OVERZICHTSARTIKELEN 4 Prevalentie van potentiële genees- middelinteracties bij patiënten met kanker, behandeld met orale antikankermiddelen Prevalence of potential drug-drug interactions in cancer patients treated with oral anti-cancer drugs drs. F.M. de Man1*, drs. F. Piran2*, D.H.S. Brundel3, prof. dr. C. Neef4, prof. dr. T. van Gelder5, prof. dr. R.H.J. Mathijssen6, prof. dr. D.M. Burger7, dr. F.G.A. Jansman8 en drs. R.W.F. van Leeuwen9 Samenvatting Achtergrond: Potentiële geneesmiddelinteracties (PGI’s) Resultaten: Bij 898 geïncludeerde patiënten werden bij komen veelvuldig voor bij kankerpatiënten, maar zijn tot 426 patiënten (46%; 95%-betrouwbaarheidsinterval 42- op heden onvoldoende gekwantificeerd bij patiënten 50%) in totaal 1.359 PGI’s gevonden. Bij 143 patiënten met orale antikankerbehandeling. In dit onderzoek wordt (16%) werd een ernstige PGI gevonden. Coumarines de prevalentie en ernst van PGI’s bij poliklinische patiënten en opioïden waren het meest betrokken bij PGI’s. In de behandeld met orale antikankermiddelen beschreven. meerderheid van de gevallen was er sprake van een Methode: In 3 Nederlandse ziekenhuizen zijn via het interactie met betrekking tot het centrale zenuwstelsel, elektronische medicatievoorschrijfsysteem alle patiën- maag-darmtoxiciteit of QTc-verlenging op het elektro- ten met orale antikankermedicatie geselecteerd. PGI’s cardiogram. werden met behulp van elektronische en additionele Conclusie: PGI’s komen veel voor bij kankerpatiënten handmatige screeningsmethoden geïdentificeerd. De met orale antikankertherapie. Artsen en apothekers interacties werden geclassificeerd naar mate van ernst moeten zich bewust zijn van deze mogelijke interacties. en wetenschappelijk bewijs. (Ned Tijdschr Oncol 2014;11:133-40) Summary Background: Potential drug-drug-interactions (PDDIs) Methods: A search was conducted in a computer based in patients with cancer are common, but have not pre- medication prescription system for dispensing oral anti- viously been quantified for oral anti-cancer treatment. cancer drugs to out-patients in 3 Dutch centers. PDDIs We assessed the prevalence and severity of potential were identified using electronic and additional manual PDDIs among ambulatory cancer patients on oral anti- screening methods (peer-reviewed reports). cancer treatment. Results: In the 898 patients included in the study, 1,359 1student geneeskunde, afdeling Apotheek, Erasmus MC, 2student farmacie, afdeling Apotheek, Erasmus MC, 3student Farmacie, afdeling Klinische Farmacologie en Toxicologie, Maastricht UMC, 4ziekenhuisapotheker, afdeling Klinische Farmacie en Toxicologie, Maastricht UMC, 5internist-nefroloog/ klinisch farmacoloog, afdeling Inwendige Geneeskunde en Ziekenhuisapotheek, Erasmus MC, 6internist-oncoloog/klinisch farmacoloog, afdeling Interne Oncologie, Erasmus MC Kanker Instituut, 7ziekenhuisapotheker, Radboud Universiteit Centrum voor Oncologie (RUCO), Radboud UMC, 8zieken- huisapotheker/klinisch farmacoloog, afdeling Klinische Farmacie, Deventer Ziekenhuis, 9ziekenhuisapotheker en onderzoeker, afdeling Apotheek, Erasmus MC, *gelijke bijdrage. Correspondentie graag richten aan dhr. drs. R.W.F. van Leeuwen, ziekenhuisapotheker en onderzoeker, afdeling Apotheek, Erasmus MC, ’s-Gravendijkwal 230, 3015 CE Rotterdam, tel.: 010 703 32 02, e-mailadres: [email protected] Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: kankerpatiënten, orale antikankermiddelen, potentiële geneesmiddelinteracties Keywords: cancer patients, oral anticancer drugs, potential drug-drug interactions Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 11 - nr. 4 - juni 2014 133 OVERZICHTSARTIKELEN PDDIs were identified in 426 patients (46%; 95% confi- tions, PDDIs that can cause gastrointestinal toxicity and dence interval 42-50%). In 143 patients (16%) a major prolongation of QTc intervals on the electrocardiogram. PDDI was identified. The drug classes most frequently Conclusion: PDDIs are very common among cancer involved in a PDDI were coumarins and opioids. The majo- patients on oral cancer therapy. Physicians and phar- rity of cases concerned central nervous system interac- macists should be aware of these potential interactions. Inleiding In het afgelopen decennium is de beschikbaarheid en het Geneesmiddelinteracties komen frequent voor bij on- gebruik van orale antikankermiddelen drastisch toege- cologische patiënten. Dit kan in de praktijk mogelijk nomen. Naast de vele voordelen, zoals patiëntvriendelijke leiden tot ernstige bijwerkingen.1 In de klinische praktijk en eenvoudige toediening, heeft deze groep geneesmid- worden potentiële geneesmiddelinteracties (PGI’s) onder- delen helaas ook nadelen.9 Aangezien orale antikanker- verdeeld in farmacokinetische en farmacodynamische middelen meestal chronisch worden gebruikt en ze interacties.3 Farmacokinetische interacties beïnvloeden de veelal worden gemetaboliseerd door CYP-enzymen, lopen absorptie, de distributie, het metabolisme of de elimi- patiënten met orale antikankerbehandeling in theorie natie van het geneesmiddel. Een frequent voorkomende een verhoogd risico op PGI’s.3 farmacokinetische interactie betreft middelen die wor- Het primaire doel van deze studie was om de prevalentie den gemetaboliseerd door het cytochroom P450 (CYP)- van PGI’s bij poliklinische kankerpatiënten met orale enzymsysteem. Remming of stimulatie van dit systeem antikankermedicatie te onderzoeken. kan de bloedspiegel en daardoor het effect en de toxiciteit van antikankertherapieën veranderen. Farmacodynami- Studieontwerp en patiënten sche interacties komen voor als 2 of meer middelen een Dit multicentrum cross-sectionele onderzoek naar de soortgelijke werking hebben. Het effect van zo’n inter- prevalentie van PGI’s is uitgevoerd bij poliklinische actie kan synergistisch, additief of antagonistisch zijn. patiënten in het Maastricht UMC+, Radboud UMC en Het voorkomen van geneesmiddelinteracties in de alge- het Deventer Ziekenhuis. Alle poliklinische patiënten mene patiëntenpopulatie is in meerdere studies onder- met een (hemato-)oncologische aandoening met 1 of zocht.4-6 Daarentegen zijn er erg weinig studies die de meerdere orale antikankermiddelen werden geïnclu- prevalentie van geneesmiddelinteracties bij oncologische deerd in het onderzoek. Exclusiecriteria waren het ge- patiënten beschrijven. Uit 2 studies, uitgevoerd bij poli- bruik van experimentele studiemedicatie, leeftijd onder klinische patiënten met kanker, bleek 27-58% van alle 18 jaar en het gebruik van antikankermedicatie voor patiënten minstens 1 PGI te hebben.7,8 In deze 2 studies niet-maligne ziekten. zijn echter alleen patiënten geïncludeerd die intraveneuze Retrospectief werden alle patiënten die in deze 3 centra antikankermiddelen kregen toegediend; er werd niet ge- over een periode van 1 jaar orale antikankermiddelen keken naar patiënten met orale antikankertherapie.7,8 kregen geselecteerd via het medicatievoorschrijfsysteem Figuur 1. Classificatie van potentiële geneesmiddelinteracties. 134 Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 11 - nr. 4 - juni 2014 4 van de ziekenhuisapotheek in het betreffende ziekenhuis. De medicatie is onderverdeeld in 3 groepen: ‘antikanker- Tabel 1. Demografische karakteristieken. medicatie’, ‘ondersteunende medicatie’ en ‘medicatie voor n % comorbiditeit’. Antikankermedicatie is gedefinieerd als Studiepopulatie 898 100 oncolytica (‘anatomical therapeutic chemical code’ (ATC- Leeftijd in jarena 61 (18-95) - code) L01) en antihormonale middelen (ATC-code L02). Bij de ondersteunende medicatie hoorden onder andere Geslacht analgetica en anti-emetica. Medicatie voor comorbiditeit Vrouw 518 57,7 werd gedefinieerd als medicatie die werd gebruikt voor Man 380 42,3 alle niet-kankergerelateerde aandoeningen. Ziekenhuis Gegevens aangaande ondersteunende medicatie en me- Radboud Universitair Medisch Centrum 463 51,6 dicatie voor comorbiditeit zijn tevens verzameld via het Maastricht Universitair Medisch Centrum 362 40,3 medicatievoorschrijfsysteem van de ziekenhuisapotheek. Deventer Ziekenhuis 73 8,1 Medicatie voor zowel chronisch en incidenteel gebruik Tumortype (bijvoorbeeld dexamethason tijdens chemotherapie) zijn Oncologie 766 85,3 geïncludeerd in dit onderzoek, mits deze gelijktijdig werden gebruikt met de orale antikankermedicatie. Ge- Hematologie 132 14,7 gevens aangaande het kankertype en eventuele comor- Tumortype oncologie biditeit werden verzameld door statusonderzoek. Nier- Borst 273 30,4 functie- (creatinine) en leverfunctieparameters (AST, ALT Gastro-intestinaal 257 28,6 en γ-GT) werden verzameld via het elektronisch patiënten- Genito-urinair 102 11,4 dossier van het behandelende ziekenhuis. PGI’s tussen de Neurologisch 79 8,8 voorgeschreven medicatie en ‘over the counter’-middelen Long 28 3,1 werden niet meegenomen. PGI’s werden geïdentificeerd Gynaecologisch 13 1,4 door gebruik te maken van het softwareprogramma ‘Drug Overig 15 1,6 Interaction Facts’.10 Drug Interaction Facts classificeert interacties op mate van ernst en mate van wetenschap- Tumortype hematologie pelijk bewijs zoals gedefinieerd inFiguur 1. Leukemie 40 4,5 De medicatie van geïncludeerde patiënten is tevens ge- Myeloproliferatieve ziekte 36 4,0 screend op: Maligne lymfoom 32 3,5 1. Geneesmiddelcombinaties met mogelijk QTc-interval- Plasmaceldyscrasie 15 1,7 verlenging op het elektrocardiogram (QTc-interacties) Myelodysplastisch syndroom 8 0,9 en/of ‘torsades de pointes’-inducerende middelen Immunocytoom 1 0,1 volgens de Arizona CERT-systeemlijst 1 (risico op torsa- Aantal