Faculteit Farmaceutische, Biomedische en Diergeneeskundige Wetenschappen Departement Farmaceutische Wetenschappen Operationele directie Voeding, Geneesmiddelen en Consumentenveiligheid Dienst Geneesmiddelen Detection and Risk Evaluation of Counterfeit Medicines based on Physico-Chemical Properties: the fingerprint and chemometrics approach Detectie en Risico Evaluatie van Namaakgeneesmiddelen op basis van Fysico- Chemische Eigenschappen: de fingerprint en chemometrische benadering Proefschrift voorgelegd voor het behalen van de graad van Doctor in de Farmaceutische Wetenschappen aan de Universiteit Antwerpen te verdedigen door Deborah CUSTERS Promotoren: Prof. Dr. S. Apers Dr. E. Deconinck Antwerpen, 2016 Dankwoord - Acknowledgement Dankwoord - Acknowledgement Deze thesis is het resultaat van bijna vier jaar onderzoek waarbij ik geïntroduceerd werd in de “wondere” wereld van namaakgeneesmiddelen, analyse en chemometrie. Dit werk zou nooit mogelijk zijn geweest zonder de uitgebreide begeleiding en steun van vele mensen die ik hiervoor bijzonder graag zou willen bedanken. Promotoren In de eerste plaats gaat mijn bijzonder grote dank uit naar mijn twee promotoren, Eric (WIV) en Sandra (UA), die mij in de eerste plaats de kans hebben gegeven dit doctoraat te doen. Eric begeleidde mij in de eerste stappen van het uitvoeren van wetenschappelijk onderzoek en dankzij hem leerde ik gaandeweg om steeds zelfstandiger te werken. Daarnaast heb ik bijna alles wat ik weet van chemometrie van hem geleerd. Met oneindig veel geduld beantwoordde hij mijn bombardementen aan vragen over chemometrische kwesties en nam hij de altijd de tijd om bepaalde principes, indien nodig, meer dan één keer uit te leggen, zelfs na drie jaar. En dat nog altijd met de glimlach. De voorbije vier jaar had ik één zekerheid, als ik een probleem had stond Eric zijn deur open. Eric, ik weet dat bepaalde zaken met vallen en opstaan zijn gegaan maar uiteindelijk zijn we er geraakt. Ongelooflijk hard bedankt voor de fijne en leerrijke vier jaar. Sandra, het merendeel van het onderzoek werd uitgevoerd in Brussel maar dat neemt niet weg dat je altijd klaar stond als ik hulp nodig had. Ondanks het feit dat ik niet veel in Antwerpen ben geweest werd ik wel altijd volwaardig beschouwd als één van je doctoraatsstudenten en kon ik mee genieten van de voordelen van jou als promotor te hebben. De snelheid waarmee je mijn manuscripten las en becommentarieerde is legendarisch. Dankzij jou heb ik ook bijzonder veel geleerd over planten en voedingssupplementen. Ik kijk er naar uit om in de toekomst (hopelijk) met je te kunnen blijven samenwerken. Hartelijk bedankt. I Dankwoord - Acknowledgement Wetenschappelijk Instituut voor Volksgezondheid Het merendeel van de voorbije vier jaar bracht ik hier door, tussen vele toffe (en soms een beetje speciale) mensen. Ondanks het feit ik een “one-person project” had heeft iedereen mij op zijn manier geholpen. In de eerste plaats gaat mijn dank uit naar Sébastien en Jean-Luc. Zij hebben mij de kneepjes geleerd van HPLC en IR spectroscopie, twee technieken die ik de voorbije jaren intensief heb gebruikt. Sébastien was ook de eerste persoon die ik lastig viel als ik met een chemisch probleem zat. Maakt niet uit welk probleem ik had, Sébastien vond altijd wel een oplossing. Daarnaast is zijn kennis van het Frans fenomenaal en heb ik meer van hem geleerd dan zes jaar Franse les op de middelbare school. Willy, ook jou wil ik graag bedanken. Telkens als ik een technisch probleem had was je daar “to-the- rescue”. Dankzij jou heb ik met HPLC en UPLC toestellen kunnen werken die dagenlang bleven draaien om al mijn stalen te analyseren. Een speciaal woordje van dank gaat ook uit naar Els, die mij de kans heeft gegeven om met een state-of-the-art TOF systeem te werken. Ze nam de tijd om al mijn vragen te beantwoorden en mij bij te staan met raad en daad als ik de minste twijfel had of ik wel juist bezig was. Sophia en Steven, het was super plezant om met jullie een bureau te delen. Bedankt voor de vele fijne gesprekken en heel veel succes met het behalen van jullie doctoraat. Ook de andere mensen van de dienst Geneesmiddelen draag ik een warm hart toe. Patricia, jouw behulpzaamheid en warm karakter zijn gewoonweg onbeschrijflijk. Ik ga nooit vergeten hoe je alles liet vallen om met mij mee te zoeken naar plantenstandaarden die ik moeilijk kon vinden. Hartelijk bedankt voor de fijne jaren hier in Brussel. Jacques, we hebben niet de volledige vier jaar kunnen samenwerken maar jouw enthousiasme over statistiek werkte aanstekelijk. Celine, met de ongelooflijke brains, bedankt om de psycholoog van dienst te zijn. Als ik even wou balen, mocht ik altijd even bij je langskomen. Michael, Nora, Angelique, Bart, Sona, Peggy, Goedele, Jurgen en Peter, bedankt voor de fijne gesprekken (waarvan sommige net iets minder beschaafd waren, nietwaar monsieur Canfyn). Michael, Nora en Angelique, jullie talent om mensen te doen lachen heeft mij meermaals hele fijne momenten bezorgd. II Dankwoord - Acknowledgement Het fijne aan het Instituut is dat de meesten over een gezonde dosis zelfrelativering beschikken. We hebben dit zelfs in een mooie karikatuur kunnen gieten: Op een normale werkdag ga je gewoonlijk eerst naar Sébastien (een Chemicus) voor een goed recept want chemici zijn eigenlijk overbetaalde chef-koks. Met dit advies ga je naar Celine, een Biologe die probeert te verbergen dat ze gewoon een overgekwalificeerde tuinierster is, die je vertelt welke kruiden je best gebruikt. Vervolgens komt Steven (Bio-Ingenieur) langs die je zal uitleggen hoe je de nodige ingrediënten moet telen aangezien Bio-Ingenieur slechts een gewichtige benaming is voor landbouwer. Tenslotte bereiden Eric en Bart (apothekers) het gerecht en verkopen het voor een veel te hoge prijs want dit is hetgene wat een apotheker doet. Echt, hou deze goede werksfeer alstublieft in stand, want het zorgde ervoor dat ik met plezier naar Brussel kwam. Tijdens mijn doctoraat heb ik de kans gekregen om naar Katowice te trekken om mijn kennis van chemometrie uit te bereiden bij de Chemometrische Onderzoeksgroep van professor Michał Daszykowski. Thank you so much, Michał, for your very warm welcome upon my arriving and taking the time and effort to explain difficult chemometric principles to me. Also many thanks for reading and improving my manuscripts and for giving me the opportunity to present my work in Szczyrk. Thank you Ivana, Basia, Asia and Klaudia, for making my time in Katowice one which I will never forget. Universiteit Antwerpen Zoals al eerder vermeld ben ik niet zo vaak in Antwerpen geweest maar dit wil niet zeggen dat ik de mensen daar niet wil bedanken. Mart, Tania, Ines, Kenn, Steffy, Annelies en Annelies, Emmy en Sebastiaan, bedankt voor de fijne ontvangst in Antwerpen en de leuke gesprekken die we in mijn korte tijd daar hebben kunnen voeren. Een extra woordje van dank gaat ook uit naar twee professoren van de UA, Luc Pieters en Nina Hermans. Luc, bedankt om mijn doctoraatsproject mee op te volgen en alle moeite die je hebt gedaan achteraf. Nina, bedankt om mij de nodige informatie over plantenwetgeving door te geven en te verduidelijken. Zonder jouw hulp zou ik waarschijnlijk lang hebben moeten zoeken naar de info die ik nodig had. III Dankwoord - Acknowledgement Familie en vrienden Het dankwoord wordt misschien wat lang maar toch wil ik ook mijn familie en vrienden uitgebreid bedanken. Mama, papa en Colin (de beste broer die ik maar kan wensen), héél héél héél erg bedankt voor jullie onvoorwaardelijke steun en liefde. Vooral jij, mama, hebt mij geleerd nooit op te geven en te blijven gaan voor hetgene dat ik wil bereiken. Ik zou nooit gestaan hebben waar ik vandaag sta zonder jullie drieën achter mij en de kansen die ik heb gekregen. Bedankt om te luisteren, zowel naar de goede dingen als de problemen, en om mij mijn hart te laten luchten wanneer het nodig was. Wat ik hier bereikt heb, is ook mee door jullie bereikt. Jaak en Vivianne, ook jullie zijn bedankt voor vele fijne momenten. Dankzij jullie heb ik al wat memorabele momenten meegemaakt. Enkele vrienden die ik zeker wil vermelden zijn Lore, Rikki, Birgit, Evelien, Sofie, Jascha, Harry en Guillaume. Bedankt voor de fijne momenten en de vele feestjes, vooral toen enkelen onder jullie nog in Leuven studeerden. Evelien en Sofie, het is bijna vier jaar geleden dat we samen afstudeerden. Er is veel veranderd in die tijd maar jullie zijn gelukkig dezelfde gebleven. Hopelijk blijft dit ook zo. Lore, het is al bijna 15 jaar geleden dat we elkaar leerden kennen, als twee 12- jarigen die de overstap moesten maken naar de middelbare school. Ik vind het geweldig dat je na al die jaren nog steeds deel uitmaakt van mijn leven. Nu dit allemaal achter de rug is kunnen we weer wat regelmatiger afspreken. Als laatste, maar zeker niet de minst belangrijke, wil ik die ene bedanken die enkele jaren geleden mijn wereld op zijn kop heeft gezet, mijn grote liefde Marnix. Je bent er altijd voor mij geweest, ook tijdens de moeilijkere perioden. Hoe vaak jij ’s weekends van mij moest horen dat ik nog werk te doen had en nooit heb je daar een probleem mee gehad. Je steunde en stimuleerde mij om door te gaan, ook toen ik de kans kreeg om naar Polen te gaan. Toen deed je zelfs de moeite om tot daar te vliegen om bij mij te kunnen zijn. Hoe jij erin slaagt om mij te laten lachen is ongeëvenaard. Zoals de Engelsen soms zeggen: ‘you are my rock’. Ik hou van je. IV Table of contents Dankwoord – Acknowledgement I Table of contents V Abbreviations XV Part I: Introduction and Chemometrics 1 Chapter I: Introduction 3 1. Definition 5 1.1 Counterfeit medicines 5 1.2 Imitations 6 1.3 Adulterations 7 1.4 Analogues 8 1.5 Substandard medicines 8 2.