0

COLLECTIVE REVIEW COLORECTAL BENIGH OR MALIGNANT CONDITION

จัดทําโดย นพ.อลงกรณ์ ญาณสูตร

อาจารย์ที,ปรึกษา พญ .ธีรนุช บุญพิพัฒนาพงศ์

1

Colorectal hyperplastic polyp : benign or malignant condition นพ.อลงกรณ์ ญาณสูตร ผศ.พญ.ธีรนุช บุญพิพัฒนาพงศ์

มะเร็งลําไส้ใหญ่() เป็นมะเร็งที3พบบ่อยเป็นอันดับที3 2 ในเพศหญิงและอันดับที3 3 ใน เพศชาย และเป็นการตายอันดับที3 2 ในเพศหญิงและอันดับที3 4 ในเพศชายของประชากรทั3วโลก ประชากรทั3วไปที3 มีอายุมากกว่า 50 ปีมีโอกาสร้อยละ 5 ที3จะเกิดลําไส้ใหญ่ในช่วงชีวิต และความเสี3ยงจะเพิ3มสูงขึAนเป็นร้อยละ 10- 15 หากอยู่ในกลุ่มเสี3ยงที3มีติ3งเนืAอลําไส้ใหญ่(colorectal polyps) หรือมีประวัติมะเร็งในครอบครัว 1 มะเร็งลําไส้ใหญ่เกือบทัAงหมดพัฒนามาจากติ3งเนืAอลําไส้ใหญ่ ดังนัAนติ3งเนืAอลําไส้ใหญ่จึงเป็นรอยโรคก่อน มะเร็งลําไส้ใหญ่ที3สําคัญที3สุด พบสูงถึงร้อยละ 40 ของประชากรที3มีอายุมากกว่า 60 ปี 2 แม้ว่ามากกว่าร้อยละ 90 ของติ3งเนืAอสําไส้ใหญ่จะไม่พัฒนากลายเป็นมะเร็งแต่มีหลักฐานว่าการตรวจคัดกรองมะเร็งลําไส้ใหญ่และตัดติ3ง เนืAออกช่วยลดอัตราการเกิดโรคและอัตราการตายจากมะเร็งลําไส้ใหญ่ได้3,4 เนื3องจากติ3งเนืAอลําไส้ใหญ่มี หลากหลายชนิดและแต่ละชนิดมีโอกาสเสี3ยงต่อการเกิดมะเร็งลําไส้ใหญ่แตกต่างกัน การเข้าใจกลไกการเกิดช่วย ให้เข้าใจการดําเนินโรค การพัฒนาวิธีตรวจคัดกรองให้มีประสิทธิภาพ รวมถึงการรักษาต่อไป polyp หมายถึง lesion ที3มีการยื3นออกจาก epithelium of intestinal mucosa สามารถแบ่งออกเป็น 4 ชนิดตาม The World health Organization (WHO) classification โดยพิจารณาลักษณะทางพยาธิวิทยา ได้แก่ 1. adenomatous polyp เป็นติ3งเนืAอที3เกิดจากความผิดปกติของ glandular epithelium แบ่งตาม villous component ได้แก่ -tubular คือติ3งเนืAอที3มีส่วนประกอบของ tubular component อย่างน้อยร้อยละ 75 -tubulovillous คือติ3งเนืAอที3มีส่วนประกอบของ villous component อย่างน้อยร้อยละ 26 ถึง 75 -villous คือติ3งเนืAอที3มีส่วนประกอบของ villous component อย่างน้อยร้อยละ 75 ซึ3ง adenomatous polyp เป็น premalignant lesion เพียงร้อยละ5 2. hamatomatous polyp คือ ติ3งเนืAอที3เกิดจากการเจริญเติบโตของเนืAอเยื3อที3อยู่ผิดตําแหน่ง เป็น nonneoplastic growth ที3ประกอบด้วย abnormal mixture of normal tissue เช่น Juvenile polyp เกิดจาก cystic dilatation ของ glandular structure ใน fibrocystic stroma ของ lamina propria เช่น Juvenile polyp, Peutz-Jegher syndrome 3. inflammatory polyposis หรือ pseudopolyp เกิดจากการอักเสบจากสาเหตุต่างๆ เช่น ulcerative colitis, Crohn disease หรือ ischemic colitis เป็นต้น 2

4. hyperplastic polyp คือ การเพิ3มขึAนของจํานวนเซลล์จนเกิดเป็นก้อนเนืAอที3มีขนาดใหญ่ขึAนจนกลายเป็น polyp ที3มี dysmaturation และ ลักษณะทางพยาธิวิทยาเหมือนกับเซลล์ปกติ อย่างไรก็ตามมี ลักษณะเฉพาะคือจะพบ epithelium lining เป็นแบบฟันเลื3อย (saw tooth) ซึ3งลักษณะดังกล่าวสามารถกลายเป็น malignant cell ผ่านทาง hyperplastic polyp – serrated adenoma ได้จากการศึกษาของ Rubioและคณะ 5ได้ รายงานผู้ป่วย10 คนที3มี hyperplastic polyposis syndrome พบว่าร้อยละ 50ของผู้ป่วยกลุ่มนีAกลายเป็น colorectal cancer (CRC)

บทความนีAจะขอกล่าวรายละเอียดเฉพาะpolyp ชนิดhyperplastic polyp เท่านัAน ในปีพ.ศ.2469Schmieden and Westhaus อธิบายลักษณะทางพยาธิวิทยาของ hyperplastic colonic polyp เป็นครัAงแรกในประเทศสหรัฐอเมริกา 6 เช่นเดียวกับในประเทศอังกฤษในปีพ.ศ.2505 โดย Morson เรียก polyp ที3มีลักษณะทาง histology คล้ายกันว่า metaplastic 7 ต่อมามีการแบ่ง colonic polyps ออกเป็น 2 ชนิด ได้แก่ hyperplastic polyp และ adenomatous polyp ตามลักษณะ histology หลังจากนัAนกว่า 70 ปีถัดมาเชื3อ กันว่า hyperplastic polyp ไม่มีความสําคัญทางคลินิกมากนักและไม่มีโอกาสเปลี3ยนแปลงเป็นมะเร็ง อย่างไรก็ดี ในช่วง 20 กว่าปีนีA เริ3มมีรายงานผู้ป่วยซึ3งมี mixed polyps (hyperplastic and adenomatous component) และ metaplastic polyp ที3พบร่วมกับมะเร็งลําไส้ใหญ่มากขึAน 8 จนถึงปัจจุบันมีหลักฐานจํานวนมากพบว่า hyperplastic polyp บางชนิดมีความสัมพันธ์กับการเกิดมะเร็งลําไส้ใหญ่เช่น hyperplastic polyposis และ serrated adenoma 9 ในปีพ.ศ.2531 Fenoglio-Preiser และ Longacre พยาธิแพทย์ชาวฝรั3งเศส ได้ตัAงชื3อ polyp ที3มีการผสม ระหว่าง ระหว่าง hyperplastic polyp และ adenomatous epithelium ว่า “serrated adenoma(SA)”10,11 นับ จากนัAนมานิยมใช้คําว่า“serrated”ซึ3งหมายถึงลักษณะที3มีการเปลี3ยนแปลงของ crypt จนคล้ายฟันเลื3อย (saw- tooth appearance)แทนคําว่าhyperplastic polyp ปัจจุบันhyperplastic polyps จัดอยู่ในกลุ่มserrated polyp The world health organization (WHO) classification of serrated ดังรายละเอียด ต่อไปนีA 1. Hyperplastic polyp(HP) 1.1 microvesicular hyperplastic polyp(MVHP) 1.2 goblet cell hyperplastic polyp(GCHP) 1.3 mucin-poor hyperplastic polyp(MCHP) 2. Sessile serated adenoma/polyp(SSA/P) 2.1 SSA/P with cytological dysplasia 3

2.2 SSA/P without cytological dysplasia 3. Traditional serrated adenoma(TSA) ลักษณะทางพยาธิวิทยาของ serrated lesion แต่ละชนิด

1. Hyperplastic polyp จัดเป็นติ3งเนืAอที3พบได้บ่อยที3สุดของลําไส้ใหญ่และทวารหนัก และพบร้อยละ 80-90 ของ serrated polyp พบบ่อยที3ลําไส้ใหญ่ด้านซ้ายโดยเฉพาะบริเวณ rectosigmoid พบในเพศชายมากกว่าหญิงและมากขึAนตามอายุ และพบในคนตะวันตกมากที3สุดเป็นติ3งเนืAอที3มักมีขนาดเล็กกว่า 5 มิลลิเมตร 12 ไม่มีก้าน แบนราบ สีซีดหรือเป็นตุ่ม เล็กเนื3องจากขนาดเล็กจึงไม่มีอาการนํา มักพบจากการตรวจส่องกล้องลําไส้ใหญ่13 เดิมเชื3อว่าไม่มีความเสี3ยงในการเกิดมะเร็ง แต่ปัจจุบันมีหลักฐานพิสูจน์ได้ว่า hyperplastic polyp สามารถที3จะกลายเป็นมะเร็ง โดยเฉพาะติ3งเนืAอที3มีขนาดมากกว่า 1 เซนติเมตรและอยู่บริเวณลําไส้ใหญ่ส่วนต้น Hyperplastic polyp แบ่งตามลักษณะทาง histology เป็น 3ชนิดได้แก่ 1.1 Microvesicular hyperplastic polyp(MVHP) พบบ่อยที3ลําไส้ใหญ่ด้านซ้าย แต่พบเพียงร้อยละ 10-15 ที3 transverse colon และลําไส้ใหญ่ ด้านขวา ในขณะที3บริเวณไส้ตรงมักพบรอยโรคหลายอัน ลักษณะพยาธิสภาพพบ crypt elongated แต่ ตรงและมี serration ทางด้าน lumen หรือส่วนบนของ crypt มี mucin droplet ขนาดเล็กภายในไซโตพลา สซึมของเซลล์ซึ3งมักเป็น goblet cell(ภาพที3 1) 1.2 Goblet cell hyperplastic polyp(GCHP) พบบ่อยที3ลําไส้เล็กด้านซ้าย มักมีขนาดเล็กกว่า 0.5เซนติเมตร ลักษณะพยาธิสภาพประกอบด้วย goblet cell ไม่พบมีเซลล์ที3มี microvesicular mucin ในไซโตพลาสซึมและพบการเปลี3ยนแปลงที3ส่วนล่าง ของcrypt ซึ3งตรงข้ามกับ MVPH(ภาพที3 2) 1.3 Mucin poor hyperplastic polyp(MCHP) ลักษณะพยาธิสภาพที3พบด้านบนของ crypt หรือ luminal serrated pattern คล้ายกับ MVPH แต่มี atypia ของนิวเคลียสนิวเคลียสมีลักษณะกลม ขนาดใหญ่ติดสี hyperchromasia แต่ไม่มี pseudostratification บางทฤษฎีเชื3อว่า mucin-poor HP เป็น MVHP ที3มีการอักเสบและมี reactive change(ภาพที3 3)

4

2. Sessile serrated adenoma/polyp(SSA/P) พบร้อยละ 15-25 เชื3อว่าเป็นรอยโรคนําของ sporadic carcinoma ที3มี MSI(microsatellite instability) และเป็นรอยโรคนําของ CpG island-methylated microsatellite stable carcinoma ลักษณะที3มี crypt เรียงตัว ไม่เป็นระเบียบและบิดเบีAยว ซึ3งสามารถเห็นได้ง่ายจากกล้องกําลังขยายตํ3า ด้านล่างของ crypt ในติ3งเนืAอขยายหรือ แตกแขนงตามขวางทําให้เห็น crypt เป็นรูปตัวแอล รูปสมอหรือรองเท้าบูทพบการเปลี3ยนแปลงเป็น serration บริเวณครึ3งล่างของ crypt ประกอบด้วย goblet cell ตัวแก่และเซลล์เมือก บางครัAงอาจเห็นเซลล์ตัวแก่ที3ก้น crypt (ภาพที3 4)และพบว่า SSA/P มีบริเวณที3มี adenoma-like dysplasia ซึ3งเปลี3ยนแปลงเป็นมะเร็งได้ โดยพบมี mismatch repair gene MLH1 และบริเวณที3มี dysplasia จะพบ MSI 14

3. Traditional Serrated Adenoma(TSA) พบน้อยกว่าร้อยละ 1 ของติ3งเนืAอทัAงหมด เป็นติ3งเนืAอที3มีลักษณะ villiform ที3ซับซ้อน มีการแตกแขนง ซับซ้อนตัAงฉากกับแกนยาวของวิลไล (ectopic crypt formation) บุด้วยเซลล์รูปร่างสูง มีนิวเคลียสรูปรีเล็กอยู่ ด้านล่างหรือตรงกลางของเซลล์ดูคล้าย dysplasia มีการแบ่งตัวของเซลล์ประปราย แต่ไม่พบการแบ่งตัวเพิ3มมาก ขึAนจากการย้อม Ki 67 ต่างจาก dysplastic cell ใน adenoma ทั3วไป ลักษณะเด่นคือ มีปริมาณไซโตพลาสซึมมาก ติดสีชมพูเข้ม(ภาพที3 6) ในบางรายพบบริเวณที3เป็น dysplasia แบบธรรมดาหรือ serrated dysplasia ร่วมด้วยซึ3ง ทําให้มีโอกาสกลายเป็นมะเร็งได้

5

ตารางที3 1 สรุปลักษณะแต่ละชนิดของ serrated polyp

MVHP GCHP TSA SSA SSA with cytological dysplasia ความชุก ร้อยละ 40-50 ร้อยละ 20-30 ร้อยละ 2-5 ร้อยละ 15-25 ร้อยละ 2-5

ตําแหน่งใน ด้านซ้าย ด้านซ้าย ด้านซ้าย ด้านขวา ด้านขวา ลําไส้ใหญ่ ลักษณะทาง -normal - normal -exophytic -abnormal -SSA features กายภาพ architecture architecture polyp architecture

-upper crypt -subtle -complex -broad crypt -superimposed serration surface villous base dysplasia of serration architecture conventional intestinal type -microvesicular -globet cell -ectopic crypt -dystrophic mucin mucin Formation goblet cells in crypt base -no dysplasia -no dysplasia -eosinophilic -no dysplasia -sharp dermacation cells with of dysplastic pencillate component nuclei การเปลี3ยน -BRAF -KRAS -KRAS -BRAF -BRAF แปลงทาง -CIMP -CIMP โมเลกุล โอกาสเป็น ตํ3ามาก ตํ3า สูง สูง สูงมาก มะเร็ง HP hyperplastic polyp, SSA sessile serrated adenoma, TSA traditional serrated adenoma ดัดแปลงจากเอกสารอ้างอิงที3 15 6

กลไกทางโมเลกุลของการเกิดติ,งเนืTอและการกลายเป็นมะเร็งลําไส้ใหญ่16,17,18 (รูปที, 1)(ตารางที, 2) การกลายพันธุ์จากติ3งเนืAอเป็นมะเร็งลําไส้ใหญ่มี 3 เส้นทางหลักได้แก่ chromosomal instability (CIN), ความผิดปกติของ DNA mismatch repair gene (MMR gene) และ epigenetic DNA promotor hypermethylation ซึ3งกลไกการเกิด adenomatous polyp จะเกิดผ่าน CIN และ MMR gene mutation pathway ส่วนการเกิด serrated polyp จะเกิดผ่าน DNA promotor hypermethylation ในที3นีAจะขอกล่าวเฉพาะ serrated pathway เท่านัAน เริ3มจากมีการกลายพันธุ์ของยีนก่อมะเร็ง (proto-oncogene) ซึ3งในกรณีของ SSA/P จะเกิดกับยีน BRAF ซึ3งจะก่อให้เกิด microvesicular hyperplastic polyp(MVHP) หรือ SSA/P ซึ3งรอยโรค 2 ชนิดนีAมีแนวโน้มที3จะเกิด methylation ของ CpG island promotor region ได้ง่าย การเกิด hypermethylation ที3 promotor ส่วนนีAจะส่งผล ให้ยีนที3อยู่ในลําดับหลังต่อpromotor นีAไม่ทํางาน หากยีนที3อยู่ลําดับหลังคือ hMLH1 จะทําให้เกิดเป็นติ3งเนืAอชนิด SSA/P with dysplasia ซึ3งกลายเป็นมะเร็งได้อย่างรวดเร็วเช่นเดียวกับติ3งเนืAอที3เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน MMR และตรวจพบ MSI ได้เช่นเดียวกัน แต่ติ3งเนืAอที3เกิดจาก DNA promotor hypermethylation จะตรวจพบ CpG island methylator phenotype (CIMP+) ด้วย ส่วนกรณีของ traditional serrated adenoma (TSA) และ goblet cell rich hyperplastics polyps(GCHPs) เชื3อว่าเกิดผ่านเส้นทางนีAเช่นกัน แต่เริ3มจากมีการกลายพันธุ์ของ ยีน K-ras ก่อนแล้วมี methylation ของยีน MGHT หรือยีนที3ยังไม่ทราบแน่ชัด ซึ3งจะตรวจพบ MSI-L หรือ MSS(microsatellite stable) และ CIMP

7

รูปที3 1 แสดงการเกิดมะเร็งผ่าน serrated pathway 18

normal mucosa

ACF ACF KRAS BRAF mutation mutation

GCHP MVHP Other CIMP Mutaton

TSA SSA

MGMT other MLH-1 methylation methylation event methylation event

TSA with HGD SSA with dysplasia Other Microsatellite mutations Instability

MSS carcinoma MSI carcinoma

ดัดแปลงจากเอกสารอ้างอิงที3 18

8

ตารางที3 2 การตรวจทางโมเลกุลที3พบในติ3งเนืAอแต่ละชนิด 19

CIMP+ MLH1 MSI BRAF KRAS methylation Conventional + - - - ++ Adenoma/FAP - - +++ - ++ HNPCC HP + - - + +

SSA/P +++ - - +++ -

SSA/P with +++ ++ ++ +++ - dysplasia

CIMP-high +++ +++ +++ +++ - CRC

TSA ++ - - +* +*

*TSA อาจพบการกลายพันธ์ทัAง BRAF หรือ KRAS หรือไม่พบเลยก็ได้ ดัดแปลงจากเอกสารอ้างอิงที3 19

9

แนวทางการรักษาติ,งเนืTอ serrated polyp แนวทางการรักษาส่วนใหญ่เป็นความเห็นของผู้เชี3ยวชาญ ปัจจุบันการตัดติ3งเนืAอออกถือว่าเป็นการรักษาที3 ดีที3สุดและสามารถป้องกันไม่ให้พัฒนากลายเป็นมะเร็งลําไส้ใหญ่ได้ อย่างไรก็ตามการตัดติ3งเนืAอทุกอันที3พบมี ผลเสียคือ ผู้ป่วยมีความเสี3ยงต่อการเกิดภาวะแทรกซ้อนและเสียค่าใช้จ่ายโดยไม่จําเป็น ดังนัAนหากสามารถเลือก ตัดเฉพาะติ3งเนืAอที3มีความเสี3ยงสูงได้ก็จะดีที3สุด แต่เนื3องจากก่อนตัดแพทย์ไม่สามารถทราบพยาธิวิทยาของติ3งเนืAอ แต่ละอันได้ จึงต้องอาศัยลักษณะของติ3งเนืAอรวมถึงความเสี3ยงในการเกิดมะเร็งของผู้ป่วยแต่ละรายประกอบกัน ใน อดีตไม่สามารถแยก hyperplastic polyp ออกจาก adenomatous polyp โดยการส่องกล้อง 20 แต่ในปัจจุบัน เทคโนโลยีของกล้องสามารถให้ภาพที3ชัดเจน กําลังขยายสูง และมีเทคนิคพิเศษเช่น narrow band imaging, surface dye spraying, autofluorescence imaging, หรือ confocal laser endomicroscopy 21 ทําให้สามารถ แยกชนิดของติ3งเนืAอที3พบได้ด้วยความถูกต้องสูง สําหรับคําแนะนําจากผู้เชี3ยวชาญในการตัดติ3งเนืAอคือ 1. ติ3งเนืAอที3มีขนาดใหญ่กว่า 1 เซนติเมตร ควรตัดออกและส่งตรวจชิAนเนืAอทุกอัน 2. ติ3งเนืAอที3อยู่ลําไส้ใหญ่ด้านขวาแม้จะมีขนาดเล็กกว่า 1 เซนติเมตร ควรตัดออกและส่งตรวจชิAนเนืAอทุก อันเนื3องจากมีโอกาส เป็น SSA ซึ3งมีโอกาสพัฒนาเป็นมะเร็งลําไส้ใหญ่ 3. ติ3งเนืAอที3อยู่ลําไส้ใหญ่ด้านซ้ายและไม่ได้เป็นdepressed lesion ที3สงสัยเป็นมะเร็งและมีขนาดเล็กกว่า 5 มิลลิเมตร ควรได้รับการตัดออกแต่ไม่ต้องส่งตรวจชิAนเนืAอเนื3องจากมีโอกาสมี advanced histology ตํ3า พบว่า การส่งตรวจหรือไม่ส่งตรวจชิAนเนืAอทางพยาธิวิทยาไม่เปลี3ยนระยะเวลาในการนัดตรวจส่องกล้องติดตามครัAงถัดไป 22,23,24 เรียกวิธีนีAว่า resect-and-discard การทําวิธีนีAสามารถลดรายจ่ายในการส่งตรวจพยาธิวิทยา 4. ติ3งเนืAอขนาดเล็กกว่า 5 มิลลิเมตรที3บริเวณลําไส้ส่วนrectosigmoidที3ได้รับการตรวจโดย image- enhancd endoscopy ว่าเป็นhyperplastic polyp ไม่จําเป็นต้องตัดออก 22,23,24 5. สําหรับติ3งเนืAอขนาด 6-9 มิลลิเมตรที3อยู่ลําไส้ใหญ่ด้านซ้าย ไม่มีคําแนะนําที3ชัดเจนว่าสามารถใช้วิธีการ resect and discard ได้หรือไม่ แต่เนื3องจากอุบัติการณ์ของ advanced histology สูงถึงร้อยละ 6.6 จึงแนะนําว่า ควรตัดและส่งตรวจชิAนเนืAอทางพยาธิวิทยาทุกอัน

10

การตรวจคัดกรองมะเร็งลําไส้ใหญ่โดยการส่องกล้องลําไส้ใหญ่ภายหลังจากการตัดติ,งเนืTอ การส่องกล้องลําไส้ใหญ่เป็นหัตถการที3แพทย์ใช้ตรวจสําไส้มามากกว่า 40 ปี 25 และมีวิวัฒนาการเรื3อยมา อย่างไรก็ตามการส่องกล้องยังไม่สามารถตรวจพบและตัดติ3งเนืAอได้ทุกอัน 26 ทําให้พบมะเร็งภายหลังการส่องกล้อง ได้ไม่นาน เรียกภาวะนีAว่า interval cancer และพบว่าการเกิด interval cancer ภายใน 3 ปีหลังการส่องกล้องมีร้อยละ 7-9 ของมะเร็งลําไส้ทัAงหมด 27 โดยปัจจัยที3สัมพันธ์กับการเกิด interval cancer ได้แก่ มะเร็งมักเกิดในลําไส้ใหญ่ด้านขวา 27 มีdiverticula 28 เป็น เพศหญิง 29 และสูงอายุ29,30 สถานที3ตรวจไม่ใช่โรงพยาบาลใหญ่29,30 แพทย์มีประสบการณ์ในการส่องกล้องไม่มาก 30 เป็นต้น มะเร็งที3เป็น interval cancer มักพบที3ลําไส้ใหญ่ด้านขวา 27,31 ซึ3งเข้ากับงานวิจัยที3แสดงให้เห็นว่าการส่อง กล้องคัดกรองมะเร็งลําไส้ลดความเสี3ยงของมะเร็งด้านซ้ายมากกว่าด้านขวา 29,31 ทัAงนีAเนื3องจากติ3งเนืAอที3เป็นต้น กําเนิดมะเร็งกลุ่มนีAแตกต่างจากติ3งเนืAอทั3วไป ผู้เชี3ยวชาญเรียกติ3งเนืAอนีAว่า serrated adenoma อาจเป็นต้นกําเนิด มะเร็งในบริเวณนีA เพราะติ3งเนืAอ serrated adenoma มักพบในลําไส้ใหญ่ด้านขวา 32 มีลักษณะไม่นูนราบติดผนัง ลําไส้และบางครัAงมีเมือกติดที3ผิว ซึ3งอาจทําให้มองข้ามหรือพลาดไปตอนส่องกล้อง นอกจากนีAทัAง serrated adenoma และ interval cancer มีการเปลี3ยนแปลงของยีนในแนวทางเดียวกัน ที3แตกต่างจาก adenoma ธรรมดา และมะเร็งลําไส้ใหญ่ส่วนใหญ่นัAนคือการมี CpC island methylator phenotype(CIMP) high และ microsatellite instability มากกว่า 33 จากติ3งเนืAอ adenoma กลายเป็นมะเร็งตามธรรมดาอาจใช้เวลาประมาณ 5-8 ปี แต่สําหรับ serrated adenoma ไม่ทราบระยะเวลาที3แน่นอนสันนิษฐานว่าอาจใช้เวลาสัAนกว่า เนื3องจากต้นกําเนิดของ interval cancer ยังไม่เป็นที3ชัดเจนและอาจไม่ใช่ serrated adenoma ตามที3สันนิษฐาน แต่เป็นข้อพึงระวังให้แพทย์ให้ความสําคัญ และเฝ้าระวังติ3งเนืAอ serrated adenoma มากขึAนในปัจจุบัน ผู้ป่วยที3มีประวัติมีติ3งเนืAอลําไส้ใหญ่มีโอกาสที3เกิดติ3งเนืAอลําไส้ใหญ่ซํAาได้ โดยปัจจัยที3จะเพิ3มความเสี3ยงใน การเกิด ได้แก่ขนาดของติ3งเนืAอ จํานวนของติ3งเนืAอที3ตรวจพบ และลักษณะทางพยาธิวิทยาเป็น advanced histology ดังนัAนทางสมาคมแพทย์ระบบทางเดินอาหารประเทศสหรัฐอเมริกาจึงกําหนดแนวทางการตรวจส่อง กล้องลําไส้ใหญ่ติดตามหลังการตัดติ3งเนืAอฉบับประจําปีพ.ศ.2557(ตารางที3 3)

11

ตารางที3 3 สรุปแนวทางปฎิบัติการตรวจคัดกรองมะเร็งลําไส้ใหญ่โดยการส่องกล้องลําไส้ใหญ่ภายหลังจากการตัด ติ3งเนืAอ

#ไม่พบติ3งเนืAอหรือพบ hyperplastic polyps ที3ไส้ตรงหรือซิกมอยด์(/sigmoid)

ตรวจซํAาที3 10 ปี #ตรวจพบติ3งเนืAอ

Serrated polyp High risk adenoma Low risk adenoma

Serrated polyposis >10 adenoma 1-2 tubular adenoma ตรวจซํAาที3 1 ปี ตรวจซํAาที3 1 ปี ตรวจซํAาที3 5-10 ปี ≥10 มิลลิเมตรหรือมี dysplasia 3-10 adenoma หรือเป็น traditional serrated ตรวจซํAาที3 1 ปี AdenomaตรวจซํAาที3 3 ปี <10 มิลลิเมตร ใน proximal villous adenoma หรือ colon และไม่มี dysplasia tubular adenoma ≥ 10 ตรวจซํAาที3 5 ปี ≥10 มิลลิเมตร ตรวจซํAาที3 3 ปี adenoma ที3มี high grade dysplasia ตรวจซํAาที3 3 ปี

ดัดแปลงจากเอกสารอ้างอิงที3 34

12

ภาพที3 1 microvesicular hyperplastic polyp (MVHP) ภาพที3 2 goblet cell hyperplastic polyp(GCHP)

ภาพที3 3 mucin-poor hyperplastic polyp ภาพที3 4sessile serrated adenoma/polypwithout Cytological dys plasia

ภาพที3 5 sessile serrated adenoma/polyp ภาพที3 6 traditional serrated adenomas (TSA) with cytological dysplasia Serrated polyposis syndrome 13

Serrated polyposis syndrome(SPS) หรือเดิมเรียกว่า hyperplastic polyposis syndrome คือภาวะที3มี serrated polyp ในลําไส้ใหญ่และไส้ตรงจํานวนมาก ส่วนใหญ่จะเป็น SSA/Pและ/หรือ HP เกณฑ์การวินิจฉัยล่าสุดตาม WHO criteria ปีพ.ศ.2553 ดังนีA 1. พบ serrated polyp อยู่เหนือต่อลําไส้ใหญ่ส่วนซิกมอยด์อย่างน้อย 5ตําแหน่งและมีอย่างน้อย 2ตําแหน่งที3มี ขนาดใหญ่กว่า 1เซนติเมตร 2. พบ serrated polyp อยู่เหนือต่อลําไส้ใหญ่ส่วนซิกมอยด์ ในผู้ป่วยที3มีญาติสายตรงลําดับที3 1 เป็น serrated polyposis 3. พบserrated polyps มากกว่า 20 ตําแหน่งกระจายทั3วทัAงลําไส้ใหญ่โดยไม่คํานึงถึงขนาด Serrated polyposisมักพบในวัยกลางคนและสูงอายุ ไม่มีอาการมักพบจากการส่องกล้องคัดกรองมะเร็ง ลําไส้ ส่วนใหญ่มีลักษณะเป็น sessile ขนาดเล็กกว่า 1 เซนติเมตร ลักษณะที3พบแบ่งเป็น 2 แบบ คือ แบบที3 1 มัก พบลักษณะคล้าย SSA/P มีขนาดใหญ่พบมากที3ลําไส้ใหญ่ส่วนต้นและมีความเสี3ยงในการเปลี3ยนแปลงเป็นมะเร็ง แบบที3 2 พบเป็น hyperplastic polyp ขนาดเล็กกว่า 5 มิลลิเมตรพบหลายอันกระจายทั3วทัAงลําไส้ใหญ่ อย่างไรก็ ตามทัAง 2 ชนิดต้องอาศัยการตรวจดูการเปลี3ยนแปลงทางระดับโมเลกุลร่วมด้วย

สรุป ในปัจจุบันนีAมีความรู้ความเข้าใจลักษณะทางพยาธิวิทยาของ serrated polyp แต่ละชนิดกันมากขึAน เช่นเดียวกันกับการเกิดมะเร็งลําไส้ใหญ่ผ่านทาง serrated pathway ทําให้สามารถนําความรู้ที3ได้มาประยุกต์เพื3อ ป้องกันการเกิด interval colorectal cancer ผ่านกลไกดังกล่าว แต่อย่างไรก็ตามยังคงมีความสับสนเกี3ยวกับการแบ่งชนิดของลักษณะทางพยาธิวิทยาของพยาธิแพทย์ และเกณฑ์การวินิจฉัยจากการส่องกล้องลําไส้ใหญ่ของแพทย์ ดังนัAนจําเป็นต้องมีการศึกษาเพิ3มเติมอีกมากเพื3อหา ข้อมูลสนับสนุนในเรื3องการวินิจฉัย การรักษาด้วยการตัดติ3งเนืAอ และติดตามภายหลังตัดติ3งเนืAอด้วยวิธีการและ ระยะเวลาที3เหมาะสม ซึ3งช่วยให้ผู้ป่วยปลอดภัยจากโรคมะเร็งลําไส้ใหญ่ รวมถึงช่วยให้ประเทศชาติลดค่าใช้จ่าย ในการรักษาโรคมะเร็งลําไส้ใหญ่ได้

14

Reference 1. Burt RW,Cannon JA,David DS,Early DS,Ford JM,Giardiello FM,et al.Colorectal cancer screening. J Natl Compr Canc Netw 2013;11:1538-75. 2. Levine JS,Ahnen DJ.Clinical practice. Adenomatous polyps of the colon. N Engl J Med 2006;355:2551-7. 3. Zauber AG, Winawer SJ, O'Brien MJ, Lansdorp-Vogelaar I, van Ballegooijen M, Hankey BF,et al. Colonoscopic polypectomy and long term prevention of colorectal-cancer deaths.N Engl J Med 2012;366:687-96. 4. Shaukat A, Monkin SJ, Geisser MS, Lederle FA, Bond JH, Mandel JS, et al. Long-term mortality after screening for colorectal cancer. N Engl J Med 2013;369:1106-14. 5. Rubio CA, Stemme S, Jaramello E. Hyperplastic polyposis coli syndrome and colorectal carcinoma.Endoscopy. 2006;38:266-70. 6. Rembacken BJ, Trecca A, Fujii T. Serrated adenomas. Digest Liver Dis 2001;33:305-12. 7. Morson BC. Precancerous lesions of the colon and rectum. Classification and and controversial issue. JAMA 1962;179:316-321. 8. Jass JR. relationship between metaplastic polyp and carcinoma of the colorectal. Lancet 1983;1:28-30. 9. Leggett BA, Devereaux B, Biden K, Searle J, Young J, Jass J. Hyperplastic polyposis: association with colorectal cancer. Am J Surg Pathol 2001 Feb;25:177-84. 10. Fenoglio-Preiser CM. Hyperplastic polyps, adenomatous polyps, and mixed hyperplastic adenomatous polyps of the colon: definitions. Prog Clin Biol Res 1988;279:3-12. 11. Longacre TA, Fenoglio-Preiser CM. Mixed hyperplastic adenomatous polyps/serrated adenomas. A distinct form of colorectal neoplasia. Am J Surg Pathol 1990 ;14:524-37. 12. Jass JR. Classification of colorectal cancer based on correlation of clinical, morphological and molecular features. Histopathology. 2007 ;50:113-30. 13. Waye JD, Biloatta JJ. Rectal hyperplastic polyps: Now you see them, now you don't—a differential point. Am J Gastroenterol 1990;85:1557-1559. 15

14. Sheridan TB1, Fenton H, Lewin MR, et al. Sessile serrated adenomas with low- and high-grade dysplasia and early carcinomas: an immunohistochemical study of serrated lesions "caught in the act". Am J Clin Pathol 2006 ;126:564-71. 15. Rosty C, Hewett DG, Brown IS, Leggett BA, Whitehall VL. Serrated polyps of the : current understanding of diagnosis, pathogenesis, and clinical management. J Gastroenterol 2013;48:287–302. 16. Markowitz SD, Bertagnolli MM. Molecular origins of cancer: Molecular basis of colorectal cancer. N Engl J Med 2009 ;361:2449-60. 17. Snover DC, Update on the serrated pathway to colorectal carcinoma. Hum Pathol 2011 ;42:1-10. 18. Haque T, Greene KG, Crockett SD. Serrated neoplasia of the colon: what do we really know?. Curr Gastroenterol Rep. 2014 ;16:380. 19. Rex DK, Ahnen DJ, Baron JA, Batts KP, Burke CA, Burt RW, et al. Serrated lesions of the colorectum: review and recommendations from an expert panel. Am J Gastroenterol 2012 ;107:1315-29; quiz 1314, 1330. 20. Norfleet RG, Ryan ME, Wyman JB. Adenomatous and hyperplastic polyps cannot be reliably distinguished by their appearance through the fiberoptic sigmoidoscope. Dig Dis Sci. 1988 ;33:1175-7. 21. Wanders LK, East JE, Uitentuis SE, Leeflang MM, Dekker E. Diagnostic performance of narrowed spectrum endoscopy, autofluorescence imaging, and confocal laser endomicroscopy for optical diagnosis of colonic polyps: a meta-analysis. Lancet Oncol 2013 ;14:1337-47. 22. Hewett DG, Huffman ME, Rex DK. Leaving distal colorectal hyperplastic polyps in place can be achieved with high accuracy by using narrow-band imaging: an observational study. Gastrointest Endosc 2012 ;76:374-80. 23. Repici A, Hassan C, Radaelli F, Occhipinti P, De Angelis C, Romeo F, et al. Accuracy of narrow- band imaging in predicting surveillance intervals and histology of distal diminutive polyps: results from a multicenter, prospective trial. Gastrointest Endosc 2013 ;78:106-14. 24. Paggi S, Rondonotti E, Amato A, Terruzzi V, Imperiali G, Mandelli G, et al. Resect and discard strategy in clinical practice: a prospective cohort study. Endoscopy 2012 ;44:899-904. 25. Wolff WI. Colonoscopy: history and development. Am J Gastroenterol 1989 ;84:1017-25. 16

26. van Rijn JC, Reitsma JB, Stoker J, Bossuyt PM, van Deventer SJ, Dekker E. Polyp miss rate determined by tandem colonoscopy: a systematic review. Am J Gastroenterol 2006 ;101:343-50. 27. Patel SG, Ahnen DJ. Prevention of interval colorectal cancers: what every clinician needs to know. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014 ;12:7-15. 28. Cooper GS, Xu F, Barnholtz-Sloan JS, Schluchter MD, Koroukian SM. Prevalence and predictors of interval colorectal cancers in medicare beneficiaries. Cancer. 2012 ;118:3044-52. 29. Baxter NN, Sutradhar R, Forbes SS, Paszat LF, Saskin R, Rabeneck L. Analysis of administrative data finds endoscopist quality measures associated with postcolonoscopy colorectal cancer. 2011 ;140:65-72. 30. Singh H, Nugent Z, Mahmud SM, Demers AA, Bernstein CN. Predictors of colorectal cancer after negative colonoscopy: a population-based study. Am J Gastroenterol. 2010 ;105:663-73; quiz 674. 31. Singh H, Nugent Z, Demers AA, Bernstein CN. Rate and predictors of early/missed colorectal cancers after colonoscopy in Manitoba: a population-based study. Am J Gastroenterol 2010 ;105:2588-96. 32. Jass JR. Classification of colorectal cancer based on correlation of clinical, morphological and molecular features. Histopathology 2007 ;50:113-30. 33. Sawhney MS, Farrar WD, Gudiseva S, Nelson DB, Lederle FA, Rector TS, et al. Microsatellite instability in interval colon cancers. Gastroenterology. 2006 ;131:1700-5. 34. Lieberman DA. Colon Polyp Surveillance: Clinical Decision Tool , Gastroenterology 2014;146:305–306.