anabolizantes: mantenimiento de la libido, producción de esperma, incrementos de masa muscular y fuerza y densidad mineral en los huesos. En otros tejidos, las enzimas convierten testosterona en dihidrotestosterona mediante la transformación del doble enlace del anillo izquierdo de la testosterona en un enlace sencillo (ver figura 1). El complejo de dihidrotestosterona con el receptor androgénico es responsable de efectos androgénicos tales como el crecimiento del vello en el cuerpo y la cara, el acné o la calvicie androgénica y el crecimiento de la próstata en hombres maduros. La eliminación enzimática del grupo metilo situado entre el primer y el segundo anillos de la testosterona conduce a las hormonas sexuales femeninas estrona y estradiol (ver figura 1). Junto con la progesterona, estas hormonas son responsables de las características sexuales femeninas. Sus complejos con los receptores de estrógenos y de la progesterona median en el desarrollo de vagina, útero y senos, en el aumento de tejido graso y en la regulación del ciclo menstrual. Todas estas importantes funciones de las hormonas esteroideas han suscitado un gran interés en la industria farmacéutica.

Para comprender completamente el papel y la función de las hormonas esteroideas se necesita la cooperación de diferentes disciplinas.

■ Para empezar, los químicos analíticos tienen que descubrir nuevos compuestos en la Naturaleza, aislarlos, purificarlos y elucidar su estructura. Los químicos orgánicos sintéticos también pueden preparar nuevos compuestos en el laboratorio. ■ Una vez que conocemos la estructura de la hormona esteroidea, es necesario obtener una cantidad mayor de compuesto para permitir estudios sobre su actividad biológica. Los químicos pueden obtener estas cantidades mayores a partir de fuentes naturales, como por ejemplo desechos de mataderos, o mediante síntesis en el laboratorio. Esta última tiene la ventaja de permitir sintetizar variantes estructurales de la hormona esteroidea con propiedades biológicas modificadas. ■ Con una cantidad apreciable de hormona esteroidea disponible, los fisiólogos pueden llevar a cabo pruebas fisiológicas extensivas. Los bioquímicos tratan de encontrar el receptor y elucidar el mecanismo de acción. ■ Los farmacéuticos investigan los efectos en el cuerpo y desarrollan procedimientos adecuados para administrar el compuesto. Se determina una curva dosis-respuesta. ■ Fisiólogos y endocrinos investigan el mecanismo de acción de la hormona esteroidea en órganos y tejidos y buscan efectos secundarios. ■ Finalmente, los médicos realizan extensos estudios de la hormona esteroidea en hospitales, y después de un período total de cerca de seis años, el compuesto es autorizado o rechazado como medicamento por las autoridades sanitarias. ■ Mientras tanto, al menos cuando las perspectivas son prometedoras, químicos y técnicos desarrollan un proceso para la producción de la hormona esteroidea a escala industrial en una planta química. Esto permitirá que, una vez aprobado por las autoridades, el medicamento llegue al mercado en forma de píldoras o inyecciones.

Resulta evidente que todas estas investigaciones requieren una gran cantidad de dinero y tiempo. Normalmente, sólo las grandes compañías farmacéuticas tienen los suficientes recursos humanos y económicos para acometerlas con éxito. El desarrollo de una nueva medicina requiere una media aproximada de seis años y cuesta alrededor de mil millones de euros. Químicos y farmacéuticos realizan grandes esfuerzos para mejorar la actividad biológica de nuevas medicinas. El efecto fisiológico del compuesto debe ser obtenido con la menor dosis posible, y los efectos secundarios deben ser mínimos o inexistentes. Por ejemplo, la investigación sobre esteroides anabolizantes androgénicos se ha centrado durante mucho tiempo en separar los efectos anabolizantes de los androgénicos. Hasta ahora el éxito ha sido sólo parcial, lo cual no es de extrañar si tenemos en cuenta que ambos efectos tienen su origen en la interacción con el mismo receptor androgénico. Normalmente, en un mismo estudio se sintetizan y prueban muchas variantes químicas de un nuevo esteroide anabolizante hasta encontrar un compuesto optimizado. Al final, sólo uno o dos de estos compuestos llegan al mercado, mientras que el resto se pierde en los archivos de las compañías farmacéuticas. A menudo, los investigadores publican sus resultados en revistas científicas y la mayoría de los compuestos investigados no se comercializan. La bibliografía sobre esteroides es especialmente abundante en las décadas de los sesenta y setenta del siglo pasado, período en que se publicaron un gran número de estudios sobre la actividad de estos compuestos. Muchas compañías pequeñas aprovechan todo este conocimiento en la actualidad e intentan producir pequeños cambios en estos compuestos manteniendo al máximo las propiedades deseadas. De esta forma se han desarrollado los llamados anabolizantes de diseño. Muchos de estos anabolizantes de diseño no están patentados y no aparecen en las listas de sustancias dopantes prohibidas. Los productores de estos compuestos a menudo afirman que estos nuevos productos son legales, lo que en la práctica significa que no están prohibidos. Legal, sin embargo, no es lo mismo que sano o efectivo, y muchos de estos compuestos pueden ser potencialmente perjudiciales para el consumidor, ya que en la mayoría de los casos no se han realizado los estudios médicos necesarios ni tampoco existen estudios que corroboren sus supuestos efectos beneficiosos. 2

La forma de los compuestos de carbono

n el capítulo anterior hemos descrito cómo actúanquímicos orgánicos, bioquímicos y farmacéuticos para desarrollar compuestos con las E características óptimas para estimular determinados procesos biológicos. Una parte importante del proceso consiste en encontrar los compuestos, pero no menos importante es conocer en qué lugar del cuerpo ejercen su acción. En el caso de los esteroides anabolizantes, este lugar es el llamado receptor androgénico. Un receptor es una gran proteína plegada formando un “bolsillo” en cuyo interior debe encajar la molécula activa (llamada ligando). Cuando esto ocurre, el complejo proteína-ligando cambia su forma y se vuelve activo. El encaje del ligando en el bolsillo de su receptor es resultado de interacciones a nivel molecular. Para entender bien estas interacciones es necesario saber qué es una molécula, qué forma tiene la molécula, qué es una proteína, qué forma tiene la proteína y, finalmente, cómo se produce la interacción entre la molécula del ligando y la proteína del receptor. Sin embargo, antes de abordar estas cuestiones, es necesario introducir cierto conocimiento básico sobre las moléculas de compuestos orgánicos sencillos, proteínas e interacciones. Una molécula es la partícula más pequeña posible de un compuesto. Las moléculas son tan pequeñas que no son visibles incluso con los instrumentos más potentes. Aunque son muy pequeñas, las moléculas poseen una forma razonablemente conocida. Esto es importante porque esta forma determina si la molécula encaja bien, mal o regular en el receptor. Las moléculas están formadas por átomos. La clase y número de átomos de la molécula están indicados en su fórmula molecular. Para la testosterona, esta fórmula molecular es C19H28O2, lo que significa que la testosterona contiene 19 átomos de carbono (símbolo C), 28 átomos de hidrógeno (símbolo H) y 2 átomos de oxígeno (símbolo O). Los átomos de los elementos C, H y O tienen cada uno su tamaño y manera de unirse, y todo esto es lo que determina la forma de la molécula de testosterona. En el primer capítulo ya se ha mencionado que el carbono (C) es el elemento más importante de los compuestos orgánicos y de todos los productos naturales. Cada átomo de carbono puede formar cuatro enlaces con otros átomos; en el átomo de C estos cuatro enlaces están dirigidos hacia las esquinas de un tetraedro y forman cuatro ángulos de 109,5° entre sí (ver figura 2). El segundo elemento de la testosterona es el hidrógeno (H). El hidrógeno es el elemento más simple del universo y únicamente puede formar un enlace con otros átomos. Así un átomo de carbono puede utilizar sus cuatro posibilidades de enlace para unirse a cuatro átomos de hidrógeno dando lugar a la molécula de metano con una fórmula molecular CH4. Esta molécula se conoce con el nombre de gas natural, un gas producido por las bacterias del metano. Puesto que los cuatro enlaces del carbono están orientados hacia los vértices de un tetraedro, los átomos de hidrógeno ocupan los extremos de estos enlaces determinando la forma tetraédrica de la molécula de metano, como se describe en la figura 2.

Los átomos de carbono también pueden unirse entre ellos permitiendo la formación de un sinfín de compuestos. En este sentido podemos considerar los átomos de carbono como piezas de rompecabezas que pueden unirse hasta con cuatro piezas diferentes. Las moléculas de etano y eteno son compuestos sencillos de carbono que contienen dos átomos de carbono cada una (ver figura 3). En la molécula de etano uno de los enlaces de cada átomo de C se utiliza para formar un enlace C-C, los otros tres enlaces de cada C están ocupados por átomos de H. En la molécula de eteno, los dos átomos de C están unidos entre sí por dos enlaces, llamado enlace doble, los otros dos enlaces de cada C están ocupados por átomos de H. El eteno es una importante hormona vegetal que controla la maduración de las frutas y, en general, el envejecimiento de la planta. Debe observarse que etano y eteno tienen formas muy diferentes. El etano es un doble tetraedro que se asemeja a un reloj de arena. El eteno es, sin embargo, una molécula plana en la que todos los carbonos e hidrógenos se encuentran en un mismo plano. Cuando en una molécula más compleja existen carbonos unidos por un doble enlace, la molécula también se aplana en la zona alrededor del doble enlace. Existe uno de estos dobles enlaces en la molécula de testosterona, mientras que podemos encontrar tres dobles enlaces en el esteroide anabolizante llamado trembolona (ver figura 4). Por esta razón, la molécula de trembolona es más plana que la de testosterona. El tercer elemento en la testosterona es el oxígeno (símbolo O), el cual puede formar hasta dos enlaces con otros átomos. Así, un átomo de oxígeno puede unirse a dos átomos de hidrógeno para formar una molécula de fórmula muy conocida, H2O, la molécula del agua. La molécula de agua es plana y sus dos enlaces forman un ángulo de 105° (ver figura 5). Un átomo de carbono puede utilizar también sus cuatro enlaces para unirse a dos átomos de oxígeno, con un doble enlace a cada uno. De esta manera tenemos la molécula de CO2, más conocido como dióxido de carbono. Los dos dobles enlaces C-O se encuentran en línea recta; por lo tanto, la molécula de CO2 es una molécula lineal. Otra molécula bien conocida es la del etanol o simplemente alcohol. La molécula contiene enlaces C-C, C-O, C-H y O-H que mantienen sus átomos unidos y determinan su forma de perrito, como se muestra en la figura 5. El etanol puede ser considerado como agua en la que un átomo de H ha sido sustituido por un grupo etilo (-CH2-CH3), un grupo de dos carbonos derivado del etano.

También podemos encontrar regularmente otras cuatro clases de átomos en los esteroides anabolizantes. Éstos son el nitrógeno (símbolo N) y los halógenos flúor (símbolo F), cloro (símbolo Cl) y bromo (símbolo Br). Un átomo de nitrógeno puede formar tres enlaces con otros átomos. La molécula nitrogenada más sencilla es la de amoníaco (NH3) (ver figura 6). Cuando un átomo de H del amoníaco es sustituido por un grupo etilo se obtiene etilamina. Los átomos de N se encuentran presentes de manera abundante en las proteínas, las cuales están formadas por aminoácidos (ver capítulo 5). Un ejemplo sencillo de aminoácido es la alanina. El estanozolol es un ejemplo de esteroide anabolizante nitrogenado (ver figura 7). Al igual que el hidrógeno, los átomos de los halógenos F, Cl y Br pueden formar sólo un enlace, y, por lo tanto, un átomo de carbono puede unirse a cuatro átomos de halógeno, como por ejemplo cuatro átomos de cloro (Cl) en la molécula de tetracloruro de carbono (CCl4). Una molécula sencilla con cloro es la del cloruro de hidrógeno, un compuesto fuertemente ácido que se encuentra en nuestro estómago. El esteroide anabolizante fluoximesterona (halotestina) posee un átomo de flúor, mientras que existe un átomo de cloro en la molécula del turinabol oral, el notable esteroide anabolizante utilizado en tiempos pasados por deportistas de la República Democrática Alemana (ver figura 7).

Fórmulas estructurales de la testosterona

n el capítulo 2hemos mostrado cuáles son las posibilidades de enlace y los ángulos de enlace de los átomos de C, O e H y cómo podemos E construir las estructuras de compuestos de carbono sencillos a partir de átomos individuales. De la misma manera, es posible construir moléculas mucho más grandes y complejas como la testosterona a partir de sus átomos constituyentes. El resultado para la testosterona se muestra en la figura 8.

Construir una molécula como la de testosterona no es tan fácil y hay que seguir ciertas reglas para conseguir el resultado correcto. A continuación discutiremos las reglas internacionales para dibujar esteroides, en particular la testosterona. Si observamos la fórmula estructural de la testosterona podemos ver que todos los átomos de C están unidos mediante cuatro enlaces a otros átomos de C, H u O. De los 19 átomos de C de la testosterona, 17 carbonos constituyen lo que se llama el esqueleto de la molécula. Este esqueleto, característico de todos los esteroides, está formado por cuatro anillos, tres de seis miembros (hexágonos) y uno de cinco miembros (pentágono), designados con las letras A, B, C y D, unidos entre sí formando una estructura rígida. Esta estructura rígida se denomina esqueleto de androstano, como se muestra en la figura 8. Los átomos de C del esqueleto del esteroide se numeran ordenadamente como se muestra en la fórmula estructural completa de la testosterona. La mayoría de los enlaces C-C son sencillos, aunque en la testosterona existe un doble enlace entre C4 y C5, y en C3 existe un doble enlace C=O. Los anillos se acoplan unos con otros de forma trans, lo que significa que en todos los puntos de unión entre los anillos (átomos C8, C9, C10, C14 y C13) el cuarto enlace se dirige de forma alternada hacia arriba y hacia abajo. Este cuarto enlace no forma parte del esqueleto, y en la testosterona está ocupado por átomos de hidrógeno (H) o por grupos metilo (CH3). La unión de anillos trans hace que el esqueleto del esteroide sea muy rígido y sólo permite un movimiento muy restringido en los extremos de la molécula. Los enlaces de los átomos de C con otros grupos que no forman parte del esqueleto se orientan o inclinan hacia la cara inferior del esqueleto, llamada cara α, o hacia la cara superior, llamada cara β. Esto puede observarse claramente en la fórmula estructural espacial de la figura 9, en los enlaces cortos de los carbonos C1, C2, C7 y C11, así como en los enlaces que conectan los grupos metilo (-CH3) a los carbonos C10 y C13, y en el enlace del grupo OH en C17.

La fórmula estructural representada en la izquierda de la figura 9 se llama fórmula estructural espacial. Este tipo de fórmulas son útiles para dar una idea de la forma de la molécula. Esta fórmula espacial muestra que el esqueleto de esteroide es prácticamente plano y que los metilos en C10 y C13 apuntan hacia arriba del plano de la molécula. Igualmente puede observarse la zona aplanada alrededor del doble enlace entre C4 y C5. Para simplificar la representación de las fórmulas estructurales, la numeración de los átomos de C suele omitirse totalmente o en su mayor parte. Igualmente, los átomos de C e H no se dibujan a menos que sea necesario, como en la fórmula de la derecha de la figura 9. Se asume que en cada esquina y al final de cada enlace en la fórmula existe un átomo de C y que el resto de los enlaces con los átomos de C están ocupados por átomos de H. Únicamente se indican las desviaciones respecto a esta regla. En las fórmulas estructurales comunes, los enlaces dirigidos a la cara β (enlaces β) se dibujan como una cuña sólida, mientras que los enlaces dirigidos a la cara α (enlaces α) se dibujan como una cuña discontinua, tal y como se muestra en las figuras 8 y 9. Los átomos de H sólo se indican en la fórmula estructural cuando es importante conocer su dirección, como ocurre con los hidrógenos unidos a C9, C8 y C14 en la figura 9. Tampoco se ha dibujado el átomo de H unido a C17. Cuando existe un grupo OH orientado hacia arriba conectado a C17, queda claro que el enlace restante de C17 está ocupado por un átomo de hidrógeno apuntando hacia abajo. 4

La nomenclatura de los esteroides

n esteroide debería recibir un nombre correcto. A continuación discutiremos las normas de nomenclatura internacionales para la U testosterona y otros esteroides. La información más completa sobre un compuesto la proporciona su fórmula estructural. Sin embargo, aquellas personas que no tienen una formación química pueden tener dificultades para leer e interpretar fórmulas estructurales. Un nombre correcto puede ser una buena alternativa a la fórmula estructural. De esta forma uno puede saber de qué compuesto estamos hablando, qué compuesto es el principio activo en un medicamento, complemento alimenticio o preparado anabolizante. Los esteroides anabolizantes pueden presentar cuatro esqueletos esteroideos diferentes, cuyos nombres propios es importante conocer: gonano, estrano, androstano y pregnano (ver figura 10). El esqueleto del gonano es el más sencillo. El metilo C19 sobre el carbono C10 y el metilo C18 sobre el C13 no existen en este esqueleto. En el esqueleto de estrano sólo ha desaparecido el metilo sobre C10. Este esqueleto también suele denominarse esqueleto de 19-norandrostano, aunque éste no sea un nombre oficial. El prefijo nor significa que existe un carbono menos, en este caso C19. Uno de los 19-noresteroides anabolizantes más conocidos es la nandrolona, también conocida como nortestosterona. En el esqueleto de androstano, ambos grupos metilo sobre C10 y C13 se encuentran presentes. Por último, el esqueleto de pregnano presenta además un grupo etilo (CH3CH2) en la posición β de C17. En estos cuatro esqueletos básicos hay que indicar además la conexión entre los anillos A y B como 5α ó 5β. Cuando el átomo de H sobre C5 está orientado hacia la cara inferior, esto se indica como 5α en el nombre y se dibuja con un enlace en cuña discontinua en la fórmula estructural. Cuando este átomo está orientado hacia la cara superior, se indica como 5β en el nombre y se dibuja con un enlace en cuña sólida en la fórmula estructural (ver figura 11). Por último, si ambas orientaciones son posibles o se desconoce la orientación, esto se indica dibujando el enlace como una línea ondulada en la fórmula estructural y con la notación 5ξ en el nombre. Si observamos las fórmulas espaciales del esqueleto de androstano en la figura 11, queda clara la importancia de conocer la orientación del H sobre C5 ya que la forma de la molécula en la región de los anillos A y B es muy diferente en ambas situaciones. El esqueleto 5α es aproximadamente plano, mientras que el esqueleto 5β muestra una curva clara en la molécula. Puesto que la forma de los esteroides es importante para su interacción con el receptor y, por tanto, para su actividad biológica, la orientación del H en C5 no es algo que se pueda obviar.

En los átomos de C del esqueleto del esteroide, los átomos de H se pueden reemplazar por otros átomos o grupos de átomos, llamados sustituyentes, cada cual con su nombre, posición, orientación y función. En el capítulo 2 ya hemos visto los sustituyentes metilo (-CH3) y etilo (- CH2-CH3), los cuales derivan del metano y etano respectivamente. En los nombres de estos sustituyentes el sufijo “-ano” se sustituye por el sufijo “- ilo”. En la testosterona encontramos grupos metilo sobre C10 y C13, mientras que en el esqueleto de pregnano existe además un grupo etilo sobre C17. La presencia de estos grupos en el esqueleto del esteroide se indica mediante los prefijos “metil-“ o “etil-“. El sustituyente sobre el carbono C17 del esqueleto de testosterona (ver figura 12) es un grupo hidroxilo o alcohol, o sencillamente un grupo -OH. Su presencia se indica con el prefijo “hidroxi-” o con el sufijo “-ol”. El sustituyente en C3 es un grupo carbonilo y su presencia se indica con el prefijo “oxo-” o con el sufijo “-ona”. Un nombre anterior para este grupo es el de cetona; la última parte de este nombre es la que da origen al sufijo “ona”. Un doble enlace entre dos átomos de C no suele considerarse como un sustituyente aunque tenga una forma y características propias diferenciadas de los enlaces sencillos C-C. Su posición en una fórmula estructural se indica mediante la letra griega delta mayúscula (Δ) y con las partículas “-en-“ o “- eno” en medio o al final del nombre, respectivamente. El uso de la letra Δ en la nomenclatura de esteroides se considera desfasado, aunque todavía es frecuente en la bibliografía y nosotros la utilizaremos en este libro. El sufijo “-eno” se une al nombre del esqueleto y reemplaza al sufijo “- ano”. Así, la presencia de un doble enlace transforma gonano en goneno, estrano en estreno, androstano en androsteno y pregnano en pregneno. La posición del doble enlace se indica mediante un número situado antes del nombre del esqueleto. Por ejemplo, el nombre del esqueleto para la testosterona es el de 4-androsteno. En la tabla 1 se muestran los sustituyentes más comunes en los esteroides anabolizantes. La posición del sustituyente en el esqueleto del esteroide se indica con el número del átomo de C sobre el cual se encuentra, y su dirección, con las letras α y β. Ambas indicaciones se sitúan delante del nombre del sustituyente. Los sustituyentes se mencionan con un prefijo delante del nombre del esqueleto del esteroide o con un sufijo detrás del nombre. Sólo debe utilizarse un único sufijo en el nombre. Si existen más sustituyentes, como en el caso de la testosterona y otros esteroides, deben mencionarse como prefijos. Estas reglas no se aplican siempre de forma correcta; las siguientes indicaciones pueden ayudar: ■ Los grupos metilo, etilo y los halógenos flúor, cloro y bromo se sitúan antes del nombre como prefijos. ■ Los grupos hidroxilo pueden indicarse con el prefijo hidroxi- o con el sufijo -ol.

Tabla 1. Nomenclatura de sustituyentes Fórmula del sustituyente Prefijo Sufijo

-CH3 Metil (2x = dimetil) -

-CH2-CH3 Etil - C=C Δ -eno o -en (2x = -dieno o -dien, 3x = -t rieno o - trien)* -OH Hidroxi -ol (2x = -diol) C=O Oxo -ona (2x = -diona) COOH Carboxi -ácido carboxílico

-NH2 Amino -amina -F Fluoro -Cl Cloro -Br Bromo

* -eno se utiliza si el sufijo siguiente empieza con consonante (p. ej., -diona o -diol). -en se utiliza cuando el sufijo siguiente empieza con una vocal (p. ej., -ona u -ol).

■ Los dobles enlaces se nombran como sufijos -eno o -en conectados al nombre del esqueleto (ver antes). ■ Los grupos carbonilo se indican con el sufijo -ona al final del nombre.

En este libro seguiremos estas reglas siempre que sea posible. Si aplicamos estas normas, junto con otras que no han sido discutidas, el nombre sistemático (oficial) resultante para la testosterona sería el de 17β- hidroxi-10,13-dimetil-1,2,6, 7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- tetradecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona. Éste es un nombre que no es práctico para su uso habitual. Por este motivo es habitual utilizar algunas modificaciones en la nomenclatura de los cuatro tipos de esteroides más habituales. Por ejemplo, el esqueleto de esteroide de la testosterona se llama esqueleto de androstano. Considerando la testosterona como un derivado de androstano, su nombre se puede indicar de forma más sencilla como 17β-hidroxi-4- androsten-3-ona. Este nombre indica que la testosterona presenta un esqueleto de androstano, sobre el cual existe un grupo OH en C17 orientado hacia la cara superior, un doble enlace entre los carbonos C4 y C5, y un grupo carbonilo en C3. Además, cuando un compuesto es muy importante, normalmente tiene un nombre trivial (nombre propio) para sí mismo; en nuestro caso, este nombre es el de testosterona. Actualmente existen programas de ordenador capaces de convertir nombres químicos en fórmulas estructurales, y viceversa. Un ejemplo es el programa de dibujo de estructuras químicas ChemDraw. Los propios químicos han sido responsables de crear confusión en torno a la nomenclatura de los esteroides, principalmente por razones históricas. Por ejemplo, la testosterona recibe parte de su nombre de los órganos de los que fue aislada por primera vez (los testículos). Puesto que el compuesto tenía un esqueleto de esteroide y un grupo carbonilo (una cetona), se añadieron los sufijos -ster y -ona componiendo de esta forma el nombre de testosterona. Posteriormente se han descubierto otros esqueletos de esteroides que han ido siendo nombrados de manera similar. Cuando el número de compuestos dentro del grupo se hace suficientemente grande, es necesario regular su nomenclatura internacionalmente, y después de bastante discusión se puede establecer un sistema de normas para su nomenclatura. Este proceso requiere su tiempo y mientras tanto varios nombres triviales, algunas veces para un mismo compuesto, ya han empezado a circular. Finalmente, la IUPAC (International Union of Pure and Ap-plied Chemistry) toma una decisión acerca de la nomenclatura para una clase de compuestos, y a partir de entonces los nombres sistemáticos empiezan a utilizarse en la bibliografía química oficial. Sin embargo, cuando esto ocurre, algunos nombres no oficiales se encuentran firmemente enraizados y su uso se mantiene durante años, especialmente en otras ciencias diferentes de la química. Además, frecuentemente el nombre sistemático oficial para un compuesto es tan complicado que nadie lo usa, y el nombre trivial utilizado históricamente se mantiene. Por ejemplo, en las etiquetas de los frascos de píldoras y en publicaciones sobre esteroides anabolizantes todavía se puede encontrar a menudo el nombre etiocolano (etiocholane). El prefijo de origen griego etio significa degradado, de manera que este nombre indica un esqueleto de colano degradado. El nombre etiocolano es un nombre antiguo para el esqueleto de 5β-androstano (ver figura 13) utilizado antes de la II Guerra Mundial. En este sistema de nomenclatura, el esqueleto común de 5α-androstano se indica con el nombre de etioalocolano (ver figura 13). El prefijo griego alo indica diferencia y se utiliza también en otros esqueletos de esteroide con la configuración 5α. Cuando existen dobles enlaces, generalmente situados entre C2 y C3, se mencionan como etiocolenos. Cuando el doble enlace se encuentra situado en otra posición, se utiliza el prefijo ∆ combinado con el número más bajo de los carbonos del doble enlace. Después de la II Guerra Mundial, se adoptó en 1950 un sistema de nomenclatura más fácil y directo. Este sistema que hemos descrito en páginas anteriores es de uso general en la bibliografía química [1] y se actualiza regularmente [2]. Sin embargo, en otras ciencias como la biología, fisiología, endocrinología, medicina y tecnología de alimentos es posible encontrar frecuentemente los nombres antiguos a pesar de los frecuentes llamamientos a estos científicos para que utilicen la nomenclatura correcta [3]. En el comercio y anuncios de esteroides anabolizantes se encuentran habitualmente nombres desfasados. Esta situación confusa debería terminar lo más rápidamente posible, aunque la historia nos enseña que no se trata de una tarea fácil [3].

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Aminoácidos y proteínas

ara transmitir su mensaje a la célula, las hormonas esteroideas como la testosterona han de interaccionar con los llamados receptores, de forma P que la combinación receptor-esteroide es la responsable de transportar dicho mensaje hacia delante. Así, la testosterona debe encontrar el receptor androgénico y formar un complejo con el mismo. Este complejo indica al ácido desoxirribonucleico (ADN) de los genes que debe iniciar la síntesis de proteínas para formar más masa muscular. El receptor androgénico y la mayoría de los músculos están formados por proteínas. También las enzimas, órganos, tendones, piel, uñas y pelo están formados por proteínas. Por esto, resulta interesante explicar en primer lugar cómo son las proteínas a nivel molecular. Es también a este nivel molecular donde se produce la interacción entre el esteroide testosterona y el receptor androgénico. Las proteínas son biopolímeros. Los polímeros son moléculas gigantes formadas por la unión de moléculas más pequeñas llamadas monómeros. En el caso de las proteínas, estos monómeros son llamados aminoácidos. En el cuerpo humano las proteínas están formadas por la unión de sólo 20 aminoácidos diferentes. Todos los aminoácidos presentan un grupo amino (NH2) y un grupo ácido carboxílico (COOH). Entre ambos grupos existe un átomo de carbono adicional sobre el que se une una cadena lateral R. Este grupo R (cadena lateral) es diferente en cada uno de los 20 aminoácidos. En una proteína, el grupo ácido carboxílico de un aminoácido se encuentra conectado con el grupo amino del siguiente mediante la formación de una amida o enlace peptídico. De esta forma, los aminoácidos se unen formando una cadena que da origen a una gran molécula (ver figura 14). Cuando se unen un número limitado de aminoácidos (10-100), la molécula se llama péptido. Cuando el número de aminoácidos unidos es mucho mayor, la molécula se llama proteína. No existe una separación clara entre péptidos y proteínas. Los enlaces peptídicos en la cadena de aminoácidos son importantes porque mantienen la molécula unida, pero las cadenas laterales de los aminoácidos también lo son. Estas cadenas laterales contienen toda clase de grupos funcionales que proporcionan a cada aminoácido sus características y funciones propias. Así, los aminoácidos se pueden subdividir según las características químicas de la cadena lateral. De esta forma podemos distinguir entre aminoácidos cuyas cadenas laterales poseen grupos alquilo apolares, grupos sulfurados (con átomos de azufre), grupos hidroxilo (OH), grupos nitrogenados básicos, grupos ácidos y amidas.

Los 20 aminoácidos proteinogénicos, con sus nombres y abreviaciones oficiales se muestran en la figura 15, donde se encuentran agrupados de acuerdo con las características químicas de su cadena lateral. En cada proteína, el número de moléculas de cada aminoácido particular puede ser muy variado y la ordenación de los aminoácidos en la cadena proteica puede ser infinita. Eso significa que con sólo estos 20 aminoácidos se pueden construir un número ilimitado de proteínas diferentes. Una vez construida una cadena de aminoácidos mediante la formación de enlaces peptídicos, éstos y los grupos funcionales de las cadenas laterales pueden interaccionar entre ellos de diferentes formas. Estas interacciones son más débiles que los enlaces normales entre átomos. Sin embargo, pueden hacer que la larga cadena de aminoácidos de una proteína se pliegue de una forma característica, única para cada proteína. Este plegamiento es comparable al que se produce en un ovillo de lana para formar una pelota. En los siguientes capítulos vamos a echar una ojeada más próxima a las interacciones que se producen entre las cadenas laterales de los aminoácidos, las cuales son responsables del plegamiento de la cadena de aminoácidos en la proteína. También la forma del receptor androgénico depende de este tipo de interacciones. En el interior del receptor androgénico existen 18 aminoácidos, y las interacciones entre las cadenas laterales de estos aminoácidos y la molécula del esteroide que actúa sobre este receptor son de la mayor importancia, ya que estas interacciones son las responsables últimas de la formación del complejo testosterona-receptor androgénico y de que éste ejerza su función.

Comunicación entre moléculas

uando dos moléculas, como una hormona esteroidea y su receptor, tienen que interaccionar, debe haber instrumentos que indiquen a la C hormona cómo encontrar y reconocer al receptor. Las dos moléculas deben comunicarse de una forma u otra y deben sentir si el complejo hormonareceptor puede formarse o no. En términos químicos decimos que las moléculas interaccionan entre ellas permitiendo la unión del esteroide con su receptor. En este capítulo describiremos la naturaleza de estas interacciones que se producen a nivel molecular. Las interacciones moleculares más importantes son las in -teracciones entre dipolos, interacciones apolares, enlaces por puente de hidrógeno e interacciones iónicas. En primer lugar explicaremos los fundamentos de estas interacciones para explicar finalmente que una combinación de todas ellas es responsable de la unión del esteroide con su receptor. Para entender bien la naturaleza de las interacciones entre moléculas es necesario volver a los compuestos de carbono más sencillos explicados en el capítulo 2. En ese capítulo hemos explicado la forma de las moléculas, y ahora veremos algunos aspectos sobre las clases de enlaces en estas moléculas y sobre la distribución de la carga eléctrica en los enlaces químicos. Las moléculas están compuestas por átomos. Los átomos poseen un núcleo formado por partículas cargadas positivamente llamadas protones y por partículas no cargadas llamadas neutrones. Protones y neutrones tienen aproximadamente la misma masa y más del 99% de la masa atómica se concentra en el núcleo. El núcleo está rodeado por partículas cargadas negativamente llamadas electrones que se mueven alrededor del núcleo a una velocidad inmensurable y a una distancia relativamente grande. El número de protones y electrones en un átomo son iguales, lo que hace que el átomo en su conjunto sea neutro, sin carga eléctrica neta. Los electrones de la corteza atómica son los encargados de la formación de enlaces entre átomos en las moléculas. La mayoría de los enlaces en las moléculas orgánicas son de tipo covalente. Esto significa que el enlace está formado por un par de electrones compartido entre los dos átomos unidos. Cada átomo puede aportar un electrón a este par de electrones de enlace. En enlaces entre dos átomos iguales, como en el enlace C-C del etano, el par de electrones del enlace se sitúa en el centro del mismo a igual distancia de los dos núcleos cargados de los átomos. En enlaces entre dos átomos diferentes, el átomo con mayor número de protones positivos en el núcleo atrae el par de electrones negativo un poco hacia sí. El mayor número de protones en el núcleo convierte un átomo en más electronegativo, lo que significa que este átomo tiene un poder mayor de atracción de los electrones negativos en el enlace.

En los esteroides, los enlaces más frecuentes son enlaces C-C, C-H y C-O, y con menor frecuencia encontramos enlaces C-N o C-F. La electronegatividad de los átomos de estos enlaces varía, como se indica en el esquema, siendo el átomo de flúor el más electronegativo. En un enlace C-H, los electrones de enlace se encuentran un poco más atraídos por el átomo de C y, por lo tanto, este extremo del enlace se vuelve ligeramente cargado negativamente, lo que se indica con el signo δ-. Por otra parte, el átomo de H se vuelve ligeramente cargado positivamente, lo que se indica con el signo δ+. El resultado es que este enlace se convierte en un pequeño dipolo, por lo que decimos que este enlace se encuentra polarizado. En un dipolo, los centros de las cargas positiva y negativa no coinciden, y como resultado el enlace presenta un extremo cargado positivamente y otro negativamente. Un dipolo se indica con una pequeña flecha con la punta en el extremo negativo. Un dipolo puede compararse con un pequeño imán con un polo positivo y otro negativo. Un enlace individual puede tener un dipolo; sin embargo, eso no significa que la molécula entera tenga un dipolo. Esto depende también de la forma de la molécula. En moléculas como el metano, etano y CO2, los enlaces individuales se encuentran polarizados; sin embargo, debido a la orientación de los enlaces en el espacio, los dipolos individuales de los mismos se anulan para dar un dipolo global igual a cero. Las moléculas que no tienen dipolo global se llaman moléculas apolares (ver figura 16). En otras moléculas, los dipolos de los enlaces no se anulan y la molécula presenta un dipolo global diferente de cero. Estas moléculas se llaman moléculas polares. Ejemplos de esta clase son las moléculas de agua, etanol o amoníaco. Una mirada más próxima a las interacciones entre moléculas polares y apolares conduce a una regla sencilla: semejante atrae a semejante. Así, las moléculas polares interaccionan más fuertemente con otras moléculas polares, mientras que las moléculas apolares prefieren interaccionar con otras apolares. De manera general, podemos decir que moléculas o partes de moléculas con un gran número de grupos CH2 y CH3 son apolares, y moléculas con grupos OH y C=O son polares. En moléculas polares, la parte positiva de una molécula atrae la parte negativa de otra molécula y viceversa, resultando en una atracción mutua entre ambas. Esta interacción recibe el nombre de interacción dipolo-dipolo y se basa en in -teracciones de tipo electrostático entre partes de la molécula con cargas opuestas. Esta interacción se puede comparar de alguna manera con la atracción entre polos opuestos de dos imanes (ver figura 17). En las moléculas apolares, la interacción se produce por las llamadas fuerzas de Van der Waals, fuerzas débiles entre moléculas cuyo origen es la interacción entre dipolos formados temporalmente dando lugar a fuerzas atractivas débiles (ver figura 17). La atracción entre moléculas con varios grupos CH2 y CH 3 se basa completamente en las fuerzas de Van der Waals. En estas moléculas, este tipo de interacción recibe también el nombre de interacción apolar. Cuando las moléculas apolares interaccionan con el agua se utiliza el término de interacción hidrofóbica. En medio acuoso, las moléculas apolares prefieren interaccionar entre sí antes que con las moléculas polares de agua que las rodean. En el medio biológico de la célula, que se trata por supuesto de un entorno acuoso, las interacciones hidrofóbicas son muy importantes. Las fuerzas de Van der Waals tienen lugar entre moléculas diferentes. Estas interacciones son mayores cuando la superficie de contacto de la molécula es grande. Una molécula grande tiene habitualmente una superficie grande. También la forma de la molécula es importante. Para una misma masa, las moléculas lineales presentan una mayor superficie de contacto que las moléculas esféricas, y, por lo tanto, las inte racciones entre moléculas lineales son mayores. Una superficie de contacto grande es importante para una interacción entre el esteroide y su receptor, como veremos en el capítulo 7 para la interacción entre el esteroide THG y el receptor androgénico. El tercer tipo de interacción recibe el nombre de enlace por puente de hidrógeno. Este tipo de interacción es más fuerte que las interacciones dipolo-dipolo y que las fuerzas de Van der Waals. Un enlace por puente de hidrógeno tiene una fuerza cercana al 5% de un enlace covalente normal. Un puente de hidrógeno se produce entre un átomo de H unido a O o N en una molécula y un O o N de otra molécula. Este tipo de enlaces se producen entre moléculas de agua, alcoholes, compuestos carbonílicos y amidas, por ejemplo, entre enlaces peptídicos (ver figura 18). Los puentes de hidrógeno con aminas son más débiles. Una molécula puede actuar como dador, aceptor o ambos en la formación de puentes de hidrógeno. En el agua y en los alcoholes, las moléculas actúan de ambas formas, como dador con el H unido al O y como aceptor con el O. En un enlace peptídico, el grupo amino con su enlace N-H actúa exclusivamente como dador, mientras que el grupo carbonilo (C=O) actúa como aceptor. Un grupo carbonilo sólo puede actuar como aceptor en enlaces por puente de hidrógeno, como se muestra en la disolución de acetona en agua de la figura 19. Un cuarto tipo de interacción que hay que considerar es la interacción electrostática entre iones positivos y negativos, también llamadas interacciones iónicas (ver figura 20).

Un ión es un átomo que presenta mayor o menor número de electrones en la corteza electrónica que protones en el núcleo. Si el número de electrones es inferior al número de protones, el átomo presenta una carga positiva neta y recibe el nombre de catión. Cuando el número de electrones es superior al de protones, el átomo presenta carga negativa y recibe el nombre de anión. La transferencia de un átomo de hidrógeno cargado positivamente (un protón o H+) desde un grupo ácido (grupo carboxilo) a un grupo básico conduce también a la formación de iones cargados positiva y negativamente. Este proceso tiene lugar entre los grupos ácidos y básicos de las cadenas laterales de los aminoácidos en las proteínas. Los cationes y aniones resultantes se atraen mediante interacciones de tipo iónico (ver figura 20), las cuales desempeñan un papel crucial en el plegamiento de las cadenas de aminoácidos en las proteínas. Los enlaces por puente de hidrógeno son las principales interacciones entre enlaces peptídicos en la cadena de aminoácidos de una proteína. Entre las cadenas laterales de estos aminoácidos se pueden dar los cuatro tipos de interacciones que hemos visto. Todas ellas conjuntamente determinan el plegamiento de la proteína en forma de ovillo. Además, todas las interacciones anteriores se producen entre la molécula del esteroide y la proteína de su receptor, siendo responsables de la formación del complejo esteroide-receptor. En el próximo capítulo estudiaremos cómo se produce esta interacción. 7

Complejos ligando-receptor androgénico

n el capítulo3hemos mostrado cómo se unen los átomos de carbono en la molécula de la hormona esteroidea testosterona y hemos discutido E con detalle su forma espacial. Su fórmula estructural espacial muestra que la testosterona posee un esqueleto relativamente plano con tres anillos de seis miembros y uno de cinco miembros. Sobre este esqueleto se sitúan algunos sustituyentes. En C3 encontramos un grupo carbonilo de cetona, en C17 un grupo hidroxilo orientado β, y en C10 y C13 existen dos grupos metilo (C19 y C18). Además, entre C4 y C5 hay un doble enlace, de forma que existe una región plana alrededor de estos átomos (ver figura 21). También podemos distinguir regiones polares y apolares en la molécula. El carbonilo en C3 es un grupo polar en el que el átomo de oxígeno posee cierta carga negativa, y el carbono C3, cierta carga positiva. También el grupo hidroxilo en C17 tiene carácter polar con el átomo de oxígeno como centro negativo. Ambos grupos tienen capacidad para actuar en la formación de puentes de hidrógeno. El grupo carbonilo puede actuar sólo como aceptor, mientras que el grupo hidroxilo puede actuar tanto como aceptor con el átomo de oxígeno, como dador con el H unido a dicho oxígeno. La parte superior del esqueleto de esteroide con los dos grupos metilo y la parte central son las regiones apolares de la molécula, las cuales pueden interaccionar mediante fuerzas de Van der Waals (interacciones apolares) con las cadenas laterales apolares de los aminoácidos en el interior del bolsillo del receptor. Las hormonas esteroideas que interaccionan con el receptor reciben el nombre de ligandos; la testosterona es el ligando natural para el receptor androgénico. Las interacciones mutuas a nivel molecular determinan la unión entre receptor y ligando. El receptor androgénico es una gran molécula de proteína con un bolsillo interior en el que debe encajar el ligando. Este bolsillo posee una forma complementaria a la del ligando. Además, la unión entre ligando y receptor viene determinada por interacciones de tipo polar y apolar y puentes de hidrógeno entre las cadenas laterales de los aminoácidos del receptor y la molécula del ligando. En el capítulo 6 hemos establecido los principios sobre los que se basan estas interacciones. En el capítulo 5 hemos mostrado que una proteína está formada por aminoácidos que forman una gran cadena. El receptor androgénico está formado por la unión de 919 aminoácidos, aunque en algunos individuos se pueden producir ligeras variaciones en este número. Estos 919 aminoácidos unidos forman una molécula gigante con un peso molecular de aproximadamente 110.000 D. Como hemos comentado anteriormente, la cadena de aminoácidos se pliega debido a las interacciones entre los enlaces peptídicos y entre las cadenas laterales de los aminoácidos para formar una especie de ovillo en el cual se pueden distinguir diferentes áreas llamadas dominios. Cada dominio tiene su lugar y función en el receptor. El peso molecular de la testosterona es de sólo 288 D, lo que indica que este ligando es mucho más pequeño que el receptor androgénico. De hecho, sólo una pequeña parte del receptor forma el bolsillo en el que la testosterona ha de encajar. Esta parte del receptor se denomina dominio de enlace del ligando (LBD, del inglés Ligand Bonding Domain). En el receptor androgénico este dominio está formado por aproximadamente 256 aminoácidos, que ocupan las posiciones 663-919 de la cadena proteica. Otros dominios del receptor se utilizan para la unión del complejo ligando- receptor con el ADN, necesaria para iniciar la síntesis de proteínas. En el capítulo 8 veremos las funciones de los diferentes dominios del receptor androgénico. En este capítulo nos centraremos en la función del LBD y su unión con el ligando. Los factores que determinan la unión del ligando y del receptor androgénico están relativamente claros. Esto es importante porque la formación del complejo ligando-receptor androgénico es un paso esencial en el proceso de formación de las proteínas musculares. Cuando se produce la unión entre el ligando y el receptor, el complejo cambia completamente de forma. Esto permite al complejo liberarse de otras proteínas que le acompañan y transportarse hasta el núcleo de la célula donde interacciona con el ADN. Las cadenas laterales de los aminoácidos del interior del bolsillo son esenciales en la unión con el ligando. Todas ellas experimentan interacciones débiles con el ligando, las cuales conjuntamente producen su unión. Sin embargo, la suma de todas estas interacciones es bastante inferior a la fuerza de un enlace covalente entre dos átomos de una molécula. La fuerza de un enlace C-C normal es de 88 kcal/mol, mientras que la fuerza de unión del ligando con el receptor se estima en 3040 kcal/mol. Esta interacción débil tiene su finalidad, ya que la unión del ligando con el receptor no debe ser permanente sino que ambos deben poder unirse o separarse según convenga. Por otra parte, una interacción mucho más débil no permitiría la formación del complejo. En el bolsillo del receptor androgénico existen dieciocho aminoácidos que desempeñan un papel esencial en la unión con el ligando. Estos aminoácidos no se encuentran, en la mayoría de los casos, ocupando posiciones cercanas en la cadena proteica, aunque después del plegamiento de esta cadena se sitúan próximos en el espacio delimitando el interior del bolsillo. La forma en que el ligando se une con el receptor se ha podido investigar mediante cristalografía de rayos X del complejo LBD-ligando. Se trata de una tarea complicada en la que el paso más difícil del proceso es la obtención de cristales adecuados del complejo ligando-receptor. En general, las proteínas no cristalizan fácilmente. Por esta razón no existen todavía rayos X del complejo del ligando con el receptor androgénico completo. Hasta la fecha se han podido obtener rayos X para cuatro complejos del LBD con cuatro ligandos diferentes (ver figura 22). En 2006 se determinó la estructura por rayos X del complejo formado por la testosterona con el LBD del receptor androgénico [1]. También se ha determinado la estructura por rayos X de otro ligando natural, la dihidrotestosterona, con el LBD de este mismo receptor [2]. De manera similar se han determinado las estructuras por rayos X de los complejos del LBD del receptor androgénico con el esteroide anabolizante metribolona [3, 4] y con el esteroide de diseño tetrahidrogestrinona (THG) [1]. Estos dos últimos esteroides interaccionan con el receptor de una manera un poco diferente a como lo hacen los ligandos naturales testosterona y dihidrotestosterona.

De las estructuras por rayos X se deduce que en todos los casos se produce un enlace por puente de hidrógeno entre el grupo carbonilo en C3 y la cadena lateral de una molécula del aminoácido arginina situada en la posición 752 (Arg-752) de la cadena proteica. El grupo amino (NH2) de Arg-752 actúa como dador de hidrógeno, y el oxígeno del grupo carbonilo, como aceptor (ver figura 23). En los casos de los complejos de testosterona y dihidrotestosterona, los rayos X revelan que el aminoácido glutamina situado en la posición 711 de la cadena proteica (Glu-711) de -sempeña un papel en la unión del ligando con el receptor que no se observa en los complejos con la THG y la metribolona. Las estructuras más planas de THG y metribolona deben ser responsables de esta diferencia. En todos los casos, una molécula de agua presente en el bolsillo en las cercanías del grupo carbonilo desempeña un papel importante en la unión (esto no se muestra en la figura 23). Las estructuras más planas de THG y metribolona también modifican ligeramente el ángulo del puente de hidrógeno entre el grupo carbonilo de estas moléculas y la cadena lateral de la arginina. La fuerza del puente de hidrógeno depende de este ángulo, mostrando su fuerza máxima cuando el enlace es lineal, con un ángulo de 180° entre los enlaces.

En todas las estructuras de rayos X se observa un puente de hidrógeno entre el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo en C17 como dador y el átomo de oxígeno de un grupo amida en la cadena lateral de una molécula de aspargina situada en la posición 705 de la cadena proteica (Asp-705) como aceptor. Este grupo hidroxilo en C17 forma un segundo puente de hidrógeno, esta vez utilizando el átomo de oxígeno como aceptor, con el grupo hidroxilo del aminoácido treonina de la posición 877 (Thr-877) de la cadena proteica actuando como dador. Las cadenas laterales apolares de los aminoácidos en la parte media del bolsillo presentan interacciones de tipo Van der Waals con la parte central apolar del esteroide. Estas interacciones se representan de manera esquemática para la dihidrotestosterona y el LBD del receptor en la figura 23; aunque se trata de una representación plana, el lector debe tener en cuenta que la magnitud de estas interacciones depende de la estructura tridimensional del ligando y del receptor. La forma del ligando y del receptor y la presencia del grupo carbonilo en C3 y del grupo hidroxilo en C17 son factores reconocidos desde hace tiempo como importantes en la formación del complejo ligando-receptor y, por lo tanto, en la actividad del anabolizante. Recientes estudios por rayos X de los complejos del LBD con testosterona, metribolona y tetrahidrogestrinona (THG) han demostrado que las masivas interacciones de Van der Waals que se producen entre los grupos apolares del ligando y las cadenas laterales apolares de los aminoácidos en el interior del bolsillo del receptor contribuyen de manera significativa a una mejor unión del ligando [1]. El número de interacciones de Van der Waals se incrementa al aumentar la superficie de la molécula del ligando. Los grupos etilo en C13 y C17 de la molécula de THG aumentan la superficie molecular, lo cual puede explicar la gran afinidad de la THG por el receptor. El efecto de estos grupos metilo y etilo extra se puede también confirmar a partir de las afinidades de enlace del receptor androgénico con algunos derivados de la nandrolona que poseen grupos metilo extra en C7, C11 o en ambas posiciones (ver figura 24). El último compuesto, 17β-hidroxi-7α,11β- dimetil-4-estren-3-ona, no sólo muestra la mayor fuerza de unión con el receptor, sino también la mejor separación entre los efectos anabolizantes y androgénicos [5]. Se conocen esteroides anabolizantes con varios grupos metilo y etilo adicionales denominados esteroides “puercoespín” (porcupine steroids). Debido a la mayor superficie de estos grupos adicionales, estos esteroides deberían unirse mejor al receptor. Sería interesante explorar esta teoría e investigar el efecto biológico de anabolizantes con grupos metilo o etilo en los carbonos C14 y C15. Sin embargo, la síntesis de esteroides con mayor número de sustituyentes es compleja y encarecería el precio de estos anabolizantes. Actualmente se considera que el hueco del receptor es más flexible de lo que se creía, de forma que podría permitir el acceso de nuevos esteroides “puercoespín”. Sin embargo, esta posibilidad es meramente especulativa y no ha sido confirmada experimentalmente. La forma de unión del ligando al receptor es casi impredecible. Algunas veces compuestos similares presentan uniones y comportamientos completamente diferentes, mientras que, en otros casos, compuestos diferentes producen efectos similares. La naturaleza sutil del enlace ligando-receptor puede ilustrarse con el hecho de que la testosterona, la dihidrotestosterona y la metribolona presentan valores relativos de enlace con el receptor de 100, 180 y 290, respectivamente. A partir de estos valores se deduce que el esteroide sintético metribolona posee la mayor afinidad por el receptor. Esto podría ser debido a la mayor flexibilidad de su molécula, que permitiría una mejor acomodación en el interior del bolsillo del receptor. Esta mayor flexibilidad es resultado de la presencia de tres dobles enlaces situados adecuadamente en la molécula de metribolona. Los valores de afinidad anteriores demuestran también que no siempre el ligando natural (testosterona y dihidrotestosterona) es el que presenta mayor afinidad por el receptor, siendo posible mejorarla. Los análisis de rayos X dan una buena idea de las interacciones ligando- receptor a nivel molecular. Esto es importante para el diseño de nuevos fármacos más selectivos y también para el diseño de nuevos esteroides anabolizantes selectivos y superactivos con una mejor separación de los efectos anabolizantes y androgénicos. Además, los investigadores pueden utilizar este conocimiento para desarrollar ligandos completamente nuevos cuyas estructuras no tengan nada que ver con el esqueleto de esteroide y que puedan unirse al receptor androgénico. Estos nuevos ligandos, denominados moduladores selectivos del receptor androgénico (SARM, del inglés Selecti-ve Androgen Receptor Modulators), se discutirán en el capítulo 21. A pesar de lo dicho hasta ahora, una buena unión con el receptor no es el único factor que hay que tener en cuenta para obtener un resultado final óptimo. Es importante que los nuevos esteroides anabolizantes se absorban rápidamente y sean transportados eficazmente a la célula donde ejercen su acción sin ser metabolizados en el camino. El complejo ligando-receptor debe iniciar y mantener diversas interacciones con otras proteínas que participan en el proceso completo. Pequeños cambios en la forma del complejo podrían inhibir algunas de estas interacciones esenciales. Estos efectos no se observan normalmente en los ensayos en los que simplemente se mide la afinidad de unión del ligando con el receptor. En el próximo capítulo hablaremos con más detalle de estas interacciones que conducen a la formación de más músculo. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Modo de acción del complejo esteroide-receptor androgénico

a formación del complejo entre el esteroide y el receptor androgénico es un paso esencial en todos los procesos fisiológicos regulados por L dicho receptor, incluida la biosíntesis de proteína muscular. Antes de que este complejo pueda formarse, es necesario que el esteroide anabolizante administrado o la testosterona natural sean transportados desde el lugar donde han sido administrados o biosintetizados hasta la célula en que se encuentra el receptor androgénico. La testosterona se produce en los testículos y es transportada a través de la corriente sanguínea. Este transporte puede tener lugar en forma libre o unida a las llamadas proteínas de transporte [1]. La unión a las proteínas de transporte es necesaria porque la testosterona es un compuesto apolar y en forma libre es poco soluble en el medio mayoritariamente acuoso de la sangre. Además, la unión a las proteínas de transporte evita las transformaciones metabólicas de la testosterona antes de que ésta alcance la célula. La testosterona unida a la proteína no es accesible a las enzimas que catalizan su destrucción por vías metabólicas (estos procesos se tratarán en los próximos capítulos). Sólo el 2% de la testosterona se encuentra presente en la sangre en forma libre, aproximadamente el 45% se encuentra débilmente unida a la albúmina sérica, una proteína de la sangre, y cerca del 50% se encuentra fuertemente unida a la globulina enlazante de la hormona sexual (SHBG, del inglés Sex Hormone Binding Globulin). La SHBG es capaz de unirse también al estradiol con la misma fuerza aproximadamente. La unión de la testosterona con la albúmina sérica es débil y se puede disociar rápidamente de forma que la porción relativamente grande de testosterona unida a la albúmina sérica se puede convertir rápidamente en testosterona libre. Únicamente la testosterona en su forma libre puede penetrar en la célula donde ejerce su función. Las células están rodeadas por una membrana (membrana celular) que puede ser atravesada por moléculas pequeñas, al igual que ocurre con los nutrientes celulares y los productos de desecho de la actividad celular. Los esteroides libres penetran en la célula desde la corriente sanguínea mediante difusión. Esto significa que la movilidad espontánea del esteroide es suficiente para introducirlo en la célula sin necesidad de la participación de proteínas de transporte. Una vez que ha alcanzado el interior de la célula, el esteroide debe moverse a través del citoplasma hasta colisionar con un receptor androgénico; se produce entonces el reconocimiento entre ambos mediante las interacciones descritas en el capítulo 6. La probabilidad de que se produzcan estas colisiones depende tanto del número de moléculas del esteroide como del número de receptores androgénicos. En términos químicos, las colisiones favorables se vuelven más probables a concentraciones más altas de esteroide y de receptor. A continuación hablaremos con más detalle del receptor androgénico y describiremos su destino y el de la testosterona en la solución celular y en el núcleo celular. En la bibliografía existen varios artículos de revisión sobre este tema [2-6]. En el capítulo anterior ya hemos mencionado que el receptor androgénico es una proteína gigante formada por 919 aminoácidos. Esta cadena de aminoácidos se pliega sobre sí misma para formar una especie de ovillo en el cual podemos distinguir diferentes áreas o dominios, cada uno con una función propia. Para el receptor androgénico estos dominios son:

■ El dominio de unión del ligando (LBD, del inglés Ligand Binding Domain), el cual se encarga de la formación del bolsillo del receptor y de la unión de los ligandos testosterona y dihidrotestosterona. ■ El dominio de la señal de localización nuclear (NLS, del inglés Nuclear Location Signal), el cual permite el paso del complejo receptor-ligando a través de la membrana nuclear hacia el interior del núcleo celular. ■ El dominio de unión con el ADN (DBD, del inglés DNA Bin-ding Domain), el cual se encarga de la unión del complejo receptor-ligando a un elemento específico del ADN llamado elemento de respuesta androgénica (ARE, del ingles Androgen Response Element). ■ El dominio de transactivación N-terminal (NTD, del inglés N-terminal Transactivation Domain), que contribuye a unir diferentes proteínas asociadas implicadas en la unión del complejo receptor-ligando con el ARE y en la copia del ADN que codifica las proteínas que van a ser biosintetizadas.

El receptor androgénico vacío no se encuentra libre en la célula sino asociado a otras proteínas. Cuando la testosterona o la dihidrotestosterona se unen al bolsillo del dominio de unión del ligando (LBD) del receptor, se produce un cambio sustancial en la forma del complejo. Este cambio es comparable a un puño cerrándose alrededor de un objeto (ver figura 25). Después de este cambio de forma, el complejo ligando-receptor se libera de sus proteínas asociadas. El cambio de forma del complejo ligando-receptor genera zonas nuevas para nuevas interacciones. Una de estas zonas es el dominio de la señal de localización nuclear (NLS), que permite el paso del complejo a través de la membrana que rodea el núcleo celular (membrana nuclear). El esteroide también puede atravesar por sí mismo la membrana nuclear y unirse al receptor androgénico allí situado (ver figura 25).

Una segunda posición libre permite la dimerización del complejo ligando- receptor. Durante este proceso, dos moléculas del complejo ligando-receptor se unen entre sí mediante el mismo tipo de interacciones descritas en el capítulo 6: interacciones dipolo-dipolo, puente de hidrógeno y fuerzas de Van der Waals. El dímero ligando-receptor androgénico forma entonces un complejo con su elemento codificado del ADN. Este elemento es el ARE, y su asociación con el receptor del dímero es la señal para copiar el gen portador del código de la proteína que debe ser sintetizada (ver figura 26). La copia de la fracción correcta del ADN en el gen necesita la ayuda de enzimas. En el próximo capítulo hablaremos del papel y modo de acción de las enzimas. No sólo la copia de ADN sino el proceso completo han de ser perfectamente regulados mediante enzimas y coenzimas (ver figura 26). Una de estas enzimas es la llamada RNA polimerasa, que se encarga de ayudar a copiar la fracción correcta del ADN en el gen. De esta forma se biosintetiza el llamado ácido ribonucleico mensajero (m-ARN), el cual contiene una copia del código del ADN que codifica la proteína que debe ser sintetizada. Este ácido ribonucleico mensajero es transportado fuera del núcleo a los ribosomas de la célula donde se produce la biosíntesis de la proteína. Allí, el código del m-ARN es leído y traducido para producir la síntesis de una nueva proteína. Esta nueva proteína, en última instancia, llevará a cabo su papel en el cuerpo. En el caso de los culturistas, este papel es la biosíntesis de más fibra muscular. En el citoplasma y también en el núcleo se produce una fragmentación continua de proteínas. El término bioquímico para este proceso es proteólisis, que significa degradación de proteínas. Esta degradación de proteínas también tiene lugar con el complejo de enzimas y receptor sobre el ADN. Después de cierto tiempo, el conjunto es destruido y el ligando queda libre de nuevo. Éste parece ser el destino de la mayoría de los complejos esteroide-receptor. Sin embargo, también es posible que el complejo ligando-receptor se disocie de nuevo y el proceso completo termine de esta forma. Esto es lo que ocurre con el complejo del receptor androgénico y la testosterona, en el que el receptor y la testosterona libres migran a la disolución celular y pueden formar de nuevo un complejo y reiniciar un nuevo ciclo. La testosterona libre también puede difundirse de nuevo fuera de la célula y volver a la corriente sanguínea a través de la cual puede llegar al hígado, donde nuevas enzimas pueden transformarla en un derivado inactivo que puede ser excretado fuera del cuerpo. Si esto no ocurre, es posible que la testosterona vuelva de nuevo al interior de la célula, donde se puede unir de nuevo al receptor androgénico. Este proceso recibe el nombre de recirculación. Está claro que todos los procesos que acabamos de explicar y que se inician con la formación del complejo testosterona-receptor androgénico se basan en un gran número de interacciones muy delicadas. Todas ellas desempeñan un papel bastante crítico y no es fácil encontrar nuevos compuestos que puedan estimular todos estos procesos mejor que los ligandos naturales. Todos los procesos de asociación y disociación deben tener lugar en el momento justo y en la extensión adecuada. Un esteroide anabolizante sintético tendrá una forma característica que determina cómo encaja y se une al bolsillo del receptor androgénico. Esto puede ocasionar finalmente pequeños efectos en las asociaciones y disociaciones de los diferentes dominios del receptor. Un problema adicional es que el receptor androgénico se encuentra en múltiples lugares del cuerpo y tiene que ejercer diferentes funciones según el lugar. Esto posiblemente tendrá lugar de forma ligeramente diferente en cada tejido para cada combinación ligando-receptor. Además, cada individuo es diferente. Todos estos factores hacen difícil predecir los efectos secundarios de los anabolizantes, que pueden ser diferentes para cada individuo. Todos estos efectos biológicos y efectos secundarios no pueden ser predecidos directamente a partir de la fórmula estructural del esteroide anabolizante. Por esta razón es necesario llevar a cabo ensayos extensivos con los nuevos anabolizantes. Es lamentable que esto no se haya hecho con muchos de los anabolizantes que aparecen de forma descontrolada en el mercado. Los usuarios de tales preparaciones corren serios riesgos para su salud y actúan como sus propios conejillos de indias.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

[1] Saartok T.; Dahlberg E.; Gustafson J.A. Endocrinology 1984; 114, 2.100-2.106. [2] Keller E.T.; Ershler W.B.; Chang C. Frontiers in Bioscience 1996; 1, d59-71. [3] Gobinet J.; Pujol N.; Sultan Ch. Molecular and Cellular Endocrinology 2002; 198, 15-24. [4] Lee H.-J.; Chang C. Cellular and Molecular Life Sciences 2003; 60, 1.613-1.622. [5] Lee D.K.; Chang C. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2003; 88, 4.043-4.054. [6] Gao W.; Bohl C.E.; Dalton J.T. Chemical Reviews 2005; 105, 3.352- 3.370. 9

¿Cómo funcionan las enzimas?

as enzimas intervienen en prácticamente todas las transformaciones químicas de las sustancias en la naturaleza. Facilitan y controlan todas L las reacciones químicas de los compuestos orgánicos en nuestro organismo. En los próximos capítulos analizaremos cómo intervienen las enzimas en las conversiones de los esteroides anabolizantes. En el capítulo 11 describiremos la biosíntesis de las hormonas sexuales masculinas (testosterona y dihidrotestosterona) y femeninas (estrona y estradiol), y el papel que desempeñan las enzimas en estos procesos. La palabra biosíntesis indica la forma en que los compuestos de carbono son preparados por los organismos vivos en la naturaleza. Los mismos compuestos pueden prepararse muchas veces también en el laboratorio; este proceso se denomina simplemente síntesis, síntesis química o síntesis orgánica. La biosíntesis es parte del metabolismo de los compuestos de carbono. El metabolismo es la combinación de los procesos de síntesis de los compuestos orgánicos en un organismo vivo, llamado anabolismo, y de los procesos de degradación de los mismos, llamado catabolismo. En la naturaleza, los procesos del anabolismo y del catabolismo tienen lugar de forma dinámica constituyendo los procesos vitales. Todas las reacciones que ocurren en los organismos vivos se encuentran asistidas por enzimas. Una enzima es una proteína que cataliza (facilita) y controla una reacción química. Afortunadamente, existen muy pocas reacciones en la naturaleza que no requieran la participación de enzimas y procedan de forma espontánea. Las reacciones espontáneas no son bien recibidas en la naturaleza porque pueden descontrolarse. Un ejemplo puede ser la combustión de grasas. A alta temperatura ésta es una reacción espontánea que sólo puede ser controlada mediante el suministro del combustible (la propia grasa). Cuando esta reacción se descontrola, es necesario llamar a los bomberos. Nuestro cuerpo obtiene parte de la energía que necesita mediante la combustión de grasas. Por supuesto, esto no puede hacerse a altas temperaturas ya que la temperatura del cuerpo debe mantenerse cercana a los 37 oC. Por lo tanto, esta quema de grasas debe ocurrir de una forma controlada. Sin embargo, llevar a cabo este proceso a baja temperatura no es fácil y requiere cierta ayuda. Ambas funciones, el control y la ayuda, son llevadas a cabo por enzimas. Las enzimas participan en todos los procesos del anabolismo y catabolismo en nuestro cuerpo. En términos químicos decimos que catalizan todas las reacciones químicas en nuestro cuerpo. Actúan formando un complejo con el compuesto que tienen que transformar, llamado substrato. El complejo substrato-enzima puede ser comparado con el complejo ligando-receptor. Los tipos de interacciones responsables de la formación de ambos complejos son los mismos, únicamente cambia el propósito del complejo formado: la enzima tiene que transformar el substrato en otro compuesto distinto, o, en otras palabras, el substrato debe experimentar una reacción química. A diferencia de esto, el objetivo del complejo ligando-receptor es producir un cambio en la forma del receptor. El ligando no sufre ninguna transformación y abandona el receptor inalterado después de finalizar su tarea. La formación de un complejo enzima-substrato y la reacción subsecuente del substrato para dar otro compuesto es un proceso más complejo que la simple formación de un complejo. En la mayoría de los casos es necesario que un segundo compuesto se ponga en contacto con el complejo enzima- substrato para que la reacción pueda tener lugar. Esta segunda sustancia puede ser un compuesto sencillo como el agua que se pone en contacto con el substrato a través de la enzima. La reacción de un substrato con agua se denomina hidrólisis. Después de la reacción, los productos de la hidrólisis abandonan la enzima. Esto generalmente no es difícil porque los productos de hidrólisis interaccionan más débilmente con la enzima que el substrato original. Después de que los productos han abandonado la enzima, una nueva molécula de substrato y otra de agua pueden unirse de nuevo a la enzima y repetir el proceso de hidrólisis. La enzima no se modifica durante la reacción; únicamente ayuda a poner en contacto el substrato con el agua, facilitando la reacción. Las reacciones enzimáticas son mayoritariamente equilibrios, es decir, la reacción puede transcurrir en ambos sentidos. En los esquemas químicos, los equilibrios se indican con una doble flecha, como se muestra más adelante. Los nombres de las enzimas habitualmente presentan el sufijo -asa, que se añade a una palabra que indica el tipo de procesos que catalizan. Por ejemplo, el nombre general para las enzimas que catalizan reacciones de hidrólisis es hidrolasa. Las reacciones de hidrólisis únicamente necesitan agua como segundo compuesto para la reacción, pero, en otros casos, se requieren compuestos más complicados conocidos como coenzimas. Éstas son más complicadas que el agua, pero no son proteínas y tienen una estructura más sencilla que la de la propia enzima. El substrato y la coenzima son puestos uno al alcance del otro mediante la enzima, y la reacción tiene lugar entonces. La coenzima es regenerada después de la reacción.

Una parte de estas coenzimas son las vitaminas que debemos aportar con nuestra dieta. Estos compuestos son reconocidos desde hace mucho tiempo como de importancia vital. Sabemos que las vitaminas ayudan a las enzimas a llevar a cabo sus reacciones y a mantener nuestro metabolismo en marcha. Sin embargo, en este libro no profundizaremos en el papel y mecanismo de las coenzimas aunque nos centraremos en aquellas reacciones que son importantes en el mecanismo de los esteroides anabolizantes. Éstos experimentan diversas transformaciones enzimáticas en el cuerpo. La mayoría son transformaciones no deseadas que los convierten en otros compuestos inactivos antes de que puedan ejercer su acción. A este respecto, las reacciones de oxidación y reducción son procesos muy importantes en el metabolismo de los esteroides. Por esta razón conviene mencionar aquí la definición química de dichos procesos. Las enzimas que catalizan reacciones de oxidación y reducción se conocen con los siguientes nombres generales: enzimas citocromo P450, oxidorreductasas (deshidrogenasas), reductasas y aromatasas. La oxidación consiste en la introducción de oxígeno (O) en un compuesto o en la eliminación de hidrógeno (H) de un compuesto. En la vida corriente, la reacción de un compuesto con oxígeno se llama también combustión. La reducción es el proceso contrario a la oxidación. Implica la eliminación de oxígeno de un compuesto o la introducción de hidrógeno en el mismo. 10

Reacciones enzimáticas de los esteroides anabolizantes

n el interior del cuerpo, los esteroides anabolizantes pueden experimentar diversas transformaciones catalizadas por enzimas. La E mayoría de ellas son transformaciones no deseadas que destruyen el esteroide, de manera que se han ideado diferentes procedimientos para evitarlas. Las transformaciones en el estómago, intestinos o hígado pueden evitarse inyectando el preparado anabolizante, aunque éste no es un método que cuente con una gran popularidad. Es mucho más fácil tomarlos por vía oral, y una gran parte de la investigación se ha encaminado al desarrollo de estos anabolizantes orales. En otros casos, sin embargo, las transformaciones enzimáticas de los esteroides son deseables. Es el caso de algunos ésteres derivados de anabolizantes que son inyectados y posteriormente transformados por las enzimas en la forma activa del esteroide anabolizante. También las llamadas “prohormonas” deben sufrir modificaciones enzimáticas antes de convertirse en el esteroide anabolizante activo. En los capítulos 15 al 17 trataremos sobre estos compuestos. En este capítulo discutiremos primero las modificaciones de los anabolizantes que pueden ser llevadas a cabo por las enzimas y a continuación estudiaremos las formas de evitarlas. Consideraremos en primer lugar las transformaciones sobre los átomos de carbono del esqueleto del esteroide, especialmente las que tienen lugar en el grupo carbonilo en C3, en C17 y en el anillo A de la molécula del esteroide. A continuación mencionaremos algunas reacciones de derivatización enzimáticas. Las reacciones de derivatización son reacciones que tienen lugar sobre los sustituyentes que están unidos al esqueleto del esteroide. Especialmente importantes son las transformaciones de los hidroxilos sobre C3 y C17 en sulfatos, glucuronatos y ésteres. En el capítulo 10 estudiaremos el papel de las enzimas en el metabolismo de las hormonas sexuales testosterona, dihidrotestosterona, estrona y estradiol. En los capítulos 12 y 13 nos centraremos en las transformaciones enzimáticas de los esteroides anabolizantes y veremos qué se puede hacer para evitarlas. Enzimas citocromo P450

La biosíntesis de las hormonas sexuales empieza con la oxidación de la cadena lateral del colesterol, catalizada por la enzima citocromo P450scc. En este caso, la oxidación implica la introducción de oxígeno en el compuesto. Para ello, la citocromo P450 necesita la participación de una molécula hemo como coenzima. La molécula hemo contiene hierro que junto con el oxígeno lleva a cabo la oxidación. La enzima citocromo P450 es muy importante en el metabolismo y se encuentra en todas partes en el organismo. Son especialmente abundantes en el hígado, donde oxidan una gran variedad de compuestos. La citocromo P450 introduce oxígeno en los compuestos de carbono en forma de grupo hidroxilo (-OH). Este grupo hidroxilo puede unirse entonces a una molécula de ácido glucurónico o de sulfato, que aumentan la polaridad de los compuestos y aumentan su solubilidad en agua. De esta forma, algunos compuestos pueden ser eliminados del organismo en la orina a través de los riñones, en la bilis o por los intestinos. Las enzimas citocromo P450 que actúan fuera del hígado suelen ser más específicas y oxidan sólo un compuesto o un número limitado de compuestos de estructura similar en un punto de la molécula. Este tipo de citocromos P450 se suele especificar con un código adicional relacionado con su función. El código scc en la citocromo P450scc significa rotura de la cadena lateral del colesterol (del inglés, leavage of the holesterol Side-chain), y ésta es la única transformación que esta enzima puede hacer. La citocromo P450scc oxida la cadena lateral del colesterol introduciendo dos grupos hidroxilo en los carbonos C20 y C22. La misma enzima rompe entonces la cadena entre estos dos átomos formando pregnenolona (ver figura 27). La enzima citocromo P45017α cataliza la introducción de un grupo hidroxilo dirigido hacia la cara α en el C17 de la pregnenolona. Esta enzima puede catalizar la misma reacción en el esteroide de estructura similar progesterona (ver figura 28). Varias enzimas citocromo P450 participan en la biosíntesis de corticosteroides, los cuales desempeñan un papel importante en el metabolismo de azúcares, proteínas y grasas, y en la regulación de los niveles de minerales en el cuerpo. En la figura 29 podemos ver la introducción de un grupo hidroxilo en el C21 de la progesterona y de la 17α- hidroxiprogesterona, catalizada por la enzima citocromo P450C21. La introducción de un grupo hidroxilo β en el C11 de la 11-desoxicorticosterona y del 11-desoxicortisol está catalizada por la enzima citocromo P45011β. En este caso, ambas enzimas citocromo P450 aceptan también a ambos substratos. La enzima citocromo P450aldo cataliza la oxidación del grupo metilo en C18 para dar un grupo carbonilo de aldehído característico de la aldosterona. Más adelante encontraremos más enzimas citocromo P450 implicadas en los procesos metabólicos de los esteroides. Oxidorreductasas

En el esquema de la figura 29 podemos encontrar una reacción catalizada por una enzima llamada 11β-HSD. El nombre completo para esta enzima es 11β- hidroxiesteroide deshidroge-nasa. Esta enzima cataliza reacciones de oxidación y reducción, por esto pertenece a un amplio grupo de enzimas denominadas oxidorreductasas. Las oxidaciones con este tipo de enzimas siguen un curso diferente a las de la citocromo P450. Las enzimas citocromo P450 introducen un grupo hidroxilo por oxidación de un enlace C-H.

Las oxidorreductasas, en cambio, oxidan los grupos hidroxilo a grupos carbonilo eliminando hidrógeno. Por este motivo, estas enzimas reciben también el nombre de deshidrogenasas. Para llevar a cabo esta reacción, las deshidrogenasas utilizan coenzimas diferentes de las utilizadas por la citocromo P450.

Existe una segunda diferencia característica entre las reacciones catalizadas por las deshidrogenasas y por la citocromo P450. Las reacciones catalizadas por esta última únicamente transcurren en una dirección, mientras que las catalizadas por deshidrogenasas pueden transcurrir en ambas direcciones. Las citocromo P450 pueden introducir un grupo hidroxilo en un compuesto pero no pueden eliminarlo; por esta razón sólo se ha dibujado una única flecha en la primera reacción. Las deshidrogenasas pueden oxidar un grupo hidroxilo a grupo carbonilo, pero también pueden reducir el grupo carbonilo de nuevo a grupo hidroxilo; por esta razón se ha dibujado una doble flecha en la segunda reacción, indicando que la reacción puede transcurrir en ambos sentidos; es un equilibrio. Las deshidrogenasas tienen una gran importancia en el metabolismo de los esteroides anabolizantes. Catalizan la oxidación de los grupos hidroxilo en C3 y C17 a los correspondientes grupos carbonilo y su reducción de nuevo a grupos hidroxilo. Una de estas enzimas es la 17β-HSD, también llamada de forma completa 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa o 17β-hidroxiesteroide oxidorreductasa. Este último nombre es más apropiado porque indica que la enzima es capaz de catalizar tanto oxidaciones como reducciones. La enzima 17β-HSD cataliza la reducción del grupo carbonilo en C17 a un grupo hidroxilo β en C17, lo que significa que el nuevo grupo OH se encuentra dirigido hacia la cara superior de la molécula. También existe una enzima 17α-HSD que genera un grupo hidroxilo en C17 orientado esta vez hacia la cara inferior (cara α) de la molécula. Las enzimas 3β-HSD y 3α-HSD catalizan las mismas reacciones pero sobre el grupo carbonilo en C3 (ver figura 30). Isomerasas

Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular y que se diferencian por la posición de los grupos funcionales reciben el nombre de isómeros. Existen enzimas que catalizan la transformación de un isómero en otro. Estas enzimas reciben el nombre de isomerasas. En la biosíntesis de testosterona participa una de estas isomerasas muy importante llamada 3β- hidroxiesteroide deshidrogenasa / Δ5-Δ4-isomerasa. Esta enzima tiene una doble función: por una parte, cataliza la oxidación del grupo hidroxilo en C3 a grupo carbonilo y, por otra, cataliza el desplazamiento del doble enlace Δ5 (entre los carbonos C5-C6) a la posición Δ4 (entre los carbonos C4-C5). La enzima puede catalizar esta reacción en varios esteroides que contengan un grupo hidroxilo 3β y un doble enlace Δ5. La oxidación tiene lugar antes de la isomerización (ver figura 31). Ésta es más fácil cuando existe un grupo carbonilo en C3 porque las estructuras con enlaces dobles y sencillos alternados, como en O=C-C=C, están estabilizadas y, por lo tanto, se forman más fácilmente. La flecha sencilla en el esquema indica que esta reacción no es un equilibrio y que transcurre únicamente en esta dirección.

Reductasas Las estructuras con enlaces dobles y sencillos alternados, como en O=C- C=C, reciben el nombre de sistemas conjugados. Estos sistemas son más estables que aquellos que presentan los mismos grupos funcionales separados sin que se influyan mutuamente. Aunque los sistemas conjugados son más estables que los no conjugados, en algunos casos pueden resultar también más reactivos. Una de estas reacciones es la reducción de un doble enlace C=C conjugado con un grupo carbonilo C=O. La reducción de este doble enlace Δ4 a enlace sencillo convierte compuestos como la testosterona en compuestos como la dihidrotestosterona. Ésta es una transformación importante en el metabolismo de los esteroides anabolizantes. La reducción del doble enlace Δ4 puede tener lugar desde dos caras, al igual que ocurre en la reducción de grupos carbonilo. La introducción de átomos de H en C5 puede ser catalizada por 5α- y 5β-reductasas, dando esteroides 5α y 5β respectivamente (ver figura 32). La enzima 5α-reductasa o 5AR cataliza la introducción de un átomo de H en la posición 5α de la testosterona para dar dihidrotestosterona. La reacción transcurre en una única dirección. La introducción de un átomo de H en la posición 5β, catalizada por una 5β- reductasa, crea otro compuesto con una forma completamente diferente en la parte izquierda de la molécula. Este compuesto no presenta actividad biológica. Aromatasas

Las hormonas sexuales femeninas estrona y estradiol poseen un anillo A aromático. Este término y el nombre aromatasa de la enzima que cataliza su formación están relacionados con el hecho de que algunos compuestos sencillos que presentan un anillo aromático como el anillo A de la estrona poseen un intenso olor (aroma). Compuestos como el benceno y el tolueno (ver figura 33) son representativos de los compuestos aromáticos y ambos poseen un fuerte olor. El tolueno es un disolvente de uso industrial frecuente, mientras que el benceno es un contaminante cancerígeno. En química, el término aromático ha adquirido un significado completamente diferente. Los compuestos aromáticos se caracterizan por la presencia de anillos de 6 miembros con enlaces dobles y sencillos alternando en su interior. Estos compuestos son notablemente estables, lo que facilita su formación. La enzima aromatasa cataliza la formación del anillo A aromático en la estrona y el estradiol.

La biosíntesis de las hormonas femeninas, estrona y estradiol, se produce a partir de A-diona o a partir de testosterona. Para que se produzca la aromatización del anillo A, el grupo metilo C19 debe ser eliminado. Un átomo de carbono sólo puede formar cuatro enlaces, y en el C10 de la A- diona y de la testosterona estos cuatro enlaces están ocupados. No se puede formar un doble enlace en C10 porque esto situaría un quinto enlace sobre este átomo de C. De manera que uno de los enlaces sobre C10 debe ser eliminado previamente, y el más fácil de eliminar es el que le une al grupo metilo C19. La eliminación de este grupo metilo se lleva a cabo mediante las enzimas citocromo P450aromatasa o aromatasas. Con la ayuda de estas enzimas, el grupo metilo C19 es inicialmente oxidado a grupo hidroxilo y seguidamente a aldehído. Éste es eliminado entonces en forma de ácido fórmico junto con un átomo de hidrógeno de C1, dando un anillo aromático (ver figura 33). En el capítulo 13 revisaremos con más detalle el mecanismo de esta reacción. La prevención de la aromatización o, mejor dicho, de la formación de estrógenos es importante en el tratamiento de cánceres estrógeno- dependientes. Por esta razón, la búsqueda de bloqueantes de la aromatasa ha sido objeto de importantes investigaciones. En el caso de los culturistas, la aromatización de los esteroides anabolizantes provoca un efecto secundario muy molesto, ya que los estrógenos resultantes estimulan el crecimiento de los pechos (ginecomastia). El uso de bloqueantes de la aromatasa puede paliar en parte este efecto. Todas las reacciones enzimáticas mencionadas hasta ahora tienen lugar sobre átomos de C del esqueleto de esteroide. Al principio del capítulo hemos mencionado que existen otras reacciones que tienen lugar sobre los sustituyentes. Especialmente los grupos hidroxilo en C3 y C17 participan en reacciones de formación de glucuronatos y sulfatos. También las reacciones de hidrólisis de ésteres de estos grupos hidroxilo tienen importancia en la bioquímica de los anabolizantes.

Sulfatasas

Tarde o temprano, todos los compuestos orgánicos deben ser eliminados del cuerpo. Los esteroides anabolizantes contienen numerosos elementos estructurales apolares como grupos CH2 y CH3 y sólo unos pocos grupos polares hidroxilo (OH) y carbonilo (C=O). Consecuentemente, los esteroides son predominantemente apolares y poco solubles en agua. Por lo tanto, para que se produzca su eliminación del organismo es necesario aumentar su polaridad y solubilidad en agua, o, lo que es lo mismo, en la sangre y en la orina. Una manera de aumentar la polaridad de los compuestos es unirlos a grupos polares, principalmente grupos iónicos o grupos que contengan grupos hidroxilo. Nuestro organismo utiliza grupos sulfato, derivados del ácido sulfúrico, y ácido glucurónico, derivado de la glucosa, para tal fin. Un derivado del ácido sulfúrico reacciona en el cuerpo con uno de los grupos OH del esteroide, y de esta forma se convierte en un sulfato. La reacción está catalizada por enzimas llamadas sulfatasas y tiene lugar de manera más frecuente sobre los grupos OH en las posiciones 3β y 17β del esteroide. Los sulfatos también pueden ser hidrolizados para dar los grupos hidroxilo iniciales, de manera que estas reacciones son equilibrios (ver figura 34).

Glucuronidasas

Los glucurónidos también son derivados de los esteroides que se biosintetizan para aumentar su polaridad y solubilidad. Los glucurónidos son productos solubles en agua que pueden ser excretados disueltos en la orina. Los glucurónidos son glucósidos, lo que quiere decir que el esteroide se encuentra unido a una molécula de azúcar mediante un enlace glucosídico. El nombre general para el grupo funcional formado por este enlace es acetal, y no debe ser confundido con un enlace de tipo éster. Un glucósido es un acetal de una molécula de azúcar. La formación de acetales es muy común en la química de azúcares. En el capítulo 17 volveremos a encontrar estos acetales como derivados de esteroides.

La formación e hidrólisis de enlaces glucosídicos están catalizadas por glucosidasas, que en el caso de la reacción con ácido glucurónico se llaman glucuronidasas, una subclase que sólo cataliza la formación e hidrólisis de derivados de este ácido. Todas estas reacciones son equilibrios. El ácido glucurónico se obtiene por la oxidación del grupo CH2OH (C6) de la glucosa a un grupo ácido carboxílico (COOH). El glucurónido se obtiene entonces por la reacción del grupo hidroxilo en C1 del ácido glucurónico con un grupo hidroxilo del esteroide (ver figura 35). El grupo hidroxilo 3α del esteroide suele convertirse preferentemente en un glucurónido, mientras que el grupo hidroxilo 3β prefiere ser transformado en un sulfato. Por otra parte, el grupo hidroxilo 17 del esteroide a menudo es derivado a glucurónido (ver figura 35). Esterasas

Las esterasas catalizan la formación e hidrólisis de ésteres. Los ésteres se obtienen por la reacción de un ácido carboxílico con un alcohol, con la formación de una molécula de agua. Un ejemplo sencillo es la formación de acetato de etilo a partir de ácido acético (el ácido del vinagre) y etanol (alcohol normal). La reacción inversa, es decir, la hidrólisis de un éster con una molécula de agua para dar un ácido y un alcohol, también está catalizada por las esterasas. Se trata de una reacción de equilibrio (ver figura 36).

Los ésteres de las hormonas esteroideas no existen en la naturaleza, y las enzimas no convierten esteroides en sus ésteres. Sin embargo, las esterasas sí que pueden hidrolizar muy bien los ésteres (artificiales) de esteroides anabolizantes. Estos ésteres se suelen inyectar a menudo como fármacos que las esterasas convierten más tarde en los anabolizantes activos reales. En el cuerpo sí que existen ésteres de otros compuestos y, por lo tanto, existen esterasas que trabajan sobre ellos. Por ejemplo, todas las grasas son ésteres de glicerina y de una gran variedad de ácidos grasos. La glicerina posee tres grupos hidroxilo y puede ser esterificada tres veces con el mismo ácido, o bien con varios ácidos diferentes dando triglicéridos mixtos (ver figura 37). Los ácidos grasos pueden ser saturados o insaturados (con uno o más dobles enlaces). Muchos ácidos grasos insaturados son beneficiosos para la salud. Los esteroides anabolizantes pueden ser depositados (inyectados) en forma de ésteres en los tejidos (grasos). Estos ésteres pasan de manera lenta a la sangre, donde son hidrolizados por las esterasas, liberando de esta forma el anabolizante activo. Algunos ejemplos, como el decanoato de nandrolona o el propionato de testosterona, son muy conocidos, pero en el mercado han aparecido muchas variantes (ver figura 38 y capítulo 16). La formación de ésteres permite una gran variedad, ya que, en principio, cualquier grupo hidroxilo del esteroide puede ser esterificado con cualquier ácido disponible. En el caso de los esteroides anabolizantes, la inyección de ésteres del grupo hidroxilo en C17 se ha mostrado muy efectiva. La mejor combinación está determinada por propiedades como la solubilidad en grasas y en agua, transporte y vulnerabilidad a los procesos metabólicos.

Metabolismo de la testosterona, dihidrotestosterona, estrona y estradiol

a testosterona es el más importante de los esteroides androgénico- anabolizantes. Este producto se biosintetiza en los testículos, y un L hombre adulto produce de 4 a 10 mg al día. Además, se producen aproximadamente 0,5 mg al día de testosterona en el córtex adrenérgico de hombres y mujeres. A partir de la testosterona se biosintetizan otras dos importantes hormonas. Por una parte, la testosterona se reduce a dihidrotestosterona en algunos tejidos específicos como la piel y la próstata, mientras que por otra se oxida a estradiol, la hormona sexual femenina. En hombres, esta oxidación tiene lugar principalmente en el tejido adiposo y en los testículos, mientras que en mujeres la biosíntesis del estradiol ocurre en los ovarios. La testosterona y la dihidrotestosterona son responsables conjuntamente de las características sexuales masculinas, pero sus funciones son diferentes. En la adolescencia, la testosterona induce la conducta sexual de los hombres, el agrandamiento del pene, la producción de esperma, el incremento de la masa muscular y el agravamiento del tono de voz; los llamados efectos anabolizantes. La dihidrotestosterona es responsable del aumento del vello corporal, crecimiento de la barba, acné y, en la madurez, de la calvicie androgénica y del agrandamiento de la próstata; los llamados efectos androgénicos. La biosíntesis de las hormonas esteroideas ha sido objeto de numerosos estudios e investigaciones debido a la importancia médica de estos compuestos [1, 2]. Las características principales de las rutas biosintéticas de la testosterona, la dihidrotestosterona, la estrona y el estradiol son conocidas y se describen en las figuras 39 y 40. La biosíntesis de las hormonas sexuales empieza con la oxidación de la cadena lateral del colesterol catalizada por la enzima citocromo P450scc, que introduce dos grupos hidroxilo por oxidación de las posiciones C20 y C22. A continuación la cadena es fragmentada entre estos carbonos por la misma enzima, originando pregnenolona. Los siguientes pasos pueden transcurrir por dos vías diferentes. La pregnenolona puede ser oxidada primero por la enzima citocromo P45017α a 17α-hidroxipregnenolona. Este camino es conocido como la ruta 5-eno porque todos los intermedios de la misma poseen un doble enlace Δ5. Por otra parte, la enzima 3β-HSD también puede convertir la pregnenolona en progesterona por oxidación del grupo hidroxilo 3β, seguida de migración del doble enlace desde la posición C5-C6 a la posición C4-C5. Esta ruta recibe el nombre de ruta 4-eno porque aquí todos los intermedios poseen un doble enlace Δ4. Tanto la pregnenolona como la progesterona pueden ser aceptadas como substratos por la enzima citocromo P45017α, la cual introduce un grupo hidroxilo en la posición 17α de ambos compuestos. La rotura del enlace C17- C20 está catalizada por la misma enzima y produce la eliminación de la cadena lateral y la formación de un grupo carbonilo en C17. De esta forma se obtiene 4-androsteno-3,17-diona (A-diona) por la ruta 4-eno y 3β-hidroxi-5- androsten-17-ona (DHEA) por la ruta 5-eno. El acrónimo DHEA deriva del nombre antiguo para este compuesto: deshidroepiandrosterona. La DHEA presenta una pequeña actividad anabolizante por sí misma. La oxidación del grupo 3β y la migración del doble enlace Δ5 a la posición Δ4 están catalizadas por una enzima llamada 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa/Δ5-Δ4-isomerasa, ó 3β-HSD. Esta enzima oxida en primer lugar el grupo hidroxilo en C3 a un grupo carbonilo y a continuación cataliza la migración del doble enlace a la posición Δ4. En principio esta enzima acepta como substratos a todos los compuestos de la columna izquierda de la figura 39, aunque la pregnenolona y la DHEA son sus principales substratos. La transformación de A-diona en testosterona sólo requiere la reducción del grupo carbonilo en C17 a grupo hidroxilo 17β. Esta reacción está catalizada de nuevo por una deshidrogenasa llamada 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, 17β-hidroxiesteroide oxidorreductasa o sencillamente 17β- HSD. Esta enzima añade dos átomos de H al grupo carbonilo, uno sobre el átomo de O y el otro a la cara α de C17 para dar un grupo hidroxilo en posición β. En varios tejidos, la testosterona es convertida en 5α-dihidrotestosterona (DHT) por la enzima 3-oxo-5α-esteroide-Δ4-deshidrogenasa, ó 5AR. La indicación “5α-esteroide-Δ4” en el nombre de esta enzima significa que el átomo de H es introducido desde la cara inferior (cara α) del doble enlace Δ4, tal y como se muestra en la fórmula estructural de la dihidrotestosterona mediante una línea discontinua. Esta reacción es irreversible. Los estrógenos estrona y estradiol, junto con la progesterona, son las hormonas sexuales femeninas más importantes. Los estrógenos son responsables de las características sexuales femeninas, tales como el crecimiento y desarrollo de la vagina, el útero y las trompas de Falopio, el crecimiento de los pechos y el aumento de tejido graso. Junto con la progesterona regulan también el ciclo menstrual. La actividad del estradiol es mucho mayor que la de la estrona. La enzima 17β-HSD puede convertir estrona en estradiol, y viceversa. La biosíntesis de las hormonas sexuales femeninas puede tener lugar por dos rutas diferentes a partir de la A-diona (ver figura 40). El grupo carbonilo en C17 de este compuesto se reduce en primer lugar a grupo hidroxilo 17β formándose testosterona, seguido de oxidación y eliminación del grupo metilo C19 y aromatización del anillo A. La oxidación y eliminación del grupo metilo y la aromatización del anillo A también pueden tener lugar inicialmente para dar estrona, lo que iría seguido de reducción del grupo carbonilo en C17 para dar estradiol.

La oxidación del grupo metilo C19 está catalizada por un complejo de enzimas citocromo P450, indicado con el código P450aromatasa o sencillamente como aromatasa. El grupo metilo se oxida en primer lugar a un grupo hidroxilo y después a un grupo carbonilo (aldehído). La eliminación de este grupo junto con un átomo de H del carbono C1 conduce a la aromatización del anillo A. Un paso importante en el proceso de aromatización es la rotura del enlace C10-C19. Esta reacción ocurre de manera irreversible. En el capítulo 14 explicaremos con mayor detalle la aromatización de esteroides anabolizantes. En las figuras 39 y 40 hemos visto que la testosterona puede ser metabolizada de dos formas. La figura 39 muestra su metabolismo reductivo para dar dihidrotestosterona, mientras que la figura 40 muestra su metabolismo oxidativo para dar estradiol. La reducción de la testosterona tiene lugar en algunos tejidos diana como la próstata y la piel, y, por supuesto, su metabolismo ocurre también en el hígado. En individuos masculinos, una pequeña parte (2%) de la testosterona se convierte en estradiol. Este proceso tiene lugar principalmente en el tejido adiposo y en un 20% también en los testículos. El metabolismo de la testosterona y la dihidrotestosterona ocurre en un 90% en el hígado. Allí, reductasas y deshidrogenasas catalizan las reacciones sobre el doble enlace Δ4, el grupo carbonilo en C3 y el grupo hidroxilo en C17. Finalmente, los grupos hidroxilo se transforman en glucuronatos o sulfatos solubles en agua, y los productos son excretados con la orina [3, 4]. La reducción del doble enlace Δ4 no es un equilibrio y transcurre en una única dirección para dar los esteroides con esqueleto 5α ó 5β (ver figura 41). La enzima 5α-reductasa es especialmente activa en la próstata produciendo 5α-dihidrotestosterona. En el hígado tanto la 5α- como la 5β-reductasa son activas y convierten la testosterona y otros esteroides en 5α- y 5β-esteroides en una proporción que depende de la estructura del esteroide. Un ejemplo de ello es la diferente proporción de productos de reducción 5α y 5β que se obtiene con la testosterona y con la A-diona. La diferencia entre ambos compuestos es que la testosterona tiene un grupo hidroxilo en la posición C17β mientras que la A-diona tiene un grupo carbonilo en este carbono. En la testosterona, la proporción de productos de reducción 5α y 5β es de 87:13, mientras que en la A-diona esta proporción es de 53:47 (ver figura 41) [3]. En otros esteroides esta proporción puede ser completamente diferente, aunque en la mayoría de los casos predomina el producto de reducción 5β. Tras la reducción del doble enlace Δ4, a menudo se produce la reducción del grupo carbonilo en C3. En los esteroides 5α se observa la preferencia de formar compuestos con el grupo hidroxilo 3β, mientras que en esteroides 5β la reducción conduce mayoritariamente a la formación de compuestos con el grupo hidroxilo 3α. Las C3- y C17-deshidrogenasas catalizan reacciones reversibles que pueden proceder en ambas direcciones. Las C3-deshidrogenasas pueden reducir el grupo carbonilo en C3 para dar grupos hidroxilo en C3 orientados tanto hacia la cara α como hacia la cara β del compuesto, los cuales pueden ser oxidados de nuevo al grupo carbonilo. Las C17-deshidrogenasas oxidan el grupo hidroxilo 17β a un grupo carbonilo que puede ser reducido de nuevo para dar grupos hidroxilo en C17 orientados a α o β. Finalmente, una molécula de ácido glucurónico se conecta a los grupos hidroxilo en C3, C17 o a ambos gracias a una enzima llamada glucuronosil transferasa (UGT) [5]. Cerca del 10% de los grupos hidroxilo son convertidos en sulfatos por enzimas sulfatasa. Ambos grupos aumentan la polaridad de la molécula considerablemente, y de esta forma los esteroides apolares se vuelven solubles en agua y pueden ser excretados por la orina. En las figuras 42 y 43 se describen varias reacciones metabólicas posibles de testosterona y dihidrotestosterona. Los productos de excreción más importantes son la 3α-hidroxi-5β-androstano-17-ona (también llamada etiocolanolona) y la 3α-hidroxi-5α-androstano-17-ona (también llamada androsterona). Ambos compuestos son excretados principalmente como glucurónidos, como se muestra en las figuras 42 y 43. El resto de posibles metabolitos se han encontrado en la orina sólo en pequeñas concentraciones. Estos metabolitos son esteroides reducidos 5α y 5β con un grupo hidroxilo 3α ó 3β, un grupo carbonilo en C17 o un grupo hidroxilo en 17α ó 17β. Estos compuestos se describen sólo parcialmente en las figuras 42 y 43. El metabolismo de la testosterona administrada oralmente es muy rápido. Cerca del 90% de la hormona se metaboliza antes de alcanzar la corriente sanguínea. Como consecuencia, la vida media de la testosterona es de menos de 30 minutos, lo que significa que su concentración disminuye a la mitad cada media hora. No es de extrañar que muchos investigadores hayan buscado otros procedimientos para administrarla. En el caso de la testosterona una solución para este problema ha sido la utilización de ésteres que son convertidos lentamente en testosterona libre por las esterasas. Otra solución es la aplicación de parches o cremas que liberan lentamente la testosterona directamente a la sangre. Tan pronto como la testosterona sintética alcanza la sangre es metabolizada rápidamente de nuevo, por lo que se necesita un suministro constante.

Los químicos también pueden modificar ligeramente la estructura del esteroide para desacelerar o evitar su destrucción metabólica. De esta forma es posible el desarrollo de esteroides anabolizantes orales. También se puede aumentar de esta forma su actividad y separar los efectos anabolizantes y androgénicos.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Cómo evitar el metabolismo no deseado de los esteroides anabolizantes

as conversiones enzimáticas de los esteroides anabolizantes han sido descritas en el capítulo 10. En el capítulo 11 hemos visto cómo las L enzimas catalizan la biosíntesis y el metabolismo de la testosterona y la dihidrotestosterona. Los puntos de reacción más importantes y los tipos de enzimas más relevantes se resumen en la figura 44.

En este capítulo discutiremos cómo se pueden evitar las trans formaciones enzimáticas no deseadas sobre los esteroides anabolizantes, y en los capítulos 13 y 14 veremos algunos ejemplos de cómo se ha llevado a cabo esto en la práctica para los diferentes tipos de transformaciones. Muchos esteroides anabolizantes sintéticos poseen estructuras similares a las de los esteroides naturales presentes en nuestro cuerpo, y a menudo las enzimas actúan sobre estos anabolizantes sintéticos igual que lo hacen con los naturales. Sin embargo, los químicos pueden modificar ligeramente las estructuras de los anabolizantes sintéticos de manera que dificulten la acción de las enzimas sobre ellos. Para entender bien esto es necesario explicar de nuevo las diferencias entre enzimas y receptores. Una enzima se une a un substrato para favorecer una reacción que convierte el substrato en un nuevo compuesto distinto. Un receptor se une a un ligando para cambiar de forma juntos sin que se produzca ninguna reacción, de forma que el ligando abandona inalterado el receptor después de interaccionar. Los esteroides anabolizantes deben ejercer su acción preferentemente durante un largo período de tiempo, y las transformaciones metabólicas rápidas que destruyen el anabolizante deben ser evitadas. Esto significa que deben introducirse cambios en la estructura del esteroide sintético que dificulten o imposibiliten la acción de las enzimas. Al mismo tiempo, el esteroide anabolizante debe continuar siendo capaz de interaccionar con el receptor androgénico. Esto requiere que los cambios realizados en la estructura del anabolizante sean relativamente pequeños para que éste pueda encajar en el bolsillo del receptor. Este problema puede abordarse de dos maneras:

■ El substrato ha de volverse químicamente incapaz de experimentar la reacción enzimática. ■ La transformación química puede ser inhibida o retrasada por impedimento estérico.

Un ejemplo que permite ilustrar ambos puntos es la introducción de un grupo metilo en la posición 17α de la molécula del esteroide. Este metilo adicional evita la oxidación del grupo hidroxilo 17β (cuya presencia es importante para la actividad biológica) en un grupo carbonilo sobre C17 y al mismo tiempo dificulta la formación de glucuronatos o sulfatos por impedimento estérico. Un grupo metilo es suficientemente pequeño para permitir todavía el encaje del esteroide anabolizante en el bolsillo del receptor androgénico. El grupo metilo también es suficientemente pequeño para permitir que el substrato encaje en el sitio activo de la enzima y, sin embargo, la reacción enzimática no tiene lugar. La razón es que, al reemplazar el átomo de hidrógeno 17α por un grupo metilo, la reacción de deshidrogenación ya no es posible. Sencillamente no existe ningún átomo de hidrógeno en C17 que pueda ser eliminado.

En términos más químicos decimos que el grupo hidroxilo en C17 de la testosterona es un grupo hidroxilo secundario, el cual puede ser oxidado a un grupo carbonilo por las deshidrogenasas. En esta reacción se elimina un átomo de H de C17 y otro del átomo de O del grupo hidroxilo. Cuando se sustituye el átomo de hidrógeno 17α por un grupo metilo 17α como en la metiltestosterona, el grupo hidroxilo secundario se transforma en un grupo hidroxilo terciario, el cual no puede oxidarse fácilmente ya que no existe ningún átomo de H unido a C17. La oxidación de un grupo hidroxilo terciario sólo puede tener lugar forzando las condiciones para que se produzca la rotura de uno de los enlaces C-C del átomo de carbono unido al OH, lo cual es un proceso no favorecido. Esto se explica en la figura 46 para alcoholes sencillos. Los grupos hidroxilo (alcoholes) se clasifican como primarios, secundarios y terciarios, dependiendo del número de enlaces a átomos de C que posee el carbono unido al grupo OH. Durante la deshidrogenación se elimina un átomo de H del grupo hidroxilo y otro del átomo de C unido al grupo hidroxilo; estos átomos se muestran en negrita en la figura 46. De esta forma, un grupo hidroxilo primario como el etanol se deshidrogena fácilmente para dar acetaldehído. Después de consumir bebidas alcohólicas, parte del alcohol se transforma de esta manera en el estómago, especialmente cuando éste está lleno de comida. Éste es el motivo por el que no nos emborrachamos tan rápidamente si comemos al mismo tiempo que bebemos. Esto contrasta con lo que ocurre al beber con el estómago vacío; en este caso el alcohol es absorbido rápidamente por la sangre y en consecuencia sus efectos son más rápidos. El alcohol secundario puede ser transformado de manera similar en acetona por deshidrogenación; pero en los alcoholes terciarios no existe ningún átomo de H unido al carbono que soporta el grupo hidroxilo, y la deshidrogenación por parte de las deshidrogenasas se vuelve imposible. Un segundo aspecto general de las reacciones químicas es el impedimento estérico. Este término significa que algunos grupos dentro de la molécula obstruyen la reacción debido a que ocupan un volumen importante en el espacio. Esto impide el paso a uno de los reactivos o a la enzima para que alcancen el lugar donde tienen que reaccionar. Es un efecto puramente espacial pero muy real. Cuando un reactivo como el agua no puede alcanzar el lugar donde tiene que efectuar una hidrólisis (un grupo éster) porque grupos muy voluminosos impiden su paso, entonces no se producirá dicha hidrólisis. El efecto del impedimento estérico puede demostrarse de nuevo por la influencia del grupo metilo 17α. Para ello, hemos dibujado enteros los grupos metilo en C13 y C17 en las fórmulas estructurales de la izquierda de la figura 45 y no como CH3. De esta forma se puede observar que un grupo metilo ocupa un espacio más grande que un simple H. El impedimento estérico de los dos metilos en C13 y C17 dificulta que la enzima pueda aproximarse al grupo hidroxilo en C17 de los anabolizantes con un grupo metilo 17α. Sin embargo, esta aproximación por la cara inferior de la molécula sí es posible en anabolizantes con un hidrógeno 17α. El mayor impedimento estérico en los 17α-metil esteroides es la razón por la que el grupo hidroxilo en C17 se convierte menos fácilmente en glucuronato o sulfato. Por esta razón, estos esteroides se eliminan más lentamente del cuerpo y pueden ejercer su acción durante un período más largo. Debería observarse que la reacción del hidroxilo C17β para convertirse en un glucuronato o sulfato tiene lugar sobre el átomo de O y no sobre el átomo de carbono C17. Las reacciones sobre el oxígeno se hacen más lentas, pero todavía son posibles en estos esteroides. El grupo metilo 17α tiene una doble función: evita por razones químicas la oxidación del grupo hidroxilo en C17 a grupo carbonilo y ralentiza por impedimento estérico la conversión de dicho grupo hidroxilo en glucuronato o sulfato. Por otra parte, el espacio ocupado por este grupo metilo es suficientemente pequeño para no impedir una buena interacción del anabolizante con el receptor androgénico. Esta interacción entre el receptor y el 17α-metil esteroide es posible que sea ligeramente diferente a la del mismo anabolizante con un átomo de H en 17α, pero en general ambas interacciones y sus efectos serán comparables. En algunos casos puede ocurrir incluso que los anabolizantes modificados presenten una mayor resistencia a las enzimas y además una mejor respuesta en el receptor androgénico. Esto es difícil pero no imposible, y se pueden encontrar algunos ejemplos entre los anabolizantes con grupos metilo o etilo en 17α. En el capítulo 7 hemos visto cómo los grupos metilo adicionales pueden favorecer la unión con el receptor debido al aumento de las interacciones de Van der Waals, favoreciendo el efecto anabolizante. De hecho, es bien conocido que los esteroides anabolizantes con un grupo metilo 17α poseen un mayor efecto anabolizante, aunque también aumentan el riesgo de daños en el hígado. Las razones de estos daños no están completamente claras. Puede que su mayor permanencia en el cuerpo les permita aumentar sus efectos beneficiosos pero también los perjudiciales; también es posible que tengan un metabolismo diferente que produzca metabolitos con un efecto tóxico para el hígado. 13

Modificaciones químicas para prevenir transformaciones no deseadas de los esteroides anabolizantes

as posibles transformaciones metabólicas de los esteroides anabolizantes han sido discutidas en los capítulos 10 y 11. En el L capítulo 12 hemos visto cómo pequeñas modificaciones de la molécula del esteroide pueden ralentizar o evitar estas transformaciones enzimáticas. Algunos anabolizantes sintéticos presentan estructuras similares a las de las hormonas esteroideas naturales, y por esta razón pueden ser aceptados como substratos por las enzimas. En este capítulo veremos cómo puede evitarse la acción de estas enzimas en el metabolismo de los esteroides anabolizantes.

Enzimas citocromo P450

Las enzimas citocromo P450 junto con oxígeno introducen grupos hidroxilo (-OH) en la molécula del esteroide. Éste es habitualmente el primer paso necesario para la excreción del esteroide fuera del cuerpo. Otras enzimas unen un grupo glucurónido o sulfato a estos grupos hidroxilo aumentando la polaridad de la molécula para hacerla soluble en agua, lo que permite excretar el esteroide a través de los riñones con la orina. La introducción de grupos hidroxilo en posiciones diferentes de las necesarias para la biosíntesis de las hormonas naturales se produce principalmente en los carbonos C6 y C16 (ver figura 47) y en menor medida en C12, C18 y C19. La facilidad de oxidación de C6 es bastante obvia puesto que esta posición es la más reactiva debido a que se encuentra contigua a un doble enlace.

Las reacciones catalizadas por las enzimas citocromo P450 dependen de la estructura completa del esteroide. Cuando las posiciones más obvias están ocupadas o inaccesibles, la reacción puede tener lugar en otras posiciones menos reactivas. Algunas reacciones que en principio son posibles no ocurren porque el esteroide ya ha sido eliminado de la célula previa conversión a glucurónido o sulfato; esto es más fácil si el esteroide ya contenía uno o más grupos hidroxilo. Tratar de bloquear las enzimas citocromo P450 no es una opción realista ya que estas enzimas son esenciales en el metabolismo general del organismo.

Enzimas oxidorreductasas que actúan sobre C17

El grupo carbonilo en C3 y el grupo hidroxilo en C17 son esenciales para una buena interacción del esteroide con el receptor androgénico, de forma que las modificaciones enzimáticas de estos grupos son perjudiciales. El ejemplo del capítulo 12 muestra que un grupo metilo en la posición 17α puede evitar eficazmente la oxidación del grupo hidroxilo 17β. Durante tiempo se pensó que la introducción de grupos más voluminosos en C17 sería un inconveniente para una buena interacción con el receptor; sin embargo, cálculos realizados y la experiencia con la THG han demostrado que esto no es cierto para grupos etilo, aunque la introducción de otros grupos más voluminosos en C17 sí que disminuye las propiedades anabolizantes del esteroide. La introducción de sustituyentes en la posición 17α del esteroide se ha convertido en una de las recetas habituales para evitar la oxidación del grupo hidroxilo 17β y mejorar las propiedades del anabolizante. Sin embargo, también se ha descrito que los anabolizantes con sustituyentes en 17α presentan un riesgo elevado para el hígado y no deberían ser usados hasta haberse comprobado su seguridad. Enzimas oxidorreductasas que actúan sobre C3

La reducción del grupo carbonilo en C3 para dar un grupo hidroxilo α o β es un proceso más difícil de evitar. En el capítulo 2 hemos visto que tanto los dobles enlaces C=C como los grupos carbonilo C=O son planos y, por lo tanto, fácilmente accesibles para reaccionar desde ambos lados. La reducción del grupo carbonilo requiere la introducción de átomos de H en el doble enlace C=O, y ésta es una reacción para la que existe mucho espacio. El carbono C3 tiene agotadas sus posibilidades de enlace y, por lo tanto, es imposible unir cualquier grupo a C3 para aumentar el impedimento estérico en el mismo. El impedimento estérico en las cercanías de C3 sólo puede aumentarse introduciendo sustituyentes en los carbonos vecinos C2 y C4 (ver figura 49). Esto se ha hecho en las moléculas de drostanolona y estembolona introduciendo un grupo metilo en C2, mientras que en el clostebol el impedimento estérico se aumenta introduciendo un átomo de cloro en C4. Por otra parte, la introducción de un doble enlace Δ1 adicional en la estembolona y en Δ4 en la molécula de clostebol aumentan la estabilidad del grupo carbonilo en C3 dificultando su reducción.

Una segunda posibilidad para evitar la acción de las C3-oxidorreductasas consiste en aumentar la estabilidad del grupo carbonilo y hacerlo más resistente a la reducción. Esto puede lograrse haciendo que el grupo carbonilo forme parte de un sistema conjugado con enlaces sencillos y dobles alternados (C=C-C=O). Estos sistemas conjugados se encuentran en muchos esteroides anabolizantes, por ejemplo, entre C1 y C2 (Δ1), entre C4 y C5 (Δ4) o ambos, y también sistemas conjugados más extensos como en la THG (ver figuras 49 y 50). Una tercera posibilidad consiste en construir un grupo funcional completamente diferente en C3 o en su alrededor, con o sin grupo carbonilo. Ejemplos de esta estrategia son la oxandrolona y la oximetolona (ver figura 50). En la oxandrolona, el grupo carbonilo es parte de un éster cíclico (también llamado lactona). Las lactonas son más resistentes a la reducción que los grupos carbonilo de cetona debido a que el átomo de oxígeno del anillo tiene un efecto estabilizante sobre el grupo carbonilo. En la oximetolona, el grupo carbonilo es parte de un sistema conjugado pero con un doble enlace exocíclico, que se sitúa fuera del anillo. El grupo hidroxilo en este doble enlace proporciona una estabilización adicional. En las moléculas de estanozolol, androisoxazol y furazabol, el grupo carbonilo es reemplazado por un pequeño anillo heterocíclico que es aromático y por lo tanto estable. La indicación heterocíclico significa que uno o más de los átomos de carbono en el anillo han sido reemplazados por otros átomos, en este caso átomos de O o N. El átomo de N en este anillo es un aceptor de puentes de hidrógeno (igual que el grupo carbonilo de la cetona) y probablemente interviene en la interacción con el receptor en lugar del grupo carbonilo. La presencia de dobles enlaces y de anillos adicionales puede provocar cambios en la forma del esteroide. Esto puede ser una ventaja o un inconveniente para la unión del esteroide con el receptor androgénico. La situación más ventajosa sería aquella en la que se produjera una menor interacción con la enzima junto con una mejor unión con el receptor. Esta posibilidad no puede excluirse de antemano ya que enzima y receptor son proteínas diferentes y su modo de unión con el esteroide también lo es.

Reductasas

En la biosíntesis de esteroides participan isomerasas que catalizan la migración del doble enlace desde la posición C5-C6 (Δ5) a la posición C4-C5 (Δ4). Esta migración es necesaria para facilitar la reducción de este doble enlace. La reducción del doble enlace Δ4 es más fácil cuando está conjugado con un grupo carbonilo en C3. Anteriormente hemos dicho que esta conjugación estabiliza el grupo carbonilo y dificulta su reducción. Con el doble enlace ocurre todo lo contrario: su conjugación con el grupo carbonilo aumenta su reactividad frente a agentes reductores. Las razones para este efecto son conocidas, aunque no lo estudiaremos en mayor profundidad en este libro. La reducción del doble enlace Δ4 puede tener lugar desde la cara superior de la molécula para dar un 5β-esteroide, o desde la cara inferior para dar un 5α-esteroide. La introducción de sustituyentes adicionales como el grupo 7α- metilo en la bolasterona y en la MENT puede impedir la acción de la enzima 5AR y evitar la reducción. Los grupos metilo dirigidos hacia la cara inferior de la molécula impiden la aproximación de la coenzima que tiene que dispensar el átomo de H. Igualmente, la introducción de un átomo de Cl en C4, como en el clostebol, dificulta la reducción del doble enlace Δ4. Esto se debe no sólo al mayor impedimento estérico sino también a que el átomo de cloro (Cl) posee además una interacción estabilizante con el doble enlace. La introducción de un doble enlace Δ1, como en el dianabol, también dificulta la reducción del doble enlace Δ4. La razón de este efecto no está clara. Podría ser que el cambio en la forma de la molécula (que se aplana en el anillo A) dificultara el encaje del esteroide en el centro activo de la enzima reductora 5AR. Otra razón es que el efecto activante del carbonilo ahora se reparte entre dos dobles enlaces conjugados. Por esta razón, la activación podría ser insuficiente para permitir la reducción del doble enlace Δ4. La reducción del doble enlace Δ4 de la testosterona, catalizada por la enzima 5AR, conduce a dihidrotestosterona, la cual posee actividad androgénica no deseada. Cuando la reducción está catalizada por la enzima 5β-reductasa, se obtiene un 5β-esteroide inactivo. Igualmente, la reducción del grupo carbonilo en C3 es más fácil una vez que se ha reducido el doble enlace Δ4, y esto es otra desventaja. No siempre es posible predecir en esteroides anabolizantes sintéticos si la reducción del doble enlace Δ4 mejorará o empeorará la actividad. Se conocen varios esteroides anabolizantes que no presentan el doble enlace Δ4. De manera que lo que vale para la testosterona y la dihidrotestosterona no siempre es válido para otros esteroides anabolizantes. Como ya hemos dicho anteriormente, cada pequeño cambio en la estructura del anabolizante tiene sus consecuencias, y la forma de descubrirlas es ensayar primero la molécula de manera extensiva.

Glucuronidasas y sulfatasas

Las reacciones enzimáticas catalizadas por sulfatasas y glucuronidasas han sido descritas en las figuras 37 y 38 (ver págs. 98 y 99). Estas reacciones implican principalmente a los grupos hidroxilo en C3 y C17. Estos grupos hidroxilo se transforman en sulfatos o glucurónidos más polares, de forma que se pueden excretar más fácilmente. Estas reacciones son en principio no deseadas ya que disminuyen la concentración del compuesto activo en el cuerpo. Ambas reacciones son generalmente retardadas o inhibidas mediante impedimento estérico, el cual puede ser aumentado mediante la introducción de grupos voluminosos en las cercanías de los grupos hidroxilo que han de reaccionar. La presencia de grupos metilo o etilo en 17α dificulta la formación del sulfato o glucurónido del grupo hidroxilo 17β. El grupo carbonilo en C3 no puede formar un glucurónido o sulfato. Para ello, el grupo carbonilo en C3 debería ser reducido primero a grupo hidroxilo, y entonces la reacción es posible. Esto significa que debemos disminuir las posibilidades de reducción de dicho grupo carbonilo tal y como hemos indicado en las figuras 49 y 50. Esterasas

Las esterasas catalizan principalmente reacciones deseadas en algunos derivados de esteroides anabolizantes (ver capítulo 16). En los esteroides anabolizantes activos no existen grupos éster que puedan ser hidrolizados, así que no hay ningún problema con estas enzimas. Algunos esteroides anabolizantes se administran de hecho como ésteres; un ejemplo sencillo de esto es la decadurabolina, un éster de la nandrolona. Las esterasas hidrolizan el éster lentamente, y de esta forma el esteroide anabolizante activo se va formando lentamente y se obtiene un efecto más duradero. 14

El mecanismo de acción de la enzima aromatasa

n este capítulo trataremos el mecanismo de actuación de la enzima aromatasa, cuya función ha sido ya presentada en los capítulos 10 y 11. E Esto nos ayudará a comprender por qué algunos esteroides se aromatizan dando esteroides de tipo estradiol, la hormona femenina, mientras que otros esteroides no lo hacen. Todos los esteroides anabolizantes con una estructura en el anillo A similar a la de la testosterona o la A-diona pueden ser transformados por la enzima aromatasa en estrógenos con un anillo A aromático, como en la estrona o el estradiol. La eliminación oxidativa del grupo metilo C19 está catalizada por un complejo de enzimas citocromo P450aromatasa o aromatasa. El metilo C19 abandona la molécula en forma de una molécula de ácido fórmico (ver figura 52).

El grupo metilo (-CH3) se oxida en primer lugar a grupo hidroximetilo (- CH2-OH) y a continuación a grupo formilo (HC=O). Se asume que, mediante la participación de una coenzima, se forma entonces un intermedio 19-hidroxi-19-ferriperóxido, el cual evoluciona con la rotura del enlace C10- C19 y la abstracción del hidrógeno en β del carbono C1. La abstracción del hidrógeno 1β está facilitada por la enolización del grupo carbonilo en C3 (este fenómeno se explicará a continuación) y por la formación de un anillo aromático estabilizado. El proceso completo con las estructuras espaciales se describe en la figura 53. Para que se pueda producir la reacción de aromatización catalizada por la aromatasa, es necesario que en el anillo A se encuentren los tres elementos estructurales siguientes: 1) el grupo carbonilo en C3; 2) el doble enlace Δ4, y 3) el grupo metilo C19.

1) Debe haber un grupo carbonilo en C3

La aromatasa cataliza la rotura del enlace entre el hidrógeno β y el C1, como se muestra en la figura 53. La enolización del grupo carbonilo facilita esta rotura. Antes de ver la razón de esto, explicaremos los términos enol y enolización. El nombre enol es una combinación del sufijo -eno, indicativo de un doble enlace, y el sufijo -ol, indicativo de un grupo hidroxilo, e indica la presencia de estos dos elementos en el grupo funcional. La enolización es un equilibrio espontáneo que se da en todos los compuestos carbonílicos entre su forma carbonílica y la forma enólica (el enol). En general, este equilibrio se encuentra desplazado hacia la forma carbonílica, y sólo una parte muy pequeña del producto se encuentra en forma enólica. En compuestos carbonílicos cíclicos, la enolización es más fácil y puede haber un mayor porcentaje de enol (ver figura 54).

El equilibrio cetoenólico es un simple movimiento de un átomo de H desde el átomo de carbono vecino hacia el oxígeno del grupo carbonilo. Simultáneamente, el doble enlace se desplaza desde el grupo C=O para formar un doble enlace C=C en el anillo. La enolización no implica ningún proceso de oxidación o reducción; es un cambio de lugar de grupos funcionales. Un grupo OH sencillo no puede enolizar porque no existe ningún doble enlace que pueda desplazarse. Una vez que se produce la enolización, los átomos de H de C1 se encuentran en una situación diferente. En la forma carbonílica, los hidrógenos sobre C1 se encontraban aislados del grupo carbonilo en C3 porque el átomo C2 se encontraba entre ellos. En el enol, el carbono C1 se encuentra unido directamente a un doble enlace C=C en el anillo, y eso hace que los hidrógenos en C1 sean ahora más reactivos y fáciles de abstraer. 2) Debe haber un doble enlace Δ4

El doble enlace Δ4 es uno de los tres enlaces necesarios para completar el sistema aromático. Si no existe este doble enlace, no puede haber aromatización.

3) Debe haber un grupo metilo C19

El grupo metilo C19 y el hidrógeno 1β abandonan la molécula juntos y son reemplazados por un doble enlace en la parte superior del anillo A. Puesto que estos tres elementos estructurales son necesarios para que se produzca la aromatización del anillo A por parte de la enzima aromatasa, no es realmente difícil inhibir esta reacción total o parcialmente mediante alguna de las siguientes estrategias.

Esteroides sin doble enlace Δ4

El doble enlace Δ4 es uno de los tres dobles enlaces necesarios para completar el sistema aromático. Cuando este doble enlace no se encuentra o se sitúa en otra posición, la aromatización no es posible. Existe un número considerable de esteroides anabolizantes sin este doble enlace, como los que se muestran en las figuras 55 y 56.

Por supuesto, la estructura del anabolizante cambia al omitir este doble enlace. En el caso de la testosterona se obtiene dihidrotestosterona, la cual presenta actividad androgénica no deseada. Sin embargo, no es fácil predecir cuándo la omisión de este doble enlace en otros esteroides comportará cambios similares de actividad anabolizante en favor de la actividad androgénica. La omisión del doble enlace Δ4 también hace que el grupo carbonilo en C3 sea más fácil de reducir a grupo hidroxilo. Los esteroides anabolizantes con un grupo hidroxilo en C3 son a menudo menos activos, y pueden ser eliminados fácilmente en forma de sulfatos o glucurónidos.

Esteroides sin grupo carbonilo en C3

La simple omisión del grupo carbonilo en C3 no es una buena estrategia para evitar la aromatización. Este grupo carbonilo actúa como dador en la formación de enlaces por puente de hidrógeno y contribuye de manera muy importante a la unión del esteroide con el receptor. Sin embargo, algunos esteroides que no poseen el grupo carbonilo en C3, como el bolenol y el etilestrenol (ver figura 56), son anabolizantes razonablemente activos. La mayoría de los esteroides anabolizantes presentan un grupo funcional en esta posición capaz de contribuir a la unión con el receptor mediante la formación de un enlace por puente de hidrógeno (ver figuras 55, 56 y 57). El grupo carbonilo en C3 se reemplaza con un grupo hidroxilo

Ésta es una opción realista. El grupo hidroxilo no puede enolizar (no existe doble enlace C=O), y, por lo tanto, faltaría un doble enlace para la aromatización. Igualmente, los hidrógenos en el C1 no estarían activados para ser abstraídos. Estos dos motivos impedirían la aromatización de manera eficaz. El grupo hidroxilo puede participar en la formación de enlaces por puente de hidrógeno y contribuye a la unión del esteroide con el receptor, aunque de una manera un poco menos eficaz que el grupo carbonilo. El grupo hidroxilo también puede reaccionar para dar glucuronatos o sulfatos, lo que puede provocar una excreción rápida del esteroide fuera del cuerpo. Además, una deshidrogenasa podría oxidar el grupo hidroxilo de nuevo a carbonilo, con lo que la aromatización volvería a ser posible. Bolandiol y metandriol son ejemplos de esteroides anabolizantes con un grupo hidroxilo en C3 (ver figura 56).

El grupo carbonilo en C3 se reemplaza con un grupo que no pueda enolizar hacia la posición C2 Esteroides anabolizantes como el epitiostanol (que pueden formar un enlace por puente de hidrógeno débil) o la oxandrolona evitan el problema de la aromatización de esta manera. Estos grupos pueden actuar como dadores en la formación de enlaces por puente de hidrógeno y contribuir a la unión del esteroide con el receptor. En estos anabolizantes tampoco existe el doble enlace Δ4, y ésta es la razón de que no puedan aromatizar.

Unión de anillos heteroaromáticos al anillo A

La unión de anillos heterocíclicos que contienen átomos de O o N al anillo ha mostrado ser una buena solución para evitar la aromatización. Compuestos como el furazabol o el estanozolol (ver figura 56) utilizan esta estrategia. Estos anillos heterocíclicos son ellos mismos aromáticos y razonablemente estables. El átomo de N en este anillo puede actuar como aceptor en la formación de puentes de hidrógeno. Además, en estos anabolizantes el doble enlace Δ4 tampoco está presente.

Omisión del grupo metilo sobre C10

La presencia del grupo metilo C19, su oxidación a grupo formilo y la rotura del enlace C10-C19 son elementos necesarios en la formación del doble enlace C10-C1 en el anillo A aromático por parte de la enzima aromatasa. La simple omisión de este grupo metilo es, por lo tanto, una solución para evitar la aromatización. Esta solución ha sido aplicada en esteroides anabolizantes como la nandrolona y otros 19-noresteroides (ver figura 57). En principio, el anillo A de nandrolona, norboletona o norclostebol puede aromatizar, aunque esta reacción debe ser catalizada por una enzima diferente a la aromatasa. Para que se produzca la aromatización del anillo A en la nandrolona, un átomo de H de C10 y otro de C1 deben ser eliminados y reemplazados por un doble enlace. Se trata de una reacción de deshidrogenación que puede ocurrir. De hecho, algunos experimentos han demostrado que la nandrolona aromatiza en una pequeña parte.

Esteroides con un grupo metilo en C1

La presencia de un grupo metilo adicional en el C1 dificulta la eliminación del átomo de hidrógeno 1β-H por parte de la aromatasa. Esto se debe a que no existe suficiente espacio para que se forme el intermedio 19-hidroxi-19- ferriperóxido. La mesterolona es un ejemplo de estos esteroides. Cuando no existen hidrógenos en C1, como en la metenolona, la eliminación de hidrógeno y la aromatización no son posibles (ver figura 58). Esteroides con un doble enlace Δ1

La metenolona, la estembolona y la mesabolona pertenecen a este grupo de esteroides en los que la aromatización no es posible por razones geométricas. En estos casos, la eliminación del grupo metilo C19 y del átomo de hidrógeno H1 conduciría a un sistema con dos dobles enlaces acumulados entre C10=C1 y C1=C2 (ver figura 59). Los sistemas con dobles enlaces acumulados existen y se caracterizan por poseer una geometría lineal. Los compuestos con este sistema se denominan alenos, y el enlace es similar al del dióxido de carbono. Sin embargo, estas estructuras lineales no pueden existir en un anillo de seis miembros ya que eso requeriría una estructura deformada con un ángulo interno de 120°, lo cual provocaría demasiada tensión en la molécula. La presencia de un doble enlace Δ1 puede evitar la aromatización y al mismo tiempo estabilizar el grupo carbonilo en C3 frente a la reducción mediante la formación de un sistema conjugado. También aquí se produce un cambio en la forma de la molécula que podría tener consecuencias en su unión con el receptor androgénico. De algunas investigaciones se conoce que esteroides anabolizantes con dos dobles enlaces en el anillo A, como la boldenona y el dianabol, aromatizan en parte. Existe una explicación razonable para esto (ver más adelante), pero en este proceso la enzima aromatasa sólo desempeña un papel limitado. Hemos mostrado algunas adaptaciones estructurales que han sido aplicadas para prevenir la aromatización del anillo A en esteroides anabolizantes. En algunos ejemplos se utilizan más de una de estas adaptaciones. En los años del siglo XX, algunos científicos investigaron la aromatización de esteroides anabolizantes en tejidos de placenta humana [1, 2]. Dichos estudios dan una buena idea acerca del alcance y limitaciones de la enzima aromatasa. Los resultados de esta investigación junto con las estructuras de los esteroides estudiados se muestran en las figuras 60 y 61. El número en negrita bajo la estructura del esteroide indica su facilidad de aromatización. A menor valor, mayor resistencia a la aromatización.

■ Los esteroides A-diona 1 y testosterona 2 son los substratos naturales de la enzima aromatasa. La reactividad de estos sustratos naturales se ha fijado en un valor de 100.

■ El esteroide 3 es el primer intermedio en la reacción de aromatización (ver figura 60). La primera oxidación, que es normalmente el paso más difícil, ha tenido lugar ya en este compuesto. Por lo tanto, no es extraño que este intermedio aromatice rápidamente. ■ La reactividad del esteroide 4 (DHEA) también es previsible. El DHEA es el precursor natural en la biosíntesis de la estrona, y en el sistema de prueba utilizado en estos estudios probablemente se metaboliza de manera normal para dar A-diona primero y estrona a continuación. ■ La influencia de grupos OH adicionales en la aromatización no es tan fácil de explicar. Un grupo hidroxilo 11α aparentemente no plantea ningún problema para la aromatización (ver esteroide 5). Compuestos con grupos hidroxilo en 2β y 6β (esteroides 6 y 7) aromatizan sólo en parte, al 15% y 20%, pero, cuando los grupos hidroxilo están en 2α, 1α o en 11 (esteroides 8, 9 y 10), no se produce aromatización. No existe una explicación para este comportamiento. En principio todos estos esteroides podrían aromatizar porque cumplen todas las condiciones estructurales en el anillo A. ■ Tampoco se tiene una explicación para el hecho de que los esteroides 11 y 12 no aromaticen. Probablemente la enzima aromatasa no acepte estos compuestos como substratos, aunque es difícil indicar porqué. ■ La presencia de un doble enlace en C6 es aparentemente un obstáculo para la aromatización, como se deduce del comportamiento de los esteroides 13 y 14. En estos casos también es posible que la enzima no los acepte como substratos. ■ En los Δ1,4-esteroides 15 y 16 se produce cierto grado de aromatización. Probablemente en estos casos la reacción de aromatización siga una ruta diferente en la que la enzima aromatasa desempeñe un papel secundario. En química orgánica se conocen reacciones que podrían tener lugar sobre intermedios hidroxílicos o carbonílicos formados a partir de esteroides como el 15 y el 16. Estas reacciones se muestran en la figura 62, donde se puede ver que la formación del intermedio 19-hidroxi-19-ferriperóxido no es necesaria para que se produzca la aromatización. En la columna de la izquierda se muestra que el compuesto hidroxílico puede perder formaldehído - (H2C=O) con la ayuda de un ión hidróxido (OH ), seguido de aromatización del anillo A. En la columna de la derecha se produce una reacción similar, con pérdida de una molécula de ácido fórmico después de la reacción del grupo carbonilo con el ión hidróxido. Estos mecanismos son especulativos, pero plausibles. ■ No es extraño que los esteroides 17 y 18 no aromaticen porque el doble enlace en C4 no existe. ■ Sí que es un poco sorprendente que los compuestos tipo nandrolona 19 y 20 aromaticen en una pequeña parte. En principio esto es posible porque los átomos de H en C10 y C1 pueden ser reemplazados por un doble enlace, y después de la enolización del carbonilo en C3 se obtendría un anillo aromático. Sin embargo, es razonable asumir que la aromatasa no interviene en esta reacción. ■ Tampoco es sorprendente que el esteroide 21 no aromatice porque no posee doble enlace en C4. ■ La presencia de grupos metilo adicionales en el anillo A de los esteroides 22 y 23 aparentemente produce suficiente impedimento estérico para evitar la aromatización. Estos esteroides no deben de caber en el interior del centro activo de la enzima y los grupos catalíticos no deben de poder actuar. Cuando el grupo metilo se sitúa alejado del grupo reactivo como en el esteroide 24, la aromatización vuelve a ser posible. El anillo A en la metiltestosterona 24 es químicamente idéntico al anillo A de la testosterona, y la aromatización puede tener lugar, como se muestra en la figura 53.

De estos ejemplos y de otros experimentos parece bastante claro que no es nada fácil predecir el comportamiento de un esteroide basándonos únicamente en su estructura química. Los experimentos biológicos en sistemas vivos son siempre necesarios para verificar las predicciones. Evitar la aromatización es muy importante en el tratamiento de cánceres estrógeno-dependientes. Por esta razón se han llevado a cabo muchos estudios para encontrar bloqueantes eficaces de la aromatasa. También en el caso de hombres culturistas esto es importante para evitar la ginecomastia resultante del abuso de esteroides anabolizantes.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

[1] Ryan K.J. Journal of Biological Chemistry 1959; 234, 268-272. [2] Gual C.; Morato T.; Hayano M.; Gut M.; Dorfman R.I. Endocrinology 1962; 71, 920-925. 15

Prohormonas

as hormonasson mensajeros químicos producidos por glándulas que llevan sus mensajes a diversas partes del cuerpo. Las hormonas L sintéticas, como los esteroides anabolizantes, se administran como fármacos y funcionan como las hormonas naturales (ver capítulo 8), o al menos ésta es la intención. Las prohormonas son compuestos químicos sintéticos que son transformados por las enzimas del organismo en hormonas naturales o en compuestos con actividad hormonal comparable. Existen prohormonas que son transformadas por las enzimas en el esteroide anabolizante natural testosterona. Otras prohormonas son convertidas en esteroides anabolizantes sintéticos como la norboletona o la nandrolona. En Internet y otras fuentes de información hemos encontrado también los términos proesteroides y profármacos, habitualmente acompañados del término “legal”, referidos a compuestos puestos a la venta como prohormonas. En este contexto, “legal” significa que la prohormona no ha sido prohibida todavía. En Europa, las prohormonas están prohibidas y, desde 2004, algunas lo están también en Estados Unidos. Sin embargo, las prohormonas se pueden conseguir fácilmente en Internet, donde los vendedores continúan anunciándolas con una terminología prometedora. Los deportistas de competición, que son controlados habitualmente contra el dopaje, no deberían utilizar prohormonas incluso si éstas “son legales”. Las prohormonas se transforman en el cuerpo en el esteroide anabolizante real, el cual sí puede estar incluido en la lista de sustancias prohibidas. Además, la prohormona, después de haberse convertido en el anabolizante, también produce todos sus metabolitos, de manera que tanto el anabolizante real como sus metabolitos pueden ser detectados en la sangre o la orina por los inspectores antidopaje. De esta forma, el deportista puede ser acusado de dopaje incluso si ha estado utilizando una prohormona “legal” como suplemento alimenticio. Además, el término “legal” no significa que la prohormona haya sido probada, carezca de efectos secundarios y que su uso sea seguro. El término proesteroide no tiene sentido. La propia prohormona ya es un esteroide. Las personas que utilizan este término están demasiado centradas en el esteroide anabolizante activo, el cual es producido por las enzimas a partir del llamado proesteroide. De acuerdo con este razonamiento, el término proanabolizante sería más adecuado. El término profármaco es una alternativa razonable. Químicos y farmacéuticos consideran los esteroides anabolizantes como fármacos o medicinas. Estos compuestos se desarrollan inicialmente como fármacos, y por lo tanto sus precursores pueden considerarse como profármacos. En este libro utilizaremos preferentemente el término prohormona ya que, aunque las prohormonas y los esteroides anabolizantes que se forman a partir de ellas sean de origen sintético, finalmente actúan como hormonas y esto es lo que importa. En este capítulo estudiaremos en primer lugar prohormonas que son convertidas en las hormonas naturales testosterona y dihidrotestosterona, y a continuación analizaremos algunas prohormonas de esteroides anabolizantes sintéticos. La conversión de las prohormonas de testosterona en la propia testosterona debe ser realizada por enzimas. Por esto podemos pensar que dichas prohormonas deben estar relacionadas o incluso ser parte del esquema biosintético para este esteroide natural (ver figura 63). Los compuestos enmarcados son o han sido comercializados como prohormonas de testosterona. Puede verse que cuatro de estas prohormonas son de hecho intermedios en la biosíntesis de la testosterona. Únicamente el 4-androsteno- 3β,17β-diol, situado al final izquierda del esquema, no es un intermedio en la biosíntesis de la hormona. Este compuesto puede ser transformado por una 3β-deshidrogenasa en testosterona y, por lo tanto, también es una prohormona de la misma. En el Acta de control de los esteroides anabolizantes (Anabolic Steroids Control Act) de Estados Unidos no se menciona ninguna prohormona con un grupo carbonilo en C17 (17-ona). Los productores de suplementos han aprovechado esta omisión para introducir en el mercado la 3β-hidroxi-4-androsten-17-ona (4AD) como precursor de la testosterona. Este compuesto (final derecha de la figura 63) tampoco es un intermedio en la biosíntesis de la testosterona. Se necesitan dos reacciones enzimáticas, la reducción del grupo carbonilo en C17 y la oxidación del grupo hidroxilo en C3, para convertirlo en testosterona, de manera que podemos considerar este compuesto como una prohormona de “larga distancia”. Todas las prohormonas de testosterona son también prohormonas de dihidrotestosterona, ya que la enzima 5α-reductasa (5AR) puede transformar testosterona en dihidrotestosterona. La reacción inversa no es posible: las prohormonas de dihidrotestosterona no se convierten en testosterona ya que no existen enzimas capaces de introducir un doble enlace Δ 4en un esteroide. En las prohormonas que se quiere que proporcionen exclusivamente dihidrotestosterona, el átomo de hidrógeno 5α debe estar ya presente en la prohormona. Igual que ocurre con la testosterona, las C3- y C17-deshidrogenasas pueden convertir las prohormonas de la figura 64 en dihidrotestosterona. Las prohormonas enmarcadas han sido comercializadas. El beneficio de las prohormonas de dihidrotestosterona para culturistas y practicantes de fitness no es evidente ya que la dihidrotestosterona es la hormona que provoca los efectos androgénicos, pero no tiene propiedades anabolizantes.

No hace falta mucha fantasía para pensar que las mismas reacciones enzimáticas que transforman la prohormona de la testosterona pueden hacer lo mismo con las prohormonas de otros esteroides anabolizantes sintéticos que se parezcan a la testosterona. Es fácil pensar en esteroides como la 17α- metiltestosterona y la 19-nortestosterona (nandrolona), pero existen también otras posibilidades:

■ Esteroides con un grupo metilo adicional en C7, C1, C2 y C17. ■ Esteroides con un grupo etilo. Este grupo algunas veces se encuentra en C13, aunque en la mayoría de los casos se sitúa en C17 debido a la mayor facilidad de síntesis de los compuestos con el grupo etilo en esta posición. ■ Esteroides con más de un grupo metilo o etilo adicionales combinados en las posiciones anteriores. ■ Esteroides sin el grupo metilo en C19 que conducen a prohormonas de la nandrolona u otros 19-noresteroides. ■ Esteroides sin el grupo metilo en C19 con un grupo metilo o etilo adicional en otra posición de la molécula. Las transformaciones enzimáticas necesarias para la conversión de estas prohormonas en el esteroide anabolizante activo son generalmente la oxidación de un grupo hidroxilo en C3, la reducción de un grupo carbonilo en C17 y la isomerización de un doble enlace Δ5(6) o de un doble enlace Δ5(10) a un doble enlace en la posición deseada Δ4. Esta última conversión puede ser llevada a cabo por los ácidos gástricos si la prohormona se toma oralmente. En las figuras 63 y 64 podemos ver que algunas de estas modificaciones han sido ya aplicadas en prohormonas de testosterona y dihidrotestosterona. En principio, se pueden aplicar las mismas posibilidades para análogos de testosterona y nandrolona, y para muchos otros esteroides anabolizantes. En la figura 65 se muestran cinco posibles prohormonas de 17α- metiltestosterona (esquina superior izquierda). La metil-4-AD ha sido comercializada, pero los otros esteroides también son compuestos conocidos. En nuestra opinión, las enzimas del organismo deben ser capaces de transformar estas prohormonas en metiltestosterona. Sin embargo, esta posibilidad no se ha investigado para todos los compuestos de la figura 65, y a veces es difícil predecir su comportamiento real. También se puede introducir el grupo metilo adicional en C7, C11 ó C2. Además, es posible introducir más de un grupo metilo, por ejemplo en C17 y C7, C11 ó C2, o en C7 y C11, etc. El esteroide con un grupo metilo 11α, y el esteroide con dos grupos metilo en 11α y 17β, descritos en la columna derecha de la figura 66, son compuestos que no se han preparado ni aislado hasta la fecha. Las opciones para preparar prohormonas de los compuestos de la figura 66 son las mismas que se muestran en la figura 65 para la metiltestosterona. La combinación de las posibilidades mostradas en ambas figuras da un total de 30 posibles prohormonas “legales”. En la figura 66 se muestran únicamente los compuestos con los grupos metilo en C7, C11 y C2 orientados en α, pero también podrían orientarse en β. Podríamos dibujar los compuestos con las mismas variantes con grupos etilo en C13 ó C17, combinados con grupos metilo adicionales. Muchas de estas moléculas, aunque no todas, son conocidas en la bibliografía o en patentes. En principio, los químicos deberían ser capaces de sintetizar las correspondientes prohormonas para todos estos esteroides. El esteroide anabolizante nandrolona (19-nortestosterona) y sus análogos son el objetivo de la modificación enzimática de las 19-norprohormonas. Enmarcadas en la figura 67 se muestran algunas prohormonas de nandrolona comerciales. Fabricantes e investigadores no son muy cuidadosos a la hora de indicar la posición del doble enlace en las 19-norprohormonas. El doble enlace Δ4 se indica correctamente, pero en los 19-noresteroides existen dos posibilidades para un doble enlace Δ5. Este doble enlace puede estar situado entre los anillos A y B, en la posición Δ5(10), o en el anillo B, en la posición Δ5(6). Esto no siempre se indica correctamente [1]. Cuando la posición del doble enlace se indica con el nombre 19-nor-5-androsteno, se refiere a esteroides con el doble enlace Δ5(10). En las prohormonas de androsteno este problema no es relevante porque en estos esteroides no puede existir un doble enlace Δ5(10). En 5-androstenos el doble enlace sólo puede estar situado en la posición Δ5(6). Para los usuarios, la posición exacta del doble enlace Δ5 en las prohormonas de los 19-noresteroides no es ningún problema porque ambas prohormonas se convierten en nandrolona. Sin embargo, los investigadores deberían ser más cuidadosos cuando indican la posición de este doble enlace. Las enzimas pueden convertir los esteroides Δ5(10) de la parte baja de la figura 67 en compuestos con un grupo carbonilo en C3 y a continuación en nandrolona [2, 3, 4]. El compuesto carbonílico con el doble enlace Δ5(10) también es una prohormona (ver también figura 70), ya que, cuando se toma oralmente, los ácidos gástricos lo transforman en el compuesto deseado con el doble enlace Δ4 [5, 6]. Las enzimas pueden convertir también en nandrolona a los compuestos con un doble enlace Δ5(6) que se muestran en la parte superior de la figura 67. Estos compuestos son, por lo tanto, posibles prohormonas, aunque son más difíciles de sintetizar y de disponer de ellos en grandes cantidades. La 5(6)- estreno-3,17-diona no es una prohormona adecuada porque no es muy estable e isomeriza fácilmente a nandrolona [6]. La razón de esta rápida isomerización de las agrupaciones Δ5(10)-3-ona y Δ5(6)-3-ona para dar el sistema de Δ4-3-ona es la mayor estabilidad del sistema conjugado (C=C- C=O) resultante.

La 3β-hidroxi-4-estren-17-ona (figura 67, parte central izquierda) es una prohormona de nandrolona que se escapa de las restricciones del Acta de control de los esteroides anabolizantes por la misma razón que su análogo de la testosterona que aparece en la parte inferior de la figura 65. De nuevo, en este esteroide comercializado en 2008 con el nombre de Decavol se necesitan dos reacciones enzimáticas, la oxidación del hidroxilo 3β y la reducción del carbonilo en C17, para su conversión en nandrolona. Los efectos biológicos de la 4-estreno-3,17-diona (224 mg) y del 4- estreno-3,17-diol (120 mg) sobre la resistencia en hombres entrenados han sido objeto de investigación. A las personas estudiadas se les suministraron 344 mg diarios de ambas prohormonas en la combinación indicada anteriormente durante un período de ocho semanas. En este estudio, los investigadores no pudieron constatar ninguna diferencia en la fuerza y composición corporal entre las personas tratadas y un grupo de control [7]. Todas las posibilidades para prohormonas de la nandrolona mostradas en la figura 67 son posibles también, en principio, para análogos de la nandrolona con grupos metilo adicionales en C7, C11, C2 ó C17, o con un grupo etilo en C13 ó C17 (ver figura 68). También son posibles todas las combinaciones con dos o más grupos metilo o etilo. Los esteroides enmarcados en la figura 68 han sido comercializados aunque todavía no se han encontrado prohormonas para ellos. El resto de los esteroides de la figura 68 se conocen en la bibliografía científica, pero no han sido comercializados como esteroides anabolizantes o prohormonas. El principal problema con estos compuestos es su síntesis a un precio razonable. El compuesto con un anillo A aromático y un grupo carbonilo en C17 que se muestra en la esquina superior izquierda de la figura 69 se utiliza habitualmente como material de partida para la síntesis comercial de 19- noresteroides. La disponibilidad de este compuesto puede proporcionar procedimientos más económicos para preparar 19-norprohormonas. El grupo carbonilo se puede hacer reaccionar con reactivos organometálicos para introducir un grupo metilo (-CH3) o etinilo (-C CH) en la molécula (ver figura 69). El grupo etinilo puede ser hidrogenado con dos moléculas de hidrógeno (2 H2) para dar un grupo etilo (-CH2-CH3). Los cuatro átomos de hidrógeno adicionales introducidos en el esteroide de esta forma suelen aparecer en el nombre del compuesto con la palabra tetrahidro. Debido a la facilidad de esta síntesis no es extraño que los grupos metilo y etilo en posición 17α se encuentren en muchos esteroides anabolizantes sintéticos. Los químicos pueden introducir otros sustituyentes en esta posición, pero los esteroides obtenidos son menos activos. La reducción del anillo aromático en los esteroides de la figura 69 se puede llevar a cabo mediante la llamada reducción de Birch, que conduce a enol- éteres como productos (ver figura 70). Éstos pueden ser aislados o convertidos directamente en compuestos con una cetona en C3 y un doble enlace Δ5(10) (compuesto Δ5(10)-3-ona) por tratamiento con un ácido débil. Esta reacción se ha utilizado en muchas síntesis de 19-noresteroides mencionadas en la bibliografía más antigua [8, 9, 10, 11] y en viejas patentes [12, 13]. En algunos casos, los productos de partida o los intermedios que se mencionan en la figura 70 son los principios activos de píldoras anticonceptivas y se pueden obtener de fuentes comerciales. Los ácidos gástricos son capaces de convertir enol-éteres y los intermedios Δ5(10)-3-ona en el esteroide anabolizante activo sin la participación de enzimas. Los intermedios sólo presentan una actividad anabolizante débil [12], pero podrían ser comercializados como prohormonas, aunque nosotros no las hemos encontrado a la venta todavía. Su estructura es similar a la del esteroide con un doble enlace Δ5(10) en la parte inferior de la figura 67. El compuesto de partida con un grupo etilo en C13 (ver figura 71, parte superior izquierda) también se puede comercializar. De una manera similar a como se muestra en las figuras 68 y 69, este compuesto puede ser transformado en esteroides anabolizantes (ver figura 71). Los intermedios en esta síntesis también son prohormonas potenciales. En los últimos años, varias prohormonas han sido comercializadas por personas conocidas, como Patrick Arnold, Brock Strasser -alias Bruce Kneller-, Derek Cornelius, Bill Roberts y Bill Llewellyn. Estos productos son muy famosos en los ambientes de culturismo y fitness. Algunas de estas prohormonas han gozado de gran éxito, aunque otras han sido un verdadero desastre para los consumidores. De sus estructuras (ver figura 72) se deduce que estas prohormonas cumplen con los razonamientos de este capítulo. En las partes izquierda y derecha de la figura 72 se describen las prohormonas, mientras que los esteroides anabolizantes en los que éstas se convierten por la acción de las enzimas se muestran en el centro. El 4-androstenodiol tiene actividad anabolizante por sí mismo, mientras que esto no se ha podido confirmar en el caso del bolandiol [3]. Para estas bien conocidas prohormonas se ha podido demostrar que su transformación enzimática para dar el esteroide anabolizante activo de hecho tiene lugar. Sin embargo, la eficacia de dicha conversión, es decir, la cantidad de prohormona que se convierte en hormona, no está muy clara. La investigación sobre el metabolismo de los esteroides anabolizantes se ha llevado a cabo principalmente por organismos antidopaje y por la industria farmacéutica. La investigación farmacéutica tiene que demostrar no sólo que el fármaco no tiene efectos secundarios, sino también que ninguno de los metabolitos del fármaco los tiene. El objetivo de las investigaciones de los organismos contra el dopaje es utilizar los análisis químicos para detectar no sólo el esteroide sino también los productos de su metabolismo (metabolitos) [14, 15, 16]. El análisis de estos metabolitos permite probar el abuso de anabolizantes no sólo con mayor eficacia, sino incluso después de que haya transcurrido un mayor período de tiempo después de producirse la toma. Por estos motivos se ha llevado a cabo el estudio de un buen número de prohormonas, esteroides anabolizantes normales y esteroides de diseño [17]. Por otra parte, las modificaciones químicas ofrecen numerosas posibilidades para la síntesis de nuevas prohormonas. No es de extrañar que de manera regular se comercialicen nuevas prohormonas que se anuncian a veces como suplementos de diseño. Los vendedores anuncian estos nuevos productos como “legales” y asumen que se producen las transformaciones enzimáticas necesarias para transformarlos en el esteroide anabolizante. Sin embargo, pocas veces se ha comprobado, ni se ha investigado, su actividad real ni sus efectos secundarios; esto sólo se puede hacer mediante la investigación científica. Los productores simplemente ponen la prohormona en el mercado. El consumidor se convierte entonces en el conejillo de indias.

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Ésteres, enol-ésteres, carbonatos y carbamatos

demás de las prohormonas,existe un segundo grupo de esteroides que se suministran en forma de compuestos inactivos y que son A transformados en el esteroide anabolizante en el interior del organismo. Este grupo está formado principalmente por ésteres de esteroides anabolizantes, aunque también encontramos acetales, éteres y enol-éteres comerciales. En este libro trataremos estos compuestos como un grupo separado al que nos referiremos con el nombre de derivados hormonales. La diferencia entre las prohormonas y los derivados hormonales se encuentra en el tipo de transformación que se necesita para que se conviertan en la hormona activa. En una prohormona, la transformación en la hormona real se produce por una reacción enzimática sobre el esqueleto del esteroide, mientras que en un derivado hormonal la reacción tiene lugar sobre uno de los sustituyentes. En la mayoría de los esteroides se derivatiza el grupo hidroxilo en C17, y en otros, la derivatización se lleva a cabo sobre el grupo hidroxilo o el grupo carbonilo en C3. Ocasionalmente, el derivado se encuentra en otra posición. La transformación del derivado hormonal en la hormona puede tener lugar de dos formas diferentes:

■ El derivado se convierte en la hormona mediante una reacción enzimática. Por ejemplo, una hidrolasa puede hidrolizar un éster como el propionato de testosterona o el decanoato de nandrolona para dar los esteroides libres testosterona o nandrolona, respectivamente. ■ El derivado se convierte en la hormona mediante una reacción química normal. Por ejemplo, los ácidos gástricos en el estómago pueden hidrolizar un acetal o un enol-éter.

En este capítulo hablaremos en detalle de los ésteres de esteroides anabolizantes, y en el siguiente trataremos los otros tipos de derivados.

Propiedades químicas de ésteres y ácidos carboxílicos

Existen centenares de ácidos carboxílicos y alcoholes que pueden combinarse para formar ésteres. En la naturaleza podemos encontrar una gran variedad de los mismos. Por lo tanto, resulta conveniente detenerse un poco para conocer la nomenclatura y química de los ácidos carboxílicos, sus sales y sus ésteres. El grupo carboxilo (-CO2H) es el grupo funcional de los ácidos carboxílicos. Este grupo puede considerarse como una combinación de un grupo hidroxilo y un grupo carbonilo situados sobre el mismo átomo. Por esta razón, ambos grupos pueden interaccionar uno con otro dando el grupo carboxilo con su propia forma de reaccionar característica. Una de las características del grupo carboxilo es su acidez, de ahí el nombre de ácido carboxílico. Cuando un ácido carboxílico se disuelve en agua, se disocia parcialmente en un carboxilato (cargado negativamente) y un protón (H+), el cual queda unido a una molécula de agua (ver figura 73). El vinagre es una disolución al 3-4% de ácido acético en agua. Los nombres de los ácidos carboxílicos se forman añadiendo el sufijo “- ico” al hidrocarburo del cual derivan; por ejemplo, ácido metanoico (o acético). El protón del grupo carboxilo puede ser reemplazado por un ión metálico como sodio o potasio (Na+ o K+) dando una sal (carboxilato) sódica o potásica del ácido carboxílico. El átomo de H también puede ser sustituido por un grupo metilo o etilo o por cualquier sustituyente carbonado, transformándose en un éster. En ambos casos el sufijo “-ato” sustituye al sufijo “-ico” en el nombre del ácido carboxílico del cual derivan (ver figura 73). En la tabla 2 se muestran los nombres de los primeros diez ácidos carboxílicos lineales y de sus sales y ésteres. Lineal significa que la cadena carbonada no tiene ramificaciones. En la figura 73 se muestran algunos ejemplos de ésteres de esteroides y ácidos carboxílicos de cadena ramificada y aromáticos. La tabla 3 muestra varios ácidos grasos usados en ésteres de esteroides anabolizantes. La reacción de un ácido carboxílico con un alcohol da un éster y agua. La reacción es reversible, y un éster puede ser hidrolizado con agua para dar un ácido carboxílico y un alcohol. El cuerpo utiliza esta reacción, catalizada por esterasas, para dejar libre el esteroide anabolizante activo a partir del éster.

TABLA 2. Nombres y estructuras de los diez primeros ácidos carboxílicos lineales Nombre y fórmula Nombres sistemático y Nombre común estructural común de ésteres y sales Ácido metanoico, Ácido fórmico Metanoato, formiato HCOOH

Ácido etanoico, H3C- Etanoato, acetato, ácido COOH Ácido acético propanoico H3C-CH2-COOH Ácido propiónico Propanoato, propionato Ácido butanoico, H C- 3 Ácido butírico Butanoato, butirato (CH2)2-COOH Ácido pentanoico, H C- 3 Ácido valérico Pentanoato, valerato (CH2)3-COOH Ácido hexanoico, H C- 3 Ácido caproico Hexanoato, capronato (CH2)4-COOH Ácido heptanoico, H C- 3 Ácido enántico Heptanoato, enantato (CH2)5-COOH Ácido octanoico, H C- 3 Ácido caprílico Octanoato, caprilato (CH2)6-COOH Ácido nonanoico, H C- 3 Ácido pelargónico Nonanoato, pelargonato (CH2)7-COOH Ácido decanoico, H C- 3 Ácido capriónico Decanoato, caprinato (CH2)8-COOH

TABLA 3. Nombres y estructuras de algunos ácidos grasos Nombre y fórmula Nombres sistemático y Nombre común estructural común de ésteres y sales Ácido undecanoico, H C- 3 Ácido undecanoico Undecanoato (CH2)9-COOH Ácido dodecanoico, H C- 3 Ácido láurico Dodecanoato, laurato (CH2)10-COOH Ácido tetradecanoico, Tetradecanoato, Ácido mirístico H3C-(CH2)12-COOH miristinato Ácido hexadecanoico, Ácido palmítico Hexadecanoato, palmitato H3C-(CH2)14-COOH Ácido octadecanoico, Ácido esteárico Octadecanoato, estearato H3C-(CH2)16-COOH En la figura 74 se muestra la formación e hidrólisis del acetato de etilo a partir de ácido acético y etanol. En la misma figura se muestra la hidrólisis del decanoato de nandrolona. En estos ejemplos vemos que el grupo hidroxilo de un éster puede ser parte de un alcohol sencillo como el etanol o de una molécula más compleja como la nandrolona. Igualmente, el ácido carboxílico puede ser un compuesto sencillo como el ácido acético o puede tener una cadena carbonada más larga como en el ácido decanoico. En las figuras 75 y 78 se muestran algunos ácidos carboxílicos con estructuras más complejas. Las enzimas esterasas se encuentran en la sangre y no son muy selectivas. Estas enzimas aceptan diferentes substratos y pueden hidrolizar numerosos ésteres, entre los que se encuentran los ésteres de esteroides.

Ésteres de los esteroides En la figura 75 se muestran ésteres de testosterona comercializados.

En la figura 76 se recogen ésteres de nandrolona que han sido comercializados. Estos ésteres son similares a los de testosterona que se muestran en la figura 75. Como detalle interesante, hemos localizado 13 productores de estos ésteres, nueve de los cuales se encuentran en China, uno en India, uno en Italia, uno en Hungría y otro en Holanda. En el mercado podemos encontrar ésteres de testosterona y nandrolona, pero también ésteres de boldenona, trembolona y de otros esteroides. Algunos de éstos se muestran en la figura 77. También se conocen ésteres de esteroides con un grupo metilo 17α, aunque la mayoría todavía no han aparecido en el mercado. El dipropionato de metandriol es uno de los pocos ejemplos (ver figura 77, esquina inferior derecha). No es necesario convertir 17-metil-esteroides en sus ésteres porque los propios esteroides no esterificados son activos oralmente y no se metabolizan rápidamente. Además, el grupo hidroxilo terciario de los 17- metil-esteroides se encuentra bastante impedido estéricamente y es difícil de esterificar. Las esterasas hidrolizan estos ésteres de alcoholes terciarios más lentamente. La estructura del éster determina la velocidad a la que se hidroliza. En principio, al aumentar el impedimento estérico se disminuye la velocidad de hidrólisis. Muchas veces, son otros factores, tales como la solubilidad en lípidos, transporte por el cuerpo, vulnerabilidad a las transformaciones metabólicas y posibilidades de patente, los que determinan que una combinación de esteroide y ácido carboxílico se comercialice como éster. En los preparados anabolizantes se suelen utilizar mezclas de ésteres que se hidrolizan a diferente velocidad, con lo que se puede conseguir un efecto anabolizante más directo y duradero. En la tabla 4 se muestran algunos preparados de ésteres de testosterona con su nombre comercial.

TABLA 4. Nombres comerciales y composición de algunos preparados comerciales con ésteres de testosterona Sustanona Omnadren Test 400 Propionato Propionato Propionato Fenilpropionato Fenilpropionato Cipionato Isocaproato Isocaproato Enantato Decanoato Caproato Testovirona Sten Testa Propionato Propionato Cipionato Enantato Cipionato Enantato

En patentes y bibliografía científica podemos encontrar muchos ésteres de demostrada capacidad anabolizante que por distintas razones nunca han sido comercializados. Algunos de estos ésteres se muestran en la figura 78 para dar una idea de lo exóticas que pueden llegar a ser sus estructuras. Los compuestos de la parte superior de la figura 78 se sintetizaron para investigar el efecto del impedimento estérico en la velocidad de hidrólisis [1, 2]. La velocidad de hidrólisis de estos ésteres es muy baja, lo que les proporciona un efecto anabolizante muy duradero. La estructura en la parte superior derecha es un poco extraña. El grupo hidroxilo en C17 se encuentra formando un hemiacetal con cloral (tricloroacetaldehído), y el grupo hidroxilo del mismo forma un éster. El resto de los compuestos de la figura 78 son ésteres de ácidos carboxílicos con estructuras complejas [4, 5, 6]. Los ésteres de la figura 78 presentan una buena actividad anabolizante, con una separación mejor de los efectos androgénico y anabolizante que la de esteroides emparentados. Ésteres de enol y dienol de esteroides anabolizantes

Muchos de los ésteres comerciales presentan el grupo éster en el C17, aunque también es posible unir un éster en el C3. Sin embargo, sería mejor que tras la hidrólisis del éster en C3 se obtuviera un grupo carbonilo en vez de un alcohol (recor-demos que un grupo carbonilo en C3 proporciona una mejor unión del esteroide al receptor androgénico que un alcohol). Esto es posible si se prepara un éster de enol o un éster de dienol del grupo carbonilo en C3. En el capítulo 14 hemos explicado que un enol está formado por un grupo hidroxilo unido a un doble enlace. Un dienol está formado por dos dobles enlaces conjugados con un grupo hidroxilo unido a uno de ellos. Cuando uno de estos grupos hidroxilo se une a un ácido carboxílico, se obtiene un éster de enol o de dienol. En la figura 79 se muestra un éster de dienol de la testosterona. Durante su formación, el grupo carbonilo en C3 se enoliza en la dirección del anillo B y el doble enlace Δ4 se desplaza hacia la posición Δ5. Prácticamente todos los ácidos carboxílicos pueden utilizarse para preparar ésteres de (di)enol, aunque los acetatos son los más fáciles de preparar. Después de haber sido inyectados, estos ésteres son hidrolizados lentamente por las esterasas para dar el (di)enol, el cual se transforma espontáneamente en la estructura de 4-en-3-ona de la testosterona mediante una reacción de equilibrio. Es posible que durante la reacción de formación del éster de (di)enol se produzca también la esterificación del grupo hidroxilo en C17, el cual se transforma en un éster (acetato). Para evitarlo se puede proteger este grupo hidroxilo y desprotegerlo después de la formación del éster de (di)enol. Sin embargo, esto alargaría la síntesis en dos pasos, haciendo el producto final más caro. Además, la esterificación del grupo hidroxilo en C17 no suele suponer ningún inconveniente porque las hidrolasas también pueden hidrolizar este éster al mismo tiempo que hidrolizan el éster de enol en C3 (ver figura 79). En la figura 80 se muestran algunos ésteres de dienol cuya actividad anabolizante fue demostrada y patentada en los años sesenta y setenta del siglo XX. Los acetatos de 3-dienol derivados de la 17-acetil-7α- metiltestosterona, el derivado 7α,17α-dimetilado y su acetato se describen en una patente de Upjohn como compuestos útiles con actividad anabolizante, androgénica, antiestrogénica e hipocolesterolémica (ver figura 80) [7]. Varios ésteres de dienol de la nandrolona fueron patentados en 1956 por la misma compañía, la cual afirmaba que tenían una actividad anabolizante intensa y prolongada con una buena separación de los efectos anabolizantes y androgénicos [8] (ver figura 80). En 1965, la compañía Schering patentó los ésteres del dieno y dienol que se muestran en la parte inferior de la figura 80. La combinación de 3-butirato- 17-enantato de 1-metilen-5α-androst-2-en-3-ol (parte inferior izquierda) con 17β-hidroxi-1-metil-5α-androst-1-en-3-ona mostró un efecto anabolizante rápido y de larga duración con una baja activi dad androgénica en ratas [9]. También, el diacetato de 1α,2α-metilen-3-enol (parte inferior derecha) mostró un fuerte efecto anabolizante y sólo una pequeña actividad androgénica [10]. Carbonatos y carbamatos

Los carbonatos son ésteres del ácido carbónico. El ácido carbónico es un ácido inestable que se descompone rápidamente en dióxido de carbono y agua. Ambos grupos hidroxilo del ácido carbónico pueden formar ésteres con uno o dos alcoholes diferentes. Los ésteres del ácido carbónico son un poco más estables que los ésteres de otros ácidos, pero esto sólo es así cuando los dos grupos OH están esterificados. Si uno de los grupos éster se hidroliza a grupo hidroxilo, el medio éster (semiéster) resultante se descompone rápidamente para dar el segundo alcohol y dióxido de carbono (ver figura 81). El carbonato de trembolona y ciclohexilmetilo se encuentran en el mercado. El primer alcohol en este compuesto es la trembolona; el segundo alcohol se llama también hexahidrobenzilo. Las esterasas pueden hidrolizar los dos grupos éster del carbonato. En el carbonato de trembolona y ciclohexilmetilo posiblemente la reacción tiene lugar en la parte del ciclohexilmetilo, menos impedida estéricamente. La descomposición espontánea del semiéster resultante libera entonces la trembolona.

En la bibliografía científica y en patentes se conoce un buen número de carbonatos de esteroides, algunos de los cuales se muestran en la figura 82. Los ciclohexilmetilcarbonatos [11, 12] y los adamantilcarbonatos [13] de testosterona y nandrolona han sido sintetizados y probados. El 17α-decilcarbonato de 7α,11β-dimetilnandrolona posee una actividad anabolizante cinco veces mayor que la metiltestosterona [14], mientras que el etilcarbonato de oximetolona muestra una actividad comparable a la oximetolona [15]. Un segundo grupo de ésteres del ácido carbónico cuya actividad anabolizante ha sido estudiada son los carbamatos. Los carbamatos son amido-ésteres mixtos del ácido carbónico (ver figura 83). El comportamiento químico de los carbamatos es similar al de los carbonatos, aunque su hidrólisis es más difícil.

Existen pocos carbamatos de esteroides que presenten una actividad anabolizante importante [16]. Los investigadores consideran que el propio carbamato es el compuesto activo sin necesidad de que se produzca la hidrólisis para liberar el esteroide. En ratas se han encontrado enzimas capaces de hidrolizar carbamatos; sin embargo, no se sabe si estas enzimas se encuentran también en humanos.

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Éteres y derivados nitrogenados

unque la mayoría de los derivados esteroideos son ésteres, también se han sintetizado y comercializado un buen número de éteres, éteres de A tetrahidropiranilo (THP), enol-éteres, silil-éteres y derivados nitrogenados. Estos derivados, sin embargo, han gozado de menor aceptación que los ésteres. La causa principal es que, a diferencia de lo que ocurre con los ésteres, en la sangre humana no existen enzimas capaces de hidrolizar estos derivados. La mayoría de estos compuestos se hidrolizan por la acción de los ácidos gástricos. Cuando se suministran por vía oral, estos derivados se hidrolizan en el estómago liberando el esteroide activo. Cuando se suministran inyectados, la conversión en el esteroide activo tiene lugar principalmente en el hígado, probablemente por la acción de enzimas citocromo P450.

Éteres de tetrahidropiranilo (THP) y otros acetales

Los químicos utilizan los éteres de tetrahidropiranilo (THP) para proteger temporalmente grupos hidroxilo (alcoholes) contra reacciones no deseadas. Posteriormente, el grupo THP se quita fácilmente por la acción de ácidos débiles. Algunos esteroides se comercializan como éteres de THP siguiendo la misma idea. En el cuerpo se produce la eliminación del grupo THP dejando libre el esteroide activo. A pesar de su nombre, los éteres de THP sólo pueden considerarse éteres en parte. Un éter se puede considerar un derivado de agua en el que dos hidrógenos han sido reemplazados por grupos alquilo. En la parte superior de la figura 84, la sustitución de un hidrógeno por un grupo etilo conduce a la molécula de etanol, el alcohol presente en las bebidas alcohólicas comunes. Cuando se sustituye el segundo hidrógeno, se obtiene una molécula de dietil- éter o éter dietílico, el éter más común. En un éter ambos átomos de carbono se unen a un único átomo de oxígeno. El pirano es un anillo de seis miembros con un átomo de oxígeno y dos dobles enlaces. Cuando ambos dobles enlaces se reducen, se introducen cuatro átomos de hidrógeno en la molécula (dos H por cada doble enlace) dando un anillo de tetrahidropirano (ver fila inferior de la figura 84). Cuando el segundo átomo de H del átomo de oxígeno del etanol se sustituye por uno de estos grupos, se obtiene el éter de tetrahidropiranilo del etanol. Hasta aquí es lo mismo en la parte superior e inferior de la figura 84. Sin embargo, existe una diferencia importante entre ambos éteres. En el éter de dietilo, ambos átomos de carbono están unidos a un único átomo de oxígeno. Sin embargo, en el éter de tetrahidropiranilo, el átomo de C de la izquierda se encuentra unido a dos átomos de oxígeno diferentes.

Esta diferencia aparentemente pequeña en su estructura hace que este grupo tenga un comportamiento químico diferente y además un nombre diferente. La agrupación rodeada con un círculo recibe el nombre de acetal. Los acetales se hidrolizan fácilmente en medio ácido, mientras que los éteres no lo hacen (ver figura 85). El estómago contiene los llamados ácidos gástricos, los cuales están constituidos fundamentalmente por ácido clorhídrico (HCl), que es un ácido fuerte, el mismo del salfumán. Las condiciones en el interior del estómago son fuertemente ácidas, con un valor de pH de 1-2. Los químicos utilizan la escala de pH para indicar la acidez. El agua presenta un valor de pH igual a 7 que se considera un valor neutro. Un pH entre 0 y 7 se considera ácido, mientras que un pH entre 7 y 14 se considera básico. En el tracto intestinal el pH es ligeramente básico, entre 7 y 8. En la sangre y en los músculos, el pH es casi neutro. Los acetales como los éteres de THP se hidrolizan en condiciones ácidas. Esto significa que los éteres de THP de esteroides anabolizantes se hidrolizarán en el estómago para dar los esteroides libres cuando éstos todavía tienen que atravesar el tracto intestinal y el hígado, dejándolos indefensos ante la acción de las enzimas que los pueden transformar en compuestos inactivos. Un éter de THP también puede suministrarse por vía parenteral (inyectado). De esta forma el compuesto no atraviesa el estómago y pasa directamente a la sangre y a los músculos, donde el pH es neutro. Además, en la sangre no existen enzimas que puedan hidrolizar los éteres de THP. Sin embargo, las enzimas citocromo P450 pueden oxidar éteres de THP en el hígado. La oxidación tiene lugar en el carbono unido al átomo de oxígeno del anillo. El producto de oxidación se descompone espontáneamente, dando un dialdehído, y deja el esteroide libre (ver figura 86). Este esquema es un poco especulativo porque el metabolismo de éteres de THP ha sido muy poco estudiado.

El esteroide libre se transforma en el hígado en un glucuronato o en un sulfato que facilitan su excreción por la orina. El esteroide libre también puede inactivarse en parte uniéndose a la globulina de unión de la hormona sexual (SHBG), de manera que sólo una pequeña parte del esteroide activo alcanza la célula del músculo donde ejerce su función. Existe una clara diferencia entre los ésteres de esteroides anabolizantes y sus éteres de THP. Los ésteres se suministran parenteralmente y pasan lentamente a la sangre, donde son hidrolizados por las enzimas hidrolasas para dar el anabolizante activo. Los éteres de THP administrados oralmente se hidrolizan en el estómago antes de pasar a la sangre. Cuando se administran por vía parenteral, estos éteres se oxidan en el hígado y el esteroide activo se libera en este órgano, donde existen muchas enzimas oxidantes. Puesto que los éteres de THP se hidrolizan ya en el estómago, no existe gran diferencia entre tomar directamente el esteroide anabolizante o su éter de THP. Cuando un esteroide anabolizante en forma de éter de THP aparece en el mercado, posiblemente se trata más de una estrategia para evitar derechos de patentes y regulaciones legales que a una mejora del efecto anabolizante. En la figura 87 se muestran algunos éteres de THP de esteroides anabolizantes que se encuentran en algunos suplementos nutricionales. Existen otros acetales derivados de esteroides. Un ejemplo es el doble acetal derivado de la testosterona que se muestra en la figura 88 [1]. El carbono C3 del anillo A está unido a dos átomos de O y por lo tanto es un acetal. Este grupo se denomina dioxolano y es utilizado frecuentemente por los químicos para proteger un grupo carbonilo. En el sustituyente sobre C17 existe otro átomo de C unido a dos oxígenos; este grupo llamado metoximetilo también es un acetal. Ambos acetales se hidrolizan en medio ácido (ácidos gástricos). La actividad de estos derivados es comparable a la de la testosterona tomada oralmente, y se supone que su hidrólisis tiene lugar en el estómago. En la mesabolona, el acetal se encuentra unido al grupo hidroxilo en C17. El átomo de carbono en el anillo de ciclohexano se encuentra unido a un segundo átomo de O y, por lo tanto, este derivado también es un acetal. Este derivado también debe hidrolizarse en el estómago si se suministra oralmente. Existe un gran número de acetales utilizados como grupos protectores, pero el THP y el dioxolano son los más utilizados [2]. En la figura 89 se muestran otros acetales que se hidrolizan a pH = 2, las condiciones del estómago.

Debido a la mayor tensión y menor impedimento estérico del anillo de cinco miembros, los éteres de tetrahidrofuranilo (THF) se hidrolizan un poco más rápidamente que los de THP. El resto de los acetales de la figura 89 se deben hidrolizar en el estómago cuando se toman oralmente. La velocidad de hidrólisis puede variar ligeramente de uno a otro.

Enol-éteres

En el capítulo 14 hemos explicado que en un enol el grupo hidroxilo se encuentra unido directamente a un doble enlace. Cuando el hidrógeno del grupo hidroxilo se sustituye por un grupo alquilo, un grupo etilo en este caso, se obtiene un éter de enol o enol-éter (ver figura 90). El comportamiento químico de los enol-éteres es bastante similar al de los acetales. Los enol-éteres se hidrolizan en medio ácido dando un compuesto carbonílico y un compuesto hidroxílico. No entraremos en detalle en el mecanismo de esta reacción. Ambos compuestos resultantes de esta hidrólisis, el grupo hidroxilo o el grupo carbonilo, pueden utilizarse para formar el esteroide libre a partir del enol-éter derivado (ver figura 90). La hidrólisis de la quimbolona en el estómago deja libre el grupo hidroxilo del esteroide anabolizante boldenona y forma ciclopentanona. En el segundo ejemplo de la figura 90, el dienol-éter de la nandrolona se hidroliza dejando libre la agrupación 4-en-3-ona de este esteroide formando etanol [3]. Las consideraciones sobre el metabolismo de los éteres de THP y de los acetales también son válidas para los enol-éteres. Estos derivados se hidrolizan ya en el estómago y no tiene ningún sentido tomarlos por vía oral en lugar del propio esteroide anabolizante. Tampoco existen enzimas que hidrolicen esta agrupación después de ser inyectados. Al igual que con los acetales, se puede producir la oxidación del éter para liberar el esteroide activo. En algunos suplementos nutricionales hemos encontrado una combinación interesante de éter de THP y dienol-éter (ver figura 91) en un precursor del inhibidor de la aromatasa llamado 6 OXO. Tampoco en este caso es útil tomar este compuesto oralmente porque la hidrólisis tiene lugar en el estómago. Después de la hidrólisis del éter de THP o del éter de enol se recupera la agrupación 4-en-3-ona en la molécula.

Éteres ordinarios

No es extraño que existan pocos derivados de tipo éter de esteroides anabolizantes que hayan sido comercializados. El principal objetivo de la formación de derivados de un fármaco es mejorar su disponibilidad oral, ralentizar su metabolismo y alargar o modificar su actividad. El derivado muchas veces no presenta actividad por sí mismo. Los éteres ordinarios son muy poco reactivos, y no existen en nuestro cuerpo enzimas capaces de hidrolizar éteres. Además, los éteres ordinarios tampoco se hidrolizan en el estómago. Por lo tanto, no existen mecanismos para liberar el esteroide activo a partir de éteres ordinarios. Por esta razón, los éteres derivados de esteroides anabolizantes sólo son útiles cuando ellos mismos son activos. Se ha investigado un número razonable de éteres derivados de esteroides, principalmente de la testosterona. La 17β-metoxitestosterona posee una modesta actividad anabolizan te, aproxi madamente del 25-30% de la actividad de la testosterona [4]. El resto de los éteres de la figura 92 no presentan actividad anabolizante significativa. Los éteres de bencilo, alilo, propilo y 3-hidroxipropilo (ver figura 92) son inhibidores de la enzima 5α- reductasa [4]. El éter metílico de la trembolona se vende como suplemento de diseño con el nombre de metoxitren. Sin embargo, después de analizar el producto se ha comprobado que no contiene ningún derivado metoxilado, sino que el suplemento únicamente contiene trembolona [5]. La compañía farmacéutica Roussel-UCLAF patentó en los años sesenta del siglo pasado varios éteres derivados de la trembolona, entre ellos el éter metílico de la metiltrembolona (ver figura 93, parte inferior derecha, R = Me). La actividad anabolizante de este éter es 20 veces mayor que la de la 17α-metil-19-nortestosterona [6]. Sin embargo, no se menciona si este éter metílico es tan tóxico para el hígado como la propia 17α-metiltrembolona. Los éteres que se muestran en la parte inferior izquierda de la figura 93 son activos oralmente y exhiben actividad anabolizante y androgénica [7]. También se han preparado diferentes éteres a partir de trembolona y de sus 13β-etil y 7β-metil derivados. Estos compuestos se muestran en la figura 93 [8]. Su actividad anabolizante y androgénica es menor que la de la 17α- metiltrembolona, pero tienen un período de acción más prolongado. Silil-éteres

Los silil-éteres o éteres de sililo se utilizan habitualmente en química orgánica para la protección de grupos hidroxilo. Debido a la presencia del átomo de silicio (Si), estos éteres son más reactivos que los éteres normales. Los éteres de trimetilsililo se hidrolizan lentamente en el agua. En las condiciones ácidas del estómago, la reacción es más rápida. Los éteres de trimetilsililo pueden hidrolizarse en el medio neutro de la sangre o de los músculos. Otros éteres de sililo más impedidos que presentan grupos más voluminosos unidos al átomo de Si se hidrolizan muy lentamente o no se hidrolizan en absoluto en condiciones neutras, ni existen enzimas en el cuerpo capaces de hidrolizarlos. El grupo trimetilsililo hace la molécula apolar y, por lo tanto, más soluble en grasas y más fácil de transportar en el cuerpo. Una vez en la sangre se produce la hidrólisis del silil-éter liberando el esteroide anabolizante. El éter de trimetilsililo de la testosterona (ver figura 94) posee mayores efectos androgénicos y anabolizantes que la propia testosterona [9]. La actividad anabolizante del trimetilsilil-éter de 17α-metilnandrolona (silabolin) se ha investigado (ver figura 94) [10]. La actividad anabolizante establecida para este compuesto debe estar afectada en parte por la presencia de su producto de hidrólisis, la propia 17α-metilnandrolona.

Derivados nitrogenados

Los derivados nitrogenados de los grupos carbonilo se conocen desde hace tiempo. Los químicos pueden preparar estos derivados haciendo reaccionar el compuesto carbonílico con reactivos que posean un grupo amino (-NH2). La reacción de un compuesto carbonílico con hidroxilamina (H2N-OH) da una oxima, y la reacción con hidrazina (H2N-NH2) conduce a una hidrazona o azina. Durante estas reacciones se forma una molécula de agua. Estas reacciones son equilibrios, de forma que la reacción con agua (hidrólisis) puede proporcionar de nuevo el compuesto carbonílico original (ver figura 95). Algunas oximas y ésteres de oxima han sido patentados por Searle [11, 12]. Según estas patentes, estos compuestos presentan actividad anabolizante, androgénica, estrogénica, hipocolesterolémica y antibiótica, aunque no se dan detalles que sustenten estas afirmaciones. Nosotros no hemos podido constatar que estos compuestos se hayan comercializado hasta la fecha. El acetato de la oxima puede obtenerse mediante esterificación del grupo hidroxilo de la oxima. La oxima de la mestanolona ha sido comercializada recientemente con el nombre de ”The One” (ver capítulo 19, figura 112). Dos hidrazonas han sido comercializadas con los nombres de bolazina y mebolazina. Todos estos derivados nitrogenados posiblemente se hidrolizan en el estómago, liberando allí el anabolizante activo. La mebolazina ha reaparecido recientemente en el mercado con el nombre de dimetazina (ver capítulo 19, figura 112).

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Esteroides de diseño

n 2003, el caso Balco, en el que se vieron envueltos conocidos atletas y deportistas de elite, puso en conocimiento del público general la E existencia de los llamados esteroides de diseño. Sin embargo, la mayoría de la gente, al igual que muchos periodistas e incluso químicos, desconoce lo que son los esteroides de diseño. En este caso, la palabra diseño no se asocia a la actividad de químicos diseñando y creando nuevos productos que desarrollen tareas especiales. No obstante, el diseño de nuevas moléculas para aplicaciones médicas es una práctica general que se basa en un profundo conocimiento científico de las interacciones moleculares que tienen lugar en el cuerpo, como las que se producen entre los esteroides anabolizantes y el receptor androgénico. El desarrollo de nuevos esteroides anabolizantes orales ha sido y continúa siendo un proceso continuo de diseño. En un principio, este proceso de diseño consistía en poco más que la modificación aleatoria de estructuras ya existentes y el test biológico de los productos resultantes. Sin embargo, el diseño de nuevos esteroides anabolizantes se ha ido convirtiendo en un proceso cada vez más efectivo. Esto ha culminado en la preparación de nuevos compuestos anabolizantes con estructura no esteroidal, los llamados moduladores selectivos del receptor androgénico (SARM, del inglés Selective Androgen Receptor Modulators ), de los que se han publicado recientemente algunos resultados prometedores [1]. En los capítulos 12 y 13 ya hemos visto algunos esteroides de diseño aunque no han sido mencionados expresamente como tales. En estos capítulos nos hemos referido a los cambios en su estructura, como manipulaciones químicas para evitar transformaciones metabólicas o para optimizar sus efectos anabolizantes. Sin embargo, la denominación “esteroide de diseño” no obedece en realidad a estas consideraciones. Más bien, este término fue introducido para designar a los esteroides anabolizantes que no podían ser detectados en los análisis rutinarios de dopaje. Los atletas utilizan estos anabolizantes para doparse sin ser detectados y sancionados, haciendo trampas y desvirtuando la competición. Por otra parte, los “diseñadores” de estos esteroides tampoco son tan originales como podría pensarse. En la mayoría de los casos, los diseñadores encuentran sus “anabolizantes de diseño” en la bibliografía antigua o en patentes de compañías farmacéuticas, seleccionan un esteroide anabolizante que no ha sido comercializado, lo modifican o adaptan un poco y prueban. Es decir, utilizan el conocimiento y las posibilidades ya existentes, aunque muy inteligentemente. En este capítulo discutiremos en primer lugar por qué los agentes antidopaje tienen problemas en la detección de nuevos esteroides de diseño. A continuación explicaremos de qué manera los productores pueden encontrar nuevos esteroides anabolizantes efectivos y veremos algunos ejemplos. Finalmente, presentaremos algunas ideas sobre nuevos esteroides de diseño.

¿Cómo funcionan los análisis de dopaje habituales?

La espectrometría de masas es la técnica más importante para la detección de esteroides anabolizantes en sangre y orina. Es también la mejor técnica para analizar grandes cantidades de muestras. El espectrómetro de masas es un instrumento que pesa la molécula, la rompe en fragmentos y detecta y pesa dichos fragmentos. El resultado de esto es el llamado espectro de masas, en el cual estos fragmentos aparecen como picos ordenados según su masa. A partir de los mismos, un químico analítico puede recomponer la estructura de la molécula original. Los analistas antidopaje determinan la masa de las moléculas presentes en las muestras. Para ello utilizan el pico del llamado ión molecular cuya masa coincide con la masa molecular del esteroide. Este pico se denomina también pico molecular. La masa molecular es la suma de las masas de todos los átomos de la molécula (la masa atómica de H=1, C=12, N=14 y O=16). Cuando se llevan a cabo modificaciones en la estructura del esteroide, añadiendo o eliminando grupos, la masa molecular cambia y el pico del ión molecular aparece en otro lugar del espectro de masas. Supongamos que utilizamos un espectrómetro de masas para detectar, por ejemplo, la presencia de metiltrembolona, un esteroide que posee dos grupos metilo en C13 y C17. ¿Qué ocurre si en la muestra existe el esteroide de diseño norboletona que se diferencia del anterior en que posee dos grupos etilo en vez de metilo en las mismas posiciones? (ver figura 96). La fórmula molecular de la metiltrembolona es C19H24O2, y su masa molecular es 284. La fórmula molecular de la norboletona es C21H32O2, y su pico molecular es 316. Si la muestra no contiene metiltrembolona pero sí norboletona, entonces el pico del ión molecular de la metiltrembolona a 284 no aparecerá, aunque sí que aparecerá el pico a 316 correspondiente a la norboletona. Sin embargo, en análisis rutinarios de gran número de muestras, el espectrómetro está programado para detectar el pico a 284, por lo que la norboletona con un pico a 316 no será detectada por este espectrómetro. Actualmente los inspectores también analizan la presencia de norboletona en las muestras, pero anteriormente esto no era así, y la norboletona no era detectada en los análisis rutinarios de dopaje. En otras palabras, para detectar un anabolizante concreto es necesario conocer su existencia y su masa molecular. Esto no ocurre con muchos esteroides de diseño que son desconocidos para los agentes antidopaje. Entonces, encontrar el esteroide es como buscar una aguja en un pajar. Un método más preciso basado en la espectrometría de masas consiste en la comparación entre los patrones de fragmentación de las moléculas. Como hemos dicho anteriormente, el espectrómetro de masas rompe la molécula en fragmentos de una manera característica. Cada fragmento posee su propia masa y aparece como un pico en un lugar característico del espectro de masas y con una intensidad. El conjunto de estos picos es el patrón de fragmentación. El estudio de este patrón es necesario para determinar la estructura del esteroide de manera exacta. Si, por ejemplo, en el espectro de masas aparece un pico molecular a 284 que podría corresponder a la metiltrembolona, entonces el espectrómetro continúa buscando. El patrón de los picos de la metiltrembolona es característico, y el espectrómetro permite distinguir la metiltrembolona de otros compuestos que también tengan un pico molecular a 284 y que puedan encontrarse en la misma muestra. Sin embargo, los esteroides no conocidos poseen patrones de fragmentación no conocidos y no son reconocidos por el espectrómetro de masas. De esta forma, la norboletona escapó a la detección durante muchos años y, al mismo tiempo, no aparecía en la lista de productos prohibidos. En principio, los agentes antidopaje pueden detectar toda clase de esteroides en muestras de sangre y orina. Esto es bastante fácil cuando se dispone de muestras de los nuevos esteroides. Cuando éste no es el caso, se necesita bastante esfuerzo, pero mediante ensayos biológicos, espectrometría de masas avanzada y técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN) es posible. Sin embargo, estas investigaciones son caras y requieren tiempo, y no son aplicables cuando hay que analizar cientos de muestras como cuando se producen competiciones importantes. Estas muestras se tratan de una manera estándar y sólo se analiza la presencia en las mismas de esteroides conocidos que se encuentran en las listas oficiales de los organismos deportivos, ni más ni menos.

¿Cómo se descubren nuevos esteroides de diseño efectivos?

No se conocen demasiados esteroides de diseño. Esto no es tan extraño si tenemos en cuenta que están diseñados para permanecer ocultos. No obstante, existen muchas posibilidades para preparar nuevos esteroides, como veremos más adelante. La principal restricción es posiblemente la disponibilidad de suficiente material de partida para su síntesis. Si tenemos en cuenta que muchos de estos esteroides de diseño son producidos por gente inexperta, en laboratorios ilegales y a menudo primitivos, o en pequeñas fábricas mal equipadas, es fácil entender que su síntesis no puede ser muy difícil y que generalmente se lleva a cabo en una o dos reacciones químicas sencillas a partir de esteroides comerciales. Los esteroides de diseño deben ser además efectivos. Su uso va dirigido normalmente a deportistas de elite o personas que quieren serlo, y éstos quieren ver resultados. Los productores de nuevos esteroides de diseño no tienen la posibilidad de ensayar sus productos de manera extensiva en humanos. Un programa de investigación y ensayo de estos compuestos los expondría al conocimiento público y esto es precisamente lo que no les interesa. Sin embargo, en los años cincuenta y sesenta del siglo XX, la época dorada de la química de esteroides, las compañías farmacéuticas y algunos laboratorios universitarios sintetizaron y ensayaron cientos de esteroides. Estas investigaciones estaban dirigidas a la búsqueda de nuevas medicinas para recuperación muscular, recuperación posoperatoria, anemia, problemas relacionados con la menopausia, cánceres relacionados con las hormonas e hipogonadismo. Algunos deportistas, productores de suplementos nutricionales y diseñadores de esteroides pronto se dieron cuenta de que estos esteroides podían tener un gran interés para sus propósitos. Una gran parte de esta investigación ha sido publicada en patentes y en artículos científicos. Un poco más adelante mostraremos cómo los productores utilizan esta información para encontrar o diseñar nuevos esteroides de diseño. La actividad androgénica/anabolizante de muchos de estos esteroides, no todos, ha sido probada, aunque a menudo sólo en animales, principalmente ratas. Se sabe pues si presentan actividad anabolizante o no, pero sus efectos secundarios en humanos no se suelen conocer ya que la rata no es un animal de prueba adecuado para descubrir estos efectos. Los ensayos en humanos son caros y sólo se han llevado a cabo con un número limitado de esteroides prometedores. Los efectos secundarios sólo se hacen visibles después de ensayos con humanos y se han publicado pocos de estos ensayos. Por otra parte, los efectos secundarios raramente se mencionan en las patentes. La razón por la que muchos esteroides anabolizantes activos no fueron finalmente comercializados la conocen únicamente las compañías farmacéuticas que los prepararon y ensayaron, pero la existencia de efectos secundarios es una de las causas principales por las que un compuesto activo no se llega a comercializar. Los productores de esteroides de diseño no se preocupan demasiado de esto, y algunos consumidores aparentemente tienen la misma actitud o simplemente eligen ignorar el riesgo. Para mostrarlo, relataremos la historia de los tres esteroides de diseño que se muestran en la figura 97. Actualmente, los agentes antidopaje pueden detectar estos esteroides en análisis rutinarios y, por lo tanto, ya no reúnen las precondiciones de un esteroide de diseño. Podemos decir que estos esteroides de diseño han sido tumbados de su pedestal.

Norboletona

La norboletona no cumplía todas las condiciones para ser considerada un buen esteroide de diseño puesto que era un compuesto ya conocido. Este anabolizante fue sintetizado y ensayado por la compañía farmacéutica americana Wyeth en la década de los 60 del siglo XX [2]. Los ensayos fueron llevados a cabo por el controvertido Dr. Leonard LeVann, el director médico del instituto canadiense Red Deer para niños deficientes mentales [3]. LeVann estudió los efectos de la norboletona en niños de su institución y según sus informes la norboletona era un compuesto con un efecto anabolizante medio. Posteriormente, durante el procedimiento legal instruido por los niños contra LeVann, se supo que los efectos secundarios de este fármaco no habían sido mencionados en sus informes y que LeVann no había trabajado rigurosamente [4]. A pesar de los informes positivos de LeVann, la norboletona nunca fue comercializada por Wyeth. Varios estudios sobre la actividad biológica de la norboletona fueron publicados en artículos científicos durante la segunda mitad de los años sesenta del siglo XX [5-8]. En la década 1990-2000, el químico y diseñador de suplementos Patrick Arnold leyó con gran entusiasmo estos estudios. En 1995 escribió una reseña en el foro de discusión misc.fitness.weights. afirmando: “Sobre el papel (la norboletona) es un ganador. Es un esteroide fuertemente anabolizante y no muy androgénico.” Después de tomar la decisión de comercializar la norboletona, Arnold tuvo que encontrar un procedimiento para sintetizar y producir el producto. En la figura 71 (pág. 169) del capítulo 15 se muestra un método general en varios pasos para la síntesis de este tipo de esteroides. Sin embargo, la norboletona también se puede preparar en un único paso por reducción del norgestrel, un esteroide que constituye el principio activo de algunas píldoras anticonceptivas y que está comercializado (ver figura 98). Un problema en esta síntesis es que el triple enlace en el sustituyente del anillo D debe reducirse sin que se reduzca el doble enlace en el anillo A. Los químicos saben que existe una diferencia en la facilidad de reducción de ambos enlaces, de forma que la reducción selectiva del triple enlace puede conseguirse con el catalizador adecuado.

La norboletona se conocía con el nombre de “The Clear” porque en aquel tiempo no era detectada en los análisis de dopaje rutinarios. Los agentes antidopaje no buscaban este compuesto porque no se conocía su uso y no estaba en las listas de sustancias prohibidas. Sin embargo, en 2002 la ciclista Tammy Thomas fue descubierta usando norboletona [9]. Cuando los periodistas preguntaron a su entrenador, Pat McDonough, éste contestó que le había extrañado la impresionante transformación que el cuerpo de la ciclista había experimentado en los últimos años. “La parte superior de su cuerpo había aumentado, su voz se había vuelto más grave y había aparecido vello en su cara.” Aparentemente, la norboletona también tenía efectos secundarios androgénicos. Pocos deportistas han sido descubiertos consumiendo norboletona. Esto se debe a que hubo una filtración desde las organizaciones antidopaje. Alguien de estos laboratorios avisó de que se estaba desarrollando un análisis para detectar norboletona [10]. En una campaña por e-mail se avisó a entrenadores y deportistas para que se deshicieran de los frascos con el anabolizante de Arnold. Sin embargo el “Clearman”, como se apodaba a Patrick Arnold, ya tenía un nuevo producto en su línea de producción: la THG.

Tetrahidrogestrinona (THG)

La tetrahidrogestrinona (THG) es un esteroide de diseño auténtico, un compuesto completamente nuevo. Algunos compuestos con estructuras muy similares a la THG ya se mencionaban en una patente de 1969 de la compañía farmacéutica francesa Roussel-UCLAF [11]. En esta patente se protegían los análogos 13β-etil-17α-metil y 17α-etil-13β-metil de la THG, aunque no se decía nada de la propia THG, el compuesto con dos grupos etilo en 13β y17α (ver figura 99).

La gran actividad anabolizante del compuesto 13β-etil-17α-metil (ver figura 99) se menciona claramente en la patente. De ensayos con otras series de esteroides anabolizantes se podía concluir que los análogos con un grupo 17α-etilo son un poco menos activos que los correspondientes análogos con un grupo 17α-metilo, aunque la diferencia no es muy grande. Un tercer indicio para la actividad anabolizante de la THG podía obtenerse a partir de las elevadas actividades de norboletona y metiltrembolona (ver figura 99). La estructura química de la THG es, de hecho, una combinación de los anillos A, B y C de la trembolona y del anillo D de la norboletona. Por este motivo, los diseñadores de la THG asumieron que este compuesto debería presentar actividad anabolizante, como de hecho se confirmó posteriormente. La THG no es un esteroide de estructura sencilla y necesita varios pasos para su síntesis. Arnold solucionó este problema de una forma similar a como había hecho con la norboletona: por reducción selectiva de gestrinona (ver figura 100), el principio activo de algunos preparados ginecológicos, producida y comercializada por varias compañías. A partir de gestrinona se puede sintetizar tetrahidrogestrinona (THG) en un único paso como en la síntesis de norboletona. El triple enlace (grupo etinilo) se reduce catalíticamente con dos moléculas de hidrógeno (2 H2) [12-14]. Cuatro átomos de hidrógeno (tetrahidro) se unen al grupo etinilo, que se convierte en un grupo etilo. De esta forma, la gestrinona se convierte en tetrahidrogestrinona o THG (ver figura 100).

La reducción del grupo etinilo en esta síntesis es un poco más difícil que en el caso de la síntesis anterior de norboletona porque los dobles enlaces de los anillos B y C también pueden reducirse con hidrógeno para dar norboletona como subproducto. Aparentemente, los productores de THG no debieron ser capaces de encontrar un procedimiento totalmente selectivo para reducir el triple enlace, porque la muestra en la que se detectó THG por primera vez estaba contaminada con algo de norboletona [12]. En Europa se ha producido un uso restringido de THG en deportistas de campo y pista, pero en Estados Unidos se utilizó también en fútbol americano y béisbol. Según los consumidores, se trata de un compuesto muy potente, quizá demasiado para atletas. El esprínter Tim Montgomery declaró en una audiencia: “Retenía mucha agua. Parecía que mis músculos iban a explotar. Me volví más grande y más fuerte, pero no más rápido. Es un fármaco para culturistas, no para esprínteres.” [13]. Inicialmente, los inspectores antidopaje eran incapaces de detectar THG, no sólo porque se trataba de un compuesto desconocido, sino porque además se comporta de una forma anormal en los análisis rutinarios de esteroides. Durante estos análisis, el esteroide se transforma en un derivado trimetilsililado para hacerlo más volátil y adecuado para análisis mediante cromatografía de gases. El derivado trimetilsililado de la THG es inestable a las altas temperaturas que se utilizan en este tipo de análisis y se descompone en el cromatógrafo de gases durante el análisis [14]. Los inspectores antidopaje pudieron elucidar la estructura de la THG a partir del material presente en una jeringuilla usada entregada por un entrenador [14]. Una vez conocida la estructura de este compuesto, fue posible sintetizar más y ponerlo a disposición de los químicos para el desarrollo de nuevos procedimientos para su análisis [15-17]. La mayor disponibilidad permitió además llevar a cabo investigaciones sobre la actividad anabolizante y los posibles efectos secundarios de la THG [18-21]. Estos estudios se hicieron un poco por curiosidad, pero también para permitir a las autoridades poner la THG en la lista de compuestos prohibidos. Para ello es necesario probar en primer lugar que el producto tiene actividad anabolizante. Esto ha sido confirmado en todas las investigaciones, aunque no todos los investigadores coinciden en el grado de su actividad anabolizante. También se ha confirmado que la THG posee actividad androgénica y que se une a los receptores de la progesterona, glucocorticoides y mineralcorticoides. También existen indicios de que la THG es tóxica para el hígado [21]. En resumen, podemos decir que la THG es un modelo de esteroide de diseño. Se trataba de un compuesto desconocido pero similar a otros esteroides con actividad anabolizante descritos en la bibliografía. No era detectable en los análisis de dopaje rutinarios. Por último, se podía preparar en un único paso a partir de un producto de partida disponible, lo que convertía la THG en un producto interesante desde el punto de vista comercial. Desoximetiltestosterona (DMT, madol)

Durante la investigación policial del caso Balco se pudo comprobar que la compañía tenía otro esteroide anabolizante “invisible” en el almacén. En este caso, se trataba de un esteroide conocido en la bibliografía al igual que la norboletona. Este producto era la desoximetiltestosterona, mencionada por primera vez en una patente de 1961 [22]. El nombre científico de este compuesto es 17α-metil-5α-androst-2-en-17β- ol, aunque en el ambiente del antidopaje se lo conoce como “madol”. Otros nombres utilizados son desoximetiltestosterona o DMT. Según la patente, la actividad anabolizante del madol es comparable a la de la metiltestosterona; sin embargo, en una publicación de 1961, los investigadores encontraron, después de administrar oralmente madol a ratas, una actividad anabolizante 2-5 veces superior a la de la metiltestosterona. Su actividad androgénica es 0,4-0,6 veces la de la metiltestosterona [23]. Desde un punto de vista químico, la estructura del madol es bastante diferente a la de la norboletona y la THG. No posee grupos etilo en C13 y C17, sino grupos metilo. La principal diferencia se encuentra en el anillo A. El madol no presenta grupo carbonilo en C3 ni doble enlace Δ4; en su lugar, el anillo A posee un doble enlace Δ2. Los científicos se mostraron bastante sorprendidos por la buena actividad anabolizante y la baja actividad androgénica de este compuesto, ya que, como hemos indicado en capítulos anteriores, se creía que el grupo carbonilo en C3 era esencial para una buena interacción con el receptor androgénico y, por lo tanto, para una buena actividad anabolizante. Por esta razón se han llevado a cabo bastantes investigaciones con madol y otros esteroides sin el grupo carbonilo C3 [24-31]. Estos estudios han confirmado la buena actividad anabolizante y la baja actividad androgénica del madol. Recientemente, el Centro de Investigación para la Prevención del Dopaje de la Universidad Deportiva de Colonia (Alemania) ha investigado de nuevo las propiedades del madol [32]. En estos estudios se ha confirmado que madol se une de manera selectiva al receptor androgénico y que no tiene afinidad por ningún otro receptor de esteroides. Madol tiene una fuerte actividad anabolizante y una baja actividad androgénica y muestra propiedades similares a los moduladores selectivos del receptor androgénico (SARM) [1, 32]. Los investigadores encontraron también un agrandamiento del músculo cardíaco, un efecto secundario que no pudieron explicar y que puede ser problemático. Los inspectores antidopaje de la WADA desarrollaron procedimientos de análisis para este anabolizante de diseño y reinvestigaron muestras antiguas de orina de atletas de elite. Todos estos análisis fueron negativos. Aparentemente, Balco no había comercializado todavía este esteroide. En una entrevista de febrero de 2005, el oficial de la WADA Oliver Rabin declaraba triunfalmente: “Esto nos sitúa en cabeza de los dopers.” [33]. Sin embargo, el 18 de octubre de ese mismo año, el Washington Post publicó un artículo en el que demostraba lo erróneo de estas palabras y que sacudió de lleno la industria de los suplementos [34]. En este artículo, el famoso cazador antidopaje Don Catlin informaba de que su grupo había encontrado anabolizantes de diseño en siete suplementos nutricionales vendidos en webshops. Uno de aquéllos era madol, el esteroide de diseño que según la WADA nunca había sido comercializado. Miles de deportistas, especialmente culturistas, habían consumido este esteroide de diseño. El madol o DMT es el principio activo en suplementos como “Phera-Plex” y “Ergomax LMG”. En las etiquetas, los fabricantes describen el esteroide como 17α-metil-etioalocolan-2-en-17α-ol o 17-metil-Δ2-etioalocolano. Se trata de nombres antiguos (ver capítulo 4), utilizados posiblemente para confundir a las autoridades. Los consumidores aparentemente sí conocen los principios activos presentes en Phera-Plex y Ergomax LMG. En los blogs de Internet comentan cómo ganan muscula-tura y fuerza, lo cual es más de lo que se podría esperar de un suplemento nutricional común. Cuando después de la aparición del artículo en el Washington Post, se le pidió su opinión al oficial Rabin, éste contestó bastante enfadado: “No es muy difícil para algunos químicos listos saltarse la ley.” [34]. Por lo que se refiere a los esteroides anabolizantes, los jueces de Estados Unidos siguen a rajatabla la lista de sustancias prohibidas. Lo que está en la lista no se puede usar, lo que no está sí. De esta forma, un pequeño cambio en la estructura química de una sustancia prohibida la convierte en un nuevo producto “legal” que puede ser usado en un suplemento nutricional.

Posibilidades para nuevos anabolizantes de diseño

El diseño de nuevos esteroides es de hecho relativamente sencillo. En el capítulo 15 hemos mostrado cómo hacerlo en prohormonas. Se puede seguir un proceso similar para especular sobre nuevos esteroides de diseño, como se muestra a continuación (los lectores no interesados en química pueden avanzar al siguiente capítulo). Podrían prepararse nuevos esteroides de diseño que tuvieran, por ejemplo:

■ Un grupo metilo adicional, principalmente en C7, C1, C2 y, por supuesto, en C17. ■ Un grupo etilo adicional, principalmente en C13 y C17. ■ Más de un grupo metilo o etilo adicionales de for ma combinada en las posiciones mencionadas anteriormente. ■ Ningún grupo metilo en C19, posiblemente en combinación con grupos metilo o etilo en otras partes de la molécula.

Las posibilidades anteriores se refieren a la introducción u omisión de grupos metilo y etilo en la molécula, pero existen otras:

■ Introducción de uno o más dobles enlaces adicionales. ■ Introducción de un grupo hidroxilo o carbonilo adicionales. ■ Introducción de un átomo de F o Cl adicionales.

Éstas son variaciones familiares que ya han sido llevadas a cabo por los químicos en el pasado, aunque no en todos los esteroides conocidos. Existen muchos otros sustituyentes que pueden ser introducidos en casi todas las posiciones del esteroide, aunque no las veremos en este libro. La experiencia nos ha demostrado que es posible realizar pequeñas variaciones en la estructura del esteroide manteniéndose la mayor parte de su actividad, pero no se pueden hacer grandes cambios. Tampoco es inteligente introducir cambios en la estructura de un nuevo esteroide de diseño que permitan a las enzimas transformarlo en un esteroide anabolizante conocido, ya que esto conduciría a un análisis positivo. En este caso, el esteroide de diseño sería en realidad una prohormona. En el capítulo 15 ya hemos mencionado este tipo de conversiones y hemos hecho algunas advertencias a este respecto. Los nuevos esteroides de diseño deben estar diseñados de forma que sus metabolitos sean también esteroides desconocidos.

Análogos del madol

El madol puede servir de modelo para ilustrar las posibilidades de desarrollo de nuevos esteroides de diseño. Nos limitaremos a considerar variaciones con grupos metilo o etilo en las posiciones 13β y/o 17α, con o sin un grupo metilo o etilo en el carbono C19. De esta forma son posibles ocho variantes del madol, las cuales se muestran en la figura 101. Una búsqueda en la bibliografía científica muestra que cuatro de estos compuestos son de hecho conocidos, mientras que los cuatro análogos con un grupo etilo 13β que se encuentran enmarcados son compuestos no conocidos. Quizá hayan sido preparados por alguna compañía, pero, hasta donde nosotros podemos conocer, no han sido publicados. Además del madol, otros esteroides derivados de 2-androsten-17β-ol con un grupo 17α-alquilo, entre ellos el esteroide con un grupo 17α-etilo, se mencionan en una patente de Huffman [22]. Igualmente, los 19-nor análogos del madol [29, 31] y algunos esteroides con el anillo A modificado [27] han sido sintetizados. Los 19-nor análogos y los análogos con un grupo 2-metilo tienen, al igual que el propio madol, una buena actividad anabolizante y baja actividad androgénica. Una posible razón por la que los cuatro análogos de madol con grupos etilo en C13 no son conocidos podría ser que en el pasado los científicos creyeran que estos compuestos podrían tener demasiados efectos secundarios. Otra razón podría haber sido la falta de un esteroide de partida adecuado para su síntesis. Sin embargo, actualmente es ya posible encontrar esteroides comerciales con un grupo 13β-etilo, lo que podría solucionar el problema de su síntesis. Puesto que los cuatro derivados del madol con un grupo etilo en C13 son productos desconocidos, todas las asertaciones que se mencionan a continuación son puramente especulativas. Estos esteroides, que se encuentran enmarcados en la figura 101, no serían detectados en análisis de dopaje rutinarios. Los compuestos son nuevos y desconocidos y el espectrómetro de masas no los reconocería. Es posible que un analista muy inquisitivo buscara en el espectro de masas otros picos que aparecieran 14 ó 28 unidades de masa más altas que el pico molecular de esteroides conocidos para intentar encontrar esteroides con grupos metilo o etilo adicionales. Aun así, las posibilidades de que fuesen descubiertos son mínimas ya que el analista no sabría qué esteroide buscar. Los nuevos esteroides de diseño deberían ser efectivos y carecer de efectos secundarios. Sobre este punto no podemos decir nada ya que los efectos secundarios sólo pueden conocerse después de haberse ensayado en humanos. Los ensayos en animales pueden dar alguna idea, pero no son completamente fiables. La producción a gran escala del nuevo esteroide ha de ser sencilla. La compra de esteroides a una empresa especializada en estos compuestos es una posibilidad. También podemos pensar o especular sobre posibles rutas sintéticas para su producción, aunque únicamente los experimentos químicos pueden probar si la producción a gran escala será posible a un precio razonable. El mejor punto de partida para la síntesis de un nuevo esteroide de diseño es usar como producto de partida un esteroide comercial cuya estructura sea lo más parecida posible a la del esteroide que queremos preparar. En el caso de nuestros derivados del madol, lo mejor sería usar esteroides que ya tuvieran los sustituyentes necesarios en C10, C13 y C17. Sería incluso mejor si el doble enlace Δ4 ya estuviera reducido. Sin embargo, con una única excepción, todos los 5αH-13β-etil-esteroides son desconocidos y, por lo tanto, no comerciales. Aparte de esto, el doble enlace Δ2 del anillo A se debe formar mediante un procedimiento similar al utilizado con el propio madol. En la figura 102 se explica con detalle esta ruta para los 19-nor análogos del madol (compuestos con un átomo de H en C10). Existen otras rutas sintéticas aparte de ésta [36-39], aunque por motivos de simplicidad no las veremos en este libro. En el capítulo 15 hemos explicado cómo pueden prepararse los esteroides del centro de la fila superior de la figura 102 utilizando la llamada reacción de Birch en un precursor aromático. En la figura 102 se muestra una fórmula estructural general en la que R1 y R2 podrían ser un grupo metilo o etilo. En las figuras 103 y 104 estas estructuras se muestran completas. Allí se puede ver que la mayoría de estos compuestos son esteroides anabolizantes conocidos disponibles comercialmente. El próximo paso en la síntesis es la reducción del doble enlace Δ4 para introducir el átomo de hidrógeno 5α. En los últimos tres pasos, el grupo carbonilo en C3 debe convertirse en un doble enlace Δ2. El procedimiento habitual para esto consiste en la reducción del grupo carbonilo a grupo hidroxilo, la conversión de éste en un grupo más fácil de eliminar y la eliminación del mismo para formar un doble enlace. En el compuesto de la izquierda de la última fila existen dos grupos hidroxilo, uno en C3 y otro en C17, pero este último se encuentra más impedido, de manera que es posible transformar selectivamente el grupo en C3 en un mejor grupo saliente. La eliminación de este grupo puede tener lugar en dos direcciones, de forma que aparte del compuesto con el doble enlace deseado en Δ2 es posible que también se forme algo del producto con el doble enlace en Δ3. Por lo tanto, se necesitan cuatro pasos químicos para convertir los esteroides conocidos de la figura 102 en sus correspondientes análogos del madol con un doble enlace Δ2. Esto podría hacerse sin demasiado esfuerzo en un laboratorio o fábrica química especializada, o a pequeña escala. Sin embargo, esto sería demasiado difícil para una producción ilegal. Quien quiera poner estos análogos en el mercado debería buscar una compañía química con la capacidad y voluntad de prepararlos.

Síntesis de esteroides de diseño mediante modificación de esteroides anabolizantes conocidos

Las fórmulas de los 19-noresteroides del centro de la fila superior de la figura 102 se muestran en detalle en la figura 103. Todos son compuestos conocidos y tres de ellos tienen nombres comerciales. Para la testosterona, los correspondientes análogos se muestran en la figura 104. De nuevo estos esteroides son compuestos conocidos que han de prepararse de manera diferente a los correspondientes 19-noresteroides.

La mayoría de los esteroides de las figuras 103 y 104 no sólo son compuestos con actividad anabolizante, sino que son intermedios adecuados para la síntesis de otros esteroides de diseño, como se muestra en la figura 105. Introducir un grupo hidroximetileno en C2 al lado del grupo carbonilo C3 es relativamente fácil. Podemos obtener de esta forma una serie completa de análogos de la oximetolona. Éstos son intermedios adecuados para la introducción de un grupo metilo en C2 y además pueden ser convertidos fácilmente en compuestos con un anillo heterocíclico unido al anillo A, como en el estanozolol y en el danazol (ver figura 105). Los compuestos 19-nor-5α-reducidos de la izquierda de la fila inferior de la figura 105 pueden ser transformados de la misma forma en nuevos esteroides de diseño 5α-reducidos, y lo mismo es posible para los análogos de la testosterona del centro de la fila inferior y para los análogos de la dihidrotestosterona de la derecha de la fila inferior. En la figura 105 puede verse también que los compuestos hidroximetilénicos desempeñan un papel clave en las síntesis de al menos tres clases posibles de esteroides de diseño. Por esta razón, hemos buscado en la bibliografía derivados hidroximetilénicos de 19-noresteroides, 19- metilesteroides, 19-nor-5α-esteroides y 19-metil-5α-esteroides. Los dieciséis esteroides hidroximetilados posibles se muestran en la figura 106; los compuestos no conocidos se muestran enmarcados.

Es interesante observar que los científicos han investigado extensivamente los análogos con grupos 17α-metilo y 17α-etilo de todos los derivados de esteroides con un grupo 13-metilo (ver columnas 1 y 2 en la figura 106). Resulta incluso más interesante comprobar que los correspondientes esteroides con un grupo 13-etilo han sido poco investigados (ver columnas 3 y 4 en la figura 106). Nosotros hemos encontrado sólo dos publicaciones en las que se describe un esteroide con un grupo 13-etilo; se trata de la 2-hidroximetilen-13β,17α- dietil-5αH-gonen-3-ona, el segundo compuesto de la columna derecha de la figura 106 [40, 41]. Ambas publicaciones están en chino, y en el resumen en inglés se indica muy poco sobre su actividad.

Resulta también interesante que la 2-hidroximetilen-13β, 17α-die til-4- gonen-3-ona, el derivado 2-hidroximetilénico de la norboletona (ver figura 107), sea un compuesto desconocido. Este compuesto posiblemente pueda prepararse en un único paso a partir de la norboletona. Si esto es así, probablemente el resto de los esteroides de la figura 105 puedan obtenerse sin mucho esfuerzo.

Los ejemplos mostrados en las figuras 105-107 muestran las posibilidades químicas en el campo de los esteroides de diseño. Después del caso Balco, estamos seguros de que existen individuos que saben cómo explotar estas posibilidades.

Diseño de esteroides: el método de Pat Arnold

En la figura 108 mostramos un último ejemplo de síntesis de un nuevo esteroide de diseño. Es una variación del método utilizado por Pat Arnold en su producción de norboletona y THG. En nuestro ejemplo también utilizaremos un compuesto de uso ginecológico como producto de partida: el esteroide tibolona, el cual se prescribe para el tratamiento de las molestias de la menopausia. La reducción catalítica selectiva del triple enlace en C17 puede ser llevada a cabo como en la síntesis de norboletona y THG. El mayor impedimento estérico alrededor del doble enlace entre los anillos A y B probablemente permitiría una reducción selectiva también en este caso. Los dobles enlaces Δ 4,9y Δ4,9,11 pueden ser introducidos a continuación en uno o dos pasos. El grupo 7α-metilo habitualmente tiene un efecto favorable en la actividad anabolizante. El esteroide enmarcado no aparece en la bibliografía. Resumiendo, este compuesto reúne todas las características para ser un esteroide de diseño de éxito: probablemente muestre actividad anabolizante, no es conocido y se puede preparar de una forma sencilla a partir de un producto de partida comercial. También los dos esteroides intermedios en el centro de la figura 108 podrían ser potenciales esteroides de diseño o prohormonas. El doble enlace Δ5,10 en el segundo esteroide puede desplazarse a la posición Δ4,5 por acción de los ácidos gástricos para dar un esteroide de estructura similar a la del esteroide anabolizante mibolerona (ver capítulo 20, grupo 4), el cual posee un grupo metilo en vez de etilo en C17.

El tercer esteroide con los dobles enlaces en los anillos A y B presenta también algunas características prometedoras. En el próximo capítulo se describe el esteroide 41, el principio activo de los suplementos de diseño MetilDien y M-Dien. El esteroide 41 fue sintetizado y ensayado por investigadores de la compañía Eli Lilly en 1960. El esteroide de la figura 108 tiene un grupo etilo en lugar de un grupo metilo en C17 y un grupo etilo adicional en C7 respecto al esteroide 41. Cuando uno se da cuenta de lo sencillo que resulta encontrar nuevos esteroides de diseño, entiende que los agentes antidopaje –quizá no los directores, pero sí los técnicos– se hagan pocas ilusiones. El caso Balco, el descubrimiento de la norboletona y la THG y la relativa facilidad con la que Pat Arnold lanzaba sus anabolizantes invisibles muestran claramente lo inadecuado de los análisis de dopaje actuales. El escritor deportivo Will Carroll, que ha escrito un libro sobre el uso de anabolizantes en el béisbol americano, estima que existen al menos tres asociaciones ilegales implicadas activamente en anabolizantes de diseño en Estados Unidos. Casi con toda seguridad, estas y otras organizaciones han estado investigando intensamente las posibilidades de nuevos esteroides mencionadas anteriormente. Quizá el único problema sean los costes excesivos. La introducción de cada sustituyente adicional requiere varios pasos. Cada paso aumenta el precio del producto final y esto puede convertir los esteroides de diseño avanzado en demasiado caros para la mayoría de los deportistas. Por otra parte, los ejemplos de la norboletona y la THG demuestran que no debe subestimarse la creatividad de personas como Pat Arnold. Cuando los científicos y farmacéuticos prácticamente habían cerrado el capítulo de los esteroides anabolizantes, Arnold fue capaz de encontrar nuevas posibilidades y mostró con sus esteroides de diseño que la historia de los esteroides todavía está lejos de terminar. Los ejemplos mencionados anteriormente muestran que es posible diseñar nuevas variaciones de esteroides de una manera relativamente fácil. Es posible que algunos de ellos ya se estén utilizando. Sin embargo, no es tan fácil encontrar nuevos esteroides anabolizantes realmente buenos, con una relación razonable entre los efectos anabolizante y androgénico, y con pocos efectos secundarios. En última instancia, el consumidor es el conejillo de indias.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Esteroides en suplementos de diseño

n los capítulos anteriores hemos centrado nuestra atención en los anabolizantes naturales, anabolizantes sintéticos, prohormonas, E derivados de hormonas y esteroides de diseño. En este capítulo discutiremos los esteroides anabolizantes en los suplementos nutricionales. Los suplementos nutricionales complementados con esteroides sintéticos se conocen también como suplementos de diseño. Los esteroides que se utilizan en los suplementos de diseño no han sido “diseñados” para evitar su detección en controles antidopaje, sino para evitar violaciones de patentes o restricciones legales. Siguiendo una analogía con la definición de esteroides de diseño, los suplementos de diseño pueden describirse como suplementos nutricionales que contienen esteroides no prohibidos legalmente. La mayoría de estos esteroides nunca han sido probados en humanos. El conocimiento sobre sus efectos anabolizantes y posibles efectos secundarios procede de experimentos con animales y de los propios consumidores. Entre 2006 y 2008 hemos buscado suplementos de diseño en Internet y hemos tratado de averiguar qué esteroides contienen. Esto no ha sido una tarea fácil. A menudo la nomenclatura usada en las etiquetas es anticuada, descuidada, intencionadamente confusa a veces o, simplemente, inexistente. La lista no incluye todos los suplementos de diseño disponibles en la actualidad. Cada día aparecen nuevos productos y otros desaparecen. Algunas veces el nuevo suplemento contiene nuevos esteroides, a veces otros ya conocidos, algunos suplementos reaparecen con un nuevo nombre, etc. Sin embargo, la lista da una buena idea de la manera en que los productores componen y anuncian sus productos. Hemos encontrado cerca de 80 esteroides diferentes en suplementos de diseño que hemos agrupado en 13 grupos. La división se basa en su estructura química y en su tipo de actividad. Las prohormonas y derivados de testosterona y dihidrotestosterona se encuentran en los grupos 1 y 4. Algunos esteroides tienen análogos 19-nor y/o 17α-metilados; estos compuestos se encuentran unas veces juntos y otras en grupos diferentes, especialmente cuando tienen un grupo funcional que es característico para su comportamiento. Los esteroides con dobles enlaces, grupos hidroxilo y grupos carbonilo adicionales y sus correspondientes derivados y análogos metilados se encuentran en grupos separados. Finalmente, hay grupos de esteroides con átomos de cloro o bromo, o con un anillo heterocíclico en la molécula. El último grupo contiene esteroides difíciles de clasificar en uno de los grupos anteriores. Esta aproximación permite una subdivisión razonablemente clara en los siguientes 13 grupos:

1. Prohormonas de testosterona y sus derivados. Esteroides de estructura similar a la testosterona, oxidados o reducidos en C3 ó C17. 2. Prohormonas de 19-norandrostenos (nandrolona) y sus derivados. Estos esteroides pueden estar oxidados o reducidos en C3 ó C17. 3. Prohormonas de 17α-metilandrostenos. 4. Prohormonas de dihidrotestosterona y sus derivados. Esteroides de estructura similar a la dihidrotestosterona, tienen un átomo de H 5α y pueden estar oxidados o reducidos en C3 ó C17. También se incluyen los 2α-metil y 17α-metil análogos. 5. Δ1-Testosterona, sus prohormonas y derivados. Estos esteroides pueden estar oxidados o reducidos en C3 ó C17. También se incluyen los 17α-metil derivados. 6. Esteroides con más de un doble enlace y sus derivados. Estos esteroides pueden estar oxidados en C3 ó C17. También se incluyen los correspondientes 19-nor y 17α-metil análogos. 7. 19-noresteroides con más de un doble enlace y sus derivados. Estos esteroides pueden estar oxidados o reducidos en C3 ó C17. También se incluyen los correspondientes 17α-metil análogos. 8. Esteroides con un grupo hidroxilo adicional en C4 y sus derivados. Estos esteroides están oxidados en C17. También se incluye un 17α- metil análogo. 9. Esteroides con un grupo hidroxilo o carbonilo adicionales en C6 y sus derivados. Todos estos esteroides poseen un grupo carbonilo en C17. También puede haber un doble enlace adicional. 10. Esteroides con un grupo hidroxilo o carbonilo adicionales en C7 y sus derivados. Esteroides oxidados o reducidos en C17. También se incluye un 19-nor análogo. 11. Esteroides con un átomo de cloro o bromo. 12. Esteroides con un anillo heterocíclico. 13. Otros esteroides. Grupo 1. Prohormonas de testosterona y sus derivados

Estos esteroides de estructura similar a la testosterona están oxidados o reducidos en C3 ó C17. Los esteroides 1, 2 y 3 en la fila superior de la figura 109 son intermedios en la biosíntesis de testosterona y por lo tanto prohormonas (ver capítulo 11). El córtex adrenérgico produce grandes cantidades de DHEA y DHEA-sulfato. En el tejido muscular, la piel y la próstata, las enzimas convierten la DHEA en testosterona y dihidrotestosterona [1, 2].

La androstenodiona 2 y el 5-androstenodiol 3 se encuentran en la lista de sustancias prohibidas del Acta Americana de Control de los Esteroides Anabolizantes de 2004. Los productores introdujeron ambos anabolizantes, pero los consumidores no se mostraron satisfechos con su efectividad. Ambas hormonas son efectivas únicamente en dosis altas y provocan importantes efectos secundarios. En particular, su conversión en estradiol es uno de los principales problemas. El esteroide DHEA 1 no aparece en el Acta Americana de Control de los Esteroides Anabolizantes, aunque los investigadores han concluido que la DHEA tiene propiedades anabolizantes que no difieren esencialmente de las de la dihidrotestosterona y la THG [2]. La DHEA se menciona en la lista de la autoridad mundial contra el dopaje (WADA). Los consumidores la consideran más un compuesto contra el envejecimiento (anti-aging) que un esteroide anabolizante. El compuesto 4 es al mismo tiempo una prohormona y un derivado. En el cuerpo, el éter de THP debería ser hidrolizado para dar 5-androstenodiol, el cual puede ser transformado por las enzimas en testosterona. El esteroide 5 es también un intermedio en la biosíntesis de testosterona. La enzima 3β-hidroxi-esteroide deshidrogenasa/Δ5-Δ4-isomerasa (3β-HSD) oxida el grupo hidroxilo en C3 a un grupo carbonilo para dar DHEA 1. La misma enzima cataliza entonces el desplazamiento del doble enlace desde la posición Δ5 a la posición Δ4 formando androstenodiona 2. Finalmente, se obtiene testosterona cuando la enzima 17β-deshidrogenasa reduce el grupo carbonilo en C17 de la diona 2 a un grupo hidroxilo. En 2004, varias prohormonas y esteroides de suplementos nutricionales fueron prohibidos por el Gobierno de Estados Unidos. Sin embargo, en el Acta Americana de Control de los Esteroides Anabolizantes no se incluye ningún esteroide con un grupo carbonilo en C17 (17-ona). Los fabricantes de suplementos han aprovechado esta omisión y han comercializado la 4- androsten-3β-ol-17-ona 6 como precursor de la testosterona. Este compuesto no es un intermedio en la biosíntesis de la testosterona, pero dos reacciones enzimáticas, la oxidación del grupo hidroxilo en C3 a grupo carbonilo y la reducción del grupo carbonilo en C17 a grupo hidroxilo 17α, pueden transformar esta prohormona en testosterona. El suplemento se comercializa con el nombre de 4AD, aunque no podamos encontrar ninguna justificación para ello. El término 4AD se ha utilizado anteriormente para otros esteroides. El esteroide 7 en la fila inferior de la figura 109 es una prohormona de testosterona, aunque no es un intermedio en su biosíntesis [3, 4]. Como hemos mencionado al explicar la biosíntesis de la testosterona, el grupo hidroxilo en C3 se oxida en primer lugar y a continuación se produce el desplazamiento del doble enlace. En los esteroides 6 y 7, el doble enlace ya se encuentra en la posición Δ4 y una enzima 3β-deshidrogenasa debe oxidar el grupo hidroxilo en C3 a grupo carbonilo. Las dos conversiones tienen lugar en los compuestos 6 y 7 en el orden inverso a como tienen lugar en la biosíntesis de la testosterona natural. El esteroide 8 es un éter de THP derivado del compuesto 7.

Grupo 2. Prohormonas de 19-norandrostenos (nandrolona) y sus derivados

Estos esteroides están oxidados o reducidos en C3 ó C17. Los esteroides 9-12 son prohormonas de la nandrolona. En el esteroide 9, una 17β-deshidrogenasa debe reducir el grupo carbonilo en C17 a grupo hidroxilo para dar nandrolona. Los consumidores de la prohormona 9 excretan los mismos metabolitos que los consumidores de nandrolona, lo que indica que la conversión de 9 en nandrolona sí que se produce [5]. En el esteroide 10, una 3β-deshidrogenasa tiene que oxidar el grupo hidroxilo en C3 a un grupo carbonilo. No se han observado efectos positivos de dosis moderadas de norandrostenodiona 9 y norandrostenodiol 10 en atletas de resistencia [6]. Una ventaja de los 19-noresteroides es que sus análogos 5α-reducidos muestran una menor afinidad por el receptor androgénico que la dihidrotestosterona. Por esta razón, muchos 19-noresteroides tienen menores efectos androgénicos. Son menos agresivos para la próstata y tienen propiedades de tipo SARM. Recientemente se ha podido demostrar que el 19-nor-4-androsteno-3β,17β-diol 10 presenta este tipo de propiedades SARM [7]. Los esteroides 11 y 12 son un éter de THP y un éster derivados de 10, respectivamente. El esteroide 13 se encontraba a la venta desde hace años como producto de partida para la fabricación de píldoras anticonceptivas, pero no como ingrediente activo en suplementos de diseño. Sin embargo, esta situación cambió en el invierno de 2006 con la introducción del suplemento de diseño llamado X-Mass. La actividad anabolizante y androgénica de 13 es limitada. Sin embargo, no debe ocurrir lo mismo con su metabolito 13β-etil- norandrostenodiona 13A, el cual tiene cierto parecido con el esteroide de diseño norboletona. El esteroide del suplemento X-Mass se convierte rápidamente en la diona 13A en el medio ácido del estómago [ver figuras 70 y 71 (págs. 168 y 169) del capítulo 15].

Grupo 3. Prohormonas de 17α-metilandrostenos

Aparte de los dos 17α-metilesteroides de este pequeño grupo, existen otros 17α-metilesteroides que hemos incluido en los grupos 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11 y 12. Esto se ha hecho así porque en los compuestos de estos grupos existen otros grupos funcionales más importantes que el grupo 17α-metilo. También hemos incluido en el grupo 3 compuestos con un grupo epitio (anillo de tres miembros con un átomo de azufre S) en el anillo A a pesar de que este grupo es más importante que el grupo 17α-metilo. Las razones se explican más adelante. El esteroide 14 es el 17α-metil análogo del esteroide 7 de la figura 109. Investigadores rusos han publicado algunos estudios con animales que han demostrado el efecto anabolizante de este compuesto. La oxidación del grupo hidroxilo en C3 conduce al esteroide anabolizante 17α-metiltestosterona; el esteroide 14 es por lo tanto una prohormona. Los consumidores de anabolizantes no se muestran, en general, muy entusiastas con la 17α- metiltestosterona. Su aromatización conduce fácilmente a 17α-metilestradiol, que es un esteroide fuertemente estrogénico. Además, los 17α-metilesteroides pueden causar fácilmente daños en el hígado.

El compuesto 15 se conoce como desoximetiltestosterona (DMT), madol o 17α-metil-5α-androst-2-en-17β-ol. Es el principio activo en los suplementos de diseño PheraPlex y Ergomax LMG. Antes de ser puesto en el mercado por los productores de suplementos, ya había sido utilizado por deportistas “químicos” porque no era detectado en los análisis rutinarios de dopaje. Este compuesto era comprado a químicos avispados que lo habían sacado de la bibliografía antigua. Ya hemos hablado del madol en el capítulo 18. Madol es formalmente un androsteno ya que posee un doble enlace en el anillo A. Sin embargo, éste no se localiza en la posición más habitual Δ4 sino en la Δ2. Por otra parte, parece obvio situar el 17α-metilepitiostanol en este grupo porque contiene un grupo 17α-metilo. Existe además una segunda razón por la que los esteroides con una agrupación epitio están en el mismo grupo que el madol. Los compuestos con un grupo epitio no son muy estables, y este grupo puede ser eliminado del anillo A con relativa facilidad formando un doble enlace en la misma posición. De esta forma, el 17α-metilepitiostanol puede ser metabolizado fácilmente para dar madol. Quizá sea razonable considerar este epitioesteroide como una prohormona de madol, siendo este último el anabolizante activo. De forma similar, el epitiostanol puede ser considerado como una prohormona de 5α-androst-2-en-17β-ol, un esteroide con actividad anabolizante moderada.

Grupo 4. Prohormonas de dihidrotestosterona y sus derivados

Estos esteroides, semejantes a la dihidrotestosterona, tienen un átomo de hidrógeno 5α y están oxidados o reducidos en C3 ó C17. Los correspondientes 2α-metil y 17α-metil análogos se incluyen también en este grupo, junto con dos derivados nitrogenados. Los esteroides de este grupo no tienen un doble enlace en la posición Δ4, lo que significa que una de las condiciones para la aromatización del anillo A no se cumple (ver capítulo 14). Esto es interesante porque evita el riesgo de ginecomastia en los consumidores. Por otra parte, es posible que los efectos androgénicos sean más frecuentes. Tampoco está completamente claro si los esteroides de este grupo han sido preparados para actuar como prohormonas o como esteroides activos. Los fabricantes y vendedores habitualmente los anuncian como prohormonas. Sin embargo, las hormonas activas en las que estas prohormonas deberían ser convertidas por las enzimas no pueden ser compuestos de tipo testosterona ni 17α-metiltestosterona. Esto requeriría la introducción de un doble enlace en la posición Δ4, pero no hay enzimas que puedan llevar a cabo esta transformación. En el capítulo 11 hemos explicado que la enzima 5AR puede eliminar el doble enlace de la testosterona para dar dihidrotestosterona, pero la reacción inversa no tiene lugar. Los esteroides 16-18 son prohormonas de dihidrotestosterona. Las enzimas 3β-deshidrogenasas convierten estos esteroides en dihidrotestosterona; por lo tanto, estos esteroides deberían tener un efecto androgénico considerable. Además, los grupos hidroxilo de estos esteroides se convierten fácilmente en glucuronatos y sulfatos, y éstos se excretan rápidamente. El esteroide 16 se encuentra en suplementos que se supone que crean el llamado “efecto alfa” en consumidores masculinos. El término “efecto alfa” describe el comportamiento del macho dominante en una manada de primates. Un detalle que sorprendentemente no se menciona en su publicidad es que, en experimentos llevados a cabo en tubos de ensayo, el esteroide 16 se une al receptor de estradiol. El esteroide 17 está relacionado con la adicción a la testosterona. En experimentos con animales se ha comprobado que la testosterona resulta menos adictiva si se bloquea su transformación enzimática en el compuesto 17. Este compuesto crea un efecto euforizante. Sus propiedades se han revisado recientemente [8]. El esteroide 18 es el compuesto activo en el suplemento de diseño 5AA. Se trata de una mezcla de los esteroides 16 y 17 mencionados anteriormente. Esta mezcla debería aumentar la agresividad, permitiendo a los consumidores entrenar con mayor intensidad. El vendedor indica que estos compuestos ayudan a reducir los depósitos de grasa mediante su acción androgénica. La estructura del esteroide 19, el compuesto activo del suplemento de diseño Liquid Masterdrol, se ha podido determinar después de mucho trabajo. El fabricante lo nombra como epihidroxietioalocolan-17-ona. Etioalocolano es un nombre antiguo para el esqueleto de 5α-androstano (ver capítulo 5); epi significa que el grupo hidroxilo se orienta de manera diferente. La orientación normal para este grupo hidroxilo en la nomenclatura antigua es β, lo que significa que en este compuesto el grupo hidroxilo debe estar en la posición α. De acuerdo con la publicidad del fabricante, esta prohormona se convierte finalmente en estanolona. En principio esto es posible porque estanolona es el nombre antiguo para la dihidrotestosterona. Para convertir el compuesto 16 en dihidrotestosterona, una deshidrogenasa debería reducir el grupo carbonilo en C17 a un grupo hidroxilo β, y otra deshidrogenasa debería oxidar el grupo hidroxilo en C3 a grupo carbonilo. Es posible que el esteroide 17 sea un intermedio producido en la conversión metabólica del esteroide 19, de forma que los efectos de “mayor concentración e intensidad” que se le atribuyen podrían producirse a través de 17. Esta prohormona debería ser beneficiosa para la definición muscular y la potencia. Sin embargo, también es conocido que el producto final (dihidrotestosterona) es responsable de efectos androgénicos. El compuesto 5α-androstan-3,17-ona 20, un análogo de la dihidrotestosterona con dos grupos carbonilo, ha sido comercializado en un suplemento de diseño llamado Viratasa por la compañía Molecular Nutrition. Esta compañía posee también la patente americana para el uso de este compuesto como prohormona de dihidrotestosterona [9]. Esa patente también incluye el uso de los esteroides 16 y 17, pero no la del esteroide 19, la sustancia misteriosa en el Liquid Masterdrol. Los agentes antidopaje han detectado a menudo el esteroide 21 entre los metabolitos de esteroides anabolizantes. El compuesto 21 es un metabolito de la mestanolona 22, pero también del dianabol y de la 17α-metiltestosterona. No se conoce mucho acerca de sus propiedades anabolizantes. Las enzimas pueden oxidar el grupo hidroxilo en C3, y por ello el esteroide 21 es una prohormona de mestanolona 22. El esteroide 22 es el 17α-metil análogo de dihidrotestosterona. Existen más de diez nombres comerciales para este compuesto, entre ellos los de mestalona, mestanolona y metil -androstanolona. El esteroide 22 posee propiedades como anabolizante por sí mismo [10-12]. Se utilizó como dopante en la antigua República Democrática Alemana comunista, aunque su seguridad no había sido investigada. El fabricante americano de suplementos Applied Nutriceuticals llevó a cabo recientemente una campaña de marketing de su nuevo suplemento de diseño “The One” en los foros de bodybuilding [13]. El producto contiene un esteroide no comercializado anteriormente, la oxima 23. Además, puesto que las oximas no son conocidas en los círculos del dopaje, los fabricantes se tomaron un poco de licencia con la verdad, describiendo “The One” como un producto milagroso. Las oximas son derivados de grupos carbonilo que se hidrolizan fácilmente en medio ácido para dar el correspondiente compuesto carbonílico [ver figura 95 (pág. 209) del capítulo 17]. En el caso de “The One”, esta hidrólisis conduce a mestanolona 22. Las condiciones del estómago son suficientemente ácidas para que se produzca esta hidrólisis, por lo que esta oxima puede considerarse sencillamente como una prohormona de mestanolona. El esteroide 24 se comercializa con el nombre de superdrol. Algunos fabricantes lo anuncian como prohormona aunque esto no es correcto. El superdrol es un esteroide anabolizante completamente formado. La transformación metabólica más probable para el superdrol es la reducción del grupo carbonilo C3 en un grupo hidroxilo en α y/o β. Esta transformación normalmente disminuye la actividad anabolizante de un esteroide, que es lo contrario que uno espera de una prohormona. El potente efecto anabolizante del superdrol y su baja actividad androgénica fueron establecidos por investigadores de Syntex ya en 1959 [14]. La estructura del superdrol es parecida a la de la drostanolona (masteron). La diferencia es que el superdrol posee un grupo 17α-metilo en el anillo de cinco miembros que no existe en la drostanolona. Se sabe que el superdrol es un esteroide que puede afectar al hígado. Después de su aparición en el mercado como suplemento de diseño, los médicos constataron varios casos de lesiones en hígado y riñones entre sus consumidores [15]. Algunas azinas, como la mebolazina 25, fueron desarrolladas y patentadas en Italia a inicios de los años sesenta del siglo XX [16]. Investigadores mexicanos han establecido que la actividad anabolizante de la mebolazina es tres veces mayor que la del propionato de testosterona [17]. También los investigadores italianos encontraron que la actividad anabolizante de estas azinas es mayor que la de metiltestosterona [18, 19]. El esteroide mebolazina ha aparecido recientemente en las tiendas online. Si el fabricante de suplementos IForce no nos miente, entonces la mebolazina ha vuelto con el nombre de dimetazina. Aunque la mebolazina no se menciona en la lista de la WADA, este esteroide no debería ser utilizado por deportistas en activo. Las azinas, al igual que las oximas, se hidrolizan parcial o totalmente en el medio ácido del estómago [ver figura 95 (pág. 209) del capítulo 17]. Así, la mebolazina se hidroliza para dar superdrol, el cual sí aparece en la lista de la WADA. Por lo tanto, los consumidores de mebolazina darían positivo en los análisis de dopaje.

Grupo 5. Δ1-Testosterona, sus prohormonas y derivados

Estos esteroides están oxidados o reducidos en C3 ó C17. También se incluyen los 17α-metil análogos. En estos esteroides no existe doble enlace en la posición Δ4, lo que es una precondición para la aromatización del anillo A. Por esta razón no pueden producir ginecomastia como efecto secundario. El esteroide 26, 1-testosterona (1-Testo), es el cabeza de serie en este grupo 5. Los productores de suplementos anuncian a veces la 1-testosterona como una prohormona aunque no sea correcto. Las transformaciones metabólicas enzimáticas de 1-testosterona no conducen a ninguna hormona anabolizante. La reducción del doble enlace conduciría a dihidrotestosterona, que es un esteroide androgénico pero no anabolizante. La introducción de un doble enlace en Δ4 conduciría al esteroide anabolizante boldenona, pero, como ya hemos indicado en este capítulo, esta reacción enzimática no se produce en nuestro cuerpo. Investigaciones recientes han demostrado que la propia 1-testosterona es un potente esteroide anabolizante con propiedades anabolizantes y androgénicas comparables a las del propionato de testosterona [20]. Algunos preparados de 1-testosterona se han comercializado como geles transdérmicos. Los consumidores describen la 1-testosterona como un potente esteroide anabolizante. Su efecto secundario principal a corto plazo es un estado de ánimo apático, y a veces un poco de depresión y disminución del apetito. Los efectos a largo plazo no están claros todavía. Los fabricantes han comercializado varias prohormonas de 1-testosterona. Las prohormonas 27 y 28 han sido patentadas por Pat Arnold [21, 22]. En el esteroide 27, una enzima 3β-deshidrogenasa debe oxidar el grupo hidroxilo en C3 a grupo carbonilo, mientras que en el esteroide 28, una 17β- deshidrogenasa debe reducir el grupo carbonilo en C17 a grupo hidroxilo. Los esteroides 29 y 30 son un éter de THP y un éster derivados de la 1- testosterona. El esteroide 31 es el éter de THP derivado del compuesto 28, y es a la vez una prohormona y un derivado de 1-testosterona. El esteroide 32 es también una prohormona de 1-testosterona y requiere dos transformaciones enzimáticas para su conversión en la hormona. Las enzimas deben oxidar el grupo hidroxilo en C3 a grupo carbonilo y reducir el grupo carbonilo en C17 a grupo hidroxilo. El esteroide 33 es el 17α-metil análogo de la 1-testosterona. Se trata de un potente esteroide anabolizante investigado ya en la década 1960-70 [23-25]. En una patente de CIBA se describe una actividad anabolizante para este compuesto veinte veces mayor que la de la 17α-metil testosterona, con una actividad androgénica de sólo la mitad [26]. Sin embargo, investigaciones anteriores describen resultados más modestos, con la mitad de la actividad anabolizante y un cuarto de la actividad androgénica que el propionato de testosterona [25]. Tras la comercialización del esteroide 33, las autoridades sanitarias han descrito lesiones hepáticas en consumidores de suplementos de diseño que contenían este esteroide como ingrediente activo. La estructura química del ingrediente activo en el suplemento de diseño Metil-1-Alfa es un poco misteriosa. El fabricante lo llama metil-1- etiocolenolol, lo que no da información sobre la posición que ocupa el grupo metilo, el doble enlace y el estado de oxidación de la molécula. Nosotros asumimos que este nombre se refiere a la estructura 34. Investigadores de Searle publicaron estudios sobre este compuesto en 1962 [25]. Su actividad anabolizante es similar a la del compuesto C3-carbonílico 33, pero su actividad androgénica es el doble. Parece razonable considerar los esteroides 33 y 34 como prohormonas mutuas, cada una con sus actividades anabolizantes y androgénicas características.

Grupo 6. Esteroides con más de un doble enlace y sus derivados

En este grupo se incluyen esteroides oxidados o reducidos en C3 ó C17 y sus correspondientes 17α-metil análogos. Aunque los esteroides del grupo 6 poseen estructuras químicas similares, sus actividades fisiológicas son diversas. Fabricantes y vendedores a menudo anuncian sus nuevos esteroides como compuestos que son muy similares a otros esteroides bien conocidos pero con mejor actividad. Estas afirmaciones deben contemplarse con reserva ya que esteroides de estructura similar pueden tener propiedades fisiológicas completamente diferentes. Los esteroides 35 y 36 son prohormonas del esteroide anabolizante boldenona cuya estructura se ha añadido en la figura 114. En el esteroide 35, una 17β-deshidrogenasa tiene que reducir el grupo carbonilo en C17 a grupo hidroxilo, mientras que en el esteroide 36 una 3β-deshidrogenasa debe oxidar el grupo hidroxilo en C3 a grupo carbonilo. La 1,4-androstenodiona 35 ha sido patentada como prohormona [27]. Algunas investigaciones han revelado que los metabolitos excretados después del uso de quimbolona, el 17-ciclopentenil-enol éter de boldenona (ver capítulo 17), 1,4-androstenodiona 35 y la propia boldenona son muy similares. Esto es una evidencia de que la quimbolona y la androstenodiona son convertidas en boldenona por las enzimas en el cuerpo [28]. Nosotros no hemos encontrado datos sobre la actividad biológica y el metabolismo del esteroide 36 (boldiol). Sin embargo, suponemos que las enzimas deben oxidar rápidamente el grupo hidroxilo en C3 a un grupo carbonilo, transformándolo rápidamente en boldenona. Lo mismo es válido para el esteroide 37, el 17α-metilanálogo del 36. El esteroide 37 pretende ser una prohormona del conocido esteroide anabolizante dianabol, también mostrado en la figura 114. De nuevo, en el esteroide 37 una 3β-deshidrogenasa tiene que oxidar el grupo hidroxilo en C3 a grupo carbonilo para convertirlo en dianabol. Aunque el esteroide 37 posee un número de registro CAS (Chemical Abstracts Service), no es posible encontrar mucha información, siquiera referida a su síntesis, sobre este compuesto. No se conoce mucho acerca de la actividad biológica del compuesto 38. Se menciona como un metabolito del dianabol y ha sido detectado en la orina de consumidores de este esteroide [29]. Además, el esteroide 38 es también un subproducto en la síntesis química de dianabol a partir de metiltestosterona. La separación de dianabol y del producto secundario 38 en esta síntesis es bastante difícil [30]. Los químicos analíticos deberían tener en cuenta esto cuando analizan los productos de excreción del dianabol, y deberían comprobar con antelación que el esteroide 38 no se encuentra ya contaminando el dianabol que se administra. Los fabricantes de suplementos también introducen el esteroide 38 en productos que tienen que inhibir la producción de estradiol en el cuerpo o que tienen que reactivar la producción natural de hormonas sexuales después de un ciclo anabolizante. El esteroide 38 es probablemente el componente más activo del suplemento de diseño Jungle Warfare. Análisis llevados a cabo por reconocidos laboratorios muestran que este suplemento contiene una mezcla de esteroides en cantidades sustanciales, uno de los cuales podría ser dianabol [31]. Los esteroides 39 y 40 presentan estructuras similares a las de otros esteroides del grupo 6, aunque su actividad biológica es completamente diferente. Estos dos esteroides son inhibidores de la aromatasa. Esto significa que forman complejos con la enzima aromatasa, pero no con un receptor de esteroides. En el capítulo 9 hemos discutido las diferencias entre enzimas y receptores. La actividad del esteroide 39 como inhibidor de la aromatasa se conoce desde 1973 [32]. Es un inhibidor competitivo, y las relaciones estructura- actividad de sus derivados han sido estudiadas [33-35]. Sin embargo, ninguna de las variantes estructurales del esteroide 39 ha sido comercializada, posiblemente porque existen mejores alternativas. El esteroide 40 (ATD) es un conocido inhibidor de la aromatasa [36]. En algunas patentes se indican otros efectos biológicos para este compuesto [37, 38]. Más adelante en este capítulo hablaremos de nuevo sobre los inhibidores de la aromatasa.

Grupo 7. 19-noresteroides con más de un doble enlace y sus derivados

El esteroide 41 es el principio activo de los suplementos de diseño MetilDien (MethylDien) y M-Dien. Este compuesto fue sintetizado y ensayado por investigadores de la compañía Eli Lilly en 1960 [39], quienes constataron su excepcionalmente alta actividad antiestrogénica oral. El mismo esteroide fue investigado posteriormente por Searle [40], cuyos investigadores encontraron una actividad androgénica entre cinco y siete veces mayor a la de la 17α- metiltestosterona. Su actividad anabolizante fue estimada en ocho veces mayor que la de este compuesto. Investigadores de Roussel-Uclaf describen el esteroide 41 como una hormona con una elevada afinidad por el receptor de progesterona [41]. Ésta puede ser, junto con sus propiedades androgénicas, la explicación de la actividad antiestrogénica del esteroide 41. Este esteroide inhibe la producción endógena de hormonas esteroideas, y de esta forma disminuye la concentración de estradiol. En la bibliografía no hemos podido encontrar nada acerca de la actividad biológica del esteroide 42. Este esteroide se describe principalmente como un intermedio útil en la preparación de otros esteroides. Un vendedor de un suplemento de diseño que contiene el esteroide 42 como ingrediente indica en su publicidad: “La 4,9-estradieno-3,17-diona puede ser convertida fácilmente en trembolona mediante reacciones químicas orgánicas.” Esto es de hecho posible, pero sólo en el laboratorio. Nosotros no creemos que la conversión de 4,9-estradieno-3,17-diona en trembolona pueda tener lugar en el cuerpo. La reducción del grupo carbonilo en C17 en un grupo 17β-hidroxilo es posible, pero la introducción de un tercer doble enlace entre C11 y C12 no se ha observado nunca y es de lo más improbable. El esteroide 42 no puede ser una prohormona de trembolona como sugiere el fabricante; a lo sumo, en el cuerpo se podría producir un esteroide con un doble enlace de menos, la 17β-hidroxi-4,9(10)-estradien-3-ona 43. Este esteroide ha sido ensayado por los mismos investigadores que sintetizaron y ensayaron el esteroide 33 [40]. El esteroide 41 tiene un grupo 17α-metilo y es más activo que el esteroide 43, el cual carece de este grupo metilo. La actividad anabolizante y androgénica de 43 es aproximadamente igual a la de la 17α-metiltestosterona. Volvemos por un momento al texto de la publicidad del esteroide 42 que dice: “La molécula de 4,9-estradieno-3,17-diona es literalmente la más similar a la de trembolona en el mercado.” Nosotros no lo hemos comprobado, pero tenemos una sugerencia para los fabricantes de suplementos de diseño. ¿Por qué no utilizar trendiona 44? Este esteroide se parece todavía más a la trembolona y puede ser transformado realmente en ésta por la acción de una 17β-deshidrogenasa. El metil éter de trembolona 45 se comercializó en suplementos de diseño con los nombres de trenadrol y metoxitren. Sin embargo, el análisis de estos suplementos demostró que no existía ningún grupo metoxi en su ingrediente activo, sino que el suplemento contenía únicamente trembolona [31].

Inhibidores de la aromatasa

Los compuestos 39 y 40 en la parte inferior de la figura 114 no son los únicos esteroides inhibidores de la aromatasa. También algunos esteroides de los grupos 8 y 9, así como el 6-bromoesteroide 69 del grupo 11, inhiben la aromatasa. Estos compuestos pueden actuar como inhibidores competitivos o como substratos suicidas. Un inhibidor competitivo compite con el substrato natural para formar el complejo con la enzima. Cuando el inhibidor se encuentra en mayor concentración, el inhibidor gana la ba-talla por la enzima, de forma que el substrato natural (u otro esteroide anabolizante administrado) no puede interaccionar con la enzima. De esta forma, el esteroide administrado no puede ser transformado en un esteroide aromático. Cuando la concentración del inhibidor disminuye, el substrato natural o el esteroide anabolizante administrado todavía pueden competir por la enzima y ser transformados en parte en un esteroide aromático. Un substrato o inhibidor suicida se une fuertemente, de manera irreversible, a la enzima. Ésta queda bloqueada permanentemente y ya no puede interaccionar con nuevos substratos y aromatizarlos. El esteroide 39 es un inhibidor competitivo; el esteroide 40 del grupo 6, los esteroides 46 y 47 del grupo 8, los esteroides 55 y 58 del grupo 9 y el 6- bromoesteroide 69 del grupo 11 son substratos suicidas. Los inhibidores de la aromatasa son útiles para consumidores de dosis altas de esteroides anabolizantes que son susceptibles de aromatización. Estos consumidores corren el riesgo de sufrir ginecomastia. Las condiciones de aromatización ya han sido expuestas en el capítulo 14. Allí ya indicamos algunas adaptaciones que pueden introducirse en estos esteroides para evitar la aromatización. Algunos de estos ejemplos se muestran en los grupos 1 y 2 de este capítulo. Sin embargo, existen bastantes esteroides, derivados y prohormonas que tienen una elevada tendencia a aromatizar. La propia testosterona y sus hormonas, así como el esteroide androstenodiona, son buenos ejemplos de ello.

Existen cuatro cambios estructurales que se pueden llevar a cabo para convertir el substrato natural androstenodiona en un substrato suicida de la aromatasa (ver figura 116) [29].

■ Introducción de un doble enlace entre C1 y C2 (grupo 6). Un ejemplo es el esteroide 40 o ATD. ■ Introducción de un grupo hidroxilo en C4 (grupo 8). Un ejemplo es el esteroide 46 o Formestán. ■ Introducción de un grupo carbonilo en C6 (grupo 9). Un ejemplo es el esteroide 55 o 6-OXO. ■ Introducción de un átomo de bromo en C6 (grupo 11). Un ejemplo es el esteroide 69 o Hiperdrol.

Se ha propuesto que uno de los intermedios en la reacción de aromatización, en el cual el grupo C19-metilo está ya oxidado a grupo hidroxilo o carbonilo (ver las fórmulas de la fila inferior de la figura 116), desempeña un papel crucial en el proceso de bloqueo de la aromatasa. Cuando en estos intermedios existe un doble enlace Δ1,2, un grupo hidroxilo en C4, un grupo carbonilo en C6 o un átomo de bromo en C6, se obtiene un producto unido covalentemente a la enzima que ya no abandona su centro activo. De esta forma se bloquea la capacidad de la enzima para ejercer su actividad catalítica [41]. Esto ilustra de nuevo cómo pequeños cambios en la estructura de un esteroide pueden tener consecuencias muy importantes en su actividad biológica. Los consumidores de suplementos de diseño están especialmente familiarizados con los inhibidores de la aromatasa en las terapias posciclo (PCT, del inglés Post Cycle Therapies). Los fabricantes aconsejan el uso de esteroides PCT para reactivar la producción endógena de testosterona después de un ciclo anabolizante. Los esteroides PCT disminuyen la concentración de estradiol en la sangre y de esta forma estimulan el hipotálamo y la pituitaria para que produzcan las hormonas necesarias para activar los testículos. Aquí no hablaremos sobre la utilidad de los inhibidores de la aromatasa androgénica en las terapias posciclo, y tampoco sobre la cuestión de si los suplementos comercializados con este fin son realmente efectivos.

Grupo 8. Esteroides con un grupo hidroxilo adicional en C4 y sus derivados

También se incluyen en este grupo los esteroides oxidados en C17 y un análogo, el 17α-metilado. El esteroide cabeza de serie en este grupo es la 4-hidroxi-4-androsteno- 3,17-diona (formestán) 46. Este compuesto se comercializa en un gel de aplicación cutánea. El formestán 46 y su 4-acetato 47 son potentes inhibidores de la aromatasa [42, 43]. Ambos actúan como substratos suicidas [36, 44]. La 4-hidroxitestosterona 48 es un inhibidor de la aromatasa más débil que el 46 [32]. Los agentes antidopaje lo consideran más como un esteroide anabolizante [45] y se encuentra en la lista de sustancias dopantes de la WADA [46]. En algunas patentes de fabricantes americanos de suplementos de diseño con este ingrediente se le atribuyen efectos como la disminución del nivel de estrógenos en personas ancianas [47] y un aumento de las capacidades atléticas [48]. Los esteroides 49, 50 y 51 son el éter de THP, el decanoato y el 4-acetato de 4-hidroxitestosterona, respectivamente. Los 19-noresteroides 52-54 de la fila inferior de la figura 117 no son inhibidores de la aromatasa, aunque todos contienen un grupo hidroxilo en C4. La razón puede ser que estos esteroides no puedan ser convertidos en un intermedio con un grupo hidroxilo o carbonilo en C19, lo que es crucial en el proceso de aromatización e inhibición. En los 19-noresteroides no existe un grupo metilo C19 que pueda ser oxidado, y por lo tanto dicho intermedio crucial no puede formarse [49]. Estos 19-noresteroides fueron investigados y patentados ya en los inicios de la década de los sesenta del siglo XX por un grupo italiano [50]. Sus propiedades anabolizantes se mencionaban en estas patentes, aunque no se les prestó mucha atención. Algunos ésteres y éteres de estos esteroides han sido patentados posteriormente por fabricantes americanos de suplementos de diseño [51]. El esteroide 53 es un éster derivado del compuesto 52, mientras que el esteroide 54 es el 17α-metilanálogo del mismo compuesto 52.

Grupo 9. Esteroides con un grupo hidroxilo o carbonilo adicionales en C6 y sus derivados

Todos estos esteroides tienen además un grupo carbonilo en C17. También pueden presentar un doble enlace adicional. El esteroide cabeza de serie en este grupo es la 6-OXO ó 4-androsteno- 3,6,17-triona 55. Este esteroide también es un substrato suicida, potente inhibidor de la aromatasa. También en este caso, el intermedio con el grupo carbonilo en C19 está involucrado en el proceso de inhibición [52, 53]. En 2005, Pat Arnold patentó este esteroide como un compuesto capaz de estimular la producción endógena de testosterona [54]. Cuando la concentración de andrógenos, estrógenos y gestágenos en la sangre disminuye, el hipotálamo actúa estimulando la producción de más testosterona en los testículos mediante el sistema hipotálamo-pituitaria- testículos (HPT) (ver capítulo 21). De esta forma, una concentración baja de estrógenos estimula los testículos para que produzcan más testosterona. La administración de antiestrógenos en hombres aumenta su nivel de testosterona, y éste es el modo de acción de la 6-OXO. Los altos niveles de testosterona originan a su vez un incremento en el nivel de estradiol, de acuerdo con un estudio reciente [55].

El derivado 56 es el éter de THP de la forma enólica del grupo carbonilo en C3 del esteroide 55. Ambos elementos estructurales, el éter de THP y el enol-éter no son estables en el entorno ácido del estómago. El derivado 56 se hidroliza rápidamente para dar 6-OXO 55. El esteroide 56 es uno de los ingredientes activos del suplemento Novedex XT, junto con la ATD. Investigaciones financiadas por el fabricante han confirmado que el nivel de testosterona aumenta con Novedex XT [56]. El esteroide 57 se vende como inhibidor de la aromatasa; sin embargo, no hemos encontrado ninguna publicación en la bibliografía que sustente esta afirmación. El esteroide 58 también puede encontrarse anunciado como inhibidor de la aromatasa en algunos suplementos de diseño. Tampoco existe confirmación de esto en la bibliografía científica. Las propiedades como inhibidores de la aromatasa de los derivados con un grupo carbonilo en C3 han sido estudiadas con detalle [57]. Los investigadores concluyeron que los compuestos 6α son más activos que los correspondientes 6β-derivados.

Grupo 10. Esteroides con un grupo hidroxilo o carbonilo adicionales en C7 y sus derivados

Se incluyen en este grupo esteroides oxidados o reducidos en C17 y C19 y un 19-nor análogo. La mayoría de los esteroides de este grupo presentan una actividad biológica diferente a la de los esteroides del resto de grupos. Los esteroides de este grupo estimulan el metabolismo de las grasas [58] y esta propiedad ha atraído el interés de los fabricantes de suplementos, que han patentado algunos preparados con 7-ceto-DHEA 59 como ingrediente activo [59-61]. El esteroide 60 es el acetato de 7-ceto-DHEA, y el esteroide 61, su éter de THP. El esteroide 62 es un metabolito de la 7-ceto-DHEA, aunque puede considerarse también una prohormona. Este esteroide desempeña un papel en el sistema inmune del cuerpo [62]. El 17α-metil análogo 63 se ha patentado como inmunoestimulante [63]. El esteroide 64 y sus efectos biológicos no se encuentran descritos en la bibliografía científica; además, 64 no muestra similitudes estructurales con otros esteroides de este capítulo. El esteroide 65 es el ingrediente activo de Hot-Rox, un suplemento de diseño de la compañía Bio-Test. Este esteroide se asemeja a los esteroides 59 y 62. Se podría considerar el esteroide de Hot-Rox como un derivado de una prohormona de 7-ceto-DHEA 59. Las enzimas esterasas son capaces de hidrolizar los dos ésteres (carbonatos) en C3 y C17, y, a continuación, el grupo hidroxilo en C17 sería oxidado a grupo carbonilo para dar 59. El esteroide de Hot-Rox 65 podría ser considerado también como un derivado de una prohormona del esteroide 62. También, en este caso, las esterasas tendrían que hidrolizar los dos carbonatos, y la reducción del grupo carbonilo en C7 produciría 62.

Grupo11. Esteroides con un átomo de cloro o bromo

Los esteroides 66 y 67 son viejos favoritos, y al mismo tiempo no lo son. Los expertos en dopaje conocen bien un esteroide muy parecido a 66, pero que posee un grupo carbonilo en vez de un grupo hidroxilo en C3. Este esteroide se conoce como turinabol oral, y anteriormente fue utilizado habitualmente por deportistas de la DDR. Los fabricantes han comercializado el esteroide 66 con el nombre de halodrol, el cual es una prohormona de turinabol oral. El grupo hidroxilo en C3 puede ser oxidado fácilmente a grupo carbonilo por las enzimas deshidrogenasas. Aunque el metabolismo del turinabol oral en humanos ha sido investigado [64], se conoce muy poco acerca del halodrol en la bibliografía científica. El esteroide 67 puede ser considerado una prohormona de 17α- metilclostebol. Las enzimas del cuerpo sólo tienen que oxidar su grupo hidroxilo en C3 a grupo carbonilo. La publicidad atribuye mayor actividad anabolizante al 17α-metil análogo que a la molécula original. Sin embargo, esta afirmación no ha podido ser sustentada con ningún dato de la bibliografía científica. Tampoco se tienen datos sobre la toxicidad hepática del esteroide 67. El esteroide 68 se puso a la venta en 2007 con el nombre de oxiguno (oxyguno). Los análisis han mostrado que los suplementos con el compuesto 68 como ingrediente activo contienen en realidad dos compuestos: el 11-oxo (grupo carbonilo en C11) y su 11β-hidroxi análogo. Experimentos con animales llevados a cabo en la década 1960-70 revelaron que la actividad androgénica del compuesto 11-oxo 68 es el 7% de la de la testosterona, pero su actividad anabolizante es 8,5 veces superior a la de la testosterona. El 11β- hidroxi análogo de este esteroide fue utilizado por deportistas en la antigua RDA. En documentos de los servicios secretos de la RDA se menciona este esteroide anabolizante como Substanz XII. El esteroide bromado 69, 6-bromo-androstenodiona, se comercializa bajo el nombre de hiperdrol (hyperdrol). La orientación α o β del átomo de bromo no está clara. Ambos esteroides son inhibidores de la aromatasa [65].

Grupo 12. Esteroides con un anillo heterocíclico

Los compuestos 70 y 71 son éteres de THP de esteroides con un anillo heterocíclico unido al anillo A. El esteroide 70 se comercializa con los nombres de prostanozol y orastan-E. Los inspectores antidopaje los han detectado algunas veces en la orina de levantadores de peso y corredores de fondo. El esteroide 70 se asemeja al esteroide anabolizante clásico estanozolol, aunque carece del grupo 17α-metilo de este último y el grupo hidroxilo está protegido como éter de THP. Este éter probablemente se hidroliza en el estómago. El esteroide 71 es el ingrediente activo de suplementos de diseño como Furazadrol y Furaguno. Este esteroide fue desarrollado en los años sesenta del siglo XX por la compañía japonesa Daiichi. Se asemeja al anabolizante japonés furazabol, aunque de nuevo no existe grupo 17α-metilo y el grupo hidroxilo está protegido en forma de éter de THP.

Grupo 13. Otros esteroides

En este grupo hemos situado cinco esteroides que no pudieron ser clasificados fácilmente en los grupos anteriores. El esteroide 72 es un 11-oxo esteroide comercializado con el nombre de 11-OXO. Los fabricantes de 11-OXO no lo anuncian como un anabolizante sino como un compuesto que debería inhibir la biosíntesis del esteroide catabólico cortisol en el cuerpo. El 11-OXO es un inhibidor de la enzima 11β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo 1, la cual convierte la cortisona, menos activa, en cortisol. El esteroide 73 es el 17α-metil análogo de un andrógeno desarrollado por químicos japoneses como fármaco contra el cáncer de pecho. Los esteroides 74, 75 y 76 presentan todos un grupo 6α-metilo. Los dos últimos son análogos de la progesterona. El esteroide 74 es un inhibidor de la enzima aromatasa. Junto con el esteroide 75, es un ingrediente activo del suplemento de diseño Metil 1-P, al menos según los fabricantes. El esteroide 76 es, de nuevo según los fabricantes, un componente en sustitutos de comida y en bebidas deportivas.

Conclusión Todos los esteroides de este capítulo se encuentran en diferentes preparados, llamados suplementos nutricionales o alimenticios por los fabricantes y vendedores. Estos suplementos pueden encontrarse en tiendas especializadas o en Internet. En los anuncios de estos suplementos, especialmente en Internet, el término esteroide anabolizante suele evitarse cuidadosamente. Generalmente se prefiere utilizar otras indicaciones más descriptivas, y el término prohormona suele ser bastante popular. Muchos esteroides de los suplementos nutricionales son de hecho prohormonas. Sin embargo, es discutible si existe una diferencia real entre prohormonas y anabolizantes activos cuando la intención, y a veces el caso, es que las prohormonas sean transformadas por las enzimas del cuerpo en el anabolizante real. Algunos esteroides en estos suplementos son, de hecho, compuestos con plena actividad anabolizante por sí mismos. En este capítulo hemos mencionado 76 esteroides diferentes, pero el número de productos en los que podemos encontrarlos es mucho mayor. Años atrás, la American Consumer Labs.com, una compañía que analiza suplementos alimenticios, estimaba el número de suplementos hormonales en más de 18.000 [66]. El estatus legal de estos suplementos de diseño es complejo. En Bélgica y Holanda se consideran medicinas y su venta libre está prohibida. No obstante, los suplementos de diseño circulan también en estos países: los consumidores los compran en Internet y en algunos casos sencillamente se venden en tiendas. Las leyes americanas prohíben algunos de estos productos, pero otros están a la venta. Las organizaciones deportivas los consideran como dopaje, pero no todos los esteroides mencionados se encuentran en sus listas (ver capítulo 21). Además, existe la posibilidad de que los inspectores antidopaje no sean capaces de detectarlos en sus análisis. Queremos enfatizar que en los suplementos nutricionales estos esteroides se encuentran en dosis farmacológicas. No hablamos de contaminación hormonal en suplementos nutricionales, la cual algunas veces ha conducido a positivos por dopaje en algunos deportistas. Estos suplementos contaminados posiblemente no tienen ningún efecto sobre el rendimiento o la salud. Los esteroides en los suplementos mencionados anteriormente ciertamente lo tienen. Esta situación plantea una especie de problema. Existe a la venta una categoría de suplementos nutricionales que contienen esteroides prohibidos y potencialmente perjudiciales para la salud. La mayoría de estos esteroides no han sido probados en humanos y se conoce muy poco o nada sobre sus efectos secundarios. Además, estos suplementos se venden de tal forma que los consumidores no siempre conocen lo que están tomando. Por último, ocurre a menudo que los suplementos no contienen realmente los ingredientes mencionados en la etiqueta [67].

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Los esteroides anabolizantes reales

asta este capítulo toda la atención se ha centrado en prohormonas, derivados de hormonas y esteroides de diseño en suplementos H nutricionales. En este libro también hemos mostrado algunos esteroides anabolizantes reales, principalmente ejemplos de cómo evitar transformaciones metabólicas o su detección. En este capítulo dedicaremos toda la atención a estos auténticos esteroides anabolizantes. La época más importante en la química de los esteroides se sitúa en el período entre 1950 y 1970. Durante estos años, las compañías farmacéuticas se dedicaron al desarrollo de esteroides para el tratamiento de enfermedades hormonales, terapia hormonal, tratamiento posmenopáusico, anticoncepción, anemia, osteoporosis y cánceres de pecho y próstata. Estas aplicaciones requerían tratamientos largos con esteroides, y en estos casos no debía haber efectos secundarios. La administración debía ser sencilla y preferentemente por vía oral. Los esteroides debían ser efectivos durante períodos relativamente largos, de manera que no tuvieran que ser administrados demasiado a menudo. Esto significa que la inactivación metabólica del esteroide no debía producirse de forma rápida. Estas propiedades también son apreciadas por los culturistas, aunque, por supuesto, éstos están más interesados por las propiedades anabolizantes del esteroide. Durante años, la industria farmacéutica ha preparado centenares de esteroides en un intento continuo de encontrar el esteroide anabolizante ideal. Sin embargo, sólo unos pocos cientos de estos esteroides han sido ensayados y patentados. Algunos han llegado al mercado, han desaparecido o han terminado en círculos ilegales. De todos estos esteroides anabolizantes hemos hecho una selección basándonos en dos consideraciones: culturistas y levantadores de peso siempre han mostrado un gran interés por los esteroides anabolizantes. Existen varios libros sobre este tema, dirigidos principalmente a consumidores. En este capítulo discutiremos los esteroides anabolizantes mencionados en los libros de Duchaine [1] y Llewellyn [2]. Igualmente, los deportistas de competición están muy interesados por los esteroides anabolizantes (indetectables) para mejorar su rendimiento. El uso de esteroides anabolizantes entre deportistas está prohibido para evitar el fraude en la competición. La autoridad mundial antidopaje (WADA) ha publicado una lista de esteroides anabolizantes prohibidos [3] que también se discuten en este capítulo. La sutil diferencia entre los esteroides de los suplementos nutricionales y los esteroides anabolizantes reales se ha mencionado ya varias veces en el capítulo 19. Muchas prohormonas y esteroides de los suplementos nutricionales son, de hecho, auténticos esteroides anabolizantes. La WADA no se deja engañar tan fácilmente como las autoridades y algunos consumidores, y ha puesto a muchos de estos esteroides en su lista de sustancias prohibidas. En este capítulo hemos tratado de visualizar este entrelazamiento entre esteroides de suplementos y esteroides anabolizantes reales. Para ello, hemos escrito un código debajo de la fórmula estructural de todos los esteroides que aparecen en suplementos nutricionales y también en la lista de la WADA. Para marcar los esteroides que se venden en suplementos hemos utilizado el mismo número que éstos tienen en el capítulo 19. Los nombres de esteroides que aparecen en la lista de la WADA se han escrito en negrita y cursiva. De los 80 anabolizantes reales que se discuten en este capítulo, veinte de ellos se encuentran en suplementos a la venta y aparecen también en la lista de la WADA. Estos números se refieren únicamente a las moléculas básicas del esteroide (p. ej., nandrolona), no a sus derivados (p. ej., ésteres de nandrolona). Los 80 ésteres anabolizantes de este capítulo se han dividido en grupos más pequeños para facilitar la discusión. Esta subdivisión se ha organizado de una manera similar a como hemos hecho en el capítulo 19. Los grupos más grandes se han subdividido de acuerdo con su estructura química. De esta forma hemos hecho 11 grupos, cada uno representado por un conocido esteroide anabolizante:

1. Esteroides de tipo testosterona 2. 19-Norandrostenos 3. 17α-Metilandrostenos 4. 19-Nor-17α-metil- y 17α-etilandrostenos 5. Esteroides de tipo dihidrotestosterona 6. Esteroides de tipo Δ1-testosterona 7. Androstenos con más de un doble enlace 8. 19-Nor y 17α-metil y etil análogos de esteroides con más de un doble enlace 9. Esteroides con un grupo hidroxilo adicional en C4 10. Esteroides clorados 11. Esteroides con un anillo heterocíclico unido al anillo A

Grupo 1. Esteroides de tipo testosterona

La testosterona y muchos de sus ésteres se comercializan desde hace tiempo como preparados anabolizantes. En el capítulo 16 hemos explicado los ésteres de testosterona. La testosterona se metaboliza rápidamente en el organismo, y, por eso, los consumidores prefieren sus ésteres. Después de ser inyectados, los ésteres pasan lentamente a la sangre donde son hidrolizados por las esterasas, asegurando de esta forma un elevado nivel de testosterona durante un largo período. El propio cuerpo produce los llamados esteroides anabolizantes endógenos, que son los intermedios normales y los productos finales de la biosíntesis de testosterona (ver capítulo 11).

Cuando en los análisis antidopaje se descubren desviaciones sobre las concentraciones normales de estos esteroides en atletas de competición, la WADA lo considera un análisis positivo. Es lo mismo que cuando los inspectores pueden probar que el esteroide ha sido administrado. La WADA considera estos esteroides como de origen exógeno. Las mismas reglas son válidas para todos los metabolitos de los esteroides anabolizantes endógenos que se mencionan más adelante. Ocho esteroides de este grupo de intermedios y metabolitos se venden en suplementos nutricionales. No importa si estos compuestos presentan algún efecto fisiológico por sí mismos o si se transforman en el anabolizante activo en el cuerpo. La WADA considera sospechosa cualquier desviación de las concentraciones normales de estos esteroides. Por lo tanto, los atletas que son controlados regularmente contra el dopaje no deberían utilizar estas prohormonas.

Grupo 2. 19-Norandrostenos La nandrolona y sus ésteres son esteroides muy populares con buenas propiedades anabolizantes. Esta actividad de la nandrolona se conoce ya desde 1930. Al igual que los ésteres de testosterona, los ésteres de nandrolona tienen también una acción más duradera [4]. Los ésteres de nandrolona se han discutido en el capítulo 16. En principio, la nandrolona puede aromatizar, pero esto ocurre únicamente bajo circunstancias especiales y en cantidades muy pequeñas. La aromatización normal de los androstenos producida por la enzima aromatasa no puede ocurrir con la nandrolona porque ésta carece del grupo metilo en C19. Se necesitan otras enzimas que oxiden el anillo A (eliminando dos hidrógenos en C1 y C10), y entonces, tras la enolización del carbonilo en C3, se produce la aromatización del anillo A.

La reducción del doble enlace Δ4 por la enzima 5AR puede producirse de una manera similar a como se produce con la testosterona, dando dihidronandrolona. La actividad androgénica de la dihidronandrolona y de sus análogos es inferior a la de los correspondientes derivados de testosterona. Esto significa que se producirán menos efectos secundarios en aquellos tejidos en los que la 5AR es activa y convierte la nandrolona en dihidronandrolona. Esto conduce a una mejor relación entre los efectos anabolizantes y androgénicos para la nandrolona, comparada con la testosterona. Los cuatro metabolitos y análogos de nandrolona que se muestran en la figura están en la lista de la WADA. Los esteroides 9 y 10 también se comercializan como prohormonas de nandrolona y se han discutido en el capítulo 19. En los controles antidopaje se analiza la presencia de 19-norandrosterona y 19-noretiocolanolona, los dos principales metabolitos de la nandrolona, para detectar el abuso de este anabolizante. Ya hemos comentado que se pueden formar pequeñas cantidades de nandrolona de manera natural en el cuerpo como subproducto de la aromatización de testosterona y androstenodiona. Los límites de concentración permitidos por el Comité Olímpico Internacional (COI) son todavía objeto de discusión [5].

Grupo 3. 17α-Metilandrostenos

Todos los esteroides del grupo 3 contienen un grupo 17α-metilo. Este grupo inhibe la oxidación del grupo hidroxilo en 17β. El impedimento estérico también dificulta la oxidación del carbono C16 y la reacción del grupo hidroxilo 17β con el ácido glucurónico o con los sulfatos. Por estos motivos, los 17α-metilesteroides se eliminan más lentamente del cuerpo y pueden ser administrados por vía oral. La metiltestosterona es el esteroide básico en este grupo. Nosotros no hemos encontrado este anabolizante en suplementos nutricionales, aunque sí metil-4AD, una de sus prohormonas (ver capítulo 19, esteroide 14). La metiltestosterona es un anabolizante normal y uno de los primeros 17α- metilesteroides que apareció en el mercado. Los investigadores utilizan este compuesto, junto con el propionato de testosterona, como productos de referencia para comparar la actividad anabolizante y la actividad androgénica de otros esteroides. El anillo A de la metiltestosterona tiene la misma estructura que en la testosterona, y por lo tanto puede sufrir las mismas transformaciones metabólicas. Esto significa que la metiltestosterona puede aromatizar para dar metilestradiol. Los efectos colaterales producidos por el metilestradiol son retención de grasas y agua, y ginecomastia; estos efectos son más acusados que los del mismo estradiol.

La enzima 5α-reductasa puede reducir metiltestosterona a metildihidrotestosterona (mestanolona, ver grupo 5), que es responsable de los efectos secundarios androgénicos. La mayor toxicidad hepática de los 17α-metilesteroides se ha mencionado ya varias veces y no debería ser subestimada por los consumidores de metiltestosterona [6, 7]. El esteroide anabolizante metandriol muestra propiedades anabolizantes razonables, no aromatiza rápidamente y la reducción por la enzima 5AR no está directamente implicada. La razón para ello es que la enzima 3β-HSD tiene que oxidar primero el grupo hidroxilo en C3 a grupo carbonilo y después debe desplazar el doble enlace a la posición conjugada Δ4, de forma similar a como ocurre con la DHEA. Sólo después de estas transformaciones la reducción o aromatización metabólicas se vuelven posibles. Por esta razón, el metandriol no muestra demasiados efectos secundarios. Cuando estas dos transformaciones se producen, el metandriol se convierte en metiltestosterona; ésta es, por tanto, un metabolito del metandriol. De esta forma, el metandriol puede producir los mismos efectos secundarios que la metiltestosterona aunque en menor extensión. Los ésteres 3-propiónicos y 3,17-dipropiónicos de metandriol son comerciales. Los ensayos revelan una actividad razonable para el 3-propionato [8]. En épocas anteriores se publicaron varios estudios en los que se comparaban los efectos anabolizantes y androgénicos de varios esteroides anabolizantes de uso habitual. Los resultados de estos estudios llevados a cabo con ratas se muestran en las tablas 5-7 [9]. Estos estudios pueden dar una idea sobre las actividades relativas de los esteroides anabolizantes en humanos, aunque los resultados deberían considerarse con cierta reserva.

TABLA 5. Esteroide anabolizante Anabolizante:androgénico 17α-metil-4-clortestosterona (clostebol) 5,4 : 2,7 17α-metil-5-androsteno-3,17-diol 1,1 : 0,7 (metandriol) 17α-metil-19-nortestosterona 4,2 : 5,3 (metilnortestosterona) Acetato de 1-metilandros-1-enolona 0,004 : 4,8 (primobolan)

Este estudio confirma la relativamente modesta actividad anabolizante del metandriol, como ya se había descrito en otros estudios. Lo mismo es cierto para la relación entre su actividad anabolizante y su actividad androgénica, cercana a uno [10]. A partir de ensayos en humanos se puede concluir que el metandriol tiene una actividad anabolizante relativamente baja y no presenta ventajas clínicas respecto a la testosterona [11]. En una patente británica de 1960 se mencionan por primera vez las buenas propiedades anabolizantes de los 7-metilandrostenos [12]. El grupo C7- metilo adicional en la bolasterona y la calusterona aumenta su superficie molecular, posibilitando una mejor interacción con el receptor androgénico. El grupo 7α-metilo se orienta hacia la cara inferior y protege el doble enlace Δ4 contra la reducción por parte de la enzima 5AR. Los grupos reactivos en el centro activo de la enzima se ven severamente impedidos en su aproximación desde la cara inferior del doble enlace, y la reducción para dar un 7α-metil análogo de dihidrotestosterona no se produce. En los productos en que el grupo metilo se encuentra en 7β, este grupo se sitúa horizontalmente en el plano del esqueleto del esteroide, y esta reducción se encuentra menos dificultada. Las propiedades anabolizantes y androgénicas de la bolasterona fueron investigadas extensivamente en la década 1960-70 y se han comparado con las de otros esteroides. Algunos resultados se recogen en la tabla 6 [13]. En 1964, Upjohn afirmaba que la bolasterona era un anabolizante oral más potente que la metandrostenolona y la oximetolona y que cualquier esteroide conocido [14], con una relación favorable entre actividad anabolizante y actividad androgénica en ratas [15].

TABLA 6. Esteroide anabolizante Anabolizante:androgénico 7α,17α-dimetiltestosterona 4,2 : 1,3 (bolasterona) 7α,17α-metil-4-hidroxitestosterona 1,8 : 0,36 (oximesterona) 7α,17α-metil-androstanolona 0,8 : 1,0 (mestanolona) 9α-fluoro-11β-hidroxi-17β- 3,8 : 1,4 metiltestosterona (fluoximesterona)

La fluoximesterona (halotestina) es otro anabolizante de uso habitual. La buena actividad oral de los 11β-hidroxi-, 11β-hidroxi-9α-fluoro- y 11-ceto- 9α-fluoroesteroides se conoce desde 1956 [16]. En una publicación posterior se menciona que la actividad anabolizante de la fluoximesterona es comparable a la de la metiltestosterona y a la del propionato de testosterona [17]. Sin embargo, los manuales para consumidores no suelen recomendar su uso debido a su elevada actividad androgénica. La tiomesterona (protabol) es descrita por Duchaine como un esteroide difícil de conseguir [1]. Fue sintetizada y probada por primera vez en los laboratorios Merck en 1964. Éstos describen la tiomesterona como un esteroide con una actividad anabolizante excelente y pocos efectos secundarios [18,19]. En la tabla 7 se comparan los resultados, obtenidos en experimentos con ratas, de diversas actividades de algunos esteroides anabolizantes bien conocidos [20]. En esta tabla se muestran las dosis mínimas que causan algún efecto. A menor dosis, mayor efectividad del esteroide. Las actividades que han sido estudiadas son las siguientes:

■ Pérdida de peso de los testículos, que mide la influencia sobre el eje HPT (ver capítulo 21). ■ Aumento de peso de la próstata, que es una medida de la actividad androgénica. ■ Aumento de peso de los conductos seminales, que es otra medida de la actividad androgénica. ■ Aumento de peso del músculo levator anni, que es una medida de la actividad anabolizante.

La testosterona muestra la menor dosis efectiva para todos estos efectos. El mejor resultado para un esteroide se obtiene cuando los efectos anabolizantes son evidentes a menor dosis, y al mismo tiempo los tres efectos restantes, responsables de los molestos efectos androgénicos, aparecen a mayores dosis. Fenilpropionato de nandrolona, norboletona, bolasterona, noretandrolona, oximesterona y acetato de metenolona dan todos resultados razonables para estos efectos. Grupo 4. 19-Nor-17α-metil- y 17α-etilandrostenos Los 19-noresteroides muestran buena actividad anabolizante y moderada actividad androgénica, y los 17α-metilesteroides poseen una actividad oral más duradera. Era por lo tanto previsible que se sintetizaran y probaran esteroides que combinan ambos elementos estructurales. Se han preparado esteroides que incorporan no sólo grupos metilo, sino también otros grupos alquilo en C17. Los ensayos han mostrado que las actividades más altas se obtienen con grupos etilo y metilo. Con grupos alquilo más voluminosos se produce una caída drástica de la actividad [21, 22], y estos esteroides nunca se han comercializado. Igualmente, el grupo metilo en C13 se ha sustituido por cadenas alquílicas más largas y de nuevo aquí se obtienen los mejores resultados con los grupos metilo y etilo. Nilevar y norboletona son los esteroides de este tipo mejor conocidos. En la mibolerona existe otro grupo 7α-metilo adicional que evita la reducción metabólica del doble enlace Δ4. Metilnortestosterona y noretandrolona son dos de los primeros ejemplos de este grupo de norandrostenos. Ambos 17α-metilnorandrostenos han sido probados, muchas veces en los mismos ensayos, y la noretandrolona habitualmente es el compuesto más anabolizante de los dos, también con la mejor relación entre actividad anabolizante y androgénica (ver también tablas 5 y 7) [23, 25]. La norboletona se ha incluido regularmente en estos estudios [26] (ver tabla 7), y su alta actividad anabolizante y baja actividad androgénica se mencionan con aprecio. Más tarde se demostró que los efectos androgénicos de este esteroide de diseño pueden llegar a ser más bien elevados. La norboletona se ha descrito ya en el capítulo 18. La mibolerona posee un grupo 7α-metilo adicional. La compañía Upjohn de Beijing (China) sintetizó y ensayó varios derivados de 7α,17α-dimetil-19- nortestosterona a principios de los años sesenta del siglo XX [27, 28]. Las actividades de la mibolerona han sido comparadas con las de la fluoximesterona utilizando ratas y simios como animales de prueba. En un artículo publicado en la revista Steroids se concluye que la actividad anabolizante de la mibolerona es 14 veces mayor que la de la fluoximesterona en simios. En otro artículo se describe una actividad androgénica 14 veces mayor y una actividad anabolizante 41 veces mayor que la de la metiltestosterona en ratas. En ese artículo se menciona que la actividad anabolizante de la mibolerona es 144 veces mayor que la de la fluoximesterona. Aunque estos números muestran una gran variación en las actividades medidas, queda claro que la mibolerona es un esteroide con propiedades anabolizantes buenas y con actividad androgénica moderada. Ya hemos mencionado que los investigadores se sorprendieron de la buena actividad anabolizante de algunos esteroides sin grupo carbonilo en C3. En la serie de los androstanos, la desoximetiltestosterona (DMT o madol, ver grupo 5 y capítulo 18) es un buen ejemplo, pero también en el grupo de los 19- norandrostanos se han sintetizado y estudiado esta clase de desoxiesteroides, principalmente por Organon [29]. El etilestrenol se comercializa con los nombres de orabolin y maxibolin. Es un anabolizante medio, oral. A la vista de su estructura se deduce que el etilestrenol no puede aromatizar (no posee carbonilo C3 ni metilo C19). Tampoco la reducción 5α puede tener lugar ya que esto requiere que el doble enlace esté conjugado con un grupo carbonilo, el cual no existe. El etilestrenol tiene pocos efectos secundarios. El esteroide tibolona fue sintetizado y patentado por Organon en la mitad de los años sesenta del siglo XX [30]. La tibolona y sus metabolitos muestran actividad anabolizante, estrogénica y progestagénica. Es el principio activo de Livial (fabricado por Organon), un preparado para el tratamiento posmenopáusico. Se trata también de un buen intermedio para la preparación de otros esteroides activos. Recientemente han aparecido varias patentes relacionadas con su síntesis.

Grupo 5. Esteroides de tipo dihidrotestosterona

Todos los esteroides del grupo 5 tienen un átomo de hidrógeno 5α, lo que significa que no aromatizan ya que todos carecen del doble enlace Δ4 necesario para la aromatización (ver capítulo 14). Por otra parte, muchos de los esteroides de este grupo muestran fuertes efectos androgénicos. Sin embargo, es difícil predecir las actividades de estos esteroides. Todavía se requieren ensayos y experiencias de los consumidores para establecer la relación entre la actividad anabolizante y la androgénica. Mestanolona, mesterolona y drostanolona muestran propiedades androgénicas en primer lugar. Las azinas bolazina y mebolazina fueron desarrolladas y patentadas en Italia a principios de los años sesenta del siglo XX [31]. Investigadores mexicanos establecieron una actividad anabolizante para la mebolazina tres veces superior a la del propionato de testosterona [32]. Los investigadores italianos habían encontrado una actividad anabolizante para ambas azinas mayor que la de la metiltestosterona [33, 34]. Recientemente, la mebolazina ha reaparecido en el mercado. Bolazina y mebolazina no aparecen en la lista de esteroides prohibidos de la WADA, aunque no deberían ser utilizadas por deportistas ya que se hidrolizan en el estómago para dar drostanolona y metasterona (más conocida como superdrol), los cuales sí se encuentran en la lista de la WADA. Por lo tanto, los usuarios de bolazina y mebolazina darían positivo en los análisis de dopaje. Lo mismo es válido para el propionato de drostanolona (masterona); las esterasas dejan libre drostanolona en el cuerpo, la cual sería detectada con toda seguridad en los análisis. Las síntesis de drostanolona y superdrol fueron publicadas ya en 1956 [35]. Poco después las síntesis de drostanolona, 17-propionato de drostanolona (masterona), superdrol y oximetolona fueron publicadas por Syntex [36]. En esta publicación se menciona la fuerte actividad anabolizante oral y la relativamente baja actividad androgénica de estos esteroides. También se indica su elevada actividad anabolizante en patentes posteriores de Upjohn [37] y en la patente italiana anterior [31]. Sin embargo, últimamente la masterona ha perdido popularidad, y el superdrol es muy conocido por su elevada toxicidad hepática [38]. Los anabolizantes mejor conocidos de este grupo son la oximetolona, la oxandrolona y el madol (DMT). Todos ellos presentan un átomo de hidrógeno 5α, pero no son muy androgénicos y muestran actividades anabolizantes buenas o muy buenas. Químicamente es sencillo introducir un grupo hidroximetileno en un carbono contiguo a un grupo carbonilo. Esto se ha llevado a cabo en el carbono C2 contiguo al carbonilo C3 de algunos esteroides anabolizantes. De esta forma, la mestanolona puede transformarse en oximetolona [36]. El grupo hidroximetileno puede convertirse en otros grupos funcionales permitiendo la síntesis de otros esteroides sustituidos en el anillo A. Algunos de estos esteroides han sido preparados, probados y comercializados. En el capítulo 18 ya hemos indicado las posibilidades de la oximetolona como intermedio en la síntesis de varios esteroides de diseño. Uno de estos esquemas se muestra aquí de nuevo (ver figura 123). La oximetolona es un potente esteroide anabolizante con una actividad androgénica relativamente moderada. Este compuesto se ha utilizado durante mucho tiempo como medicina para el tratamiento de la anemia, aunque últimamente ha sido sustituido por la epo, que es más eficaz. La oximetolona todavía se utiliza en el tratamiento de la distrofia muscular en pacientes con VIH. Algunos efectos secundarios importantes de la oximetolona son la retención de agua y la ginecomastia, esta última a pesar de la ausencia del doble enlace Δ4. Debido a esto, las aromatasas no pueden aromatizar la oximetolona. Arnold y Llewellyn [39] especulan que la propia oximetolona puede interaccionar con el receptor de estrógenos debido a la presencia de un grupo hidroxilo de tipo fenólico en el anillo A. En la figura 124 se da una explicación química plausible para esta especulación. El grupo hidroxilo en el metilestradiol se encuentra conectado a un anillo aromático. Los químicos definen este grupo hidroxilo como un grupo hidroxilo fenólico. El átomo de H de este grupo está unido débilmente al átomo de oxígeno. Esto significa que es relativamente ácido (pierde H+ con relativa fa-cilidad) y que es un buen dador en la formación de enlaces por puente de hidrógeno. Un razonamiento similar es válido también para el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo en un compuesto hidroximetilen- carbonílico. Este grupo hidroxilo es incluso más ácido que el grupo hidroxilo fenólico. Además, en los compuestos hidroximetilen-carbonílicos existe la posibilidad de tautomería. Esto significa que se produce un equilibrio en que el átomo de H salta de un átomo de oxígeno al otro, produciéndose un movimiento de los dobles enlaces. La situación en el tautómero de la derecha se asemeja muchísimo a la del metilestradiol. Esto podría explicar por qué la oximetolona interacciona con el receptor de estrógenos. Sin embargo, esto es sólo especulativo y no existen estudios en la bibliografía que corroboren esta explicación.

La inhibición de la enzima aromatasa no evita la ginecomastia causada por la oximetolona, ya que la aromatización del esteroide no se produce y, posiblemente, no es necesaria para la unión de la oximetolona con el receptor de estrógenos. Para evitar la ginecomastia por oximetolona es necesario bloquear el propio receptor de estrógenos. La oxandrolona (anavar) fue desarrollada en los inicios de los sesenta del siglo XX por Searle [40, 41]. La oxandrolona presenta un anillo A poco habitual en el esqueleto de esteroide. El carbono C2 ha sido sustituido por un átomo de O, transformando el carbonilo en C3 en un carbonilo de éster. Este éster forma parte del anillo A; los ésteres cíclicos reciben también el nombre de lactonas. La lactona mantiene el grupo carbonilo en C3, lo que le permite interaccionar con el receptor androgénico. Sin embargo, la lactona no se reduce metabólicamente a grupo hidroxilo. El anillo A de la oxandrolona tampoco puede aromatizar, ya que el átomo de oxígeno que ocupa la posición en el interior del anillo no puede formar más enlaces adicionales. Además, tampoco existe doble enlace en Δ4, lo cual es otra razón para que no se produzca la aromatización. El grupo 17β-metilo inhibe la oxidación del grupo hidroxilo 17α y dificulta la formación de glucuronatos y sulfatos. Todo esto hace que la oxandrolona no se metabolice fácilmente. El anabolizante es activo por vía oral y es excretado sin cambios después de cierto tiempo [42]. La actividad anabolizante de la oxandrolona es cerca de seis veces superior a la de la metiltestosterona [43, 44], y no muestra demasiados efectos androgénicos. En dosis bajas, la oxandrolona es también adecuada para mujeres, sin demasiados riesgos de masculinización. El esteroide presenta un grupo 17α-metilo pero no es muy tóxico para el hígado. En los Estados Unidos, la FDA (del inglés, Food and Drug Adminis-tration) ha aprobado su uso en pacientes con VIH. La oxandrolona estimula el desarrollo muscular en hombres jóvenes [45]. Se especula que produce un aumento en la concentración de receptores androgénicos en los músculos. El efecto anabolizante de la oxandrolona también tiene un efecto favorable en hombres ancianos [46]. Estimula el crecimiento muscular y reduce el tejido graso. Cuando se interrumpe el tratamiento con oxandrolona, el efecto sobre los músculos desaparece en doce semanas, pero la reducción de grasas permanece. El esteroide de diseño madol (DMT) se ha discutido extensamente en el capítulo 18. Recientemente se han establecido las propiedades de tipo SARM para este compuesto (ver capítulo 21). El madol se ha encontrado también en algunos suplementos nutricionales [47], aunque esto no se indicaba claramente en las etiquetas (ver capítulo 19).

Grupo 6. Esteroides de tipo Δ1-testosterona

La 1-testosterona (esteroide 26) es un potente anabolizante por sí misma, aunque los fabricantes la anuncian como prohormona. La mesabolona es un acetal (ver capítulo 17) que probablemente se hidroliza en el estómago para dar 1-testosterona. Los otros dos esteroides de la fila superior son prohormonas de 1-testosterona que se han mencionado en el capítulo 19 con los números 27 y 28. En el capítulo 19 se menciona también el esteroide metil-1-testosterona con el número 33. Es un anabolizante fuerte que también se encuentra a la venta como suplemento nutricionaI. Los esteroides metenolona y estembolona poseen un grupo metilo adicional en el doble enlace Δ1. El acetato (primobolan) y el enantato (primobolan depot) son derivados de metenolona bien conocidos. Ambos fueron desarrollados y patentados en los años sesenta del siglo XX por Schering [48, 49]. Metenolona y primobolan pertenecen al pequeño grupo de anabolizantes orales que carecen del grupo 17α-metilo. Por lo tanto carecen de toxicidad hepática. Un inconveniente de los mismos es la dosis necesaria relativamente alta, debido a que se producen transformaciones metabólicas aunque más lentamente que con la testosterona. El enantato, que posee una acción más prolongada, se inyecta. La metenolona es un anabolizante suave con pocos efectos androgénicos, bastante popular entre las mujeres. La estembolona fue introducida primero por Schering y después por Syntex a principios de los años sesenta del siglo XX [50, 51]. El acetato de estembolona se conoció con el nombre comercial de anatrofin [51]. Es un anabolizante suave que no aromatiza y muestra pocos efectos androgénicos. También se conoce un derivado con un grupo 17α-metilo con un poder anabolizante mayor y pocos efectos androgénicos, aunque probablemente con mayor toxicidad hepática [50, 52]. Grupo 7. Androstenos con más de un doble enlace

Los esteroides de este grupo tienen un doble enlace adicional Δ1 en el anillo A respecto a la testosterona. Los esteroides más conocidos de este grupo son la boldenona y, especialmente, su 17α-metil derivado, el dianabol. La introducción del sistema de dienona Δ1,4 característico en el anillo A fue una de las primeras modificaciones de la testosterona que produjo una mejora en sus prestaciones.

Los efectos androgénicos de estos esteroides son moderados, al menos en dosis bajas. La agrupación dienona puede aromatizar. Una explicación para ello se ha avanzado en el capítulo 14. La enzima aromatasa posiblemente participa sólo en los dos primeros pasos de oxidación, la formación de los intermedios con un grupo hidroxilo y un grupo carbonilo en C19. Gracias a la presencia del doble enlace Δ1, estos intermedios pueden perder formaldehído o ácido fórmico por la acción de un hidróxido (OH-) para formar el anillo aromático sin la participación de aromatasas. Esta explicación es especulativa pero razonable desde el punto de vista químico (ver figura 125). La boldenona y dos de sus derivados, equipoise y quimbolona, son anabolizantes bien conocidos [52]. La equipoise es un éster inyectable, el undecanoato de boldenona, y su actividad es similar a la de la decadurabolina (deca), el éster decanoico de la nandrolona. La equipoise es un anabolizante medio desarrollado originalmente para uso veterinario. El grupo hidroxilo en C17 se encuentra esterificado con una molécula de un ácido graso, el ácido undecanoico, por lo que este derivado es apolar. Se inyecta en los tejidos grasos también apolares. De esta forma permanece durante largo tiempo en el cuerpo, al igual que la decadurabolina. Por esta razón, puede aparecer en los análisis antidopaje incluso mucho tiempo después de haber sido administrada. La quimbolona es un enol-éter derivado de la boldenona. El enol-éter se localiza en el anillo de cinco miembros unido al grupo hidroxilo C17 y se hidroliza en el estómago para dar boldenona. La quimbolona es el principio activo de Anabolicum Vister, un preparado activo oral que es conocido sobre todo en Italia [53]. El esteroide boldiona ha sido patentado como prohormona de boldenona. Una 17β-deshidrogenasa tiene que reducir el grupo carbonilo en C17 a grupo hidroxilo 17β para dar boldenona [54]. Equipoise, quimbolona y boldiona son todas precursoras de boldenona. Se ha podido demostrar que los consumidores de estos tres esteroides excretan los mismos metabolitos que los consumidores de boldenona, lo que prueba que la boldenona es el intermedio y el compuesto activo en todos estos esteroides [55]. La boldenona es un anabolizante suave con pocos efectos secundarios androgénicos. La aromatización supone un problema únicamente a dosis altas. El dianabol es el 17α-metil análogo de la boldenona. Este compuesto fue desarrollado por CIBA [18, 25, 52] y es uno de los esteroides anabolizantes utilizado durante más tiempo. Los levantadores de peso (halteras) lo utilizaban ya en los años cincuenta y sesenta del siglo XX, y después se popularizó en otros deportes [56, 57]. El dianabol es un potente esteroide anabolizante oral con pocos efectos androgénicos. Se aromatiza dando 17α- me til estradiol (ver anteriormente). Puesto que el metilestradiol es más activo que el estradiol, el efecto secundario del dianabol es más molesto que el mismo efecto en la boldenona y sus derivados. El grupo 17α-metilo aumenta también su toxicidad hepática. La formebolona es un esteroide un poco extraño. Induce inflamaciones locales en el músculo inyectado, que como consecuencia se hincha y se vuelve más grande. Este efecto es más visible en los músculos más pequeños y perdura durante aproximadamente cinco días. Los culturistas usan este efecto para mejorar su apariencia durante las competiciones [2]. Este esteroide es un anabolizante medio y débilmente androgénico. Fue patentado en Italia en los años sesenta del siglo XX [58].

Grupo 8. 19-Nor y 17α-metil y etil análogos de esteroides con más de un doble enlace Ninguno de los esteroides de este grupo posee grupo C19-metilo, por lo que se ha tendido a compararlos con otros 19-norandrostenos como, por ejemplo, la nandrolona. Sin embargo, esta comparación no tiene sentido por varias razones:

■ Todos los esteroides de este grupo tienen un doble enlace entre C9 y C11 que no existe en la nandrolona. Este doble enlace hace la molécula del esteroide más plana y flexible, lo que permite una mejor interacción con el receptor androgénico. Por este motivo, los esteroides de este grupo son más activos. ■ El doble enlace Δ9,11 también inhibe la aromatización, y la ginecomastia no es un efecto secundario de estos esteroides. La nandrolona, en cambio, puede aromatizar, aunque este efecto no es muy fuerte. ■ El sistema de dobles enlaces conjugados (C4=C5-C9=C10-C11=C12) estabiliza el doble enlace Δ4. Por esta razón, la enzima 5α-reductasa no puede reducir este doble enlace y modificar la actividad del esteroide en tejidos sensibles. Los esteroides de este grupo muestran habitualmente un efecto secundario androgénico sustancial. La enzima 5α-reductasa sí convierte, en cambio, la nandrolona en dihidronandrolona, que es menos activa.

La trembolona, el esteroide clave en este grupo, fue desarrollada por Roussel-Uclaf [59] a finales de los años sesenta del siglo XX. Se trata originalmente de un preparado veterinario, aunque también es popular entre culturistas. Es un esteroide fuertemente anabolizante. Ya hemos explicado anteriormen te que la trembolona no aromatiza, lo que es una ventaja respecto a otros anabolizantes fuertes como el dianabol o la testosterona. La trembolona tiene efectos secundarios androgénicos importantes. Estos efectos también provocan el endurecimiento y la definición de los músculos sin retención de agua. La trembolona también está disponible en forma de acetato inyectable, y anteriormente como hexahidrobencilcarbonato (parabolan). En el cuerpo, las esterasas convierten estos ésteres en el anabolizante activo trembolona. La metribolona (metiltrienolona o metiltrembolona) se menciona también en la misma patente de Roussel-UCLAF [59]. Es el esteroide anabolizante más potente que se conoce actualmente. Su actividad es tan alta que resulta incluso difícil compararla con la del propionato de testosterona o la de la metiltestosterona. En la bibliografía se le atribuye una actividad 30.000 veces mayor que la de la metiltestosterona. La metribolona se conoce en el mundo científico por su código R1881, y se utiliza frecuentemente para comparar la actividad de otros esteroides. Es también el esteroide con mayor toxicidad hepática conocido actualmente. Es un esteroide peligroso de usar, completamente inadecuado para humanos. Los consumidores tendrán problemas con toda seguridad. La metildienolona es también un anabolizante fuerte con relativamente pocos efectos androgénicos. Su actividad es mucho menor que la de la metribolona, pero mayor que la de la metiltestosterona. Este compuesto se encuentra en suplementos nutricionales y ha sido estudiado en el capítulo 19 como el esteroide 41 [60, 61]. Tampoco es necesario discutir de nuevo la THG. Este esteroide ha sido uno de los temas principales del capítulo 18. La gestrinona fue desarrollada inicialmente como anticonceptivo oral y fue patentada con este fin por Roussel-Uclaf [62] en los años sesenta del siglo XX. La gestrinona presenta un amplio espectro de actividades. Se utiliza en el tratamiento de la endometriosis, disminuye la espermatogénesis y tiene propiedades anabolizantes suaves. Debido a esta última actividad aparece en la lista de la WADA. La gestrinona ha sido utilizada por Pat Arnold como producto de partida para la preparación de THG (ver figura 100, pág. 223, del capítulo 18).

Grupo 9. Esteroides con un grupo hidroxilo adicional en C4

Los esteroides con un grupo hidroxilo adicional en C4 se han discutido también en el grupo 5 del capítulo 19. Algunos miembros de este grupo son inhibidores de la aromatasa y otros tienen propiedades anabolizantes. El formestán es el esteroide básico de este grupo y se ha descrito como esteroide 46 en el capítulo 19. Es un potente inhibidor de la aromatasa [63, 64]. También se encuentra en algunos suplementos nutricionales y se comercializa en gel. La oximesterona es el 17α-metil análogo del formestán. Las propiedades anabolizantes de este esteroide fueron ya mencionadas a principios de los años sesenta del siglo XX [65] y son mejores que las de la metiltestosterona. Sus efectos androgénicos son inferiores, y consecuentemente este esteroide presenta una buena relación entre su actividad anabolizante y su actividad androgénica. La oxabolona es el 19-nor análogo del formestán. En el capítulo 19 se la menciona como esteroide 52. Es un esteroide anabolizante que no inhibe la aromatasa. En el capítulo 19 hemos propuesto una explicación para este hecho [66]. Las propiedades anabolizantes de la oxabolona fueron investigadas y patentadas por un grupo italiano en los años sesenta del siglo XX [67]. Posteriormente se patentaron algunos de sus éteres y ésteres [68].

Grupo 10. Esteroides clorados

El acetato de clostebol es un esteroide, oral o inyectable, con actividad media. Presenta una relación adecuada entre sus propiedades androgénicas y anabolizantes, no aromatiza y no es tóxico para el hígado. Es un esteroide adecuado para mujeres y hombres ancianos. El norclostebol es un esteroide anabolizante medio con pocos efectos androgénicos. Clostebol y norclostebol fueron desarrollados por los laboratorios italianos Farmitalia Milan a mitad de los años cincuenta del siglo XX [69]. También Syntex ha investigado estos esteroides [70]. El turinabol oral es famoso por ser el esteroide anabolizante utilizado por los deportistas de la RDA comunista. El esteroide ya era conocido al principio de los años sesenta del siglo XX y presenta una buena actividad anabolizante, junto con una modesta actividad androgénica [71, 72]. Más tarde, cuando su abuso por parte de los atletas de la RDA se hizo evidente, se estudió su metabolismo [73]. Después de la caída de la RDA, el turinabol oral desapareció. Sin embargo, este producto ha sido reintroducido en el mercado negro por laboratorios chinos y otros laboratorios clandestinos.

Grupo 11. Esteroides con un anillo heterocíclico unido al anillo A

Los esteroides con un anillo heterocíclico unido al anillo A fueron investigados entre finales de los años cincuenta e inicios de los sesenta del siglo XX por Sterling-Winthrop [74, 75]. El estanozolol es el esteroide mejor conocido de este grupo. La mayoría de los esteroides de este grupo no poseen un doble enlace Δ4 y, por lo tanto, no aromatizan. La mayoría presentan efectos androgénicos sustanciales. El estanozolol ya era un esteroide anabolizante conocido y muy buscado, aunque alcanzó la fama mundial cuando el plusmarquista y récord mundial de los 100 metros lisos, Ben Johnson, fue cazado utilizando este anabolizante en los Juegos Olímpicos de Los Ángeles en 1988. El estanozolol es un buen anabolizante oral o inyectable con una actividad mejor que la metiltestosterona, pero inferior a la del dianabol. La relación entre las actividades anabolizantes y androgénicas de este compuesto ha sido investigada de diferentes maneras por varios grupos con resultados dispares. Una media de 6 indica que esta relación es favorable. Una dosis baja de este esteroide es adecuada también para mujeres. El prostanozol posee el mismo anillo de pirazol unido al anillo A que el estanozolol, pero no presenta el grupo 17α-metilo. El prostanozol se encuentra a la venta en suplementos nutricionales y se anuncia como una prohormona. Sin embargo, esto no es cierto, sino que se trata de un derivado. Su actividad es comparable a la del estanozolol. El grupo hidroxilo en C17 se encuentra protegido como éter de THP. Cuando este éter está ausente, el esteroide no es activo oralmente [74]. Recientemente, un campeón olímpico ha sido descubierto usando prostanozol [76]. El furazabol es un esteroide heterocíclico de origen japonés [77]. Es un anabolizante relativamente suave con efectos secundarios androgénicos considerables. Un éter de THP sin el grupo metilo en el 17α-derivado de este compuesto se ha comercializado en un suplemento nutricional (ver capítulo 19, estructura 71). El anillo de isoxazol en el androisoxazol se une al anillo A de forma [3,2- c]. Esto significa que el átomo de N ocupa la posición del grupo carbonilo en C3. Este anabolizante puede tomarse por vía oral y es 1,5 veces más activo que la metiltestosterona, aunque su actividad androgénica es sólo del 20%. Por lo tanto, presenta una buena relación entre actividad anabolizante y actividad androgénica. Esta relación es incluso mejor en el compuesto en que el anillo heterocíclico se une de forma [2,3-d] al anillo A. Esto significa que el átomo de oxígeno del anillo heterocíclico se encuentra unido al carbono C3. Este esteroide se muestra en el centro de la fila inferior. Sorprendentemente no existe un nombre comercial para el mismo y tampoco aparece en la lista de la WADA. Su actividad anabolizante oral es nueve veces mayor y su actividad androgénica cuatro veces menor que las de la metiltestosterona [75]. En el esteroide danazol el anillo de isoxazol se encuentra unido también de forma [2,3-d] al anillo A. Este esteroide se utiliza para el tratamiento de la endometriosis. Posee propiedades anabolizantes suaves, aunque algunas personas opinen de manera diferente [1] y aparece en la lista de la WADA. El compuesto posee un grupo α-etinilo. La presencia de este grupo habitualmente no es favorable para la actividad anabolizante, y la presencia de un grupo metilo o etilo en su lugar suele ser mejor. Se han sintetizado y ensayado varios esteroides heterocíclicos con anillos de [3,2-c]pirazol, [3,2-c]isoxazol y [2,3-d]isoxa-zol con o sin doble enlace Δ4 y con o sin grupo metilo o etilo en 17α [74, 75]. Algunos presentan buena actividad anabolizante, pero la mayoría no se han puesto nunca a la venta.

Conclusiones

Los esteroides anabolizantes de este capítulo son el resultado de una larga búsqueda por parte de la industria farmacéutica de compuestos que actúen de forma óptima y selectiva. La elevada actividad y una buena separación entre la actividad anabolizante y la actividad androgénica era y continúa siendo uno de los objetivos. Este objetivo no se ha alcanzado todavía, aunque se ha progresado en su consecución. La comprensión de los factores que determinan la interacción entre el ligando y el receptor ha aumentado enormemente, especialmente a partir de la determinación por rayos X de las estructuras de los dominios de unión del ligando (LBD) en los complejos ligando-receptor androgénico (ver capítulo 7). Este mayor conocimiento ha inducido a buscar otros compuestos de estructura no esteroidal. Las compañías farmacéuticas esperan conseguir sus objetivos de manera más fácil y rápida con los llamados moduladores selectivos del receptor androgénico o SARM (ver capítulo 21). Podemos hacer algunas puntualizaciones generales sobre la relación estructura-actividad de los esteroides anabolizantes:

■ En los esteroides de tipo testosterona, la variación estructural más habitual es la reducción de C3 y la oxidación y derivación de C17. La aromatización es prácticamente inevitable en estos esteroides, y su consecuencia es la retención de agua y grasas. La reducción del doble enlace Δ4 es una transformación metabólica habitual que conduce a esteroides de tipo dihidrotestosterona, los cuales muestran a menudo efectos androgénicos considerables. ■ 19-Norandrostenos. La omisión del grupo metilo en C19 normalmente aumenta la actividad anabolizante de estos compuestos. La aromatización puede tener lugar, aunque no suele ser un problema importante. La reducción metabólica del doble enlace Δ4 conduce normalmente a esteroides menos activos y con menos efectos androgénicos secundarios. ■ 17α-metil y 17α-etilandrostenos. La introducción de un grupo metilo o etilo en C17 tiene un efecto positivo en la actividad anabolizante. Estos esteroides son activos por vía oral porque las transformaciones metabólicas en los alrededores de C17 no se producen o se ralentizan. Sin embargo, los cambios en C17 no afectan a la reactividad del anillo A y las modificaciones metabólicas de este anillo como la aromatización o la reducción del doble enlace son posibles y pueden producir metabolitos con sus correspondientes efectos secundarios. ■ La introducción de uno o más grupos metilo en C17, C7, C11 y a veces en C1 y C2 tiene un efecto positivo en la actividad anabolizante del esteroide. Estos compuestos, llamados esteroides puercoespín (porcupine), presentan una mayor superficie e interaccionan fuertemente con el receptor androgénico mediante fuerzas de Van der Waals. ■ Los esteroides tipo dihidrotestosterona muestran a menudo efectos androgénicos secundarios considerables, aunque éstos no son fáciles de predecir. ■ Esteroides de tipo Δ1-testosterona. El doble enlace Δ1 a menudo aumenta la actividad anabolizante de los esteroides. La aromatización no suele ser habitual (excepto en el caso del dianabol) y la reducción del doble enlace Δ4 no se produce. La actividad androgénica de estos esteroides no se ve modificada y puede ser considerable. ■ Los 19-norandrostenos con varios dobles enlaces son esteroides anabolizantes activos o muy activos. Estos esteroides más planos y flexibles interaccionan mejor con el receptor androgénico. La aromatización y reducción del doble enlace Δ4 no tienen lugar, pero sus efectos androgénicos colaterales pueden ser considerables. ■ Esteroides con un grupo hidroxilo adicional en C4. La actividad de estos esteroides depende de la estructura del resto de la molécula del esteroide. Algunos de ellos son inhibidores de la aromatasa; otros tienen actividad anabolizante. ■ Esteroides con un átomo de cloro en C4. La introducción de un átomo de cloro en C4 normalmente disminuye la actividad anabolizante, aunque este efecto es más acusado sobre la actividad androgénica. Estos esteroides son anabolizantes suaves. ■ Esteroides con un anillo heterocíclico unido al anillo A. La unión de un anillo heterocíclico al anillo A aumenta la actividad anabolizante. Estos esteroides no aromatizan, pero sus efectos androgénicos secundarios son considerables. ■ Es casi imposible de predecir de qué manera una combinación de cambios estructurales en la molécula del esteroide afectará finalmente a la actividad y selectividad del esteroide anabolizante resultante. Los ensayos son la única forma de determinarlo, y a menudo la experimentación será superior al conocimiento científico.

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Moduladores selectivos del receptor androgénico (SARM)

a industria farmacéutica busca activamente sustitutos de los esteroides anabolizantes. Estas nuevas sustancias reciben el nombre de L moduladores selectivos del receptor andrógenico (SARM, del inglés Selective Androgen Receptor Modulators). En este capítulo explicaremos cómo son los SARM y el estado de las investigaciones. El nombre completo para los esteroides anabolizantes es de hecho esteroides anabolizantes androgénicos. Los científicos habitualmente los denominan andrógenos y omiten el adjetivo anabolizante. La razón es que el receptor que media en la acción de los esteroides anabolizantes androgénicos es el receptor androgénico. En el capítulo 8 hemos explicado el funcionamiento de este receptor. En este libro hemos enfatizado el nombre de esteroides anabolizantes porque éste es el tema principal del mismo. Sólo existe un tipo de receptor androgénico y se encuentra en todas las partes de nuestro cuerpo: músculos, huesos, hígado, piel, próstata y sistema nervioso central. Este receptor media en los efectos producidos por las dos hormonas esteroideas naturales (testosterona y dihidrotestosterona), y también en los producidos por los esteroides anabolizantes sintéticos. El receptor ejerce su acción activando genes y otros sistemas de señalización celular no genómicos. Las células de Leydig en los testículos producen el 90% de la testosterona en los hombres; la glándula adrenal y el hígado producen el 10% restante. La testosterona estimula el deseo sexual y la producción de esperma. Circula por la sangre, y en los músculos actúa como un esteroide anabolizante. La enzima 5α-reductasa convierte testosterona en dihidrotestosterona en la próstata, la piel y el hígado. La dihidrotestosterona es responsable de los efectos androgénicos, tales como crecimiento de la barba, vello corporal, acné, calvicie androgénica en hombres maduros y engrandecimiento de la próstata. La enzima aromatasa convierte una pequeña parte (0,2%) de testosterona en estradiol. El estradiol es esencial para el crecimiento de los huesos y desempeña su papel en la libido y en la cognición. Existen dos receptores de estrógenos que median en los efectos producidos por estradiol. Testosterona, dihidrotestosterona y estradiol, cada uno en las cantidades apropiadas, son esenciales para el funcionamiento correcto del cuerpo. La industria farmacéutica ha realizado una intensa investigación sobre esteroides anabolizantes sintéticos que ha permitido obtener medicinas para el tratamiento del hipogonadismo, enfermedades de atrofia y deterioro muscular, anemia, agrandamiento de la próstata y cáncer de próstata. Esta investigación ha sido exitosa sólo parcialmente. La aplicación prolongada de hormonas esteroideas sintéticas a menudo produce numerosos efectos secundarios y toxicidad hepática. La falta de selectividad por un único receptor y la incompleta separación de los efectos androgénicos y anabolizantes son las causas principales de estos efectos secundarios. Los esteroides anabolizantes a veces son capaces de encajar en los receptores de estrógenos, progestágenos y corticoides provocando efectos secundarios mediados por estos complejos ligando-receptor no androgénicos. Esta posibilidad aumenta cuando se utilizan altas concentraciones de esteroides anabolizantes, como ocurre con los culturistas. Algunos de estos efectos secundarios bien conocidos son la retención de agua y la ginecomastia.

Hombres de edad avanzada

Los esteroides anabolizantes no son únicamente populares entre culturistas y practicantes de fitness. También los hombres de edad avanzada pueden beneficiarse del uso de esteroides anabolizantes. Con la edad se produce una disminución en la producción de testosterona y un aumento en la producción de globulina de unión a la hormona sexual (SHBG, del inglés Sex Hormone Binding Globuline). Ambos factores contribuyen a disminuir la disponibilidad de testosterona en el receptor androgénico, lo que puede provocar menor energía, disminución de la potencia muscular, disminución de la capacidad sexual y, algunas veces, depresión. La administración de testosterona externa puede contrarrestar estos efectos, aunque plantea algunos problemas. Los médicos están preocupados por la sobreestimulación de la próstata y otros efectos desfavorables para el corazón y los vasos sanguíneos. Además, la testosterona no se puede administrar por vía oral debido a su rápida transformación metabólica, y debe administrarse por vía parenteral, en forma de alguno de sus ésteres, o sobre la piel en geles. Los químicos han desarrollado una gran variedad de esteroides anabolizantes sintéticos, algunos de ellos para tratar los problemas de la edad. La mayoría se han descrito en los capítulos anteriores. Pero cada esteroide sintético tiene sus propios inconvenientes y efectos secundarios. Químicos, bioquímicos y farmacéuticos únicamente han tenido éxito en parte a la hora de adaptar los esteroides anabolizantes para que sólo interaccionen con el receptor androgénico y no con otros receptores. Además, los complejos esteroide-receptor androgénico deberían producir únicamente los efectos anabolizantes y evitar los molestos efectos androgénicos, lo cual sólo se ha conseguido en parte. Por estas razones, los científicos y sobre todo la industria farmacéutica han abandonado el camino de los esteroides anabolizantes y actualmente investigan compuestos con una estructura química completamente diferente, no esteroidal. De esta forma intentan encontrar nuevos compuestos con una elevada selectividad por el receptor androgénico, con buena actividad anabolizante y sin efectos androgénicos. Estos compuestos se denominan moduladores selectivos del receptor androgénico o SARM (Selective Androgen Re-ceptor Modulators). Éstos deberían mejorar la fuerza muscular, dar más energía y mejorar el humor, la libido y la actividad sexual, sin efectos perjudiciales sobre próstata, hígado, corazón o vasos sanguíneos. En mujeres deberían servir para tratar la fragilidad ósea y la osteoporosis sin efectos virilizantes. Las personas envejecen y quieren disfrutar de una vida saludable tan larga como sea posible. También culturistas y practicantes de fitness están interesados por los buenos SARM que estimulen el crecimiento muscular sin riesgos y molestos efectos secundarios. Existe una demanda clara para estos productos y la industria farmacéutica trabaja para obtenerlos. En la bibliografía científica aparecen de manera regular buenos artículos sobre SARM [1, 2]. La búsqueda de estos compuestos no es una tarea fácil. Un buen SARM debería interaccionar bien con el receptor androgénico, como la testosterona, pero no con otros receptores esteroideos, tales como los receptores de estrógenos, progestágenos y corticosteroides, para evitar los molestos efectos secundarios producidos por los complejos entre el ligando y estos receptores. Los SARM tampoco deberían unirse a la SHBG. De esta forma, todo el SARM se encontraría disponible para interaccionar con el receptor androgénico y podría utilizarse en dosis bajas. Igualmente, se evitarían los efectos no genómicos mediados por los complejos SHBG-SARM. Los SARM tampoco deberían inhibir la enzima aromatasa. El cuerpo, también en hombres, necesita una pequeña cantidad de estradiol para la formación de huesos y la cognición. Un buen SARM debería interferir lo menos posible en la producción natural de testosterona y esperma. La producción de testosterona en las células de Leydig de los testículos está controlada por el llamado eje hipotálamo-pituitaria-testículos (HPT). Este proceso se inicia con la estimulación nerviosa del hipotálamo para segregar la hormona secretora de la gonadotropina (GnRH, del inglés Gonadotropin Releasing Hormone). Se trata de una pequeña hormona peptídica (ver capítulo 3), que estimula la pituitaria para liberar dos hormonas glucopeptídicas, la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH) (ver figura 126). La LH estimula las células de Leydig de los testículos para producir testosterona, provocando un aumento de su concentración en la sangre. El aumento de testosterona en la sangre provoca a su vez la inhibición de la producción de más GnRH y LH. En el hígado, la testosterona es metabolizada y eliminada del cuerpo. Esto produce una disminución de la concentración de testosterona en la sangre. Esta disminución en la concentración disminuye la inhibición del hipotálamo y de la pituitaria, y el proceso vuelve a comenzar. Esta retroalimentación permite regular la producción de testosterona evitando grandes fluctuaciones de su concentración en la sangre. Los esteroides anabolizantes sintéticos se asemejan a la testosterona, y en elevadas concentraciones también inhiben la secreción de GnRH, LH y FSH, interrumpiendo de esta manera la producción de testosterona y esperma en el cuerpo. Esta inactividad provoca el encogimiento de los testículos. Cuando el uso o abuso de anabolizantes se interrumpe, la producción de testosterona y esperma habitualmente se recupera, aunque puede requerir cierto tiempo. Un buen SARM no debería inhibir completamente la secreción de GnRH, LH y FSH, y esto es problemático. En la interacción con los receptores, los SARM se parecen a la testosterona. La interacción con los receptores androgénicos de los músculos es deseable. Sin embargo, la interacción con los receptores del hipotálamo y de la pituitaria no debería provocar la inhibición de la secreción de GnRH, LH y FSH. El efecto opuesto es el que se desea en SARM desarrollados como contraceptivos masculinos. Estos SARM sí deben suprimir o interrumpir la producción de esperma. La disminución de la producción de testosterona hasta niveles bajos producida por la aplicación de SARM no es necesariamente un problema. El propio SARM realiza las funciones anabolizantes propias de la testosterona. Además, si la concentración de testosterona baja, entonces la producción de dihidrotestosterona también baja. Esto puede ser ventajoso, ya que se evitan los efectos androgénicos producidos por la dihidrotestosterona. Por otra parte, la cantidad de testosterona sería suficiente para producir la pequeña cantidad de estradiol que el cuerpo necesita. Los SARM deberían poderse administrar oralmente y, preferiblemente, sólo debería ser necesaria una toma diaria. Esto significa que las transformaciones metabólicas de los SARM no deberían ser demasiado rápidas. Además, ni ellos ni sus metabolitos deberían ser tóxicos. El SARM perfecto debería cumplir todos estos requisitos, pero, al igual que ocurre con los esteroides anabolizantes, unos lo hacen mejor que otros. Hasta ahora se han publicado cuatro grupos diferentes de SARM con propiedades prometedoras. Estos grupos se muestran en la tabla 8. Todos ellos son agonistas del receptor androgénico que se unen bien al mismo. Los complejos SARM-receptor androgénico muestran buena actividad anabolizante en pruebas con animales. Todavía no han llegado al mercado, pero se encuentran en camino. Los compuestos S1, S4, C6 y BMS 564929 se están ensayando clínicamente. Es obvio que las fórmulas estructurales de estos SARM no se parecen a las de los esteroides anabolizantes. Sin embargo, forman complejos estables con el receptor androgénico. Estos compuestos presentan también grupos funcionales que pueden formar puentes de hidrógeno o tomar parte en interacciones de Van der Waals con las cadenas laterales de los aminoácidos del bolsillo del receptor androgénico. Estas interacciones conducen a la unión del ligando con el receptor. Después de la unión, el complejo ligando-receptor androgénico cambia de forma, lo que induce procesos específicos de cada tejido. En la piel y en la próstata estos procesos son diferentes a los que ocurren en los músculos. Cada tejido tiene diferentes enzimas y cofactores, y ésta es una de las razones de estas diferencias. Las enzimas y cofactores son llevados por el complejo ligando-receptor androgénico sobre el ADN, y juntos producen la transactivación de los genes adecuados para la síntesis de proteínas (ver capítulo 8, figura 26). En todos estos procesos, los SARM deberían ser más selectivos que los esteroides anabolizantes sintéticos habituales. El complejo SARM-receptor androgénico debe iniciar los efectos anabolizantes en el músculo, pero, por ejemplo, no los efectos androgénicos en la próstata. En principio, esto debería ser posible. A partir de la determinación de la estructura cristalina de los complejos formados entre ligandos esteroidales y el LBD del receptor androgénico, conocemos cómo son esos complejos a nivel molecular y qué interacciones son importantes (ver capítulo 7). También se ha podido determinar las estructuras de varios complejos SARM-LBD. A partir de estas estructuras, los científicos pueden saber si dichos complejos difieren de los formados por los esteroides anabolizantes naturales y sintéticos con el LBD [3, 4]. Los químicos pueden utilizar esta información para optimizar las estructuras de los SARM y mejorar su selectividad. Los SARM agonistas [5] de la tabla 8 tienen su origen en el conocimiento de compuestos de tipo similar que ya se aplican como antiandrógenos y como antagonistas androgénicos. Agonistas, antagonistas [6] y antiandrógenos [7] del receptor androgénico tienen en común que todos se unen al receptor. Sin embargo, estos tres tipos de compuestos lo hacen de manera ligeramente diferente, dando resultados distintos. Las estructuras químicas de agonistas y antagonistas del receptor androgénico suelen ser bastante parecidas. Observemos atentamente los SARM que se encuentran en la etapa de ensayo clínico. Algunos miembros del grupo de las propanamidas se encuentran ya a la venta como antiandrógenos. Basándose en su estructura, se han desarrollado los SARM S1, S4 y C6, y más tarde el S22. Todos muestran una actividad anabolizante buena y sólo un pequeño efecto androgénico en la próstata. Suprimen la secreción de LH y FSH. Este efecto es especialmente importante en C6, y los farmacéuticos están considerando su aplicación como contraceptivo masculino. Los SARM de tipo propanamida se pueden administrar oralmente, pero su tiempo de vida medio es relativamente corto, cerca de tres horas. Las principales reacciones metabólicas son la reducción del grupo nitro y la hidrólisis de la amida (ver figura 127). En el compuesto de segunda generación S22, el grupo nitro, los átomos de halógenos o el grupo amida han sido reemplazados por grupos ciano (-CN). Estos grupos no se reducen metabólicamente y el tiempo de vida medio del S22 es de cerca de seis horas. Bristol Myers Squibb ha desarrollado un SARM de tipo hidantoína denominado (7R, 7aS) 2-cloro-4-(7-hidroxi-1,3-dioxo - tetrahidropirrolo[1,2c]imidazol-2-il)3-metil-benzonitrilo, con el có digo BMS 564929 [4]. La síntesis de BMS 564929 es bastante compleja. Las síntesis de las partes derecha e izquierda requieren cinco etapas cada una. Se necesitan tres pasos adicionales para unir ambas partes en la molécula final. El BMS 564929 se une bien al receptor androgénico y no a otros receptores esteroidales, no interacciona con SHBG y no inhibe las aromatasas. En ensayos con ratas, muestra mejor actividad anabolizante que el propionato de testosterona a la misma dosis y una actividad androgénica baja. En dosis más altas, BMS 564929 inhibe el hipotálamo y/o la pituitaria, disminuyendo la secreción de LH y FSH. Un análisis por rayos X del complejo entre el BMS 564929 y el LBD del receptor androgénico muestra algunas diferencias entre la forma en que el BMS 564929 y la dihidrotestosterona se unen al LBD del receptor. Estas diferencias parecen ser lo suficientemente pequeñas para permitir la mediación en el efecto anabolizante en los músculos, y suficientemente grandes para inhibir el efecto androgénico en la próstata. La explicación para este hecho no está todavía clara. El BMS 564929 se puede administrar por vía oral y las transformaciones metabólicas que produce son más lentas que las de los SARM de tipo propionamida. Los tiempos de vida media varían entre ocho y catorce horas, permitiendo dosis más bajas. Los comentarios en la bibliografía científica sobre los SARM suelen ser positivos [8, 9], aunque todavía se requiere mucha más investigación. Los esteroides anabolizantes fueron desarrollados como medicinas, pero finalmente terminaron en las zonas gris y negra del dopaje y de los suplementos de diseño. Es posible que esto ocurra en el futuro con los SARM, aunque existen ciertas diferencias entre éstos y los esteroides anabolizantes. Todavía no se ha descubierto ningún SARM con una actividad anabolizante lo suficientemente alta para ser de interés para deportistas y culturistas. Cuando esto ocurra, los fabricantes de SARM de diseño y de suplementos ilegales lo tendrán más difícil, ya que no es tan fácil realizar pequeños cambios en la estructura del SARM para aumentar su actividad anabolizante o evitar patentes. Cualquier pequeño cambio en la estructura química puede convertir un agonista en un antagonista. Esto debería ser una advertencia importante a tener en cuenta por los deportistas que sean tentados con SARM de diseño. Éstos podrían tener el efecto opuesto.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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a diferenciación entre suplementos nutricionales y preparaciones farmacológicas desapareció en octubre de 1996, cuando la compañía L americana Osmo comercializó el suplemento Androstene. El principio activo de Androstene es la prohormona androstenodiona (A-diona), cuyo nombre científico es 4-androsteno-3,17-diona. La androstenodiona estuvo a la venta durante menos de diez años. En 2004, George Bush firmó una nueva versión del Acta de Control de los Esteroides Anabolizantes que equiparaba la androstenodiona con otros esteroides anabolizantes como la metanodienona y la oximetolona, y a las compañías no se les permitió seguir vendiendo androstenodiona como suplemento nutricional. A primera vista, la androstenodiona es un asunto cerrado. De todas formas vamos a discutir esta prohormona en profundidad. La historia de este compuesto muestra características que se repiten continuamente en muchos otros esteroides que se venden en suplementos. La androstenodiona no era un compuesto nuevo. Los investigadores la habían descubierto ya en la década de los treinta del siglo XX mientras buscaban hormonas masculinas en la orina. Con estos compuestos se esperaba revitalizar a hombres de edad avanzada. Ya en 1935 se sabía que estos compuestos se producían en los testículos, estimulaban el comportamiento sexual e iniciaban el desarrollo de las características masculinas. También se había desarrollado un procedimiento para medir los efectos de estos compuestos que consistía en medir el agrandamiento de la próstata en ratas castradas que se producía después de la inyección de los compuestos. En los años treinta del siglo XX, algunos científicos creyeron durante un corto período de tiempo que la androstenodiona era la hormona sexual masculina. Sin embargo, Ruzicka (premio Nobel de Química) desmintió esta creencia al encontrar que el efecto de la androstenodiona en el crecimiento de la próstata era limitado. A partir de entonces, aquélla se consideró como “un probable producto intermedio en la formación biológica de las hormonas sexuales masculina y femenina a partir de colesterol“ [1]. Posteriormente se descubrió que la androstenodiona se biosintetiza en los testículos y en la glándula adrenal. Es un precursor directo de la testosterona, la cual se obtiene a partir de la androstenodiona después de la reducción del grupo carbonilo en C17 a grupo hidroxilo. La androstenodiona es también un precursor de la hormona sexual femenina estrona (ver figura 128). Un estudio más extenso de la biosíntesis y metabolismo de la androstenodiona se ha hecho ya en el capítulo 11. En los años siguientes se publicó bastante poco en relación con la androstenodiona. Esto cambió en 1981 cuando algunos químicos de la Alemania Oriental (RDA) retomaron su estudio con gran interés. El régimen comunista de la RDA quería distinguirse del resto de los países a través del éxito en el deporte. Este interés desembocó en el uso masivo de sustancias dopantes entre los atletas de la RDA, hasta que éste se hizo demasiado evidente. Los químicos de la RDA desarrollaron nuevas sustancias dopantes en programas secretos, como se describe en Stateplantheme 14.25, también llamado Komplex 08. Más tarde se pudo probar que más de mil quinientos médicos, científicos y entrenadores habían estado implicados en estos programas. A finales de los años setenta del siglo XX, el Comité Olímpico Internacional (COI) decidió investigar el abuso de esteroides anabolizantes y testosterona por parte de deportistas. El doctor Manfred Hoeppner, director del proyecto de dopaje de la RDA, organizó el día 24 de junio de 1981 una reunión en Leipzing con seis profesores, un médico y un científico júnior. El objetivo era desarrollar nuevas sustancias dopantes que pudieran escapar a los análisis del COI [2-4]. La mayoría de los científicos implicados en este proyecto trabajaban en el Forschungsinstitut fur Korperkultur und Sport. Entre ellos se encontraba el profesor Rüdiger Häcker, quien propuso la idea de investigar el uso de androstenodiona como dopante. Estos científicos descubrieron que el producto podía tomarse tanto en forma de píldora como en espray. Este último produce un rápido aumento seguido de un rápido descenso en la concentración de androstenodiona en el cuerpo, lo que minimiza la probabilidad de que ésta pueda ser detectada en los análisis. El fabricante de la hormona Jenapharm, suministrador regular de preparados dopantes en el programa de dopaje de la RDA, empezó a producir el espray, el cual contenía una disolución de androstenodiona y testosterona en etanol-agua y algún surfactante para disolver los esteroides. Los alemanes descubrieron que este espray tenía además un efecto psicológico importante. Los esteroides tales como la testosterona disminuyen el estrés y aumentan la concentración y la agresividad. Tras la desaparición de la RDA, el Dr. Häcker decidió convertir su conocimiento en dinero y junto con su colega Claudia Mattern registró varias patentes sobre el uso de androstenodiona y sobre el uso de esprays anabolizantes [5-7]. Estas patentes llegaron finalmente al conocimiento del químico estadounidense Patrick Arnold. La normativa americana sobre suplementos nutricionales había sido ampliada en 1994, lo que daba a las compañías mayor libertad. En esa época, Arnold era un empleado de la compañía de suplemen tos Osmo, la cual, al igual que el resto de las compañías, se estaba aprovechando de la nueva ley. Osmo había obtenido buenos resultados con la venta de la nueva prohormona DHEA, la cual aseguraban que aumentaba la concentración de testosterona. Cuando en octubre de 1996 Osmo introdujo la androstenodiona en forma de cápsula y no como espray, la compañía utilizó detalles de las patentes de Alemania Oriental para fundamentar la actividad anunciada de estos esteroides. La compañía no investigó por sí misma ni la actividad ni la seguridad de la androstenodiona. La androstenodiona fue una máquina de hacer dinero. En 1998, esta prohormona había multiplicado por veinte los beneficios de la compañía [8]. En ese tiempo, muchas otras compañías habían comercializado sus propios preparados de androstenodiona. Esto fue en parte producto de un pequeño escándalo protagonizado por el jugador de béisbol Mark McGwire. En una entrevista, un reportero de Associated Press observó que McGwire llevaba un frasco con androstenodiona. El reportero escribió y publicó un artículo que dio la vuelta al mundo, iniciando un gran debate acerca de esta hormona, su legalidad y sobre el hecho de si McGwire estaba utilizando dopaje o no. Como consecuencia de esta discusión, la reputación de Andro mejoró enormemente y las ventas subieron. Patrick Arnold se hizo famoso y la revista The Sporting News lo situó entre las cien personas más influyentes en el deporte. Cuando el affaire McGwire llegó a los noticiarios, Arnold ya era una personalidad muy citada en las páginas de noticias y en los foros de Internet en los que los consumidores y fabricantes de suplementos para culturistas intercambian noticias e información. El químico y culturista amateur era y es respetado por sus conocimientos y discusiones que habitualmente dominaba. Hace algunos años Arnold afirmaba: “Quizá hay químicos que conocen algunos aspectos de la farmacología mejor que yo, pero si consideramos conjuntamente conocimientos de química y farmacología puedo enfrentarme contra el mejor. Conozco de memoria cómo aprovechar al máximo cualquier esteroide.“ Los portales de Internet fueron un importante vehículo para Arnold. Éstos le proporcionaron una plataforma para convencer a consumidores potenciales del valor de sus productos. En Dirty Dieting Newsletter, publicado en 1997 y 1998 por el gurú del dopaje Dan Duchaine, Arnold explicaba cómo convertir androstenodiona en testosterona en tu propia cocina. Sólo por diversión, según Arnold. Pero, ¿qué hay de cierto sobre la actividad de la androstenodiona? Las compañías de suplementos nunca han investigado la actividad ni la seguridad de la androstenodiona. Para encontrar una respuesta a esta cuestión, los científicos empezaron los ensayos con androstenodiona a finales de los años noventa del siglo XX, pero los resultados fueron decepcionantes.

En el año 2000, una publicación en la revista JAMA del Massachusetts General Hospital indicó que una dosis diaria de 100 mg de androstenodiona no era suficiente para aumentar la producción de testosterona en hombres jóvenes. El nivel de testosterona incluso disminuyó ligeramente. Fue necesaria una dosis de 300 mg de androstenodiona diarios para producir un incremento significativo del nivel de testosterona. Sin embargo, el nivel de estradiol también aumentó, incluso más que el de testosterona [9]. A partir de estos resultados resultaba evidente que el consumo de androstenodiona también aumentaba el riesgo de ginecomastia. Científicos de la University of Texas demostraron en el año 2000 que una dosis diaria de 100 mg de androstenodiona no tiene efecto en el crecimiento muscular de culturistas jóvenes [10]. El efecto de dosis mayores no fue investigado. Una investigación del año 2002 mostró que dosis diarias de 50 y 100 mg aumentaban el nivel de testosterona en mujeres de edad avanzada. Interesantemente, el nivel de estradiol no aumentaba en estas mujeres. En el artículo sólo se miden los efectos en las primeras horas después de la administración, pero no se menciona nada sobre los efectos a largo plazo [11]. La conclusión de los investigadores fue que en mujeres existía una posibilidad de masculinización como efecto secundario. Se conoce poco sobre los efectos de la androstenodiona a largo plazo. Una excepción es un estudio del año 2003 llevado a cabo en la University of Texas de Arlington, en el que se investigó el efecto de una administración oral de una dosis diaria de 200 mg en hombres ancianos durante cuatro semanas [12]. Los resultados mostraron que los efectos hormonales de la prohormona disminuían durante largos períodos de uso. La testosterona adicional que se biosintetiza a partir de androstenodiona desaparecía cada vez más rápidamente de la sangre, al igual que la propia androstenodiona. Después de cuatro semanas, un hombre que había consumido androstenodiona tenía la misma testosterona en sangre que un hombre que no había utilizado nada. La razón de esto podría ser que la androstenodiona estimula la producción de enzimas que convierten estos esteroides en otros metabolitos. En el año 2000, Weider Nutrition obtuvo patentes sobre prohormonas con aditivos de origen vegetal tales como el indol-3-carbinol y la crisina [13]. Estos aditivos deberían inhibir la transformación de testosterona y androstenodiona en estradiol, aumentando la eficacia de las prohormonas. Sin embargo, científicos de la Iowa State University demostraron más tarde que estos aditivos no tenían ningún efecto [14]. La ausencia de una actividad deseable de la androstenodiona no quiere decir que no tenga efectos secundarios. Los científicos están particularmente preocupados por la disminución de la concentración de colesterol beneficioso (HDL), lo que podría aumentar la posibilidad de enfermedades cardíacas [15]. Los médicos han hecho públicos pocos casos de efectos adversos causados por androstenodiona. Un ejemplo podría ser el de un culturista que sufrió priapismo durante algunos días y que requirió el tratamiento con medicinas [16]. En Europa, la androstenodiona nunca ha sido puesta a la venta. Sin embargo, muchas tiendas de deporte y vendedores de suplementos han vendido esta prohormona bajo manga durante años. Además este suplemento “gris” puede obtenerse sin ningún problema vía Internet. Esas posibilidades de obtenerlo desaparecieron cuando el gobierno de Estados Unidos llevó a cabo la revisión del Acta de Control de Esteroides Anabolizantes, por la cual la androstenodiona se considera un esteroide anabolizante completo. Al mismo tiempo, la demanda de androstenodiona ya ha disminuido; su lugar ha sido ocupado por otras prohormonas.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Δ1-Testosterona, prohormonas de 259 1 fast 400 250 1,4-Androstenodiona (1,4-Andro, 1,4-AD) 171, 262 11-OXO 278 17α-Metil-1-testosterona (17α-Methyl-1-testosterone) 260 17α-Metilandrostenos 294 17α-Metilandrostenos, actividad de 296-299 17α-Metilandrostenos. Prohormonas 252 17α-Metilepitiostanol (17α-Methylepithiostanol) 252 17α-Metiltestosterona, prohormonas de 161 17β-Metoxitrembolona (17β-Methoxytrembolone) 265 19-Nor-4-androstenodiol 250 19-Nor-4-androstenodiol, THP éter de 250 19-Nor-4-androstenodiona 250, 294 19-Norandrostano, esqueleto de 26 19-Norandrostenos 292 19-Norandrosterona (19-Norandrosterone) 294 19-Noretiocolanolona (19-Noretiocholanolone) 294 19-Nor-prohormonas 164, 165 1-Androstenodiol (1-Androstenediol) 260, 308 1-Androstenodiol, 17-THP éter de 260 1-Androstenodiona (1-Androstenedione) 260, 308 1T Undecriol 260 1-Testosterona (1-Testo) 259, 260, 308 1-TXS 202, 260 3 Alfa 254 3 Beta 254 3β-Hidroxi-4-androsten-17-ona Ver 4AD 3β-Hidroxi-5-androsten-17-ona Ver DHEA 4AD 159, 160, 171, 248, 249 4AD, THP éter de 248 4-Hidroxitestosterona (4-Hydroxytestosterone) Ver formestan 4-OHN 270 4-OHT 270 4-OHT, 4-acetato 270 5 AA diol 254 5- Androstenodiona (5-Androstenedione) 248 5AD, THP éter de 248 5-Androstenodiol (5AD) 248 5-Androstenodiona (5-Androstenedione) 248, 291 5α-Dihidrotestosterona (5α-dihydrotestosterone) Ver DHT 5α-Reductasa (5AR) 91, 105 5β-Reductasa 91 6Br-AD 275 6-OXO 205, 268, 271, 272 7-ceto-DHEA 274 7-ceto-DHEA, acetato de 274 7-ceto-DHEA, THP éter de 274 7OHN 274

A Acetal 96 Acetales, hidrólisis de 199 Ácido acético 180 Ácido butírico 180 Ácido caprílico 180 Ácido capriónico 180 Ácido caproico 180 Ácido enántico 180 Ácido esteárico 181 Ácido fórmico 180 Ácido láurico 181 Ácido mirístico 181 Ácido palmítico 181 Ácido pelargónico 180 Ácido propiónico 180 Ácido undecanoico 181 Ácido valérico 180 Ácidos carboxílicos 37 Ácidos carboxílicos, formación de enlaces iónicos 51 Ácidos carboxílicos, sales de 179 Ácidos grasos 98 Acta de Control de Esteroides Anabolizantes 159, 166, 112, 248, 249, 341, 348 A-Diol 106, 160 A-Diona (A-Dione) 104, 106, 160, 268, 341 A-Diona. Reducción enzimática 109 Afinidad por el receptor 63 Agua, formación de puentes de hidrógeno 50 Agua, molécula de 14 Alanina 15 Albúmina sérica 67 Alcohol primario 120 Alcohol secundario 120 Alcohol terciario 120, 129 Alcoholes, nomenclatura de 27 Aldosterona, biosíntesis de 87 Alenos 148 Alo, prefijo 32 Amida 38 Amida, formación de puentes de hidrógeno 50 Amina 37 Aminas, formación de enlaces iónicos 51 Amino, grupo 37 Aminoácido 37-39 Amoníaco 15 Anabolizantes, éteres ordinarios de 205 Anadrol Ver Oximetolona Anadur 184, 292 Anatrofina 308 Anavar Ver Oxandrolona Andriol 183, 290 Androisoxazol 131, 318 Androstadienodiol (Androstadienediol) 171 Androstano, esqueleto de 26 Androstanolona (Androstanolone) 304 Androstenodiol (Androstenediol) 248, 290 Androstenodiona (Androstenedione) 171, 248, 341 Androstenodiona, efectos de la 347 Androstenodiona, estudios sobre actividad 346 Androsterona (Androsterone) 110 Anión 51 Antiandrógeno 337 Applied nutriceuticals 257 ARN mensajero 71 Arnold, Patrick 170, 220, 221, 222, 236, 259, 271, 305, 315, 345 Aromatasas 80, 92, 107, 117 Aromatasas, mecanismo de las 139 Aromatización del anillo A, requisitos para 141 Aromatización, prevención de la 143 ATD 262, 264, 268 Atomos 12, 45 Azinas 209, 225

B Balco, caso 213, 225 Bioquímica 3 Birch, reducción de 168, 232 BMS 564929 337 Bolandiol 144, 165, 171, 294 Bolasterona (Bolasterone) 133, 294, 297 Bolazina (Bolazine) 210, 304 Boldenona (Boldenone) 147, 171, 204, 262, 310 Boldenona, aromatización de 152, 311 Boldenona, ésteres de 185 Boldiol 262 Boldiona (Boldione) 310, 312 Bolenol 144 Bristol Meyers Squibb 337

C Calusterona (Calusterone) 294, 297 Cara α de la molécula 20 Cara β de la molécula 20 Carbamatos 197 Carbonatos 190 Carbonilo conjugado 131, 166 Carbonilo, grupo 27 Carbono, átomo 12 Carbono, enlace doble 13 Carbono, enlace sencillo 12 Carboxilato 179 Carboxilo, grupo 37, 178 Catálisis enzimática 78 Catión 51 Catlin, Don 226 Cetona, nomenclatura 27 Citocromo P45011β 86 Citocromo P45017α 85, 104 Citocromo P450aromatasa 94, 107, 117 Citocromo P450C21 86 Citocromo P450scc 85, 104 Citocromo P450 80, 84, 127 Clostebol 130, 133, 316 Clostebol, acetato de 185 Coenzima 79 Colano, esqueleto de (Cholane) 32 Colesterol, degradación de 85, 104, 106 Comité olímpico internacional (COI) 293, 343 Complejo enzima-substrato 118 Complejo ligando-LBD 57, 58, 69, 336 Complejo ligando-receptor androgénico 55, 68 Complejo ligando-receptor, dimerización 70 Complejo ligando-receptor 118 Complejo substrato-enzima 78 Compuestos de carbono, forma de los 11 Cornelius, Derek 170 Corticoesteroides 85 Cortisol 278 Cortisona (Cortisone) 278 Cortisona, biosíntesis de la 87

D Daiichi 277 Danazol 318, 319 DBD 69 DDR, programa de dopaje 343 Decadurabolina (Deca) 182, 184, 292, 311 Decavol 166 Derivados hidroximetilénicos 235, 306 Derivados hormonales 177 Deshidrogenasas C17 109 109 Desoximetiltestosterona (Deoxymethyltestosterone) Ver madol DHEA 104, 106, 160, 290, 343 DHT 105, 106 Dianabol 131, 133, 148, 262, 310, 312 Dianabol, aromatización de 152, 311 Diene-3MT 272 Dienol éteres, hidrólisis de 204 Dienona, aromatización de 152, 311 Difusión del esteroide en la célula 68 Dihidroprogesterona (Dihydroprogesterone) 86 Dihidrotestosterona (Dihydrotestosterone) 343 Dihidrotestosterona, biosíntesis de 106 Dihidrotestosterona, complejo con el LBD 58, 69 Dihidrotestosterona, fórmula espacial de 59 Dihidrotestosterona, metabolismo 106 Dihidrotestosterona, prohormonas de 159, 253 Dinabol (Dynabol) 184 Dinabolona (Dynabolone) 184, 292 Dioxolano, anillo de 201 Dipolo 47 DMT Ver madol Doble enlace Δ1 Deshidrogenasas C3 147 Doble enlace Δ4 142 Doble enlace Δ5(10) 162, 166 Doble enlace Δ5(6) 162, 166 Dominio de la Señal de Localización Nuclear Ver NLS Dominio de Transactivación N-terminal Ver NTD Dominio de unión con el ADN Ver DBD Dominio de Unión del Ligando Ver LBD Dopaje, análisis de 214 Drostanolona (Drostanolone) 130, 143, 258, 304 Duchaine, Dan 288, 298, 345 Durabolina (Durabolin) 184, 292

E Efecto alfa 255 Efectos anabolizantes 4, 103 Efectos androgénicos 4, 103 Eje HPT 272, 298, 332, 334 Electronegatividad 46 Electrones 46 Eli Lilly 238, 264 Enlace covalente 46 Enlace doble, nomenclatura 28 Enlace glicosídico 96 Enlace peptídico 38 Enlace α 20 Enlace β 20 Enol 141 Enol éteres 203 Enol éteres, hidrólisis de 169, 203 141 Enzima 17α-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17α-HSD) 89, 106 Enzima 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17β-HSD) 88, 106, 107 Enzima 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3α-HSD) Enolización 88, 106 Enzima 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD) 88, 106 Enzima hidrolasa 79 Enzima isomerasa 90 Enzima oxido-reductasa (Deshidrogenasa) 80, 87, 128 Enzima oxido-reductasa sobre C17 128 Enzima oxido-reductasa sobre C3 130 Enzima reductasa 80 Enzima RNA-polimerasa 71 Enzima UGT (glucuronosil transferasa) 110 Enzimas glicosidasas 96, 117 Enzimas glucuronidasas 96, 117 Enzimas glucuronidasas, resistencia a 135 Epidihidrotestosterona (Epidihydrotestosterone) 292 Epitiostanol (Epithiostanol) 144, 252 Equilibrio ceto-enólico 141 Equipoise 311 Ergomax-LMG 226, 253 Esicleno Ver Formebolona Espectrometría de masas 214 Esqueleto de esteroide, numeración de 19 Estanolona (Stanolone) 256, 304 Estanozolol (Stanozolol) 16, 130, 144, 317, 318 Estembolona (Stenbolone) 130, 147, 309 Esterasas 97, 117, 135 Ésteres 98, 179 Ésteres de dienol 187 Ésteres de enol 187 Ésteres de esteroides 182 Ésteres, hidrólisis de 181 Esteroide androgénico anabolizante 4 Esteroides anabolizantes endógenos 290 Esteroides anabolizantes endógenos, metabolitos de 290 Esteroides anabolizantes, clasificación de los 289 Esteroides anabolizantes, relación estructura-actividad 320 Esteroides con más de un doble enlace 261 Esteroides con un anillo heterocíclico 317 Esteroides de diseño 214 Esteroides de diseño, posibilidades 227 Esteroides de tipo Δ1-testosterona 308 Esteroides de tipo dihidrotestosterona 302 Esteroides de tipo testosterona 289 Esteroides, derivatización 84 Esteroides, modificación del esqueleto 84 Esteroides, nomenclatura de 25 Estradiol (Stradiol) 5, 268, 343 Estradiol, biosíntesis de 105 Estradiol, metabolismo de 107 Estrano, esqueleto de (Strane) 26 Estrógenos 105 Estrona (Strone) 5, 268, 343 Estrona, biosíntesis de 107 Estrona, metabolismo de 107 Etandrolona (Ethandrolone) Ver Nilevar Etano 13 Etanol 15 Eteno 13 Etilamina 15 Etilestrenol (Ethylstrenol) 144, 300, 302 Etilo 15 Etiltestosterona (Ethyltestosterone) 233 Etioalocolano (Etioallocholane) 32 Etiocolano (Etiocholane) 31 Etiocolanolona (Etiocholonalone) 110

F Farmitalia Milan 317 FDA 307 Finajet 313 FiniGen X 265 Fluoximesterona (Fluoxymesterone) 16, 294, 298 Food and Drug Administration Ver FDA Formebolona (Formebolone) 310, 312 Formestán 267, 268, 269, 315, 316 Formilo, grupo 140 Fórmula molecular 12 Fuerzas de Van der Waals 49 Furaguno 277 Furazabol 131, 144, 318 Furazadrol 277

G Gestrinona (Gestrinone) 223, 313, 315 Ginecomastia 94, 153, 255, 259, 267, 295, 305, 347 Glándula adrenal 330 Globulina enlazante de la hormona sexual Ver SHBG Glucurónidos 96 Gonano, esqueleto (Gonane) 26 Grasas 98 Grupo etilo 17α 129 Grupo etilo 17α, síntesis de esteroides con 167 Grupo etinilo 17α, síntesis de esteroides con 167 Grupo metilo 17α 128, 129, 131 Grupo metilo 17α, síntesis de esteroides con 167 Grupo metilo 7α 297 Grupo metilo C1 147 Grupo metilo C19 142

H Häcker, Rüdiger 343 Halodrol 275, 276 Halógenos 15 Halotestina (Halotestin) 294 Heterociclo 132 Hidrazona 209 Hidrólisis 79 Hidroxilo, grupo 27 Hidroximetilo, grupo 140 Hiperdrol (Hyperdrol) 268, 275, 276 Hipotálamo-Pituitaria-Testículos, eje Ver Eje HPT Hormona 157 Hormona Luteinizante (LH) 333, 334 Hormona esteroidea 4 Hormona Estimulante del folículo (FSH) 333, 334 Hormona Secretora de la Gonadotropina (GnRH) 333 Hormonas sexuales 4, 77, 342 Hormonas sexuales femeninas 92, 105 Hormonas sexuales, biosíntesis de 104 Hot-Rox 274 Huffman 229

I IForce 258 Impedimento estérico 121 Impedimento estérico en C3 130, 135 Inhibidor competitivo 266 Inhibidores de la aromatasa 266, 267 Interacción apolar 49 Interacción dipolo-dipolo 47 Interacción electrostática 51 Interacción hidrofóbica 49 Interacción iónica 51 Interacciones moleculares 45 IUPAC 31

J Jenapharm 344 Johnson, Ben 317 Jungle Warfare 263

L Lactona 132 Laurabolina (Laurabolin) 184, 292 LBD 57, 58, 69 Le Vaan 219 Leydig, células de 330 Ligando 11, 56 Llewellyn, Bill 170, 288, 305

M M4OHN 270 Madol 225, 253, 304, 307 Madol, 17-etil análogos de 228 Madol, 19-nor análogos de 228 Madol, actividad de 225 Madol, síntesis de análogos de 230, 231 Masterdrol 254 Masterona (Masterone) Ver Drostanolona Maxibolina (Maxibolin) 300 McGwire, Marc 345 Mebolazina (Mebolazine) 209, 254, 258, 304 Medida de la actividad androgénica y anabolizante 299 Medroxiprogesterona (Medroxyprogesterone) 278 Ment 133, 166 Mesabolona (Mesabolone) 147, 202, 203, 308 Mestalona (Mestalone) 257 Mestanolona (Mestanolone) 254, 257, 304 Mestanolona, oxima de 209, 254 Mesterolona (Mesterolone) 143, 147, 304 Metabolismo 77 Metabolismo, anabolismo 77 Metabolismo, catabolismo 77 Metabolitos 170 Metandienona (Methandienone) Ver dianabol Metandriol (Methandriol) 144, 294, 295 Metandriol, dipropionato de 185, 294 Metano 12 Metasterona (Methasterone) Ver superdrol Metenolona (Metenolone) 131, 147, 308 Metil 1-P (Methyl 1-P) 279 Metil-1-alfa (Methyl-1-alfa) 260 Metil-1-D (Methyl-1-D) Ver ATD Metil-1-testosterona (Methyl-1-testosterone) 308 Metil-4AD (Methyl-4AD) 162, 163, 252 Metilandrostanolona (Methylandrostanolone) 257 Metil-Dien (M-Dien) (Methyl-Dien) 265 Metildienolona (Methyldienolone) 313, 314 Metilnortestosterona (Methylnortestosterone) 296, 300, 301 Metiltestosterona (Methyltestosterone) 129, 131, 233, 294, 295 Metiltestosterona, efectos de 295 Metiltrembolona (Methyltrenbolone) 222 Metiltrembolona, masa molecular 215 Metiltrienolona (Methyltrienolone) Ver Metribolona Metil-βAET (Methyl-βAET) 274 Metoxitestosterona (Methoxytestosterone) 206 Metoxitrembolona (Methoxytrenbolone) 207 Metoxitren (Methoxytren) 206, 266 Metribolona (Metribolone) 146, 313, 314 Metribolona, complejo con LBD 61 Metribolona, fórmula espacial 59 Metribolona, toxicidad hepática de 315 Mibolerona (Mibolerone) 300, 301 Modificación de esteroides 232 Moduladores Selectivos del Receptor Andrógenico Ver SARM Molécula apolar 47 Molécula polar 47 Molecular nutrition 256

N Nandrolona (Nandrolone) 146, 165, 292 Nandrolona, aromatización de 293 Nandrolona, decanoato de Ver Decadurabolina Nandrolona, dienol éter de 204 Nandrolona, esteres de 184, 292 Nandrolona, fórmula de 32 Nandrolona, metabolitos de 294 Nandrolona, prohormonas de 164, 250 Neotest 250 183, 290 Neutrones 46 Nilevar 232, 300 Nilevar, síntesis de 168 Nitrógeno, átomo de 15 NLS 69 Norandrostenodiona (Norandrostenedione) 171 Norboletona (Norboletone) 129, 146, 219, 222, 232, 300, 301 Norboletona, masa molecular 215 Norboletona, síntesis de 169, 220 Norclostebol 146, 316, 317 Noretandrolona (Norethandrolone) 300, 301 Noretandrolona, síntesis de 168 Noretindrona, síntesis 168 Norgestrel 220 Norgestrel, síntesis de 169 Normetandrolona (Normethandrolone) 232 Novedex XT 273 NTD 69

O Omnadren 183, 186 Orabolin 300 Orastan-E 277 Organon 302 Osmo 344 Oxabol 270 Oxabolona (Oxabolone) 270, 315, 316 Oxandrolona 131, 144, 304, 306 Oxavar 270 Oxidación 80 Oxígeno, átomo de 14 Oxiguno (Oxyguno) 275, 276 Oxima 209 Oximesterona (Oxymesterone) 315, 316 Oximetolona (Oxymetholone) 131, 143, 304, 305 Oximetolona, intermedio en síntesis 305 P Parabolan 191, 313 PCT 269 Péptido 38 Phera-plex 226, 253 Pirano, anillo de 198 Prasterona (Prasterone) 290 Prefijos y sufijos 29 Pregnano, esqueleto de 26 Pregnenolona (Pregnenolone) 85 Pregnenolona, biosíntesis de 104, 106 Primobolan 185, 308, 309 Primobolan depot 185, 308, 309 Productos naturales 4 Proesteroide 157 Profármaco 158 Progesterona (Progesterone) 86 Progesterona, biosíntesis de 104, 106 Prohormona 157 Prohormona legal 157 Prohormonas, síntesis de 168 Promagnon 275 Prostanozol 202, 277, 318 Protabol 298 Proteína 37 Proteína, biosíntesis 69 Proteínas de transporte 67 Proteólisis 72 Protones 46 Provirona (Provirone) Ver mesterolona Puente de hidrógeno, enlace por 49 Puercoespín, esteroides (Porcupine steroids) 62

Q Quimbolona (Quinbolone) 204, 263, 310, 312 Química bioorgánica 4 Química orgánica 3

R Rayos X, cristalografía de 58, 60 Reacción química reversible (equilibrio químico) 79, 88, 107, 179, 188, 209, 306 Receptor androgénico, Dominio de Unión del Ligando 57 Receptor androgénico, dominios del 69 Receptor androgénico, peso molecular 57 Recirculación del esteroide 72 Reducción 80 Reductasas, resistencia a 133, 134 Roberts, Bill 170 Roussel-UCLAF 207, 221, 264, 314 Ruta 4-eno 106 Ruta 5-eno 106

S Sanabolina (Sanabolin) 184 SARM 329 SARM agonista 337 SARM antagonista 337 SARM contraceptivo 333, 337 SARM, estructuras de 336 SARM, metabolismo 337 Schering 189, 309 Searle 261, 264, 306 SHBG 68, 331, 338 Silabolin 208 Silil éteres 208 Stateplantheme 14.25 (Komplex 08) 342 Sten 186, 290 Sterling-Winthrop 317 Strasser, Brock 170 Substrato suicida 266 Sulfatasas 94, 117 Sulfatasas, resistencia a 135 Superdrol 256, 257, 304 Suplementos de diseño 245 Suplementos de diseño, subdivisión de 246 Sustanona (Sustanone) 186, 290 Syntex 258, 303, 309, 317

T Terapias post ciclo (PCT) Ver PCT Test 400 186, 290 Testa 186 Testobol 202, 270 Testosterona (Testosterone) 14, 103, 171, 268, 343 Testosterona, acetoxima de 209 Testosterona, adicción a 255 Testosterona, biosíntesis de 106, 160 Testosterona, complejo con LBD 58, 60, 69 Testosterona, ésteres de 183 Testosterona, fórmula espacial de 59 Testosterona, fórmula estructural de 19, 30 Testosterona, fórmula estructural espacial de 21, 56 Testosterona, fórmula molecular de 12 Testosterona, metabolismo de 106, 108, 117 Testosterona, nombre sistemático de 30 Testosterona, prohormonas de 158, 247 Testosterona, reducción enzimática de 109 Testovirona (Testovirone) 186, 290 Tetracloruro de carbono 15 Tetrahidrofuranilo, éteres de 203 Tetrahidrogestrinona (Tetrahydrogestrinone) Ver THG Tetrahidropiranilo, éteres de 199 Tetrahidropirano 198 The clear 221 The one 210, 257 THG 131, 221, 313, 314 THG, actividad de 222 THG, análisis 224 THG, complejo con LBD 58, 59 THG, fórmula espacial 59 THG, síntesis de 223 Thomas, Tammy 221 THP (tetrahidropiranilo) 199 THP éter 199 THP éteres de esteroides anabolizantes 201 THP éteres, hidrólisis de 199 THP éteres, oxidación metabólica 200 Tibolona (Tibolone) 143, 300, 302 Tiomesterona (Thiomesterone) 294, 298 Toxicidad hepática 123, 261, 295, 303, 309, 312, 315, 330 Trans. Unión de anillos 20 Trembolona (Trenbolone) 14, 131, 146, 265, 313, 314 Trembolona, ésteres de 185 Trenadrol 265, 266 Trendiona (Trendione) 265 Turinabol oral 16, 275, 276, 316, 317

U Upjohn 188, 297, 301

V V50 260 Viratasa (Viratase) 254, 256 Vitamina 34

W WADA 226, 249, 258, 288, 289, 291, 315, 319 Weider Nutrition 347 Winstrol Ver Estanozolol Wyeth 219

W X-Mass 251 βAET 274 Sobre los autores

Aede de Groot terminó sus estudios de Química Orgánica y Química Técnica en la Universidad de Groninga (Países Bajos) en 1964, y llevó a cabo sus estudios de doctorado en la misma universidad bajo la dirección del profesor Dr. Hans Wijnberg. Después realizó investigación posdoctoral en el grupo del profesor Eugene van Tamelen, con quien tuvo sus primeras experiencias en el campo de la Química de los Productos Naturales. En 1969 llevó a cabo la síntesis electroorgánica en la compañía DSM y en 1971 se convirtió en profesor asistente en la Universidad Técnica de Eindhoven. En 1972 fue nombrado catedrático de Química Bioorgánica en la Universidad de Wageningen, posición que desempeñó hasta su jubilación en 2004. Su investigación académica se ha dedicado principalmente a la síntesis total de productos naturales, especialmente sesquiterpenos y diterpenos con propiedades protectoras de cultivos. También ha investigado la síntesis de esteroides y es coautor de una monografía sobre hormonas vegetales brassinoesteroideas.

Arie-Wim Anton Koert terminó sus estudios de Sociología en la Universidad de Wageningen en 1995. En la década de los noventa publicó un estudio etnográfico sobre la subcultura del culturismo, llevando a cabo una investigación sobre el mercado negro de esteroides para el Ministerio de Salud Holandés. Actualmente trabaja como escritor científico freelance sobre temas de nutrición, salud y fitness. Sin embargo, su interés principal se centra en la ciencia relacionada con el culturismo y la longevidad, temas que publica en el boletín digital www.ergo-log.com.

Gonzalo Blay terminó sus estudios de Química en la Universitat de València en 1987, y se doctoró en la misma Universidad en 1992 bajo la dirección de los profesores Dr. José R. Pedro y Begoña García. En 1993 llevó a cabo una estancia posdoctoral en la Universidad de Wageningen en el grupo del profesor de Groot. Desde 1997 es profesor titular en el Departamento de Química Orgánica de la Universitat de València. Como investigador ha dedicado gran parte de su actividad a la síntesis de sesquiterpenos con actividad biológica. Actualmente su interés se centra en el desarrollo de procedimientos catalíticos de síntesis enantioselectiva.

Manual de nutrición deportiva (Color)

Arasa Gil, Manuel 9788499101279 160 pages

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La práctica deportiva implica unas mayores demandas de energía y nutrientes, por ello el deportista debe consumir más cantidad de alimentos que la población sedentaria. El conocimiento específico de cuáles son esos requerimientos especiales de nutrientes hará que su alimentación sea una herramienta fundamental para mejorar su rendimiento y su salud. En este manual se desarrollan los principios básicos y generales de la nutrición humana y los específicos de la nutrición deportiva que permitirán conocer cuáles son las necesidades reales de energía y nutrientes que tiene cada deportista y poder establecer, así, unos criterios nutricionales que le permitirán alcanzar el grado de prestación deportiva por él deseado y mantener en todo momento un nivel óptimo de salud.

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Tercera edad

Pont Geis, Pilar 9788499101996 318 pages

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La actividad física para la tercera edad es un tema relevante, incluso estratégico, tanto desde el punto de vista personal e individual como desde una visión global de la sociedad.Así, el hecho de que una persona adulta se plantee iniciar, continuar o potenciar una actividad física, puede suponerle por una parte un cambio sustancial en su vida interior, ya que le ayudará a aumentar su equilibrio personal, mejorar su estado de ánimo y su salud, potenciar sus reflejos y proporcionarle una agilidad que podía tener estancada o mermada y, en definitiva, mejorar su calidad de vida.Así, este libro supone una aportación decisiva en el campo de la actividad física para la tercera edad, que parte de una experiencia consolidada a lo largo de los últimos años, y que puede sin duda contribuir a potenciar, el papel de la tercera edad dentro de la sociedad mejorando a la vez la calidad de vida individual.El contenido de este libro consta de dos partes generales: una primera parte basada en conocimientos y aspectos teóricos y una segunda parte en la que se desarrollan los contenidos de forma práctica.En cuanto a la teoría, se desarrolla el tema de la tercera edad desde diferentes vertientes: un estudio de todos aquellos aspectos físicos, psíquicos y socio-afectivos que caracterizan a estas personas; la alimentación; la necesidad de la práctica de la actividad física, etc.Asimismo, se detallan aquellos elementos que intervienen para lleva a cabo un programa, o sea aquellos aspectos metodológicos que todo profesional de la actividad física debe conocer.Por último, en la segunda parte, se desarrollan las actividades agrupadas por su forma y por los objetivos que se pretenden conseguir.

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La planificación estratégica en las organizaciones deportivas

Paris Roche, Fernando 9788499102030 172 pages

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Todas las entidades y organizaciones, y por supuesto también las deportivas, se ven sometidas hoy en día a un cambio permanente en su entorno, en sus objetivos, en su forma de actuar, en sus expectativas, en la disponibilidad de recursos. Por todo ello, las organizaciones -y también los individuos- se ven obligados, cada vez con más frecuencia, a reflexionar sobre el camino a abordar en el futuro, sobre qué hacer, por dónde ir. O sea, las entidades -y las personas- se ven apremiadas a planificar.La base de este libro es la experiencia de planificación estratégica desarrollada en el organismo estatal y le será de gran ayuda para la comprensión y la implantación del proceso que denominamos planificación estratégica en las organizaciones y entidades deportivas, que presentan ciertas diferencias cualitativas en relación a las entidades privadas con fines de lucro. Cada organización, club, entidad, construirá a partir de él sus propios métodos, conceptos y forma de proceder, centrándose en el rumbo y en los objetivos.Si está usted al frente de una organización o entidad deportiva, el autor le recomienda que: piense en su situación actual, en los puntos fuertes y débiles de su organización, en los objetivos claros y definidos que le marcan el rumbo en las estrategias más adecuadas para cumplirlas, en los proyectos que está desarrollando, en cómo mejorarlos, etc., y si tiene dudas lea el libro con espíritu constructivo y seguro que le ayudará.Y, no lo olvide, como dice el ilustre jesuita aragonés Baltasar Gracián: Vivir anticipado, -esto es la planificación estratégica.

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Zen cotidiano

Santos Nalda, José 9788499101491 238 pages

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Toda persona da como supuesta la unión entre el cuerpo y la mente. Sin embargo, no suele caer en la cuenta de que nuestro cuerpo exterioriza nuestro estado mental. Suele ignorar que nuestro desarrollo intelectual se realiza sobre una base física, de sensaciones corporales. Si fallan estas informaciones, perderemos la capacidad del desarrollo mental. Nuestro organismo ha desarrollado esta secuencia y cuando nuestro estado mental está perturbado, precisa reorganizarse desde la base, desde la sensación corporal. El primer paso para conseguirlo es sentir, sentir a través de nuestro cuerpo. El zen es una forma de vivir la vida, una norma de conducta, llegando a conocer sin pretender conocer, llegando a comprender sin pretender comprender, llegando a aprehender sin pretenderlo. La práctica del zen no sólo nos ayuda en la meditación, sino también, y sobre todo en nuestra vida cotidiana, en la realización de nuestras tareas habituales, dándoles un punto de vista distinto, humanizando más nuestra vida y haciéndonos comprender que somos una parte integrante e imprescindible de un Gran Todo, la Naturaleza, y del propio Universo. Este libro ha sido pensado y escrito con la esperanza de hacer asequible a todas las personas el modo de vida Zen, de modo que pueda aplicarse a la cotidianeidad de cada cual. La redacción del texto es clara y sencilla para facilitar su lectura y comprensión a todo aquel que desee iniciarse en este camino. Sin ninguna duda, la práctica de las enseñanzas contenidas en este libro serán útiles a todos los que: desean ayudar a otros, desean vivir en armonía consigo mismo y con el entorno, y buscan sentido a su vida diaria.

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Entrenamiento mental

Orlick, Terry 9788499101163 408 pages

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Este libro enseña a desarrollar un punto de vista más positivo, a centrarse en las obligaciones y compromisos, a superar los obstáculos que se interponen en la consecución de los objetivos y a sentirse más satisfecho en la vida personal y profesional. El lector descubrirá también formas más eficaces y satisfactorias de trabajar con los compañeros de equipo, rendir más en los entrenamientos y ejercer un mayor control sobre los pensamientos y acciones. Tanto si eres deportista o entrenador en busca del éxito en el deporte y otros ámbitos de la vida, en Entrenamiento mental encontrarás el consejo de un experto y técnicas probadas para lograr tus aspiraciones.

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