Hypertension and Diabetes Series: The New Outlooks Trelagliptin: A Review of Once-Weekly Oral Antidiabetic Drug บทความโดย: กุลชลี เดี่ยวเจริญ, Pharm.D. เนติ สุขสมบูรณ์, B.S. (Pharmacy), Pharm.D., Ph.D. บทคัดย่อ ปัจจุบันมียาลดระดับน�้าตาลในเลือดหลายกลุ่มที่ใช้รักษาผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่สองได้อย่างมีประสิทธิภาพ อย่างไรก็ดี ยังคงมีผู้ป่วยบางกลุ่มที่ยังไม่สามารถควบคุมระดับน�้าตาลในเลือดได้ตามเป้าหมาย หนึ่งในสาเหตุที่ส�าคัญคือ ความไม่ร่วมมือ ในการบริหารยาของผู้ป่วย ดังนั้น การบริหารยาสัปดาห์ละหนึ่งครั้งจึงเป็นหนึ่งในกลวิธีที่ก�าลังได้รับความสนใจ เพราะมีแนวโน้ม ที่จะช่วยเพิ่มความร่วมมือในการบริหารยาของผู้ป่วย รวมถึงช่วยเพิ่มคุณภาพชีวิตในผู้ป่วยโรคเรื้อรังซึ่งมีแนวโน้มที่จะต้องใช้ยา ระยะยาวได้ Trelagliptin เป็นยาลดระดับน�้าตาลในเลือดกลุ่มยับยั้งเอนไซม์ DPP-4 ชนิดรับประทานสัปดาห์ละหนึ่งครั้ง ซึ่งได้รับ การรับรองจาก Japanese Ministry of Health ตั้งแต่เดือนมีนาคม ค.ศ. 2015 ให้ใช้ในการรักษาผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่สอง trelagliptin มีประสิทธิภาพและความปลอดภัยไม่แตกต่างกับ alogliptin ซึ่งเป็นยาลดระดับน�้าตาลในเลือดกลุ่มเดียวกันที่รับประทานวันละหนึ่งครั้ง จากการศึกษาพบว่าผู้ป่วยมีความพึงพอใจที่ดีต่อการใช้ยานี้ trelagliptin จึงเป็นอีกทางเลือกหนึ่งของยาลดระดับน�้าตาลในเลือด ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่สอง อนึ่ง trelagliptin เป็นยาใหม่จึงควรเฝ้าระวังติดตามความปลอดภัยในระยะยาว บทน�า แนวคิดในการพัฒนายาที่สามารถบริหารได้สะดวกและลดความถี่ โรคเบาหวานเป็นความผิดปกติของกระบวนการเมตะบอลิสม ของการใช้ อาทิเช่น บริหารยาสัปดาห์ละหนึ่งครั้ง (once-weekly ของร่างกาย ท�าให้มีระดับน�้าตาลในเลือดสูง International Diabetes therapy)3 Federation (IDF)1 คาดการณ์ว่าหากมิได้ท�าการป้องกันหรือรักษา การศึกษาของ Iglay และคณะ4 พบว่าผู้ป่วยโรคเรื้อรัง ที่ดี ภายในปี ค.ศ. 2045 จะมีผู้ป่วยโรคเบาหวานทั่วโลกเพิ่มขึ้นจาก ที่บริหารยาสัปดาห์ละหนึ่งครั้งมีอัตราการให้ความร่วมมือ 424.9 ล้านคน เป็น 628.6 ล้านคน จึงมีความพยายามคิดค้นยาใหม่ ในการบริหารยาดีกว่าผู้ป่วยโรคเรื้อรังที่บริหารยาวันละหนึ่งครั้ง ที่ช่วยลดระดับน�้าตาลในเลือดให้ได้ตามเป้าหมายที่ต้องการ ปัจจุบันมียาลดระดับน�้าตาลในเลือดที่สามารถบริหารยาเพียง อย่างไรก็ตาม ยังคงมีผู้ป่วยโรคเบาหวานถึงร้อยละ 45 ที่ยังไม่ สัปดาห์ละหนึ่งครั้งหลายชนิด อาทิเช่น ยาบางตัวในกลุ่ม สามารถควบคุมระดับน�้าตาลในเลือดได้ตามเป้าหมาย (HbA1C Glucagon-like peptide (GLP)-1 analogs (เช่น exenatide weekly, น้อยกว่าร้อยละ 7) ซึ่งสาเหตุหนึ่งที่ส�าคัญคือ ความไม่ร่วมมือ dulaglutide และ semaglutide) และยาบางตัวในกลุ่ม dipeptidyl ในการบริหารยาของผู้ป่วย โดยพบว่าความซับซ้อนหรือความถี่ peptidase-4 (DPP-4) inhibitors (เช่น omarigliptin และ trelagliptin) ในการบริหารยาเป็นปัจจัยหนึ่งที่ท�าให้เกิดปัญหาดังกล่าว2 จึงเกิด ในบทความนี้จะขอ review ข้อมูลของยาที่มีชื่อว่า trelagliptin Trelagliptin5,6 เป็นยาในกลุ่มยับยั้งเอนไซม์ DPP-4 ที่ 1 สัปดาห์ ตามล�าดับ6 ในขณะที่ผลการศึกษาในผู้ป่วยเบาหวาน ถูกพัฒนาขึ้นให้มีคุณสมบัติในการออกฤทธิ์ได้นานจึงสามารถ ชนิดที่สองในประเทศญี่ปุ่นพบว่า trelagliptin 100 มิลลิกรัม รับประทาน รับประทานสัปดาห์ละหนึ่งครั้ง trelagliptin จึงแตกต่างจากยาตัวอื่น สัปดาห์ละหนึ่งครั้งสามารถยับยั้งเอนไซม์ DPP-4 ได้ร้อยละ 77.4 ในกลุ่มเดียวกันที่ได้รับการขึ้นทะเบียนและวางจ�าหน่ายก่อนหน้านี้ ณ สัปดาห์ที่ 12 ของการรักษา และค่าเฉลี่ยของปริมาณ GLP-1 ที่ ในประเทศไทยที่ต้องรับประทานทุกวัน (daily therapy) ซึ่งได้แก่ 2 ชั่วโมงหลังรับประทานอาหารเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยส�าคัญทางสถิติ sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, gemigliptin และ เมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอก5,8 และเมื่อติดตามผู้ป่วยนาน 24 สัปดาห์ alogliptin พบว่าการยับยั้งเอนไซม์ DPP-4 จาก trelagliptin 100 มิลลิกรัม Trelagliptin ได้ขึ้นทะเบียนแล้วในประเทศญี่ปุ่นตั้งแต่ รับประทานสัปดาห์ละหนึ่งครั้งใกล้เคียงกับการยับยั้งเอนไซม์ เดือนมีนาคม ค.ศ. 2015 โดยได้รับการอนุมัติให้ใช้ในการรักษา DPP-4 จาก alogliptin 25 มิลลิกรัม รับประทานวันละหนึ่งครั้ง9 ผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่สอง trelagliptin มีประสิทธิภาพและ ข้อมูลด้านเภสัชจลนศาสตร์พบว่า หลังรับประทาน ความปลอดภัยไม่แตกต่างจากยาลดระดับน�้าตาลในเลือดกลุ่ม trelagliptin 100 มิลลิกรัม ระยะเวลาที่ระดับยาสูงสุดในเลือด (Tmax) ยับยั้งเอนไซม์ DPP-4 ชนิดที่ต้องรับประทานทุกวัน อย่างไรก็ตาม มีค่าประมาณ 1.3 ชั่วโมง ค่าครึ่งชีวิตเฉลี่ยของการก�าจัดยาเท่ากับ คาดว่า trelagliptin จะช่วยเพิ่มความร่วมมือในการบริหารยา 54.3 ชั่วโมง ยาถูก metabolize ผ่านเอนไซม์ cytochrome P450 ของผู้ป่วยเมื่อเปรียบเทียบกับยาที่ต้องรับประทานทุกวัน ส่งผลให้ 2D6 และถูกขับออกทางไตเป็นหลัก ค่าระดับยาสูงสุดในเลือด (Cmax) การควบคุมระดับน�้าตาลในเลือดดีขึ้น และค่า area under the concentration-time curve (AUC) เพิ่มขึ้น ในกลุ่มผู้ป่วยที่ไตท�างานบกพร่อง จึงแนะน�าให้ปรับลดขนาดยา ข้อมูลทั่วไปของยา5-7 เหลือ 50 มิลลิกรัม สัปดาห์ละหนึ่งครั้งในผู้ป่วยที่มีค่า creatinine clearance อยู่ระหว่าง 30-50 ml/min ข้อมูลปัจจุบันไม่แนะน�า ให้ใช้ในผู้ป่วยที่มีไตท�างานบกพร่องระดับรุนแรง5-6,8 ผลการศึกษาทางคลินิกของการใช้ trelagliptin ในผู้ป่วย โรคเบาหวานชนิดที่สอง • ผลต่อระดับน�้ำตำลในเลือด Inagaki และคณะ8 ได้ท�าการศึกษาในรูปแบบ randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-ranging ในผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่สองในประเทศญี่ปุ่นจ�านวน 322 คน ผู้ป่วยถูกสุ่มให้ได้รับ trelagliptin ในขนาด 12.5, 25, 50, 100 หรือ รูปที่ 1 โครงสร้างทางเคมีของ trelagliptin5 200 มิลลิกรัม หรือยาหลอก สัปดาห์ละหนึ่งครั้งตลอดระยะเวลา 12 สัปดาห์ ผลการศึกษาพบว่าค่าเฉลี่ย HbA1C ที่ 12 สัปดาห์ลดลง ยากลุ่มยับยั้งเอนไซม์ DPP-4 ส่งผลให้ระดับของ GLP-1 จาก baseline เท่ากับร้อยละ 0.37, 0.32, 0.42, 0.54 และ 0.55 ในร่างกายเพิ่มขึ้น trelagliptin ถูกพัฒนาจากโครงสร้างทางเคมีของ ส�าหรับกลุ่มที่ได้รับ trelagliptin ในขนาด 12.5, 25, 50, 100 หรือ alogliptin โดยการเพิ่มหมู่ fluorine ในโครงสร้าง benzene ring 200 มิลลิกรัม ตามล�าดับ ซึ่งทุกกลุ่มมีค่า HbA1C ที่ 12 สัปดาห์ลดลง ของ alogliptin (รูปที่ 1) ท�าให้ trelagliptin มีความจ�าเพาะต่อเอนไซม์ มากกว่ายาหลอกอย่างมีนัยส�าคัญทางสถิติ (p < 0.0001) เปรียบเทียบ DPP-4 ที่สูงขึ้น และยับยั้งเอนไซม์ DPP-4 ได้มากขึ้น ซึ่งพบว่า กับ HbA1C ที่เพิ่มขึ้นร้อยละ 0.35 ในกลุ่มที่ได้รับยาหลอก นอกจากนี้ ค่าร้อยละ 50 ของ maximum inhibitory concentration (IC50) ของ ยังพบว่าแนวโน้มของการลดระดับน�้าตาลในเลือดมีความสัมพันธ์ trelagliptin, alogliptin, sitagliptin เท่ากับ 1.3, 5.3 และ 16 nmol/L กับขนาดของ trelagliptin ที่ได้รับ (dose-dependent) ตามล�าดับ นอกจากนี้ยังมีการศึกษาแบบ non-inferiority โดย Inagaki และคณะ9 ได้ท�าการศึกษาในรูปแบบ multicenter, randomized, เภสัชพลศาสตร์และเภสัชจลนศาสตร์ double-blind, active-controlled, parallel group เพื่อศึกษา ข้อมูลด้านเภสัชพลศาสตร์ในอาสาสมัครสุขภาพดีพบว่า ประสิทธิภาพของ trelagliptin 100 มิลลิกรัม รับประทานสัปดาห์ละ หลังรับประทาน trelagliptin ในขนาด 100 มิลลิกรัม เอนไซม์ DPP-4 หนึ่งครั้ง เปรียบเทียบกับ alogliptin 25 มิลลิกรัม รับประทานวันละ จะถูกยับยั้งร้อยละ 97.33 และ 66.76 ณ เวลา 24 ชั่วโมง และ หนึ่งครั้งในผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่สองที่ไม่ได้รับยาลดระดับ ตำรำงที่ 1 เปรียบเทียบประสิทธิภาพของ trelagliptin 100 มิลลิกรัม รับประทานสัปดาห์ละหนึ่งครั้ง, alogliptin 25 มิลลิกรัม รับประทาน วันละหนึ่งครั้ง และยาหลอก (ดัดแปลงจากการศึกษาของ Inagaki และคณะ9) Factors Change in HbA1C (%) Change in FPG Change in 2-h Patient with (mmol/l) post-prandial achieved response glucose (mmol/l) target of HbA1C < 7% Placebo 0.24 -0.31 -0.12 2 (4%) 25 mg alogliptin daily -0.46* -0.83 -1.62 30 (36%) 100 mg trelagliptin weekly -0.32* -0.36 -0.96 26 (29%) Least squares mean difference 0.11 (95% CI -0.054 to 0.281) Non-inferiority margin = 0.4 FPG = fasting plasma glucose concentration, *p < 0.0001 versus placebo. น�้าตาลในเลือดภายใน 4 สัปดาห์ก่อน screening จ�านวน 243 คน ผลการศึกษาพบว่าคะแนนของ DTSQ ณ สัปดาห์ที่ 12 ผลการศึกษาพบว่า trelagliptin สามารถลดระดับ HbA1C ที่ 24 สัปดาห์ จาก baseline ระหว่าง 2 กลุ่มไม่แตกต่างกัน แต่พบความแตกต่าง จาก baseline ได้มากกว่ายาหลอกอย่างมีนัยส�าคัญทางสถิติ ของคะแนน DTR-QOL อย่างมีนัยส�าคัญทางสถิติ (p = 0.048) (p < 0.0001) และไม่ด้อยกว่า alogliptin (ตำรำงที่ 1) โดยเฉพาะ domain ที่ 1 (burden on social activities and daily Inagaki และคณะ10 ได้ท�าการศึกษาแบบ open-label, activities, p = 0.013) และ domain ที่ 2 (anxiety and dissatisfaction exploratory เพื่อศึกษาประสิทธิภาพของ trelagliptin 100 มิลลิกรัม with treatment, p = 0.045) (รูปที่ 2) ซึ่งผลคะแนนดังกล่าว รับประทานสัปดาห์ละหนึ่งครั้งในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่สองที่รับประทาน ไม่สัมพันธ์กับค่าระดับน�้าตาลในเลือดที่เปลี่ยนแปลง อย่างไรก็ตาม ยากลุ่มยับยั้งเอนไซม์ DPP-4 ชนิดที่ต้องรับประทานทุกวันมาก่อน การศึกษานี้มีข้อจ�ากัดเรื่องจ�านวนของกลุ่มตัวอย่างที่มีจ�านวน การศึกษานี้ท�าการทดลองในผู้ป่วยที่สามารถควบคุมระดับน�้าตาล ไม่มากนัก และระยะเวลาติดตามที่สั้น ได้ด้วยการรับประทาน sitagliptin 50 มิลลิกรัม วันละหนึ่งครั้ง จ�านวน 14 คน ผลการศึกษาพบว่าการเปลี่ยนไปให้ trelagliptin 100 มิลลิกรัม สัปดาห์ละหนึ่งครั้ง ไม่ส่งผลต่อการควบคุมระดับน�้าตาล ในเลือด (meal tolerance test) ในช่วง 1-7 วันแรกหลังเปลี่ยนยา รวมถึง HbA1C ที่ 12 สัปดาห์ อีกทั้งยังไม่พบรายงานอาการไม่พึงประสงค์ ที่รุนแรง อาการไม่พึงประสงค์ส่วนใหญ่ที่พบไม่สัมพันธ์กับ trelagliptin • ผลต่อควำมพึงพอใจของผู้ป่วย Oita และคณะ11 ได้ท�าการศึกษาแบบ open-label, randomized, multicenter, controlled เพื่อเปรียบเทียบความพึงพอใจ ต่อการใช้ยากลุ่มยับยั้งเอนไซม์ DPP-4 ชนิดที่ต้องรับประทาน ทุกวันเปรียบเทียบกับยากลุ่มยับยั้งเอนไซม์ DPP-4 ชนิดที่ต้อง รูปที่ 2 ความแตกต่างของคะแนน DTR-QOL11 รับประทานทุกสัปดาห์ โดยท�าการศึกษาในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่สอง จ�านวน 49 คน ระยะเวลาการศึกษานาน 12 สัปดาห์ โดยแบ่ง • ควำมปลอดภัย ผู้ป่วยออกเป็น 2 กลุ่ม คือ กลุ่มที่ได้รับยากลุ่มยับยั้งเอนไซม์ DPP-4 ผลการศึกษา phase III9 เมื่อให้ยาในขนาดแนะน�าคือ ชนิดที่ต้องรับประทานทุกวัน และกลุ่มที่ได้รับยากลุ่มยับยั้งเอนไซม์ trelagliptin 100 มิลลิกรัม สัปดาห์ละหนึ่งครั้ง เป็นระยะเวลา 24 สัปดาห์ DPP-4 ชนิดที่ต้องรับประทานทุกสัปดาห์ แล้ววัดผลลัพธ์โดยใช้ พบว่าอาการไม่พึงประสงค์จาก trelagliptin ไม่แตกต่างจาก แบบสอบถามชื่อว่า Diabetes treatment satisfaction questionnaire alogliptin โดยอาการไม่พึงประสงค์ที่พบ ได้แก่ nasopharyngitis (DTSQ) และ Diabetes therapy-related quality of life (DTR-QOL) (trelagliptin พบร้อยละ 5, alogliptin พบร้อยละ 3) ทั้งนี้ไม่พบ รายงานการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ที่รุนแรง