Papel De La Criopreservación De Tejido Ovárico

VOL. 8 N.º 1 JULIO 2016 WWW.FERTSTERT.ORG

EDICIÓN LATINOAMERICANA EN ESPAÑOL FSH altamentepurificada = unasolainyección,másfácil,máscómodo estimulación enunainyección diaria Única (tolerabilidad +facilidaddeaplicac Mayor adhe T an eficazcomolos F

SH altamentepurificadaque individualiza la Preparación = L r encia altratamiento a com r inyecci ecombinantes binaci ón ión) (1, 2) m (5, 4) (3, 4) ón diaria ás nat u r a l p Aplicación PUBLICACIÓN OFICIAL DE LA SOCIEDAD AMERICANA PARA LA MEDICINA REPRODUCTIVA, Sociedad de Endocrinología de la Reproducción y Fertilidad, Sociedad de Cirugía Reproductiva, Sociedad de Tecnología Reproductiva Asistida, Sociedad de Reproducción y Urología Masculina y Sociedad de Reproducción de Costa del Pacíﬁco

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PUBLICACIÓN OFICIAL DE LA SOCIEDAD AMERICANA PARA LA MEDICINA REPRODUCTIVA, Sociedad de Endocrinología de la Reproducción y Fertilidad, Sociedad de Cirugía Reproductiva, Sociedad de Tecnología Reproductiva Asistida, Sociedad de Reproducción y Urología Masculina y Sociedad de Reproducción de Costa del Pacíﬁco

Consejo Editorial de Fertility and Sterility Latinoamericana

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Fertility and Sterility (ISSN 0015-0282) marca registrada de American Society of Reproductive Medicine, publicada mensualmente en dos volúmenes indexados por Elsevier Inc. 360 Park Avenue South, New York, NY 10010-1710. Dirección Comercial: 1600 John F. Kennedy Blvd., Philadelphia, PA 19103. Dirección Editorial: 360 Park Avenue South, New Cork, NY 10010-1710. Dirección de Contabilidad y Cir- culación: 6277 Sea Harbor Drive, Orlando, FL 32887-4800. Protección de datos: Masson Doyma México, S.A. declara cumplir con la Ley Orgánica. Suscripciones y atención al cliente: Masson Doyma México, S.A. Av. Insurgentes Sur 1388 piso 8, Col. Actipan, Del. Benito Juárez, 03230, México, D.F. Teléfonos: 5524 4920, 5534 7086, Correo electrónico: [email protected]

EDICIÓN LATINOAMERICANA EN ESPAÑOL VOLUMEN 8 NÚMERO 1 JULIO 2016

Opiniones Y REVISIONES 22 Prevención del daño ovárico inducido por la quimioterapia 6 Introducción: Preservación de la fertilidad femenina: Hadassa Roness, Ph.D., Oren Kashi, M.Sc. innovaciones y preguntas y Dror Meirow, M.D. Center for Fertility Preservation, Sheba Medical Center, René Frydman, M.D., Ph.D., Tel Hashomer, Israel y Michaël Grynberg, M.D., Ph.D. University Paris V, Paris; Service de Gynécologie Obstétrique, Hôpital Foch, Suresnes; Service de 32 Introducción: Examen de las múltiples posibles Médecine de la Reproduction, Hôpital Jean-Verdier, razones de que los blastocistos euploides no Bondy; Université Paris XIII, Bobigny; y Unité Inserm siempre produzcan embarazos viables: parte 1 U1133, Université Paris- Diderot, París, Francia David R. Meldrum, M.D Reproductive Partners La Jolla, La Jolla; y Division of 8 Preservación de la fertilidad en niñas prepúberes Reproductive Endocrinology and Infertility, Department con cáncer: papel de la criopreservación de tejido of Reproductive Medicine, University of California at San ovárico Diego, San Diego, California W. Hamish B. Wallace, M.D.,Thomas W. Kelsey, Ph.D., y Richard A. Anderson, M.D. 35 La edad y el entorno afectan al potencial de Department of Haematology/Oncology, Royal Hospital gametos y embriones: ¿es posible intervenir? for Sick Children, Edimburgo; School of Computer David R. Meldrum, M.D., Robert F. Casper, M.D., Science, University of St. Andrews, St. Andrews; Antonio Diez-Juan, Ph.D., Carlos Simon, M.D., Ph.D., y Medical Research Council Centre for Reproductive Alice D. Domar, Ph.D., y Rene Frydman, M.D., Ph.D. Health, University of Edinburgh, Edimburgo, Reino Unido Reproductive Partners San Diego and Division of Reproductive Endocrinology and Infertility, University of 15 Preservación de la fertilidad en el síndrome California, San Diego, California; Division of de Turner Reproductive Sciences, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canadá; Lunenfeld-Tanenbaum Research Michaël Grynberg, M.D., Ph.D.,Maud Bidet, M.D., Institute, Mount Sinai Hospital, Toronto, Ontario, Canadá; Julie Benard, M.D.,Marine Poulain, Pharm.D., Ph.D., TCART Fertility Partners, Toronto, Ontario, Canadá; Charlotte Sonigo, M.D., Isabelle Cédrin-Durnerin, M.D., Igenomix, Parc Cientific Universidad de Valencia, Ph.D., y Michel Polak, M.D., Ph.D. Valencia, España; Fundación Instituto Valenciano de Department of Reproductive Medicine, Hôpital Jean Infertilidad, Departamento de Obstetricia y Ginecología, Verdier, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Bondy; Facultad de Medicina, Universidad de Valencia, Valencia, University Paris XIII, Bobigny; Unité Inserm (U1133), España; Instituto Universitario IVI/INCLIVA, Valencia, University Paris-Diderot, Paris; Pediatric Endocrinology, España; Domar Center for Mind/Body Health, Boston IVF, Gynecology and Diabetology, Hôpital Universitaire Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical Necker Enfants Malades, Assistance Publique-Hôpitaux School, Boston, Massachusetts; y Department of de Paris, Centre des Maladies Endocrines Rares de la Obstetrics and Gynecology, Hopital Foch de Suresnes, Croissance, Centre des Pathologies Gynécologiques Suresnes, Francia Rares, Paris; Department of Reproductive Biology, Hôpital Courbevoie-Neuilly-Puteaux, Neuilly sur Seine; y Université Paris Descartes, Institut IMAGINE, Paris, Francia

48 El régimen de estimulación ovárica afecta al ovocito 59 Optimización del entorno de cultivo y la y por tanto a la calidad del embrión manipulación embrionaria para facilitar Ernesto Bosch, M.D., Elena Labarta, M.D., el mantenimiento del potencial de desarrollo Efstratios Kolibianakis, M.D., Mitchell Rosen, M.D., del embrión y David Meldrum, M.D. Jason E. Swain, Ph.D., Doug Carrell, Ph.D., Instituto Valenciano de Infertilidad, Valencia, España; Ana Cobo, Ph.D., Marcos Meseguer, Ph.D., 1st Department of Obstetrics and Gynecology, Carmen Rubio, Ph.D., y Gary D. Smith, Ph.D. Papageorgiou General Hospital, Medical School, Aristotle CCRM IVF Laboratory Network, Englewood, Colorado; University of Thessaloniki, Tesalónica, Grecia; Department of Surgery (Urology) and Human Genetics, Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, Sciences, University of California San Francisco School Utah; Instituto Valenciano de Infertilidad, Valencia, of Medicine, San Francisco, California; y Reproductive España; Igenomix, Valencia, España; y Department of Partners La Jolla, San Diego, California Molecular and Integrative Physiology, Ob/Gyn, Urology, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan

EDICIÓN LATINOAMERICANA EN ESPAÑOL VOLUMEN 8 NÚMERO 1 JULIO 2016

CARTA DEL EDITOR

Estimados lectores.

os temas que inquietan el presente de la medicina reproductiva: el primero compromete el futuro. Es la expectativa que Ddespierta el pronóstico reproductivo en aquellas pacientes que deben someterse a tratamientos que destruirán, o al menos afectarán severamente, la posibilidad ser madres al finalizarlos. Kilómetros de tintas se utilizaron para tomar posición y ofrecer soluciones a este dilema. Es el propósito de este editor presentar una síntesis actualizada y un punto de vista prácti- co y analítico de esta cuestión.

El segundo tema es el hoy. ¿Por qué un embrión que se debería implantar no lo hace? El planteo es digno del titulo de una novela de misterio, queridos lectores. ¡Disfrútenlo!

Dr. Guillermo Marconi Director en Jefe del Fertility and Steility para Latinoamérica

Edición latinoamericana, Vol. 8, N.º 1, Julio 2016 5 Copyright © 2016 American Society for Reproductive Medicine, Published by Elsevier Inc. Opiniones Y REVISIONES Introducción: Preservación de la fertilidad femenina: innovaciones y preguntas

René Frydman, M.D., Ph.D.,a,b y Michaël Grynberg, M.D., Ph.D.c,d,e a University Paris V, Paris; b Service de Gynécologie Obstétrique, Hôpital Foch, Suresnes; c Service de Médecine de la Reproduction, Hôpital Jean-Verdier, Bondy; d Université Paris XIII, Bobigny; y e Unité Inserm U1133, Université Paris- Diderot, París, Francia

La criopreservación de ovocitos y tejido ovárico constituye uno de los avances más importantes en el campo de la medicina y la biología reproduc- tivas. Preservar el potencial de una mujer de ser madre genética es posible en la actualidad en numerosas enfermedades que podrían deteriorar la fertilidad femenina por sí mismas o como resultado de los tratamientos aplicados para el trastorno. Sin embargo, la preservación de la fertilidad femenina se encuentra todavía en sus comienzos y a menudo se considera un tratamiento experimental desde un punto de vista técnico o en la situación clínica en Aponte para este QR Code com seu la que se plantea. En consecuencia, se plantean muchas cuestiones éticas respecto al tratamiento de smartphone e ligue preservación de la fertilidad en los niños, los adolescentes y las mujeres jóvenes. (Fertil Steril® agora para o fórum © 2016;105:4–5. 2016 by American Society for Reproductive Medicine.) de discussão deste Palabras clave: preservación de la fertilidad; oncofertilidad artigo*

Comentar: Puede comentar este artículo con los autores y con otros miembros de la ASRM en http:// * Baixe um aplicativo de QR Code grátis pesquisando por «QR fertstertforum.com/frydmanr-female-fertility-preservation/ scanner» na loja de aplicativos de seu smartphone.

ivimos una época de gran inte- efectos nocivos que tienen muchos tante en el bienestar psicológico de las rés, en la que los médicos de tratamientos, y a veces el propio pro- pacientes (lo cual significa, para las Vtodo el planeta están afrontan- ceso de la enfermedad, sobre la fun- mujeres, la posibilidad de concebir con do el reto de proporcionar servicios de ción ovárica de las niñas y las mujeres sus propios gametos y llevar a término fertilidad a mujeres jóvenes que tienen jóvenes. Al mismo tiempo, se han de- un embarazo.) La posible alteración del un especial riesgo de sufrir una insufi- sarrollado tecnologías innovadoras potencial reproductor en las mujeres ciencia ovárica prematura. De hecho, para proporcionar una esperanza de jóvenes con enfermedades crónicas o los avances que se han producido en preservación del potencial de fertili- genéticas es percibida a menudo como muchos campos de la medicina han dad biológica de los pacientes cuando un “doble castigo”. En las mujeres con mejorado las tasas de curación de nu- se diagnostican enfermedades benig- una insuficiencia ovárica prematura, la merosas enfermedades que afectan a nas, malignas o genéticas que hacen posibilidad de preservación de la ferti- los niños y adultos jóvenes. Además, que la fertilidad esté en riesgo. lidad es una cuestión importante, in- en la actualidad disponemos de ins- Los criobancos de espermatozoi- cluida la repercusión psicológica de la trumentos exactos para medir el esta- des existen desde hace varias décadas, futura infertilidad, la falta de marca- do de los folículos ováricos, lo cual pero la relativa complejidad de la foli- dores de la fertilidad y los malos resul- permite evaluar la función ovárica (1). culogénesis y las dificultades que de tados de las tecnologías de reproduc- Proporcionar a todos los jóvenes ello se derivan para la criopreservación ción asistida con el empleo de sus las mejores posibilidades disponibles de ovocitos explican por qué la preser- propios gametos (2). de tener sus propios hijos biológicos vación de la fertilidad femenina conti- Las formas de abordar la preserva- ha pasado a ser una cuestión impor- núa estando todavía en sus inicios. La ción de la fertilidad son muy diversas, tante. A lo largo de las últimas déca- evidencia existente indica que la ferti- según la edad de la paciente y el tipo das, los médicos han reconocido los lidad constituye una cuestión impor- de enfermedad. Parece claro que la preservación de la fertilidad en las mu- Recibido el 28 de octubre de 2015; aceptado el 28 de octubre de 2015; publicado online el 21 de jeres es más complicada que en los va- noviembre de 2015. R.F. no tiene nada que declarar. M.G. no tiene nada que declarar. rones, y a menudo requiere técnicas Solicitud de separatas: René Frydman, M.D., Ph.D., Hôpital Foch, Service de Gynécologie Obstétrique, más invasivas. Los tratamientos con- 40 rue Worth, Suresnes 92151, Francia (correo electrónico: [email protected]). servadores de preservación de la ferti- Fertility and Sterility® Vol. 105, Nº. 1, enero de 2016 0015-0282 lidad suelen ser el primer paso aplicado Copyright ©2016 Publicado por Elsevier Inc. en nombre de la American Society for Reproductive Medicine http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.10.035 cuando es necesaria una intervención http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.10.035 quirúrgica, en especial en el cáncer de

6 Edición latinoamericana, Vol. 8, N.º 1, Julio 2016 Copyright © 2016 American Society for Reproductive Medicine, Published by Elsevier Inc. Fertility and Sterility® cuello uterino y el cáncer de endometrio o de ovario epitelial los criobancos de gametos o de tejido ovárico continúan en un estadio inicial (3). Además, la eficiencia de la adminis- ampliando sus indicaciones y se ofrecen ahora a pacientes tración de agonistas de la hormona liberadora de gonadotro- con un riesgo elevado de insuficiencia ovárica prematura pina (GnRH) para evitar la gonadotoxicidad inducida por la debida a enfermedades no malignas e incluso en casos de quimioterapia continúa siendo objeto de controversia. Así anomalías genéticas. pues, en la mayoría de las pacientes, la preservación de la La preservación de la fertilidad no es una situación má- fertilidad requerirá estrategias más “activas”, basada en téc- gica que pueda garantizar el éxito. Es importante tener pre- nicas de reproducción asistida. sente que muchos de los aspectos de este campo continúan Indudablemente esta situación es consecuencia de los siendo experimentales debido a las técnicas en sí o a la importantes avances realizados en los métodos de congela- población a la que se ofrece la preservación de la fertilidad. ción, y en especial de la aparición de la vitrificación. Como Este nuevo campo de la medicina y la biología reproducti- resultado de ello, la criopreservación de ovocitos y/o em- vas plantea múltiples cuestiones éticas por lo que respecta a briones durante un ciclo natural modificado, o mejor tras la decisión de recogida de gametos y en cuanto a su uso una hiperestimulación ovárica controlada, constituye ac- futuro. Además, aunque es esencial desarrollar y evaluar las tualmente el método mejor establecido de preservación de técnicas que ofrecen a las mujeres jóvenes una mayor espe- la fertilidad femenina. La administración de hormona foli- ranza de llegar a ser progenitores biológicos, es necesaria culostimulante (FSH) exógena, que puede iniciarse de forma una investigación paralela respecto a la limitación de la aleatoria a lo largo del ciclo menstrual, permite recuperar, al pérdida folicular inducida por las enfermedades y su trata- cabo de 10 a 15 días, ovocitos maduros, directamente aptos miento. La notable falta de datos a largo plazo sobre la para la criopreservación o la fecundación en pacientes que preservación de la fertilidad femenina es el motivo de que optan por la vitrificación embrionaria. La congelación de continúe siendo necesario informar a las pacientes de op- tejido ovárico puede ser una opción viable, en especial en ciones alternativas para llegar a tener hijos, como puede ser niñas prepúberes y cuando no es posible retrasar el trata- la donación de óvulos. miento. Aunque la congelación de tejido se continúa consi- En este apartado de Opiniones y revisiones se abordará derando experimental se han descrito ya en todo el mundo principalmente la preservación de la fertilidad, sobre todo alrededor de 60 nacidos vivos (4). en cuanto a los problemas del tejido ovárico prepuberal y Recientemente ha aparecido la maduración in vitro de las dudas que plantean las enfermedades genéticas. Además, ovocitos en el campo de la preservación de la fertilidad fe- se comentarán nuevas perspectivas respecto a la toxicidad menina. Esta técnica brinda la oportunidad de congelar ovárica y los tratamientos. ovocitos maduros o embriones, sin administración de FSH exógena. En consecuencia, puede ser una opción interesan- Bibliografía te en pacientes jóvenes a las que debe aplicarse con urgen- 1. Anderson RA, Anckaert E, Bosch E, Dewailly D, Dunlop CE, Fehr D, et al. cia un tratamiento gonadotóxico o cuando la administra- Prospective study into the value of the automated Elecsys antimüllerian ción de hormonas está contraindicada (5). La posible hormone assay for the assessment of the ovarian growing follicle pool. asociación de la maduración in vitro y la criopreservación Fertil Steril 2015; 103:1074–80. 2. Tréves R, Grynberg M, Parco S, Finet A, Poulain M, Fanchin R. Female fer- de tejido ovárico aporta una doble estrategia de preserva- tility preservation in cancer patients: an instrumental tool for the envisio- ción de la fertilidad. ning a postdisease life. Future Oncol 2014;10:969–74. La preservación de la fertilidad femenina está aún insu- 3. Grynberg M, Frydman R. Surgical strategies of fertility preservation in female cancers. Minerva Ginecol 2014;66:421–30. ficientemente desarrollada. El asesoramiento de oncofertili- 4. Donnez J, Dolmans MM. Ovarian cortex transplantation: 60 reported live dad está establecido como una práctica clínica estándar births brings the success and worldwide expansion of the technique para las mujeres jóvenes con diagnósticos de cáncer, pero towards routine clinical practice. J Assist Reprod Genet 2015;32:1167–70. 5. Berwanger AL, Finet A, El Hachem H, Le Parco S, Hesters L, Grynberg M. hay demasiadas pacientes que no son remitidas a endocri- New trends in female fertility preservation: in vitro maturation of oocytes. nólogos especializados en reproducción. Al mismo tiempo, Future Oncol 2012;8:1567–73.

Edición latinoamericana, Vol. 8, N.º 1, Julio 2016 7 Copyright © 2016 American Society for Reproductive Medicine, Published by Elsevier Inc. Opiniones Y REVISIONES Preservación de la fertilidad en niñas prepúberes con cáncer: papel de la criopreservación de tejido ovárico

W. Hamish B. Wallace, M.D.,a Thomas W. Kelsey, Ph.D.,b y Richard A. Anderson, M.D.c a Department of Haematology/Oncology, Royal Hospital for Sick Children, Edimburgo; b School of Computer Science, University of St. Andrews, St. Andrews; y c Medical Research Council Centre for Reproductive Health, University of Edinburgh, Edimburgo, Reino Unido

Con el número creciente de pacientes jóvenes que sobreviven al cáncer, la fertilidad y la función ovárica futuras constituyen consideraciones importantes que es preciso comentar antes de que se inicie el tratamiento. Algunas mujeres jóvenes, dada la naturaleza del tratamiento que se les va a administrar, tienen un riesgo elevado de insuficiencia ovárica prematura e infertilidad. En ellas, la criopreservación de tejido ovárico (PTO) es un método de preservación de la fertilidad que continúa siendo invasivo y, en pacientes jóvenes, experimental. Hay cuestiones éticas y de consentimiento importantes que deben ser exploradas y aceptadas antes de que pueda considerarse establecido el uso de la PTO en niñas con cáncer. En esta revisión comentamos un marco de referencia para la Aponte para este selección de las pacientes, que ha resultado eficaz para identificar a las mujeres con un riesgo elevado QR Code com seu smartphone e ligue de insuficiencia ovárica prematura a las que puede ofrecerse sin peligro la PTO. (Fertil Steril® agora para o fórum 2016;105:6–12. ©2016 American Society for Reproductive Medicine.) de discussão deste Palabras clave: criopreservación de tejido ovárico; cáncer pediátrico; preservación de la fertilidad artigo*

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l número de pacientes que sobre- es que la población general incluye infertilidad. Por ejemplo, en un estu- viven a un cáncer pediátrico ha una proporción progresivamente ma- dio a gran escala del Childhood Can- Eaumentado a lo largo de las últi- yor de personas que han sobrevivido a cer Survivor Study se observó que, en mas cuatro décadas. En los Estados un cáncer en la infancia (4),muchas de comparación con sus hermanas, en las Unidos, la tasa de supervivencia ac- las cuales tienen un riesgo de morbili- pacientes supervivientes el riesgo rela- tuarial a cinco años en el grupo de dad crónica de diversos tipos como tivo de llegar a tener en algún mo- edad de 0-14 años en el periodo de consecuencia del tratamiento eficaz mento un embarazo es de 0,56 des- 1950–1954 fue de tan solo un 20% (1) recibido (5). Aunque muchas de las pués de la aplicación de 5-10 Gy de mientras que en el periodo 2008–2012, supervivientes a un cáncer pediátrico radioterapia en un campo que incluya la tasa de supervivencia bruta (inci- pueden tener luego hijos, la posible los ovarios, y que se reduce a 0,18 dencia menos mortalidad por 100.000 pérdida de la fertilidad constituye una después de la aplicación de más de 10 niños) fue del 87% (2). En el conjunto preocupación frecuente tanto para las Gy en un campo de irradiación que in- de la UE, la tasa de mortalidad bruta pacientes como para sus padres y los cluya los ovarios (7). Los datos recien- por cáncer en el grupo de edad de médicos que les atienden (6). Algunas tes del Childhood Cancer Survivor 0-14 años ha disminuido de 3,9 por niñas, como consecuencia de la natu- Study sugieren también que la preva- 100.000 en 1997 a 2,1 por 100.000 en raleza del tratamiento que se les va a lencia de la subfertilidad, a pesar de 2012 (3). El corolario de estas mejoras aplicar, tienen un riesgo elevado de que se conserve la función ovárica, aumenta (8). Esta revisión se centra en Recibido el 17 de octubre de 2015; revisado el 19 de noviembre de 2015; aceptado el 20 de el análisis de las indicaciones para la noviembre de 2015; publicado online el 8 de diciembre de 2015. W.H.B.W. no tiene nada que declarar. T.W.K. no tiene nada que declarar. R.A.A. no tiene nada que criopreservación de tejido ovárico en declarar. pacientes jóvenes con cáncer y en los Solicitud de separatas: W. Hamish B. Wallace, M.D., Department of Haematology/Oncology, Royal posibles usos futuros de ese tejido. Hospital for Sick Children, Sciennes Road, Edinburgh EH9 1LF, Reino Unido (correo electrónico: Hamish.Wallace@ nhs.net). En el momento del diagnóstico, todos los pacientes deben disponer de Fertility and Sterility® Vol. 105, Nº. 1, enero de 2016 0015-0282/$36.00 Copyright ©2016 American Society for Reproductive Medicine, Publicado por Elsevier Inc. una consulta informada acerca de su http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.11.041 pronóstico de fertilidad (9,10). En al-

8 Edición latinoamericana, Vol. 8, N.º 1, Julio 2016 Copyright © 2016 American Society for Reproductive Medicine, Published by Elsevier Inc. Fertility and Sterility® gunos casos, el pronóstico es incierto, pero en la mayoría de Society of Clinical Oncology ha elaborado dos recomenda- pacientes está claro si el riesgo de comprometer la fertilidad ciones basadas en la evidencia respecto a la preservación de individual con el tratamiento de primera línea es bajo, me- la fertilidad en pacientes con cánceres pediátricos (14,15). dio o alto (11). Un estudio reciente del cumplimiento de estas recomenda- En el momento del diagnóstico, es frecuente que el pa- ciones indicó que en ninguno de los 136 pacientes de más de ciente joven no esté bien, y la familia afronta un periodo 13 años de edad en su última visita se ofreció un asesora- extraordinariamente difícil. Al paciente se le practican múl- miento respecto a la preservación de la fertilidad (16). tiples exploraciones e intervenciones complejas, y el equipo pediátrico encargado del tratamiento puede ofrecerle la in- clusión en estudios de investigación complejos que requie- Antecedentes ren un consentimiento informado por parte de la paciente y El ovario humano es un órgano activo durante la infancia de la familia. Estas exploraciones complementarias, inter- (17). Los folículos son reclutados para la maduración a todas venciones y comentarios requieren tiempo y son un verda- las edades y se diferencian en folículos preantrales y antra- dero reto tanto para la paciente como para la familia. Sin les, pero en las edades prepuberales, en ausencia de un apo- embargo, creemos que un comentario informado acerca del yo gonadotrópico suficiente, sufren una atresia antes de lle- pronóstico de fertilidad, aunque posiblemente constituya gar a tamaños preovulatorios (18). Hemos diseñado un una carga adicional, puede ser una experiencia positiva, modelo basado en la edad de la población de folículos sin aun en el caso de que no esté indicada una intervención de crecimiento (FSC) en las mujeres sanas (Figura 1), y hemos preservación de la fertilidad (porque el riesgo estimado para calculado las tasas de reclutamiento de FSC para la madura- la futura fertilidad sea bajo) o de hecho no sea posible. ción según la edad (Figura 2) (19). Tiene interés señalar que Es de lamentar que no siempre tenga lugar este comen- la tasa de reclutamiento alcanza un máximo al llegar a los tario (12,13). Una evaluación de la práctica clínica del Reino 14-15 años de edad, con independencia de que haya una Unido en relación con la información aportada acerca de los reserva ovárica alta, media o baja. En teoría, el ovario pre- efectos del tratamiento oncológico sobre la fertilidad y las puberal es un candidato ideal para la criopreservación de opciones existentes para la preservación de la fertilidad puso tejido ovárico (PTO), con un gran número de folículos dispo- de manifiesto que el comentario sobre esta cuestión era me- nibles para la criopreservación y la futura reimplantación, nos frecuente con las niñas que con los niños, y que la corta aunque hay evidencias que indican que el ovario infantil edad de la niña era la razón mencionada con más frecuencia contiene una proporción significativa de folículos morfoló- para no haber tenido esta conversación (10). La American gicamente anormales que se pierden en la adolescencia (20).

FIGURA 1

10.000.000

1.000.000

n = 325 r2 = 0,81

100.000 Valores observados Población Modelo de Wallace-Kelsey de FSC IC del 95% inferior del modelo (escala log10) IC del 95% superior del modelo 10.000 Límite de predicción inferior del 95% Límite de predicción superior del 95%

1.000

100 –10 –5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Edad (en meses de la concepción al nacimiento; en años del nacimiento a la menopausia)

Modelo normal de la población de folículos sin crecimiento (FSC). El mejor modelo para el establecimiento de la población de folículos sin crecimien- to después de la concepción y su posterior reducción hasta la edad de la menopausia. IC = intervalo de confianza. Reproducido con permiso (19). Wallace. Fertility preservation for girls with cancer. Fertil Steril 2016.

FIGURA 2

A Reclutamiento de FSC – edad media de menopausia

1.000

900

800

700

600 Número de FSC reclutados 500 al mes 400

300

200

100

0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Edad (años)

B Reclutamiento de FSC – edad de menopausia temprana C Reclutamiento de FSC – edad media de menopausia tardía 120 8.000

7.000 100 6.000 80 5.000 Número de FSC Número de FSC reclutados 60 reclutados 4.000 al mes al mes 3.000 40 2.000 20 1.000

0 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Edad (años) Edad (años)

Tasas de reclutamiento de folículos sin crecimiento (FSC) hacia la maduración. Se indica el número absoluto de FSC reclutados al mes, para edades que van del nacimiento a los 55 años, basándose en la disminución de la población que predice el modelo acumulativo asimétrico de Gauss doble. (A) Reclutamiento en mujeres en las que la disminución está en línea con la edad media de menopausia; el reclutamiento máximo de 880 folículos al mes se produce a la edad de 14 años y 2 meses. (B) Reclutamiento en mujeres en las que la disminución está en línea con una edad de menopausia temprana (límite de predicción inferior del 95% del modelo), el reclutamiento máximo de 104 folículos al mes se produce a los 14 años y 2 meses. (C) Reclutamiento en línea con una edad de menopausia avanzada (límite de predicción superior del 95% del modelo); el reclutamiento máximo de 7520 folículos al mes se produce a los 14 años y 2 meses. Reproducido con permiso (19). Wallace. Fertility preservation for girls with cancer. Fertil Steril 2016.

No existe ningún índice perfecto de la reserva ovárica, pero duce a lo que se ha llamado un “desgaste” (burnout) de la el mejor biomarcador indirecto disponible es la hormona an- población de FSC (27). Un reciente estudio in vitro en un timülleriana (AMH) (Figura 3) (21) que tiene una utilidad modelo en el ratón ha indicado que es probable que diferen- bien establecida en las mujeres adultas (22). Sin embargo, su tes fármacos de quimioterapia sean citotóxicos para diferen- valor como marcador indirecto de la reserva ovárica en la tes células del ovario, de tal manera que cisplatino y doxo- edad prepuberal continúa sin estar claro. También hay evi- rrubicina afecten fundamentalmente a los ovocitos y a las dencias que indican que la AMH en niñas a las que se acaba células de la granulosa, respectivamente (28,29). La irradia- de diagnosticar un cáncer es inferior a la observada en las ción de un campo que incluya los ovarios en la infancia niñas sanas de la misma edad (23), y los datos son compara- causa un daño permanente al destruir los folículos pequeños bles en las mujeres adultas (24). El papel de la AMH en la (30,31). Se ha sugerido que la irradiación abdominal causa evaluación de la reserva ovárica en las pacientes jóvenes con un deterioro del desarrollo folicular, a la vez que destruye los cáncer continúa siendo objeto de investigación. folículos pequeños (32). Mediante una modelización de la El tratamiento con fármacos citotóxicos inhibe el creci- disminución de los FSC con el avance de la edad, hemos miento folicular (18,25,26), pero se han sugerido también demostrado que la dosis letal del 50% para los ovocitos hu- otros mecanismos para explicar la reducción de la reserva manos es inferior a 2 Gy (30). Esto puede ser útil para prede- ovárica. Se sabe que ciclofosfamida aumenta la tasa de re- cir la edad a la que se produce la insuficiencia ovárica pre- clutamiento de los folículos para la maduración, y ello con- matura (IOP) si puede calcularse la dosis aplicada al ovario

FIGURA 3

17 Media de AMH en suero (análisis IBC) Límite de predicción inferior del 68% (1 DE) 16 Límite de predicción superior del 68% (1 DE) 15 Límite de predicción inferior del 95% (2 DE) 14 Límite de predicción superior del 95% (2 DE) 13

AMH en suero 9 (ng/ml)

0 0 2 4 5 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 Edad (años)

Rango de valores normal de la hormona antimülleriana (AMH) en suero en niñas y mujeres. Línea roja, modelo de logaritmo de AMH validada sin ajustar, utilizando los resultados de un análisis con Immunotech Beckman Coulter. Línea azul y línea verde, límites de predicción del 68% y 95% del modelo (más y menos una y dos desviaciones estándares, respectivamente). Reproducido con permiso (21). Wallace. Fertility preservation for girls with cancer. Fertil Steril 2016.

más alejado del campo de radiación (31). Aunque el trata- nicas que sea apropiado considerar (39). La criopreservación miento citotóxico puede acelerar la depleción de la reserva de tejido ovárico es una técnica invasiva y todavía experi- total de FSC, dando lugar a un deterioro de la fertilidad y mental en las pacientes jóvenes, y requiere cirugía laparos- una IOP, el análisis de una cohorte prospectiva de pacientes cópica. Nuestra práctica clínica consiste en obtener múltiples jóvenes con cáncer ha puesto de manifiesto que la AMH sé- tiras corticales ováricas de un solo ovario si es posible, en rica puede indicar una IOP incluso en niñas muy pequeñas, vez de un ovario entero como defienden algunos autores antes que los marcadores convencionales (por ejemplo, nive- (40). Nunca se resaltará lo suficiente la importancia de la les elevados de hormona foliculostimulante) (33). selección de las pacientes, teniendo en cuenta la necesidad Se ha demostrado que la irradiación de un campo que clínica, el consentimiento de la paciente y de los padres, y el incluya la pelvis (incluida la irradiación corporal total) de- riesgo quirúrgico en niñas que, necesariamente, no se en- teriora el crecimiento y el flujo sanguíneo del útero. Las cuentran en un buen estado. Anteriormente hemos descrito pacientes en las que se ha conseguido un embarazo pero un marco de referencia para el examen de las cuestiones que han estado expuestas a una irradiación del útero tienen relevantes, que se dividen en aquellas que son intrínsecas de una incidencia muy elevada de abortos espontáneos en una la paciente (edad y estado de salud general, capacidad de dar fase avanzada, así como de restricción del crecimiento fetal un consentimiento y reserva ovárica) y las extrínsecas (en y parto prematuro (34-38). especial el riesgo para la fertilidad que plantea el tratamien- to propuesto) (9). Recientemente se ha evaluado la validez de los “criterios de Edimburgo” para la PTO (Tabla 1) (40). No- Posibles indicaciones para la sotros hemos ofrecido esta técnica, realizada mediante lapa- criopreservación de tejido ovárico roscopia, a niñas con un diagnóstico reciente de cáncer que La criopreservación de tejido ovárico es un método relevan- cumplen estos criterios desde el año 1996. Tan solo 34 (8%) te para la preservación de la fertilidad en niñas prepuberales de las 410 pacientes tratadas en un centro oncológico pediá- que afrontan una pérdida de la fertilidad inducida por el trico regional cumplieron los criterios de selección de Edim- tratamiento, si bien la protección ovárica frente a la radiote- burgo y se les ofreció la PTO antes de iniciar el tratamiento rapia y posiblemente la ooforopexia pueden ser también téc- del cáncer. Trece pacientes rechazaron la intervención y 21

una PTO satisfactoria, seis habían presentado una IOP a una TABLA 1 mediana de edad de 13,4 años (rango intercuartiles 12,5– 14,6). Se pudo realizar una evaluación de la función ovárica Criterios de selección de Edimburgo para la PTO. en 141 de las 376 pacientes a las que no se ofreció la crio- Criterios preservación; solamente una de ellas había desarrollado una Edad inferior a 35 años IOP. La probabilidad acumulativa de desarrollar una IOP des- Ausencia de antecedentes previos de quimioterapia o radioterapia pués de completado el tratamiento fue significativamente si la edad al diagnóstico es de 15 años o superior, pero se superior en las pacientes que cumplían los criterios para la considera aceptable una quimioterapia no gonadotóxica leve si criopreservación de tejido ovárico en comparación con las la edad es inferior a 15 años. que no los cumplían (probabilidad a 15 años del 35% [IC del Una probabilidad realista de supervivencia a 5 años. 95% 10–53] frente a 1% [IC del 95% 0–2]; p < 0,0001; ha- Un riesgo elevado de insuficiencia ovárica prematura (>50%) zard ratio 56,8 [IC del 95% 6,2–521,6] a los 10 años) (Figu- Consentimiento informado (de los padres y, si es posible, ra 4). Aunque estos criterios se han propuesto como punto de de la paciente) partida para la realización de nuevas investigaciones y per- Resultados de serología negativos para VIH, sífilis y hepatitis B feccionamientos, parecen ser una guía clínicamente útil para No gestante y sin hijos facilitar la selección de las pacientes. Será necesario un se- Nota: PTO = criopreservación de tejido ovárico. Reproducido con permiso (40). guimiento a más largo plazo para determinar la aparición Wallace. Fertility preservation for girls with cancer. Fertil Steril 2016. tardía de la IOP y la prevalencia de la subfertilidad en esta cohorte de pacientes. dieron su consentimiento para ella. Se llevó a cabo con éxi- to la intervención en 20 pacientes, de las cuales 14 pudieron ser evaluadas respecto a la función ovárica. La mediana de Posibles indicaciones para la edad en el momento del seguimiento de las 20 pacientes fue reimplantación del tejido ovárico de tan solo 16,9 años (rango intercuartiles 15,5–21,8); sin La indicación clave para la reimplantación del tejido ovári- embargo, de las 14 pacientes evaluables en las que se realizó co es el restablecimiento de la fertilidad. Aunque la conge-

FIGURA 4

100

esenta r 70 ematura (% ) 60

30 obabilidad acumulativa de no pr una insuciencia ovárica pr Pr 20

No se ofreció la criopreservación 10 Se ofreció la criopreservación 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Años tras el diagnóstico Número en riesgo Tratamiento ofrecido 20 18 17 15 15 15 15 14 13 13 13 13 13 13 13 Tratamiento no ofrecido 141 141 141 140 140 140 140 140 140 140 140 140 140 140 140

Probabilidades acumulativas de no presentar una insuficiencia ovárica prematura. Reproducido con permiso (40). Wallace. Fertility preservation for girls with cancer. Fertil Steril 2016.

12 Edición latinoamericana, Vol. 8, N.º 1, Julio 2016 Copyright © 2016 American Society for Reproductive Medicine, Published by Elsevier Inc. Fertility and Sterility® lación/descongelación seguida del proceso de reimplanta- como una técnica establecida en vez de experimental ción causa la pérdida de alrededor de tres cuartas partes de (15,49), podría considerarse que la intervención va en el la población de FSC (41), se han descrito más de sesenta mejor interés de la paciente, y por tanto el empleo del con- casos de nacidos vivos tras el trasplante de tejido ovárico sentimiento de los padres o del tutor sería éticamente justi- criopreservado (42). La mayoría de las mujeres presentan un ficable (50-52). En algunos países europeos, aunque no en restablecimiento de la función ovárica en un plazo de cua- el Reino Unido ni en los Estados Unidos, la PTO se conside- tro meses tras el trasplante, y se llega a obtener un nacido ra ya una intervención establecida. La reutilización del teji- vivo en alrededor de un 25% de ellas (42). Todos estos nacido se produce en una fecha posterior, en la que la niña ha dos vivos procedieron de tejido ovárico obtenido de mujeres madurado ya y tiene la capacidad de dar un consentimiento adultas. En un reciente estudio (43), los autores han descrito informado válido (9). En resumen, la obtención de tejido un nacido vivo de una mujer con anemia de células falcifor- ovárico para la criopreservación continúa siendo experi- mes tratada con una pauta de acondicionamiento mieloa- mental y, en nuestro centro, se lleva a cabo dentro de un blativa como parte de un trasplante de células madre, tras el ensayo clínico que cuenta con la aprobación ética. autoinjerto de tejido ovárico criopreservado obtenido a la edad de 14 años, lo cual confirma la validez del método en adolescentes, además de en mujeres adultas. Conclusiones Aunque el restablecimiento de la fertilidad constituye la La criopreservación de tejido ovárico en niñas continúa principal indicación para la reimplantación del tejido ovári- siendo experimental y es una técnica invasiva que requiere co en pacientes con una IOP, el ovario es también un órgano anestesia general, lo cual puede comportar riesgos adiciona- endocrino y el restablecimiento de la función hormonal pue- les en la paciente joven con un cáncer de diagnóstico recien- de ser también una indicación válida. Se ha descrito la reim- te. Hay cuestiones éticas y de consentimiento importantes plantación de tejido ovárico para la inducción de la pubertad que deben ser exploradas y aceptadas antes de que pueda (44,45), con desarrollo puberal e inicio de la menstruación considerarse establecido el uso de la PTO en niñas con cán- en ambos casos. La inducción de la pubertad con hormonas cer. La mayoría de las pacientes jóvenes con cáncer no verán esteroideas exógenas por vía oral o transdérmica está bien comprometida de manera importante su fertilidad por el tra- establecida en la práctica endocrina pediátrica, y el principio tamiento planificado, por lo que es esencial una buena selec- básico que debe servir de guía es el aumento lento de la ex- ción de las pacientes. Hemos propuesto un marco de referen- posición a estrógenos y la administración tardía de proges- cia para la selección de las pacientes que ha resultado terona. La reimplantación del tejido ovárico en un entorno efectivo en la identificación de las que tienen un riesgo ele- hipergonadotrófico dará lugar a ciclos ovulatorios con expo- vado de IOP a las que puede ofrecerse sin peligro la PTO. sición a concentraciones esteroideas de la edad adulta con mucha más rapidez de lo que ocurre fisiológicamente, y a la pérdida de un número finito de células germinales (46). Ade- Bibliografía más, en la paciente con cáncer, continúa existiendo la posi- 1. Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL, Hankey BF, Miller BA, Clegg L, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2001. Bethesda, MD: National Cancer Ins- bilidad de una reactivación del cáncer original, en especial titute. 2004. Available at: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2001/. Accessed en el caso de los cánceres hematológicos (47, 48). November 30, 2015. 2. U.S. Cancer Statistics Working Group. United States Cancer Statistics: 1999–2012 Incidence and Mortality Web-based Report. Atlanta: U.S. De- partment of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Consideraciones éticas Prevention and National Cancer Institute. 2015. Available at: https:// nccd. La criopreservación de tejido ovárico en una paciente joven cdc.gov/uscs/. Accessed November 30, 2015. 3. Crude death rate (per 100,000 inhabitants), all childhood cancers. In: Hei- con cáncer comporta retos éticos para la paciente, la familia di Data Tool (ECHI - European Core Health Indicators), 2015. y el equipo de tratamiento. Las pacientes jóvenes no suelen 4. Skinner R, Wallace WH, Levitt GA, UK Children’s Cancer Study Group Late Effects Group. Long-term follow-up of people who have survived cancer ser capaces de dar por sí mismas un consentimiento infor- during childhood. Lancet Oncol 2006;7:489–98. mado para una técnica experimental. En consecuencia, en el 5. Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, Kawashima T, Hudson MM, Mea- caso de la PTO en pacientes jóvenes, se obtiene el consenti- dows AT, et al. Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer. N Engl J Med 2006;355:1572–82. miento informado de los padres o del tutor. Para que una 6. Schover LR, Rybicki LA, Martin BA, Bringelsen KA. Having children after intervención experimental sea ética en un paciente pediátri- cancer. A pilot survey of survivors’ attitudes and experiences. Cancer co, es necesario que se considere que va en el mejor interés 1999;86: 697–709. 7. Green DM, Kawashima T, Stovall M, Leisenring W, Sklar CA, Mertens AC, del paciente. En el momento de la presentación clínica ini- et al. Fertility of female survivors of childhood cancer: a report from the cial, es frecuente que el estado de la paciente no sea bueno childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 2009;27:2677–85. y que haya un mayor riesgo de sangrado y/o infección con 8. Barton SE, Najita JS, Ginsburg ES, Leisenring WM, Stovall M, Weathers RE, et al. Infertility, infertility treatment, and achievement of pregnancy in fe- una intervención laparoscópica. Sin embargo, si las posibi- male survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer lidades de curación son buenas y si es probable que la futu- Survivor Study cohort. Lancet Oncol 2013;14:873–81. ra fertilidad se vea comprometida, puede considerarse que 9. Wallace WH, Critchley HO, Anderson RA. Optimizing reproductive outcome in children and young people with cancer. J Clin Oncol 2012;30:3–5. va en el mejor interés de la paciente disponer de tejido ová- 10. Anderson RA, Weddell A, Spoudeas HA, Douglas C, Shalet SM, Levitt G, et rico criopreservado para un uso futuro. Si no se toma el al. Do doctors discuss fertility issues before they treat young patients with tejido ovárico antes de iniciar el tratamiento, es posible que cancer? Hum Reprod 2008;23:2246–51. 11. Wallace WH, Anderson RA, Irvine DS. Fertility preservation for young pa- se pierda la oportunidad de preservar la fertilidad y cierta- tients with cancer: who is at risk and what can be offered? Lancet Oncol mente esta se verá comprometida. Si la PTO se reclasificara 2005;6:209–18.

12. Schover LR, Brey K, Lichtin A, Lipshultz LI, Jeha S. Oncologists’ attitudes postpubertal girls treated for cancer: a prospective study. J Clin Endocrinol and practices regarding banking sperm before cancer treatment. J Clin Metab 2012;97:2059–67. Oncol 2002;20:1890–7. 34. Bath LE, Critchley HO, Chambers SE, Anderson RA, Kelnar CJ, Wallace 13. Schover LR, Brey K, Lichtin A, Lipshultz LI, Jeha S. Knowledge and expe- WH. Ovarian and uterine characteristics after total body irradiation in chil- rience regarding cancer, infertility, and sperm banking in younger male dhood and adolescence: response to sex steroid replacement. Br J Obstet survivors. J Clin Oncol 2002;20:1880–9. Gynaecol 1999;106:1265–72. 14. Lee SJ, Schover LR, Partridge AH, Patrizio P, Wallace WH, Hagerty K, et al. 35. Critchley HO, Wallace WH, Shalet SM, Mamtora H, Higginson J, Anderson American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility pre- DC. Abdominal irradiation in childhood; the potential for pregnancy. Br J servation in cancer patients. J Clin Oncol 2006;24:2917–31. Obstet Gynaecol 1992;99:392–4. 15. Loren AW, Mangu PB, Beck LN, Brennan L, Magdalinski AJ, Partridge AH, 36. Sanders JE, Hawley J, Levy W, Gooley T, Buckner CD, Deeg HJ, et al. Preg- et al. Fertility preservation for patients with cancer: American Society of nancies following high-dose cyclophosphamide with or without high-dose Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2013; busulfan or total-body irradiation and bone marrow transplantation. Blood 31:2500–10. 1996;87:3045–52. 16. Salih SM, Elsarrag SZ, Prange E, Contreras K, Osman RG, Eikoff JC, et al. 37. Teh WT, Stern C, Chander S, Hickey M. The impact of uterine radiation on Evidence to incorporate inclusive reproductive health measures in guideli- subsequent fertility and pregnancy outcomes. Biomed Res Int 2014;2014: nes for childhood and adolescent cancer survivors. J Pediatr Adolesc Gyne- 482968. col 2015;28:95–101. 38. Signorello LB, Mulvihill JJ, Green DM, Munro HM, Stovall M, Weathers RE, 17. Peters H, Himelstein-Braw R, Faber M. The normal development of the et al. Stillbirth and neonatal death in relation to radiation exposure before ovary in childhood. Acta Endocrinol (Copenh) 1976;82:617–30. conception: a retrospective cohort study. Lancet 2010;376:624–30. 18. Peters H, Byskov AG, Grinsted J. Follicular growth in fetal and prepubertal 39. Anderson RA, Mitchell RT, Kelsey TW, Spears N, Telfer EE, Wallace WH. ovaries of humans and other primates. Clin Endocrinol Metab 1978;7: Cancer treatment and gonadal function: experimental and established 469–85. strategies for fertility preservation in children and young adults. Lancet 19. Wallace WH, Kelsey TW. Human ovarian reserve from conception to the Diabetes Endocrinol 2015;3:556–67. menopause. PLoS One 2010;5:e8772. 40. Wallace WH, Smith AG, Kelsey TW, Edgar AE, Anderson RA. Fertility pre- 20. Anderson RA, McLaughlin M, Wallace WH, Albertini DF, Telfer EE. The im- servation for girls and young women with cancer: population-based vali- mature human ovary shows loss of abnormal follicles and increasing folli- dation of criteria for ovarian tissue cryopreservation. Lancet Oncol cle developmental competence through childhood and adolescence. Hum 2014;15:1129–36. Reprod 2014;29:97–106. 41. Baird DT, Campbell B, de Souza C, Telfer E. Long-term ovarian function in 21. Kelsey TW, Wright P, Nelson SM, Anderson RA, Wallace WH. A validated sheep after ovariectomy and autotransplantation of cryopreserved cortical model of serum anti-mullerian hormone from conception to menopause. strips. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004;113 Suppl 1:S55–9. PLoS One 2011;6:e22024. 42. Donnez J, Dolmans MM. Ovarian cortex transplantation: 60 reported live 22. Dewailly D, Andersen CY, Balen A, Broekmans F, Dilaver N, Fanchin R, et al. births brings the success and worldwide expansion of the technique The physiology and clinical utility of anti-Mullerian hormone in women. towards routine clinical practice. J Assist Reprod Genet 2015; 32:1167–70. Hum Reprod Update 2014;20:370–85. 43. Demeestere I, Simon P, Dedeken L, Moffa F, Tsepelidis S, Brachet C, et al. 23. van Dorp W, van den Heuvel-Eibrink MM, de Vries AC, Pluijm SM, Visser Live birth after autograft of ovarian tissue cryopreserved during childhood. JA, Pieters R, et al. Decreased serum anti-Mullerian hormone levels in girls Hum Reprod 2015;30:2107–9. with newly diagnosed cancer. Hum Reprod 2014;29:337–42. 44. Ernst E, Kjaersgaard M, Birkebaek NH, Clausen N, Andersen CY. Case re- 24. Lawrenz B, Fehm T, von Wolff M, Soekler M, Huebner S, Henes J, et al. port: stimulation of puberty in a girl with chemo- and radiation therapy Reduced pretreatment ovarian reserve in premenopausal female patients induced ovarian failure by transplantation of a small part of her frozen/ with Hodgkin lymphoma or non-Hodgkin-lymphoma–evaluation by using thawed ovarian tissue. Eur J Cancer 2013;49:911–4. antimullerian hormone and retrieved oocytes. Fertil Steril 2012;98: 141–4. 45. Poirot C, Abirached F, Prades M, Coussieu C, Bernaudin F, Piver P. Induction 25. Himelstein-Braw R, Peters H, Faber M. Morphological study of the ovaries of puberty by autograft of cryopreserved ovarian tissue. Lancet of leukaemic children. Br J Cancer 1978;38:82–7. 2012;379:588. 26. Morgan S, Anderson RA, Gourley C, Wallace WH, Spears N. How do che- 46. Anderson RA, Hindmarsh PC, Wallace WH. Induction of puberty by auto- motherapeutic agents damage the ovary? Hum Reprod Update graft of cryopreserved ovarian tissue in a patient previously treated for 2012;18:525–35. Ewing sarcoma. Eur J Cancer 2013;49:2960–1. 27. Roness H, Gavish Z, Cohen Y, Meirow D. Ovarian follicle burnout: a univer- 47. Dolmans MM, Luyckx V, Donnez J, Andersen CY, Greve T. Risk of transfe- sal phenomenon? Cell Cycle 2013;12:3245–6. rring malignant cells with transplanted frozen-thawed ovarian tissue. Fertil 28. Morgan S, Lopes F, Gourley C, Anderson RA, Spears N. Cisplatin and doxo- Steril 2013;99:1514–22. rubicin induce distinct mechanisms of ovarian follicle loss; imatinib provi- 48. Sorensen SD, Greve T, Wielenga VT, Wallace WH, Andersen CY. Safety des selective protection only against cisplatin. PLoS One 2013;8:e70117. considerations for transplanting cryopreserved ovarian tissue to restore 29. Yuksel A, Bildik G, Senbabaoglu F, Akin N, Arvas M, Unal F, et al. The mag- fertility in female patients who have recovered from Ewing’s sarcoma. Fu- nitude of gonadotoxicity of chemotherapy drugs on ovarian follicles and ture Oncol 2014;10:277–83. granulosa cells varies depending upon the category of the drugs and the 49. Donnez J, Dolmans MM, Diaz C, Pellicer A. Ovarian cortex transplantation: type of granulosa cells. Hum Reprod 2015;30:2926–35. time to move on from experimental studies to open clinical application. 30. Wallace WH, Thomson AB, Kelsey TW. The radiosensitivity of the human Fertil Steril 2015;104:1097–8. oocyte. Hum Reprod 2003;18:117–21. 50. Di Pietro ML, Virdis A, Gonzalez-Melado FJ, De Luca D. Cryopreservation of 31. Wallace WH, Thomson AB, Saran F, Kelsey TW. Predicting age of ovarian ovarian tissue in pediatrics: what is the child’s best interest? J Matern Fetal failure after radiation to a field that includes the ovaries. Int J Radiat Oncol Neonatal Med 2012;25:2145–8. Biol Phys 2005;62:738–44. 51. Grundy R, Larcher V, Gosden RG, Hewitt M, Leiper A, Spoudeas HA, et al. 32. Himelstein-Braw R, Peters H, Faber M. Influence of irradiation and che- Fertility preservation for children treated for cancer (2): ethics of consent motherapy on the ovaries of children with abdominal tumours. Br J Cancer for gamete storage and experimentation. Arch Dis Child 2001;84: 360–2. 1977;36:269–75. 52. Hershberger PE, Finnegan L, Pierce PF, Scoccia B. The decision-making pro- 33. Brougham MF, Crofton PM, Johnson EJ, Evans N, Anderson RA, Wallace cess of young adult women with cancer who considered fertility cryopre- WH. Anti-Mullerian hormone is a marker of gonadotoxicity in pre- and servation. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs 2013;42:59–69.

14 Edición latinoamericana, Vol. 8, N.º 1, Julio 2016 Copyright © 2016 American Society for Reproductive Medicine, Published by Elsevier Inc. Opiniones Y REVISIONES Preservación de la fertilidad en el síndrome de Turner

Michaël Grynberg, M.D., Ph.D.,a,b,c Maud Bidet, M.D.,d Julie Benard, M.D.,a,b Marine Poulain, Pharm.D., Ph.D.,e Charlotte Sonigo, M.D.,a Isabelle Cédrin-Durnerin, M.D., Ph.D.,a y Michel Polak, M.D., Ph.D.d,f a Department of Reproductive Medicine, Hôpital Jean Verdier, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Bondy; b University Paris XIII, Bobigny; c Unité Inserm (U1133), University Paris-Diderot, Paris; d Pediatric Endocrinology, Gynecology and Diabetology, Hôpital Universitaire Necker Enfants Malades, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Centre des Maladies Endocrines Rares de la Croissance, Centre des Pathologies Gynécologiques Rares, Paris; e Department of Reproductive Biology, Hôpital Courbevoie-Neuilly-Puteaux, Neuilly sur Seine; y f Université Paris Descartes, Institut IMAGINE, Paris, Francia

La insuficiencia ovárica prematura es un trastorno relativamente minoritario que puede aparecer a una edad temprana de la vida. En un número no desdeñable de casos, la disfunción ovárica es consecuencia de enfermedades genéticas. El síndrome de Turner (ST), la anomalía de los cromosomas sexuales más frecuente en las mujeres, se asocia a un agotamiento prematuro inevitable de la reserva folicular. La posible o probable infertilidad constituye una importante preocupación para las pacientes con ST y para sus padres, y es frecuente que se pregunte a los médicos qué opciones existen para preservar la fertilidad. Lamentablemente, no hay recomendaciones respecto a la preservación de la fertilidad en este grupo. La intensa reducción de la reserva folicular que se da ya en la vida prepuberal constituye la principal limitación para la preservación de la fertilidad y está en el origen de numerosas dudas respecto a la competencia de los gametos o el tejido ovárico conservados en criobancos. Además, las pacientes que presentan un ST muestran unas tasas superiores a las habituales de abortos espontáneos, anomalías fetales y morbimortalidad materna, que deben tenerse en cuenta a la hora de la preservación de la fertilidad y antes de la reutilización de los gametos criopreservados. Aparte de satisfacer el deseo de ser madres genéticas, las pacientes con ST pueden ser candidatas a la donación de óvulos, el embarazo subrogado y la adopción. En esta revisión se analizan las diferentes opciones Aponte para este existentes para la preservación de la fertilidad femenina en el ST y las cuestiones éticas que plantean QR Code com seu estos métodos. (Fertil Steril® 2016;105:13–9. ©2016 American Society for Reproductive Medicine.) smartphone e ligue Palabras clave: preservación de la fertilidad; síndrome de Turner; vitrificación de ovocitos; criopreser- agora para o fórum de discussão deste vación de tejido ovárico artigo* Comentar: Puede comentar este artículo con los autores y con otros miembros de la ASRM en http:// * Baixe um aplicativo de QR Code grátis pesquisando por «QR fertstertforum.com/grynbergm-fertility-preservation-genetics-poi/ scanner» na loja de aplicativos de seu smartphone.

a insuficiencia ovárica primaria células germinales. El número máxi- ser dominantes, mientras que los de- (IOP) es un trastorno gonadal no- mo de células germinales se da en el más sufren un proceso de atresia (3). Ltablemente heterogéneo, con una feto a la mitad de la gestación, en que El número absoluto de ovocitos conti- amplia gama de etiologías, que inclu- hay un total de 6-7 millones. A conti- núa disminuyendo con la edad, con yen tratamientos yatrogénicos y enfer- nuación, el número de células germi- independencia de que la mujer tenga o medades infecciosas, inflamatorias, nales se reduce irremediablemente y no ciclos ovulatorios. A la edad de citogenéticas y genéticas. Aunque la deja de haber nueva gametogénesis. aproximadamente 37–38 años, se pro- mayor parte de las IOP quedan sin ex- Al nacer, el número estimado de célu- duce una aceleración de la pérdida fo- plicar, recientemente se ha identificado las germinales es de aproximadamente licular, que se da cuando el número de un número creciente de anomalías ge- 1–2 millones. Al inicio de la pubertad, folículos llega a aproximadamente néticas en las que existe un riesgo de este número se reduce habitualmente 25.000 (4). Al llegar a la menopausia, depleción folicular e infertilidad (1,2). a alrededor de 300.000. Luego, duran- quedan menos de 1000 folículos. Contrariamente a lo que ocurre en te los años reproductores, algunos de La monosomía del cromosoma X los varones, las mujeres cuentan con los ovocitos empiezan a desarrollarse debida a una pérdida parcial o com- una dotación fija y no renovable de y solamente uno o unos pocos llegan a pleta de un cromosoma X en un feto 46,XX o a la pérdida de un cromoso-

Recibido el 5 de octubre de 2015; revisado y aceptado el 20 de noviembre de 2015; publicado online ma Y en un feto 46,XY, que se conoce el 8 de diciembre de 2015. como síndrome de Turner (ST), afecta M.G. no tiene nada que declarar. M.B. no tiene nada que declarar. J.B. no tiene nada que declarar. a 1 de cada 2500 recién nacidos de M. Poulain no tiene nada que declarar. C.S. no tiene nada que declarar. I.C.-D. no tiene nada que declarar. M. Polak no tiene nada que declarar. sexo femenino (5). Se ha identificado Solicitud de separatas: Michaël Grynberg, M.D., Ph.D., Service de Médecine de la Reproduction, el ST como la causa genética mejor es- Hôpital Jean Verdier, avenue du 14 Juillet, Bondy 93140, Francia (correo electrónico: michael. [email protected]). tablecida de IOP, que generalmente se produce antes de la pubertad (5). Fertility and Sterility® Vol. 105, Nº. 1, enero de 2016 0015-0282 Copyright ©2016 American Society for Reproductive Medicine, Publicado por Elsevier Inc. Hay varias líneas de evidencia que http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.11.042 indican que la apoptosis acelerada de

Edición latinoamericana, Vol. 8, N.º 1, Julio 2016 15 Copyright © 2016 American Society for Reproductive Medicine, Published by Elsevier Inc. Opiniones Y REVISIONES las células germinales puede ser el principal mecanismo de de hipogonadismo hipogonadotrópico y en consecuencia no depleción folicular en el ST (6). Sin embargo, la coexistencia muestran una correlación con la reserva ovárica. A lo largo de un cariotipo con mosaicismo en la sangre periférica, con de las últimas décadas, la hormona antimülleriana (AMH) ha al menos una línea celular no-45,X que coexiste con las pasado a ser el marcador hormonal más fiable de la reserva células 45,X no es una situación infrecuente. Concretamen- folicular en la edad adulta (13). Sin embargo, la escasez de te, el mosaicismo puede explicar la variabilidad fenotípica y datos respecto a la AMH durante la infancia explica la nece- la profundidad de la disfunción ovárica (7). Así pues, la sidad de interpretar con precaución los valores obtenidos en probabilidad de que haya tejido ovárico funcional en las esta población (14). Visser et al. (15) han estudiado reciente- mujeres con ST depende de la presencia de células germina- mente los niveles de AMH en suero de niñas y adolescentes les 46,XX en los ovarios. Por consiguiente, la pubertad es- con ST y han descrito unos valores detectables de este pép- pontánea, la menarquia y la fertilidad es más probable que tido en el 21,9% de las pacientes, y una correlación de los se conserven en las mujeres con un mosaicismo 45,X/46,XX resultados con los cariotipos. Además, se detectó AMH en el que en las que tienen una monosomía 45,X completa (8-11). 77% de las niñas con cariotipos 45,X/46,XX, frente a sola- Conviene señalar que un cariotipo 45,X totalmente sin mo- mente un 10% de las que tenían cariotipos 45,X. En conse- saicismo en los leucocitos de sangre periférica no descarta cuencia, la AMH puede ser un marcador prometedor de la la coexistencia de un mosaicismo 45,X/46,XX en el ovario. función ovárica en las pacientes con ST (16). A lo largo de las últimas décadas, los avances realiza- Además, el recuento de folículos antrales identificados dos en las técnicas de criopreservación han hecho aparecer mediante ecografía, que es probablemente el mejor marca- esperanzas de preservación de la fertilidad en mujeres con dor del estado folicular ovárico cuando se evalúa transvagi- riesgo de IOP como resultado de tratamientos gonadotóxi- nalmente, resulta inviable la mayor parte de las veces en cos o debido a la evolución natural de la propia enferme- pacientes jóvenes vírgenes. Así pues, la estrategia para la dad. Está bien establecido que un subgrupo de niñas con preservación de la fertilidad se basa actualmente en el re- anomalías genéticas que reducen su reserva ovárica poseen cuento de folículos transabdominal, las concentraciones de una pequeña reserva de folículos ováricos al nacer o en la AMH y los niveles séricos de FSH en las niñas prepúberes. fase inicial de la infancia. Así pues, la identificación de estas niñas de la forma más temprana posible constituye una cuestión importante a comentar en las diferentes opciones Criopreservación de ovocitos tras de preservación de la fertilidad. estimulación ovárica En este artículo abordamos las distintas opciones de El primer nacimiento atribuible al uso de ovocitos congela- preservación de la fertilidad femenina en el ST y las cues- dos y descongelados en el ser humano se publicó hace casi tiones éticas que plantean estos métodos. 30 años (17). Tras haber sido considerada experimental durante varias décadas, la aparición de los protocolos de con- gelación con vitrificación ha mejorado notablemente las ta- Opciones de preservación sas de supervivencia de los ovocitos, de fecundación y de de la fertilidad embarazos (18). La mayor parte de los estudios han mostrado La mayor parte de las mujeres adultas con ST tienen ya un mejoras significativas de las tasas de supervivencia tras la fallo ovárico establecido con unos niveles altos de hormona descongelación con la vitrificación (90–95%) en compara- foliculostimulante (FSH) en suero cuando desean iniciar una ción con la congelación lenta, mientras que las tasas de fe- familia. Aunque esto no indica una ausencia absoluta de cundación y embarazos obtenidas con los ovocitos vitrifica- folículos viables (12), la estimulación ovárica para una fe- dos/calentados son similares a las observadas con ovocitos cundación in vitro homóloga resulta a menudo poco realis- frescos (18-20). Además, se ha observado una ausencia de ta y estas pacientes son dirigidas habitualmente a una do- incremento de las anomalías cromosómicas o los defectos nación de óvulos. En consecuencia, la consideración de la congénitos en los niños nacidos de ovocitos criopreservados preservación de la fertilidad durante la adolescencia y tal (18,21). Como resultado de ello, la criopreservación de ovo- vez en la infancia puede constituir una mejor opción, aun- citos se considera en la actualidad un método establecido en que carecemos de datos al respecto. Los métodos utilizados las mujeres adultas y las niñas prepúberes (22-24). para la preservación de la fertilidad en el ST son muy diver- La estimulación ovárica requiere una administración de sos, en función del estado puberal, la función ovárica res- FSH exógena durante 10 a 15 días, seguido de una recupe- tante y el grado de madurez psicológica. ración bajo guía de ecografía transvaginal de ovocitos ma- Dado que la dotación de folículos primordiales existente duros directamente utilizables para la criopreservación (24- en los ovarios es mayor en las niñas de menor edad, una 26). Dada la relativa inmadurez de la función del eje cuestión clave es el diagnóstico de la enfermedad de la for- hipotálamo-hipófisis-ovario en las adolescentes, se propone ma más temprana posible. Sin embargo, la notable falta de el empleo de suplementos de hormona luteinizante el día de marcadores fiables del estado ovárico folicular antes de la la administración del antagonista de la hormona liberadora pubertad continua siendo una limitación importante para de gonadotropina, con objeto de obtener una esteroidogé- definir el mejor momento para aplicar los métodos de preser- nesis suficiente. vación de la fertilidad en las pacientes jóvenes con ST. De Incluso en las pacientes con ST jóvenes prepúberes, una hecho, antes de la pubertad, las concentraciones séricas de limitación puede ser el número muy bajo de folículos sensi- FSH y de estradiol son bajas debido al estado fisiológico bles a la FSH de los que están dotados los ovarios y/o los

16 Edición latinoamericana, Vol. 8, N.º 1, Julio 2016 Copyright © 2016 American Society for Reproductive Medicine, Published by Elsevier Inc. Fertility and Sterility® valores elevados de la FSH basal. En la práctica clínica, a que se ha diagnosticado una reserva ovárica reducida, pero menudo vale la pena realizar una prueba de estimulación habitualmente no se dispone de más de un ovocito para la ovárica cuando la FSH basal es inferior a 20 UI/L. General- congelación (33). Dado que las tasas de embarazo tras la mente son necesarias dosis altas de FSH recombinante, de criopreservación de ovocitos aumentan en paralelo con el entre 225 y 450 UI/día. Sin embargo, no se han demostrado número de gametos conservados, esta estrategia, utilizada porcentajes elevados de éxito de la criopreservación de ovo- para la preservación de la fertilidad, comporta la repetición citos en las pacientes jóvenes con ST. Es concebible que no de los ciclos. Aunque este enfoque continúa siendo poco todos los ovocitos sean apropiados para la fecundación o que realista en pacientes con cáncer que requieren un trata- vayan a desarrollar un cariotipo normal. Esta cuestión podría miento gonadotóxico rápido, puede considerarse su uso en añadirse a una posible competencia insuficiente de los ovoci- mujeres pospúberes con enfermedades genéticas causantes tos recuperados en las pacientes jóvenes. De hecho, aunque de IOP, con persistencia de ciclos menstruales, que no res- las tasas máximas de aneuploidía embrionaria aumentan con ponden a la administración de FSH exógena, en las que la la edad, las mujeres de menos de 25 años muestran unos extracción de un ovario para la criopreservación no consti- valores relativamente elevados, que ponen en duda la compe- tuye una indicación relevante debido a la drástica reducción tencia de los ovocitos recuperados de pacientes muy jóvenes de la producción de folículos primordiales. (27). Sin embargo, técnicas como la detección genética previa En los últimos años se ha sugerido que la fecundación a la implantación pueden permitir examinar la posible pre- in vitro (FIV) con ciclos naturales puede ser una alternativa sencia de anomalías numéricas cromosómicas en embriones prometedora para el tratamiento de la infertilidad en las procedentes de ovocitos conservados. Además, puede reali- mujeres con una baja respuesta (34,35). Las ventajas bioló- zarse un análisis genético similar mediante biopsias de cuer- gicas de la FIV con ciclos naturales pueden aportar un úni- po polar en los ovocitos (28). Así pues, se prevé que al menos co ovocito de mejor calidad y permitir, por tanto, la trans- una parte de los ovocitos congelados de estas pacientes pro- ferencia de un embrión más sano a un entorno endometrial porcionen embarazos satisfactorios. más receptivo (36). Sin embargo, actualmente está bien es- En las adolescentes, las dosis elevadas de estrógenos tablecido que las tasas globales de embarazos alcanzadas pueden acelerar y detener prematuramente el crecimiento con la FIV con ciclos naturales modificados en las pacientes (29). En especial en las pacientes con ST en las que la altura de edad > 35 años son bajas, debido probablemente a la final constituye una de las preocupaciones importantes, se mala calidad de los ovocitos. Dado que las candidatas a plantea la cuestión de un posible efecto nocivo de la hiper- la preservación de la fertilidad en el caso del ST son relati- estrogenemia concomitante a la estimulación ovárica. La vamente jóvenes, es concebible que la obtención de muchos cuestión del posible efecto nocivo de un aumento esporádi- ovocitos a través de ciclos naturales repetidos pueda tener co de los niveles séricos de estradiol ha sido objeto de con- interés por lo que respecta a la competencia de los ovocitos. troversia durante muchos años, en especial en las mujeres Aparte de la punción transvaginal, la principal limitación adultas con tumores hormonosensibles como el cáncer de de esta estrategia puede estar en el número elevado de ciclos mama. Aunque las repercusiones esperadas de un aumento necesarios para obtener un número “interesante” de ovoci- de 5 a 10 veces de la estradiolemia durante una media de 5 tos congelados, puesto que ello puede retardar el proceso de días (30) son pocas, por el momento no existen datos robus- preservación de la fertilidad. tos al respecto. Sin embargo, recientemente se han propues- to protocolos específicos, que combinan la administración de letrozol con las gonadotropinas exógenas, para permitir Maduración de ovocitos in vitro la producción de numerosos ovocitos maduros mientras se Recientemente ha surgido en el campo de la preservación de mantienen unos niveles séricos de estradiol dentro de los la fertilidad femenina la recuperación de ovocitos inmadu- límites normales (31,32). Así pues, es concebible que en un ros a partir de folículos antrales pequeños no estimulados futuro cercano, las indicaciones de un protocolo de este tipo seguido de una maduración in vitro (MIV) en la que los puedan ampliarse a pacientes jóvenes con ST, candidatas a ovocitos se cultivan desde la vesícula germinal hasta el es- la preservación de la fertilidad, en las que deba evitarse el tadio de metafase II y luego se criopreservan. Los complejos aumento de la hiperestradiolemia. cúmulo-ovocitarios pueden recuperarse por vía transvagi- La criopreservación de ovocitos tras una hiperestimula- nal o a partir del tejido ovárico obtenido para la criopreser- ción ovárica controlada constituye probablemente la mejor vación, incluso en pacientes prepúberes (37). opción para preservar la fertilidad en niñas posmenárqui- El número de ovocitos en estadio de vesícula germinal cas, que habitualmente tendrán una edad de 13 años o más. recuperados está intensamente correlacionado con el núme- La evaluación de la idoneidad física y psicológica para la ro de folículos antrales visibles en los ovarios. En conse- intervención constituye un paso importante previo a la in- cuencia, la MIV por sí sola puede no ser apropiada en pa- clusión en un programa de congelación de ovocitos. cientes jóvenes con enfermedades genéticas que tienen un riesgo elevado de IOP, dada su reducción temprana de la reserva ovárica. Sin embargo, la MIV crea una oportunidad Criopreservación de ovocitos recuperados de criopreservación de ovocitos sin estimulación ovárica, en durante un ciclo natural o natural modificado especial en las niñas en las que se realiza una obtención de La recuperación y congelación de ovocitos puede realizarse tejido ovárico para criopreservación. Aun así, el potencial durante ciclos sin estimulación (naturales) en pacientes a las de embarazo de ovocitos maduros in vitro a partir de tejido

Edición latinoamericana, Vol. 8, N.º 1, Julio 2016 17 Copyright © 2016 American Society for Reproductive Medicine, Published by Elsevier Inc. Opiniones Y REVISIONES ovárico obtenido continúa sin estar bien establecido a pesar posibilidades de restablecer la fertilidad están relacionadas de que recientemente se han descrito 2 nacidos vivos en con el número y la calidad de la dotación de folículos pre- pacientes con cáncer (38,39). sente en el tejido cortical trasplantado (54). En consecuencia, en las mujeres candidatas a la criopreservación de tejido ovárico, la cantidad de tejido ovárico a obtener deberá ver- Criopreservación de embriones se influida por la probabilidad esperada de IOP (55). Aunque La criopreservación de embriones es una técnica bien esta- las biopsias podrían haber sido suficientes para criopreser- blecida y se ha utilizado en centros de fertilidad de todo el var un número elevado de folículos ováricos en las niñas mundo durante los últimos 30 años en pacientes con inferti- pequeñas, a veces es necesaria una coagulación para la he- lidad. De hecho, se han descrito tasas de nacidos vivos com- mostasia, y es posible que ello provoque daños en el ovario. parables con el empleo de embriones frescos o criopreserva- Además, dado que es frecuente que los ovarios sean peque- dos (15). Los protocolos y los métodos de obtención de ños en las pacientes con ST, con una baja densidad de folí- óvulos son idénticos para los ciclos de congelación de ovo- culos, el daño sufrido por la corteza restante tras la coagu- citos y de embriones. Sin embargo, es imprescindible el ac- lación puede tener consecuencias drásticas. En consecuencia, ceso inmediato a espermatozoides de una pareja o de un se recomienda extirpar la mayor cantidad de tejido posible, donante, lo cual limita la aplicabilidad de la criopreserva- habitualmente el ovario entero. ción de embriones como opción de interés para la preserva- Hasta la fecha, se han descrito alrededor de 60 nacidos ción de la fertilidad en niñas y en mujeres jóvenes sin pareja. vivos tras el autotrasplante de tejido ovárico. Todos estos embarazos procedieron del empleo de tejido ovárico que se había obtenido y luego retornado a una mujer adulta que Criopreservación de tejido ovárico optó por la criopreservación de tejido ovárico realizada en A pesar de que la criopreservación de tejido ovárico se con- el contexto de diagnósticos médicos como el cáncer u otras tinúa considerando experimental en las mujeres adultas enfermedades médicas (56). La evidencia existente indica (25), es la única estrategia que permite la preservación de la que el tejido ovárico prepuberal obtenido antes de la puber- fertilidad y la función endocrina ovárica y, por lo tanto, es tad tiene unas características histológicas específicas y es la técnica de elección para las niñas prepúberes con un ries- muy diferente del del ovario adulto (57). Sin embargo, pue- go elevado de IOP. De hecho, pueden hallarse folículos pri- de mantener su potencial de restablecimiento de la función mordiales en tejido ovárico obtenido para la criopreserva- endocrina tras la descongelación y el trasplante (58). Ade- ción de niñas con ST tanto con mosaicismo como sin él, de más, la competencia del tejido ovárico por lo que respecta a hasta 17 años de edad (40). Un estudio sueco de 57 niñas la producción de gametos ha sido demostrada recientemen- con ST identificó los factores predictivos respecto a la pre- te con el primer nacido vivo procedente de un trasplante de sencia de folículos sanos en el interior del tejido ovárico tejido ovárico obtenido de una niña antes de la menarquia (41): desarrollo puberal espontáneo, cariotipo con mosaicis- (59). No obstante, carecemos de datos sobre la eficiencia de mo en sangre periférica, niveles de AMH y de FSH en suero este método en las niñas o las mujeres con ST. normales. Sin embargo, es importante señalar que la fiabi- En resumen, la criopreservación de tejido ovárico puede lidad de estos criterios puede ponerse en duda, puesto que ofrecerse a las niñas con ST en las que se observa una reser- algunas pacientes no presentaron ningún folículo en el teji- va ovárica suficiente pero que no pueden esperar a alcanzar do ovárico (42,43). En cambio, el hecho de que no se cum- una madurez suficiente para realizar la criopreservación de plan estos criterios no impide la posibilidad de un embarazo ovocitos. Los aspectos prometedores de esta técnica para las natural (44,45). Si se opta por la opción de la criopreserva- niñas con ST son en este momento hipotéticos, dado que no ción de tejido ovárico, puede tener interés considerar aso- hay aún ninguna niña con ST a la que se haya realizado el ciarla con la MIV ex vivo a partir de complejos cúmulo- autotrasplante de tejido ovárico criopreservado con anterio- ovocitarios recuperados en el laboratorio, a pesar de que el ridad. La probabilidad de éxito de este método no se conoce rendimiento esperado sea bajo. y esta opción continúa siendo experimental en la actuali- La criopreservación de tejido ovárico, que implica una dad. En las pacientes candidatas a la criopreservación de reducción voluntaria de una parte de la reserva folicular, tejido ovárico, probablemente tenga interés intentar recupe- requiere la extirpación quirúrgica de fragmentos de la cor- rar ex vivo algunos óvulos inmaduros para la MIV y realizar teza ovárica, la mayor parte de las veces por vía laparoscó- una criopreservación adicional de ovocitos en estadio de pica. El tejido ovárico puede retornarse luego mediante un metafase II (60). injerto ortotópico en la pelvis o heterotópico en otras loca- lizaciones alternativas (tejido subcutáneo de la pared abdominal, antebrazo o pared torácica) (46,47). Cuestiones éticas Sin embargo, la función del tejido ovárico congelado y La preservación de la fertilidad en el ST plantea numerosas descongelado tras el injerto continúa siendo subóptima. De consideraciones éticas. El objetivo principal continua sien- hecho, la hipoxia y la hiperactivación del crecimiento foli- do mejorar el bienestar psicosocial y fomentar la autonomía cular (48-51) explican la pérdida sustancial de folículos pri- de las pacientes, proporcionándoles la mejor oportunidad mordiales y la reducción de la calidad de los ovocitos tras el posible de tener sus propios hijos biológicos (61,62). Sin trasplante (52). Dado que los folículos primordiales son los embargo, es importante tener presente que, en la actualidad, más resistentes al daño isquémico tras el injerto (53), las las técnicas de preservación de la fertilidad se asocian a un

18 Edición latinoamericana, Vol. 8, N.º 1, Julio 2016 Copyright © 2016 American Society for Reproductive Medicine, Published by Elsevier Inc. Fertility and Sterility® porcentaje de éxitos bajo y, por tanto, pueden producir una ciones más importantes continúan siendo el riesgo de insu- falsa esperanza y un daño psicosocial posterior. Concreta- ficiencia cardiaca, disección aórtica y muerte súbita (72-74). mente, los aspectos prometedores de todos los métodos de Globalmente, la mortalidad materna descrita en las mujeres preservación de la fertilidad actualmente disponibles para con ST ha sido alta, de un 1-2%, lo cual es 100-200 veces las niñas con ST son todavía hipotéticos. En consecuencia, superior a lo que se observa en la población general (75-77). es posible que el carácter invasivo de cada una de estas Se recomienda claramente una evaluación cardiaca precon- técnicas no sea compensado por los efectos beneficiosos es- cepcional que incluya la medición del índice de tamaño perados con ellas. aórtico en cualquier mujer con ST que pretenda quedarse Una parte importante de las cuestiones éticas es la de embarazada. El embarazo y el posparto deben ser llevados las relativas a la posibilidad de ofrecer técnicas de preserva- cuidadosamente por un equipo multidisciplinario. ción de la fertilidad durante la infancia/adolescencia. Con- cretamente, las pacientes jóvenes pueden no tener la madurez suficiente, desde el punto de vista psicológico, y no ser Donación de óvulos competentes para tomar una decisión por sí mismas, lo cual Hasta hace poco la donación de ovocitos era la única opción hará que sea necesario un consentimiento de los padres reproductiva disponible para un embarazo en mujeres con aprobado por un comité de ética de investigación del cen- ST que presentan un fallo ovárico. A pesar de que se han tro. Debe proporcionarse información respecto a la notable descrito algunos éxitos con el empleo de ovocitos anóni- falta de datos respecto a la eficiencia de la preservación de mos, maternos o de hermana a hermana, las tasas de emba- la fertilidad en las niñas o mujeres con ST. Por otra parte, razos clínicos en el ST son dos veces inferiores a las que se debe plantearse la posibilidad de que no se utilicen los ga- dan en receptoras sin anomalías (12,65,68-70, 78,79). En metos o el tejido ovárico criopreservados como consecuen- una revisión de 23 mujeres con ST, tras la donación de óvu- cia de una posible contraindicación para el embarazo. los se observó una tasa de abortos del 44% y una tasa de En las adolescentes vírgenes, los métodos transvaginales nacidos vivos dados de alta del 18% por transferencia (69). de obtención de ovocitos pueden ser difíciles de aceptar por Se han sugerido como posibles mecanismos la reducción de la paciente y/o por sus padres. Si la obtención de óvulos la receptividad uterina por un hipoestrogenismo prolongado puede ser viable mediante laparoscopia, pensamos que, dado y el útero relativamente hipoplásico (64,65,80). su carácter invasivo, no debe recomendarse si no hay una razón médica para ello. Sin embargo, la decisión médica de aceptar la preservación de la fertilidad con una técnica Gestación subrogada y adopción transvaginal choca con los sentimientos individuales y la La gestación subrogada (GS) ha pasado a ser en la actualidad carga del peso cultural. En consecuencia, las cuestiones rela- una opción aceptada para las parejas que tienen problemas tivas al concepto de virginidad deben comentarse con un de fertilidad. Las mujeres que presentan ciertos trastornos psicólogo que ayude a las pacientes a tomar su decisión. médicos, que hacen que el embarazo comporte un peligro para la vida, pero en las que las perspectivas de salud a largo plazo son buenas, pueden considerarse posibles candidatas a Embarazo en el síndrome de Turner este método. Teniendo en cuenta las posibles complicaciones Con independencia de que la concepción sea natural o asis- cardiacas y médicas conocidas del ST, la GS es una alterna- tida médicamente, se ha descrito un aumento de las tasas de tiva razonable y recomendable a la fecundación in vitro au- abortos espontáneos y anomalías fetales, así como una res- tóloga o heteróloga en los países que la permiten legalmente. tricción del crecimiento intrauterino, con bajo peso al nacer En consecuencia, la American Society of Reproductive Me- y prematuridad (6,63). El riesgo elevado de aborto espontá- dicine recomienda que a todas las pacientes con ST se les neo puede ser atribuible a las anomalías genéticas fetales o asesore acerca de la GS y la adopción como alternativas al a un entorno uterino nocivo (64-66). Por otra parte, las mu- embarazo (81). Podrían contemplarse dos tipos distintos de jeres que tienen una monosomía X o anomalías estructura- subrogación; la madre gestacional subrogada (útero anfi- les del cromosoma X pueden producir gametos con la mis- trión o portadora gestacional) aporta el componente gesta- ma anomalía de los cromosomas sexuales, dando lugar a un cional pero no el genético para la reproducción, y la madre cigoto afectado y el consiguiente aborto espontáneo o hija subrogada aporta tanto el componente genético como el con ST. Por esta razón, las mujeres con ST con mosaicismo gestacional para la reproducción (subrogación verdadera). cíclico pueden considerar la posible conveniencia de reali- La adopción es también una opción viable para las mu- zar pruebas prenatales o incluso de una fecundación in vitro jeres con ST que desean tener hijos, sin asumir ninguno de con pruebas genéticas preimplantacionales con objeto de los riesgos maternos y fetales asociados al embarazo. evitar la aneuploidía antes de la transferencia embrionaria. Desde el punto de vista materno, las posibles complicaciones incluyen la disfunción tiroidea, la obesidad, la diabe- Conclusión tes, la nefropatía obstructiva, la hipertensión y la pree- La preservación de la fertilidad en mujeres jóvenes con ST clampsia (67-70). El bajo peso al nacer, la restricción del constituye un problema importante. Sin embargo, debido a crecimiento intrauterino, el trabajo de parto pretérmino y el las alteraciones precoces que se producen en la función parto pretérmino son también más probables en los emba- ovárica, la estrategia destinada a preservar el potencial re- razos de mujeres con ST (70,71). Sin embargo, las preocupa- productor de estas niñas es muy complejo. El reto actual

Edición latinoamericana, Vol. 8, N.º 1, Julio 2016 19 Copyright © 2016 American Society for Reproductive Medicine, Published by Elsevier Inc. Opiniones Y REVISIONES está en identificar a estas mujeres de la forma más temprana 21. Noyes N, Porcu E, Borini A. Over 900 oocyte cryopreservation babies born with no apparent increase in congenital anomalies. Reprod Biomed Online posible, con objeto de que puedan beneficiarse de las diver- 2009;18:769–76. sas opciones de preservación de la fertilidad existentes. 22. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Además, las pacientes y sus familias deben saber que la pre- ASRM Practice Committee response to Rybak and Lieman: elective self- donation of oocytes. Fertil Steril 2009;92:1513–4. servación de la fertilidad en estas situaciones continúa es- 23. Cil AP, Bang H, Oktay K. Age-specific probability of live birth with oocyte tando en sus inicios y a nivel experimental, con una notable cryopreservation: an individual patient data meta-analysis. Fertil Steril falta de datos sobre la competencia real de los gametos con- 2013;100:492–9. 24. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, gelados. Es necesario comentar con ellos la posible transmi- Practice Committees of the Society for Assisted Reproductive Technology. sión genética y el posible riesgo de contraindicación del Mature oocyte cryopreservation: a guideline. Fertil Steril 2013;99:37–43. embarazo, así como la información relativa a otras opciones 25. Loren AW, Mangu PB, Beck LN, Brennan L, Magdalinski AJ, Partridge AH, et al. Fertility preservation for patients with cancer: American Society of alternativas para satisfacer su deseo de tener hijos. Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2013;31: 2500–10. 26. ISFP Practice CommitteeKim SS, Donnez J, Barri P, Pellicer A, Patrizio P, et Bibliografía al. Recommendations for fertility preservation in patients with lymphoma, 1. Bachelot A, Rouxel A, Massin N. Phenotyping and genetic studies of 357 leukemia, and breast cancer. J Assist Reprod Genet 2012;29:465–8. consecutive patients presenting with premature ovarian failure. Eur J Endo- 27. Franasiak JM, Forman EJ, Hong KH, Werner MD, Upham KM, Treff NR, Sco- crinol 2009;161:179–87. tt RT Jr. The nature of aneuploidy with increasing age of the female partner: 2. Qin Y, Jiao X, Simpson JL, Chen ZJ. Genetics of primary ovarian insufficien- a review of 15,169 consecutive trophectoderm biopsies evaluated with com- cy: new developments and opportunities. Hum Reprod Update prehensive chromosomal screening. Fertil Steril 2014;101:656–63. 2015;21:787– 808. 28. Montag M, Koster M, Strowitzki T, Toth B. Polar body biopsy. Fertil Steril 3. Faddy MJ, Gosden RG, Gougeon A, Richardson SJ, Nelson JF. Accelerated 2013;100:603–7. disappearance of ovarian follicles in mid-life: implications for forecasting 29. Juul A. The effects of oestrogens on linear bone growth. Hum Reprod menopause. Hum Reprod 1992;7:1342–6. Update 2001;7:303–13. 4. Gougeon A, Ecochard R, Thalabard JC. Age-related changes of the popu- 30. Cahill DJ, Wardle PG, Harlow CR, Hunt LP, Hull MG. Expected contribution lation of human ovarian follicles: increase in the disappearance rate of to serum oestradiol from individual ovarian follicles in unstimulated cycles. nongrowing and early-growing follicles in aging women. Biol Reprod Hum Reprod 2000;15:1909–12. 1994; 50:653–63. 31. Oktay K, Buyuk E, Libertella N, Akar M, Rosenwaks Z. Fertility preservation 5. Reindollar RH. Turner syndrome: contemporary thoughts and reproductive in breast cancer patients: a prospective controlled comparison of ovarian issues. Semin Reprod Med 2011;29:342–52. stimulation with tamoxifen and letrozole for embryo cryopreservation. J 6. Modi DN, Sane S, Bhartiya D. Accelerated germ cell apoptosis in sex chro- Clin Oncol 2005;23:4347–53. mosome aneuploid fetal human gonads. Mol Hum Reprod 2003;9:219– 32. Oktay K, Hourvitz A, Sahin G, Oktem O, Safro B, Cil A, Bang H. Letrozole 25. reduces estrogen and gonadotropin exposure in women with breast can- 7. Nielsen J, Wohlert M. Chromosome abnormalities found among 34,910 cer undergoing ovarian stimulation before chemotherapy. J Clin Endocri- newborn children: results from a 13-year incidence study in Arhus, Den- nol Metab 2006;91:3885–90. mark. Hum Genet 1991;87:81–3. 33. Omland AK, Fedorcsák P, Storeng R, Dale PO, Abyholm T, Tanbo T. Natural 8. Lange J, Skaletsky H, van Daalen SK, Embry SL, Korver CM, Brown LG, et cycle IVF in unexplained, endometriosis-associated and tubal factor inferti- al. Isodicentric Y chromosomes and sex disorders as byproducts of homo- lity. Hum Reprod 2001;16:2587–92. logous recombination that maintains palindromes. Cell 2009;138:855–69. 34. Janssens RM, Lambalk CB, Schats R, Schoemaker J. Successful in-vitro fer- 9. Hanson L, Bryman I, Barrenäs ML, Janson PO, Wahlström J, Albertsson- tilization in a natural cycle after four previously failed attempts in stimula- Wikland K, Hanson C. Genetic analysis of mosaicism in 53 women with ted cycles: case report. Hum Reprod 1999;14:2497–8. Turner syndrome. Hereditas 2001;134:153–9. 35. Castelo Branco A, Achour-Frydman N, Kadoch J, Fanchin R, Tachdjian G, 10. Hadnott TN, Gould HN, Gharib AM, Bondy CA. Outcomes of spontaneous Frydman R. In vitro fertilization and embryo transfer in seminatural cycles and assisted pregnancies in Turner syndrome: the U.S. National Institutes for patients with ovarian aging. Fertil Steril 2005;84:875–80. of Health experience. Fertil Steril 2011;95:2251–6. 36. Reyftmann L, Déchaud H, Loup V, Anahory T, Brunet-Joyeux C, Lacroix N, 11. Pasquino AM, Passeri F, Pucarelli I, Segni M, Municchi G. Spontaneous et al. [Natural cycle in vitro fertilization cycle in poor responders]. Gynecol pubertal development in Turner’s syndrome. Italian Study Group for Obstet Fertil 2007;35:352–8. Turner’s Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1810–3. 37. Revel A, Revel-Vilk S, Aizenman E, Porat-Katz A, Safran A, Ben-Meir A, et al. 12. Press F, Shapiro HM, Cowell CA, Oliver GD. Outcome of ovum donation in At what age can human oocytes be obtained? Fertil Steril 2009;92:458–63. Turner’s syndrome patients. Fertil Steril 1995;64:995–8. 38. Prasath EB, Chan ML, Wong WH, Lim CJ, Tharmalingam MD, Hendricks M, 13. Broer SL, Broekmans FJ, Laven JS, Fauser BC. Anti-Mullerian hormone: ova- et al. First pregnancy and live birth resulting from cryopreserved embryos rian reserve testing and its potential clinical implications. Hum Reprod Up- obtained from in vitro matured oocytes after oophorectomy in an ovarian date 2014;20:688–701. cancer patient. Hum Reprod 2014;29:276–8. 14. Kelsey TW, Wright P, Nelson SM, Anderson RA, Wallace WH. A validated 39. Uzelac PS, Delaney AA, Christensen GL, Bohler HC, Nakajima ST. Live birth model of serum anti-müllerian hormone from conception to menopause. following in vitro maturation of oocytes retrieved from extracorporeal ova- PLoS One 2011;6:e22024. rian tissue aspiration and embryo cryopreservation for 5 years. Fertil Steril 15. Visser JA, Hokken-Koelega AC, Zandwijken GR, Limacher A, Ranke MB, 2015;104:1258–60. Fluck CE. Anti-Mullerian hormone levels in girls and adolescents with Tur- 40. Hreinsson JG, Otala M, Fridstrom M, Borgstrom B, Rasmussen C, Lundqvist ner syndrome are related to karyotype, pubertal development and growth M, et al. Follicles are found in the ovaries of adolescent girls with Turner’s hormone treatment. Hum Reprod 2013;28:1899–907. syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3618–23. 16. Hagen CP, Aksglaede L, Sorensen K, Main KM, Boas M, Cleemann L, et al. 41. Borgström B, Hreinsson J, Rasmussen C, Sheikhi M, Fried G, Keros V, et al. Serum levels of anti-Mullerian hormone as a marker of ovarian function in Fertility preservation in girls with turner syndrome: prognostic signs of the 926 healthy females from birth to adulthood and in 172 Turner syndrome presence of ovarian follicles. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:74–80. patients. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:5003–10. 42. Lau NM, Huang JY, MacDonald S, Elizur S, Gidoni Y, Holzer H, et al. Feasi- 17. Chen C. Pregnancy after human oocyte cryopreservation. Lancet 1986;1: bility of fertility preservation in young females with Turner syndrome. Re- 884–6. prod Biomed Online 2009;18:290–5. 18. Cobo A, Diaz C. Clinical application of oocyte vitrification: a systematic 43. Hagen CP, Main KM, Kjaergaard S, Juul A. FSH, LH, inhibin B and estradiol review and meta-analysis of randomized controlled trials. Fertil Steril 2011; levels in Turner syndrome depend on age and karyotype: longitudinal stu- 96:277–85. dy of 70 Turner girls with or without spontaneous puberty. Hum Reprod 19. Smith GD, Serafini PC, Fioravanti J, Yadid I, Coslovsky M, Hassun P, et al. 2010; 25:3134–41. Prospective randomized comparison of human oocyte cryopreservation 44. El-Shawarby SA, Sharif F, Conway G, Serhal P, Davies M. Oocyte cryopre- with slow-rate freezing or vitrification. Fertil Steril 2010;94:2088–95. servation after controlled ovarian hyperstimulation in mosaic Turner syn- 20. Rienzi L, Romano S, Albricci L, Maggiulli R, Capalbo A, Baroni E, et al. drome: another fertility preservation option in a dedicated UK clinic. BJOG Embryo development of fresh ‘versus’ vitrified metaphase II oocytes after 2010; 117:234–7. ICSI: a prospective randomized sibling-oocyte study. Hum Reprod 2010; 45. Nelson LM. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. N Engl J Med 25:66–73. 2009;360:606–14.

46. Grynberg M, Poulain M, Sebag-Peyrelevade S, le Parco S, Fanchin R, Fryd- 64. Abir R, Fisch B, Nahum R, Orvieto R, Nitke S, Ben Rafael Z. Turner’s syndro- man N. Ovarian tissue and follicle transplantation as an option for fertility me and fertility: current status and possible putative prospects. Hum Re- preservation. Fertil Steril 2012;97:1260–8. prod Update 2001;7:603–10. 47. Donnez J, Dolmans MM, Pellicer A, Diaz-Garcia C, Sanchez Serrano M, 65. Yaron Y, Ochshorn Y, Amit A, Yovel I, Kogosowki A, Lessing JB. Patients Schmidt KT, et al. Restoration of ovarian activity and pregnancy after trans- with Turner’s syndrome may have an inherent endometrial abnormality plantation of cryopreserved ovarian tissue: a review of 60 cases of reim- affecting receptivity in oocyte donation. Fertil Steril 1996;65:1249–52. plantation. Fertil Steril 2013;99:1503–13. 66. Bakalov VK, Shawker T, Ceniceros I, Bondy CA. Uterine development in 48. Baird DT, Webb R, Campbell BK, Harkness LM, Gosden RG. Long-term Turner syndrome. J Pediatr 2007;151:528–31.e1. ovarian function in sheep after ovariectomy and transplantation of auto- 67. Chevalier N, Letur H, Lelannou D, Ohl J, Cornet D, Chalas-Boissonnas C, et grafts stored at -196 C. Endocrinology 1999;140:462–71. al. Materno-fetal cardiovascular complications in Turner syndrome after 49. Nisolle M, Casanas-Roux F, Qu J, Motta P, Donnez J. Histologic and ultras- oocyte donation: insufficient prepregnancy screening and pregnancy fo- tructural evaluation of fresh and frozen-thawed human ovarian xenografts llow-up are associated with poor outcome. J Clin Endocrinol Metab in nude mice. Fertil Steril 2000;74:122–9. 2011;96:E260–7. 50. Aubard Y. Ovarian tissue graft: from animal experiment to practice in the 68. Bodri D, Vernaeve V, Figueras F, Vidal R, Guillén JJ, Coll O. Oocyte donation human. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1999;86:1–3. in patients with Turner’s syndrome: a successful technique but with an 51. Dolmans MM, Martinez-Madrid B, Gadisseux E, Guiot Y, Yuan WY, Torre A, accompanying high risk of hypertensive disorders during pregnancy. Hum et al. Short-term transplantation of isolated human ovarian follicles and Reprod 2006;21:829–32. cortical tissue into nude mice. Reproduction 2007;134:253–62. 69. Alvaro Mercadal B, Imbert R, Demeestere I, Englert Y, Delbaere A. Pregnan- 52. Dolmans MM, Donnez J, Camboni A, Demylle D, Amorim C, Van Langen- cy outcome after oocyte donation in patients with Turner’s syndrome and donckt A, Pirard C. IVF outcome in patients with orthotopically transplan- partial X monosomy. Hum Reprod 2011;26:2061–8. ted ovarian tissue. Hum Reprod 2009;24:2778–87. 70. Foudila T, Söderström-Anttila V, Hovatta O. Turner’s syndrome and preg- 53. Michaeli J, Weintraub M, Gross E, Ginosar Y, Ravitsky V, Eizenman E, et al. nancies after oocyte donation. Hum Reprod 1999;14:532–5. Fertility preservation in girls. Obstet Gynecol Int 2012;2012:139193. 71. Tarani L, Lampariello S, Raguso G, Colloridi F, Pucarelli I, Pasquino AM, et 54. Fabbri R, Vicenti R, Macciocca M, Pasquinelli G, Lima M, Parazza I, et al. al. Pregnancy in patients with Turner’s syndrome: six new cases and review Cryopreservation of ovarian tissue in pediatric patients. Obstet Gynecol Int of literature. Gynecol Endocrinol 1998;12:83–7. 2012;2012:910698. 72. Practice Committee, American Society for Reproductive Medicine. Increa- 55. Jadoul P, Kim SS, ISFP Practice Committee. Fertility considerations in young sed maternal cardiovascular mortality associated with pregnancy in wo- women with hematological malignancies. J Assist Reprod Genet 2012;29: men with Turner syndrome. Fertil Steril 2005;83:1074–5. 479–87. 73. Sybert VP, McCauley E. Turner’s syndrome. N Engl J Med 2004;351:1227–38. 56. Donnez J, Dolmans MM. Ovarian cortex transplantation: 60 reported live 74. Mortensen KH, Andersen NH, Gravholt CH. Cardiovascular phenotype in births brings the success and worldwide expansion of the technique Turner syndrome–integrating cardiology, genetics, and endocrinology. En- towards routine clinical practice. J Assist Reprod Genet 2015;32:1167–70. docr Rev 2012;33:677–714. 57. Anderson RA, McLaughlin M, Wallace WH, Albertini DF, Telfer EE. The im- 75. Lucaccioni L, Wong SC, Smyth A, Lyall H, Dominiczak A, Ahmed SF, et al. mature human ovary shows loss of abnormal follicles and increasing folli- Turner syndrome–issues to consider for transition to adulthood. Br Med cle developmental competence through childhood and adolescence. Hum Bull 2015;113:45–58. Reprod 2014;29:97–106. 76. Wong SC, Cheung M, Zacharin M. Aortic dilatation and dissection in Tur- 58. Poirot C, Abirached F, Prades M, Coussieu C, Bernaudin F, Piver P. Induction ner syndrome: what we know, what we are unclear about and what we of puberty by autograft of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2012;379: should do in clinical practice? Int J Adolesc Med Health 2014;26: 469–88. 588. 77. Karnis MF, Zimon AE, Lalwani SI, Timmreck LS, Klipstein S, Reindollar RH. 59. Demeestere I, Simon P, Dedeken L, Moffa F, Tsépélidis S, Brachet C, et al. Risk of death in pregnancy achieved through oocyte donation in patients Live birth after autograft of ovarian tissue cryopreserved during childhood. with Turner syndrome: a national survey. Fertil Steril 2003;80:498–501. Hum Reprod 2015;30:2107–9. 78. Bodri D, Guillén JJ, Schwenn K, Casadesus S, Vidal R, Coll O. Poor outcome 60. Huang JY, Tulandi T, Holzer H, Lau NM, Macdonald S, Tan SL, et al. Cryo- in oocyte donation after elective transfer of a single cleavage-stage embr- preservation of ovarian tissue and in vitro matured oocytes in a female yo in Turner syndrome patients. Fertil Steril 2009;91(4 Suppl):1489–92. with mosaic Turner syndrome: Case Report. Hum Reprod 2008;23:336–9. 79. Gidoni YS, Takefman J, Holzer HE, Elizur SE, Son WY, Chian RC, et al. Cr- 61. Jadoul P, Dolmans MM, Donnez J. Fertility preservation in girls during chil- yopreservation of a mother’s oocytes for possible future use by her dhood: is it feasible, efficient and safe and to whom should it be propo- daughter with Turner syndrome: case report. Fertil Steril 2008;90:2008. sed? Hum Reprod Update 2010;16:617–30. e9–12. 62. Davis DS. Genetic dilemmas and the child’s right to an open future. Has- 80. Hewitt JK, Jayasinghe Y, Amor DJ, et al. Fertility in Turner syndrome. Clin tings Cent Rep 1997;27:7–15. Endocrinol 2013;79:606–14. 63. Bidet M, Bachelot A, Bissauge E, Golmard JL, Gricourt S, Dulon J, et al. 81. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. In- Resumption of ovarian function and pregnancies in 358 patients with pre- creased maternal cardiovascular mortality associated with pregnancy in mature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:3864–72. women with Turner syndrome. Fertil Steril 2012;97:282–4.

Edición latinoamericana, Vol. 8, N.º 1, Julio 2016 21 Copyright © 2016 American Society for Reproductive Medicine, Published by Elsevier Inc. Opiniones Y REVISIONES Prevención del daño ovárico inducido por la quimioterapia

Hadassa Roness, Ph.D., Oren Kashi, M.Sc. y Dror Meirow, M.D. Center for Fertility Preservation, Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israel

Los avances recientes en nuestro conocimiento de los mecanismos que subyacen en las repercusiones de los fármacos citotóxicos en el ovario han abierto nuevos caminos para la protección del ovario frente a los daños inducidos por la quimioterapia. Estos avances han revolucionado los estudios de investigación sobre agentes farmacológicos que permitan prevenir el daño ovárico en el momento de aplicar el tratamiento. La prevención del daño ovárico y la pérdida folicular aportarían ventajas importantes respecto a las técnicas de preservación de la fertilidad actualmente existentes. En este artículo se revisan nuevos métodos para la prevención del daño ovárico inducido por la quimioterapia, incluidos los fármacos que actúan sobre la vía de activación folicular de PI3K/PTEN/ Aponte para este Akt, las vías apoptósicas, el sistema vascular y otros posibles métodos de reducir la ovotoxicidad indu- QR Code com seu smartphone e ligue cida por la quimioterapia. (Fertil Steril® 2016;105:20–9. ©2016 American Society for Reproductive agora para o fórum Medicine.) de discussão deste Palabras clave: preservación de la fertilidad; quimioterapia; activación folicular artigo*

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na de las secuelas a largo plazo que realizar la recuperación de ovoci- el uso posterior de nuevas operaciones más importantes de la exposi- tos (7), y a menudo no es posible retra- ni el empleo de técnicas de reproduc- Ución a tratamientos con fárma- sar el tratamiento. Todos estos méto- ción asistida. Además, la prevención cos citotóxicos es la infertilidad, se- dos requieren intervenciones médicas de la pérdida de folículos y el consi- cundaria a un fallo ovárico prematuro iniciales y posteriores, con lo que sola- guiente FOP evitaría la multitud de (FOP) o insuficiencia ovárica prematu- mente se emplean cuando se prevé que efectos secundarios de carácter endo- ra (IOP). En consecuencia, la protec- el tratamiento comportará un riesgo crino inducidos por el FOP aparte de la ción de la reserva ovárica y la preven- medio o alto de FOP, y no pueden uti- infertilidad; con lo que las niñas po- ción de la infertilidad han pasado a ser lizarse cuando el estado de la paciente drían entrar en la pubertad sin necesi- el problema principal de calidad de es malo. Además, el trasplante de teji- dad de otros tratamientos farmacológi- vida que afrontan las pacientes y sus do ovárico una vez la paciente se ha cos adicionales y se evitaría la médicos. Las opciones actuales para la recuperado puede comportar otros aparición temprana de la menopausia preservación de la fertilidad femenina riesgos adicionales de reintroducción con los riesgos para la salud que ello ante los tratamientos citotóxicos son la de células cancerosas que pudieran comporta. Los avances recientes en el criopreservación de embriones (1), existir en el injerto (8). La disponibili- conocimiento de los mecanismos que ovocitos (2) o tejido ovárico (3). Sin dad de fármacos que puedan prevenir subyacen en las repercusiones de los embargo, estos métodos tienen limita- la pérdida de folículos en el momento fármacos citotóxicos en el ovario han ciones debidas a la edad y el estado de de aplicación del tratamiento aportaría abierto nuevos caminos para la protec- las pacientes, no son apropiadas para ventajas importantes respecto a cual- ción de la función ovárica frente a los niñas en edad prepuberal o requieren quiera de estas técnicas de preserva- daños inducidos por la quimioterapia. la existencia de una pareja masculina ción de la fertilidad existentes, por Entre las clases de fármacos de para la fecundación de los embriones cuanto su uso sería apropiado en pa- quimioterapia más ovotóxicos se en- (4-6). Además, la criopreservación de cientes de cualquier edad y fase de la cuentran los agentes alquilantes (ci- ovocitos y embriones requiere dispo- vida, incluidas las niñas; no requeriría clofosfamida, busulfán y dacarbazi- ner de unos plazos determinados en los intervenciones quirúrgicas invasivas o na), los complejos de platino (cisplatino, carboplatino) y los taxa- Recibido el 6 de octubre de 2015; revisado el 22 de noviembre de 2015; aceptado el 23 de noviembre nos (paclitaxel) (9-13). Los agentes al- de 2015; publicado online el 8 de diciembre de 2015. quilantes y los complejos de platino H.R. no tiene nada que declarar. O.K. no tiene nada que declarar. D.M. no tiene nada que declarar. Solicitud de separatas: Dror Meirow, M.D., Center for Fertility Preservation, IVF Unit, Division of actúan de una forma similar, creando Obstetrics and Gynecology, Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israel (correo electrónico: enlaces cruzados en el ADN, lo cual [email protected]). causa a su vez roturas del ADN que en Fertility and Sterility® Vol. 105, Nº. 1, enero de 2016 0015-0282 última instancia desencadenan la Copyright ©2016 Publicado por Elsevier Inc. en nombre de la American Society for Reproductive apoptosis. Los taxanos son agentes es- Medicine http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.11.043 tabilizadores de los microtúbulos, a

22 Edición latinoamericana, Vol. 8, N.º 1, Julio 2016 Copyright © 2016 American Society for Reproductive Medicine, Published by Elsevier Inc. Fertility and Sterility® diferencia de los fármacos que dañan el ADN, pero se ha (19-21). La vía a través de la cual la quimioterapia inte- demostrado que paclitaxel actúa a través del Bax inducien- rrumpe la latencia de los folículos e induce la activación de do la apoptosis (10,11). Otro fármaco que ha sido amplia- la vía de PI3K/PTEN/Akt puede ser a través de una influen- mente estudiado es el antibiótico antraciclínico doxorubici- cia directa en los ovocitos y las células de la pregranulosa na (DXR), un agente intercalante que bloquea la reproducción de los folículos primordiales, o bien indirectamente a través del ADN y causa roturas en el ADN de doble hebra (ds); de la destrucción de los folículos más grandes inducida por induce la apoptosis principalmente en las células del estro- la quimioterapia (Figura 1). La destrucción de los folículos ma y la granulosa de los folículos en crecimiento (12,13). Se grandes da lugar a una reducción de la secreción de hormo- ha demostrado que, en el interior del ovocito, los fármacos na antimülleriana (AMH) y, por tanto, a una pérdida de la antraciclínicos como DXR inducen una fragmentación cro- supresión de la reserva de folículos primordiales. Esta pérdi- mosómica así como una fragmentación del citoplasma en da de la supresión daría lugar entonces a la activación de cuerpos apoptósicos (14-16). Aunque experimentalmente se los folículos primordiales en un intento de reemplazar el ha demostrado que DXR afecta a la reserva folicular, en la conjunto de folículos en crecimiento que mueren (22). Se ha actualidad se considera que comporta un riesgo clínico bajo sugerido que este es el mecanismo que subyace en la acti- de IOP (9). vación y depleción de folículos primordiales que se observa Los estudios en los que se investigan los mecanismos tras la exposición al producto cancerígeno y ovotóxico que subyacen en las acciones de los diversos fármacos de 3-metilcolantreno (23). quimioterapia están aportando mayor información sobre los efectos específicos de cada fármaco sobre los distintos tipos de células del ovario, y sobre el mecanismo general que AS101 subyace en el daño ovárico y la pérdida folicular inducidos El inmunomodulador AS101 es un compuesto de telurio no por la quimioterapia. Un mejor conocimiento de las carac- tóxico, que actúa sobre la vía de PI3K/PTEN/Akt (24). El tra- terísticas específicas de las vías involucradas revela nuevas tamiento in vivo de ratones con AS101 redujo la pérdida de dianas para los fármacos protectores destinados a reducir o folículos primordiales inducida por Cy, así como la apoptosis prevenir el daño ovárico. En este artículo se revisan los me- en las células de la granulosa de los folículos en crecimiento, canismos y las vías de la pérdida folicular inducida por la y mejoró los resultados de reproducción (Figura 2), a través quimioterapia, así como los fármacos que se están investi- de la modulación de la vía de PI3K/PTEN/Akt (17). No se gando para prevenir esa pérdida (Tabla 1). observó aumento alguno de las malformaciones fetales en los ratones cuando se protegió la fertilidad con el empleo de un tratamiento de AS101, lo cual indica que la funcionalidad y Activación folicular la integridad genética de esos ovocitos rescatados no se vie- La teoría más reciente sobre la destrucción de los folículos ron comprometidas. Este estudio y otros previos demostraron latentes inducida por la quimioterapia sugiere que, in vivo, también que el tratamiento con AS101 no interfiere en la los fármacos de quimioterapia como ciclofosfamida (Cy) y actividad antineoplásica primaria de Cy in vivo, ni con los cisplatino desencadenan un inicio del crecimiento del folí- metabolitos de Cy in vitro, y que tiene una actividad antican- culo latente, que se produce simultáneamente con la apop- cerosa aditiva y sinérgica con la de Cy (25-28). tosis de los folículos grandes (17). Se demostró que la acti- vación de los folículos latentes se producía a través de una regulación positiva de la vía de señalización de PI3K/PTEN/ Hormona antimülleriana Akt, cuya función en la latencia folicular ha sido claramen- La AMH es un regulador negativo de la activación folicular, te establecida en numerosos modelos de ratones knock-out que es producido por las células de la granulosa de los folícu (18) así como en estudios in vitro en tejido cortical humano los pequeños en crecimiento (29,30). Los estudios realizados

TABLA 1

Métodos y fármacos para la prevención del daño ovárico inducido por la quimioterapia (estudios preclínicos).

Mecanismo de acción Agente protector Estudio Prevención de la activación folicular AS101 Kalich-Philosoph, 2013 (17) AMH Roness, 2015 (31) Anti-apoptosis Imatinib Gonfloni, 2009 (38); Morgan, 2013 (52); Kim, 2013 (39) S1P Morita, 2000 (34); Jurisicova, 2006 (98); Hancke, 2007 (58); Li, 2014 (59) Efectos vasculares G-CSF Skaznik-Wikiel, 2013 (66); Akdemir, 2014 (99) Bloqueo del transporte Bortezomib Roti Roti, 2014 (91) Regulación positiva de MDR1 MDR1 Salih, 2011 (94) Nano-encapsulación Encapsulación Ahn, 2013 (97) Nota: AMH = hormona antimülleriana; G-CSF = factor estimulador de colonias de granulocitos; MDR1 = gen de resistencia a múltiples fármacos; S1P = esfingosina-1-fosfato. Roness. Prevention of chemotherapy-induced ovarian damage. Fertil Steril 2016.

FIGURA 1

A Fisiología normal

supresión regulación equilibrada vía de PI3K/PTEN/Akt

B Exposición a ciclofosfamida

Activación

vía de PI3K/PTEN/Akt Apoptosis Cy

Ciclofosfamida induce la activación y pérdida de folículos latentes. (A) Durante el desarrollo folicular normal, los folículos primordiales están bajo una regulación equilibrada por parte de la vía PI3K/PTEN/Akt, y los factores supresores producidos por los folículos en crecimiento aseguran que la inmensa mayoría de los folículos primordiales se mantengan en un estado de latencia y muy pocos sean activados y empiecen a crecer. (B) La exposición a la quimioterapia altera el equilibrio, causando una regulación positiva de la vía de activación folicular PI3K/PTEN/Akt y haciendo que los folículos en crecimiento sufran una apoptosis. La pérdida de folículos en crecimiento reduce la secreción de factores inhibitorios responsables del mantenimiento del estado de latencia de la reserva de folículos primordiales. En consecuencia, se reclutan más folículos primordiales que inician su crecimiento, se desarrollan y mueren, con lo que se provoca un agotamiento de la reserva. (Adaptado y reproducido con permiso de Kalich-Philosoph, 2013 [17]). Roness. Prevention of chemotherapy-induced ovarian damage. Fertil Steril 2016. en ratones knockout para la AMH y los estudios de cultivo in Vías apoptósicas vitro de tejido ovárico aportan evidencias sólidas respecto a La vía apoptósica, activada por un daño en el ADN, es la vía que la AMH inhibe el reclutamiento y el crecimiento de los que ha sido más ampliamente investigada en el contexto de folículos primordiales, protegiendo la latencia de la reserva folicular ovárica, y que la pérdida de AMH da lugar a una la lesión ovárica inducida por la quimioterapia o la radiote- activación excesiva y una depleción de la reserva de folículos rapia. La apoptosis inducida por fármacos citotóxicos en el primordiales (30). El análisis de los niveles de expresión del ovario se ha demostrado sobre todo en los folículos en creci- ARNm de la AMH muestra que inmediatamente después del miento, y se ha demostrado que tiene su origen en las células tratamiento in vivo de ratones con Cy, los niveles de AMH se de la granulosa en proliferación (32). En el ovocito maduro, redujeron a la mitad (31). Al añadir AMH humana recombi- la apoptosis se produce a través de la acción de varias molé- nante a un sistema de cultivo ex vivo junto con un metaboli- culas, como ceramida, Bax y las caspasas (14,33,34). to de Cy (mostaza fosforamida), los ovarios mantuvieron un La investigación de las vías apoptósicas en el folículo número superior de folículos primordiales, con una pérdida primordial latente ha puesto de relieve que la p63, un ho- de tan solo un 17 % después de una semana de cultivo, en mólogo del anti-oncogén p53, que se encuentra en el núcleo comparación con una pérdida del 53 % de los folículos pri- de los ovocitos, y específicamente la isoforma TAp63 de mordiales en los ovarios expuestos a la mostaza fosforamida p63, es un mediador clave de la vía de la apoptosis que sin AMH (31). Una de las ventajas de la AMH es que es una causa el daño del ADN en la respuesta de los ovocitos de hormona endógena, cuya actividad se limita al ovario, con lo folículos primordiales a la lesión del ADN (35-37). La vía de que se reduce la posibilidad de efectos secundarios. p63 es regulada positivamente cuando los ovocitos están

FIGURA 2

A B

120 12 ** * 100 10 eñada 80 8

6 60

4 40 Crías acumuladas 2 20 amaño medio de la camada T por hembra de ratón pr 0 0 PBS AS101Cy Cy+AS101 PBS AS101Cy Cy+AS101 C

El tratamiento conjunto con AS101 rescata la fertilidad en los ratones tratados con ciclofosfamida (Cy). Se realizaron tres rondas sucesivas de apareamiento en ratones tratados con solución salina tamponada con fosfato, Cy (75 mg/kg × cuatro inyecciones a intervalos semanales), AS101 (10 mg) o Cy + AS101. (A) Tamaño medio de la camada por hembra de ratón preñada en cada grupo de tratamiento. (B) Número total de crías nacidas de todos los animales de cada grupo a lo largo del periodo completo de apareamiento. (C) Cortes histológicos de la línea media de ovarios extraídos tras las rondas de apareamiento y teñidos con hematoxilina y eosina (H&E), en los que se observan los cuerpos lúteos (se indican con flechas cuerpos lúteos en cada corte). Los datos se presentan en forma de media ± EEM; n = 6 por grupo; *p < 0,05; **p < 0,01; barra de escala = 400 mm. (Reproducido con permiso de Kalich-Philosoph, 2013 [17]). Roness. Prevention of chemotherapy-induced ovarian damage. Fertil Steril 2016. expuestos a desencadenantes externos del daño del ADN, de preocupación es la posibilidad de que el bloqueo de la como la radiación (33) y fármacos de quimioterapia como apoptosis en los ovocitos con un daño del ADN pudiera cisplatino (38), y la pérdida de p63 en los ovocitos de ratón permitir la supervivencia de células germinales que hayan da lugar a una resistencia a los efectos apoptósicos de la visto sobrepasada la capacidad de reparación de las molécu- radiación (36) y de cisplatino (39). La Tap63 activa las pro- las de reparación del ADN (41). La fecundación de estos teínas de la vía de la apoptosis denominadas proteína X ovocitos genéticamente comprometidos podría dar lugar a asociada a Bcl-2 (BAX) y asesino antagonista homólogo de un aumento del riesgo de abortos, muerte fetal o malforma- Bcl-2 (BAK). La activación de la apoptosis se produce a tra- ciones (42). Los datos existentes sobre los embarazos de pa- vés de la TAp73 (39), ya sea directamente o mediante la cientes que han sido tratadas con quimioterapia no mues- activación del modulador de apoptosis con regulación posi- tran aumento alguno de las malformaciones fetales o las tiva de p53 (PUMA) y de la proteína 1 inducida por forbol- pérdidas del embarazo (43-46); sin embargo no se sabe si 12-miristato-13-acetato (NOXA) (40). La deleción específica estos embarazos proceden de ovocitos que no sufrieron nin- ovocitaria de PUMA y/o de PUMA y NOXA en el ratón pre- gún daño o tuvieron una reparación de ADN. viene la apoptosis inducida por la radiación gamma y puede producir crías sanas, lo cual indica que los ovocitos prote- gidos son capaces de reparar el ADN y presentar una fun- Imatinib ción posterior normal (40). Imatinib es un inhibidor de tirosina-cinasa competitivo que Cada uno de estos factores de la cascada apoptósica se emplea clínicamente en el tratamiento del cáncer, sobre representa una posible diana para el bloqueo de los efectos todo en la leucemia mieloide crónica. Se investigó su uso de los tratamientos citotóxicos sobre el ovario (Figura 3). como fármaco destinado a prevenir la pérdida de folículos Un motivo de preocupación importante con el empleo de primordiales causada por cisplatino (38) dado el papel que cualquier fármaco que interfiera en las vías apoptósicas es desempeña como inhibidor de c-Abl cinasa. Se ha demos- que ello pueda inhibir los efectos anticancerosos del trata- trado que la tirosina-cinasa de proteína c-Abl actúa como miento de quimioterapia , puesto que la inducción de la “interruptor” de la actividad transcripcional de la TAp63 y apoptosis es una acción anticancerosa clave en muchas de la vía apoptósica tras la exposición a los fármacos de qui- las clases de fármacos de quimioterapia (9). Otra causa mioterapia cisplatino (38) y DXR (47). Otros estudios han

mientras que Kim et al. (39) observaron que imatinib inhibía FIGURA 3 la regulación positiva de los mediadores apoptósicos inducida por cisplatino y reducía el daño sufrido por los folícu- los primordiales en un nuevo sistema de cultivo orgánico in Daño del ADN vitro, seguido de injerto subrenal que permitía la evaluación de los efectos a más largo plazo. Serán necesarios nuevos estudios para determinar si c-Abl Imatinib imatinib interfiere con la acción anticancerosa de cisplatino puesto que se ha demostrado que la c-Abl interviene en la acción de cisplatino en diversas líneas celulares cancero-

Ceramida TAp63 sas (53,54).

TAp73 Esfingosina-1-fosfato Esngosina PUMA NOXA La esfingosina-1-fosfato (S1P) es un inhibidor de la vía de Bcl-2 apoptosis fomentada por la ceramida (14,34). El tratamiento in vivo de xenoinjertos de tejido ovárico humano en ratones S1P BAX/BAK con S1P aumentó la densidad vascular y la angiogénesis, y G-CSF redujo la apoptosis folicular (55). La administración in vivo de S1P antes de la exposición a la radioterapia produjo una Caspasas T3 preservación dosis-dependiente del número de folículos en los ratones, y una preservación prácticamente completa Apoptosis tanto de los folículos primordiales como de los folículos en Vías moleculares en el ovocito en respuesta a una lesión citotóxica. El crecimiento, al administrar S1P a dosis altas (34). En estu- daño del ADN activa la c-Abl, la cual, según el tipo y la gravedad del dios similares, el tratamiento previo con S1P redujo la de- daño, puede alterar el equilibrio entre reparación del ADN; prolifera- pleción de folículos primordiales inducida por la irradiación ción y/o activación de la muerte celular. La activación moderada o en ratas (56), primates (57) y tejido ovárico humano xeno- baja de c-Abl fomenta la reparación del ADN a través de Rad51, trasplantado (57). mientras que los niveles elevados de c-Abl activan la muerte celular a El tratamiento previo con S1P protegió frente al efecto través de la TAp63. La Tap63 es responsable de la inducción de la transcripción de los miembros de la familia proapoptósica PUMA y de la pérdida folicular inducida por la quimioterapia. En un NOXA, que luego se unen a BAX/BAK y desencadenan la apoptosis. estudio se observó un efecto protector en ratones tratados La Tap63 afecta también a la vía de activación folicular de PTEN-PI3K con dacarbazina (58), en los que el tratamiento previo con mediante el aumento de los niveles de PTEN, con lo que reduce la S1P redujo la pérdida de folículos y aumentó las tasas de fosforilación de AKT mediada por PIP3 e inhibe la proliferación. BAK embarazo. El tratamiento previo y la administración conti- = asesino antagonista homólogo de Bcl-2; BAX = proteína X asociada a Bcl-2; NOXA = proteína 1 inducida por forbol-12-miristato-13-ace- nuada de S1P en ratones portadores de tejido ovárico hu- tato; PUMA = modulador de apoptosis con regulación p