Aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik I der Universität Würzburg Direktor: Professor Dr. med. G. Ertl Effekte von Paricalcitol auf Inflammation und Kalzifikationsregulation bei Hämodialysepatienten Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Medizinischen Fakultät der Julius-Maximilians-Universität Würzburg vorgelegt von Holger Fey aus Wiesbaden Würzburg, Mai 2013 Referentenblatt Referent: Professor Dr. med. Christoph Wanner Koreferent: Professor Dr. med. Franz Jakob Dekan: Professor Dr. med. Matthias Frosch Tag der mündlichen Prüfung: 26.06.2014 Der Promovend ist Arzt Gewidmet meiner Mutter Inhaltsverzeichnis _______________________________________________________________ Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung 1 1.1 Mortalität bei chronischer Niereninsuffizienz 1 1.2 Inflammation bei chronischer Niereninsuffizienz 5 1.3 Kalzifikation bei chronischer Niereninsuffizienz 10 1.4 Vitamin D und Vitamin D-Rezeptor-Aktivatoren (VDRA) 19 1.4.1 Einfluss auf Inflammation 27 1.4.2 Einfluss auf Kalzifikation 29 1.5 Surrogatparameter für Inflammation und Kalzifikation 32 1.5.1 Hochsensitives CRP (hsCRP) 32 1.5.2 Fetuin A 34 1.5.3 Matrix Gla Protein (MGP) 36 1.5.4 Fibroblast-Growth-Factor-23 (FGF-23) 38 1.5.5 Hepcidin 40 1.6 Ziel der Untersuchung 41 2 Material und Methoden 42 2.1 Studiendesign 42 2.2 Studienteilnehmer 44 2.3 Studiendurchführung 47 2.3.1 Studienmedikation 48 2.3.2 Unerwünschte Ereignisse 49 2.3.3 Abbruchkriterien 49 2.3.4 Gewinnung, Aufbereitung und Versand der Blutproben 49 2.4 Laboranalytik 51 2.5 Statistische Auswertung 52 2.5.1 Analyse der Zielparameter 52 2.5.2 Analyse der Sicherheitsvariablen 55 3 Ergebnisse 56 3.1 Studienteilnehmerfluss 56 3.2 Ergebnisse der Analyse der Zielparameter 57 3.2.1 Ergebnisse der Analyse von hsCRP 58 Inhaltsverzeichnis _______________________________________________________________ 3.2.2 Ergebnisse der Analyse von Fetuin A 60 3.2.3 Ergebnisse der Analyse von FGF-23 62 3.2.4 Ergebnisse der Analyse von t-ucMGP 65 3.2.5 Ergebnisse der Analyse von Hepcidin 67 3.3 Ergebnisse der Analyse der Sicherheitsparameter 69 3.3.1 Ergebnisse der Analyse von PTH intakt 69 3.3.2 Ergebnisse der Analyse von Kalzium 71 3.3.3 Ergebnisse der Analyse von Phosphat 72 3.3.4 Ergebnisse der Analyse von Albumin 74 3.4 Unerwünschte Ereignisse (UE) 75 4 Diskussion 77 5 Zusammenfassung 87 6 Literaturverzeichnis 89 7 Tabellen- und Abbildungsverzeichnis 127 8 Anhang 130 8.1 Rohmessdaten von hsCRP 130 8.2 Rohmessdaten von Fetuin A 131 8.3 Rohmessdaten von t-ucMGP 132 8.4 Rohmessdaten von FGF-23 133 8.5 Rohmessdaten von Hepcidin 134 9 Danksagung 10 Curriculum Vitae Einleitung _______________________________________________________________ 1 Einleitung 1.1 Mortalität bei chronischer Niereninsuffizienz Die Mortalität bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und insbesondere bei Dialysepatienten ist hoch. Es zeigt sich zwar in den letzten Jahren möglicherweise aufgrund therapeutischer Verbesserungen ein Trend zur Verringerung der Mortalitätsrate bei Dialysepatienten1,2. Dennoch ist die Mortalitätsrate von Dialysepatienten in den USA, welche 65 Jahre oder älter sind, fast sieben mal höher als die in der Allgemeinbevölkerung1. Die Todesrate von Dialysepatienten liegt bei bis zu 20 % pro Jahr2. Hinsichtlich der Ursachen der hohen Mortalitätsrate zeigt sich sowohl in den USA als auch in Europa ein in den letzten Jahrzehnten weitgehend übereinstimmendes Bild. Kardiovaskuläre Erkrankungen stellen die eindeutig dominierende Todesursache dar1-4. Abbildung 1.1 zeigt eine Häufigkeitsverteilung der verschiedenen Mortalitätsursachen bei Dialysepatienten innerhalb der ersten drei Jahre nach Dialysebeginn in einer europäischen Kohorte4: $-#,%& ./01234/567890:&;060/<67<=:<& $'#(%& !"#$%& ><?:6@3<:<& !#"%& A/8=<3B:& +#,%& ./CD:E2:& '#)%& F2/8G5:/HH07CD& )#*%& $'#(%& I72J21&K&LD:0/M2:N:2=:07<=& A78@?/6O302:88:&P0Q<1:& 7<H:6/<<O& Abbildung 1.1: Häufigkeitsverteilung der Mortalitätsursachen bei Dialysepatienten4. Die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei chronischer Niereninsuffizienz lässt sich in vier verschiedene Gruppen einteilen5: 1 Einleitung _______________________________________________________________ 1. Koronare Herzkrankheit und Myokardinfarkt 2. Kongestive Herzinsuffizienz 3. Zerebrovaskuläre Erkrankungen, Schlaganfall, Vorhofflimmern, AVK 4. Plötzlicher Herztod Ein Hauptfaktor der enorm hohen kardiovaskulären Mortalität ist die ischämische Herzerkrankung, welche in den Untersuchungen der HEMO-Studie bei 39% aller Hämodialysepatienten prävalent war6. Die Begründung hierfür ist komplex und unterscheidet sich von der für die Allgemeinbevölkerung. Die Risikofaktoren der klassischen, koronaren Atherosklerose der Allgemeinbevölkerung sind gut untersucht und haben Eingang in die Anwendung verschiedener klinischer Scoring-Systeme gefunden (PROCAM7, Framingham8, SCORE9). Zu den klassischen koronaren Risikofaktoren gehören demnach Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, Nikotinabusus und Hyperlipoproteinämie (Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie). Als prädisponierende Risikofaktoren gelten unter anderem Alter, Geschlecht und positive Familienanamnese bzgl. stattgehabter Myokardinfarkt. In der Dialysepopulation sind ein Teil dieser Faktoren ebenfalls von ätiologischer Bedeutung hinsichtlich der hohen kardiovaskulären Mortalität. So ist die Prävalenz von Diabetes mellitus (etwa 50%) und arterieller Hypertonie (etwa 75%) bei Dialysepatienten sehr hoch und erhöht damit die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Herzerkrankung deutlich10. Dies liefert zumindest eine Teilerklärung für die hohe Mortalitätsrate. In Bezug auf die Therapie einer Hyperlipoproteinämie bei Dialysepatienten mit Statinen gibt es keine eindeutige Evidenz für einen Nutzen derselben. So konnte in der 4D-Studie11 und der AURORA-Studie12 kein signifikanter Effekt einer Statintherapie bei Dialysepatienten auf kardiovaskuläre Endpunkte eruiert werden. In der SHARP-Studie13 konnte zwar eine signifikante Reduktion der kardiovaskulären Ereignisse unter Senkung des Low Density Lipoprotein (LDL)- Cholesterols bei Patienten mit fortgeschrittener, chronischer Niereninsuffizienz gesehen werden. Bei den teilnehmenden Dialysepatienten zeigte sich jedoch diesbezüglich ein deutlich geringerer und nicht signifikanter Effekt. Die Ursache 2 Einleitung _______________________________________________________________ hierfür könnte möglicherweise an der deutlich geringeren Senkung des LDL- Cholesterols bei gleicher Dosierung der Studienmedikation im Vergleich zu den Nicht-Dialysepatienten liegen. Auch der Risikofaktor Nikotinabusus wurde mittels einer Metaanalyse untersucht. Hierbei zeigte sich zwar, dass Rauchen die Gesamtmortalität erhöht, jedoch überraschenderweise nicht die kardiovaskuläre Mortalität14. Der prädisponierende Risikofaktor Alter konnte auch für Dialysepatienten nachgewiesen werden. Jedoch zeigte sich bei dieser Analyse, dass vor allem bei jungen Patienten zwischen 25-35 Jahren ein enorm erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Mortalität (altersentsprechend etwa 500-fach erhöht) im Vergleich zu älteren Patienten über 85 Jahren (altersentsprechend etwa 5-fach erhöht) verglichen mit der Allgemeinbevölkerung besteht (siehe Abbildung 15 1.2) . Einleitung 15 Abbildung 1.2: Altersabhängige kardiovaskuläre Mortalität bei Dialysepatienten . 7 Abbildung 4: Jährlichen Mortalitätsrate bei Hämodialyse Patienten. Die geschlechtsspezifischen Unterschiede hinsichtlich kardiovaskulärer Mortalität mit Risikoerhöhung bei Männern sind auch bei Dialysepatienten nachweisbar.!"# $%&'()*+,%-./(%/0.$12.3/4(4&/%5.6/(.7(8+94/.18&(/%& Allerdings erscheinen diese deutlich weniger ausgeprägt/%. als in 16 derNeben Allgemeinbevölke vielen anderen Nebenwirkungenrung . einer Nierenersatztherapie steht häufig die rena- Diele Anämie chronische im Vordergrund, Niereninsuffizienz die durch selbstErythropoietin ist zusammen (EPO) Mangel,mit der toxisch-urämischeAlbuminurie ein 17 erheblicher,Abbauprodukte unabhängiger und eine verkürzte Risikofaktor Überlebenszeit für kardiovaskuläre der Erythrozyten Mortalität von 25-50%. Grund mit folglicher Hämolyse hervorgerufenen wird. Da eine gesunde Niere im Regelfall nicht nur für die Ausscheidung von Giftstoffen und die Regelung des Säure-Base-Haushaltes 3 verantwortlich ist, sondern über das Hormon Erythropietin auch die normale Blutbil- dung im Knochenmark reguliert, kommt es bei vielen Patienten regelhaft zur Anämie. Die oben genannten Urämietoxine und chronische Entzündungen führen zu einer ver- minderten Ansprechbarkeit der erythrozytären Vorläuferzellen auf EPO. Die meisten schwer nierenkranken Patienten erhalten daher seit mehr als 20 Jahren gentechnologisch hergestelltes Erythropoietin. Ein Behandlungsziel sollte laut aktueller Leitlinien zur Nierenersatztherapie dabei sein, den Hämoglobin Wert von 11 g/dl nicht dauerhaft zu unterschreiten, sowie mindestens ein Serum Ferritin > 100 µg/l, einen Hämatokrit von 33 % und eine Transferrinsättigung (TSAT) > 20 % zu erreichen.8 Einige der Patienten leiden unter einer, von der Dialysebehandlungsdauer abhängigen Resistenzentwicklung gegen Erythropoietin-stimulierende Substanzen (EPO = erythropoietin stimulating agents). Von einer Therapieresistenz gegen EPO kann ausgegangen werden, wenn die 4 Einleitung _______________________________________________________________ hierfür sind spezifische Mechanismen, die vornehmlich bei Vorhandensein einer chronischen Niereninsuffizienz zum Tragen kommen. Einen niereninsuffizienzassoziierten, spezifischen Mechanismus stellt die chronische, systemische