Les Récepteurs Sigma : De Leur Découverte À La Mise En Évidence De Leur Implication Dans L’Appareil Cardiovasculaire

P HARMACOLOGIE

Les récepteurs sigma : de leur découverte à la mise en évidence de leur implication dans l’appareil cardiovasculaire

! L. Monassier*, P. Bousquet*

RÉSUMÉ. Les récepteurs sigma constituent des entités protéiques dont les modalités de fonctionnement commencent à être comprises. Ils sont ciblés par de nombreux ligands dont certains, comme l’halopéridol, sont des psychotropes, mais aussi par des substances connues comme antiarythmiques cardiaques : l’amiodarone ou le clofilium. Ils sont impliqués dans diverses fonctions cardiovasculaires telles que la contractilité et le rythme cardiaque, ainsi que dans la régulation de la vasomotricité artérielle (coronaire et systémique). Nous tentons dans cette brève revue de faire le point sur quelques-uns des aspects concernant les ligands, les sites de liaison, les voies de couplage et les fonctions cardiovasculaires de ces récepteurs énigmatiques.

Mots-clés : Récepteurs sigma - Contractilité cardiaque - Troubles du rythme - Vasomotricité - Protéines G - Canaux potassiques.

a possibilité de l’existence d’un nouveau récepteur RÉCEPTEURS SIGMA (σ) constitue toujours un moment d’exaltation pour le Historique L pharmacologue. La perspective de la conception d’un nouveau pharmacophore, d’identifier des voies de couplage et, La description initiale des récepteurs σ en faisait un sous-type par là, d’aborder la physiologie puis rapidement la physio- de récepteurs des opiacés. Cette classification provenait des pathologie, émerge dès que de nouveaux sites de liaison sont effets d’un opiacé synthétique, la (±)-N-allylnormétazocine décrits pour la première fois. L’aventure des “récepteurs sigma” (SKF-10,047), qui ne pouvaient pas être tous attribués à ses (σ) ne déroge pas à cette règle puisque, initialement décrits par actions sur les récepteurs µ et κ. En effet, cette substance induit Martin et al. en 1976 (1), elle a donné lieu à la synthèse de cen- des hallucinations qui ne sont jamais induites par la morphine taines de ligands, dont certains avec des affinités et des sélec- (µ) ou la kétocyclazocine (κ) (1). De plus, alors que l’énantio- tivités très importantes, ainsi qu’à plus de 800 publications, mère (-) se liait avec le plus d’affinité sur tous les sous-types dans des domaines tels que la pharmacochimie, la neurologie, de récepteurs opioïdergiques classiques, le rapport d’énantio- l’immunologie, la cardiologie ou la cancérologie. Pourtant, près sélectivité était inversé pour les récepteurs σ (2). Mais, rapide- de 25 ans après leur découverte, ces récepteurs énigmatiques ment, les études de liaison spécifique ont montré l’absence n’ont révélé qu’une infime partie de leurs mystères. Leur puri- totale de fixation des opiacés usuels [morphine, enképhalines, fication, puis le clonage du sous-type 1 à la fin des années 90, endorphines] (3) sur les sites marqués par la pentazocine tri- n’ont permis de lever qu’une petite partie du voile, et seule la tiée, ainsi qu’une pharmacologie peu évocatrice d’effets habi- mise en évidence de la multitude des effets biologiques impu- tuellement rencontrés pour des opiacés, associée à l’absence de tables à leurs ligands nous conforte dans la réalité de leur blocage des actions impliquant ces sites de liaison par la existence. L’objet de cette courte revue est de faire une brève naloxone et la naltrexone (4). Il est donc maintenant clairement description des données concernant la pharmacologie de ces établi que les récepteurs σ n’appartiennent pas à la famille des récepteurs avant de décrire, plus particulièrement, leur impli- récepteurs des opiacés. cation dans l’appareil cardiovasculaire. Le SKF-10,047 présente la propriété particulière d’induire des syndromes schizophréniques. Cet effet a été mis en parallèle avec les activités psychodysleptiques de substances comme la phencyclidine (PCP), initialement utilisée comme anesthésique, * Laboratoire de neurobiologie et pharmacologie cardiovasculaire, faculté puis par des toxicomanes pour les délires et hallucinations de médecine, 67085 Strasbourg Cedex. qu’elle engendre. Ces activités ont été mises sur le compte d’un

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blocage non compétitif du récepteur ionotrope du glutamate de Classification des récepteurs sigma (σ) type NMDA (N-méthyl-D-aspartate). Ce site de blocage se La sous-classification des récepteurs σ repose sur des diffé- localise dans le canal ionique et reconnaît aussi un anesthésique rences de caractéristiques de liaison spécifique. Les récepteurs inducteur d’hallucinations : la kétamine. La liaison de qui fixent des (+)-6,7-benzomorphanes comme la (+)-penta- 3 l’[ H]PCP sur ce récepteur est fortement déplacée par le SKF- zocine avec une forte affinité sont appelés σ1 alors que ceux 10,047 (5) ce qui a, un temps, laissé penser que le “récepteur qui ont une affinité faible pour ces ligands sont dits σ2 (10). sigma” n’était qu’un site de liaison du récepteur NMDA. Cette Des substances comme l’ifenprodil et son analogue halogéné, hypothèse a rapidement été infirmée par le fait que plusieurs l’éliprodil (SL-82 0715) (11, 12) ou l’ibogaïne (13) sont sélec- ligands des récepteurs σ, non inducteurs de troubles psycho- tifs du sous-type 2. Plus récemment, un nouveau sous-type a tiques, n’avaient aucune liaison à ce récepteur. Néanmoins, des été décrit : le récepteur σ3. Il serait stimulé par des produits ligands σ ont des effets centraux communs avec des substances appartenant à la famille des 1-phényl-3-aminotétralines et son ciblant les récepteurs NMDA, comme la modification de l’hu- activation conduirait à la stimulation de la tyrosine hydroxy- meur, de la motricité, des processus mnésiques ou la cérébro- lase et à la synthèse de dopamine (14). Aucun effet cardio- protection (6). Le rôle de l’interaction récepteurs σ/récepteurs vasculaire n’est attribué, à l’heure actuelle, à ce récepteur. Les NMDA dans la régulation du fonctionnement cérébral est un caractéristiques et les structures chimiques de quelques-uns des sujet important, mais qui sort du cadre de cette revue. principaux ligands sigma sont présentées dans le tableau I et la figure 1. Il apparaît que les ligands des récepteurs σ font par- Dans les dix dernières années, on a assisté à un net regain tie de classes très hétérogènes sur le plan chimique. De nom- d’intérêt pour les récepteurs σ. En effet, ils fixent des neuro- breux produits sont des analogues structuraux de substances leptiques comme le rimcazole ou le remoxipride (2) qui ont déjà connues, en particulier de psychotropes. Il n’est donc pas une bonne affinité pour les récepteurs σ avec un rapport de surprenant de trouver des ligands σ qui se fixent aussi sur des sélectivité σ/D2, respectivement de 10 et 15 (7). Ce rapport récepteurs de la dopamine, de la sérotonine, du glutamate ou de sélectivité, pourtant modeste, a suffi pour relancer la ques- sur des récepteurs adrénergiques. Les études pharmacologiques tion de l’origine des effets antipsychotiques des antagonistes sont donc limitées par la sélectivité toute relative des ligands D2 de la dopamine comme l’halopéridol et la chlorproma- disponibles, problème auquel nous serons confrontés plus loin zine. De plus, ces deux derniers produits, qui se fixent aussi dans l’analyse des effets cardiovasculaires. sur les récepteurs σ, induisent, au contraire du rimcazole et du remoxipride, des syndromes extrapyramidaux et des dys- Récepteur sigma 1 (σ1) kinésies tardives ; d’où l’idée de développer des ligands sélec- Ce récepteur est le mieux connu de la famille. Hellewell et al. tifs des récepteurs σ comme neuroleptiques, qui ne provo- ont montré en 1994, par des techniques de liaison spécifique, queraient pas de troubles locomoteurs. Un produit de ce type la présence de densités élevées de récepteurs σ dans le foie et est actuellement en essai clinique de phase II : le NE 100 (8). le rein de rat. Des marquages de photoaffinité utilisant la Une dernière application peut être envisagée dans le domaine 3 [ H]azido-di-o-tolylguanidine (σ1 et σ2) ont révélé, dans ce de la cancérologie puisque certaines tumeurs, comme les même travail, deux bandes de 25 et 21,5 kDa correspondant tumeurs mammaires, présentent un taux d’expression élevé respectivement aux récepteurs σ et σ (15), le foie possédant de récepteurs σ. L’activation de ces sites favorise le passage 1 2 les densités les plus élevées (Bmax jusqu’à 11 895 fmol/mg de en apoptose de ces cellules (9). protéines). Ce travail préliminaire a conduit ces mêmes auteurs à la purification à homogénéité de ces deux sites, et a permis La multiplicité des effets que nous venons de décrire, associée de révéler des propriétés physicochimiques différentes pour ces à l’absence, pendant une très longue période, de ligands très deux macromolécules. Ils ont même décrit pour la première sélectifs, a contribué à ralentir les processus de recherche sur fois des localisations intracellulaires distinctes (16). Le récep- ces récepteurs. Cette difficulté a, au moins en partie, été vain- teur σ1 a été cloné chez le cochon d’Inde en 1996. C’est une cue en parallèle des progrès de la biologie cellulaire et molé- protéine de 25,3 kDa, possédant un seul segment transmem- culaire, qui nous ont apporté des informations concernant leur branaire, localisée en densités importantes dans des tissus réa- structure moléculaire, ainsi que des données plus précises sur lisant la synthèse des hormones stéroïdes (gonades, surrénales) les voies de transduction qui leur sont associées. (17). Cette localisation particulière est à mettre en parallèle avec le fait que la progestérone se fixe sur ce récepteur avec une affi- Localisations tissulaires nité élevée. Sa structure n’a aucune homologie avec des pro- Les récepteurs σ sont trouvés dans de nombreux tissus. Ainsi, téines de mammifères connues, mais, de façon assez inatten- on les a localisés dans plusieurs structures au sein du système due, présente d’importantes similitudes avec une enzyme de la nerveux central (densités fortes : noyaux des nerfs crâniens, levure impliquée justement dans la synthèse des stéroïdes : la hippocampe, cortex moteur ; densités plus faibles : thalamus, C8-C7 isomérase des stéroïdes, produit du gène ERG2 chez hypothalamus, cervelet), ainsi que dans des tissus périphériques Saccharomyces cerevisiae, Magnaporthe grisea et Ustilago (cÏur, rate, foie). À noter que ces récepteurs sont exprimés en maydis. Par homologie, le récepteur humain a été cloné en 1996 grandes quantités dans des tissus tumoraux, et qu’ils y consti- dans une banque de cDNA issue d’une lignée de choriocarci- tuent à la fois une cible pour des radiomarquages (PET), mais nome placentaire (18) puis, l’année suivante, chez la souris (19) peut-être aussi des cibles thérapeutiques (cf. plus loin). et, en 1998, chez le rat (20).

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Tableau I. Caractéristiques de liaison des principaux ligands des récepteurs σ cités dans cette revue (références correspondantes dans la bibliographie). Nous précisons, à titre indicatif, quelques-uns des autres récepteurs ciblés classiquement par ces différents ligands.

Produits Affinité R σ1 (nM) Affinité R σ2 (nM) Autres récepteurs

Halopéridol 6,44 (Ki) (30) 221 (Ki) (30) D1,D2, NMDA

(+)-pentazocine 1,7 (Ki) (21) ; 8,3 (KD) (16) 6 611 (Ki) (30) µ, κ

(+)-SKF-10,047 50 (Ki) (6) ; 597 (Ki) (30) 39 740 (Ki) (30) µ, κ

(+)-3-PPP 47 (Ki) (6) ; 31 (KD) (5) -D1,D2

Di-tolylguanidine 21 (Ki) (6) 19 (KD) (16) -

Rimcazole 1 460 (IC50) (7) D2

Remoxipride 60 (IC50) (7) D2,D3

Ifenprodil 2 (KD) (21) 5,02 (KD) (11) α1, NMDA, 5HT4

Ibogaïne 31,7 (Ki) (30) 963 (Ki) (30) µ, NMDA, 5HT2

Amiodarone Ð 1 (Ki) (21) ; 3,4 (IC50) (41) β1, P2x (indirect) Récepteur de la T3 Nombreux canaux

Clofilium Ð 71 (IC50) (41) Herg Naloxone >10 000 (10) >10 000 (10) µ, δ, κ

N OOH

FCHC 2CH2CH2 N CH3

CH3 Halopéridol HO Pentazocine CI

NH OH NHC NH N CH3 H4C CH H 1,3-di(2-tolyl)guanidine (DTG) 3 N CH3 HO CH2CH2CH3 R(+)-3-hydroxyphényl-propyl-pipéridine N-allylnormétazocine (+)-3-PPP (SKF-10,047)

OH CH3 N HO CH CH N CH2 CH CH CH NNH CH3 2 2 2 Figure 1. Quelques ligands Ifenprodil Rimcazole (BW234U) CH3 usuels des récepteurs σ.

L’homologie entre le récepteur σ1 et l’isomérase des stéroïdes mité N-terminale, l’EBP possède quatre segments transmem- de la levure ne réside pas uniquement dans l’alignement des branaires (22). L’enzyme de la levure pourrait donc constituer acides aminés. Ces deux protéines ont de nombreux points com- un lointain parent de la forme rencontrée chez les mammifères. muns, comme une localisation intracellulaire dans la membrane L’implication de l’EBP dans la biosynthèse du cholestérol, en du réticulum endoplasmique et une affinité élevée pour les particulier dans le système nerveux central, semble ne pas faire ligands σ1. En fait, cette isomérase de la levure ressemble beau- de doute. En effet, on a pu montrer qu’un déficit congénital en coup à une protéine clonée en 1993, l’emopamil binding pro- ∆24-réductase, enzyme qui, en commun avec la C8-C7 isomé- tein [EBP] (21). Cette protéine est aussi une isomérase des sté- rase des stéroïdes, transforme le zymostérol en lathostérol (deux roïdes, mais possède une différence importante avec le produit précurseurs du cholestérol), aboutit à une forme de retard men- de ERG2 ; là où l’enzyme de la levure est ancrée dans la mem- tal associée à des troubles du développement sexuel dénommée brane du réticulum endoplasmique, au moyen de sa seule extré- syndrome de Smith-Lemli-Opitz (23). Cette donnée va de pair

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avec la localisation chromosomique de l’EBP chez l’homme sur le chromosome 9 (bande p13), une région où les mutations SKF-10,047 conduisent à de nombreux syndromes psychiatriques (24). De pentazocine plus, un polymorphisme génétique conduisant à une modifica- (+)-3-PPP Membrane plasmique tion du niveau d’expression des récepteurs σ1 dans le réticu- lum endoplasmique a été retrouvé avec une incidence forte chez G des schizophrènes (25). Il est ici tentant de clore la boucle en ++PLC rappelant que de nombreux ligands des récepteurs σ1 sont des neuroleptiques. Le raccourci est peut-être trop important, car Augmentation les nombreux effets imputables à ces récepteurs, en particulier + de la contractilité - cardiaque dans l’appareil cardiovasculaire, ne peuvent pas tous passer par la seule modification de la synthèse du cholestérol. En outre, PKC IP3 les protéines clonées chez les mammifères sont toutes des Calcium macromolécules ancrées, comme chez la levure, dans le réti- + culum au moyen d’un seul segment transmembranaire mais, au contraire de la levure, elles sont dépourvues d’une nette acti- vité enzymatique. Il existe donc peut-être des sous-types de récepteurs σ difficiles à discriminer avec les ligands actuels. 1 Récepteur sigma Réticulum endoplasmique Les récepteurs σ modulent, plus classiquement, des conductances potassiques (26), calciques (27) et sont impliqués dans des voies de couplage utilisant les protéines G (28). Cette der- Figure 2. Schéma hypothétique du mode de fonctionnement du récep- nière possibilité semble difficilement expliquée par les données teur σ cardiaque (réalisé à partir des références 29, 34, 36, 37 et évoquées jusqu’ici. Des analyses associant des techniques 1 38). La stimulation du récepteur σ1 du réticulum conduit à sa trans- d’électrophysiologie sur tranches de bulbe, incluant le noyau location vers la membrane plasmique où, en activant la protéine G, du nerf grand hypoglosse, des autoradiographies et des immuno- il stimule la phospholipase C (PLC). L’inositol triphosphate (IP3) marquages ont permis de décrypter l’interaction entre les récep- ainsi produit ouvre le canal calcique du réticulum, permettant la teurs σ et les systèmes couplés aux protéines G. En effet, chez sortie de calcium vers le cytoplasme et l’effet inotrope positif. L’IP3 stimule la protéine kinase C (PKC) qui, en se transloquant vers la le cochon d’Inde, l’activation centrale du récepteur conduit σ1 membrane cellulaire, phosphoryle et désensibilise le récepteur σ . à sa translocation vers la membrane plasmique où, par l’inter- 1 médiaire d’une protéine G, il stimule la phospholipase C, cette régulation ayant ici pour fonction d’abaisser la fréquence de décharge des neurones (29) (figure 2).

Récepteur sigma 2 (σ2) la surface de ces cellules. Il est à noter que la di-tolylguanidine, Ce récepteur est moins bien caractérisé que le récepteur σ1, les ligand classique de ces récepteurs, est sans effet à pH physio- données de biologie moléculaire étant beaucoup plus ténues. logique, probablement du fait de son degré d’ionisation à ce Sa caractérisation repose uniquement sur des études de liaison pH, et donc des difficultés qu’elle pourrait avoir pour pénétrer spécifique, où des ligands comme l’ifenprodil et son analogue dans la cellule. Ce problème existe d’ailleurs aussi pour les l’éliprodil (SL-82 0715) s’y fixent avec une affinité élevée (11) deux antagonistes qui sont plus efficaces à un pH de 8,2, pH (tableau I). Il est à noter qu’en dépit d’une affinité élevée pour auquel ils sont le plus liposolubles. En dehors de l’appareil les récepteurs σ2, l’ifenprodil ne discrimine pas bien entre les cardiovasculaire, on a impliqué les récepteurs σ2 dans la régu- deux sous-types de récepteurs σ. Néanmoins, sa liaison sur les lation de la libération présynaptique de noradrénaline chez le récepteurs σ centraux est fortement influencée par le Zn++, une cochon d’Inde (31) ainsi que dans la stimulation de la sécré- caractéristique spécifique des récepteurs σ2 (11). L’implication tion d’insuline par les îlots de Langerhans chez le rat (32). On de ce récepteur dans des processus fonctionnels repose donc peut ajouter à ces effets l’inhibition présynaptique de la libé- sur des effets mis en relation avec un profil pharmacologique ration de glutamate par l’ifenprodil décrite en 1994 par Ellis et de liaison obtenu avec des outils souvent peu sélectifs. Une Davies, et qui présente une pharmacologie de “type σ2” (33), seule étude a tenté d’analyser son système de couplage intra- sans que ces auteurs aient toutefois clairement formulé ce point. cellulaire, les résultats présentant une étrange similitude avec ce que nous avons décrit pour le récepteur . En effet, dans σ1 RÉCEPTEURS SIGMA DANS L’APPAREIL CARDIOVASCULAIRE des cellules issues d’une lignée de neuroblastome humain (SK- N-SH), des ligands des récepteurs σ2 induisent, de manière À l’heure actuelle, une vingtaine d’articles évoquent formelle- sélective, une libération rapide et transitoire de calcium à par- ment l’implication des récepteurs sigma dans une régulation tir du réticulum endoplasmique (30). Cet effet est bloqué par cardiovasculaire. Nous allons les résumer, en soulignant que la deux antagonistes, le BD 1 047 et le BD 1 063, alors qu’il n’est limite à l’interprétation de tous ces résultats est la faible sélec- pas affecté par des antagonistes d’autres récepteurs présents à tivité des ligands utilisés dans la majorité de ces travaux.

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Récepteurs sigma cardiaques mais aussi des récepteurs 5HT2 de la sérotonine, provoque une Les deux sous-types ont été identifiés dans le cœur, lors d’études augmentation du seuil de fibrillation ventriculaire (x 2) chez le de saturation conduites avec le (+)-[3H]-PPP [(+)-3-hydroxy- rat (39). Le modèle consiste à réaliser une stimulation ventri- phényl-N-(1-propyl)-pipéridine] (34) pour les récepteurs σ1 et culaire programmée chez des rats dont les membranes car- 3 l’[ H]-DTG (1,3-di-o-tolylguanidine) pour les σ2 (34, 35). Les diaques sont électriquement déstabilisées, par l’action conjointe récepteurs σ1 semblent être majoritaires, représentant environ d’un infarctus du myocarde, réalisé 45 jours plus tôt, et d’un 80 % des sites de liaison chez le rat adulte (34). Ils sont impli- stress par immobilisation de 24 heures, en décubitus dorsal. Ces qués dans la régulation de la contractilité ainsi que dans des mêmes auteurs ont tenté de faire une étude de relation struc- effets antiarythmiques. ture-activité dans un modèle plus simple : l’injection intra- veineuse d’adrénaline, toujours chez le rat (40). Le DuP754 est Récepteurs sigma et contractilité cardiaque aussi antiarythmique, alors que la di-tolylguanidine, la normé- La totalité des travaux dans ce domaine proviennent d’une tazocine et le (+)-3-PPP sont arythmogènes. Les choses se com- équipe israélienne, et ont été réalisés sur des cardiomyocytes pliquent quand les auteurs montrent l’absence complète d’ef- de rat en culture. Chez le rat nouveau-né, l’application de fet du rimcazole et de l’halopéridol, deux ligands ayant pourtant concentrations faibles (nM) de ligands classiques des récep- une grande affinité pour les récepteurs σ1 cardiaques. Cela tranche avec ce que nous décrivions pour la contractilité, et teurs σ1 [halopéridol, pentazocine et (+)-3-PPP] induit une augmentation de la contractilité et de la fréquence de contraction laisse présager une origine multifactorielle des intéressantes des cardiomyocytes isolés. Ces augmentations sont associées propriétés du DuP754. Notons tout de même que ce produit ne à une majoration de l’entrée de calcium, principalement à par- modifie ni la durée du complexe QRS, ni celle de l’intervalle tir des canaux calciques de la membrane plasmique, ainsi qu’à QT, ce qui pourrait permettre d’exclure un effet lié à une action l’apparition de battements irréguliers (34). Chez le rat adulte, sur des canaux sodiques ou potassiques. ce système a évolué. On retrouve une augmentation de la Divers ligands des récepteurs sigma exercent des effets centraux contractilité faisant suite à l’application des mêmes ligands σ en inhibant des conductances potassiques. Ainsi, l’hyper- que précédemment, mais, ici, cet effet inotrope positif, corrélé polarisation neuronale, induite par des agonistes des récepteurs aux concentrations intracellulaires de calcium, provient en σ2 adrénergiques, est bloquée par la di-tolylguanidine et le grande partie d’une libération des stocks calciques du réticu- (+)-3-PPP, alors que la libération striatale de dopamine est lum (36). Cette activité est insensible à la toxine pertussique, stimulée par la di-tolylguanidine, deux actions liées à un blo- ce qui semble exclure l’implication de protéines Gi et Go. Mais cage de canaux potassiques. Au vu de ces résultats, un lien entre les effets de ces ligands sigma sont complexes puisqu’ils peu- le récepteur σ2 et les canaux potassiques ciblés par les anti- vent conduire, en fonction de la dose et du temps, à des aug- arythmiques de classe III a été suggéré par Jeanjean et al. (41). mentations ou à des diminutions de la force contractile. Les En effet, ces auteurs ont montré une corrélation positive entre auteurs évoquent la possibilité d’une hétérogénéité des sites σ1 l’affinité d’une série de bloqueurs des canaux K+, pour les récep- cardiaques provenant soit de la présence de plusieurs sous- teurs σ du cortex cérébral de rat, et l’allongement de la durée types, soit de différents états d’un même récepteur. Cette der- du potentiel d’action dans le tissu de Purkinje isolé d’une autre nière hypothèse sera en partie confirmée dans une étude ulté- espèce, le cochon d’Inde. Cette corrélation repose essentielle- rieure démontrant la désensibilisation de la composante ment sur des produits dérivés des benzopyranes et, comme com- inotrope négative (37). La localisation cellulaire du récepteur σ1 parateur usuel, seul le clofilium est évalué à la fois en compé- dans le cœur n’a pas encore été évoquée. On doit remarquer ici tition et sur le tissu de Purkinje. En effet, dans ce travail, des que la di-tolylguanidine, en dépit d’une affinité élevée pour les substances comme l’halopéridol, le dextrométorphane, la phen- récepteurs σ1 cardiaques, ne présente aucun effet inotrope posi- cyclidine et l’amiodarone sont testées uniquement pour leur tif, ce qui, comme dans ce que nous décrivions pour le récep- liaison spécifique. Dès lors, on peut tout au plus conclure que teur σ2, peut évoquer la possibilité d’une action intracellulaire certains produits ciblant les récepteurs σ centraux sont des ligands sigma. En effet, à pH physiologique, elle serait trop susceptibles de bloquer des canaux potassiques cardiaques et, ionisée pour pouvoir traverser la membrane cytoplasmique. par là, d’induire un allongement de l’intervalle QT et poten- tiellement des torsades de pointe. Cette donnée nous semble Le système de couplage du récepteur σ1 cardiaque ressemble importante dans la mesure où le ciblage des récepteurs σ dans beaucoup à celui rencontré dans le système nerveux central. En le développement de nouveau psychotropes, qui paraît intéres- effet, l’activation du récepteur σ1 conduit à une libération de sant parce qu’il limite le risque de dyskinésies, peut néanmoins calcium à partir du réticulum endoplasmique qui est étroite- majorer le risque de troubles du rythme cardiaque. Cette hypo- ment corrélée à une augmentation de la synthèse d’inositol thèse reste à vérifier. triphosphate, et complètement prévenue par la néomycine, un bloqueur de la phospholipase C (38) (figure 2). Implication des récepteurs sigma dans la régulation du tonus vasomoteur Récepteurs sigma et troubles du rythme cardiaque L’implication des récepteurs σ dans la régulation de la vaso- Peu de travaux ont étudié les effets antiarythmiques de ligands motricité a été évoquée dans les artères résistives : artère cau- réellement sélectifs des récepteurs sigma. Une équipe russe a dale du rat et artère centrale de l’oreille chez le lapin, ainsi que récemment montré que le DuP754, ligand des récepteurs σ1, dans les artères coronaires du porc.

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Les prototypes des ligands sigma modulent par des mécanismes " Une catégorie qui regrouperait les récepteurs σ1 et σ2 actuels complexes les réponses vasoconstrictrices induites par la sti- dont les poids moléculaires, les localisations cellulaires, les mulation sympathique transmurale et par l’application de nora- voies de couplage et les fonctions biologiques paraissent très drénaline exogène. Ainsi, le (+)-3-PPP limite la libération superposés. Ces deux récepteurs pourraient constituer deux iso- synaptique de noradrénaline (NA) en activant les récepteurs D2 formes d’une même protéine ou, plus probablement, deux sous- de la dopamine, empêche sa recapture en inhibant le transpor- types voisins. Ils sont impliqués dans la modulation de la teur présynaptique, qui constitue la cible usuelle de la cocaïne contractilité cardiaque où ils participent à la régulation des et, finalement, peut potentialiser ou inhiber la contraction stocks calciques intracellulaires. Cette activité pourrait expli- induite par la NA sur le versant postsynaptique (42-45). Ces quer une partie des propriétés antiarythmiques de certains pro- effets complexes ne paraissent pas, en tout cas chez le rat, duits. Ils participent aussi probablement au contrôle de la vaso- influencés par la suppression de l’endothélium (45). Ces tra- motricité artérielle, par des actions complexes, impliquant vaux n’ont malheureusement pas été poursuivis avec des ligands peut-être des effets endothéliaux (libération d’endothéline), plus sélectifs que ceux dont on disposait à l’époque, et mérite- mais aussi un effet vasoconstricteur direct sur les cellules raient d’être repris avec les outils actuels, en utilisant une métho- musculaires lisses. Ce dernier effet impliquerait le même type dologie voisine de celle qui a été employée pour la régulation de couplage que dans les cardiomyocytes. de la contractilité cardiaque. " Un site de liaison sur des canaux potassiques qui pourrait expliquer à la fois des effets antiarythmiques et des effets aryth- Dans les artères coronaires, la phencyclidine et le SKF- mogènes par allongement de la durée de la repolarisation et 10,047 montrent des propriétés constrictrices qui sont pré- donc de l’intervalle QT. Cette donnée devra être prise en compte venues par l’halopéridol, sans que l’on puisse être formel sur lors du développement de psychotropes ciblant les récepteurs σ. l’implication effective des récepteurs σ (46). Cet effet a été La multiplicité de ces effets ainsi que la possibilité de disposer exploité dans un article plus récent qui étudiait la coronaro- aujourd’hui d’outils sélectifs devraient pouvoir relancer la constriction induite par la cocaïne (47). Il semble que les recherche concernant ces récepteurs, en particulier dans le puissants effets constricteurs coronariens de cette drogue ne domaine de la pharmacologie cardiovasculaire. # puissent être expliqués par la seule inhibition de la recapture des catécholamines. En fait, dans des cultures de cellules endothéliales de porc, la cocaïne induit la libération d’endo- théline et cette action est prévenue par une co-incubation avec R ÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES de l’halopéridol ou de la di-tolylguanidine (DTG). Cet anta- gonisme est associé à la présence de sites σ marqués par 3 l’[ H]-DTG. Ainsi, la cocaïne pourrait stimuler des récep- 1. Martin WR, Eades CG, Thompson JA, Huppler RE, Gilbert PE. The effects of teurs σ endothéliaux, induisant une libération d’endothéline morphine and nalorphine-like drugs in the nondependent and morphineÐdepen- prévenue par des “antagonistes” des récepteurs σ. De sur- dent chronic spinal dog. 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La Lettre du Pharmacologue - Volume 15 - n° 5 - mai 2001 93 P HARMACOLOGIE

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