등록특허 10-1965283 (19) 대한민국특허청(KR) (45) 공고일자 2019년04월03일 (11) 등록번호 10-1965283 (12) 등록특허공보(B1) (24) 등록일자 2019년03월28일 (51) 국제특허분류(Int. Cl.) (73) 특허권자 A61K 9/20 (2006.01) A61K 45/06 (2006.01) 트리아스텍 인코포레이티드 A61K 9/00 (2006.01) 중국 211111 지앙수 난징 피402 유 파크 이스트 (52) CPC특허분류 모져우 로드 12 A61K 9/2072 (2013.01) (72) 발명자 A61K 45/06 (2013.01) 리 샤오링 (21) 출원번호 10-2018-7035161 미국 캘리포니아 94568 더블린 발렌타노 드라이브 (22) 출원일자(국제) 2017년05월05일 2511 심사청구일자 2018년12월06일 (74) 대리인 (85) 번역문제출일자 2018년12월04일 석혜선, 김용인 (65) 공개번호 10-2018-0135975 (43) 공개일자 2018년12월21일 (86) 국제출원번호 PCT/US2017/031446 (87) 국제공개번호 WO 2017/193099 국제공개일자 2017년11월09일 (30) 우선권주장 62/332,018 2016년05월05일 미국(US) (56) 선행기술조사문헌 US19201356544 A1 US19995902605 A1 전체 청구항 수 : 총 16 항 심사관 : 김경미 (54) 발명의 명칭 제어 방출 제형 (57) 요 약 본 발명은 일반적으로 생물학적 활성제, 진단제, 시약, 화장품 및 농약/살충제의 약학적 제형 및 제어형 방출에 관한 것이다. 한 실시태양에서, 제형은 구획을 형성하는 기질을 포함하며, 기질은 적어도 제 1 조각 및 제 2 조 각을 포함하며, 제 1 조각은 제 2 조각에 작동 가능하게 연결된다. 제형은 구획 내에 적재되는 약물 내용물을 함 유한다. 제형은 또한 물 또는 체액과 접촉시 제 1 및 제 2 조각을 분리하여 구획을 개방하고 약물 내용물을 방출 할 수 있는 기질에 작동 가능하게 연결된 방출제를 포함한다. 대 표 도 - 도1b - 1 - 등록특허 10-1965283 (52) CPC특허분류 A61K 9/0095 (2013.01) A61K 9/2009 (2013.01) A61K 9/2027 (2013.01) A61K 9/2054 (2013.01) A61K 9/2095 (2013.01) - 2 - 등록특허 10-1965283 명 세 서 청구범위 청구항 1 구획을 형성하는 기질; 여기서 기질은 적어도 제 1 조각 및 제 2 조각을 포함하며, 제 1 조각은 제 2 조각에 작 동 가능하게 연결되며, 및 제 1 조각과 제 2 조각은 물과 체액을 투과하지 않으며, 구획 내에 적재되는 약물 내용물; 및 물 또는 체액과 접촉시 상기 제 1 및 제 2 조각을 분리하여 약물 내용물을 방출할 수 있는 기질에 작동 가능하 게 연결된 방출제; 를 포함하고, 여기서 구획은 방출제에 의해 밀봉되는 구멍을 가지는 것인 고체 약학적 제형. 청구항 2 제 1 항에 있어서, 방출제는 하이드로겔을 포함하는 것인 제형. 청구항 3 제 1 항에 있어서, 기질은 열가소성 재료로 제조되는 것인 제형. 청구항 4 제 3 항에 있어서, 열가소성 재료는 폴리바이닐 카프로락탐-폴리바이닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머 57/30/13, 폴리바이닐피롤리돈-코-바이닐-아세테이트 (PVP-VA), 폴리바이닐피롤리돈-폴리바이닐 아세테이트 코 폴리머(PVP-VA) 60/40, 폴리바이닐피롤리돈(PVP), 폴리바이닐 아세테이트(PVAc) 및 폴리바이닐 피롤리돈(PVP) 80/20, 폴리에틸렌 글리콜-폴리바이닐 알코올 그래프트 코폴리머 25/75, 콜리코트 IR-폴리바이닐 알코올 60/40, 폴리바이닐 알코올(PVA 또는 PV-OH), 폴리(바이닐 아세테이트)(PVAc), 폴리(부틸 메타크릴레이트-코-(2-다이메 틸아미노에틸)메타크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2:1, 폴리(다이메틸아미노에틸메타크릴 레이트-코-메 타크릴 에스터), 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트라이메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드), 폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산) 7:3:1, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2, 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1, 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO), 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 다분기 폴리에스터아마이드, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이프로멜로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 하이프로멜 로오스(HMPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 또는 하이프로멜로오스 아세테이트 숙 시네이트(HPMCAS), 폴리(락티드-코-글리콜라이드)(PLGA), 카보머, 폴리(에틸렌-코-바이닐 아세테이트), 에틸렌- 바이닐 아세테이트 코폴리머, 폴리에틸렌(PE) 및 폴리카프로락톤(PCL), 유드라지트 RS PO, 트라이에틸 시트레이 트(TEC) 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 제형. 청구항 5 제 1 항에 있어서, 기질은 정사각형 기둥 또는 원통형 기둥의 형상을 갖는 것인 제형. 청구항 6 - 3 - 등록특허 10-1965283 제 1 항에 있어서, 구획은 정사각형 기둥 또는 원통형 기둥의 형상을 갖는 것인 제형. 청구항 7 제 1 항에 있어서, 약물 내용물은 활성 약학적 성분(API)을 포함하는 것인 제형. 청구항 8 제 7 항에 있어서, API는 국소 마취제, 항간질제 및 항경련제, 항알츠하이머제, 진통제, 항통풍제, 항고혈압제, 항부정맥제, 이뇨 제, 간 질환 치료제, 췌장 질환 치료제, 항히스타민제, 항알레르기제, 글루코코르티코이드제, 성 호르몬제 및 피임약, 혈당 강하제, 항골다공증제, 항생제, 설폰아마이드, 퀴놀론 및 기타 합성 항균제, 항결핵제, 항바이러 스제, 항종양제, 면역 조절제 및 미용 활성제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 제형. 청구항 9 제 7 항에 있어서, 약물 내용물은 API와 결합된 부형제를 추가로 포함하는 것인 제형. 청구항 10 제 9 항에 있어서, 부형제는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 수크로오스, 글루코오스, 갈락토오스, 프룩토오스, 자일로오스 락토오스, 말토오스, 트레할로오스, 소르비톨, 만니톨, 말토덱스트린, 라피노오스, 스타키오스, 프룩토올리고사 카라이드, 폴리바이닐피롤리돈-폴리바이닐 아세테이트 코폴리머(PVP-VA) 60/40, 하이드록시 프로필 셀룰로오스 (HPC), 트라이에틸 시트레이트(TEC) 및 이의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택된 수용성 재료로 제조되는 것 인 제형. 청구항 11 제 1 구획을 형성하는 제 1 기질; 여기서 제 1 기질은 적어도 제 1 조각 및 제 2 조각을 포함하며, 제 1 조각은 제 2 조각에 작동 가능하게 연결 되고, 및 제 1 조각과 제 2 조각은 물과 체액을 투과하지 않으며, 제 1 구획 내에 적재되는 제 1 약물 내용물; 물 또는 체액과 접촉시 제 1 조각 및 제 2 조각을 분리하여 제 1 약물 내용물을 방출할 수 있는 제 1 기질에 작 동 가능하게 연결된 제 1 방출제; 여기서 제 1 구획은 제 1 방출제에 의해 밀봉되는 제 1 구멍을 갖고, 제 2 구획을 형성하는 제 2 기질; 여기서 제 2 기질은 적어도 제 3 조각 및 제 4 조각을 포함하며, 제 3 조각은 제 4 조각에 작동 가능하게 연결되고, 제 3 조각과 제 4 조각은 물과 체액을 투과하지 않으며, 제 2 구획 내에 적재되는 제 2 약물 내용물; 및 물과 접촉시 상기 제 3 조각 및 제 4 조각을 분리하여 제 2 약물 내용물을 방출할 수 있는 제 2 기질에 작동 가 능하게 연결된 제 2 방출제; 를 포함하고, 여기서 제 2 구획은 제 2 방출제에 의해 밀봉되는 제 2 구멍을 갖고, 여기서 제 1 기질은 제 2 기질에 작동 가능하게 연결되고, 제 1 구획은 제 2 구획으로부터 분리되고, 및 제 2 방출제는 제 1 조각 및 제 2 조각이 분리된 후에만 물 또는 체액에 접근할 수 있는 것인 고체 약학적 제형. - 4 - 등록특허 10-1965283 청구항 12 제 11 항에 있어서, 제 1 약물 내용물은 제 2 약물 내용물과 동일한 것인 제형. 청구항 13 제 11 항에 있어서, 제 1 약물 내용물은 제 2 약물 내용물과 상이한 것인 제형. 청구항 14 제 11 항에 있어서, 제 1 방출제 및 제 2 방출제는 동일한 재료로 제조되는 것인 제형. 청구항 15 제 11 항에 있어서, 제 1 방출제는 제 1 재료로 제조되고 제 2 방출제는 제 2 재료로 제조되며, 제 1 재료는 제 2 재료와 상이한 것 인 제형. 청구항 16 제 11 항에 있어서, 제 2 기질은 제 1 기질 상에 적층되는 것인 제형. 청구항 17 삭제 청구항 18 삭제 청구항 19 삭제 청구항 20 삭제 발명의 설명 기 술 분 야 [0001] 본 발명은 일반적으로 생물학적 활성제, 진단제, 시약, 화장품 및 농약/살충제의 약학적 제형 및 제어된 방출에 관한 것이다. 배 경 기 술 [0002] 경구 제형은 섭취의 용이함, 통증 회피, 다양성 및 환자 순응성 때문에 전산 효과를 위한 가장 인기있는 경로이 다. 모든 제형 중에서, 정제는 제조, 포장 및 선적의 측면에서보다 많은 이점 때문에 가장 일반적으로 사용되고 식별하고 삼키는 것이 용이하다. 살아있는 유기체로 투여된 후, 정제는 약효를 발휘할 때 신체와 상호작용을 한 다. 활성 약학적 성분은 혈액 순환에 흡수되기 전에 정제로부터 배출되어야 한다. 그런 후에 약학적 성분은 신 체의 체액 및 조직 전체에서 분산, 분해 또는 용해된다. 약물 흡수, 사용, 신진 대사 및 제거 과정 동안, 제형 은 약물의 방출 프로파일 및 생체 이용률을 결정하는데 중요한 역할을 한다. - 5 - 등록특허 10-1965283 [0003] 일부 경우에는, 약물이 소정의 지체 시간 후에 완전히 방출되기 때문에 박동성 약물 방출이 요구된다. 박동성 약물 방출은 시간 및 위치 특이적 약물 전달이며, 따라서 공간적 및 일시적 전달을 제공하고 환자 순응도를 증 가시킨다. 어떤 경우에는, 하나 이상의 약물에 대해 또는 1회 이상 동안 박동성 방출을 달성하기 위해 다중 박 동 약물 방출이 바람직하다. 그러나 이러한 박동성 약물 전달 시스템을 제조하는 것은 어렵다. 발명의 내용 해결하려는 과제 [0004] 따라서, 바람직한 약물 혈장 수준, 감소된 부작용뿐만 아니라 개선된 환자 순응도를 제공할 수 있는 제어되거나 프로그램가능한 약물 전달 시스템을 제공하는 제형의 개발이 계속 요구되고 있다. 과제의 해결 수단 [0005] 한 양태에서, 본 발명은 고체 약학적 제형을 제공한다. 한 실시태양에서, 제형은 구획을 형성하는 기질을 포함 하며, 기질은 적어도 제 1 조각 및 제 2 조각을 포함하며, 제 1 조각은 제 2 조각에 작동 가능하게 연결된다. 제형은 구획 내에 적재되는 약물 내용물을 함유한다. 제형은 또한 물 또는 체액과 접촉시 제 1 및 제 2 조각을 분리하여 구획을 개방하고 약물 내용물을 방출할 수 있는 기질에 작동 가능하게 연결된 방출제를 포함한다. [0006] 한 실시태양에서, 본 발명에 개시된 구획은 방출제에 의해 밀봉된 구멍을 갖는다. 특정 실시태양에서, 본 발명 에 개시된 방출제는 하이드로겔을 포함한다. [0007] 특정 실시태양에서, 방출제는 구획에 적재된 발포성 재료를 포함한다. [0008] 특정 실시태양에서, 본 발명에 개시된 기질은 열가소성 재료로 제조된다. [0009] 특정 실시태양에서, 본 발명에 개시된 기질은 정사각형 기둥 또는 원통형 기둥의 형상을 갖는다. [0010] 특정 실시태양에서, 본 발명에 개시된 구획은 정사각형 기둥 또는 원통형 기둥의 형상을 갖는다. [0011] 특정 실시태양에서, 약물 내용물은 활성 약학적 성분(API)을 포함한다. 특정 실시태양에서, API는 국소 마취제, 항간질제 및 항경련제, 항알츠하이머제, 진통제, 항통풍제, 항고혈압제, 항부정맥제, 이뇨제, 간 질환 치료제, 췌장 질환 치료제, 항히스타민제, 항알레르기제, 글루코코르티코이드제, 성 호르몬제 및 피임약, 혈당 강하제, 항골다공증제, 항생제, 설폰아마이드, 퀴놀론 및 기타 합성 항균제, 항결핵제, 항바이러스제, 항염증제, 항종양 제, 면역 조절제 및 미용 활성제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. [0012] 특정 실시태양에서, 본 발명에 개시된 약물 내용물은 API와 결합된 부형제를 추가로 포함한다. [0013] 다른 양태에서, 본 발명은 다중 박동 약물 방출을 위한 고체 약학적 제형을 제공한다. 한 실시태양에서, 제형은 제 1 구획을 형성하는 제 1 기질을 포함하며, 제 1 기질은 적어도 제 1 조각 및 제 2 조각을 포함하며, 제 1 조 각은 제 2 조각에 작동 가능하게 연결된다. 제형은 제 1 구획 내에 적재되는 제 1 약물 내용물을 포함한다. 제 형은 또한 물 또는 체액과 접촉시 제 1 및 제 2 조각을 분리하여 구획을 개방하고 약물 내용물을 방출할 수 있 는 제 1 기질에 작동 가능하게 연결된 제 1 방출제를 포함한다.