THÈSE DE DOCTORAT DE L'UNIVERSITE DE NANTES COMUNE UNIVERSITÉ BRETAGNE LOIRE ECOLE DOCTORALE N°598 Sciences de la Mer et du littoral Spécialité : Chimie des substances naturelles marines Par Van-Tuyen LE Exploration de la chimiodiversité d'un Penicillium restrictum d'origine marine par approches métabolomique et lipidomique. Volume I Thèse présentée et soutenue à l’Université de Nantes, le 01 décembre 2020 Unité de recherche : Laboratoire Mer-Molécules-Santé MMS - EA 2160 Thèse N°: Composition du jury Rapporteurs RICHOMME Pascal Professeur - Université d'Angers LOHEZIC-LE DÉVÉHAT Françoise Maîtres de Conférences - HDR - Université de Rennes 1 Président MAMBU Angèle Lengo Professeur - Université de Limoges Examinateurs MAMBU Angèle Lengo Professeur - Université de Limoges EPARVIER Véronique Directeur de recherche - CNRS-Gif-sur-Yvette Directeur de thèse GROVEL Olivier Professeur - Université de Nantes Encadrante de thèse BERTRAND Samuel Maîtres de Conférences - HDR - Université de Nantes Remerciements Je tiens tout d’abord à remercier Monsieur Yves Francois Pouchus pour m’avoir accuillie au sein de son laboratoire MMS-EA2160 (Mer, Molécules, Santé). Je remercie très sincèrement Monsieur Olivier Grovel, mon directeur de thèse, pour votre aide, votre disponibilité, vos conseils scientifiques toujours précieux et pertinents, vos explications tout au long de ma vie en France. Je sais bien que vous avez passé beaucoup de temps pour moi avec patience, pour la correction des manuscrits, ansi que m’écouter et à m’expliquer tellement de choses que je ne connais pas depuis mon arrivée en France jusqu’aujour’hui. Je n’ai jamais vu que vous étiez énervé même quand j’avais fait beaucoup des bêtises, des ereurs. Votre optimiste et votre sympathie ont m’aidé à passer des moments difficiles et à apprendre à partir de mes erreurs passées. Votre soutien moral et profes- sionnel et vos compétences scientifiques m’ont été d’une grande aide et m’ont donnée beaucoup de motivation pour élargir mon horizon de rercherche. Votre aide m’a permis de m’apporter de continuer mes recherches jusqu’au bout. Je n’aurais jamais pu y arriver sans vous. Je tiens à remercier mon encadrant, Monsieur Samuel Bertrand pour toute l’aide que vous m’avez accompagnée au cours de ma thèse. Je vous remercie pour votre aide, votre disponibilité en partience à m’écouter et m’expliquer des enseigements statistiques, des nouvelles méthodes d’analyse de donné métabolome. Merci beaucoup pour votre temps que vous avez passé pour moi afin de corriger des manuscrits avec beaucoup de fautes, et de traitement des données et de valorisation de ma thèse. Votre passion pour la recherche m’a inspirée. Merci beaucoup pour vos encouragements. Je remercie sincèrement les membres de mon jury de thèse : Monsieur Pascal Richomme, Madame Francoise Lohezic- Le Dévéhat, Madame Angèle Lengo Nambu, Madame Éparvier Véronique de me faire l’honneur et de prendre votre temps pour participer à ce jury. Un grande mercie aux membres de mon comité de suivi de thèse : Madame Marieke Vantseelandt et Madame Gaëlle Pencreac’h. Je vous remercie pour votre disponibilité à suivre mon travail, votre soutien et vos conseils scientifiques très précieux. Je tiens à remercie Madame Nathalie Caroff pour votre gentillesse, votre disponibilité, votre aide lors de la réalisation des tests antibactériens et quorum sensing. Je tiens à remercie Monsieur Pascal Marchand, Madame Muriel Duflos et votre équipe pour votre acceuil chaleureux au sein de votre laboire ICIMED. Je vous remercie à Monsieur Cédric Logé pour votre gentillesse, votre disponibilité, votre aide afin de réaliser modélisation moléculaire, ainsi que votre aide pour comprendre des cours de master 1 lors de ma première année en France. Vous m’avez bien soutenue. J’adresse mes remerciements à Monsieur Fabrice Fleury pour m’avoir acceuillie au sein du laboratoire IMPACT. Merci pour votre gentillesse, votre disponibilité suivre à mon travaille. J’adresse aussi mes remerciements à Monsieur Joël Boustie pour m’avoir acceuillie au sein du laboratoire ISCR UMR CNRS 6226. Merci Madame Marylène Chollet-Krugler pour votre disponibilité, votre aide afin que je puisse faire des manifs de détermination de la rotation optique. I Je tiens à remercie Monsieur Hassan Nazih de l’équipe ANC du laboratoire MMS, vos collèges pour votre acceuil cha- leureux, votre aide lors de la réalisation des tests de cytotoxicité. Mes plus chaleureux remerciements s’adressent également à Madame Marie-Claude Boumard pour ses conseils tech- niques avisés et sa gentillesse, à Monsieur Thibaut Robiou du Pont pour son aide quotidienne précieuse, son soutien et sa gentillesse, à Madame Auror Michaud pour son aide, son conseil technique. Je remercie également chaleureusement Madame Karina-Ethel Petit, Monsieur Nicolas Ruiz, Madame Vony Rabesao- tra, Madame Wielgosz-Collin Gaétane, Madame Aurélie Couzinet-Mossion pour leur aide et leur gentillesse. Un grand merci à tous les membres du labo MMS, professeurs, docteurs, doctorants pour leur aide, leur bonne humeur et leur accueil chaleureux. Je remercie l’Ecole supérieur de pharmacie de Phutho, spécifiquement Monsieur Ha Quang Loi pour votre soutien, votre encouragement à faire mes études en France. Je vous remercie aux personnes de l’université de Nantes qui m’ont aidé de venir faire mes études en France : Monsieur Francois Resche, Monsieur Yves Perraudeau, Madame Christine Bobin-Dubigeon, Madame Nelly Moré. Je vous re- mercie tout particulièrement à Madame Christine Bobin-Dubigeon, Madame Nelly Moré votre acceuil chaleureux, votre aide, votre disponibilité lors de ma première arrivée en France. De tout mon cœur, je remercie tous mes amis francais, vietnamiens qui sont toujours disponibles à m’aider et à partager de bons moments avec moi. Pour ma famille, merci pour votre amour indesscriptible pour moi, pour votre soutien quotidien. En particuliere, je vous remercie ma femme afin d’avoir créé une famille, semé des valeurs et attendu avec patience le réultats qu’elles offrent chaque jour. De tout mon cœur, tu es toujours à mes côtés. Merci à tous de m’avoir fait partager votre amour de la recherche. II Sommaire Remerciements .................................................................................................................................................................... I Sommaire .......................................................................................................................................................................... III Liste des Figures ................................................................................................................................................................ V Liste des Tableaux ........................................................................................................................................................... VII Liste des Abréviations ................................................................................................................................................... VIII Liste des publications scientifiques réalisées au cours de la thèse de doctorat .................................................................. X Préface ................................................................................................................................................................................ 1 CHAPITRE 1 – Introduction générale ................................................................................................................................ 4 1. Les champignons en milieu marin : définition, diversité, écologie ............................................................................ 4 2. Les champignons filamenteux du genre Penicillium .................................................................................................. 7 2.1. Morphologie ........................................................................................................................................................ 7 2.2. Classification ....................................................................................................................................................... 8 2.3. Distribution et abondance .................................................................................................................................. 11 2.4. Métabolites ........................................................................................................................................................ 11 3. Les champignons filamenteux du genre Penicillium d’origine marine .................................................................... 12 4. L’espèce Penicillium restrictum J.C. Gilman & E.V. Abbott (1927) ....................................................................... 16 5. Stratégies d’accès à la chimio-diversité fongique. .................................................................................................... 20 6. Les approches métabolomiques en chimie des produits naturels ............................................................................. 22 6.1. La métabolomique ............................................................................................................................................. 22 6.2. La stratégie métabolomique .............................................................................................................................. 23 6.3. Des données brutes LC-HRMS à la matrice de donnée ....................................................................................