ANXIÉTÉ, ÉTHYLISME, MOTIVATION ET PERFORMANCE COGNITIVE À LA SUITE D’UNE RÉDUCTION DE LA SÉROTONINE CÉRÉBRALE CHEZ LES SOURIS MUTANTES TPH2 Thèse Francis Lemay Doctorat en psychologie – Recherche et intervention (Orientation clinique) Philosophiæ doctor (Ph.D.) Québec, Canada © Francis Lemay, 2014 Résumé Les troubles affectifs tels que l’anxiété et la dépression majeure sont les troubles psychiatriques les plus diagnostiqués au monde. Parmi leurs causes potentielles figurent le stress chronique et des dysfonctions du système nerveux central, telles que des mutations génétiques. Une mutation de l’enzyme tryptophane hydroxylase 2, responsable de la première étape de la synthèse de la sérotonine cérébrale, a été associée chez l’humain à une forme sévère de dépression majeure à comorbidités multiples. La présente thèse propose d’étudier les effets comportementaux de cette mutation chez la souris. Dans un premier article, deux paradigmes expérimentaux servent à évaluer l’anxiété de souris mutantes (HO) et de souris contrôles (WT) et une tâche d’apprentissage spatial mesure la performance cognitive de ces souris. La réaction anxieuse et les performances cognitives des souris sont également observées suite à un stress chronique récent de contention d’une durée de deux heures par jour, pendant quatre jours consécutifs. Le second article examine la motivation des souris HO à consommer du sucrose ou de la quinine, ainsi que leur préférence pour l’alcool et leur motivation à en consommer. Les expériences effectuées démontrent que les souris HO sont plus anxieuses et présentent des déficits de performance cognitive plus importants que les souris WT. Ces dernières réagissent au stress chronique par des comportements anxieux et des performances cognitives similaires à ceux des souris HO non stressées. Les souris HO ne sont pas affectées par le stress. La motivation appétitive (sucrose) et aversive (quinine) des souris HO ne diffère pas de celle des souris WT et leur préférence pour l’alcool est la même. Cependant, lorsque la solution d’alcool est mélangée à de la quinine, la rendant amère et aversive, les souris HO en consomment davantage que les souris WT, ce qui suggère une motivation accrue pour l’alcool. Ces résultats renforcent iii l’idée qu’un lien entre l’anxiété et la consommation d’alcool serait modulé par la sérotonine et suggèrent que les déficits cognitifs consécutifs à une réduction de la sérotonine sont modulés en partie par l’anxiété résultante. Les implications de l’absence de réponse au stress des souris HO sont également discutées. iv Summary Affective disorders such as anxiety and major depression are the most frequently diagnosed psychiatric disorders in the world. Among their potential causes are chronic stress and central nervous system dysfunctions, such as genetic mutations. A mutation in the rate limiting enzyme of brain serotonin synthesis, tryptophan hydroxylase 2, was associated with a severe form of major depression with multiple comorbidities in humans. The present thesis proposes to study the behavioral effects of this mutation in mice. In a first article, the anxiety level of mutant mice (HO) was assessed using two experimental paradigms. Their cognitive performances were also observed using a spatial learning task. Then, the anxious reactions and cognitive performances of mice were assessed following a recent restraint chronic stress which lasted two hours per day for four straight days. In a second article, their motivation to drink sucrose or quinine, as well as their preference for alcohol and their motivation for drinking it in aversive conditions were assessed. The experiments demonstrate that HO mice were more anxious and presented deficits in cognitive performances when compared to mice not carrying the mutation (WT). WT mice reacted to chronic stress by showing anxious behaviors and cognitive performances similar to those of unstressed HO mice, whereas HO were not affected by stress. The motivation of HO mice did not differ from that of WT for sucrose and quinine, and their preference for alcohol was similar. However, when the alcohol solution was mixed with quinine, making it bitter and aversive, HO mice consumed more of it than WT, suggesting a higher level of motivation for alcohol. These results reinforce the notion that the link between anxiety and alcohol consumption is modulated by serotonin and suggest that cognitive deficits observed v following serotonin reduction would be partly modulated by the resulting anxiety. The implications of HO mice’s absence of response to chronic stress are also discussed. vi Table des matières Résumé ............................................................................................................................................................... iii Summary ............................................................................................................................................................. v Table des matières ............................................................................................................................................. vii Index des figures ................................................................................................................................................ xi Index des tableaux ............................................................................................................................................ xiii Remerciements ................................................................................................................................................ xvii Avant-propos ..................................................................................................................................................... xxi CHAPITRE 1 ....................................................................................................................................................... 1 1.1 Objectifs de la thèse ................................................................................................................................. 2 1.2 Anxiété ...................................................................................................................................................... 2 1.2.1 Anxiété et dépression ........................................................................................................................ 8 1.2.2 Anxiété et consommation d’alcool ..................................................................................................... 9 1.2.3 Anxiété et cognition ......................................................................................................................... 11 1.2.4 Anxiété et neurotransmetteurs, cognition, consommation d’alcool .................................................. 15 1.3 Sérotonine .............................................................................................................................................. 16 1.3.1 Rôles possibles pour la sérotonine .................................................................................................. 19 1.3.2 Théories du rôle de la sérotonine .................................................................................................... 23 1.4 Tryptophane hydroxylase ........................................................................................................................ 33 1.4.1 Tph2 chez l’humain ......................................................................................................................... 37 1.4.2 Tph2 chez la souris ......................................................................................................................... 40 1.5 Problématique et hypothèses ................................................................................................................. 59 CHAPITRE 2 ..................................................................................................................................................... 63 2.1 Résumé .................................................................................................................................................. 64 2.2 Abstract ................................................................................................................................................... 65 2.3 Acknowledgements ................................................................................................................................. 66 2.4 Introduction ............................................................................................................................................. 67 2.5 Materials and Methods ............................................................................................................................ 70 2.5.1 Animals ............................................................................................................................................ 70 2.5.2 Chronic Stress Protocol ................................................................................................................... 71 2.5.3 Anxiety Tests ................................................................................................................................... 71 vii 2.5.4 H-Maze Test .................................................................................................................................... 72 2.5.5 Statistical analyses .........................................................................................................................