12 • 5 • 2002 Chemoterapie infekcí vyvolan˘ch cytomegalovirem

MUDr. Hanu‰ Rozsypal, CSc. AIDS centrum FN Bulovka, Praha

Souhrn

Rozsypal H. Chemoterapie infekcí vyvolan˘ch cytomegalovirem. Remedia 2002;12:339–342. Přehledy-názory-diskuse âlánek podává krátk˘ pfiehled onemocnûní vyvolan˘ch cytomegalovirem (CMV). Uvádí základní proticytomegalovirová chemoterapeutika – , , – s jejich farmakodynamick˘mi a farmakokinetick˘mi charakteristikami, neÏádoucími úãinky, indikacemi, kontraindikacemi a léãebn˘mi a profylaktick˘mi schématy. Je popsána technologie intravitreální aplikace gancicloviru a fomivirsenu. Zlep‰ení biologické dostupnosti gancicloviru pfiiná‰í . Je upozornûno na vyvíjená léãiva, jako cyklobutylguaninov˘ nukleosi- dov˘ analog lobucavir, benzimidazolové ribonukleosidy – benzimidavir (TCRB a BDCRB) a acyklické nukleosidové fosfonáty (jiné neÏ ci- dofovir, napfi. HPMPA a ãili PMEA). Klíãová slova: proticytomegalovirová chemoterapeutika – ganciclovir – foscarnet – cidofovir – – valganciclovir – lobucavir – benzimidavir – HPMPA – adefovir.

Summary Rozsypal H. Chemotherapy of caused by . Remedia 2002;12:339–342. The paper provides a short review of diseases caused by cytomegalovirus (CMV) and a review of chemotherapeutics used to combat cy- tomegalovirus – such as ganciclovir, foscarnet, cidofovir – and their pharmacodynamic and pharmacokinetic characteristics, adverse ef- fects, indications, contraindications as well as therapeutic and prophylactic protocols. Another therapeutical option is represented by the technology of intravitreal application of ganciclovir and fomivirsene. The bioavailability of ganciclovir has been improved by valganciclovir. There are new drugs being developed: a cyclobutyl guanin lobucavir, benzimidazole ribonucleosides – benzimidavir (TCRB and BDCRB) and acyclic nucleoside phosphonates (other than cidofovir, e.g. HPMPA and adefovir or PMEA). Key words: anticyclomegalovirus chemotherapeutics – ganciclovir – foscarnet – cidofovir – fomivirsen – valganciclovir – lobucavir – ben- zimidavir – HPMPA – adefovir.

Úvod kojením, v dûtském vûku hrají dÛleÏitou kostní dfienû vzniká ãasto pneumoniti- roli pfiímé kontakty v rodinû a v dûtském da, generalizovaná infekce, ménû pak Do dne‰ní doby bylo objeveno asi 100 kolektivu. Bûhem dospívání a dospûlos- nemoci podobné jako u osob po trans- herpetick˘ch virÛ, z nichÏ 8 se vyskytu- ti je v˘znamnou cestou pfienosu pohlav- plantaci solidních orgánÛ. Typick˘mi kli- je u ãlovûka. Je obtíÏné oznaãovat ní styk. Virus mÛÏe b˘t pfienesen v krvi nick˘mi manifestacemi pacientÛ s AIDS nûkter˘ z nich za v˘znamnûj‰í, ale pfii transfuzi nebo v kostní dfieni ãi solid- jsou zvlá‰tû retinitida, dále kolitida, ezo- v nemocnosti zejména imunodeficient- ním orgánu pfii transplantaci. U imuno- fagitida, encefalitida, progresivní lum- ních osob a novorozencÛ se v˘znamnû kompetentního hostitele infekce obvy- bosakrální polyradikulopatie a generali- uplatÀuje (lidsk˘) cytomegalovirus kle probûhne asymptomaticky, v nûkte- zovaná infekce [1]. (CMV, HCMV). Má nejen velk˘ klinick˘ r˘ch pfiípadech jako cytomegalovirová V léãbû tûÏk˘ch cytomegalovirov˘ch v˘znam, ale teoreticky zajímavá je i jeho mononukleóza. Jako tûÏké onemocnûní infekcí se uplatÀuje nûkolik virostatik, sloÏitá patogeneze. se infekce projeví v podmínkách nezra- která se podávají intravenóznû, perorál- Cytomegalovirus vyvolává u dûtí losti nebo nedostateãnosti imunitního nû i intraokulárnû: ganciclovir, valgan- i dospûl˘ch, zejména imunodeficient- systému. ciclovir, foscarnet, cidofovir, fomivirsen. ních, ‰iroké spektrum onemocnûní. U osob po transplantaci jsou hlavními Mimoto se vyvíjí fiada dal‰ích léãiv Název cytomegalovirus dostal podle s proticytomegalovirov˘m úãinkem. kongenitální cytomegalie, charakterizo- patogenetick˘mi faktory pfiítomnost CMV v hostitelském organismu nebo vané v˘skytem typicky zmûnûn˘ch Ganciclovir bunûk s intranukleární inkluzí obkrouÏe- ‰tûpu, imunosuprese (zvlá‰tû deplece nou jasn˘m halo (tzv. „soví oãi"). Bûhem T bunûk), antigenní stimulace (cizí tkání Ganciclovir je virostatikum s úãinkem infekce cytomegalovirem je infikována pfii transplantaci) a vulnerabilita trans- proti lidskému cytomegaloviru i nûkte- vût‰ina tkání a virus mÛÏe b˘t deteko- plantovaného orgánu. Po transplanta- r˘m dal‰ím herpetick˘m virÛm. ván v fiadû tûlních tekutin. Aã se mÛÏe cích solidních orgánÛ se rozvíjí pneu- Chemicky jde o acyklick˘ analog puri- replikovat v rÛzn˘ch buÀkách, nejná- monitida, ezofagitida, gastritida, koliti- nové báze guanosinu. Do vlastní úãinné chylnûj‰í k infekci jsou lymfocyty da, hepatitida, retinitida, ale i generali- formy je fosforylován fosfotransferázou a monocyty. Virus pfiechází i pfies hema- zované onemocnûní. Po transplantaci (produktem genu U97 viru) a bunûãn˘- toencefalickou bariéru, a pokud nezpÛ- sobí pfiímo onemocnûní mozku, nervov˘ systém pfiedstavuje jeho latentní rezer- Tab. 1 SROVNÁNÍ ÚâINKU GANCICLOVIRU PROTI JEDNOTLIV¯M VIRÒM voár pro moÏné budoucí reaktivace. µ Odhaduje se, Ïe cytomegalovirem je virus ID50 ( mol/l) infikováno okolo 40–100 % svûtové dospûlé populace. Virus se pfiená‰í CMV (lidsk˘ cytomegalovirus) 0,5–3,0 horizontálnû i vertikálnû. Je obsaÏen HSV-1 ( 1) 0,2–2,0 v orofaryngeálním sekretu, slinách, moãi, cervikálním a vaginálním sekretu, HSV-2 (herpes simplex virus 2) 0,3–10,0 spermatu, matefiském mléce, slzách, VZV (virus varicella-zoster) 3-10 stolici a krvi. Dítû se mÛÏe nakazit jiÏ transplacentárnû, bûhem porodu nebo EBV (virus Epsteina-Barrové ) 5–25

Chemoterapie infekcí vyvolaných cytomegalovirem 339 12 • 5 • 2002

mi fosforylázami. Jako trifosfát inhibuje syntézu virové DNA – kompetitivnû inhi- Mechanismus úãinku anticytomegalovirov˘ch antivirotik buje DNA polymerázu herpetick˘ch virÛ a inkorporuje se do virové DNA, ãímÏ znemoÏÀuje její elongaci. Ganciclovir je ganciclovir (GCV) úãinn˘ proti herpes simplex viru 1 a 2 (HSV-1, HSV-2), viru varicella-zoster virová fosfotransferáza (gen UL 97) (VZV) a lidskému cytomegaloviru (CMV). Úãinek proti EB viru (virus Epsteina-Baarové) není klinicky GCV-5- P v˘znamn˘. bun né enzymy Rezistence CMV ke gancicloviru je dána vznikem mutace pUL97 v genu pro fosfotransferázu a mutace UL54 dNTP GCV- P P P foscarnet cidofovir v genu pro virovou polymerázu [2,3]. polymeráza Ganciclovir se z gastrointestinálního (gen UL 57) traktu vstfiebává jen omezenû: absorp-

Přehledy-názory-diskuse ce nalaãno ãiní 3–5 % a podaného HCMV-DNA defektní HCMV-DNA s jídly 6–9 %. Vazba na plazmatické bíl- koviny je nízká (1–2 %), prÛnik do likvo- ru ãiní 25–70 %, prÛnik do sklivce je Obr. 1 10–15 % (0,96 µg/ml). Biologick˘ polo-

ãas eliminace t1/2 je 2,9 (2,5–3,6) hodin po intravenózní aplikaci, 3,0–7,3 hodin sinu. Byl zaznamenán teratogenní úãi- v podávání gancicloviru v dávce po perorální aplikaci. Renální exkrece je nek u laboratorních zvífiat (kategorie C). 2x 5 mg/kg/den intravenóznû 5–7 dní, 90% [4]. Dávkování se volí podle indikace. pak 5–6 mg/kg/den 5 dní v t˘dnu do 100. dne po transplantaci, a nebo se CMV retinitida pacientÛ s AIDS Ganciclovir slouÏí kléãbû a profylaxi uplatÀuje strategie preemptivní terapie tûÏk˘ch cytomegalovirov˘ch infekcí Léãba a sekundární profylaxe – v útoã- (pfiedpokládající dokonal˘ laboratorní imunodeficientních, resp. imunosupri- né fázi se podává 10 mg/kg/den intra- servis): pokud je antigenémie nebo movan˘ch osob, jako jsou: venóznû (2x dennû) 2–3 t˘dny, v udrÏo- virémie CMV pozitivní a nebo PCR DNA – CMV retinitida pacientÛ s AIDS, vací fázi se redukuje na polovinu CMV 2x pozitivní, nasazuje se ganciclo- – CMV pneumonie po transplantaci 5 mg/kg/den intravenóznû (1x dennû), vir v dávce 2x 5mg/kg/den intravenóz- kostní dfienû, celoÏivotnû nebo do zlep‰ení imunolo- nû 7–14 dní, pak 5 mg/kg/den 5 dní gického profilu vlivem HAART. v t˘dnu 3–6 t˘dnÛ do vyhasnutí PCR. – CMV ezofagitida a CMV kolitida paci- Intraokulární implantát vydrÏí 6 mûsícÛ. entÛ s AIDS, Podobnû se dávkuje ganciclovir vpre- Primární profylaxe zahrnuje podávání emptivní terapii u pfiíjemcÛ autologního – kongenitální cytomegalie, 1 g 3x dennû perorálnû celoÏivotnû, ‰tûpu, ale se známkami replikace CMV, – jiné tûÏké cytomegalovirové infekce resp. do vzniku CMV retinitidy, nebo a u pfiíjemcÛ alogenního ‰tûpu po více pacientÛ s AIDS, recipientÛ kostní naopak zlep‰ení stavu bunûãné imunity neÏ 100 dnech se známkami replikace dfienû i pacientÛ po transplantaci vlivem HAART. S moÏnostmi antiretrovi- CMV (napfi. léãen˘ch kortikosteroidy solidních orgánÛ, rové terapie je v˘znam primární profyla- pro GVHD) [7]. xe pfiehodnocován [5,6]. – ganciclovir mÛÏe b˘t kombinován CMV ezofagitida a CMV kolitida pacien- s foscarnetem (u CMV retinitidy paci- CMV pneumonie po transplantaci kostní tÛ s AIDS dfienû entÛ s AIDS) nebo s hyperimunním Léãba a sekundární profylaxe zahrnuje proticytomegalovirov˘m globulinem V útoãné fázi se aplikuje 7,5 mg/kg/den útoãnou fázi 10 mg/kg/den intravenóz- (u CMV pneumonie transplantova- intravenóznû (3x dennû) 20 dní nû (2x dennû) 2–3 t˘dny a následnou n˘ch pacientÛ). (s hyperimunním imunoglobulinem 500 udrÏovací fázi 5 mg/kg/den (1x dennû) Základní pfiekáÏku podání gancicloviru mg/kg/den po dobu 10 dní), v udrÏova- perorálnû celoÏivotnû nebo do zlep‰ení ãiní neutropenie. cí fázi se dávka sniÏuje na 5 mg/kg/den imunologického profilu na léãbû antire- Hlavní vedlej‰í neÏádoucí úãinky léãby (1x dennû) 3–5x t˘dnû 20 dávek (opût trovirotiky (HAART). jsou: s hyperimunním imunoglobulinem 500 mg/kg 2x t˘dnû 8 dávek). Profylaxe Kongenitální cytomegalie – myelosupresivní úãinky, zejména neu- cytomegalovirov˘ch infekcí pfii vysokém Je doporuãeno léãit dávkami (8–)12 tropenie (25–40 %), ménû trombocy- riziku (alogenní transplantace) spoãívá mg/kg/den (2x dennû) 6 t˘dnÛ. topenie (20 % u pacientÛ po trans- plantaci a 9 % u pacientÛ s AIDS), – gastrointestinální obtíÏe: nauzea, Tab. 2 SROVNÁNÍ ÚâINKU FOSCARNETU PROTI JEDNOTLIV¯M VIRÒM zvracení, prÛjem, – jaterní léze: elevace transamináz, µ virus ID50 ( mol/l) – neurologické pfiíznaky: zmatenost, kfieãe, CMV (lidsk˘ cytomegalovirus) 0,3 – renální insuficience (vzácnû u pacien- HSV-1 (herpes simplex virus 1) 0,4–3,5 tÛ po transplantaci srdce), HSV-2 (herpes simplex virus 2) 0,6–22 – jiné vzácné komplikace: exantém, VZV (virus varicella zoster) 0,4 eozinofilie. Souãasné podávání zidovudinu, interfe- EBV virus Epsteina-Barrové ) 0,5–3 ronu-α, sulfadiazinu nebo co-trimoxazo- HHV-6 (herpetick˘ virus Kaposiho sarkomu, KSHV) 0,1? lu mÛÏe je‰tû více prohloubit neutrope- nii. Ganciclovir zvy‰uje hladinu didano- HIV 10–25

340 Chemoterapie infekcí vyvolaných cytomegalovirem 12 • 5 • 2002

U jin˘ch tûÏk˘ch cytomegalovirov˘ch Foscarnet Dávkování se fiídí indikací: V léãbû CMV infekcí pacientÛ s AIDS, recipientÛ kost- retinitidy se v útoãné fázi podává ní dfienû i pacientÛ po transplantaci Foscarnet je virostatikum s úãinkem 180 mg/kg/den intravenóznû (2–3x solidních orgánÛ se ganciclovir dávkuje proti lidskému cytomegaloviru i nûkte- dennû) 2–3 t˘dny a následnû v udrÏo- obvykle 10 mg/kg/den intravenóznû r˘m dal‰ím herpetick˘m virÛm. Che- vací fázi 90–120 mg/kg/den intravenóz- (2x dennû). micky se jedná o kyselinu fosfonomra- nû (1x dennû) doÏivotnû nebo do zlep- venãí: O=P(OH) -COOH. Foscarnet Pfiípravky obsahující ganciclovir: Cyme- 2 ‰ení imunologického profilu na HAART. inhibuje DNA polymerázu herpetick˘ch vene (Hoffmann-La Roche) por cps dur U jin˘ch tûÏk˘ch cytomegalovirov˘ch 250 mg, inf sic 500 mg a Vitrasert virÛ, ale pÛsobí i na reverzní transkrip- infekcí imunosuprimovan˘ch pacientÛ Přehledy-názory-diskuse (Chiron) intraokulární implantát. tázu HIV. PÛsobí proti herpetick˘m se rovnûÏ podává v útoãné fázi virÛm, tj. proti lidskému cytomegaloviru 180 mg/kg/den intravenóznû (2–3x (CMV), herpes simplex virÛm typu 1 a 2 Valganciclovir dennû) obvykle 2–3 t˘dny, délka udrÏo- (HSV-1, HSV-2), viru varicella-zoster vací fáze se musí volit individuálnû. Valganciclovir je ester gancicloviru s L- (VZV) a herpetickému viru Kaposiho Léãba infekcí vyvolan˘ch -rezi- valinem. Ze stfieva je transportován sarkomu (KSHV, tj. HHV-8). Úãinek proti stentním herpes-simplex virem a virem peptidov˘m pfiena‰eãem PEPT1. HIV-1 a HIV-2 je slab‰í (mÛÏe potenco- varicella-zoster spoãívá v podávání fos- Jaterní a stfievní esterázy jej rychle hyd- vat úãinek antiretrovirotik). carnetu v dávce 120 mg/kg/den intra- rolyzují na úãinn˘ ganciclovir a L-valin, Foscarnet se nevstfiebává z trávicího venóznû (2–3x dennû) 3 t˘dny. Jako kter˘ je metabolizován jako pfiirozená traktu. Vazba na plazmatické bílkoviny profylaxe tûÏk˘ch cytomegalovirov˘ch aminokyselina. Do vlastní úãinné formy je 14–17 %. Proniká dobfie pfies hema- infekcí (zvlá‰tû pneumonie) se po trans- je fosforylován fosfotransferázou (pro- toencefalickou bariéru, v likvoru tvofií plantaci kostní dfienû s vysok˘m rizikem duktem genu U97 viru) a bunûãn˘mi 43 % (15–70 %) plazmatické hladiny. podává 2x 60 mg/kg/den intravenóznû fosforylázami. Jako trifosfát inhibuje Biologick˘ poloãas eliminace t1/2 je 7 dní, pak 90–120 mg/kg/den do syntézu virové DNA. Rezistence ke 0,5–6 hodin. 80–82 % podaného léãiva 100. dne po transplantaci. gancicloviru je dána vznikem mutace je vylouãeno ledvinami [14]. pUL97 v genu pro fosfotransferázu Pfiípravek se jmenuje Foscavir (Astra a mutace UL54 v genu pro virovou poly- Foscarnet je dÛleÏit˘m léãivem proti Zeneca) inf 250 a 500 ml. merázu. cytomegalovirové retinitidû pacientÛ s AIDS i proti jin˘m tûÏk˘m cytomegalo- Cidofovir Rozhodující farmakokinetickou vlastnos- virov˘m infekcím imunodeficientních tí valgancicloviru je dobré vstfiebávání – pacientÛ. V tûchto indikacích je vhodn˘ Cidofovir inhibuje syntézu virové DNA, biologická dostupnost ãiní 60 % (oproti i pro kombinovanou léãbu s ganciclovi- aniÏ by vyÏadoval iniciální fosforylaci 3–9 % perorálnû podaného ganciclovi- rem. Je moÏné pouÏít jej u infekcí vyvo- virovou thymidinkinázou. Na aktivní ru), pokud je podáván s jídlem [8]. lan˘ch aciclovir-rezistentním herpes metabolit – difosfát – se konvertuje Valganciclovir byl porovnáván v indukã- simplex virem a virem varicella-zoster, pomocí celulárních enzymÛ. Spektrum ní léãbû cytomegalovirové retinitidy zejména u HIV infikovan˘ch pacientÛ. úãinku zahrnuje i cytomegalovirus, zfiej- s intravenóznû aplikovan˘m ganciclovi- U pacientÛ po rizikové alogenní trans- mû také adenoviry a papovaviry. rem [9]. V klinické studii se 160 HIV pozi- plantaci kostní dfienû je podáván v pro- Cidofovir se nevstfiebává, jeho biologic- tivními pacienty byl podáván v dávce fylaktickém reÏimu. k˘ poloãas eliminace (asi 2,6 hodin) lze 2x 900 mg/den 21 dní, pak v udrÏovací Hlavními kontraindikacemi jsou renální v˘znamnû prodlouÏit podáním probe- dávce 900 mg/den. Obû skupiny se neli- insuficience a projevy nesná‰enlivosti necidu aÏ na 24 hodin. ‰ily v progresi CMV retinitidy za 4 t˘dny k pfiípravku. léãby; v obou skupinách ãinila 10 % Cidofovir je indikován pro CMV retinitidu [10]. Pfiedpokládá se, Ïe se valganciclo- Vedlej‰í neÏádoucí úãinky jsou ãasté, u AIDS, u pacientÛ, ktefií nesná‰ejí gan- vir se jistû uplatní v udrÏovací léãbû CMV mezi hlavní patfií: ciclovir a foscarnet [15]. Perspektivnû je jeho místo v léãbû herpesvirov˘ch retinitidy, zatím v‰ak není k dispozici – nefrotoxicita, projevující se hyperkrea- v˘sledek Ïádné klinické studie. tininémií (37 %), v krajním dÛsledku infekcí u HIV pozitivních osob, kde lze pfiedpokládat nebo prokázat rezistenci Z neÏádoucích úãinkÛ jsou zaznamená- anurick˘m renálním selháním, herpes simplex viru na aciclovir i fos- ny gastrointestinální obtíÏe a dále neÏá- – elektrolytové poruchy: hypokalcémie carnet. doucí úãinky stejné jako u perorálnû (15 %), hypofosfatémie (8 %), hypo- a intravenóznû podávaného ganciclovi- magnezémie (15 %), hypokalémie Mezi ãetné neÏádoucí úãinky patfií ru [11]. Zatím chybûjí jakékoli zku‰e- (16 %), nefrotoxicita (proteinurie, hyperkreati- nosti s podáváním u dûtí, star˘ch lidí, ninémie, renální insuficience, metabo- – poruchy ãití: periorální parestezie, gravidních ãi kojících Ïen. Podle studií lická acidóza) a neutropenie. Nûktefií parestezie konãetin a hypestezie na zvífiatech se fiadí do kategorie C. pacienti vyÏadují i souãasné podání G- (z hypokalcémie), Pfii podávání u pacientÛ s renální insufi- CSF. Pro pokles nitrooãního tlaku, vznik – kfieãe (10 %) v souvislosti s renální ciencí je nutné redukovat dávky. Velkou iritidy nebo amoce retiny zejména u dia- v˘hodou valgancicloviru oproti dosa- insuficiencí ãi hypokalcémií, betikÛ není pfiipravena forma k intravit- vadním léãivÛm v indukãní a udrÏovací – ulcerace na penisu (zfiejmû souvisí reální aplikaci. Kombinací s nefrotoxic- léãbû CMV retinitidy je perorální podá- s lokálnû dráÏdiv˘m úãinkem léku k˘mi a hematotoxick˘mi léãivy dochází vání. Jsou tak vylouãeny komplikace vyluãovaného moãí). k akcentaci neÏádoucích úãinkÛ. spojené s opakovanou intravenózní K dal‰ím ãastûj‰ím komplikacím patfií Cidofovir má zajímavé dávkovací sché- aplikací nebo komplikace permanent- nauzea, zvracení, bolest hlavy, exan- ma umoÏnûné dlouh˘m biologick˘m ních Ïilních katétrÛ [12,13]. Standardní tém, horeãka, hepatitida, myelosuprese poloãasem eliminace. Obvyklá dávka iniciální dávka pro léãbu CMV retinitidy a dal‰í. Pentamidin i.v. prohlubuje hypo- ãiní 5 mg/kg za t˘den intravenóznû po je 1 800 mg/den rozdûleno do dvou dá- kalcémii, nefrotoxická léãiva (amphote- 2 t˘dny, pak 5 mg/kg za 14 dní intrave- vek perorálnû 3 t˘dny, pak 900 mg/den ricin B, aminoglykosidy, pentamidin) nóznû dlouhodobû. Pacient je pfii kaÏdé perorálnû. zvy‰ují riziko po‰kození ledvin, imipe- aplikaci vydatnû hydratován a je podán Pfiípravek obsahující valganciclovir se nem mÛÏe zv˘‰it pohotovost ke kfieãím. probenecid v denní dávce 4 g. Dáv- naz˘vá Valcyte (Hoffmann-La Roche), Teratogenita nebyla vylouãena (katego- kování se musí upravovat u pacientÛ tbl 450 mg. rie C). s renální insuficiencí.

Chemoterapie infekcí vyvolaných cytomegalovirem 341 12 • 5 • 2002

Tab. 3 ANTIVIROTIKA V PRAXI POUÎÍVANÁ K LÉâBù CYTOMEGALOVIROVÉ INFEKCE

léãivo název pfiípravku v˘robce lékové formy

ganciclovir (GCV) Cymevene Hoffmann-La Roche inf sic 500 mg Vitrasert Chiron por cps dur 250 mg intraokulární implantát foscarnet (PFA) Foscavir Astra Zeneca inf 1 x 250 ml inf 1 x 500 ml cidofovir Vistide Pharmacia-Upjohn inf 1 x 5 ml

Pfiípravek je Vistide (Pharmacia- Jinou nadûjnou skupinou antivirotik jsou (CMV) resistance to antivirals. Am J Transplant Upjohn) inf 5 ml. benzimidazolové ribonukleosidy: benzi- 2001;1(4):307–12. midavir ãili 2,5,6-trichlor-1-(-D-ribofura- [3] Psohlavec J, Förstl M, Horáãek J, Förstlová J. Molekulárnûbiologické aspekty selhání antivi- Fomivirsen nosyl)benzimidazol (TCRB) a 2-brom- rové terapie infekcí lidsk˘m cytomegalovirem Přehledy-názory-diskuse 5,6-dichlor-1-(-D-ribofuranosyl)benzimi- (CMV, HCMV, HHV 5). Klin Mikrobiol Inf Lék Fomivirsen je antisenzní (protismûrn˘) dazol (BDCRB). 2000;6(5):134–38. oligonukleotid, kter˘ specificky inhibuje Acyklické nukleosidové fosfonáty jsou [4] Product information. Cytovene (ganciclovir) replikaci CMV. VáÏe se na komplemen- Nutley NJ: Roche Pharmaceuticals, pfiíbuzné jiÏ osvûdãenému cidofoviru. September 2000. tární sekvence vÛãi sekvenci mRNA Perspektivní pro léãbu jsou napfi. (S)–9- transkriptu major immediate-early regio- [5] Whitley RJ, Jacobson MA, Friedberg DN, et al. (3-hydroxy-2-fosfonylmetoxypropyl) Guidelines for the treatment of cytomegalovi- nu 2 (IE2) virové DNA. Tento region adenin, tj. HPMPA, a adefovir ãili (R)–9- rus diseases in patients with AIDS in the era of mRNA kóduje specifick˘ protein odpo- (2-fosfonylmetoxypropyl)adenin (PMEA). potent antiretroviral therapy (Recommen- vûdn˘ za regulaci genové exprese viru. dation of an international panel). Arch Intern Adefovir byl stejnû jako cidofovir vyvinut Med 1998;158:957–69. Vazba fomivirsenu vede k inhibici syn- t˘mem dr. Holého a je studován labora- tézy IE2 proteinu, coÏ má za následek [6] Jacobson MA, Zegans M, Pavan PR, tofiemi firmy Gilead Sciences. Pfiíprava O'Donnell JJ, Sattler F, Rao N. inhibici virové replikace. Spektrum úãin- k registraci k léãbû HIV infekce (pod Cytomegalovirus retinitis after initiation of high- ku zahrnuje v˘hradnû (lidsk˘) cytome- názvem Preveon) byla zatím pozdrÏena ly active antiretroviral therapy. Lancet galovirus. Lék byl pfiipraven jen pro pro závaÏné neÏádoucí úãinky [19]. 1997;349:1443–45. lokální aplikaci – intravitreální injekci. [7] Guidelines for preventing opportunistic infecti- ons among hematopoietic stem cell transplant Dle zvífiecích modelÛ vrcholová kon- Závûr recipients. MMWR 2000;49:RR-10. centrace v sítnici ãiní 3,5 µmol/l po jed- Anticytomegalovirová chemoterapeuti- [8] Product information. Valcyte (valganciclovir) notlivé intravitreální dávce 66 µg. âas Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals, March do dosaÏení vrcholové koncentrace ka roz‰ifiují moÏnosti léãby závaÏn˘ch 2001. infekãních komplikací u imunodeficient- v sítnici ãiní 2–5 dní, poloãas vylouãení [9] Brown F, Banken L, Saywell K, Arum I. ze sítnice je 78–79 hodin [16]. ních osob, zejména pacientÛ infikova- Pharmacokinetics of valganciclovir and gan- n˘ch HIV, pacientÛ hematoonkologic- ciclovir following multiple oral dosages of val- Jedinou indikací je cytomegalovirová k˘ch a transplantovan˘ch. Spolu s dal- ganciclovir in HIV- and CMV-seropositive vo- retinitida. Fomivirsen je zálohou proti lunteers. Clin Pharmacokinet 1999;37(2): ‰ími sloÏkami komplexní léãby – napfi. 167–76. cytomegalovirové retinitidû pacientÛ vysoce aktivní antiretrovirovou terapií nereagujících na léãbu ganciclovirem, [10] Martin D, Sierra-Madero J, Walmsley S, Wolitz (HAART) nebo terapií imunoglobuliny – RA, Macey K, Georgiou P. A controlled trial of foscarnetem ãi cidofovirem nebo s kon- se zvy‰ují vyhlídky pfieÏití, prodlouÏení valganciclovir as induction therapy for cyto- traindikací k tûmto léãivÛm. a zkvalitnûní Ïivota a záchrany zraku megalovirus retinitis. N Engl J Med 2002;346:1119–26. Hlavní vedlej‰í neÏádoucí úãinek intravit- u tûÏce nemocn˘ch lidí. Ganciclovir, foscarnet a cidofovir jsou klasická che- [11] Lalezari J, Lindley J, Walmsley S, et al. A sa- reální injekce je zv˘‰ení nitrooãního tlaku fety study of oral valganciclovir maintenance a mírná aÏ stfiední zánûtlivá reakce ves- moterapeutika, fomivirsen je pak první treatment of cytomegalovirus retinitis. J Acquir mûs zvladatelná lokální aplikací kortikos- antisenzní oligonukleotid v klinické Immune Defic Syndr 2002;30:392–400. teroidÛ. Vzácnû byly popsány stavy spo- praxi a pfiedstavuje teoretick˘ pfielom [12] Cocohoba JM, McNicholl IR. Valganciclovir: jené s poruchou visu, jako napfi. katarak- nejen v léãbû virov˘ch infekcí, ale ve An advance in cytomegalovirus therapeutics. Ann Pharmacother 2002;36:1075–9. ta nebo pigmentace retiny [17,18]. farmakologii vÛbec. Pfies úspûchy anticytomegalovirov˘ch [13] Stanley HD, Charlebois E, Harb G, Jacobson Fomivirsen se podává ve formû intravit- MA. Central venous catheter infections in AIDS chemoterapeutik pfiiná‰í léãba cytome- reálních injekcí 330 µg jednou t˘dnû patients receiving treatment for cytomegalovi- galovirov˘ch nemocí závaÏná zdravotní rus disease. JAIDS 1994;7:272–8. 3 t˘dny a pak 330 µg jednou za 2 t˘dny. rizika, mnohdy omezující nasazení Stejnû úãinn˘ je reÏim s podáváním [14] Chrisp P, Cli ssold P. Foscarnet. Drugs nebo pokraãování léãby. Velk˘m pro- 1991;41:104–29. 330 µg 1. a 15. den a pak jednou blémem je fenomén rezistence cytome- [15] StaÀková M, Rozsypal H, Hynie J. mûsíãnû. galoviru právû u imunosuprimovan˘ch Cytomegalovirová retinitida – souãasné tera- Pfiípravek je Vitravene (Novartis, v âR peutické moÏnosti (První pouÏití cidofoviru osob, nelze ani vylouãit vznik mnoho- v âR). Klin Mikrobiol Inf Lék 1998;4:150–3. není registrován). ãetné lékové rezistence. Tato selhání [16] Perry CM, Balfour JAB. Fomivirsen. Drugs anticytomegalovirové léãby jsou v˘zvou 1999;57:375–80. Novû vyvíjená pro vûdecké t˘my celého svûta k v˘voji [17] Freeman WR. Retinal toxic effects associated proticytomegalovirová léãiva dal‰ích virostatik. with intravitreal fomivirsen. Arch Ophthalmol 2001;119:458. Cyklobutylguaninov˘ nukleosidov˘ ana- Literatura [18] Uwaydat SH, LI HK. Pigmentary retinopathy log lobucavir ãili (R)–9-(2,3-bis(hydroxy- associated with intravitreal fomivirsen. Arch methyl)cyklobutyl)guanin je vyvíjen [1] Crumpacker CS, Cytomegalovirus. In: Mandell Ophthalmol 2002;120. GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and v˘zkumn˘mi ústavy firmy Bristol-Myers- [19] Psohlavec J, Förstl M, Horáãek J, Veselsk˘ Z. practice of infectious diseases. 5th ed. New Nová antivirotika úãinná na lidsk˘ cytomegalo- Squibb. Oãekává se úãinek proti herpe- York: Churchill-Livingstone, 2000:1586–99. virus (HCMV) v klinickém stadiu v˘zkumu. Klin tick˘m virÛm i viru hepatitidy B. [2] Drew WL, Paya CV, Emery V. Cytomegalovirus Mikrobiol Inf Lék 1999;5(9–10):284–86.

342 Chemoterapie infekcí vyvolaných cytomegalovirem