Universidade Federal De Santa Catarina Centro De Ciências Da Saúde Programa De Pós-Graduação Em Ciências Médicas

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS

CAMILA DA ROSA WITECK

Características clínicas e laboratoriais de pacientes pediátricos com deficiência de lipase ácida: Scoping Review.

Florianópolis 2021

CAMILA DA ROSA WITECK

Características clínicas e laboratoriais de pacientes pediátricos com deficiência de lipase ácida: Scoping Review.

Dissertação submetida ao Programa de Ciências Médicas da Universidade Federal de Santa Catarina para a obtenção do título de mestre em ciências médicas Orientadora: Profa. Dra. Maria Marlene de Souza Pires

Florianópolis 2021

CAMILA DA ROSA WITECK

Características clinicas e laboratoriais de pacientes pediátricos com deficiência de lipase ácida : Scoping Review.

O presente trabalho em nível de mestrado foi avaliado e aprovado por banca examinadora composta pelos seguintes membros:

Prof.(a)Maria Marlene de Souza Pires, Dr.(a) Universidade Federal de Santa Catarina

Prof.(a) Suely Grosseman , Dr.(a) Universidade Federal de Santa Catarina

Prof.(a) Priscyla Walesca Targino de Azevedo Simões, Dr.(a) Universidade Federal do ABC

Certificamos que esta é a versão original e final do trabalho de conclusão que foi julgado adequado para obtenção do título de mestre em Ciências Médicas.

______Profa. Katia Lin, Dra. Coordenação do Programa de Pós-Graduação

______Profa. Maria Marlene de Souza Pires, Dra. Orientadora

Florianópolis 2021

A toda minha família, a base sólida do meu crescimento pessoal e profissional.

AGRADECIMENTOS

À Dra. Maria Marlene de Souza Pires, orientadora deste trabalho, pela dedicação e apoio. Sua importância em minha vida acadêmica e pessoal iniciou-se na graduação de Medicina pelas brilhantes observações, competência no âmbito profissional e acadêmico. Tenho um sentimento de gratidão por suas orientações na elaboração e construção desta dissertação, bem como pelos conhecimentos transmitidos e exemplo de competente pesquisadora, professora, pediatra e ser humano. À Anne Calbusch Schmitz, exemplo de mãe, médica e mestranda, pela ajuda essencial na construção do projeto, por fazer parte do seu desenvolvimento e finalização. À Júlia Meller Dias de Oliveira, minha admiração por sua competência, organização e disponibilidade a cada dúvida, e por ter sido parte importante para o desdobramento de cada etapa deste trabalho. Do projeto ao artigo. Ao Centro de Pesquisa em Saúde Baseada em Evidências (COBE), que inspirada na Professora Graziela De Luca Canto e no Professor André Luis Porporatti me auxiliaram em uma formação baseada em evidências científicas, bem como aprendizado em trabalho de pesquisa em equipe. À Maria Gorete Monteguti Savi pelo auxílio em parte fundamental da pesquisa através de aula e disponibilidade em orientar a pesquisa. À Silvia Modesto Nassar pelo cuidado estatístico, por doar seu tempo para tornar essa dissertação mais importante, demonstrando os dados de forma clara e precisa. À minha família, meu marido Alan Palmero e meu filho Benjamin Witeck Palmero, meus pais Roberto Witeck e Maria Guiomar da Rosa Witeck, minha irmã Gabriela da Rosa Witeck por apoiar o meu crescimento profissional, acadêmico e pessoal. Equilibrar as alegrias e desafios de ser mãe, esposa, filha, irmã, gastroenterologista pediátrica e mestranda ao mesmo tempo só foi possível porque vocês me deram uma base sólida e amorosa.

“A alegria não chega apenas no encontro do achado, mas faz parte do processo da busca. E ensinar e aprender não pode dar-se fora da procura, fora da boniteza e da alegria.” (FREIRE, 2002)

RESUMO

A deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL-D) é uma doença autossômica recessiva subdiagnosticada, com início das manifestações nos primeiros anos com progressão até a vida adulta. O diagnóstico precoce é crucial para uma terapia eficaz e maior sobrevida em longo prazo. O objetivo deste estudo foi reconhecer alertas vermelhos entre as características clínicas e laboratoriais da LAL-D em pacientes pediátricos por meio de uma revisão de escopo em busca eletrônica abrangente de Embase, PubMed, Livivo, LILACS, Web of Science, Scopus, Google Scholar, Open Grey, ProQuest Dissertações e teses. Incluiu estudos observacionais (séries de casos e relatos de casos) com características clínicas e laboratoriais de lactentes, crianças e adolescentes com diagnóstico da LAL-D por teste de atividade enzimática ou análise de mutação do gene LIPA. Na busca inicial foram encontrados1593 estudos. A seleção final considerando doença de início precoce e tardio, incluiu 108 estudos de 30 países contemplando 206 pacientes. As manifestações prevalentes em ambos os espectross foram hepatomegalia, anemia, dislipidemia, transaminases elevadas. Diarreia, vômitos, icterícia e esplenomegalia foram sintomas correlacionados nestes pacientes. Conclui-se que os alertas vermelhos encontrado nessa revisão podem facilitar a inclusão de LAL-D como uma possibilidade na prática pediátrica, visando ao reconhecimento precoce.

Palavras-chave: pediatria, dislipidemia, hepatomegalia, esteatose, deficiência de lipase ácida lisossomal.

ABSTRACT

Lysosomal acid lipase deficiency (LAL-D) is an underdiagnosed autosomal recessive disease with manifestations starting in the first years of life, and progressing until adulthood. The early diagnosis is crucial for effective therapy and long-term survival. The objective of this study was recognize red flags among clinical and laboratorial features of LAL-D in pediatric patients through a scoping review in comprehensive electronic search of Embase, PubMed, Livivo, LILACS, Web of Science, Scopus, Google Scholar, Open Grey, ProQuest Dissertations and Theses. Included observational studies with clinical and laboratorial features of infants, children and adolescents with diagnosis of lysosomal acid lipase deficiency by activity enzyme testing or LIPA gene mutation analysis. In the initial search, 1593 studies were found. The final selection included 108 studies from 30 countries, considering disease with Wolman disease and Cholesteryl Ester Storage Disease, with a total of 206 patients. Prevalent manifestations in both phenotypes were hepatomegaly, splenomegaly, anemia, dyslipidemia. Diarrhea, vomits, jaundice and splenomegaly were correlated symptoms. Red flags symptoms are common in pediatric practice as hepatomegaly, splenomegaly, dyslipidemia, anemia, elevated transaminases. It is concluded that the red alerts found in this review may facilitate the inclusion of LAL-D as a possibility in pediatric practice, aiming at early recognition. Keywords: pediatrics, dyslipidemia, hepatomegaly, steatosis, acid lipase disease.

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 – Fluxograma da estratégia de busca e critérios de seleção...... 21 Figura 2 - Agrupamento entre as categorias das variáveis utilizando ACM...... 66 Figura 3 - Agrupamento entre as categorias das variáveis utilizando ACM...... 67

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 - Características epidemiológicas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. .... 22 Tabela 2 - Características clínicas e anatômicas dos pacientes com deficiência de lipase ácida...... 23 Tabela 3 - Diagnóstico bioquímico dos pacientes com deficiência de lipase ácida...... 24 Tabela 4 – Características bioquímicas dos pacientes com deficiência de lipase ácida...... 24 Tabela 5 - Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida...... 26 Tabela 6 - Resultados estatísticos da análise de correspondência múltipla...... 67

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

IF Achado intra-operatório incidental AVC Acidente vascular cerebral ALT Alanina aminotransferase ACM Análise de Correspondência Múltipla A Anemia AS Ascite AST Aspartato aminotransferase AC Calcificações adrenais C Cirrose em biópsia hepática HCI Cirrose hepática HC Colesterol elevado BRC Cristais de colesterol birrefrigentes LAL-D Deficiência de lipase ácida lisossomal. KL Deposição de lipídios em células de Kupffer DP Desvio-padrão D Diarreia DYS Dislipidemia DA Distensão abdominal CESD Doença de armazenamento de éster de colesterol AP Dor abdominal Pht1 Espectro de doença precoce Pht2 Espectro de doença tardio SM Esplenomegalia EUA Estados Unidos ST Esteatorréia HS Esteatose hepática MVS Esteatose microvesicular FTT Falha de crescimento F Fibrose em biópsia hepática PBF Fibrose portal a portal ALF Função hepática anormal GGT Gama Glutamil Transferase G Glicogênio intracitoplasmático HM Hepatomegalia IH Hérnia inguinal UH Hérnia umbilical

HS Hipertensão arterial sistêmica HP Hipertensão portal HGT Hipertrigliceridemia J Icterícia AI Insuficiência adrenal VL Linfócitos vacuolados LHF Linfohistiocitose hematofagocítica familiar LAL Lipase ácida lisossomal MBL Lipídios ligados à membrana do hepatócito HDL-C Lipoproteína de alta densidade de colesterol LDL-C Lipoproteína de baixa densidade de colesterol DU Material lipídico na lâmina própria do duodeno OSF Open Science Framework PRISMA-ScR Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses extension for Scoping Reviews. SN Sintomas neurológicos PS Sintomas pulmonares TR Trombocitopenia kV Vacuolização de células de Kupffer HV Vacuolização de hepatócitos BMV Vacuolização de medula óssea com macrófagos espumosos EV Varizes esofágicas V Vômitos

LISTA DE SÍMBOLOS

 Marca registrada  Mais ou menos

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ...... 15 1.1 OBJETIVO ...... 17

1.1.1 Objetivo Geral ...... 17

1.2 JUSTIFICATIVA ...... 17

2 DESENVOLVIMENTO ...... 17 2.1 METODOLOGIA ...... 17

2.2 RESULTADOS ...... 20

2.2.1 Seleção de estudos ...... 20

2.2.2 Características dos estudos ...... 22

2.2.3 Características dos pacientes ...... 22

2.3 DISCUSSÃO ...... 68

2.4 Limitações...... 72

3 CONCLUSÃO ...... 72 REFERÊNCIAS ...... 73

APENDICÊ A – Registro do protocolo no Site Open Science Framework. ... 86

APÊNDICE B – Estratégia de busca ...... 89

APÊNDICE C – Artigos excluídos e razões...... 91

APÊNDICE D – PRISMA-ScR Checklist ...... 114

APÊNDICE E – Protocolo de Coleta de Dados...... 117

1 INTRODUÇÃO

Doenças de acúmulo lisossomal são causadas por mutações ou alterações genéticas na codificação das enzimas lisossomais. A deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL-D) é uma doença autossômica recessiva, na qual a enzima que hidrolisa ésteres de colesterol e triglicerídeos está deficiente. Esta deficiência é causada pela mutação do gene LIPA, localizado no cromossomo 10q23.2 – q23.3 (Online Mendelian Inheritance in Man database #27800), sendo descritas aproximadamente 120 mutações associadas a doenças.1,2 A LAL-D é uma doença pediátrica, cujo diagnóstico deveria ser feito na infância por clínico geral, gastroenterologista pediátrico e pediatra. A atividade reduzida da lipase ácida lisossomal (LAL) resulta no armazenamento progressivo de ésteres de colesterol e triglicerídeos nos hepatócitos, glândulas adrenais, intestino e células do sistema macrófago-monócito em todo o corpo.1 A deficiência de lipase ácida lisossomal induz dois espectros de gravidade distintos: a LAL-D de início precoce, anteriormente referida como doença de Wolman e a variante de início tardio, que tem sido historicamente referida como doença de armazenamento de éster de colesterol (CESD).3 A LAL-D é uma doença heterogênea que se apresenta de forma contínua – com sinais e sintomas na infância com progressão até a vida adulta, devido ao depósito lisossomal crescente entre os indivíduos afetados. A prevalência é difícil de ser determinada, mas acredita-se variar entre 1/40.000 a 1/300.000 pessoas.4 Em lactentes são descritas manifestações como falência de crescimento, vômitos, distensão abdominal, diarreia, hepatomegalia, esplenomegalia, anemia e rápida evolução para doença hepática grave, sendo rara 1/500.000 pessoas. Segundo Jones et al, em trabalho publicado em 2014, o prognóstico é reservado, com média de idade de morte de 3,7 meses.5,6 A variante de início tardio da LAL-D possui uma apresentação clínica variável e mais branda.1 A CESD é caracterizada por fibrose hepática, hiperlipidemia e aterosclerose acelerada desde os primeiros anos de vida. O distúrbio pode levar a hepatomegalia, testes de função hepática anormais e distúrbios gastrointestinais, falência multissistêmica e morte.7,8 Em crianças maiores e adultos, a LAL-D possui como característica principal a dislipidemia - aumento de colesterol total, com redução da lipoproteína de alta densidade de colesterol (HDL) e aumento de enzimas hepáticas. A LAL-D pode se apresentar com características semelhantes à hipercolesterolemia familiar, pode simular quadro de esteatose hepática. A hipercolesterolemia familiar hetererozigota é uma condição genética dominante,

16 com aumento de lipoproteína de baixa densidade de colesterol (LDL), níveis normais de HDL, e triglicerídeos em geral normal, bem como enzimas hepáticas dentro da normalidade. O que diferencia a LAL-D da esteatose hepática é que nos pacientes com esteatose os níveis de HDL e LDL são normais, prevalecendo o aumento dos triglicerídeos.9,10 Burton et al sugeriram para suspeição diagnóstica no paciente com a LAL-D de acometimento tardio, que esteja fora de tratamento com anti-lipidêmicos, a avaliação inicial do LDL. Se o mesmo for maior ou igual a 4,7 mmol/L ( 180 mg/dL) , aprofunda-se a investigação, sendo o diagnóstico de LAL-D altamente provável se a HDL for menor do que 50 mg/dL, a alanina transaminase for maior do que 1,5 vezes o valor de referência, o índice de massa corporal for maior ou igual a 30 kg/m2 e a biópsia hepática revelar esteatose microvesicular.3 No caso da triagem inicial positiva, orienta-se a dosagem da enzima lipase ácida lisossomal, e o valor de 0,03 nmol/punch/hora ou 3% da normalidade é consistente com diagnóstico. Se o valor for entre 3 a 15% da normalidade, orienta-se a avaliação genética, com pesquisa do gene LIPA.3 Na literatura não há orientação diagnóstica para LAL-D de início precoce, ou considerando ambos os espectros de gravidade das doenças. Até 2015, os tratamentos propostos para os pacientes com esta enfermidade incluíam anti-lipidêmicos, vitamina E e transplante de medula óssea, sem grande sucesso. A partir de 2015, quando foi aprovada a enzima humana recombinante sebelipase alfa para seu tratamento, foi possível reduzir as manifestações clínicas da doença e melhorar a qualidade de vida, o crescimento e o desenvolvimento dos pacientes.10 Relatos de casos e estudos foram publicados desde 1960, evidenciando um aumento do conhecimento sobre genética, epidemiologia, patogênese e apresentação clínica de LAL-D.3 O número relativamente baixo de casos diagnosticados com LAL-D em comparação com a prevalência genética é provavelmente devido ao baixo grau de suspeita do diagnóstico. Por esse motivo, a conscientização dos pediatras é uma parte essencial na identificação de indivíduos com LAL-D, pois há meios diagnósticos disponíveis após a doença ser suspeitada.3,9 O diagnóstico precoce de LAL-D é crucial para uma terapia eficaz e sobrevivência a longo prazo.10 Levando em consideração que é fundamental reconhecer precocemente a LAL-D e que ainda não há um estudo de revisão abrangente sobre as características clínicas e laboratoriais da doença que aumentam sua suspeita, foi levantada a seguinte questão de pesquisa: “Quais são os sinais e sintomas que alertam os pediatras para o diagnóstico precoce da LAL-D?”.

1.1 OBJETIVO

1.1.1 Objetivo Geral

O objetivo principal deste artigo é reconhecer os sintomas prevalentes e os sinais de alerta das características clínicas e laboratoriais da deficiência de lipase ácida lisossomal em pacientes pediátricos descritos na literatura.

1.2 JUSTIFICATIVA

Destaca-se a importância da revisão desta doença, pois apesar de ter sido relatada pela primeira vez há mais de 60 anos, os dados na literatura ainda são escassos, com a maioria dos trabalhos sendo relatos de casos ou ainda série de casos. O objetivo foi revisar as características clínicas e laboratoriais destes pacientes, considerando prevalência de cada sinal, sintoma, e alteração laboratorial, correlacionar os sintomas, definir lacunas na literatura, ou novas percepções em relação à doença que orientem o pediatra geral na suspeição diagnóstica dessa doença, que apesar de rara, possui tratamento, sendo fundamental seu diagnóstico precoce.

2 DESENVOLVIMENTO

2.1 METODOLOGIA

As revisões sistemáticas (RS) são amplamente aceitas como evidências de alto nível e uma estratégia importante para identificar, criticar e sintetizar as melhores evidências disponíveis sobre tópicos relacionados ao cuidado e à terapêutica. As revisões de escopo se tornaram uma abordagem cada vez mais popular para sintetizar evidências de pesquisa, embora os objetivos sejam ligeiramente diferentes dos das revisões sistemática.11 Scoping review ou revisão de escopo é uma ferramenta ideal quando há necessidade de avaliar um assunto, mapear a literatura e os estudos disponíveis. Foi realizada uma revisão de escopo, epidemiológica sistematizada, considerada como a revisão ideal quando há necessidade de avaliar um assunto, mapear a literatura e os estudos disponíveis. Ela pode ser conduzida para atender a vários objetivos: examinar a extensão, alcance e natureza da evidência sobre um tópico ou questão,

18 determinar o valor da realização de uma revisão sistemática; resumir as descobertas de um corpo de conhecimento que é heterogêneo em métodos ou disciplina; ou identificar lacunas na literatura para auxiliar o planejamento e comissionamento de pesquisas futuras.12 A revisão foi realizada de acordo com os Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses extension for Scoping Reviews (PRISMA-ScR).12 A pergunta da pesquisa - Quais sinais e sintomas de alerta clínicos e laboratoriais da doença deficiência de lipase ácida que indicam a investigação específica? O protocolo de pesquisa foi desenvolvido conforme PRISMA-ScR, com registro final em Open Science Framework (OSF; Center for Open Science, Charlottesville, United Stares).13 O número de identificação do registro é DOI 10.17605/OSF.IO/KTA4H, descrito no apêndice A. As bases de dados estudadas foram PUBMED/Medline, LILACS, Web of Science, EMBASE, Scopus, Livivo. A literatura cinzenta foi abordada através do Google Scholar, Proquest Dissertation and Theses e Open Grey. Estudos adicionais foram incluídos através de revisão bibliográfica manual dos artigos encontrados, e contato com os principais autores do assunto, através de correio eletrônico em três tentativas. As estratégicas de buscas estão organizadas por base de dado, ilustrados em apêndice B. Foram incluídos relatos de caso e séries de casos em lactentes, crianças e adolescentes com deficiência de lipase ácida confirmada através da dosagem enzimática ou através da avaliação genética do gene LIPA. A escolha do desing dos estudos de relatos de casos e séries de casos ocorreu de forma a padronizar a metodologia da pesquisa, e pela falta de acesso aos dados dos pacientes incluídos em outros estudos encontrados como estudos clínicos randomizados nos quais se testaram a medicação para tratamento da doença. Os critérios de exclusão foram estudos nos quais as manifestações da doença iniciaram após os 18 anos de idade, estudos sem comprovação diagnóstica por dosagem enzimática ou mutação ou sem dados quanto às características clínicas ou laboratoriais, e estudos em alfabeto não latino-romano e sem texto completo disponível. As variáveis estudadas foram divididas em dados clínicos e laboratoriais, e métodos de imagem e endoscópicos. Avaliou-se idade do aparecimento dos sintomas, idade do diagnóstico, idade do falecimento, sexo, comorbidades, história familiar e consanguinidade. Sintomas e história clínica de dor abdominal, diarreia, vômitos, falência no crescimento, sangramento digestivo, sintomas neurológicos, restrição do crescimento intrauterino, ascite fetal, infecções de repetição. Os sinais investigados foram hepatomegalia, esplenomegalia,

19 icterícia, distensão abdominal, hérnias.

Os dados de exames laboratoriais, bioquímicos, de imagem e histopatológicos estudados: hemograma com plaquetas, transaminases, gama-glutamil transferase (GGT), fosfatase alcalina, albumina, tempo de protrombina e tromboplastina, triglicerídeos, colesterol total e frações, dosagem da lipase ácida lisossomal, avaliação de mutação em gene LIPA, resultado de biópsia de medula, biópsia hepática, biópsia intestinal, ultrassonografias e tomografias (calcificação adrenal), exames endoscópicos. Os dados foram inicialmente organizados em programa software EndNote X8 Thomson Reuters. Dois revisores independentes (CRW e ACS) selecionaram os artigos incluídos. Primeiramente, na fase um, ambos os revisores leram títulos e resumos de forma independente, aplicando os critérios de elegibilidade. Em seguida na fase dois, os mesmos dois revisores (CRW e ACS) fizeram uma leitura de texto completo enquanto aplicam os critérios eleitorais. Em ambas as fases, todas as informações recuperadas foram cruzadas pela terceira revisora (MMSP). As reuniões de consenso foram realizadas por CRW e ACS de forma presencial, em caso de divergência consultado a terceira revisora Os dados coletados dos artigos selecionados foram armazenados em programa Microsoft Excel para Mac versão 15.26. Os procedimentos estatísticos utilizados foram medidas descritivas (média, desvio-padrão (DP), mediana, valor máximo e valor mínimo), tabelas de frequência e análise de correspondência múltipla (ACM), com valores gerados a partir de Statistica 5.0 software (StatSoft, Brazil). Foi usada a análise fatorial de correspondência múltipla, que é uma técnica descritiva/exploratória, que possibilita analisar variáveis categóricas, dispostas em tabelas de contingência, de onde podem surgir padrões de associação de variáveis. A ACM é um método desenvolvido para enfatizar a análise exploratória de dados categóricos e não existem testes de significância estatística aplicáveis para os resultados da análise de correspondência. O propósito primário desta técnica é a representação gráfica simplificada de dados dispostos em uma ampla tabela de frequências (Tabela de Burt).14 Esta representação gráfica pode ser mostrada em dois ou três eixos ou dimensões. Em duas dimensões, observa-se o padrão de associação em plano relacional, e em três em um espaço relacional. A intensidade do padrão de associação relaciona-se ao percentual de inércia alcançado neste procedimento e depende das características dos dados em análise. O percentual de inércia expressa o grau da variabilidade total dos dados explicado pelo padrão de associação

20 identificado e representado graficamente. À medida que se inclui uma nova dimensão na ACM aumenta-se numericamente o percentual de inércia. A primeira dimensão é a de maior inércia. Considerou-se para a exploração do padrão de associação um grau de inércia de pelo menos 60%.14 Para ACM as variáveis foram separadas em quatro grupos: diagnóstico clínico, diagnóstico anatômico, laboratorial e de imagem. No grupo diagnóstico clínico, as variáveis abordadas foram diarreia, vômitos, falha de crescimento. No grupo diagnóstico anatômico, foram abordadas a hepatomegalia, esplenomegalia, icterícia, distensão abdominal. No grupo de exames laboratoriais, foi estudado anemia, elevação de transaminases, aumento de colesterol, aumento de triglicerídeos, HDL baixo, plaquetopenia. No conjunto do diagnóstico de imagem e patologia, foram considerados calcificação adrenal, depósito de gordura em medula óssea, esteatose hepática, cirrose, cristais de ésteres de colesterol, hepatócitos com gordura e células de Kupffer hipertrofiadas.

2.2 RESULTADOS

2.2.1 Seleção de estudos

Foram selecionados 1593 artigos na busca realizada nas seis bases de dados principais em junho de 2020. Destes foram excluídos 702 artigos duplicados. Além disso, 100 citações foram identificadas no Google Scholar; no entanto, nenhuma delas referências atendeu aos critérios de inclusão da fase um. Uma avaliação abrangente dos resumos resultou na retenção de artigos para a fase um. Seis estudos adicionais foram identificados a partir da busca manual nas listas de referência desses estudos. Dois estudos foram adicionados por um autor especialista do assunto, contatado por e-mail. Portanto, a fase dois contabilizou 310 artigos. Após revisão de texto completo, 202 estudos foram excluídos. As razões para a exclusão estão descritas em Apêndice C. Ao final do processo de seleção, apenas 108 artigos foram retidos.15- 121 O checklist completo do PRISMA-ScR está detalhado em Apêndice D.12 Um fluxograma do processo de identificação, inclusão e exclusão de estudos é apresentado na Figura 1.

Figura 1 – Fluxograma da estratégia de busca e critérios de seleção. 21

Embase Lilacs PubMed Livivo Scopus Web of Science (n= 8) (n=340) (n=172) (n=328) (n=100) (n=645)

Artigos identificados (n=1593)

Identificação Artigos após remoção dos duplicados (n=702)

Google Scholar OpenGrey ProQuest (100) ( 0) (n=0)

Artigos buscados em literatura cinzenta ( n=0) Busca manual na referências Triagem dos artigos selecionados Artigos sugeridos por especialistas (n=6) (n=2)

Artigos completos excluídos com motivos (n = 202) 1) Estudos em adultos (maiores de 18 anos) (n = 12); 2) Estudos que não realizaram exame laboratorial para confirmação do diagnóstico (n = 20); 3) Estudos em que as características Textos completos para eligibilidade dos pacientes não foram avaliadas (n fase 2 (n=310) = 29); 4) Estudos secundários (resenhas de artigos, carta ao editor, livros e capítulos de livros) (n = 42); 5) Estudos não publicados no Eligibilidade alfabeto latino-romano (n = 12); 6) Texto completo não disponível (n = 77); 7) Estudos sem paciente com deficiência de lipase ácida lisossomal (n = 4);

8) Estudos com caso publicado anteriormente (n = 6).

Estudos incluídos na síntese Incluídos qualitativa (n=108)

Fonte: Adaptado de PRISMA-ScR.12

2.2.2 Características dos estudos Foram incluídos 108 estudos primários na Revisão de escopo, com um total de 206 pacientes. 15-121 Os estudos pediátricos foram publicados entre 1970 e 2020 foram conduzidos em trinta países diferentes. A maioria dos estudos foi publicada na Alemanha, 52,66,76,82, 97,102 Itália,27,50,75,79, 91-93, 98,111 e Estados Unidos. 20-21, 31, 39, 43-47, 51, 53, 56, 58, 63, 69, 74, 80, 85, 86, 110, 113, 116.

2.2.3 Características dos pacientes

A maioria dos pacientes era da Itália, 27,50,75,79, 91-93, 98,111 Polônia,77, 76, 115 e Estados Unidos. 20-21, 31, 39, 43-47, 51, 53, 56, 58, 63, 69, 74, 80, 85, 86, 110, 113, 115 Os pacientes selecionados foram agrupados em duas categorias: LAL-D de início precoce ou tardio. A amostra final foi de 206 pacientes, 73 com apresentação precoce e 133 com apresentação clínica tardia, com predominância discreta do sexo masculino. (Tabela 1)

Tabela 1 - Características epidemiológicas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. Características Início precoce (n=73) Início tardio (n=133) Sexo Masculino/Feminino (%) 54/46 57/43 Consanguinidade (%) 36 10 História familiar positiva (%) 20,5 21,8 Idade início dos sintomas (mediana) 1,5 (0-60) 48 (1-204) Idade do diagnóstico (mediana) 3 (0-84) 96 (0-216) Idade do óbito em meses (mediana) 4 (2-72) 162 (108-206) Fonte: Elaborado pelo autor.

Diarreia,18,27,28,31,39,45,47,50,53,64,69,74,82,88,91,100,01,103,104,106,107,108,113,116 vômitos, retardo do crescimento e calcificação adrenal foram frequentes na apresentação de início precoce, mas também estavam presentes na CESD, porém em menor frequência. Dor abdominal esteve presente em 14% da amostra total de LAL-D de início tardio. A hepatomegalia representou um sinal cardinal, presente em 93% dos pacientes com início precoce e 88% dos pacientes com início tardio. A esplenomegalia também se apresentou frequente, 77% dos pacientes com início precoce e 45% dos pacientes com início tardio. (Tabela 2) Hérnia umbilical e inguinal estavam presentes em nove pacientes. Em sete pacientes, a investigação da LAL-D iniciou-se a partir de achados incidentais no intraoperatório

(aganglionose, apendicite, cirurgia ortopédica, intussuscepção intestinal). Houve três relatos de paciente de doença de Wolman e ascite fetal, não foram reportados casos de restrição do crescimento intrauterino. Houve dois casos de infecções de repetição, um de início precoce e outro com espectro tardio. Em sete pacientes, ocorreu sangramento digestivo durante o curso da doença relatado, sendo dois casos no LAL-D infantil precoce.

Tabela 2 - Características clínicas e anatômicas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. Características Doença de Wolman CESD Hepatomegalia (%) 93 88 Falência no crescimento (%) 66 12 Calcificação adrenal (%) 74 5 Esplenomegalia (%) 77 45 Distensão abdominal (%) 52 11 Dor abdominal (%) 0 14 Diarreia (%) 51 8 Vômitos (%) 36 5 Fonte: Elaborado pelo autor.

Os valores bioquímicos estão descritos na Tabela 3. Observou-se que todos os pacientes com a LAL-D de início precoce, cujo hemograma foi relatado, apresentaram anemia (nível médio de hemoglobina 8g /dL,  1,26). Os valores de ferritina em ambos os espectros de doença se demonstraram acima dos valores de normalidade. Os valores laboratoriais relacionados ao fígado e vias biliares também demonstram médias de valores acima do esperado para idade, assim como as médias reportadas da albumina sérica expressaram hipoalbuminemia. O perfil lipídico, representado por colesterol total e sua fração LDL-C assim como triglicerídeos séricos apresentou-se com valores alterados, acima da normalidade, e a fração HDL-C com média abaixo do esperado.

Tabela 3 - Diagnóstico bioquímico dos pacientes com deficiência de lipase ácida. Características Doença de Wolman CESD Anemia (%) 55 8 Elevação de transaminases (%) 33 68 Hipercolesterolemia (%) 8 78 HDL-C reduzido (%) 37 50 Hipertrigliceridemia (%) 22 53 Fonte: Elaborado pelo autor.

Tabela 4 – Características bioquímicas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. Parâmetros Doença de Wolman CESD Hemoglobina (g/dL) 8  1.26 11.28  2.29 Plaquetas (x109/L) 178  133 165  99 GamaGlutamil Transferase(U/L) 207.8  224.8 45.2  37 Albumina (g/dL) 2.7  0.7 3.9  0.6 Triglicerídeos (mg/dL) 213  128 288  75 Colesterol total (mg/dL) 404  249.5 200  127 LDL-C (mg/dL) 154  65 225  70 HDL-C (mg/dL) 24  21 32  27 Aspartato aminotransferase(U/L) 223  223 104  148 Alanina aminotransferase (U/L) 216  349 104  91

Bilirrubina total (mg/dL) 9.7  8.2 1.9  2.9

Lipase ácida lisossomal (%) 4.91  6.74 7.9  10 Fonte: Elaborado pelo autor. Valores em média ± desvio padrão. Abreviaturas - g: grama; ng: nanograma; mg: miligrama; dL: decilitro; ml: mililitro; L: litro; U: unidade; HDL-C: lipoproteína colesterol de alta densidade; LDL-C: lipoproteína colesterol de baixa densidade.

Os estudos com métodos de imagem realizados nestes pacientes incluíram ultrassonografia e tomografia computadorizada. A principal alteração procurada nestes casos estava relacionada a calcificação adrenal, sendo que dos 15 pacientes que tiveram a realização de ultrassonografia, em 81,25% havia o relato de calcificação. Dos 21 casos que realizaram tomografia computadorizada, 90,24% apresentavam calcificação no exame de imagem.

Foram relatadas diferentes alterações oftalmológicas em três pacientes, apresentavam respectivamente mácula acinzentada, catarata e oftalmoplegia. Estudos de análise patológica foram feitos em fígado, medula óssea e duodeno durante a investigação do paciente em vida e autópsia. A biópsia hepática foi realizada em 120 pacientes e o grau de acometimento hepático variou de estágios iniciais com edema de hepatócitos a fibrose e cirrose. A esteatose hepática foi comum em 89 pacientes apresentando esta característica da doença. A esteatose microvesicular foi revelada em 31 pacientes com a forma tardia e em 16 dos pacientes com a forma inicial. Quarenta e sete pacientes tiveram o achado de células de Kupffer hipertrofiadas em suas biópsias, 25 no grupo de início tardio e 22 no grupo de início precoce. A presença de fibrose nas biópsias foi descrita em 52%, cirrose em 13%, cristais de colesterol em 32% dos pacientes submetidos à biópsia hepática. A biópsia da medula óssea foi realizada em 40 pacientes. Os principais achados foram histiócitos gordurosos espumosos em 68% das biópsias realizadas, sendo 14 pacientes com a forma inicial e 13 pacientes com início tardio. Hemofagocitose em biópsias medulares apresentou-se em 10 pacientes, todos com início precoce. Quanto à realização de endoscopia digestiva alta, 15 pacientes tiveram descrição destes exames em seus relatos, com presença de hipertensão portal evidenciada através das varizes esofagianas em cinco pacientes e em dois pacientes com gastropatia hipertensiva. Houve um paciente com relato macroscópico de mucosa duodenal pálida e amarelada. Quanto às biópsias de duodeno, houve nove pacientes com relatos de achados anatomopatológicos intestinais, as alterações relatadas foram presença de histiócitos com vacúolos de lipídios em lâmina própria em todos estes pacientes, e um deles com atrofia vilositária associada. Os dados moleculares estavam disponíveis em 109 pacientes, com 57 mutações diferentes, aproximadamente 50% (55 pacientes) dos casos relatados tinham a mutação da junção do éxon oito (E8SJM; c.894G> A), 19,2% em homozigose para esta mutação. Na tabela 5, há descrição detalhada de cada paciente em relação a todas as características reportadas, epidemiológicas, clínicas, laboratoriais e moleculares.

26 Tabela 5 - Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (Continua) 15-121 Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico dos estudos pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratoriais Mutações ( País) tológicos co/ morte LIPA Akcoren et al, Relato ET, HC, LH, Fígado: PBF, <1% (b) / Tardio Feminino 42/ 42/n.r. Não HSM 1999(Tur- de caso HTG BRC n.r. quia) Akki et al, Fígado: 0% (b)/ Relato 2018 Tardio Masculino 72/144/n.r. n.r. HM, OB ET, HC, LH, HS HLD, MVS, c.894G>A/c de caso (México) PBF, .894GA Al Essa etal,1988 Medula 2% (b) (c)/ Relato n.r./n.r. AD, HSM, FTT, (A) Tardio Feminino Sim A, TR, ET, CA óssea: BMV, n.r. de caso /n.r. D, V, ST (Arabia HFC Saudita) Al Essa etal,1988 Relato (B) Precoce Masculino 2/2/2 n.r. HSM, FTT CA, ET n.r. <1%(c)/ n.r. de caso (Arabia Saudita) Al Essa etal,1988 Relato Precoce Masculino 3/3/6 Sim AD, HSM, FTT ET n.r. 5%(c) / n.r. (C) de caso (Arabia)

27 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratoriais Mutações ( País) tológicos co/ morte LIPA Al Essa et al,1988 Relato AD, HSM, FTT, Medula (D) Precoce Feminino 3/3/4 Sim CA, ET, BVL 6% (c) / n.r. de caso D, V, J óssea: BMV (Arabia Saudita) 4% (b) Anderson Exon 4 et al, 1999 Relato Medula Precoce Masculino 2/2/4 Não HM AC skipped / (A) de caso óssea: BMV indetermina (EUA) -do Anderson Medula 3%(b) 1% et al, 1999 Relato BVL, óssea: BMV (c) Precoce Masculino 0/3/4 Não n.r. (B) de caso AC Fígado: HS, c347G>A/ (EUA) BPF C.684delT Anderson 0% (c) et al, 1999 Relato c594- Precoce Feminino 2/3/3 Não HM, D, V n.r. n.r (C) de caso 595insT/c.1 (EUA) 93C>T Anderson Medula 1,2%(c) Relato et al, 1999 Tardio Masculino 36/36/n.r. Não HM n.r. óssea: BMV c.84G>a/c.8 de caso (D)(EUA) Fígado MVS 4G>a

28 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratoriais Mutações ( País) tológicos co/ morte LIPA Fígado: HLD Arbisser Relato 132/ Oftamológico et al,1978 Tardio Masculino Sim HSM, UH ET, HTG, HC 0% (c) / n.r. de caso n.r./n.r. : Cristais de (EUA) colesterol Medula óssea: Beaudet et Relato BMVFígado al, 1977 Tardio Feminino 24/n.r./n.r. Não HSM, FTT HC, CA 6% (b) / n.r. de caso HLD (EUA) Duodeno: DU Ben LAL Hassine et Relato Precoce Feminino 3/3/4.5 Sim HSM, FTT, A, DYS n.r. deficiência al, 2016 de caso (b) / n.r. (Tunisia) Ben- Haroush Relato HM, AB Precoce Feminino 0/1/n.r. n.r. CA, BVL n.r. 2%(b) / n.r. et al, 2003 de caso Fetal ascites (Israel) Benevides 20% (b) Série de 108/125/n. et al, 2018 Tardio Masculino Não HM, AP HC, LH n.r. c.266T>C/ casos r (A) wt

29 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratoriais Mutações ( País) tológicos co morte LIPA Benevides 0% (b) et al, 2018 Série de ET, HC, LH, Tardio Feminino 72/84/n.r. n.r. HM n.r. c.894G>A/c (B) casos HTG .894G>A (Brasil) Benevides 0%/ et al, 2018 Série de ET, HC, LH, Tardio Masculino 36/36/n.r. n.r. HM Fígado: HLD c.894G>A/c (C) casos HTG .894G>A (Brasil) Benevides 0%/ et al, 2018 Série de ET, HC, LH, Precoce Masculino 4/36/n.r. Sim HM, D, FTT, AS Fígado: MVS c.266T>C.2 (D) casos HTG, AC 66.T>C (Brasil) Benevides 0%/ et al, Série de ET, HC, HTG, Tardio Masculino 96/108/n.r. n.r. HM n.r. c.266T>C/ 2018(E) casos LH wt (Brasil) Benevides et al, 2018 Série de ET, HC, HTG, 30%/ Tardio Feminino 72/72/n.r. n.r. AP n.r. (F) casos LH C67G>A/wt (Brasil)

30 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações ( País) tológicos co/ morte LIPA Benevides 0% et al, 2018 Série de Fígado: G, Tardio Masculino 24/120/n.r. n.r. HM, AP HC, LH c.894G>A/c (G) casos PBF, HS, Kv .894GA (Brasil) Bernstein LAL Relato Fígado: HS, et al, 2014 Tardio Masculino 9/24/n.r. n.r. HM, D, V ET, HC deficiência de caso PBF (EUA) (n.r.) / n.r. Bindu et Relato AI, NS, catarata, A, HTG, HC, Medula 46,7% (b) / al,2007 Tardio Masculino 8/48/n.r. Sim de caso HSM, AD, FTT AC, BVL óssea: FC n.r. (India) Bindu et al, Relato AI, NS, HM, V, 50% (b) / Tardio Masculino 1/22/n.r. Sim AC n.r. 2007 de caso FTT n.r. (India) Boldrini et al, 2004 Relato Duodeno: 0%(b)(c) / Precoce Masculino 2/2/5 n.r D, V, FTT AC (A) de caso DU n.r. (Italia) Boldrini Fígado: Relato 0%(b)(c) / et al, 2004 Precoce Feminino 60/60/n.r. n.r HSM, D AC, DYS MVS, PBF, de caso n.r. (B) kV

31 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações ( País) tológicos co/ morte LIPA Boldrini Fígado: et al, 2004 Relato 0%(b)(c) / Precoce Masculino 60/60/n.r. n.r HSM, D AC MVS, PBF, (C) de caso n.r. C, kV (Italia) Boldrini Fígado : LAL et al, 2004 Relato 144/144/n. Tardio Feminino n.r HSM DYS, HSi HS,MVS, deficiência (D) de caso r. PBF, G, kV (b)(c) / n.r. (Italia) Boldrini Fígado: LAL Relato 144/144/n. et al, 2004 Tardio Masculino n.r HSM DYS, HSi HS,MVS, deficiência de caso r. (E) (Italia) PBF, G, kV (b)(c) / n.r. Bona et A, AC, ET, HC, 16%(b), al, 1988 Relato Precoce Feminino 1/3/n.r. n.r. HSM, D, V, IH HTG, BVL, n.r. 11% (c) / (Reino de caso ALF n.r. Unido) Botero et Relato Tardio Masculino 72/168/n.r. Não HM, ducto ET, HTG, HC, Fígado : n.r./c.894G al, 2018 de caso arterioso patente HSi MVS, PBF >A/c.894G (Colômbia >A )

32 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos co/ morte LIPA Browme Medula et al, 2003 Relato FTT, HSM, D, óssea: BMV Precoce Masculino 1/2/2 Sim A, TR, AFL 0% (b)/ n.r. (Austrália de caso hipotonia Fígado:HL, ) MVS Medula óssea: FC Cagle et Relato AC, ET, HTG, Duodeno: al, 1986 Tardio Feminino 24/132/n.r. Não HSM 5%(c) / n.r. de caso HC DU (EUA) Fígado: HL, kV Camelo et n.r. / Relato HM, AD, FTT, al, 2017 Precoce Feminino 0/0/n.r. Sim ET, HTG, HC n.r. c.266T>c/c. de caso alergia alimentar (Brasil) 266T>C Carbajal Fígado: HS, 0%(a)/ et al 2016 Relato HSM, AD, J, Tardio Masculino 57/57/n.r. Sim ET, HTG, HC MVS, PBF, c.894G>A/c (A) de caso cardiomiopatia kV .894G>A (México) Carbajal Fígado HS, 0% (a)/ et al 2016 Relato 181/181/n. Tardio Feminino Sim HM HTG, HC MVS, PBF, c.894G>A/c (B) de caso r. kV .894G>A (México)

33 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos co/ morte LIPA 5,4%(a)/ Cansever Relato AC, ET, HTG, homozigose et al,1999 Precoce Feminino 1/1/n.r. Sim HSM, AD, FTT n.r. de caso HC (c.493_494i (Turquia) nsC) Medula Chabchou óssea: BMV, 16,6%(b) b et al, Relato ET, HC, HTG, Precoce Feminino 21/21/n.r. n.r. AD, HL, HSM HFC exon 9: 2020 de caso LH Fígado: c.966G>C (Tunisia) MVS, PBF 16%(a) Chen et Relato Fígado: c.684delT/c. al, 2017 Tardio Feminino 96/96/n.r. Não AP, HSM ET, HC, LH de caso MVS, PBF 894G>A (Canadá)

Cohen et 0%(n.r.) al, 2019 Relato HSM,FTT, A, ET, HTG, /c.539- Precoce Masculino n.r./6.5/n.r n.r. Não realizado (A) de caso hipotireoidismo LH 2A>G/ (EUA) c.684delT Cohen et 0% (n.r.) al, 2019 Relato A, TR, ET, Precoce Feminino n.r./ 2 /n.r. n.r. HSM, HL,D Não realizado /c.656 T>G (B) de caso HTG, HC, LH /c.656T>G (EUA)

34 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos co/ morte LIPA Curiati et Fígado: al, 2018 Relato 1,83% (a) / Tardio Feminino 36/48/108 Não HSM, D, FTT HTG, HG, LH MVS, HL, (A) de caso n.r. kV (Brasil) Fígado: HL, Curiati et Kv al, 2018 Relato ET, HC, HTG, 2,35% (a) / Tardio Masculino 6/48/n.r. Não HSM Duodeno: (B) de caso LH n.r. vilos (Brasil) deformados Curiati et Assintomático, al, 2018 Relato Tardio Masculino n.r./60/n.r Não Investigação HM Não realizado 0% (a) / n.r. (C) de caso familiar (Brasil) Curiati et al, 2018 Relato D, Investigação Tardio Masculino 36/36/n.r. Não HTG, LH Não realizado 0% (a) / n.r. (D) de caso familiar (Brasil) Curiati et 8,75% (a) / A, TR, ALF, al, 2018 Relato I, HSM, FTT, Fígado: c.477delT Precoce Masculino 0/4/8 Não ET, HTG, HC, (E) de caso HL MVS, PBF /c.822+37_ LH (Brasil) 38insC

35 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos co/ morte LIPA DÀgostin o et al, Relato 120/120/ Fígado: HL, 1,3%(b) / Tardio Feminino Não HSM, AP HC, HGT 1988 (A) de caso n.r. PBF, kV n.r. (EUA) DÀgostin o et al, Relato 144/144/ 1,7%(b) / Tardio Feminino Não HM HC n.r. 1988 (B) de caso n.r. n.r. (EUA) DÀgostin o et al, Relato ET, HC, HTG, Fígado: PBF, Tardio Feminino 1/86/n.r. Sim HSM, D 0%(b) / n.r. 1988 (C) de caso LH kV, HL, BRC (EUA) DÀgostin o et al, Relato 132/132/ 3,5%(b) / Tardio Masculino Não HM HC, LH n.r. 1988 (D) de caso n.r. n.r. (EUA) Dalgic et Fígado: Relato ET, HC, HTG, al, 2006 Tardio Masculino 24/24/n.r. n.r. HSM, AD HS,MVS, 1% (b) / n.r. de caso LH (Turquia) PBF, BRC

36 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos co/ morte LIPA De Las 0%(a) / Heras et Relato S, AD, D, V, A, ET, HTG, Precoce Masculino 0.5/2/n.r. Sim n.r. homozigose al, 2017 ( de caso FTT VL no intron 6 Espanha) Decarlis 7%(b), Relato ET, HTG, HC, et al, 2009 Tardio Feminino 96/156/n.r. Não HSM, n.r. 16%(c) / de caso LH, HSi (Italia) n.r. Fígado: Desai et Relato HS,G,PBF,B al, 1986 Tardio Feminino 24/108/n.r. Não HSM, FTT, ET, HC, HTG 4%(b) / n.r. de caso RC,k (EUA) Duodeno:DU Di Fígado: Bisceglie Relato HS,M VS, 0,1% (c) / et al, 1989 Tardio Feminino 36/144/n.r. n.r. HSM,D,V ET, HC, HTG de caso PBF, BRC, n.r. (A) kV (EUA) Di Bisceglie Fígado: Relato ET, HC,HTG, 2,5%(c) / et al, 1989 Tardio Feminino 60/60/n.r. n.r. HM HS,MVS, de caso LH n.r. (B) PBF (EUA)

37 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos co/ morte LIPA Dutton et Relato HSM, IH,V, NS, 6%(b), al, 1985 Precoce Feminino 2/9.5/n.r. Não AC n.r. de caso FTT, AD 5%(c) / n.r. (EUA) Edelstein HSM, EV, PTH, Fígado : Relato TR, ET, HTG, 16% (c) / et al, 1988 Tardio Feminino 6/120/n.r. Sim AP, D, abcesso MVS, PBF, de caso HC n.r. (EUA) esplênico C Ellis et al, Medula Relato HSi, AC, A, 1976 Precoce Masculino 5/5/5 Não HSM, V, FTT óssea: BMV 0%(b) / n.r. de caso HTG Paquistão Fígado: HS Elsayed et n.r. Relato HSM, AD, FTT, Medula al, 2016 Precoce Masculino 1/2.5/n.r. Sim A, TR, HTG /c.G969A/ de caso HL óssea: HFC (A)(Egito) c.G969A Elsayed et n.r./ al, Relato Medula Precoce Feminino 3/3/n.r. Sim HSM, FTT, HL A, TR, HTG c.438delC/c 2016(B) de caso óssea: HFC .438delC (Egito) Elsayed et n.r./ al, 2016 Relato HSM, AD, FTT, Precoce Masculino 2.5/ 3/n.r. Sim A, TR, HTG n.r. c.G9694/c. (C) de caso HL G9694 (Egito)

38 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos co/ morte LIPA 5,5%(c) Fasano et Medula c.229+1G> al, 2012 Relato HSM, AD, D, Precoce Masculino 2/2/6 Sim A, ET, AC óssea: BMV A/ (A) de caso ST, FTT c.229+1G> (Italia) A Fasano et Medula 1,7% (c)/ al, 2012 Relato Precoce Feminino 2/2/5 Não HSM, AD, FTT A, ET, AC óssea: BMV c.796G>T (B) de caso /c.796G>T (Italia) LAL Fasano et deficiência al, 2012 Relato HSM, AD ,D,V, Precoce Feminino 4/4/4 Sim AC n.r. (b) (C) de caso FTT c.419G>A / (Italia) c.419G>A Fasano et 6,4% (c) al, 2012 Relato Fígado: HS, Tardio Masculino 48/120/n.r. Sim HSM, AD ET, HTG, HC c.894G>A (D) de caso HL, PBF /c.894G>A (Italia) Fasano et 8%(c) Relato al, 2012 Tardio Feminino 36/36/n.r. Não HM ET n.r. c.894G>A / de caso (E) (Italia) c.894G>A

39 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos co/ morte LIPA Fasano et n.r./ Relato al, 2012 Tardio Masculino 84/84/n.r. n.r. HM HC Fígado: HS c.894G>A / de caso (F) (Italia) c.419G>A Fasano et 2,3 Relato al, 2012 Tardio Masculino 48/48/n.r. Não HM ET, HC n.r. %(c)c.894G de caso (G) >A/c1883T Fasano et 1,8% (b) al, 2012 Relato Tardio Masculino 84/84/n.r. Não HM ET, HC n.r. c.894G>A/ (H) de caso c102G>A (Italia) Ferry et Fígado: HL, al, 1991 Relato ET, HC, HTG, 6,8%(b) / Tardio Feminino 72/72/n.r. n.r. HSM HS, PBF, (United de caso LH n.r. BRC States) Freudenbe n.r./ rg,2013 Relato Fígado: HL, Tardio Masculino 60/156/n.r. n.r. Assintomático ET, HC c.831G>A/c (Alemanh de caso PBF, BRC .831G>A a) Fuyijama Relato 2,8% (c) et al,1986 Precoce Feminino 1/n.r./4 Sim HSM, UH, D,V A, AC n.r. de caso c.169G>C (Japão)

40 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos co/ morte LIPA Gomez- AC, A, T, ALF, n.r. / Najera, Relato Precoce Feminino 2.5/5/5 Não HSM, J, FTT BVL, ET, HC, n.r. c.894G>C / 2015 de caso HTG c.1024G>A (EUA) Gopakum Medula 2,75% (b) ar et al, Relato Precoce Masculino 1/ 2.5/n.r. Não UH, FTT, AD AC, HTG óssea: BMV c.1180_118 2017 de caso 4del (India) Haller et LAL al, 2010 Fígado: MVS deficiência Relato HC, disfunção (A) Tardio Masculino 12/48/n.r. n.r. IF, AP, ST Duodeno: (b)(c)/ de caso vesicular (Reino DU Heterozigot Unido) o composto Haller et LAL al, 2010 HTG,HC, deficiência Relato 156/168/n. (B) Tardio Feminino n.r. HSM, AP, NS disfunção n.r. (b)(c)/ de caso r. (Reino vesicular Heterozigot Unido) o composto Haller et ET, ALF LAL Relato al, 2010 Tardio Masculino 72/72/n.r. n.r. AP, PHT, HCI disfunção n.r. deficiência de caso (C) vesicular (b)(c)/

41 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações ( País) tológicos co/ morte LIPA Himmes et al, 2016 Relato Fígado: HS, n.r./ Tardio Feminino 96/96/n.r. n.r. IF ET, HC (A) de caso PBF, BRC c.894G>A (EUA) Himmes n.r. / Fígado: et al, 2016 Relato 192/192/n. c.920C>A Tardio Feminino n.r. S ET, HC HS,PBF (B) de caso r. /c.1055_105

(EUA) 7delacg Hoeg et al, 1984 Relato Tardio Masculino 4/23/n.r. n.r. HSM ET, HTG n.r. 3% (c) / n.r. (A) de caso (EUA) Hoeg et al, 1984 Relato Precoce Feminino 4/n.r./n.r. n.r. IF, aganglionose ET n.r. 3% (c) / n.r. (B) de caso (EUA) Ikari et Medula Relato AC, A, TR, n.r. / al,2018 Precoce Feminino 1/4/4 Sim HSM, AD, D, V, óssea: BMV de caso HTG, c.169C>G (Japão)

42 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações ( País) tológicos co/ morte LIPA Julien et Relato Precoce Feminino 0.5/0.5/n.r. n.r. HSM, D, V, FTT A, TR, AC, Medula 0% (b) al, 2016 de caso Redução CD4 óssea: BMV c.658C>T (EUA) CD8/CD19 cell Karmaker Relato Tardio 80/192/n.r. Sim HM, D,V,AP, A, HGT, ALF Fígado: LAL et al, 2018 de caso Feminino NS,PHT,FTT, Hepatite deficiência( (Banglade EV Crônica n.r.)/ n.r. -sh) Katruria Relato Precoce Masculino 1 /2.5 / 3 HSM, AD, AS, J, AC, A, HTG Fígado: kV 0%(b) / n.r. et al,2012 de caso Não FTT, PHT, ST (India) Kelly et Relato Tardio Feminino 23/23/n.r. Não IF, HSM, AD / HC, LH, HTG Medula 0,7% ( b e Al, 1985 de caso aganglionose óssea: BMV c) / n.r. (EUA) Fígado: G, HLD, MVS, kV, PBF, BRC Medula Kikuchi et Relato HSM, D, ST, óssea: BMV 1,1% (b) / al, 1991 Precoce Masculino 1/2/6 Sim AC, A de caso FFT Fígado: HL, n.r. (Japão) kV, PBF

43 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos co/ morte LIPA NS, HM, Kim et al, Fígado: Relato AD,HS, ET, HC, LH, 3,8% (b)/ 2017 Tardio Masculino 36/72/n.r.. n.r. HLD,MVS, de caso hipercalcemia HSi c.530C>T (Corea) kV, BRC glicogenose 2% (b), Klima et Fígado: 9%(c)/ al, 1993 Relato ET, HC, LH, Tardio Masculino 60/120/n.r. Não HSM HLD, MVS, Deleção 72 (Alemanh de caso HTG kV bp exon a) mRNA Kostner et LAL Relato IF, Fígado: al, 1985 Precoce n.r. 48/48/n.r. n.r. HC, HTG deficiência de caso raquitismo,HM HLD, HS,C (Austria) (b)/n.r. LAL Krause et deficiência Relato n. FTT, A, ET, al, 2018 ( Precoce Feminino n.r. n.r. (a)/ de caso r./4/n.r. HSM, AD, D DYS Israel) Mutação homozigota Krivit et Acúmulo de LAL al, 2000 Relato gordura em deficiência Precoce Masculino 1/n.r./3 Não HM, D, FTT AC, BVL (A) de caso supra-renais, (b)(c)/347G (EUA) figado, >A/ 724del

44 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos co/ morte LIPA 0% (b)/ Krivit et Fígado: 347G>A/ al, 2000 Relato Precoce Feminino 1/6/n.r. Não HM, D, FTT AC HLD, PBF, stop (B) de caso kV condon; (EUA) 724delT Kucukcon gar Yavas, Relato FTT, D, V, Medula 28% (b)/ Precoce Feminino 2/2/3 Sim A, TR, HTG 2017 de caso HSM, HL óssea: HFC c.260G>T (Turquia) Kuloglu, Cross- < 5% (b) / 2019 (A) Section Tardio Masculino 60/180 n.r. FTT ET, HC, HSi n.r. n.r. (Turquia) al Kuloglu, Cross- Fígado MSV, < 5% (b) / 2019 (B) Section Tardio Feminino 72/75/n.r. n.r. Assintomático ET, HC, HSi PBF, PI n.r. (Turquia) al Kuranobu 11,7% (a) Relato 132/132/n. Fígado MSV, et al, 2015 Tardio Masculino n.r. HSM ET, HC, HTG c.607G>C/c de caso r. PBF, kV (Japão) .791T>C Lazzara et AD, FTT, V, 26,7%(b)/ Relato al, 2019 Precoce Masculino 0/6/n.r. n.r. HSM, alergia A, ET, AC, HSi n.r. c.531–2A de caso (EUA) alimentar >G/c.684del

45 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos co/ morte LIPA Lee et al, Relato HSM, AD, D,V, n.r. / 2011 Precoce Masculino 1.5/1.5/3 Não AC, ALF n.r. de caso FTT, AI c.428delA (EUA) Leone et Fígado: Relato 1 ET, HC, HTG, 16 al, 1993 Tardio Masculino n.r. AD, HSM HS,MVS, de caso 9/48/n.r. AC %(b) / n.r. (Italia) PBF 11,8%(b)/ Limbach Gly245→ et al, 2003 Relato Fígado: : Tardio Masculino 24/84/n.r. n.r. HM, AP ET, HC exon 7 (Alemanh de caso PBF /Gly290→A a) rg exon 9 Linpinski Fígado: : et al, 2018 Relato 60 14, Tardio Feminino n.r. HM, AP HC, HTG HLD, kV, (A) de caso /120/n.r. 2% (b) / n.r. BRC,C (Polônia) Linpinski Fígado: : et al, 2018 Relato 6% Tardio Masculino 60/ 72/n.r. n.r. HSM ET, HC, HTG HLD,PBF, (B) de caso (b) / n.r. kV, BRC (Polônia)

46 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida.( continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos co/ morte LIPA Linpinski HSM Fígado: et al, 2018 Relato 30,3% (b) / Tardio Masculino 60/72/n.r. n.r. Pólipo gástrico ET, HC, HTG HLD, kV, (C) de caso n.r. BRC,C (Polônia) Linpinski HSM, Figado: et al, 2018 Relato tuberculose, 28,4% (b) / Tardio Masculino 6/24/n.r. n.r. ET, HC HLD, PBF, (D) de caso agenesia do rim n.r. kV, BRC (Polônia) esquerdo Linpinski Relato 132/168/n. 25,7% (b) / et al, 2018 Tardio Masculino n.r. HSM . Fígado: HLD de caso r. n.r. (E) Linpinski et al, 2018 Relato 178/156/n. 1,93% (b) / Tardio Masculino n.r. HM HG n.r. (F) de caso r. n.r. (Polônia) Linpinski Fígado 3,98% (b)/ et al, 2018 Relato ET, HC, HTG, Tardio Feminino 18/30/n.r. n.r. HM HLD,PBF, c.894G>A/c (G) de caso LH kV, BRC .894G>A (Polônia)

47 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnóstic nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos o/ morte LIPA Linpinski 4,24% (b)/ et al, 2018 Relato HM, diabetes Tardio Feminino 24/24/n.r. n.r. HC, HTG n.r. c.894G>A/c (H) de caso melitus tipo 1 .894G>A (Polônia) Linpinski 5% (b)/ et al, 2018 Relato ET, HC, HTG, Fígado : Tardio Masculino 24/120/n.r. n.r. HM c.894G>A/c (I) de caso LH HLD,PBF .894G>A (Polônia) Linpinski 2,46% (b) et al, 2018 Relato ET, HC, HTG, c.538+5G> Tardio Masculino 4/120/n.r. n.r. HM n.r. (J) de caso LH A/c.894G> (Polônia) A Linpinski et al, 2018 Relato 120/132/n. ET, HC, HTG, Fígado: PBF, 3,11% (b) / Tardio Masculino n.r. HM (K) de caso r. LH kV n.r. (Polônia) Linpinski 2,94% (b) et al, 2018 Relato ET, HC, HTG, c.538+5G> Tardio Feminino 48/54/n.r. n.r. HSM n.r. (L) de caso LH A/c.894G> (Polônia) A Linpinski 3,67% (b) Relato ET, HC, HTG, et al, 2018 Tardio Feminino 24/96/n.r. n.r. HM Fígado: kV c.309C>A/c de caso LH (M) .894G>A

48 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos co/ morte LIPA Linpinski Relato Tardio Masculino 24/108/n.r. n.r. HM, síndrome de ET, HC, HTG, Fígado: HLD 4,24% et al, 2018 de caso Gilbert LH (b)c.894G> (N) A/c.894G> (Polônia) A Linpinski Relato Tardio Masculino 84/120/n.r. n.r. HM ET, HC, HTG, Fígado: HS, 5,54% (b) / et al, 2018 de caso LH PBF n.r. (O) (Polônia) Linpinski Relato Tardio Masculino 60/96/n.r. n.r. HSM ET, HC, HTG, Fígado: 0,99% (b) / et al, 2018 de caso LH HLD,PBF n.r. (P) c.386ª>C/c. (Polônia) 894G>A Linpinski Relato Tardio Masculino 84/84/n.r. n.r. HSM ET, HC, HTG, Fígado: HLD 1,6% (b) et al, 2018 de caso LH c.386ª>C/c. (Q) 894G>A (Polônia) Linpinski Relato Tardio Masculino 120/132/ n.r. HSM ET, LH Fígado: 2,77% (b) / et al, 2018 de caso n.r. MVS,C n.r. ® Polônia

49 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) -tológicos co/ morte LIPA Linpinski et al, 2018 Relato Fígado: 15,4% (b) / Tardio Masculino 12/24/n.r. n.r. HSM HC, HTG (S) de caso HLD, kV n.r. (Polônia) HSM, Histiócitos Linpinski linfadenopatia 1,26% (b) Relato ET, HC, HTG, repletos de et al, 2020 Tardio Feminino 24/36/n.r. Não abdominal, c.309C>A/c. de caso LH gordura em (Polônia) pápulas 894G>A linfonodos subcutâneas. Longui et Relato Fígado: HS, al, 1988 Tardio Masculino 60/96/n.r. Não HSM, HC, LH, HTG 3,8% (c) / n.r. de caso PBF (Itália) Maciejko 0%(a), LAL Fígado: et al, 2017 Relato ET, HC, HTG, deficiência Tardio Masculino 48/132/n.r. Não HM, FTT HS,MVS, (A) de caso LH (b)/c.894G.A PBF (EUA) /c.428+1G>A Maciejko 0%(a), LAL et al, 2017 Relato n.r./204/ Síndrome de ET, HC, deficiência Tardio Masculino Não n.r. (B) de caso n.r. Gilbert HTG,LH (b)/c.894G.A (EUA) /c.428+1G>A

Saudita) Mayatepe c et al, Relato HSM, AD, D, A, TR,ALF, ET Fígado:: 0% (b)(c) / 1999 Precoce Feminino 0/2/3 Sim de caso ST, V, FTT AC HLD n.r. (Alemanh a) McCoy et LAL Relato al, 1991 Tardio Masculino 36/156 n.r. HSM HC, LH, HTG Fígado: HLD deficiência( de caso (Canada) b) / n.r.

Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos co/ morte LIPA Meyers et Duodeno: Relato 1,8% (c) / al, 1985 Precoce Masculino 1.5/6/n.r. n.r. HM,D,ST,V,FTT ET, AC DU de caso n.r. (EUA) Fígado: HLD Michels et LAL Relato HSM, SH, al,1969 Tardio Feminino 24/96/n.r. n.r. HC Fígado:C, kV deficiência de caso PS,CVA, FTT (EUA) (b) / n.r. Mitsudo LAL Relato A, TR, HSi, Fígado:HS,k et al, 1989 Precoce Feminino 1.5 / 2 /3 n.r. HSM deficiência de caso HTG, AC, ALF, V (EUA) (c) / n.r. Medula Navarro et Relato óssea: BMV 2,7% (c) / al, 1992 Tardio Masculino 24/48/n.r. Não HSM, AD, FTT ET, HTG de caso Liver: HLD, n.r. (Espanha) PBF, kV Nchimi et LAL Relato D,V, AD, HM, al, 2003 Precoce Masculino 1/1/4 n.r. AC, HSi n.r. deficiência de caso intussuscepção (Belgica) (c) / n.r.

LAL Pagani et deficiência al, 1998 Relato Precoce Masculino 1/n.r./8 n.r. HM, D AC, FTT n.r. (b)/c.1012A (A) de caso >T/c.1012A (Itália) >T Pagani et LAL al, 1998 Relato Fígado:BRC, deficiência Tardio Feminino 1/8/n.r. n.r. HM, D AC, ET, FTT (B) de caso C (b)/c.903C> (Itália) T/c.903C>T

Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos co/ morte LIPA Pagani et LALdefici- al, 1998 Relato Fígado:PBF, ência(b) Tardio n.r. 72/n.r./n.r. n.r. HM ET, HC (C) de caso kV c.294C>G/c (Itália) .894G>A Pisciotta, 5% (b)c.652 Relato n.r./108 Fígado:HS,P 2009 (A) Tardio Feminino Não HM ET, HC, HCT C>T / c.894 de caso /n.r. BF, kV, BRC (Itália) G>A Pisciotta, 5% (b) Relato 2009 (B) Tardio Feminino n.r./108 Não HM ET, HC, HTG n.r. c.652 C>T / de caso (Itália) c.894 G>A Pisciotta, 1,250% (b) Relato 2017 (A) Tardio Masculino 60/n.r./n.r. n.r. HSM ET, DYS, HSi n.r. c652C>T de caso (Itália) /c.881T>C Pisciotta, 1,250% (b) Relato 108/n.r. 2017 (B) Tardio Masculino n.r. HSM ET, DYS, HSi Fígado:PBF c.883C>T/ de caso /n.r. (Itália) c.894GA, Pisciotta, 2,50% (b) Relato 156/n.r. 2017 (C) Tardio Masculino n.r. Assintomático ET, DYS, HSi Fígado:PBF c.894G>A/c de caso /n.r. (Itália) .1033G>A

Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos co/ morte LIPA Pisciotta, 2,50% (b) Relato 2017 (D) Tardio Masculino 36/n.r./n.r. n.r. HM ET, DYS, HSi n.r. c.894G>A/ de caso (Itália) c.1033G>A Pisciotta, 3,75% (b) Relato 2017 (E) Tardio Masculino 72/n.r./n.r. n.r. HSM ET, DYS, HSi Fígado:MVS c.894G>A/ de caso (Itália) c.894G>A Pisciotta, 3,75% (b) Relato 2017 (F) Tardio Masculino 24/n.r/n.r. n.r. HSM ET, DYS, HSi Fígado:PBF c.894G>A/ de caso (Itália) c.894G>A Pisciotta, 2,50% Relato Fígado:MVS, 2017 (G) Tardio Masculino 24/n.r/n.r. n.r. HSM ET, DYS, HSi (b)/c.863C> de caso PBF (Itália) T/c.863C>T Pisciotta, 6,6% (b) Relato 2017 (H) Tardio Feminino 24/n.r./n.r. n.r. HSM ET, DYS, HSi n.r. c.894G>A/ de caso (Itália) c.1033G>A Pisciotta, 2,50% (b)/ Relato 2017 (I) Tardio Feminino 84/n.r./n.r. n.r. HM ET, DYS Fígado:MVS c.894G>A/ de caso (Itália) c.894G>A Pisciotta, 3,2% (b) Relato 2017 (J) Tardio Feminino 24/n.r./n.r. n.r. HM ET, DYS, HSi Fígado:HS c.894G>A/ de caso (Itália) c.894G>A

55 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida.( continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos co/ morte LIPA Pisciotta, 2,8% (b) Relato 2017 (K) Tardio Masculino 48/n.r./n.r. n.r. HM, AI ET, DYS, HSi n.r. c.419G>A/c de caso (Itália) .894G>A Pisciotta, 17,6% (b) Relato 2017 (L) Tardio Masculino 36/n.r /n.r. n.r. HM ET, DYS, HSi n.r. c.894G>A/1 de caso (Itália) 024G>A Pisciotta, 0%(b)c.229 Relato Fígado: HS, 2017 (M) Tardio Masculino 12/n.r./n.r. n.r. HM ET, DYS, HSi +3A>C/c.22 de caso PBF (Itália) 9+3A>C Pisciotta, 0% (b) Relato 36/n.r. 2017 (N) Tardio Feminino n.r. HM ET, DYS, HSi n.r. c.796G>T/c de caso /n.r. (Itália) .894G>A Poinsot et 6,25% (a) Relato n.r./ HM, AP, V, Fígado:MVS, al, 2016 Tardio Masculino Não ET, HC, LH, c.894G>A/c de caso 103/n.r. febre PBF, kV (A) .894G>A Poinsot et 0% (a) Relato n.r./ ET HC, LH, Fígado:MVS, al, 2016 Tardio Feminino Não HM, AP, V c.894G>A/c de caso 127/n.r. HTG PBF, kV (B) .894G>A

56 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos co/ morte LIPA Poinsot et 0% (a) Relato n.r./ Fígado:MVS, al, 2016 Tardio Masculino Não AP, J, astenia ET, HC, LH, c.894G>A/c de caso 132/n.r. PBF, kV (C) .398delC Poinsot et 0% (a) Relato n.r./ AP,V,J, Fígado:MVS, al, 2016 Tardio Feminino Não ET, HC, LH, c.894G>A/c de caso 157/n.r. astenia PBF, kV (D) .398delC LAL Pritchard deficiência et al, 2020 Relato 120/120/n. ET, Fígado:KL,H (n.r.) c.894 Tardio Feminino n.r. HM (A) de caso r. HC,LH,HTG S G > A / (EUA) deleção exon 4 Pritchard et al, 2020 n.r./c.57_60 Relato 120/120/n. ET, (B) Tardio Feminino n.r. HM, febre Fígado:n.r. delTGAG/ de caso r. HC,LH,HTG (Estados c.894G > A Unidos) AC, A, ALF, Rabah et HSM, AD, UH, J Relato HTG, Medula 0,6%(b) / al, 2014 Precoce Masculino 0.5/2/n.r. Sim Face grosseira, de caso hiperferritinemi óssea: HFC n.r. (Omã) HL a

57 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida.( continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos co/ morte LIPA Ries et al, <1% (c) Relato 1996 Precoce Masculino 2/3/n.r. Sim HSM, FTT A, AC, n.r. c.903C>T/ de caso (Mali) c.903C>T Riva et al LAL Relato HM, PHT Fígado:MVS, ,2008 Tardio Feminino 60/60/n.r. n.r n.r. deficiência de caso Hepatocarcinoma C (Itália) (c) / n.r. Roytta et Medula al, 1992 Relato Precoce Feminino 2/3/4 Sim HSM, AD A óssea: BMV 4% (b) / n.r. (Finlândia de caso

) Sadhukha n et al, Relato 51%(B) / 2014 Precoce Masculino 0/1/n.r. Não HSM, D, V, FTT BVL, ET, A n.r. de caso n.r. (Inglaterra ) Santillan- Hernande Fígado:HS, <1% (b) Relato HSM, D, FTT, z, 2015 Tardio Feminino 2/108/n.r. Não HTG, ET, EV MVS, PBF, c.253C>A de caso PHT (A) C /c.294C>G (México)

58 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos co/ morte LIPA Santillan- Hernande <1% (b)/ Relato Medula z, 2015 Tardio Feminino 6/48/n.r. Não HM, FTT HTG c.253C>A de caso óssea:normal. (B) /c.294C>G (México) 13,5% (b) Santos- <1% Silva et al, Relato HSM, J, FTT, A, AC, HTG, Medula Precoce Masculino 2/4/n.r. Sim (c)c.966 + 2 2018 (A) de caso HL ET óssea: HFC T>G-intron (Portugal) 9 Santos- 3,44%(b) Silva et al, Relato HSM, AD UH, A, AC, HTG, Medula Precoce Feminino 4/5/n.r. n.r. c.509C>A/c 2018 (B) de caso V, FTT, HL ET óssea: HFC .796G>T (Portugal) Schaub J. Medula LAL et al, 1980 Relato HSM, AD, D, V, Precoce Feminino 4/4/4 n.r. A óssea: BMV deficiência (Alemanh de caso FTT Fígado:PBF (b) / n.r. a) Shome Relato HM, AD, D,V, Medula DK et al, Precoce Masculino 0/2/4 n.r. ET, A, HSi 5% (b) / n.r. de caso ST, FTT óssea: normal 2002

59 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos co/ morte LIPA Silveira C. Relato Fígado:MVS, 0,3% (c) / et al ,2007 Precoce Masculino 60/84/n.r. Não HSM, V BVL, ET, AC de caso C n.r. (Espanha) Sonmez et Medula Relato HSM, AD, FTT, 15,1% (b) / al, 2013 Precoce Masculino 1/4/4 Sim A, TR, ET, AC óssea: BMV, de caso Microcefalia n.r. (Turquia) HFC 23% (b) Sreekantm Relato Fígado:PBF, c.894G>A / et al, 2016 Tardio Masculino 60/84/n.r. Não HSM, PHT ET, HC, HTG de caso kV,C mutação no (Inglaterra exon 6 0% (b) / Stein et al, Relato Ascite fetal, HM, duplo 2007 Precoce Feminino 0/1/n.r. Sim AC, BVL n.r. de caso D, V ,NS,FTT heterozigos (Israel) e Surve et Relato HSM, AD, D, V, Fígado:G, al, 2005 Precoce Masculino 1/n.r/n.r. Não A, AC 0% (c) / n.r. de caso NS HLD, HS (India)

60 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos co/ morte LIPA Suzuki Y. Medula LAL Relato et al, 1976 Precoce Masculino 5/21/n.r. Não HM,AD, D A, BVL óssea: BMV deficiência de caso (Japão) Fígado:HS (b) / n.r. Tadiboyin 7% (b) a et al, Relato Fígado:HLD, Inserçao T Tardio Masculino 36/120/n.r. Não HSM HC, HTG 2005 de caso PBF exon 6/ (Canadá) c.894G>A Tarantino et al, 1991 Relato 24% (c) / Tardio Feminino 6/40/n.r. Sim HSM HC, HTG Fígado:: PBF (A) de caso n.r. (EUA) Tarantino et al, Relato n.r./204/n. 4,3% (c) / Tardio Feminino Sim HM HC, HTG Não realizado 1991(B) de caso r. n.r. (EUA) Medula Taurisano Relato HSM, AD, V, D, AC, ALF, ET, A óssea:BMV, 18% (b) / et al, 2014 Precoce Feminino 1/4/5 Não de caso FTT, AS, HL , TR HFC,Fígado: n.r. (Itália) HLD, kV

61 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos co/ morte LIPA Tinsa F. et n.r./ Relato Medula al, 2018 Precoce Feminino 2/3/4 Sim HSM,AS, HL AC, ET ,A c.153C>A/ de caso óssea: BMV (Tunisia) c.153C>A Tommaso Fígado:HLD, Relato 24/n.r. 2,5% (b) / et al, 2018 Tardio Feminino n.r. HM,AD ET, HC, HTG HS, MVS,kv, de caso /n.r. n.r. (Brasil) BRC Tolar et Fígado:HLD, al, 2009 Relato Precoce Masculino 1.5/2/5 n.r. FTT, ST AC, HSi MVS, kV, 6% (b) / n.r. (A) de caso BRC (EUA) Tolar et al, 2009 Relato 3,8% (b) / Precoce Masculino 12/17 /27 n.r. HM, D, ST HSi Fígado:PBF (B) de caso n.r. (EUA) Tolar et al, 2009 Relato 12,5% (b) / Precoce Feminino 1/1/n.r. n.r. HSM, D, ST HSi n.r. (C) de caso n.r. (EUA)

62 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos co/ morte LIPA Ťoukálko- vá et al, Relato Fígado:HLD, 10% (b) / 2017 Tardio Masculino 84/156/n.r. n.r. IF HC de caso MVS n.r. (Repúblic a Checa) Tylki- Szymańsk Relato Fígado:kV, 30,2% (b) / Tardio Masculino 69/n.r./n.r. n.r. HSM,AP ET, HC a1997 (A) de caso C, BRC n.r. (Polônia) Tylki- Szy- Relato Fígado:PBF, 25,6% (b) / mańska19 Tardio Feminino 25/n.r./n.r. n.r. HM HC de caso kV, BRC n.r. 97 (B) (Polônia) Tylki- Relato 0,6% (b) / Szymańsk Tardio Masculino 67/n.r./n.r. n.r. HSM HC Fígado:BRC de caso n.r. a1997(C)) Tylki- Szy- Relato 129/n.r./n. 25,6% (b) / Tardio Masculino n.r. HSM,AP n.r. n.r. mańska19 de caso r. n.r. 97 (D) (

63 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos co/ morte LIPA Tylki- Szy- Relato 156/n.r./n. Fígado:PBF, 10,9% (b) / mańska19 Tardio Masculino n.r. HSM n.r. de caso r. kV, BRC n.r. 97 (E) (Polônia) Tylki- Szy- Relato Fígado:kV, 26,9% (b) / mańska19 Tardio Masculino 25/n.r./n.r. n.r. HSM ET, HC de caso C, BRC n.r. 97 (F) (Polônia) Tylki- Szy- Relato 118/n.r./ Fígado:HS, 14,2% (b) / mańska19 Tardio Feminino n.r. HSM HC de caso n.r. MVS, kv n.r. 97 (G) (Polônia) Valayann opou-los <0.05% (c) Relato n.r./132/n. Fígado:PBF, et al, 2017 Tardio Feminino n.r. HSM ET c.894G>A/ de caso r. MVS, kv (A) c.894G>A (EUA)

64 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (continuação) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos co/ morte LIPA Valayann opou-los 32,3% (b) / Relato et al, , Tardio Masculino 8 /108/n.r. n.r. HSM, ST HC, HSi n.r. c.894G>A/ de caso 2017 (B) c.894G>A (EUA) Valayann 7% (c) / opou-los Relato Fígado:HS, Heterozygu et al, , Precoce Masculino 0/ n.r. /n.r. n.r. HSM, AD, D, V AC, ET, HTG de caso PBF s mutations 2017 (C) in exon 5 (EUA) Valayann opou-los Relato 156/n.r./n. 2,8% (b) / et al, , Tardio Masculino n.r. IF, HM, ET, HC, HTG n.r. de caso r. n.r. 2017 (D) (EUA) Van Relato Erum,198 Tardio Feminino 24/ 48/n.r. Não HM ET, HC n.r. 0% (c) / n.r. de caso 8(Belgica) Wang TR, Relato Medula 14,5% (b) / 1989 Precoce n.r. 0 / 2/2 Não HSM, AD, FTT AC de caso óssea: BMV n.r. (Taiwan)

65 Tabela 5 – Características descritivas dos pacientes com deficiência de lipase ácida. (conclusão) Identificação Características clínicas e laboratoriais dos Característica da população Diagnóstico do estudo pacientes Idade Manifestações Atividade Autor, Achados Tipo de Espectro sintomas/ Consangui- clínicas/ Achados LAL (%) / Ano Sexo Anatomopa- Estudo da doença diagnósti- nidade Comorbidades Laboratóriais Mutações (País) tológicos co/ morte LIPA Yanir et 10% (b) / Relato HSM, D, V, al, 2013 Precoce Masculino 1 /n.r./72 n.r. HSi, AC n.r. mutação de caso FTT, ST, C (A)(Israel) missense Yanir et LAL al, Relato Precoce Masculino 0.5/0.5/n.r. n.r. HSM n.r. n.r. deficiência 2013(B)(I de caso (b) / n.r. srael) Zharkova HSM, Fígado:BRC, 0,25% (a) Relato ET, HC, et al, 2019 Tardio Feminino 204/216/nr n.r. Aterosclerose HS, KL, /c.894G>A/ de caso HTG,HSi (Russia) sistêmica. MVS c.796G>T Fonte : Elaborado pelo autor. Legenda: EUA, Estados Unidos; HM, hepatomegalia; HSM, hepatoesplenomegalia; SM; Esplenomegalia; AI, insuficiência adrenal; FTT, falha de crescimento; AC, calcificações adrenais; DA, distensão abdominal; AP, dor abdominal; AS, ascite; D, diarreia; ST, esteatorreia; V vômitos; J icterícia; EV, varizes esofágicas; UH, hérnia umbilical; Hérnia inguinal IH; IF: achado incidental intraoperatório; HP, hipertensão portal; HCI, cirrose hepática; SN : Sintomas neurológicos; HS, hipertensão arterial sistêmica, PS, sintomas pulmonares; AVC, acidente vascular cerebral; HL Linfohistiociocitose hemofagocítica: A, anemia; TR trombocitopenia; ALF, função hepática anormal; HC, colesterol alto; HTG, hipertrigliceridemia; LH baixo HDL; ET, transaminases elevadas; BVL, sangue periférico com linfócitos vacuolados; DYS Dislipidemia. BMV histiócitos/macrófagos espumosos; Hemofagocitose HFC; BRC, cristais birrefringentes; C, cirrose; DU, histiócitos com grandes vacúolos citoplasmáticos preenchidos com material lipídico na lâmina própria do duodeno; F, fibrose; G, glicogênio intracitoplasmático; kV, vacuolização de células de Kupffer; HS, esteatose hepática; HV, vacuolização de hepatócitos; KL, deposição de lipídios em células de Kupffer; MBL, lípido ligado à membrana; MVS, esteatose microvesicular; PBF, fibrose portal a portal; VL, linfócitos vacuolados, histiócitos. % do valor de referência atividade de LAL (a) papel seco, (b) leucócitos de sangue periférico, (c) em fibroblastos , n.r.,não relatado.

A análise multivariada baseada em grupos de diagnósticos sindrômicos gerando números a partir dos valores simples e de inércia para todas as dimensões das variáveis independentes é apresentada na figura 2 gerada a partir do software Statistica. A variável “falha de crescimento” teve frequência zero e foi retirada desta análise. Observou-se que as categorias diarreia (D) e vômitos (V) ocorreram juntas, com vômitos associados à diarreia relacionado à doença de Wolman precoce, demonstrado na figura 2 gerada a partir do software Statistica.

Figura 2 - Agrupamento entre as categorias das variáveis utilizando ACM. 2D Plot of Column Coordinates; Dimension: 1 x 2 Input Table (Rows x Columns): 4 x 4 (Burt Table) 3E8

2,5E8 PhT:1 PhT:2

2E8

1,5E8

1E8

5E7

D:1 V:1 D:2 V:2 0

Dimension 2; Eigenvalue: 0,0000 (0,000% of Inertia)

-5E7 -1 0 1 2 3 4 5 6 Dimension 1; Eigenvalue: 1,0000 (100,0% of Inertia) Fonte: Elaborado pelo autor. Legenda: Pht:1 Doença de Wolman PhT:2, CESD; D, diarreia; V, vômitos.

Quanto ao diagnóstico anatômico, foi excluída a variável distensão abdominal pois continha somente valores iguais a 1, sendo semelhantes em ambos os grupos. Os resultados da ACM para as três dimensões possíveis, demonstraram que, da primeira dimensão, extraiu- se a maior parte da informação, ou seja, apresentou maior percentual de inércia, correspondendo a 58,8%, com a inclusão da segunda dimensão, o percentual de inércia aumento para 86,53% (tabela 4-6).

Tabela 6 - Resultados estatísticos da análise de correspondência múltipla. Dimensão Auto-valores % de Inércia % cumulativa Qui-quadrado 1 0,588 58,80 58,80 46,66 2 0,277 27,72 86,53 21,99 3 0,134 13,4 100 10,68 Fonte: Elaborado pelo autor .

Houve associação entre a variável esplenomegalia e icterícia na doença de Wolman, bem como na CESD, sendo mais importante no início de apresentação precoce precoce, conforme visualizado na figura 3. A categoria hepatomegalia não teve associação estatística, estando igualmente de ambos as apresentações em duas dimensões.

Figura 3 - Agrupamento entre as categorias das variáveis utilizando ACM.

3D Plot of Column Coordinates; Dimension: 1 x 2 x 3 Input Table (Rows x Columns): 6 x 6 (Burt Table)

J:2

SM:1

PhT:2 HM:1 PhT:1 HM:2

SM:2 J:1

Col.Coords Suppl.Cols

Fonte: Elaborado pelo autor Pht:1 Doença de Wolman PhT:2, CESD; SM, esplenomegalia; HM hepatomegalia; J, icterícia

Quanto ao diagnóstico bioquímico, as variáveis tiveram frequência ZERO em suas categorias e não puderam ser consideradas nesta análise. Semelhante ocorreu com a análise do grupo de diagnóstico de imagem, a variável depósito de gordura em medula óssea teve somente

68 valores iguais a 1, e as demais variáveis tiveram frequência ZERO em todas essas variáveis. Assim, não houve possibilidade de realizar a análise multivariada.

2.3 DISCUSSÃO

A presente revisão de escopo investigou características clínicas e laboratoriais da LAL-D. Os artigos foram avaliados cuidadosamente para extrair o máximo de informações possível e criar um banco de dados representativo de pacientes com LAL-D na infância e adolescência, com um total de 206 pacientes. Este estudo é a maior série de casos de pacientes pediátricos na literatura, incluindo doença de início precoce e tardio. A LAL-D é uma doença autossômica recessiva causada por mutações no gene LIPA localizado no cromossomo 10q23.2-q23.3. Em uma análise epidemiológica genética realizada por Carter et al., foram relatadas 120 diferentes mutações causadoras de doenças 2. No presente estudo, encontramos 57 mutações diferentes e, semelhante à literatura, aproximadamente 50% dos pacientes apresentavam o defeito mais comum: mutação de junção de splice no exon 8 (E8SJM c.894G> A), relacionada à manifestação de início tardio de LAL-D, apenas um paciente com início precoce apresentou esta mutação.2,8,123. As mutações relacionadas à doença de Wolman eram únicas, sem padrão de repetição, como pode ser verificado na tabela 5, e consistente com a descrição anterior de Jones et al., em estudo com base em questionários envolvendo 35 pacientes selecionados em 17 centros médicos em seis países .5 A atividade da LAL é baseada na dosagem do seu nível em leucócitos do sangue periférico, fibroblastos cultivados e tecido hepático. Foram utilizados vários substratos de lipase que não eram específicos para LAL, impedindo assim comparações diretas dos ativos residuais de LAL entre os pacientes, calculado o valor percentual devido a avaliação informativa.1,20 A atividade de LAL é extremamente reduzida na doença de Wolman, a literatura refere cerca de 1-2% dos controles normais, relatamos nível médio de cerca de 4,8%, variando entre zero a 51%. A atividade enzimática descrita nos 88 pacientes com doença tardia variou de “indetectável”, 0% a 50% dos valores médios normais, com nível médio foi de 7,9%. Devido à variabilidade das análises clínicas, sabe-se que a atividade enzimática residual relatada não prediz necessariamente a gravidade da doença.1 O diagnóstico oportuno da LAL-D é imperativo para a forma infantil e de início tardio - a idade mediana de início da doença em nosso estudo foi respectivamente um mês e 60 meses, semelhante aos encontrados na literatura. O intervalo de tempo entre o início dos sintomas e o

69 diagnóstico correto na forma infantil foi de cerca de dois meses e, três anos na CESD 3,6,124,125 A idade mediana de morte foi de quatro meses na doença de Wolman, expectativa de vida mediana semelhante relatada por Jones et al. 4 Em sete pacientes (3,64%), realizado diagnóstico incidental no procedimento cirúrgico, alertando sobre o subdiagnóstico e a necessidade de atenção dos pediatras que cuidam desses pacientes. Apesar da investigação iniciada pelas características macroscópicas hepáticas durante a cirurgia, os pacientes já apresentavam alterações laboratoriais e clínicas.2, 56-58, 63, 67, 114, 116 Hepatomegalia foi a manifestação mais comum na LAL-D de início precoce bem como no tardio e deve alertar para a necessidade de investigação desses pacientes. A maioria também apresentava esplenomegalia, também presente nas duas apresentações. A prevalência destes sinais é similar à da literatura.3, 78, 125, 127, 128 Calcificação adrenal, deficiência de crescimento, vômitos, diarreia, distensão abdominal, anemia foram características iniciais e constantes na doença de início precoce. 5, 6, 8, 27, 103, 128-131 Transaminases séricas elevadas, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e HDL baixo, foram prevalentes na doença de início tardio, constituindo- se como outras características que sinalizam esta variante, e podem ser guias para o diagnóstico correto desta variante. 1, 3, 5, 8, 127, 128 Em nossa revisão, 18 crianças e adolescentes com forma de apresentação tardia apresentaram dor abdominal frequente (14%). A dor abdominal na infância e na adolescência é uma queixa comum, porém, em pacientes com a forma de apresentação tardia, a hepatomegalia, esplenomegalia, icterícia e disfunção da vesícula biliar foram anormalidades concomitantes. Esse achado ressalta a importância de se pensar em LAL-D em crianças e adoelscentes com quadros de dor abdominal em que no exame físico se constate hepatomegalia, esplenomegalia e icterícia, devendo-se também investigar a função da vesícula biliar.25,36, 39, 47, 56, 61, 76, 78, 115, 132 As hérnias umbilicais e inguinais foram encontradas na variante de início precoce, presente em 12% dos pacientes, semelhante à prevalência na população geral.133 Mais da metade dos pacientes com acometimento precoce analisados em nossa revisão apresentava manifestação hematológica, especialmente anemia. Linfócitos vacuolados em esfregaço de sangue e histiócitos espumosos na medula óssea foram os achados presentes. O diagnóstico diferencial de aumento do número de histiócitos espumosos na medula óssea deve ser feito com distúrbios de armazenamento, incluindo doença de Gaucher, doença de Niemann- Pick, cujas características clínicas e laboratoriais são sobrepostas à LAL-D.134 A linfohistiocitose hemofagocítica familiar (LHF) é uma doença autossômica recessiva rara, geralmente evidente nos primeiros meses ou anos de vida. As principais alterações incluem

70 hepatomegalia, esplenomegalia, anemia, leucopenia e trombocitopenia. Essas manifestações que podem estar presentes também em erros inatos do metabolismo, doença de armazenamento lisossomal, e também relatados como uma associação secundária. Nossa revisão demonstrou que 12 pacientes com LAL-D infantil tinham síndrome de linfohistiocitose hemofagocítica, 16,4% da amostra total. Todos os pacientes com mutação LHF negativa, devem ser testados para LAL-D segundo a literatura.49, 96, 102, 111, 112, 135 A enzima LAL desempenha um papel decisivo no metabolismo do colesterol. Em pacientes normais, o LDL-C é internalizado por meio de receptores de LDL e incorporado aos lisossomos intracelulares para degradação. Em indivíduos com defeito da enzima LAL, há redução ou ausência de hidrólise de triglicerídeos e ésteres de colesterol, resultando no acúmulo de colesterol livre e ácidos graxos nos lisossomos das células de Kupffer e hepatócitos. A ausência de colesterol citoplasmático livre, em consequência, leva à redução da inibição da hidroximetilglutar-coenzima A redutase nos hepatócitos, uma enzima que controla a taxa na via de síntese do colesterol. 17, 136 Como resultado, a síntese de HDL-C é diminuída, os receptores LCL de superfície são desregulados e a síntese de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) é também aumentada.137 Em nosso estudo, a dislipidemia esteve presente na maioria dos casos relatados. O aumento da concentração de triglicerídeos foi a principal alteração lipídica na doença de início precoce, embora altos níveis de LDL-C e baixas concentrações de HDL-C também estivessem presentes. A hipercolesterolemia é uma característica típica das alterações metabólicas de início tardio que levam ao aumento característico do colesterol total sérico e aos baixos níveis de HDL. As alterações do colesterol conferem elevado risco cardiovascular e são caracterizadas por aumento das concentrações de triglicerídeos, diminuição do HDL-C e alterações qualitativas do LDL que o tornam mais aterogênico.138 Anormalidades bioquímicas hepáticas estavam presentes no início do curso da doença de LAL-D.3, 6, 127 No início precoce e tardio, as concentrações de ALT e AST estavam elevadas no diagnóstico (33% / 68%), aproximadamente quatro vezes o limite superior da normalidade. Níveis elevados de GGT e bilirrubinas foram comuns no início precoce, de acordo com o espectro mais agressivo. Em pacientes com LAL-D, ocorre um insulto indutor de fibrose. Pelo longo tempo de lesão hepática até o correto diagnóstico e início do tratamento, ocorre falha na remoção do fator causal que produz inflamação, fibrose hepática e consequentemente cirrose.3 O acúmulo lisossomal de ésteres de colesterol e triglicerídeos leva à esteatose difusa envolvendo hepatócitos, células de Kupffer e macrófagos, que é um potente indutor de fibrose

71 hepática e cirrose micronodular. 1, 139 O fígado no exame macroscópico tem aparência difusa de amarelo alaranjado brilhante devido ao armazenamento de lipídios lisossomais. 125, 140 Bernstein et al.,1 em revisão de 135 casos de CESD relatados na literatura, mostram que todos os casos relatados tinham doença hepática significativa caracterizada por esteatose microvesicular que progride para cirrose micronodular e insuficiência hepática. Em nosso estudo, a esteatose microvesicular foi revelada em 38% das biópsias hepáticas de forma tardia e em 41% dos pacientes com a forma precoce. Achados adicionais incluíram glicogênio intracitoplasmático, vacuolização de células de Kupffer e deposição de lipídios, deposição de lipídios de hepatócitos, vacuolização de hepatócitos, deposição de lipídios de células de Kupffer, inflamação portal, fibrose em ponte portal a portal e cirrose. Presença de cristais de colesterol birrifrigentes foram observados em hepatócitos e células de Kupffer, a qual é uma pista diagnóstica adicional em LAL-D, 1,125,137 apresentada em 32% dos pacientes. Uma característica da doença de início precoce são as glândulas adrenais calcificadas aumentadas bilateralmente, secundárias à saponificação de ácidos graxos e sua calcificação subsequente.4,125 Em nossos pacientes estudados estava presente em 74,6% da variante precoce, porém a prevalência de doença de início tardio foi de 4,8%. As adrenais calcificadas podem ser detectadas em radiografia simples, ultrassonografia, tomografia computadorizada, ressonância magnética e devem ser investigadas em ambos os espectros de gravidade da doença.18, 141 A realização de endoscopia digestiva alta nos pacientes com deficiência de lipase ácida pode contribuir com o diagnóstico da doença, e é essencial naqueles pacientes com evolução da doença hepática com presença de cirrose e hipertensão portal. Relatos de mucosa pálida amarelada podem sugerir o acúmulo de gordura, entretanto, conforme nosso estudo demonstra, dos 15 pacientes que realizaram endoscopia, apenas um havia este relato, entretanto em nove pacientes os achados anatomopatológicos sugeriram acúmulo lipídico com histiócitos tumefeitos em lâmina própria. Em caso de realização de endoscopia digestiva alta, as biópsias devem ser realizadas, independente de alterações macroscópicas. Essa doença entre crianças e adolescentes é frequentemente subdiagnosticada e o estabelecimento oportuno da investigação e do tratamento são importantes para o resultado em longo prazo. A realização da análise de correspondência múltipla sugeriu que sintomas simples como vômitos, diarreia, icterícia e esplenomegalia podem estar correlacionados, assim tornam- se ponto de partida para a investigação de LAL-D. Desfechos fatais de LAL-D podem ser evitados quando há alto grau de suspeita clínica e inclusão dessa rara doença hereditária no

72 diagnóstico diferencial de hepatomegalia, distúrbio do metabolismo lipídico, doença hepática gordurosa não alcoólica com fibrose ou cirrose. A sebelipase alfa deve ser introduzida em pacientes precocemente para prevenir cirrose, complicações cardiovasculares e morte.11

2.4 LIMITAÇÕES

A inclusão de estudos observacionais como relato de caso e série de casos, com reconhecido baixo nível de evidência, foi uma limitação relacionada à LAL-D por ser uma doença rara, entretanto agrupar pacientes torna-se um bom ponto de partida para novos estudos. Para aumentar o valor da pesquisa, a revisão foi sistematicamente guiada pelas diretrizes do PRISMA-Scr, com os artigos avaliados cuidadosamente para extrair o máximo de informações possível e criar um amplo banco de dados de pacientes com deficiência de lipase ácida na infância e adolescência.

3 CONCLUSÃO

Neste estudo, revisamos sistematicamente os casos relatados de LAL-D e demonstramos que os sintomas de alerta são comuns na prática pediátrica. Sinais como hepatomegalia, esplenomegalia, dislipidemia, anemia, transaminases elevadas devem ser valorizados. A dor abdominal, quando associada à icterícia e hepato e esplenomegalia também devem alertar para a possibilidade de LAL-D. Reconhecer a correlação de sintomas e sua associação com esta doença pode mudar o curso de vida desses pacientes. Conscientes desta possibilidade, os pediatras podem levantar a hipótese de LAL-D mais cedo e realizar o tratamento apropriado da doença e mudar o curso de vida desses pacientes. Novos estudos relacionados a conscientização direta dos pediatras e avaliação de aumento de diagnósticos precoces são uma das possibilidades de pesquisa para desdobramentos futuros.

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APENDICÊ A – Registro do protocolo no Site Open Science Framework.

APENDICÊ A – Registro o protocolo no Site Open Science Framework.(continuação)

APENDICÊ A – Registro o protocolo no Site Open Science Framework.(final)

APÊNDICE B – Estratégia de busca

Base de Pesquisa ( 01/06/2020) dados Embase #1 = ("cholesterol ester storage" OR "Wolman disease" OR "Wolmans Disease" OR "Wolman's Disease" OR "Lysosomal acid lipase" OR "Acid Lipase Deficiency" OR "Familial Xanthomatosis" OR "LIPA deficiency" OR "LAL Deficiency" OR "LIPA mutation") #2 = ("child" OR "children" OR "childhood" OR "preschool" OR "preschools" OR "pediatrics" OR "pediatric" OR "paediatrics" OR "paediatric" OR "infancy" OR "infant" OR "infants" OR "adolescent" OR "adolescents" OR "adolescence" OR "youth" OR "youths" OR "teenage" OR "teenager" OR "teenagers" OR "teen" OR "teens") #4 = #1 AND #2

LILACS (tw:("cholesterol ester storage disease" OR "Wolman disease" OR "Wolmans Disease" OR "Wolman's Disease" OR "Lysosomal acid lipase" OR "Acid Lipase Deficiency" OR "Familial Xanthomatosis" OR "LIPA deficiency" OR "LAL Deficiency" OR "LIPA mutation" OR "Armazenamento de Colesterol Éster" OR "Doença de Wolman" OR "Deficiência da Hidrolase Ácida de Colesteril Éster Tipo Wolman" OR "Xantomatose Familiar" OR "Xantomatose de Wolman" OR "Xantomatose Familiar" OR "Lipidose Familiar de Wolman" OR "Enfermedad de Acumulación de Colesterol Éster" OR "Enfermedad de Wolman" OR "Colesteril Éster Hidrolasa Ácida Tipo Wolman" OR "Deficiencia de Hidrolasa Acida de Ésteres de Colesterol Tipo" OR "Enfermedad de Wolman" OR "Xantomatosis Familiar" OR "Xantomatosis de Wolman")) AND (tw:("child" OR "children" OR "childhood" OR "preschool" OR "preschools" OR "pediatrics" OR "pediatric" OR "paediatrics" OR "paediatric" OR "infancy" OR "infant" OR "infants" OR "adolescent" OR "adolescents" OR "adolescence" OR "youth" OR "youths" OR "teenage" OR "teenager" OR "teenagers" OR "teen" OR "teens" OR crianca* OR infancia OR infantil OR pediatri* OR "pre escolar" OR "pre escolares" OR "escolar" OR "escolares" OR jovem OR jovens OR adolescen* OR nino* OR "preescolar" OR jovene*)) AND (instance:"regional") AND ( db:("LILACS")) LIVIVO ("cholesterol ester storage" OR "Wolman disease" OR "Lysosomal acid lipase") AND ("child" OR "children" OR "childhood" OR "adolescent" OR "adolescents" OR "adolescence") PubMed ("cholesterol ester storage disease"[MeSH Terms] OR "cholesterol ester storage" OR "Wolman disease"[All Fields] OR "Wolmans Disease"[All Fields] OR "Wolman's Disease"[All Fields] OR "Lysosomal acid lipase"[All Fields] OR "Acid Lipase Deficiency"[All Fields] OR "Familial Xanthomatosis"[All Fields] OR "LIPA deficiency"[All Fields] OR "LAL Deficiency"[All Fields]) AND ("child"[MeSH Terms] OR "child"[Title/Abstract] OR "children"[Title/Abstract] OR "childhood"[Title/Abstract] OR "child, preschool"[MeSH Terms] OR "preschool"[All Fields] OR "preschools"[All Fields] OR "pediatrics"[MeSH Terms] OR "pediatrics"[Title/Abstract] OR "pediatric"[Title/Abstract] OR "paediatrics"[Title/Abstract] OR "paediatric"[Title/Abstract] OR "infancy"[All Fields] OR "infant"[MeSH Terms] OR "infant"[All Fields] OR "infants"[All Fields] OR "adolescent"[MeSH Terms] OR "adolescent"[All Fields] OR "adolescents"[All Fields] OR "adolescence"[All Fields] OR "youth"[All Fields] OR "youths"[All Fields] OR "teenage"[All Fields] OR "teenager"[All Fields] OR "teenagers"[All Fields] OR "teen"[All Fields] OR "teens"[All Fields]) Scopus TITLE-ABS-KEY("cholesterol ester storage" OR "Wolman disease" OR "Wolmans Disease" OR "Wolman's Disease" OR "Lysosomal acid lipase" OR "Acid Lipase Deficiency" OR "Familial Xanthomatosis" OR "LIPA deficiency" OR "LAL Deficiency" OR "LIPA mutation") AND TITLE-ABS-KEY("child" OR "children" OR "childhood" OR "preschool" OR "preschools" OR "pediatrics" OR "pediatric" OR "paediatrics" OR "paediatric" OR "infancy" OR "infant" OR "infants" OR "adolescent" OR "adolescents" OR "adolescence" OR "youth" OR "youths" OR "teenage" OR "teenager" OR "teenagers" OR "teen" OR "teens") AND ( LIMIT-TO ( DOCTYPE,"ar" ) )

Literatura cinzenta

Web of TS=("cholesterol ester storage" OR "Wolman disease" OR "Wolmans Disease" OR Science "Wolman's Disease" OR "Lysosomal acid lipase" OR "Acid Lipase Deficiency" OR "Familial Xanthomatosis" OR "LIPA deficiency" OR "LAL Deficiency" OR "LIPA mutation") AND ("child" OR "children" OR "childhood" OR "preschool" OR "preschools" OR "pediatrics" OR "pediatric" OR "paediatrics" OR "paediatric" OR "infancy" OR "infant" OR "infants" OR "adolescent" OR "adolescents" OR "adolescence" OR "youth" OR "youths" OR "teenage" OR "teenager" OR "teenagers" OR "teen" OR "teens") Google ("cholesterol ester storage" OR "Wolman disease" OR "Lysosomal acid lipase") Scholar AND ("child" OR "children" OR "childhood" OR "adolescent" OR "adolescents" OR "adolescence") OpenGrey ("cholesterol ester storage" OR "Wolman disease" OR "Wolmans Disease" OR "Wolman's Disease" OR "Lysosomal acid lipase" OR "Acid Lipase Deficiency" OR "Familial Xanthomatosis" OR "LIPA deficiency" OR "LAL Deficiency" OR "LIPA mutation") AND ("child" OR "children" OR "childhood" OR "preschool" OR "preschools" OR "pediatrics" OR "pediatric" OR "paediatrics" OR "paediatric" OR "infancy" OR "infant" OR "infants" OR "adolescent" OR "adolescents" OR "adolescence" OR "youth" OR "youths" OR "teenage" OR "teenager" OR "teenagers" OR "teen" OR "teens") Proquest noft("cholesterol ester storage" OR "Wolman disease" OR "Wolmans Disease" OR "Wolman's Disease" OR "Lysosomal acid lipase" OR "Acid Lipase Deficiency" OR "Familial Xanthomatosis" OR "LIPA deficiency" OR "LAL Deficiency" OR "LIPA mutation") AND noft("child" OR "children" OR "childhood" OR "preschool" OR "preschools" OR "pediatrics" OR "pediatric" OR "paediatrics" OR "paediatric" OR "infancy" OR "infant" OR "infants" OR "adolescent" OR "adolescents" OR "adolescence" OR "youth" OR "youths" OR "teenage" OR "teenager" OR "teenagers" OR "teen" OR "teens") Fonte: Elaborada pelo autor em conjunto com a bibliotecária Maria Gorete Monteguti Savi. 2020

APÊNDICE C – Artigos excluídos e razões.

Autor, ano Razão

1 Ameis et al 1995 1 2 Burton et al 2015 1 3 Burton et al 2017 1 4 Canbay et al 2018 1 5 Castro Narro et al 2019 1 6 Chora et al 2017 1 7 Ivashkin et al 2017 1 8 Kale et al 1995 1 9 Lohse et al 2000 1 10 Muntoni et al 1995 1 11 Rashu et al 2019 1 12 Sjouke et al 2015 1 13 Lageron et al 1988 2 14 Young et al 1979 2 15 Browne et al 2003 2 16 Buitrago et al 2 17 Carter et al 1974 2 18 Chowdhury et al 2009 2 19 Crocker et al 1965 2 20 Gerner et al 2018 2 21 Konno et al 1966 2 22 Lake et al 1970 2 23 Lowden et al 1970 2 24 Mallikarjuma Swamy 1997 2 25 Mello et al 1982 2 26 Panchagnula et al 2000 2 27 Pena-Alonso et al 1994 2 28 Petropoulo et al 2017 2 29 Ramon et al 2000 2 30 Sen et al 2015 2 31 Shenoy et al 2014 2 32 Sty et al 1978 2 33 Aquino et al 2020 3 34 White et al 2015 3 35 Aslan et al 2016 3 36 Berdon et al 1969 3 37 Bernstein et al 2017 3 38 Bernstein et al 2020 3 39 Boldrini et al 2000 3 40 Borges et al 2020 3 41 Breen et al 2016 3 42 Burton et al 2019 3 43 Burton et al 2019 3 44 Kulhas Celik et al 2019 3 45 Coates et al 1978 3

46 Deegan et al 2014 3 47 Drogari et al 2013 3 48 Drogari et al 2010 3 49 Ghosh et al 2016 3 50 Ghosh et al 2017 3 51 Glueck et al 1992 3 52 Gonçalves A et al 2016 3 53 Gramatgets et al 2009 3 54 Grant et al 2020 3 55 Kalkan et al 2010 3 56 Lin et al 1976 3 57 Long et al 2020 3 58 Maslen et al 1995 3 59 Pagani et al 1996 3 60 Ramadza et al 2015 3 61 Tummolo et al 2016 3 62 Abel et al 2014 4 63 Aldeen et al 1999 4 64 Anderson et al 2010 4 65 Benlian et al 2014 4 66 Besley et al 1984 4 67 Byrd et al 1979 4 68 Cebolla et al 2016 4 69 Erbe et al 2014 4 70 Eto et al 1970 4 71 Fang et al 2017 4 72 Fulcher et al 1998 4 73 Fumic et al 2010 4 74 Gargus et al 2012 4 75 Grabowski 2013 4 76 Harrisson et al 1997 4 77 Hart et al 2016 4 78 Heiner-Fokkema et al 2016 4 79 Hendrinksz et al 2012 4 80 Jones et al 2014 4 81 Kamalian et al 1973 4 82 Klaudel-Dreszler et al 2016 4 83 Kodali et al 2016 4 84 Leone et al 1991 4 85 Leone et al 1995 4 86 Lourenco et al 2013 4 87 Lourenco et al 2013 4 88 Marshall et al 1969 4 89 Matthews et al 2004 4 90 O’Leary et al 2013 4 91 Ozmen et al 1992 4 92 Patel et al 2018 4 93 Perezpena et al 2016 4 94 Queloz et al 1972 4 95 Raafat et al 1973 4 96 Rennie et al 2018 4 97 Slae et al 2018 4 98 Strokova et al 2017 4

99 Uno et al 1973 4 100 Van Spronsen et al 4 101 Watanuki et al 1966 4 102 Wong et al 2012 4 103 Yahyahoui et al 2017 4 104 Bernstein et al 2018 5 105 Eminoglu et al 2016 5 106 Eto et al 1978 5 107 Guardamagna et al 2014 5 108 Huang et al 2012 5 109 Konno 1993 5 110 Lavrova et al 2017 5 111 Ma et al 2013 5 112 Quinn et al 2014 5 113 Surkov et al 2020 5 114 Tanaka 1998 5 115 Tanaka 2006 5 116 Lageron et al 1978 6 117 Amraoui et al 2015 6 118 Aubert-Tulkens 1980 6 119 Bambirra et all 1982 6 120 Bernstein et al 2013 6 121 Bona et al 1989 6 122 Bregtane et al 1981 6 123 Caseiro et al 2016 6 124 Castro et al 1999 6 125 Coelho et al 1987 6 126 Contreras et a 1974 6 127 Elleder et al 1999 6 128 Elsayed et al 2014 6 129 Feillet et al 2009 6 130 Fernandez-Aragon et al 2004 6 131 Foster et al 1987 6 132 Gautier et al 1978 6 133 Guazzi et al 1968 6 134 Guazzi et al 1968 6 135 Hanak et al 1984 6 136 Haznedar et al 2018 6 137 Hicks et al 2014 6 138 Higuchi et al 1997 6 139 Hill et al. 1983 6 140 Ho et al 1978 6 141 Justus et al 1988 6 142 Kahana et al 1988 6 143 Keller et al 1977 6 144 Krebs et al 2010 6 145 Kunnert 1977 6 146 Kunnert et al 1987 6 147 Kuntz et al 1981 6 148 Lageron et al 1985 6 149 Lajo et al 1974 6 150 Leclerc et al 1971 6

151 Loffredo et al 1975 6 152 Lough et a 1970 6 153 Marosvari 1985 6 154 Martinez de Companon et al 2004 6 155 Mazurova et al 2014 6 156 McKierna et al 2012 6 157 Miller et al 1982 6 158 Munoz Bartolo et al 2007 6 159 Muramaki J. et al 2016 6 160 Nardi et al 1971 6 161 Neustein et al 1973 6 162 Ozoran et al 1978 6 163 Ozsoylu 1992 6 164 Ozsoylu et al 1977 6 165 Parada Yanez et al 1996 6 166 Pastor Bevia et al 1987 6 167 Perez Rodrigues-Cuesta 1990 6 168 Permanetter et al 1979 6 169 Pisciotta et al 2017 6 170 Pohlandt et al 1988 6 171 Pot et al 2008 6 172 Quirici et al 1985 6 173 Rassoul et al 2001 6 174 Ryzko et al 1993 6 175 Smolka 2007 6 176 Storm et al 1990 6 177 Sundaravalli et al 1986 6 178 Tashiro et al 1989 6 179 Thavarungkul et al 1985 6 180 Tonissen et al 1983 6 181 Tylki-Szymanska, A et al 1987 6 182 Valerdiz Casasola et al 1997 6 183 Vargas Torcal et al 6 184 Vij et al 2018 6 185 Wallis et al 1971 6 186 Weiler et al 2009 6 187 Wolf et al 1974 6 188 Wolman 1992 6 189 Wolman 1993 6 190 Yadav 1995 6 191 Zlatkovic et al 2001 6 192 Zubov et al 1989 6 193 Basu et al 2002 7 194 Leavitt et al 2007 7 195 Philippart et al 1982 7 196 Weiskirchen 2017 7 197 Al-Essa et al 1999 8 198 Arteburn et al 1991 8 199 Jones et al 2016 8 200 Kucukcongar Yava et al 2015 8 201 Linpinski et al 2018 8 202 Lyons et al 2020 8

Fonte : Elaborado pelo autor. Legenda: 1) Estudos com adultos (maiores de 18 anos); 2) Estudos que não realizam exame laboratorial para confirmação do diagnóstico; 3) Estudos em que as características dos pacientes não foram avaliadas; 4) Estudos secundários (resenhas de artigos, carta ao editor, livros e capítulos de livros); 5) Estudos não publicados no alfabeto latino-romano; 6) Texto completo não disponível; 7) Estudos sem paciente com deficiência de lipase ácida lisossomal; 8) Estudos com caso publicado anteriormente.

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114

APÊNDICE D – PRISMA-ScR Checklist Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses extension for Scoping Reviews (PRISMA-ScR) Checklist # REPORTED SECTION PRISMA-ScR CHECKLIST ITEM # ON PAGE # TITLE 1 Title Identify the report as a scoping review. 1 1 ABSTRACT Provide a structured summary that includes (as applicable): background, objectives, Structured 2 eligibility criteria, sources of evidence, charting 9 summary 2 methods, results, and conclusions that relate to the review questions and objectives. INTRODUCTION Describe the rationale for the review in the context3 of what is already known. Explain why Rationale 15 3 the review questions/objectives lend themselves to a scoping review approach. Provide an explicit statement of the questions and objectives being addressed with reference4 to their key elements (e.g., population or Objectives 16 4 participants, concepts, and context) or other relevant key elements used to conceptualize the review questions and/or objectives. METHODS Indicate whether a review protocol exists; Protocol and state 5if and where it can be accessed (e.g., a Web 17 registration 5 address); and if available, provide registration information, including the registration number. Specify characteristics of the sources of Eligibility evidence6 used as eligibility criteria (e.g., years 17 criteria 6 considered, language, and publication status), and provide a rationale. Describe all information sources in the Information 7 search (e.g., databases with dates of coverage and 17 sources* 7 contact with authors to identify additional sources),

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# REPORTED SECTION PRISMA-ScR CHECKLIST ITEM # ON PAGE # as well as the date the most recent search was executed. Present the full electronic search strategy Search for at8 least 1 database, including any limits used, 18 such that it could be repeated. State the process for selecting sources of Selection of evidence9 (i.e., screening and eligibility) included in 18 sources of evidence† the scoping review. Describe the methods of charting data from the included sources of evidence (e.g., calibrated forms or forms that have been tested by Data 1 the team before their use, and whether data charting 19 charting process‡ 0 was done independently or in duplicate) and any processes for obtaining and confirming data from investigators. List and define all variables for which 1 Data items data were sought and any assumptions and 17 1 simplifications made. If done, provide a rationale for Critical conducting a critical appraisal of included sources of 1 appraisal of individual evidence; describe the methods used and how this - 2 sources of evidence§ information was used in any data synthesis (if appropriate). Synthesis of 1 Describe the methods of handling and 19 results 3 summarizing the data that were charted. RESULTS Give numbers of sources of evidence Selection of screened,1 assessed for eligibility, and included in the 20 sources of evidence 4 review, with reasons for exclusions at each stage, ideally using a flow diagram. Characteristi For each source of evidence, present 1 cs of sources of characteristics for which data were charted and 21 5 evidence provide the citations. Critical 1 If done, present data on critical appraisal appraisal within - 6 of included sources of evidence (see item 12). sources of evidence

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# REPORTED SECTION PRISMA-ScR CHECKLIST ITEM # ON PAGE # Results of For each included source of evidence, 1 individual sources of present the relevant data that were charted that relate 21 7 evidence to the review questions and objectives. Summarize and/or present the charting Synthesis of 1 results as they relate to the review questions and 22 results 8 objectives. DISCUSSION Summarize the main results (including an Summary of overview1 of concepts, themes, and types of evidence 68 evidence 9 available), link to the review questions and objectives, and consider the relevance to key groups. 2 Discuss the limitations of the scoping Limitations 72 0 review process. Provide a general interpretation of the results2 with respect to the review questions and Conclusions 72 1 objectives, as well as potential implications and/or next steps. FUNDING Describe sources of funding for the included2 sources of evidence, as well as sources of Funding - 2 funding for the scoping review. Describe the role of the funders of the scoping review. Fonte: Tricco AC, Lillie E, Zarin W, O'Brien KK, Colquhoun H, Levac D, et al. PRISMA Extension for Scoping Reviews (PRISMAScR): Checklist and Explanation. Ann Intern Med. 2018;169:467–473. doi: 10.7326/M18-0850.

117

APÊNDICE E – Protocolo de Coleta de Dados

Autor ______Ano ______País______Espectro da doença ( ) Doença de Wolman. ( ) CESD Idade início dos sintomas ______Idade do diagnóstico ______Idade do óbito ______História de Consanguinidade ( ) Sim ( ) Não História Familiar ( ) Sim ( ) Não Comorbidades ______Hepatomegalia ( ) Sim ( ) Não Tamanho em centímetros _____ Esplenomegalia ( ) Sim ( ) Não Tamanho em centímetros _____ Anemia ( ) Sim ( ) Não Hemoglobina ______Hematócrito _____ Plaquetopenia ( ) Sim ( ) Não Plaquetas ______Hipercolesterolemia ( ) Sim ( ) Não CT _____HDL _____VLDL ____ LDL____ Hipertrigliceridemia ( ) Sim ( ) Não TG ______Elevação de transaminases ( ) Sim ( ) Não TGO_____ TGP______Distensão abdominal ( ) Sim ( ) Não Vômitos ( ) Sim ( ) Não Diarreia( ) Sim ( ) Não Icterícia ( ) Sim ( ) Não Bilirrubinas Totais ______Falência Hepática ( ) Sim ( ) Não Albumina ______RNI ______Ascite fetal ( ) Sim ( ) Não Restrição do crescimento intra-uterino ( ) Sim ( ) Não Hernia Inguinal ( ) Sim ( ) Não Hernia Umbilical ( ) Sim ( ) Não Palidez ( ) Sim ( ) Não Convulsão ( ) Sim ( ) Não Hipotonia ( ) Sim ( ) Não Acidente vascular Cerebral ( ) Sim ( ) Não Aneurisma ( ) Sim ( ) Não Calcificação Adrenal ( ) Sim ( ) Não Exame realizado ______Bíopsia Hepática( ) Sim ( ) Não Resultado ______

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Biópsia Intestinal ( ) Sim ( ) Não Resultado ______Biópsia de Medula óssea Resultado ______Hemofagocitose ( ) Sim ( ) Não Resultado ______Endoscopia Digestiva Alta ( ) Sim ( ) Não Resultado ______Dosagem Enzimática ( ) Sim ( ) Não Valor ______Método______Avaliação Mutação LIPA ( ) Sim ( ) Não Mutação ______Outros achados ______