123 HANYANG MEDICAL REVIEWS Vol. 31 No. 2, 2011 통증에서 시그마 수용체와 신경스테로이드의 역할 Role of Sigma Receptor and Neurosteroids in Pain Sensation 이장헌 extracellular signal-regulated kinase (ERK) as well 서울대학교 수의과대학 생리학교실 as pNR1 in the spinal cord. Recently, it was also reported that spinal neurosteroids such as preg- Jang-Hern Lee, D.V.M., Ph.D. nenolone and dehydroepiandrosterone sulfate, Department of Veterinary Physiology, College of Ve- which are recognized as endogenous ligands for terinary Medicine and Research Institute for Veterinary sigma-1 receptor, could produce mechanical hyper- Science, Seoul National University, Seoul, Korea sensitivity via sigma-1 receptor-mediated increase of pNR1. Collectively, these findings demonstrate 책임저자 주소: 151-742, 서울 관악구 관악로 599 that the activation of spinal sigma-1 receptor or the 서울대학교 수의과대학 생리학교실 increase of neurosteroids is closely associated with Tel: 02-880-1272, Fax: 02-885-2732 the acute pain sensation or the development of E-mail: [email protected] chronic pain, and imply that sigma-1 receptor can 투고일자: 2011년 4월 8일 심사일자: 2011년 4월 27일 게재확정일자: 2011년 5월 11일 be a new potential target for the development of analgesics. Abstract Key Words: Sigma-1 receptor, Neurosteroids, Chronic pain, Central sensitization, N-Methyl-D- The sigma-1 receptor has recently been implicated aspartate (NMDA) receptor in a myriad of cellular functions and biological processes. Previous studies have demonstrated that the spinal sigma-1 receptor plays a pro-no- 서 론 ciceptive role in acute pain and that the direct ac- tivation of sigma-1 receptor enhances the noci- 시그마 수용체(sigma receptor)는 4-PPBP, SA 4503, ceptive response to peripheral stimuli, which is ditolylguanidine, dimethyltryptamine과 같은 다양한 리 closely associated with calcium-dependent se- 간드에 반응하는 수용체를 말하며, 그 기능이 아직까지 명확 cond messenger cascades including protein kinase 하게 밝혀져 있지 않은 대표적인 수용체이다.1, 2 활성화된 시 C (PKC). In addition, the activation of sigma-1 re- 그마 수용체는 고혈압, 빈맥 등의 생리학적 반응과 관련이 있 ceptor increases PKC- and protein kinase alpha 으며, 통증반응도 시그마 수용체를 매개한다는 사실이 최근 (PKA)-dependent phosphorylation of the N-Methyl- 보고된 바 있다. 과거에는 이러한 시그마 수용체가 오피오이 D-aspartate (NMDA) receptor in the spinal cord, 드 수용체들 중 하나로 알려져 왔으나, 오피오이드 계열 약물 which results in the potentiation of intrathecal 과 약리학적으로 전혀 관련이 없는 phencyclidine (PCP)과 NMDA-evoked spontaneous pain behavior. More- haloperidol과 같은 약물에 반응하는 새로운 수용체로 밝혀 over, the blockade of spinal sigma-1 receptor 졌다.1, 2 또한 최근에 시그마 수용체가 동정됨으로써 오피오 suppresses the development of neuropathic pain 이드 수용체와 구조적 유사성이 없음이 확인되었다.3, 4 이러 and blocks the increase of phosphorylation of 한 시그마 수용체는 시그마-1 및 시그마-2 수용체의 2가지 124 Hanyang Medical Reviews Vol. 31, No. 2, 2011 subtype으로 구분되며, 대부분의 연구가 시그마-1 수용체를 중심으로 이루어지고 있다. 시그마-1 수용체는 29 kDa의 single polypeptide로서 223개의 아미노산으로 구성되어 본 론 있다.5 최근 연구에서 시그마-1 수용체가 2개의 transmem- brane segments를 가지며, NH2와 COOH 말단이 세포질 쪽에 위치하는 것으로 밝혀졌으나 정확한 crystal 구조는 아 1. 오피오이드 매개성 진통작용에서 시그마-1 수 직 밝혀져 있지 않다.6 이러한 시그마-1 수용체는 학습과 기 용체의 조절기전 억 이상, 우울증, 정신분열증, 및 약물남용과 같은 중추신경 통증 조절과 관련된 중추신경계 내 회로에서 시그마-1 수용 계 내의 다양한 신경 생리학적 현상에서 중요한 역할을 담당 체가 관찰됨으로써 오피오이드 약물로 유도되는 진통 작용 한다.4, 7, 8 에 있어서 시그마-1 수용체의 역할이 관심의 초점이 되었다. 시그마-1 수용체의 내인성 리간드는 아직까지 정확히 규명 Chien과 Pasternak (1994)은 tail-flick test를 이용한 실험에 되지 않은 상태이며, trace amine과 환각성 물질인 dime- 서 선택적인 시그마-1 수용체 효현제인 (+)-pentazocine을 thyltryptamine (DMT)와 같은 체내 물질들이 내인성 리간 전신투여 하면 morphine에 의해 유도되는 진통효능이 억제 드로 작용할 것으로 추측된다.9 그 중 pregnenolone 및 됨을 보고하였다.16-18 뿐 만 아니라 (+)-pentazocine이 오피 dehydroepiandrosterone (DHEA)을 포함한 신경스테로 오이드 수용체 중에서 특히 δ-, κ-오피오이드 수용체 매개 이드도 시그마-1 수용체를 활성화 시키는 내인성 리간드로 성 진통효능을 억제하며, haloperidol과 (+)- MR200과 같은 작용하는 것으로 보고 되었다.10, 11 신경스테로이드는 종류에 시그마-1 수용체 길항제가 오피오이드 매개성 진통효능을 따라 다양한 형태로 시그마-1 수용체의 활성을 조절하며, 특 증폭시킬 수 있음을 보여주었다.16, 17, 19 이러한 결과는 시그 히 progesterone은 시그마-1 수용체에 대해 길항 효능을 가 마-1 수용체가 항오피오이드성 작용을 통해 통증 조절에 관 지지만 DHEA는 효현제(agonist)로서 작용한다고 알려져 여하고 있음을 시사한다. 한편 척수강 내로 morphine을 주 있다.12, 13 입하였을 때 관찰되는 진통작용이 (+)- pentazocine을 척수 시그마 수용체는 해부 조직학적으로 말초 기관 뿐만 아니라 강 내로 주입하였을 때에는 억제되지 않으나, 뇌실 내로 주입 hippocampus, hypothalamus, olfactory bulb, pons 등과 하면 효과적으로 억제되는 것으로 밝혀져, 시그마-1 수용체 같은 중추신경계의 다양한 부위에서 발견되며, 특히 통증 조 의 항오피오이드성 작용이 척수가 아닌 대뇌 부위에서 특이 절과 관련되는 periaqueductal gray (PAG) 및 locus co- 적으로 일어나고 있음을 알 수 있다. eruleus에서도 관찰된다.14 또한 통증전달 경로의 첫 번째 관 문인 척수에서도 유해한 자극에 반응하는 superficial dorsal 2. 통증 전달 및 형성에서 시그마-1 수용체의 작용 horn의 lamina I과 II에서 관찰되어 통증 전달에 중추적인 역할을 담당할 가능성을 제시한다.14 뿐 만 아니라 콜레스테 1) 과민반응 형성에서 시그마-1 수용체의 역할 롤로부터 pregnenolone을 형성하는 데에 관여하는 신경스 정상적인 동물에서 척수 내 시그마-1 수용체의 활성을 인위 테로이드 형성 효소인 P450scc 또한 척수 내 superficial 적으로 증가시키면 자발통(spontaneous pain) 및 과민반응 dorsal horn에 분포하고 있어 통증 전달 및 형성에 신경스테 (hypersensitivity)이 유도된다. 시그마-1 수용체의 선택적 로이드와 시그마-1 수용체가 밀접한 연관성을 가지며, 중요 인 효현제인 PRE-084 및 carbetapentane을 척수강 내로 주 한 역할을 담당하고 있음을 보여준다.10, 15 입 하면 자발통의 주요 증상인 licking및 flinching은 관찰되 본 논문은 이러한 사실들을 바탕으로 통증 전달 및 만성 통증 지 않지만, 무해한 물리적 자극(von-Frey filament)에 반응 형성과 유지에서 시그마-1 수용체 및 내인성 리간드로 알려 하는 물리적 이질통(mechanical allodynia)과 열자극에 대 진 신경스테로이드의 역할을 다양한 통증 동물 모델을 이용 한 회피반응 시간이 단축되는 열성 통각과민증(thermal 한 실험에서 보고된 결과 및 관련 기전으로 설명하고자 한다. hyperalgesia)이 유도된다.20 또한 시그마-1 수용체의 선택 적 길항제인 BD-1047을 척수강 내로 전처치하면 PRE-084 및 carbetapentane에 의해 나타나는 물리적 이질통과 열성 Role of Sigma Receptor and Neurosteroids in Pain Sensation 125 통각과민증이 효과적으로 억제된다. 이러한 결과는 척수 내 체를 knockout시킨 동물과 시그마-1 수용체 길항제인 BD- 시그마-1 수용체가 과민반응 형성에 중추적인 역할을 담당 1063, BD-1047 과 NE-100을 피하 투여하였을 때 현저히 억 하고 있음을 보여준다. 반면 시그마-1 효현제인 (+)-pen- 제되는 것으로 보고 되었다.27 그러나 시그마-1 수용체 tazocine, SA4503 및 (+)-3-PPP을 발바닥 내로 처치하면 knockout동물에서 정상적인 물리적 자극에 대한 반응성은 nociceptive flexor 반응을 관찰할 수 있는데, 이는 말초에 변하지 않는 것을 볼 때, 시그마-1 수용체가 물리적 통증 전 존재하는 시그마-1 수용체가 자발통 형성에 직접적으로 관 달에 관여하는 것이 아니라 물리적 자극에 대한 과민반응의 여할 수 있음을 시사한다.21 형성에 관계될 가능성이 제시되었다. 최근 시그마-1 수용체 효현제인 PRE-084를 척수강 내로 투여하면 정상 동물에서 2) 급성 통증에서 시그마-1 수용체의 작용 척수 내 Fos단백질 발현에는 영향을 미치지 않으나 유해한 다양한 급성 통증 동물모델을 이용하여 시그마-1 수용체가 물리적 자극인 paw pinch자극에 의한 척수 내 Fos단백질 발 급성통증의 형성 및 전달에 어떤 역할을 담당하고 있는지에 현이 증폭됨이 보고 되었다.20 또한 capsaicin을 뇌 내로 투여 관한 연구가 이루어져 왔다. Cedan 등 (2005)은 시그마-1 수 하여 유발하는 두통(headache) 모델에서도 시그마-1 수용 용체에 대한 리간드 중 하나인 haloperidol과 그 대사산물인 체 길항제인 BD-1047은 trigeminal nucleus caudalis에서 haloperidol metabolite I 및 haloperidol metabolite II를 의 Fos단백질의 증가를 현저히 억제하였다.28 이러한 결과를 전신투여한 결과 발바닥 내 formalin처치 시 나타나는 통증 종합할 때, 시그마-1 수용체는 정상적인 통증의 전달에 관여 반응이 억제되며, 이 진통효과는 시그마-1 수용체에 대한 하기 보다는 중추성 감작을 포함하는 병적인 상태에서 통각 affinity가 높을수록 더 강력하게 나타난다고 보고하였다.22 과민증 및 물리적 이질통의 형성에 깊이 관여하고 있음을 알 또한 시그마-1 knockout mice를 이용한 formalin test에서 수 있다. 도 wild-type동물에 비해 진통 효과를 관찰할 수 있어, 급성 통증에서 시그마 수용체가 통증의 형성과 전달에 중요한 역 3) 만성 통증 동물모델에서 시그마-1 수용체의 역할 할을 담당함을 알 수 있다.23 뿐 만 아니라 전신적으로 시그마 다양한 만성통증 동물모델을 이용하여 신경병증성 통증과 -1 수용체의 길항제를 투여하여 활성을 억제하였을 때 같은 만성통증의 형성과 유지에 시그마 수용체가 어떤 역할 formalin으로 유도되는 초기 급성 통증 반응과 10분 후부터 을 담당하는지에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.11, 29, 30 나타나는 2차적 통증 반응인 후기 통증 반응을 모두 억제할 최근 좌골신경의 만성압박 손상 모델(sciatic nerve chronic 수 있었으나, 후기 통증 반응에서 진통효능이 더 강력하게 나 constriction injury)을 이용한 말초 신경병증성 통증에서 시 타난다고 보고 되었다. 최근에 척수강 내로 시그마-1 수용체 그마-1 수용체 길항제인 BD-1047을 만성통증이 유발되는 의 길항제인 BD-1047과 BMY-14802를 처치하면 formalin 초기(수술 후 0일에서 5일째)에 처치하면 물리적 자극에 대 에 의한 초기 급성 통증 반응은 억제되지 않으나 후기 통증반 한 이질통의 형성이 현저히 억제되지만, 열 자극에 대한 통각 응은 현저히 억제되는 것으로 확인되었다.24 이러한 결과를 과민반응의 유발은 완화되지 않음이 보고되었다. 뿐 만 아니 종합할 때, 시그마-1 수용체의 작용이 통증 신호 전달에만 국 라 신경손상 후 물리적 이질통이 완전히 형성된 시기(수술 한되는 것이 아니라 척수를 포함한 중추신경계 내에서 일어 후 15일에서 20일째)에 BD-1047을 처치하면 시그마-1 수용 나는 중추성 감작(central sensitization)에 깊이 관여하고 체 길항제 처치로 인한 진통 효능이 관찰되지 않는다. 또한 있음을 시사한다. 척수 내 시그마-1 수용체의 발현이 수술 초기 1일과 3일째에 일반적으로 N-Methyl-D-aspartate (NMDA) 수용체는 중추 만 현저히 증가하였다가 7일째에는 정상 수준으로 복귀되는 성 감작 현상에서 중요한 역할을 담당하고 있는 것으로 잘 알 것이 western blot assay를 통하여 검증되었다.29 이러한 결 려져 있다.25, 26 척수강 내로 NMDA를 주입하면 자발통이 형 과는 만성 통증 중 척수 내 중추성 감작 현상을 통한 물리적 성되는 것을 관찰할 수 있는데 이러한 NMDA에 의한 통증 이질통의 형성에서 시그마-1 수용체가 통증 형성 초기에 결 반응도 시그마-1 수용체 효현제에 의해 증폭된다고 밝혀졌 정적인 역할을 담당하는 반면 만성통증이 형성되고 난 후 유 다.20 중추성 감작과 관련된 또 다른 통증 모델인 capsaicin유 지되는 과정은 시그마-1 수용체가 아닌 다른 수용체에 의해 도 통증모델에서 나타나는 물리적 이질통이 시그마-1 수용 이루어질 가능성을 제시한다.