UNIVERSITE CATHOLIQUE DE LOUVAIN Faculté des Sciences

Laboratoire de Chimie Organique et Médicinale Professeur I.E. Markó

Synthèse énantiosélective du Monate de méthyle C et Réaction aldol organocatalysée d’aldéhydes α,β-insaturés : application à la synthèse de dérivés de la Goniothalamine

Dissertation présentée en vue de l’obtention du grade de docteur en sciences

van INNIS Livia

Louvain-la-Neuve 12 Octobre 2007

2

OH OH HO

O

O

O O OH Acide Pseudomonique C

O O O

O O O

(R)-(+)-fannythalamine(R)-(+)-goniothalamine (R)-(+)-liviathalamine

Composition du Jury: Professeur C. Willis (University of Bristol, UK) Professeur W. Dumont (FUNDP) Professeur O. Riant (UCL) Professeur J. Marchand (UCL) Professeur I. E. Markό (UCL)

3

« Celui qui trouve sans chercher est celui qui a longtemps cherché sans trouver. » Gaston Bachelard

« Chercher un refuge dans la sagesse seule, car s’attacher aux résultats est cause de malheur et de misère. » Beethoven

4 Remerciements

Je tiens à remercier tout d’abord le professeur Markό, plus connu sous le nom de BOSS, pour m’avoir accueillie dans son laboratoire et pour m’avoir soutenue tout au long de ces 4 années de thèse. En plus du goût pour la chimie organique que vous m’avez transmise par le biais de vos cours, je vous suis reconnaissante de m’avoir apporté des connaissances en chimie et surtout de m’avoir appris à m’intéresser et à élargir ma curiosité à d’autres domaines que « ma petite chimie ».

Un tout grand merci à Juliette et à Chantal pour leur aide précieuse dans les moments importants de la thèse.

Je remercie spécialement mes deux grandes copines rencontrées à LLN : Céline et Julie. On a passé de supers bons moments ensembles. Je n’oublierai pas nos diverses sorties nocturnes, nos petites virées shopping ou nos repas entre filles. Ca va me manquer !!!

Un gros merci à Fabio, mon collègue de labo, pour ton amitié et pour nos bonnes discussions entre deux colonnes (eh oui je parle beaucoup !!). Si le prix du « meilleur collègue de labo » existait, je n’hésiterai pas une seconde à te le donner. Où que l’on sera, toi et ta petite famille seront toujours la bienvenue chez le « galleux » et moi.

Je tiens aussi à remercier tout particulièrement : - Guiz pour ton amitié et pour les sorties cinéma et musées. Au fait, j’attends toujours la saison 2 de « Prison Break ». -Nico et Steph pour leur gentillesse et leur accueil merveilleux chaque fois que l’on allait chez eux. - J.C. et Eleonora pour leur sympathie et les nombreux repas arrosés. J’attends avec hâte votre mariage en Hongrie. -Seb et Mélanie pour les moments agréables passés ensembles. Vous êtes tous les bienvenus en Suisse ou au Portugal. - Ben L. et Fred qui m’a tenu compagnie pendant presque 3 ans dans le C328b.

Saiphon a big thanks for your friendship and for the good moments spent in and outside the lab. I hope I will be able to visit you in Thailand one day. Meanwhile, you are welcome in Switzerland or in Portugal.

Un grand merci aux anciens du laboratoire: - Pierre W., Mickachou, Ali, Laurent, J.C., Nico, Guillaume Michaud, Seb. Lemaire et Mélanie D. pour leurs conseils en chimie et pour les bons moments partagés en dehors du labo. - J.F. Brière qui m’a appris les rudiments de la manipulation lors de mon stage chez Rhodia. - J.M. Plancher pour avoir débuté ce merveilleux travail de synthèse et pour son soutien tout au long de cette thèse.

Je souhaite aussi remercier ma famille : - mes parents sans qui je ne serai pas là aujourd’hui. Papa merci pour tes conseils avisés et pour tes visites régulières en Belgique qui m’ont permis de « matar saudades » plus souvent. Maman un grand merci pour ton réconfort et ton soutien à tout moments. Tu es pour moi plus qu’une mère, tu es mon amie et ma confidente. -mon frère Lourenço et mes sœurs Mariana et Ana Luisa.

5 Remerciements

En dernier lieu mais occupant la première place dans mon cœur, je remercie Christophe. Merci pour ton soutien et ton affection. C’est grâce à tes bons conseils et à ta motivation que j’ai pu réaliser un grand nombre de projets. A mon tour, je te dédie cet ouvrage

6 Liste des abréviations et des symboles

LISTE DES ABREVIATIONS ET DES SYMBOLES

Ac acétyle AE acétate d’éthyle AIBN azo-bis-isobutyronitrile A.L acide de Lewis APCI ionisation chimique à pression atmosphérique APTS acide para-tolènesulfonique ARNt acide ribonucléique de transfert Ax axial Binol 1,1’-binaphtol Bn benzyle Bu butyle n-BuLi n-butyllithium Bz benzoyle °C degré Celsius CAN Cérium Ammonium Nitrate cat. catalytique CI ionisation chimique Cp Cyclopentényle C.P.G. chromatographie en phase gazeuese c.f. confer conv. conversion δ déplacement chimique en R.M.N. DBU 1,8-diazabicyclo[5-4-0]undéc-7-ène d.e. excès diastéréoisomérique d.r. rapport diastéréoisomérique DCI diisopropylcarbodiimide DCM dichlorométhane DIBAL-H hydrure de diisobutylaluminium DMAP 4-diméthylaminopyridine DMF diméthylformamide DMSO diméthylsulfoxyde e.e. excès énantiomérique env. environ Et éthyle EP éther de pétrole eq. équatorial ou équivalent et al. et altera F.I.D. flame ionisation detector g gramme h heure HRMS masse haute résolution H.P.L.C. chromatographie liquide haute pression Hz Hertz HOMO orbitale moléculaire la plus haute occupée (Highest Occupied Molecular Orbital) I.M.S.C. Intramolecular Sakurai Cyclisation i-Pr iso-propyle

7 Liste des abréviations et des symboles

I.R. infrarouge J constante de couplage KHMDS bis(triméthylsilyl)amidure de potassium LDA N,N’-diisopropylamidure de lithium LUMO orbitale moléculaire la plus basse vacante (Lowest Unoccupied Molecular Orbital) mCPBA acide méta-chloroperbenzoique Me méthyle MHz mégahertz M.P.L.C. chromatographie liquide sous pression moyenne M.S. spectrométrie de masse min. minute ml mililitre MS tamis moléculaire MsCl chlorure de mésyle MM masse molaire mmol milimole MTBE tert-butylméthyléther NMO oxide de N-méthyl morpholine Nu nucléophile PCC pyridinium chlorochromate Ph phényle R.M.N résonance magnétique nucléaire R.N. registry number Rdt.. rendement ref. référence TBAF fluorure de tétra-butylammonium TBS diméthyl-tert-butylsilyle TEA triéthylamine TES triéthylsilyle Tf triflate THF tétrahydrofurane TMEDA tétraméthyléthylènediamine TMS triméthylsilyle TPAP tétrapropylammonium perruthénate U.V. ultraviolet vs versus

8 Résumé

Résumé

Partie A : Synthèse énantiosélective du Monate de méthyle C

L’acide pseudomonique C (Schéma 1) appartient à la famille des C-glycopyrannosides. Il est produit par Pseudomonas Fluorescens, organisme aérobique qui colonise les sols et la surface des plantes. Le jus issu de la fermentation de cette levure possède des propriétés antibactériennes intéressantes envers les bactéries Gram-positives et en particulier contre les souches multirésistantes de Staphilococcus Aureus.

OH OH HO

O

O

O O OH Acide pseudomonique C Schéma 1

Le Monate de méthyle C 5.16, l’ester méthylique dérivé de l’acide pseudomonique C, constitue un très bon modèle pour l’utilisation d’une nouvelle stratégie tandem ène-I.M.S.C. développée dans notre laboratoire. En effet, le cœur du Monate de méthyle C 3.85 est obtenu, en une seule étape et avec la bonne stéréochimie relative, à partir des fragments 3.29 et 2.33E.

O O OH OH Métathèse Allylation de HO Croisée TBSO Tsuji-Trost TBSO

4.94 O O O OTES 3.85 Monate de méthyle C 5.16 O O O O 4.111 O O

I.M.S.C.

O OH

OMe TMS

2.33E 3.29 OTBS MeO OMe Schéma 2

Notre analyse rétrosynthétique est décrite dans le Schéma 2. La première disconnection située au niveau de l’oléfine en C10-C11 fournit deux fragments : le pyranne 4.94 et la chaîne latérale

9 Résumé

fonctionnalisée 4.111. Une retro-allylation de Tsuji-Trost suivie d’un ajustement des fonctionnalités autour du noyau hétérocycle conduit à l’ester 3.85 Ce dernier, proviendrait de l’union entre l’alcool optiquement pur 3.29 et l’acétal 2.33E.

La création d’un centre chiral sur le fragment 3.29 via une séquence oxydation-réduction asymétrique permet le contrôle de la stéréochimie absolue lors de la réaction d’annélation. Un seul énantiomère du pyranne intermédiaire 3.85 est obtenu (Schéma 3). L’addition de mCPBA sur le composé 3.85 permet l’oxydation chémosélective des deux oléfines riches en électrons. Le bis époxyde résultant est clivé par de l’acide periodique pour fournir le céto-aldéhyde intermédiaire qui est directement décarbonylé en présence du catalyseur de Wilkinson. La cétone 3.90 optiquement active est donc obtenue en 3 étapes avec un rendement de 53%.

O OH TMS OTBS 3 étapes 2.1 O O TMS ee = 95% TBSO TBSO IMSC 2 étapes H 3.29 OTBS O O O 3.85 3.90 OMe O OMe O OMe 2.33E ee = 96% MeO OMe Schéma 3

La chaîne latérale droite est introduite via une réaction d’allylation de Tsuji-Trost asymétrique avec le chloroformate d’allyle. L’utilisation de (S)-SYNPHOS, comme ligand chiral, permet d’obtenir une sélectivité de 5/1 en faveur de l’isomère axial (Schéma 4).

O O O O O TBSO O TBSO TBSO Cl O O Chloroformate O Allylation de O 3.90 d'allyle 4.93 Tsuji-Trost 4.94 O O ax/eq= 5/1 O O O O Schéma 4

Finalement, une métathèse croisée sélective permet la construction de l’entièreté de la chaîne latérale droite (Schéma 5). La réduction de la cétone en présence de borohydrure de sodium dans le méthanol conduit exclusivement à l’alcool axial désiré. Une dernière étape de déprotection fourni le Monate de méthyle C optiquement actif.

10 Résumé

O O OTES OH OH TBSO TBSO HO Métathèse Croisée 2 étapes O OTES O O 4.94 4.100 5.16 4.111 O O O O O O Schéma 5

Partie B : Réaction aldol organocatalysée d’aldéhydes α,β-insaturés

La réaction aldol est l’une des méthodes les plus puissantes et populaires utilisée pour la création de nouvelles liaisons C-C. L’organocatalyse, en particulier l’utilisation de la proline et de ses dérivés, a permis un développement majeur de la réaction aldol asymétrique, ces 10 dernières années. C’est pourquoi, notre laboratoire, en collaboration avec la société Rhodia, a mis au point un catalyseur organique 2.31 basé sur la (L)-proline et une diamine chirale (Schéma 6).

O

NH N H NH

SO2CF3 2.31 Schéma 6

Après diverses mises au point, ce catalyseur s’est avéré extrêmement efficace pour la réaction aldol énantiosélective d’aldéhydes α,β-insaturés (Schéma 7).

O OH O O 2.31 0.1 eq. H Acide o-NO2Bz 0.2 eq. X R R1 H2O 10 eq. X R R MeCN, t.a. 1 2.28 2.29 48-72h 2.30

X = Br R = CH3, R1 = CH3 Rdt: 99%; e.e.: 89.8% X = Cl R = CH3, R1 = CH3 Rdt: 99%; e.e.: 91.0% X = Br R = CH3, R1 = Et Rdt: 68%; e.e.: 90.2% X = Cl R = CH3, R1 = Et Rdt: 70%; e.e.: 90.0% X = Br R = R1 = (CH2)4 Rdt: 65%; e.e.: 70.2% X = Cl R = R1 = (CH2)4 Rdt: 99%; e.e.: 88.8% X = Br R = R = (CH ) Rdt: 63%; e.e.: 91.0% 1 2 5 X = Cl R = R1 = (CH2)5 Rdt: 63%, e.e.: 93.6% Schéma 7

En effet, la réaction entre le bromocinnamaldéhyde ou le chlorocinnamaldéhyde et des cétones linéaires donne des excès énantiomériques compris entre 89.8% et 90.2%. Tandis que des

11 Résumé

énantiosélectivités comprises entre 70% et 93.6% sont atteintes lors de la réaction entre ces aldéhydes et des cétones cycliques (Schéma 7).

Par la suite, les produits issus de ces réactions aldols ont été fonctionnalisés. De simples manipulations telles que des réductions ou des réactions de couplages, nous ont permis l’accès à de nombreux composés intéressants. Ceux-ci sont décrits dans le Schéma 8.

OH OH OH OH O O O O

Br Br Br Br 2.44 2.45 2.46 2.47

O O O O O O

TMS 2.52 2.50 2.54 OMe Schéma 8

La (R)-goniothalamine, puissant anti-cancérigène, est constitué d’un motif styril lactone et d’un centre chiral de configuration (R). Outre son intérêt biologique, la (R)-goniothalamine constitue un excellent alibi pour le développement d’une voie de synthèse de ses dérivés au départ des adduit aldols 2.43 et 3.68 (Schéma 9).

OH O O O 3 étapes Br 2.43 30.8% 89.8% e.e. 3.67 89.8% e.e.

O OH O O 3 étapes Br 32.5% 3.68 3.70 91% e.e. 91% e.e. Schéma 9

Une séquence : 1) acylation, 2) réaction de Reformatsky intramoléculaire/ déshydratation et 3) déhalogénation a donc été mise au point. Les dérivés de la goniothalamine 3.67 et 3.70 sont donc facilement obtenus en trois étapes et avec des rendements globaux de 30.8% et 32.5% respectivement.

12 Summary

Summary

Part A : Enantioselective synthesis of methyl monate C

Pseudomonic acid C, a potent antibiotic produced by a strain of Pseudomonas fluorescens, acts as a competitive inhibitor of isoleucyl-tRNA synthetase and is an effective antimicrobial agent against Gram-positive bacteria such as Staphylococcus aureus, Neisseria gonorrhea, and mycoplasmal pathogens (Figure 1).

OH OH HO

O O Pseudomonic acid C R = 8 OH O OR Methyl monate C R = Me 5.14 Figure 1

The absolute and relative stereochemistries have been determined by spectroscopic studies and by X-ray diffraction analysis. Besides its striking pharmacological properties, pseudomonic acid C also presents a challenging structure, embodying a tetrasubstituted pyran nucleus with four contiguous stereogenic centers, two of them occupying an axial position. The enhanced biological activity of pseudomonic acid C, coupled with its intricate architectural framework, has spurred the interest of numerous research groups worldwide, resulting in several elegant total syntheses of this natural product and its congeners.

Our interest in sugar-containing natural products has prompted us to develop several connective methodologies for the sterecontrolled preparation of polysubstituted tetrahydropyrans. In this regard, the preparation of methyl monate C 5.16, the methyl ester derivative of pseudomonic acid C, attracted our attention. During our thesis we have developed the successful asymmetric synthesis of compound 5.16. Our retrosynthetic analysis is displayed in Scheme 1. Cleavage of the C10-C11 olefin linkage led to two fragments: pyran 4.94 and the functionalized chain 4.111.

OH OH O O HO 14 TBSO TBSO 10 Tsuji-Trost OMe Metathesis allylation I.M.S.C O O + O 2.33E 3 OTES 5.16 4.94 3.85 O O + OH O 1 O O O 4.111 O O TMS 3.29

OTBS Scheme 1

13 Summary

Retro Tsuji-Trost allylation, followed by adjustment of the functionalisation around the heterocyclic nucleus, delivered ester 3.85 which would originate from the union of optically active alcohol 3.25 with acetal 2.33E. Our synthesis begins with the preparation of acetal 2.33E using a Mukaiyama-type condensation. The acrylic ester 2.31 was initially converted quantitatively into the corresponding silyl enol ether 2.32, which was subsequently condensed with trimethyl orthoformate in the presence of TMSOTf. Although the reaction proceeded smoothly with 63% yield, a mixture of the two double bond isomers 2.33E and 2.33Z was obtained in a ratio of 2:1 (Scheme 2).

O O O OTMS HC(OMe) OMe 3 allyltrimethylsilane LDA, TMSCl TMSOTf OMe OMe OMe TMSOTf THF, -78 °C tort DCM, -78 °C 2.33E >99 % DCM 63 % MeO OMe E:Z= 2:1 -78°C to rt MeO OMe O 2.31 2.32 2.33 OMe 2.35

MeO Scheme 2

Unfortunately, the separation of these two diastereoisomers proved to be impossible by liquid chromatography. However, preliminary studies indicated that the (Z) isomer was more reactive than its (E) counterpart under appropriate conditions. Accordingly, when a 2:1 mixture of 2.33E and 2.33Z was reacted with allyltrimethylsilane (0.33 equiv.) in the presence of TMSOTf (0.33 equiv. or 1 equiv. compared to 2.33Z), smooth disappearance of the (Z) isomer was observed. The (E) configured derivative remained unaffected. After workup and MPLC separation, 2.33E could be recovered (Scheme 2). This procedure allowed us to secure an easy access to geometrically pure 2.33E in 42% overall yield and to focus our efforts to the preparation of the optically active fragment 3.29. The ene reaction between the readily available allylsilane 2.1 and crotonaldehyde, in the presence of 1.5 equiv of Et2AlCl, produced the racemic allylic alcohol 3.18 in 55% yield (Scheme 3). It is interesting to note that only the (Z) silylenol ether is formed during this reaction. This selectivity probably originates from the involvement of the cyclic transition state 2.25 in which the partial positive charge is stabilized by the β-effect of the silicon substituent and all the steric interactions are minimized.

14 Summary

OH O TMS OTBS

Et2AlCl Dess-Martin 2.1 TMS TMS O DCM, 0 °C 3.18 >99 % 3.68 55 % H OTBS OTBS (S)-BINAL-H THF, -78 °C H 70 % Li LA H O H OTBS O OR OH R Al O SiMe3 H δ+ H TMS 3.29 2.25 BINAL-H (S) 3.50 OTBS ee= 95 % Scheme 3

In the context of an enantioselective synthesis, racemate 3.18 has to be resolved. Kinetic resolution using a variety of methods, including the enzyme PS Amano Lipase, was initially attempted, but either poor yields or no separation at all was observed. Moreover, the prospect of losing at least 50% of the rather precious annelating agent 3.18 prompted us to consider alternative pathways. Thus, it was decided to oxidize the substrate to the corresponding ketone and perform an asymmetric reduction. This route was selected, even though we were acutely aware of the possible instability of enone 3.68. In the event, treatment of racemate 3.18 with the Dess-Martin periodinane afforded smoothly and quantitatively the prochiral ketone 3.68 which proved to be more stable than anticipated. Having established a ready access to 3.68, we next turned our attention to its enantioselective reduction. Some selected results are displayed in Table 1.

O OH

Reducing agent TMS 3.68TMS 3.29 OTBS OTBS

Entry Reducing agent Yield e.e. 1 CBS-Me 71% 24% 2 CBS-Bu 70% 83% 3 Alpine-Borane 35% 91% 4 BINALH (R= Me) 60% 30% 5 BINALH (R= Et) 95% 36% 6 BINALH (R= iPr) 70% 95% Table 1

15 Summary

Various oxazaborolidines (entries 1 and 2) and Midland’s Alpine boranes (entry 3) were initially screened and gave encouraging results. However, the BINAL-H hydrides 3.50 developed by Noyori proved to be the most efficient. Fine-tuning the bulkiness of the R group turned out to be of paramount importance in our case. Indeed, whereas the methyl and the ethyl derivatives (R= Me or R= Et, entries 4 and 5) only afforded low enantiomeric excesses (30% ee and 36% ee respectively), the use of the isopropyl-containing reagent (entry 6) enabled us to produce 3.29 in 70% yield and 95% ee.

With 2.33E and the optically active alcohol 3.29 in hand, the time had come to assemble the cyclic core of methyl monate C 5.14. These compounds were thus engaged in an intramolecular modified Sakurai cyclization (IMSC), an efficient methodology developed in our laboratory to construct functionalized pyran rings. Condensation of 2.33E with 3.29, promoted by BF3.Et2O, provided the desired tetrahydropyran 3.85 in 50% yield. It is noteworthy that a single diastereoisomer, bearing a 2,6-cis-relationship and possessing an equatorially disposed OTBS group, has been produced (Scheme 4).

O OH TBSO

OMe BF3.Et2O 2 O 6 TMS CH3CH2CN 2.33E 3.29 -30 °C, 5 days 3.85 50 % MeO OMe OTBS O O

H X CH2TMS R TMS 1 OTBS R O 1 OTBS R2 O R TS1 2 TS2 Scheme 4

This stereochemistry arises from the passage through the cyclic transition state TS1, in which all the substituents occupy a pseudo-equatorial position. At this stage, the chemoselective ozonolysis of the two electron-rich alkenes was attempted, alas to no avail. However, treatment of substrate 3.85 with mCPBA, at 0°C, for 20h, resulted in the smooth formation of a bis-epoxide. Oxidative cleavage of the crude product by H5IO6 delivered the ketoaldehyde 3.91. Decarbonylation of tetrahydropyran 3.91, in the presence of Wilkinson’s catalyst, provided ketone 3.90 in 53% yield over three steps (Scheme 5).

16 Summary

O O TBSO 1. mCPBA TBSO TBSO DCM RhCl(PPh3)3 O O 2. H IO 5 6 O CH3CN O Et2O, reflux H 53 % (3 steps) 3.85 3.91 3.90 O O O O O O ee= 96 % Scheme 5

At this stage the enantiomeric purity of 3.90 was determined to be 96% by chiral GC.

The conversion of 3.90 into the key intermediate 4.94 was next investigated. Preliminary model studies suggested that an asymmetric allylic alkylation might be efficient in controlling the axial introduction of the side chain. Therefore, the reaction of ketone 3.90 with allyl chloroformate, in the presence of potassium tert-oxide, gave the sensitive allylcarbonate 4.93 which was directly submitted to the allylic rearrangement in the presence of Pd2(dba)3 and a chiral ligand. After extensive optimization, (S)-SYNPHOS proved to be the ligand of choice and THF the best solvent. Under these conditions, the desired adduct 4.94 was obtained in 87% yield as a 5:1 epimeric ratio in favour of the axial isomer (Scheme 6).

O O O O O TBSO TBSO allylchloroformate TBSO Pd2(dba)3 tBuOK (S)-SYNPHOS O THF, -78 °C tort. O THF, rt. O 27 h, 40 % 87 % 3.90 4.93 4.94

O O ax/eq= 5:1 O O O O Scheme 6

At this stage, the preparation of the C12-C15 side chain was accomplished from the commercially available β-hydroxy ester 4.95. Thus, stereoselective methylation under the conditions of Fràter followed by protection of the free hydroxyl group with a TES ether smoothly afforded compound 4.96. Reduction of silyl ether 4.96 with DIBAL-H generated the corresponding aldehyde, which was converted into fragment 4.111 using a Wittig reaction (Scheme 7).

OH O 1. MeI TESO O TESO O OTES THF DIBAL-H CH2=PPh3 OEt H OEt 2. TESCl DCM, -78°C imidazole THF, 0°C to 4.95 DMF 4.96 66% 4.97 r.t., 60% 4.111 (over 3 steps) Scheme 7

17 Summary

The complete side chain of methyl monate C 5.14 was introduced by a cross-metathesis between 4.94 and 4.111. Accordingly, a solution of both alkenes in toluene was treated with 5 mol% of the second generation Grubbs’ catalyst, at 50°C, to furnish 4.100 in 56% yield and 70% conversion. Remarkably, only the cross metathesis compound containing the axial chain was formed, the equatorial adduct remaining intact. Moreover, only the (E) isomer was formed (Scheme 8). This selectivity can be explained by the complexation of the ruthenium catalyst by the ketone in the case of the equatorial adduct, inhibiting the cross metathesis reaction.

O TBSO Grubbs 2nd generation O OTES catalyst 5 mol % TBSO 4.94 O toluene, 50 °C 56 % O OTES Only axial isomer

O O 4.100 4.111 O O

TBSO O R O Ru 4.114

Chelation inhibiting the cross metathesis reaction Scheme 8

Introducing the last chiral centre required a reduction of the ketone into the corresponding axial alcohol. Although problems were anticipated in the stereochemical outcome of this reaction, we were pleasantly surprised to note that treatment of 4.100 with sodium borohydride in methanol at room temperature led to the desired axial isomer 5.10, with concomitant deprotection of the triethylsilyl group, in 66% yield (Scheme 9).

O OTES OH OH TBSO HO NaBH4 TBAF 5.10 MeOH,rt THF,rt O O 4.100 66 % 99 % 5.16

O O O O Scheme 9

Finally, deprotection of the TBS ether was accomplished using 1 equiv of TBAF in THF, at room temperature, to give methyl monate C 5.16 quantitatively. The synthetic sample displayed spectral data in perfect agreement with those of an authentic sample prepared in three steps from pseudomonic acid A.

18 Summary

Part B: Direct organocatalyzed aldol reaction on α,β-unsaturated aldehydes

The aldol reaction is recognized as being one of the most powerful and popular methods for the construction of C-C bonds. Organocatalysis, in particular the use of the amino acid proline and its derivatives, has recently experienced a renaissance in catalytic asymmetric aldol condensations.

In our laboratory an organic catalyst 2.31, based on (L)-proline and a chiral diamine, was developed with the collaboration of the Rhodia company (Scheme 10).

O

NH N H NH

SO2CF3 2.31 Scheme 10

Our first aim was to use 2.31 to catalyse the direct aldol reaction between cinnamaldehyde 2.23 and various ketones 2.29 (Scheme 11). This would allow the rapid access to highly functionalisable aldol adducts 2.13.

O OH O O 2.31 H R1 R R1 R 2.23 2.29 2.13 Scheme 11

Unfortunately, despite the various conditions tested, the elimination product 2.24 was the only compound observed in this aldol reaction (Scheme 12).

O O O 2.31 H R1 R R1 R 2.23 2.29 2.24 Scheme 12

In order to avoid this elimination problem, the α hydrogen atom of the carbonyl group in the aldehyde was replaced by a sterically hindered and electron withdrawing group.

19 Summary

After several optimisations, catalyst 2.31 was shown to be very efficient in the catalysis of the aldol reaction between chloro- and bromocinnamaldehyde and different ketones (Scheme 13).

O OH O O 2.31 0.1 eq. H o-NO2Bz acid 0.2 eq. X R R1 H2O 10 eq. X R R MeCN,r.t. 1 2.28 2.29 48-72h 2.30

X = Br R = CH3, R1 = CH3 Rdt: 99%; e.e.: 89.8% X = Cl R = CH3, R1 = CH3 Rdt: 99%; e.e.: 91.0% X = Br R = CH3, R1 = Et Rdt: 68%; e.e.: 90.2% X = Cl R = CH3, R1 = Et Rdt: 70%; e.e.: 90.0% X = Br R = R1 = (CH2)4 Rdt: 65%; e.e.: 70.2% X = Cl R = R1 = (CH2)4 Rdt: 99%; e.e.: 88.8% X = Br R = R = (CH ) Rdt: 63%; e.e.: 91.0% 1 2 5 X = Cl R = R1 = (CH2)5 Rdt: 63%, e.e.: 93.6% Scheme 13

Interesting aldol adducts 2.30 with enantiomeric excesses ranging from 70% to 93.6% were synthesised.

At this stage, simple transformations like reductions or coupling reactions were attempted on these aldol products. As shown in scheme 14, some interesting and highly functionalised compounds were obtained.

OH OH OH OH O O O O

Br Br Br Br 2.44 2.45 2.46 2.47

O O O O O O

TMS 2.52 2.50 2.54 OMe Scheme 14

Since total synthesis is an interesting challenge in organic synthesis, we next focused our attention on the synthesis of (R)-goniothalamin derivatives. (R)-goniothalamin 3.1 is a styryl lactone possessing an increased teratogenic and cytotoxic activity (Scheme 15).

20 Summary

O

O (E) (R)

(R)-(+)-goniothalamin 3.1 Scheme 15

Starting from aldol adducts 2.43 and 3.68, a rapid and easy synthetic pathway to goniothalamin derivatives was secured (Scheme 16).

OH O O O 3 steps Br 2.43 30.8% 89.8% e.e. 3.67 89.8% e.e.

O OH O O 3 steps Br 32.5% 3.68 3.70 91% e.e. 91% e.e. Scheme 16

3.67 and 3.70 were accessed by a sequence including: 1) an acylation, 2) an intramolecular Reformatsky reaction/dehydration and 3) a dehalogenation. Goniothalamin derivatives 3.67 and 3.70 were thus synthesised in 3 steps with overall yields of 30.8% and 32.5% respectively.

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22 Tables des matières

TABLES DES MATIERES

PARTIE A: Synthèse énantiosélective du Monate de méthyle C

Chapitre 1 : Les acides moniques et pseudomoniques...... 29 1.1. Introduction ...... 30 1.2. Caractérisation ...... 31 1.3. Biosynthèse ...... 37 1.4. Bioactivité ...... 38 1.5. Synthèses antérieures des acides moniques et pseudomoniques ...... 43 1.5.a. La synthèse de Kozikowski ...... 43 1.5.b. La synthèse de Schönenberger ...... 45 1.5.c. La synthèse de Raphaël ...... 46 1.5.d. La synthèse de Fleet ...... 48 1.5.e. La synthèse de Sinäy ...... 50 1.5.f. La synthèse de Snider ...... 51 1.5.g. La synthèse de Curran ...... 53 1.5.h. La synthèse de Keck ...... 54 1.5.i. La synthèse de Bates ...... 55 1.5.j. La synthèse de Williams ...... 56 1.5.k. La synthèse de White ...... 57 1.5.l. La synthèse de Barrish ...... 59 1.5.m. La synthèse de Nagarajan ...... 60 1.5.n. La synthèse de DeShong ...... 61 1.5.o. La synthèse de Willis ...... 63 1.6. Analyse critique ...... 64 1.7. Conclusions ...... 66

Chapitre 2 : Synthèse du (+/-) Monate de Méthyle C ...... 67 2.1. Introduction ...... 68 2.2. Synthèse du fragment A ...... 69 2.2.a. Synthèse de l’allylsilane 2.1 ...... 69 2.2.b. La réaction carbonyl-ène ...... 71 2.2.b.1. Introduction bibliographique...... 71 2.2.b.2. Résultats ...... 74 2.3. Synthèse du fragment B ...... 77 2.3.a. La réaction de type Mukaiyama ...... 77 2.3.b. Purification par voie chimique ...... 78 2.3.c. Conclusions ...... 79 2.4. Synthèse du noyau pyrannique ...... 79 2.4.a. La condensation I.M.S.C. : introduction bibliographique ...... 79 2.4.b. Résultats ...... 84 2.5. Coupure oxydative du méthylène exocyclique ...... 86 2.6. Insertion stéréocontrôlée da la chaîne latérale droite ...... 87 2.6.a. Synthèse du fragment C ...... 87 2.6.b. Allylation stéréocontrôlée ...... 88 2.7. Déprotection et réduction diastéréosélective ...... 92 2.8. Conclusions ...... 95

23 Tables des matières

Chapitre 3 : Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique ...... 97 3.1. Introduction ...... 98 3.2. Synthèse énantiosélective du pyranne 3.1 ...... 98 3.2.a. via une copule chirale ...... 98 3.2.b. via l’addition d’un centre chiral temporaire ...... 100 3.2.b.1. Réaction ène asymétrique ...... 100 3.2.b.2. Synthèse racémique des agents d’annélation ...... 101 3.2.b.3. Résolution enzymatique ...... 103 3.2.b.4. Séquence oxydation/Réduction asymétrique ...... 107 3.3. Conclusions ...... 137

Chapitre 4 : Introduction de la chaîne latérale droite ...... 139 4.1. La réaction asymétrique d’alkylation allylique ...... 140 4.1.a. Introduction ...... 140 4.1.b. Les ligands chiraux ...... 144 4.1.c. Allylation utilisant des carbanions stabilisés ...... 145 4.1.d. Allylations utilisant des carbanions non stabilisés ...... 150 4.2. Résultats et discussion ...... 157 4.2.a. Etude sur la 4-tert-butylcyclohexanone ...... 157 4.2.b. Allylation avec l’allylchloroformate ...... 159 4.2.c. Allylation avec le fragment C ...... 161 4.2.d. Réaction de métathèse croisée ...... 163 4.2.d.1. Introduction bibliographique...... 163 4.2.d.2. Résultats ...... 168 4. 3. Conclusions ...... 171

Chapitre 5 : Réduction diastéréosélective : dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C ...... 173 5.1. Introduction sur la réduction de cyclohexanones ...... 174 5.2. Résultats et discussion ...... 178 5.2.a. Réduction de 4.94 ...... 178 5.2.b. Conclusions ...... 183 5.2.c. Réduction de 4.100 ...... 184 5.2.d. Synthèse du monate de méthyle C naturel ...... 187 5.3. Conclusions ...... 190

Chapitre 6 : Conclusions générales et perspectives ...... 191 6.1. Conclusions générales ...... 192 6.2. Perspectives...... 196

Chapitre 7 : Partie expérimentale ...... 201 7.1. Matériel et techniques ...... 202 7.2. Purification des solvants et des réactifs ...... 203 7.3. Synoptique des composés synthétisés ...... 204 7.4. Procédures expérimentales...... 208

24 Tables des matières

PARTIE B: Réaction aldol organocatalysée d'aldéhydes α,β-insaturés

Chapitre 1 : La réaction aldol organocatalysée ...... 283 I.1. Introduction ...... 284 I.2. Généralités sur la réaction aldol ...... 285 I.2.a. Introduction ...... 285 I.2.b. Mécanisme de la réaction aldol ...... 286 I.2.b.1. Catalyse acide ...... 287 I.2.b.2. Catalyse basique ...... 288 I.2.c. Stéréosélectivité de la réaction aldol ...... 290 I.2.c.1. Les énolates de lithium ...... 290 I.2.c.2. Les énolates de bores ...... 293 I.2.c.3. Les énolates de titane, d’étain et de zirconium ...... 295 I.2.c.4. Les énamines ...... 298 I.2.d. Conclusions...... 299 I.3. La réaction aldol asymétrique organocatalysée...... 299 I.3.a. Introduction ...... 299 I.3.b. La réaction aldol intermoléculaire asymétrique catalysée par la proline ...... 301 I.3.b.1. Introduction...... 301 I.3.b.2. Domaine de réaction avec la proline ...... 302 I.3.b.3. Mécanisme de la réaction catalysée par la proline ...... 304 I.3.c. La réaction aldol asymétrique catalysée par des dérivés de la proline ...... 305 I.3.c.1. Modifications au niveau de la fonction acide carboxylique ...... 306 I.3.c.2. Modifications au niveau de la pyrrolidine ...... 309 I.3.d. La réaction aldol asymétrique catalysée par d’autres organocatalyseurs ...... 312 I.4. Conclusions ...... 316

Chapitre 2 : Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation ...... 317 2.1. Introduction ...... 318 2.2. Résultats préliminaires ...... 320 2.3. Synthèse du catalyseur Rhodia ...... 322 2.4. La réaction aldol ...... 324 2.4.a. Synthèse des α-bromoaldols ...... 324 2.4.b. Synthèse des α-chloroaldols ...... 327 2.4.c. Synthèse des α-thiophénylaldols ...... 328 2.4.d. Synthèse des nitrophényl-α-bromoaldols ...... 329 2.4.e. Conclusions ...... 330 2.5. Fonctionnalisation des α-bromoaldols ...... 330 2.5.a. Synthèse de diols ...... 330 2.5.b. Réactions de couplage ...... 333 2.6. Conclusions ...... 336

Chapitre 3 : Synthèse de dérivés de la goniothalamine ...... 339 3.1. Introduction ...... 340 3.2. Précédentes synthèses de la goniothalamine ...... 343 3.2.a. La synthèse de Meyer ...... 343 3.2.b. La synthèse de Just ...... 344 3.2.c. La synthèse de Knight ...... 346 3.2.d. La synthèse de Honda ...... 347

25 Tables des matières

3.2.e. La synthèse de Takano ...... 348 3.2.f. La synthèse de Servi ...... 349 3.2.g. La synthèse de Brown ...... 350 3.2.h. La synthèse de Enders ...... 351 3.2.i. La synthèse de Kalesse ...... 353 3.2.j. La synthèse de Pilli ...... 354 3.2.k. La synthèse de Hansen ...... 355 3.2.l. La synthèse de Markó ...... 356 3.3. Analyse critique ...... 357 3.4. Analyse rétrosynthétique ...... 358 3.5. Synthèse des dérivés de la goniothalamine ...... 359 3.5.a. Les produits aldols de départs ...... 359 3.5.b. Cyclisation via la réaction de Horner-Emmons ...... 360 3.5.c. Cyclisation via la réaction de Reformatsky...... 361 3.5.d. Dehalogénation ...... 363 3.6. Conclusions ...... 366

Chapitre 4 : Conclusions et perspectives ...... 367 4.1. Conclusions ...... 368 4.2. Perspectives...... 372 4.2.a. Sur les composés aldols ...... 372 4.2.b. Sur les dérivés de la goniothalamine...... 377

Chapitre 5 : Partie expérimentale ...... 381 5.1. Matériel et techniques ...... 382 5.2. Purification des solvants et des réactifs ...... 383 5.3. Synoptique des composés synthétisés ...... 384 5.4. Procédures expérimentales...... 387

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PARTIE A : Synthèse énantiosélective du Monate de méthyle C

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28 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

Chapitre 1 : Les acides moniques et pseudomoniques.

CHAPITRE 1: Les acides moniques et pseudomoniques

29 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

1.1. Introduction

Les acides moniques et pseudomoniques (Schéma 1.1) appartiennent à la famille des C-glycopyrannosides. Ils sont produits par la levure Pseudomonas fluorescens et sont des inhibiteurs potentiels de bactéries Gram-positives. L’activité antibactérienne de ce jus de fermentation est connue depuis la fin du 19ème siècle.1

O O 2' HO 1' OH OH HO OH OH 9 11 12 3' HO HO 4' 7 13 14 6 8 10 O 8 OH O 5' 6' 4 5 O 16 15 O 3 7' 8' 17 2 Acide pseudomonique A Acide pseudomonique B 9' O 1 O O O

O O

HO OH OH OH OH OH 11 HO 4' HO 10 O O 5' O

Acide pseudomonique C Acide pseudomonique D O O O O

OH OH OH OH 9 11 HO 12 HO 7 13 14 6 8 10 O 8 OH O 4 5 O 16 15 O 3 17 2 Acide monique A Acide monique B HO 1 O HO O

OH OH 11 HO 10 O

Acide monique C HO O Schéma 1.1

1 Badder, A. ; Garre, C. Corresp.-Bl. Sweiz. Aertze 1887, 385.

30 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

Toutefois, ce n’est que beaucoup plus récemment, en 1971, que Chain et Mellows, des laboratoires Beecham, ont pu isoler les substances constituant ce jus. L’antibiotique extrait de Pseudomonas fluorescens est un mélange de composés comprenant 90% d’acide pseudomonique A, 8% d’acide pseudomonique B, moins de 2% d’acide pseudomonique C et des traces d’acide pseudomonique D.2 Ces deux derniers constituants ont donc été les moins étudiés. La British Pharmacopeia et la World Health Organisation ont donné à l’acide pseudomonique A le nom générique de Mupirocin.3

Les acides moniques sont les principaux métabolites obtenus in vivo des acides pseudomoniques. Ils en diffèrent clairement par la perte de leur longue chaîne linéaire C-1’/C-9’ due à l’hydrolyse de la fonction ester. Les acides moniques correspondent donc aux dérivés acides carboxyliques en C-1. Notons aussi que l’acide monique A peut tout aussi bien dériver des acides pseudomoniques A que D.

Les différentes variétés d’acides moniques et pseudomoniques sont structurellement proches. Elles contiennent un cycle pyrannique central flanqué de deux chaînes β-syn, insérées en C-5 et C-8, ainsi que deux fonctions hydroxyles α-syn portées par les carbones C-6 et C-7 (nous faisons ici référence à la numérotation communément admise pour les acides moniques et pseudomoniques, Schéma 1.1).

Les acides pseudomoniques A et B contiennent une fonction époxyde supplémentaire en C-10/C-11, alors que l’acide pseudomonique C présente un système oléfinique à cette position. Seul l’acide pseudomonique D possède une double liaison sur la chaîne latérale gauche. Notons enfin que l’acide pseudomonique B diffère sensiblement, d’un point de vue synthétique, de par la présence d’une fonction hydroxyle sur le cycle pyrannique en C-8.

Par convention, les esters des acides moniques et pseudomoniques seront appelés respectivement monates et pseudomonates.

1.2. Caractérisation

La structure des acides moniques et pseudomoniques a été déterminée par combinaison de spectroscopies infrarouge, ultraviolette et bien sûr par résonance magnétique nucléaire et spectrométries de masse appliquées aux produits de dégradation. Le traitement de l’acide pseudomonique par du diazométhane conduit au pseudomonate de méthyle qui, par hydrolyse avec de la potasse alcoolique, permet l’isolation de l’acide 9-hydroxynonanoïque 1.1 (Schéma 1.2).4

2 O’Hanlon, P.J.; Rogers, N.H.; Tyler, J.W. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1983, 2655. 3 Casewell, M. W. ; Hill, R. L. R. J. Antimicrob. Chemother. 1987, 1. 4 Fuller, A. T. ; Mellows, G. ; Woolford, M. ; Banks, G. T.; Barrow, K. D.; Chain, E. B. Nature 1971, 416.

31 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

O O

HO OH OH O OH OH HO HO O CH2N2 O O O

Acide pseudomonique A Pseudomonate de méthyle A O O O O

KOH MeOH O

HO OH Acide 9-hydroxy-nonanoïque 1.1 Schéma 1.2

Le traitement du pseudomonate de méthyle A par l’anhydride acétique et la pyridine conduit au triacétate 1.2, qui peut subir à son tour une coupure oxydative dans les conditions modifiées de Lemieux et Johnson.5 Cette séquence réactionnelle conduit à l’α-formyl ester 1.4 et au pyranne 1.3 (Schéma 1.3).

O O

O OH OH O OAc OAc HO AcO Ac2O O Pyridine O O O 1. 2

Pseudomonate de méthyle A O O O O OsO4 NaIO4

OAc OAc O O AcO O O O O 1. 4 O 1. 3 O Schéma 1.3

La stéréochimie relative des substituants du cycle pyrannique a été déterminée par l’analyse des constantes de couplage 1H sur des produits de dégradation de l’acide pseudomonique A.6 La valeur élevée de la constante de couplage entre les protons H-5 et H-6 (10 Hz) suppose une relation trans-diaxiale. A l’opposé, le faible couplage observé entre les protons H-8/H-16e (1.5 Hz) et

5 Chain, E.B. ; Mellows, G. J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1974, 847. 6 Chain, E. B. ; Mellows, G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1977, 294. Everett, J. R.; Tyler, J. W. J. Chem. Soc., Perkin Trans. II 1985, 871.

32 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

H-8/H-16a (3 Hz) permet de conclure à la position équatoriale de H-8. De même, sur base des couplages entre les protons H-6/H-7 (3 Hz) et H-8/H-7 (3 Hz), on peut en déduire que H-7 occupe une position équatoriale (Schéma 1.4).

L’analyse des spectres de diffraction des rayons X du dérivé o-bromophénylhydrazoyle 1.6 a permit sans ambiguïté l’attribution suivante pour les centres stéréogéniques de l’acide pseudomonique A : 5S, 6R, 7R, 8S, 10S, 11S, 12S, 13S.7

1. 3 12S OH 5S OH OsO4 11S NaIO4 HO 6R 7R O 13S OAc H 8S O 10S 7 Ha OAc 5 H N H 16 O NH 1. 6 8 He H O H Br 10 O 1. 5 J5-6 = 10 Hz H 11 J6-7 = 3 Hz J = 3 Hz OAc 7-8 J8-16e = 1.5 Hz J8-16a = 3 Hz Schéma 1.4

L’ion moléculaire de l’acide pseudomonique B possède une masse atomique 16 unités plus élevées que celui de l’acide pseudomonique A, laissant supposer la présence d’une fonction hydroxyle additionnelle.8 Son spectre est très proche de celui de l’acide pseudomonique A. L’acétylation de l’acide pseudomonique B, dans les conditions décrites précédemment, conduit à un triacétate qui conserve une bande d’absorption infrarouge à 3690 cm-1. La présence d’un alcool tertiaire soupçonnée lors des deux expériences précédentes, est confirmée par RMN 13C et 1H. Les données spectrales de l’acide pseudomonique C sont similaires à celles des acides pseudomoniques A et B; seuls manquent les signaux dus à l’époxyde dans le spectre 1H. Ainsi les signaux à δ = 2.65 ppm et δ = 2.69 ppm sont remplacés par des signaux vinyliques à δ = 5.40 ppm.9 La coïncidence des signaux des deux protons vinyliques rend difficile la détermination de leurs constantes de couplages et, par conséquent, de l’attribution de la géométrie de la double liaison.

Heureusement, la complexation de la cétone 1.7 par de l’Eu(fod)3 permet un éclatement des signaux vinyliques.10 La constante de couplage entre les protons H-10/H-11 (15.1 Hz) est en accord avec la géométrie trans de la double liaison (Schéma 1.6).

7 Alexander, R. J. ; Clayton, J. P. ; Luk, K. ; Rogers, N. H. ; King, T. J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1978, 561. 8 Chain, E. B. ; Mellows, G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1977, 318. 9 Clayton, J. P. ; O’Hanlon, P. J. ; Rogers, N. H. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 881. 10 Clayton, J. P. ; O’Hanlon, P. J. ; Rogers, N. H. ; King, T. J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1982, 2827.

33 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

Une preuve non ambiguë de la configuration de la double liaison est fournie par la conversion de l’époxyde trans de l’acide pseudomonique A en l’alcène trans de l’acide pseudomonique C.

OAc H 7 Ha OAc 5 H H 16 O 8 He H O H J = 10 Hz 10 1.7 5-6 J6-7 = 3 Hz 11 H J7-8 = 3 Hz OAc J8-16e = 1.5 Hz J8-16a = 3 Hz J = 15.1 Hz 10-11 Schéma 1.6

Sous l’action d’une solution de sélénocyanate de potassium, dans le méthanol à reflux, l’acide pseudomonique A est converti en acide déoxypseudomonique 1.9, dont les caractéristiques spectrales sont en tout point identiques à celles de l’acide pseudomonique C. Le faible rendement de l’expérience originelle (10% env.) a depuis été largement amélioré par protection du diol sous la forme d’un acétonide 1.8. Ainsi, les acides moniques et pseudomoniques C ont-ils été synthétisés à partir des acides moniques et pseudomoniques, respectivement, avec un rendement de 72% et 58% (Schéma 1.7).11

L’acide pseudomonique D possède la même structure générale que l’acide pseudomonique A. Toutefois, les spectres RMN 1H et 13C révèlent la présence d’une double liaison en position C-4’/C-5’. La constante de couplage est de 15 Hz, preuve de la géométrie trans.

11 Kozikowski, A. P. ; Schiesing, R. J. ; Sorgi, K. L. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6580. Clayton, J. P.; O’Hanlon, P. J.; Rogers, N. H. ; King, T. J. J. Chem.Soc., Perkin Trans. I 1982, 2877.

34 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

OH OH O OH HO 2,2-diméthoxypropane O O APTS O O AcOEt O 1.8 Acide monique A HO O HO O KSeCN 2-méthyl-propan-2-ol H2O reflux

OH OH O OH HO O AcOH O O 72% sur 3 étapes 1.9 Acide monique C

HO O HO O Schéma 1.7

Comme indication supplémentaire, une hémisynthèse de l’acide pseudomonique D, par estérification de l’acide monique A à l’aide du (4E)-chloronon-4-enoate de méthyle a été réalisée. L’arrivée de la RMN à haut champ et l’utilisation de techniques bidimensionnnelles a permis aux chimistes de Beecham Pharmaceuticals d’effectuer la détermination complète des spectres RMN 1H et 13C de l’acide pseudomonique C (Schéma 1.8).12

Constantes de couplages représentatives des Constantes de couplages représentatives des protons H-7, H-8, H-9 et H-16 dans l’acide protons H-4, H-5, H-6 et H-7 dans l’acide pseudomonique C pseudomonique C

2.8 9.3

OH OH 11.4 5 H OH 2.6 H 16 8 7 7 4 6 H H HO 5 H 6 9.4 O 16 3.2 H O H 8 3.2 a H 9 4 1.8 9 H H 7.7 6.9 14.0 He

H

14.1 Schéma 1.8

12 Everett, J. R.; Tyler, J. W. J. Chem. Soc., Perkin Trans. II 1985, 871.

35 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

Les constantes de couplages ainsi révélées confirment que 1.10 est bien la conformation largement prédominante. L’explication du fort déplacement de cet équilibre n’est pas discutée par les auteurs. Néanmoins, nous pouvons postuler que la plus faible longueur des liaisons C-O par rapport aux liaisons C-C accroîtrait les répulsions stériques 1,3-diaxiales dans le conformère 1.11 et donc le déstabiliserait (Schéma 1.9).

OH OH OH O C4 OH O H C C4 C9 9 H 1.11 1.10 Schéma 1.9

La valeur élevée de la constante de couplage J4-5 = 9.4 Hz permet de constater la quasi- absence de libre rotation autour de la liaison C-4/C-5. C’est une structure finalement assez rigide qui caractérise les acides moniques et pseudomoniques. La géométrie prédite par la RMN est en accord complet avec celle obtenue par diffraction des rayons X. Plus récemment, des analogues de l’acide pseudomonique C, sécrétés par des microorganismes marins de la famille des Alteromonas ont été isolés et caractérisés.13 Ces intéressants dérivés semblent conserver intactes les vertus antibiotiques qui accompagnent cette famille de tetrahydropyrannes.

S S O

1'' N OH OH H O HO HO O 4 H Thiomarinol

O O Schéma 1.10

Le thiomarinol, illustré ci-dessus (Schéma 1.10), voit sa position 4 ornée par un alcool.14 Un bicycle hétérocyclique, relié par un lien amide, remplace la fonction acide carboxylique des acides pseudomoniques.

13 Shiozawa, H. ; Kagasaki, T. ; Kinoshita, T. ; Haruyama, H.; Domon, H.; Utsui, Y.; Kodoma, K.; Takahashi, J. Antibiot. 1993, 1834. Stierle, D. B.; Stierle, A. A. Experienta 1992, 1165. 14 Une approche synthétique de ces pyrannes possédant un substituant hydroxyméthylène a été proposée : Khan, N.; Xiao, H.; Zhang, B.; Cheng, X.; Mootoo, D. R. Tetrahedron 1999, 55, 8303.

36 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

1.3. Biosynthèse

Utilisant des précurseurs contenant du carbone 13, Mellows et Phillips ont montré que l’acide pseudomonique A provient essentiellement de sous-unités acétates (Schéma 1.11).

acétate OH* OH* * * HO CO2Na OO17 13 8 O 5 Δ Δ 15 méthionine HO 3' 7' O 1 O * * Δ NH2

SCO2H 9 carbones 5 carbones 12 carbones propionate

17 carbones CO Na 2 Schéma 1.11

Les rares exceptions sont les carbones C-15, C-16 et C-7’. Les carbones C-15 et C-16 proviennent de la méthionine. Quant au carbone C-7’, il est issu d’un motif propionique. Cette observation a permis à Mellows et Phillips de postuler qu’un « primer » propionate est impliqué dans le mécanisme de formation de la partie acide 9-hydroxynonanoïque. Ces chercheurs ont aussi observé que le carbone C-17 de l’acide pseudomonique A provient d’un acétate. Toutefois, l’intégralité du motif acétate n’est pas incorporée.

Utilisant un radioisotope 18O de l’acétate, Simpson et Martin ont découvert que, de la même façon, les oxygènes liés aux carbones C-1, C-5, C-7, C-13 et C-9’ dérivent aussi d’acétates.15 Sur la base de ces expériences avec l’oxygène 18, deux importantes conclusions concernant la biosynthèse de cet antibiotique s’esquissent : - L’ester en C-1 est formé par condensation de deux sous-unités séparées, possédant respectivement 17 et 9 atomes de carbone, plutôt que par oxydation de type Bayer-Villiger d’une cétone intermédiaire. - Le mécanisme proposé de formation du cycle pyrannique est décrit dans le Schéma 1.12.

OH * * O C4 O C4 * O C * HO C déshydrogénase 4 1. O2 4 OH OH O O C9 * C9 * * 2. [H] * C9 C9 1.12 1.13 1.14 1.15

Schéma 1.12

15 Martin, F. M.; Simpson, T. J. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1989, 207.

37 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

La déshydrogénation de la β-hydroxy-cétone acyclique 1.12 permettrait l’obtention de l’énone 1.13. Celle-ci subirait une réaction de type Michael de l’hydroxyle porté par le carbone C-5, et conduirait au squelette pyrannique 1.14. Les étapes suivantes permettraient l’ajustement du degré d’oxydation et aboutiraient au composé 1.15.

Alors qu’il est généralement admis que les acides pseudomoniques sont biosynthétisés par assemblage de sous-unités comprenant 12, 5 et 9 carbones, le mécanisme intime de cette construction n’a pas encore été complètement élucidé. Afin d’accroître la connaissance du chemin biosynthétique conduisant aux acides pseudomoniques, l’équipe de Whatling a étudié le chromosome de Pseudomonas fluorescens.16 Ils ont trouvés une région du génome de 60 Kb qui est nécessaire à la production d’acides pseudomoniques par le microorganisme. Le séquençage de l’A.D.N. de cette portion devrait apporter de précieuses informations.

1.4. Bioactivité

L’activité antimicrobienne du jus de fermentation de Pseudomonas fluorescens a été décrite, pour la première fois, en 1887 par Garre.1 Mais ce n’est que 80 ans plus tard que l’équipe de Fuller put prouver que les acides pseudomoniques étaient à l’origine de cette activité bactéricide.4

Le composé largement majoritaire est l’acide pseudomonique A. Il est donc compréhensible que l’essentiel des travaux de recherches lui ait été consacré. Toutefois, des études sur les acides pseudomoniques B, C et D ont permis de démontrer une activité antimicrobienne similaire à celle de l’acide pseudomonique A. Les activités biologiques de l’acide pseudomonique A, décrites ci-après, sont donc pour l’essentiel, extrapolables aux autres membres de la famille.

La plupart des bactéries Gram-négatives ne sont pas affectées par l’acide pseudomonique A à l’exception de Heamophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhea, Branhamella catarrhalis, Bordetella pertussis et Pastureila multicoda. L’acide pseudomonique A est, par contre, un puissant inhibiteur des bactéries aérobiques Gram-positives.17 En particulier, il montre une excellente activité contre Staphylococcus aureus, cause fréquente d’infections cutanées. La concentration minimale d’inhibition (M.I.C. : Minimum Inhibition Concentration) de la plupart des souches de staphylocoques dorés est de l’ordre de 0.12 mg/l, voire encore plus faible.

16 Whatling, C. A. ; Hodgson, J. E. ; Burnham, M. K. R.; Clarke, N. J.; Franklin, F. C. H.; Thomas, C. M. Microbiology 1995,141, 973. 17 Ward, A.; Campoli-Richards, D. M. Drugs 1986, 32, 425.

38 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

La concentration bactéricide (M.B.C. : Minimum Bactericide Concentration) est supérieure à la M.I.C. d’un facteur 8 à 32. Mais le plus grand intérêt de l’acide pseudomonique, lié à sa structure novatrice, est la conservation d’une bonne activité antibactérienne (M.I.C. ≤ 1 mg/l) contre les souches multirésistantes de Staphylococcus aureus (M.R.S.A.).18,19

Etudiant les effets de l’acide pseudomonique sur les Staphylococcus et E. coli, Pederson20 et Haseltine21 suggèrent que cet antibiotique agit en privant la bactérie d’un ou plusieurs acides aminés. Par la suite, Mellows montra que l’effet bactéricide pouvait être réduit par addition d’isoleucine dans le milieu de culture. Cette constatation donne à penser que l’acide pseudomonique agit en inhibant l’enzyme permettant l’incorporation de l’isoleucine dans l’A.R.N. de transfert.22 Cette synthétase particulière est connue pour posséder deux sites hydrophobes qui peuvent interagir avec les substituants méthyle et éthyle de l’isoleucine.23 La chaîne latérale C-8 de l’antibiotique pourrait peut être s’insérer de la même façon (Schéma 1.13).

Zones Zones hydrophobes hydrophobes

SH SH CO2 R Cavité H O Cavité NH OH enzymatique H H 3 enzymatique

Schématisation de l'interaction de Schématisation de l'interaction de la synthétase avec la chaîne latérale la synthétase avec l'isoleucine C-8 de l'acide Pseudomonique A

Schéma 1.13

Toutefois, l’activité antibactérienne inchangée de l’acide pseudomonique C met à mal cette hypothèse. De même, il a été montré que l’époxyde de la chaîne latérale n’est pas lié de façon

18 Rice, T. D. ; Duggan, A. K. ; DeAngelis, C. Pediatrics 1992, 89, 210. Rode, H. ; deWet, P. M. ; Millar, A. J. W. ; Cywess, S. Antimicrob. Chemother. 1988, 21, 589. Pappa, K. A. J. Am. Acad. Dermatol. 1990, 22, 873. Rode, H.; deWet, P. M.; Millar, A. J. W.; Cywess, S. Lancet 1991, 338, 578. Leyden, J. J. Clin. Pediatr. 1992, 31, 549. Hudson, I. R. B. J. Hosp. Infect. 1994, 27, 81. 19 Hughes, J. ; Mellows, G. J. J. Antibiot. 1978, 330. 20 Pederson, F. S. ; Lund, E. ; Kjeldgaard, N. O. Nature, New Biol. 1973, 243, 13. 21 Haseltine, W. A. ; Block, R. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1973, 70, 1564. 22 Hughes, J.; Mellows, G. Biochem. J. 1978, 176, 305. 23 Holler, E.; Rainey, P.; Orme, A.; Benett, E. L.; Calvin, M. Biochemistry 1973, 12, 1150. Flossdorf, J.; Prätorius, H.-J.; Kula, M.-R. Eur. J. Biochem. 1976, 66, 147.

39 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

covalente à la synthétase de l’A.R.N.t, bien que celui-ci possède des fonctions thiols activées à proximité du site actif du substrat (Schéma 1.13). Il n’est donc pas exclu que l’acide pseudomonique se lie à un site proche de celui de l’isoleucine et en empêche l’accès.24

Certaines données issues des expériences S.A.R. (Structure Activity Relationship) suggèrent l’existence de deux importants sites de reconnaissance entre l’enzyme et son antagoniste. L’un serait porté par la chaîne latérale C-5 tandis que l’autre le serait par la chaîne C-8. Ces résultats sont confirmés par les travaux de Yanagisawa et al,25 qui ont étudié certaines séquences d’acides aminés de l’isoleucyl synthase de l’A.R.N.t. Ils ont localisé le site d’ancrage de l’A.T.P. par rapport à l’isoleucine et ont postulé que, durant l’interaction de la chaîne C-8 avec le site actif de l’isoleucine, le substituant C-5 s’ancrerait à la place de l’A.T.P. L’acide pseudomonique inhiberait spécifiquement la formation du complexe, enzyme/isoleucine/A.M.P. qui est responsable du transfert de l’isoleucine vers l’A.R.N.t.23 Mais l’antibiotique n’interfère pas avec le transfert de l’isoleucine à partir de ce complexe puisque l’A.R.N.t est toujours proprement aminoacétylé lorsqu’un complexe purifié enzyme/isoleucine/A.M.P. est combiné avec l’A.R.N.t, en présence d’acide pseudomonique A. Bien que l’acide pseudomonique ait la capacité d’inhiber l’aminoacylation de l’acide ribonucléique bactérien, il montre fort heureusement une très faible affinité pour la synthétase des mammifères.26 Des mesures effectuées sur la synthétase du foie de rat ont montré que l’acide pseudomonique

avait là aussi une action compétitive mais avec une valeur de Ki 8000 fois inférieure à celle que subi E. coli.23

Le traitement par l’acide pseudomonique chez l’homme n’est ni tératogène, ni mutagène, ni même irritant (irritation chez seulement 3% des patients). Bien entendu, l’acide pseudomonique ne se montre pas dangereux pour son organisme producteur, Pseudomonas fluorescens. Des études récentes montrent que cette résistance serait due à la présence d’une synthétase d’isoleucyl-A.R.N.t de structure moléculaire différente de celle ciblée par l’acide pseudomonique.27 L’acide pseudomonique est généralement utilisé pour lutter contre des maladies de la peau comme l’impétigo.28 Mais il est aussi efficace contre les candidases cutanées, les infections nasales et la prévention ou le traitement de brûlures étendues. L’acide pseudomonique est actuellement utilisé cliniquement sous le nom de Bactroban® et commercialisé par la société Glaxo Smithkline. Sa posologie est de 3 à 4 applications cutanées par jour pendant 3 à 4 jours. De ce traitement résulte une éradication de 90% des bactéries pathogènes impliquées. La recolonisation, 3 semaines après l’arrêt du traitement, reste limitée.16

24 Hughes, J.; Mellows, G. Biochem. J. 1980, 191, 209. 25 Yanagisawa, J.; Lee, J. T.; Wu, H. C.; Kawakami, M. J. Biol. Chem. 1994, 269, 24304. 26 Hughes, J.; Mellows, G.; Soughton, S. FEBS Lett. 1980, 322. 27 Yanigasawa, T. ; Kawakami, M. J. Biol. Chem. 2003, 278, 25887. 28 L’impétigo est une infection cutanée superficielle bactérienne due à un streptocoque et/ou un staphylocoque. Elle se caractérise par l’apparition de lésions cutanées diverses telles que des vésicules et des pustules.

40 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

Malheureusement l’acide pseudomonique A montre une faible stabilité métabolique. Lors de son passage dans le flux sanguin, l’acide pseudomonique A est rapidement hydrolysé en C-1 (fonction ester), modifiant de façon drastique sa lipophilicité et réduisant à néant ses capacités de pénétration membranaire.29

De plus il peut subir une ouverture intramoléculaire de sa fonction époxyde (acides pseudomoniques A, B et D). Dès lors, la modification significative de la structure spatiale entraîne une perte substantielle de son activité antimicrobienne (Schéma 1.14). Ces deux réactions limitent le champ d’application de l’acide pseudomonique A à des usages topicaux, sous forme d’onguent titrant 2% de composé actif dans le polyéthylène glycol.

HO HO H O H HO H O 1.16 OH OH O HO Flux O sanguin O O OH O

O OH H O O OH OH O H Acide pseudomonique A HO H O 1.17 O O O OH Schéma 1.14

L’acide pseudomonique est lié aux protéines du sérum humain à raison de 95%.30 Cela implique une exécrable biodisponibilité, dont Smithkline Beecham a essayé de s’affranchir. Des études S.A.R. ont été réalisées afin de trouver des analogues moins liés au sérum humain et démontrant une meilleure activité biologique. Alors que l’acide monique, métabolite primaire de l’acide pseudomonique est inactif à cause d’une trop faible lipophilicité, Clayton et al. trouvèrent que le monate de méthyle A n’est lié aux protéines du sérum humain qu’à 30% et qu’il possède toujours les mêmes effets biologiques. L’analogue possédant une double liaison Z en C-2/C-3 montre une activité réduite d’un facteur 100.

29 Clayton, J. P.; Oliver, R. S.; Rogers, N. H.; King, T. J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1979, 838. 30 Clayton, J. P. ; Luk, K. ; Rogers, N. H. J. Am. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1979, 308.

41 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

Afin de clarifier l’interaction entre l’enzyme et l’acide pseudomonique, certains analogues de ce dernier ont été préparés par hémisynthèse et leurs propriétés biologiques étudiées. Des modifications de la portion C-12 à C-14 conduisent à une réduction, voire une perte complète de l’activité.31 Au contraire des analogues hétérocycles en C-1 se montrent plus stables in vivo que l’antibiotique naturel et exhibent d’excellentes affinités pour l’enzyme cible.32 Toutefois les mesures de M.I.C. sur les organismes bactériens complets se révèlent décevantes, puisqu’au moins 15 fois supérieures à celles observées avec l’acide pseudomonique.33 Cette contre- performance s’explique par la mauvaise perméabilité membranaire de ces composés lipophiles.

Récemment une série de brevets ont été publiés clamant que les analogues sulfamates de l’acide pseudomonique seraient des inhibiteurs plus sélectifs de l’isoleucyl-A.RN.t.34 En effet, des résultats impressionnants ont été obtenus avec le sulfamate 1.18 (un analogue monique et non plus pseudomonique, Schéma 1.15) qui est un des inhibiteurs non covalent le plus puissant décrit jusqu’à ce jour avec une constante Ki ≤ 0.001 nM.35 Cette plus grande stabilité permettrait un éventuel usage oral ou en injection sous-cutanée.36

OH O O O HO S O N H NH O 2 1.18

O O Schéma 1.15

L’amélioration sensible des effets biologiques des dérivés de l’acide pseudomonique par GSK est le résultat de 25 années de recherches. Il est maintenant envisageable de voir apparaître sur le marché de nouveaux antibiotiques possédant cette structure pyrannique novatrice, étoffant l’arsenal du médecin en lutte contre les bactéries multirésistantes.

31 Forrest, A. K.; O’Hanlon, P. J.; Walker, G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1994, 2657. Forrest, A. K.; O’Hanlon, P. J.; Walker, G. Tetrahedron 1994, 50, 10739. 32 Coulton, S. ; O’Hanlon, P. J. ; Rogers, N. H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1982, 729. Crimmin, M. J. ; O’Hanlon, P. J. ; Rogers, N. H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1985, 541. Crimmin, M. J. ; O’Hanlon, P. J. ; Rogers, N. H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1985, 549. Crimmin, M. J. ; O’Hanlon, P. J. ; Rogers, N. H. ; Walker, G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1989, 2047. Klein, L. L. ; Yeung, C. M. ; Kurath, P.; Mao, J. C.; Fernandes, P. B.; Lartey, A. G. J. Med. Chem. 1989, 32, 151. 33 Brown, P. ; Best, D. J. ; Broom, N. J. P.; Cassels, R.; O’Hanlon, P. J.; Mitchell, T. J.; Osborne, N. F.; Wilson, J. M. J. Med. Chem. 1997, 40, 2563. 34 Forrest, A. K.; Osborne, N. F.; Pengelly, D. WO 9705126. Best, D. J.; Elder, J. S.; Osborne, N. F. WO 9735859. Best, D. J.; Osborne, N. F.; Pengelly, D. WO 9832765. 35 Brown, M. J. B.; Mensah, L. M.; Doyle, M. L.; Broom, N. J. P.; Osbourne, N.; Forrest, A. K.; Richardson, C. M.; O’Hanlon, P. J.; Pope, A. J. Biochem. 2000, 39, 6003. 36 Broom, N. P. J. ; Cassels, R. ; Cheng, H. –Y.; Elder, J. S.; Hannan, P. C. T.; Masson, N.; O’Hanlon, P. J.; Pope, A.; Wilson, J. M. J. Med. Chem. 1996, 36, 3596.

42 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

1.5. Synthèses antérieures des acides moniques et pseudomoniques

Du fait de leurs structures inhabituelles et de leurs puissantes activités biologiques, les acides moniques et pseudomoniques ont fait l’objet de nombreuses synthèses totales ou formelles.37 Deux caractéristiques importantes gouvernent le choix de la stratégie à mettre en œuvre : - La relation β-syn entre les deux chaînes latérales C-5 et C-8. - La configuration E des doubles liaisons C-2/C-3 et C-10/C-11.

L’ensemble des synthèses totales ou formelles est rapporté ci-dessous. Par contre, les approches semisynthétiques ne sont pas décrites. Nous nous attacherons à souligner les méthodes de préparation du noyau pyrannique, de même que les modes d’ancrage des chaînes en C-5 et C-8. Trente années de développement ont donné à l’acide pseudomonique le privilège d’une numérotation propre de sa structure carbonée. Nous nous y conformerons, abandonnant la nomenclature I.U.P.A.C.

1.5.a. La synthèse de Kozikowski

Kozikowski a publié la première synthèse du métabolite de Pseudomonas fluorescens. Une étape-clé dans son approche utilise une benzyloxysélénation pour préparer le précurseur d’un dihydropyranne β-syn disubstitué.38 Plus en avant dans la synthèse, Kozikowski emploie une oléfination de Wittig pour : (a) rallonger la chaîne latérale C-8 et contrôler la double liaison C-10/C-11 et (b) introduire la fonction cétone en position C5 (Schéma 1.16). Le dihydropyranne 1.19, construit en 7 étapes par synthèse malonique, réagit avec le chlorure de phénylsélénium et l’alcool benzylique pour conduire à un mélange de sélénoéthers diastéréoisomères dans les proportions 2.5 pour 1.

L’isomère majeur 1.20, est séparé puis oxydé. L’élimination du sélénoxyde résultant forme l’alcène-Δ6 1.21. Comme espéré, la dihydroxylation intervient par la face α de la molécule, avec une sélectivité totale. Le diol est protégé sous la forme d’un acétonide, puis les deux groupements protecteurs benzyliques sont éliminés par hydrogénolyse. Le mélange de pyrannes anomériques est soumis à l’action de l’acétylméthylène triphénylphosphorane, à température élevée, pour conduire à un mélange des précurseurs de chaînes latérales de relation syn/anti dans les proportions 2.5 pour 1. Le composé majoritaire 1.23 est le produit cinétique puisque, soumis à nouveau aux conditions réactionnelles, il peut s’interconvertir en son épimère. Cette réaction originale est l’une des premières applications de la chimie de Wittig pour la création de C-glycopyrannosides. Nous la reverrons fréquemment dans les synthèses ultérieures.

37 Class, Y. L.; DeShong, P. Chem. Rev. 1995, 95, 1843. 38 Kozikowski, A. P. ; Schiesing, R. J. ; Sorgi, K. L. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6577.

43 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

7 6 PhSe 8 a b, c OBn OBn OBn 5 O BnO O BnO O 1.19 1.20 1.21

d-g

O O O O O i-k O h O

H OSiPh tBu OSiPh tBu O O 2 HO O 2 1.24 1.23 1.22 O OH O OEt Br

l, m Ph3P 1.25 (a) PhSeCl, BnOH, Et3N, puis séparation, 76%; (b) NaIO4, NaHCO3, MeOH/H2O; (c) CaCO3, CCl4, reflux, quantitatif; + OH OH (d) OsO4, NMO, acétone, H2O; (e) cyclohexanone, H , 95%; 11 HO (f) H2, Pd/C, EtOH, 92%; (g) tBuPh2SiCl, imidazole; 10 (h) Ph3PCHCOMe, MeCN, 170°, 74%; 5 O (i) (EtO)2P(O)CHCO2Et, 97%;(j) TBAF, 90%; Monate d'éthyle C (k) PCC, 76%; (l) 1.25, nBuLi; (m) 50% AcOH aq., 50%. 2 3

O 1 OEt

Schéma 1.16

La stéréochimie du cœur de l’acide monique étant fixée, les chaînes latérales sont construites séquentiellement. Le cyclohexylidène 1.23 est converti en aldéhyde permettant l’extension de la chaîne à partir de C-8. L’ester 1.24 est un composé important dans la synthèse des acides moniques et pseudomoniques et, à ce titre, nous le retrouverons dans de nombreuses synthèses concurrentes.

La réaction de Wittig de 1.24 avec l’ylure 1.25 devait conduire proprement à l’oléfine E, comme le suggérait le comportement habituel des γ-oxydo-ylures.39 Toutefois, cette oléfination fournit un mélange de 4 diastéréoisomères dont les deux isomères majeurs sont identifiés comme étant le mélange d’alcènes Δ10 Z/E dans un rapport 2/3. L’élimination de la protection cyclique des diols conduit au monate d’éthyle C qui peut être converti en acide pseudomonique C par saponification de la fonction ester, estérification par le 9-iodo-nonanoate de méthyle et nouvelle saponification en C-1’.

La contribution de l’équipe de Kozikowski ne s’arrêta pas là puisqu’ils examinèrent aussi l’époxydation diastéréosélective de l’acide pseudomonique C conduisant à l’acide pseudomonique A. Rogers et al. avaient déjà rapporté que la silylation des alcools de l’acide pseudomonique C,

39 Salmond, W. G. ; Barta, M. A. ; Havens, J. L. J. Org. Chem. 1978, 43, 790.

44 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

suivie d’une époxydation par l’acide métachloroperbenzoïque, conduit à un mélange d’acide pseudomonique A et de son isomère dans un rapport de 1/2.9 La méthode de Kozikowski implique la protection du diol par un benzylidène acétal suivie de l’oxydation de l’hydroxyalcène par le système VO(acac)2/TBHP. Enfin, l’hydrogénolyse du groupement protecteur libère le composé désiré.

Grâce à l’effet directeur de l’alcool resté libre, le rapport diastéréoisomèrique est de 3/1 en faveur de l’acide pseudomonique A (Schéma 1.17).40

OH OH OH OH HO HO a-c O O O

O O

O O OMe O O OMe Pseudomonate de méthyle C Pseudomonate de méthyle A

(a) PhCHO, TsOH, CuSO4; (b) VO(acac)2, TBHP; (c) H2, 10% Pd/c, EtOH. Schéma 1.17

A notre connaissance, cette méthode reste la meilleure pour la conversion du pseudomonate de méthyle C en pseudomonate de méthyle A. Enfin, en 1984, Kozikowski achève son étude synthétique de la famille des acides pseudomoniques par la mise au point d’une allylation stéréosélective d’un 3-oxopyranne dérivant du L-xylose et conduisant au tétraol caractéristique de l’acide pseudomonique B.41

1.5.b. La synthèse de Schönenberger

Schönenberger rapporte en 1982, la première synthèse énantiosélective de l’acide pseudomonique, en utilisant un sucre comme substrat de départ. Le choix du D-ribose est judicieux puisque l’intermédiaire chiral de cette stratégie possède par avance des groupements hydroxyles correctement positionnés (stéréochimie relative absolue) en C-6, C-7 et C-8.42 Schönenberger s’est donc concentré sur la fonctionnalisation du pyranne en C-5 et C-8 (Schéma 1.18).

40 Kozikowski, A. P. ; Schmiesing, R. J. ; Sorgi, K. L. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 2059. 41 Kozikowski, A. P. ; Sorgi, K. L. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2085. 42 Schönenberger, B. ; Summermatter, W.; Ganter, C. Helv. Chem. Acta 1982, 65, 2333.

45 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

O O 9 O 10 O O O OH O HO O OSiMe2tBu HO O a, b c, d e, g O 6 7 8 O O 9 HO 5 O Li 1.26 O 1.27 1.28 N 10 1.30 O OMe O OMe

(a) Ph PCHCOMe; (b) NaOMe, 70%; (c) Ph PCHCO Me, CH CN, reflux; 3 3 2 3 1.29 (d) 2,2-diméthoxypropane, TsOH, 99%; (e) DMSO, Ac2O, 95%; (f) 1.29, 60%; (g) TBSOTf, >99%.

Schéma 1.18

Le ribose est transformé en cétal pyrannique via une procédure décrite.43 Le centre anomérique est converti en ce qui deviendra le stéréocentre C-5 de l’acide pseudomonique grâce à un protocole dérivant étroitement de celui de Kozikowski.36 Ensuite, un traitement par du méthanolate de sodium permet la fermeture du cycle et conduit à la cétone 1.27. Une nouvelle réaction de Wittig est utilisée pour l’homologation de la chaîne latérale ancrée en C-5. Malheureusement, cette réaction conduit à un mélange 3/2 des isomères E/Z. La première chaîne latérale étant placée et la stéréochimie des fonctions hydroxyles étant fixées, il reste maintenant à insérer la chaîne implantée en C-8. Au préalable, une transposition de l’acétonide, sous conditions acides, libère l’alcool en C-8. Celui-ci est oxydé en cétone. L’étape suivante voit l’introduction du prémisse de la chaîne latérale par une condensation aldol stéréocontrôlée du sel de lithium de l’éthylènecyclohexylamine 1.29. L’imine qui en résulte est hydrolysée, libérant le β-hydroxy-aldéhyde correspondant qui est immédiatement protégé sous la forme d’un éther silylé 1.30. Cette synthèse formelle de l’acide monique B pourrait se conclure par l’homologation de la chaîne C-8 via la méthode de Kozikowski (vide supra). Bien que cette stratégie n’ait pas été décrite sur le membre B de la famille des acides moniques et pseudomoniques, la technique de Schönenberger est l’une des deux seules permettant l’accès à l’acide pseudomonique B.39

1.5.c. La synthèse de Raphaël

Raphaël propose la même année une stratégie impliquant l’ouverture catalysée au palladium d’une lactone bicyclique 1.35, contenant l’embryon de la chaîne latérale C-5.44 Utilisant l’excellent contrôle facial de l’alkylation d’un intermédiaire π-allyl-palladium , la chaîne latérale C-8 est incorporée en cis par rapport au centre stéréogénique en C-5 (Schéma 1.19). L’intermédiaire-clé qu’est la cétone bicyclique 1.35 a été réutilisée par d’autres pour l’obtention d’acides pseudomoniques (vide infra).

43 Gelas, J. ; Horton, D. Carbohydr. Res. 1975, 45, 181. 44 Raphaël, R. A.; Stibbard, J. H. A.; Tidbury, R. C. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 2407. Jackson, R. F. W.; Raphaël, R. A.; Stibbard, J. H. A.; Tidbury, R. C. J. Chem. Soc., Perkin, Trans. I 1984, 2159.

46 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

Raphaël et al. ont décrit deux voies d’accès au bicycle [4,3,0] 1.35. La première implique l’addition de Michael d’un alcool sur une γ-lactone, tandis que la deuxième a recours à une sélénolactonisation sur un cycle pyrannique produisant le système 5,6-fusionné désiré. La condensation de l’hydroxybuténolide 1.31 avec l’alkyl-lithium 1.32, suivie de la refermeture de l’intermédiaire hydroxy-acide, permet l’obtention de 1.33. La cis réduction de l’alcyne et la libération de l’alcool amène ce dernier en bonne position pour une cyclisation acido-catalysée.

OTHP OH O O a O O b, c O HO O 1.31 Li 1.33 1.34 1.32 OTHP d

O CO2Me O O O CO2Me k O H O O O 1.24 1.39 1.35 O OH

O OEt i, j

PhSe e, f PhSe g, h OH MeO C HO O 2 O O O 1.36 1.37 1.38

(a) 1.32, 51%; (b) H2, Lindlar, 95%; (c) Amberlite IR-120, MeOH, 91%; (d) acide méthane sulfonique, 48%; (e) Ph3PCHCO2Me; (f) NaOMe, MeOH, 80%; (g) O3, puis élimination; (h) KOH, MeOH, H2O, 81%; (i) PhSePF6; (j) H2O2; puis élimination, 77%; (k) diméthylsodiomalonate, Pd(PPh3)4, 80%.

Schéma 1.19

Une synthèse alternative peut être menée au départ du sélénure de tetrahydropyranol 1.36. Celui-ci subit une réaction de Wittig sur son centre anomérique suivie, comme nous venons de le voir dans la synthèse de Schönenberger, par la refermeture du cycle. L’oxydation du sélénium permet son élimination. L’ester est hydrolysé. L’équipe de Raphaël obtient le composé 1.35 avec une jonction de cycle cis après une phenylsélénolactonisation/élimination.

L’alkylation catalysée au palladium du squelette bicyclique suit un mécanisme de type SN2’ aboutissant à une rétention globale de configuration.45 Lorsque 1.35 est traité avec un nucléophile, tel que le diméthylsodiomalonate, en présence de tétrakis(triphénylphosphine)-palladium, le diester 1.39 est obtenu avec la bonne stéréochimie relative. La conversion de l’acide carboxylique en

45 Trost, B. M. Tetrahedron 1977, 33, 2615. Trost, B. M. Pure Appl. Chem. 1979, 51, 787 Trost, B. M. Acc. Chem. Res. 1980, 13, 385.

47 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

méthyl-cétone et la décarboxylation du diester conduisent à un dérivé qui peut finalement être converti en 1.24, intermédiaire-clé de la synthèse de Kozikowski (vide supra).

1.5.d. La synthèse de Fleet

A la manière de Schönenberger, Fleet utilise un hydrate de carbone dans sa synthèse énantiosélective du squelette de l’acide pseudomonique. A partir du seul centre stéréogénique présent dans le dihydropyranol 1.40, et grâce à une série de réarrangements de Claisen, Fleet réussit une introduction sélective des deux chaînes latérales syn (Schéma 1.20).46 En sus de l’investigation concernant le noyau pyrannique, il propose une approche énantiosélective de la synthèse de la chaîne latérale droite (C-11/C-14).47 Le D-arabinose est transformé en alcool allylique 1.40 par une série de transformations publiées.48

OSiPh tBu O 2 OSiPh2tBu HO O OH a-c d, e f, g 6 7 8 O O 5 O O 1.40 1.41 1.42 O 1.43

h, k

(a) MeC(OMe) NMe , reflux, 82%; (b) I , THF, H O, 81%; O 2 2 2 2 O (c) DBU, benzène, 98%; (d) NaBH4, EtOH O (e) tBuPh2SiCl, imidazole, 93%; (f) MeC(OMe)2NMe2, H xylène, reflux, 94%; (g) MeLi, 81%; (h) OsO4, NMO, 85%; O (i) cyclohexanone,CuSO4, TsOH, 93%; (j) NaH, 1.24 (EtO)2P(O)CH2CO2Et, 75%; (k) TBAF puis PCC, 80%.

O OEt

Schéma 1.20

La variante d’Eschenmoser de la réaction de Claisen, appliquée à 1.40, aboutit à un amide γ-δ-insaturé. L’iodolactonisation, suivie de l’élimination d’acide iodhydrique, conduit au bicycle de jonction cis 1.41.

Nous reconnaissons là un isomère de la lactone 1.35 de Raphaël. Cette lactone est réduite jusqu’au diol, permettant la protection sélective de l’alcool primaire. L’alcool allylique libre est un point d’ancrage commode pour l’introduction de la seconde chaîne latérale en C-5, sur la face β. Pour cela un nouveau réarrangement d’Eschenmoser transfère la stéréochimie relative du centre C-7

46 Fleet, G. W. J.; Spensley, C. R. C. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 109. Fleet, G. W. J.; Gough, M. J.; Shing, T. K. M. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3661. 47 Fleet, G. W. J.; Shing, T. K. M. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3657. 48 Fleet, G. W. J.; Gough, M. J. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 4509.

48 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

vers le centre C-5, via un acétal de cétène aminé. Une alkylation au méthyllithium conduit à la cétone 1.43. Quatre étapes sont ensuite nécessaires pour atteindre l’aldéhyde de Kozikowski 1.24 mais, cette fois, en mélange scalémique. Le monate d’éthyle C est préparé enfin par condensation de ce dernier aldéhyde avec le sel de phosphonium 1.48 dont nous allons maintenant examiner la synthèse (Schéma 1.21).

La préparation du sel de phosphonium 1.48 s’effectue au départ du méthyl α-arabinoside 1.44, qui converti en époxyde 1.45 via le 5-déoxyarabinoside, par traitement dans les conditions de Mitsunobu. L’ouverture, régio- et stéréocontôlée, de cet époxyde est réalisée à l’aide du cuprate de méthyle, fournissant le 3-déoxyarabinose 1.46. L’oxydation au périodate, immédiatement suivie de la réduction de l’aldéhyde transitoirement formé, permet l’obtention d’un diol dont la fonction primaire est sélectivement activée par un groupe trimsylate conduisant à 1.47. Ce groupement nucléofuge est déplacé par un iodure, qui est à son tour, substitué par la triphénylphosphine, aboutissant au sel de phosphonium chiral 1.48. La réaction de ce dernier composé avec l’aldéhyde de Kozikowski 1.24 conduit à un mélange complexe comprenant seulement 25% du monate d’éthyle protégé possédant la bonne géométrie de la double liaison C10/C11. Ce résultat est en accord avec les investigations de Kozikowski concernant les réactions de Wittig. Une simple déprotection du diol, sous conditions acides fournit le monate d’ethyle C optiquement actif.

OH HO O O OMe O OH OMe a-c d, e f, g

OH HO OH O OTrimsyl 1.44 1.45 1.46 1.47 h, i OH OH HO OH 1.24 O j, k Ph3P Monate d'éthyle C 1.48 I O OEt

(a) chlorure de trimsyle, pyridine, 77%; (b) NaI, butanone, reflux puis H2, Pd/C, MeOH, Et3N, 96%; (c) PPh3, DEAD, 87%; (d) Me2CuCNLi2, 71%; (e) Dowex 50W-8x, 60°C; (f) NaIO4, puis NaBH4, 60% (g) chlorure de trimsyle, pyridine,; (h) NaI, butanone, reflux, 90%; (i) PPh3, toluène, reflux, 89%; (j) nBuLi, 1.24; (k) AcOH, 25%. Schéma 1.21

49 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

1.5.e. La synthèse de Sinäy

La synthèse de Sinäy49 du monate d’éthyle C inclut à nouveau des précurseurs de type carbohydrates. Le noyau pyrannique tétrasubstitué est élaboré à partir du D-xylose. La chaîne latérale elle-même, comprenant les carbones C-9 à C-15, est construite à partir du D-glucose (Schéma 1.22).

L’étape-clé de cette synthèse est une ouverture de l’époxyde1.51 par le cuprate provenant de 1.54; les deux partenaires de cette réaction dérivant de carbohydrates. La stratégie de Sinäy évite les problèmes de stéréosélectivité de la double liaison C-10/C-11.

OAc OH O AcO OAc HO OH Ph O 6 7 a O b-d O O O 5 O N OMe 1.49 1.50 1.51

O 14 OMe Br OBz OTBS OTBS 9 e, f OH g-i BzO OTBS Cl 14 15 15 1.52 1.53 1.54 j

OH OH OH OTBS HO Ph O O O 7 étapes O 1.55 Monate d'éthyle C

O OEt

(a) NaOMe, puis NaOH, puis MeOH, HCl, 70%; (b) LiAlH4, puis PhCH(OMe)2, TsOH, 85%; (c) TsCl, pyridine, 70%; (d) NaOMe, CHCl3, >99%; (e) Zn, propanol, H2O; (f) NaBH4, EtOH, 50%; (g) TsCl, pyridine, puis NaI, butanone, puis NaBH4, DMSO, 60%; (h) NaOMe, MeOH, >99%; (i) SOCl2, pyridine, 88%; (j) Mg, puis CuI, THF, 43%. Schéma 1.22

49 Beau, J. –M. ; Aburaki, S. ; Pougny, J. –R. ; Sinäy, P. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 621.

50 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

Le D-xylose est converti en nitrile 1.49 par une méthode déjà décrite par Helferich et Ost, dans les années soixante.50 Après déacétylation et hydrolyse, l’acide carboxylique est estérifié pour conduire au triol 1.50. L’ester est réduit jusqu’à l’alcool. Intervient alors une protection [1,3] via un groupe benzylidène acétal, suivie d’une activation de l’alcool le plus accessible. La fonction hydroxyle résiduelle est alors idéalement placée pour substituer le tosylate et conduire à l’époxyde 1.51 sans trace détectable de son épimère. Les centres stéréogéniques C-5, C-6 et C-7 sont donc fixés. La force de la stratégie de Sinäy réside dans l’introduction complète de la chaîne latérale C-8 grâce à l’attaque régiocontrôlée d’un réactif de Grignard sur l’époxyde α. L’anion allylique utilisé par Sinäy est préparé à partir du D-glucose, dont le dérivé bromé 1.52 subit une fragmentation réductrice conduisant, via l’aldéhyde correspondant, à l’alcool 1.53. Cet alcool primaire est transformé en tosylate qui est réduit par du NaBH4 dans le DMSO. Une débenzylation libère l’alcool qui sous l’action du chlorure de thionyle, fournit le chlorure allylique 1.54. L’ouverture de l’époxyde 1.51, par le réactif de Grignard formé au départ de 1.54, est catalysée par CuI et forme 1.55. De façon opportune, la double liaison E ne subit pas d’isomérisation pendant cette réaction. Cette stratégie représente le premier exemple où la chaîne latérale C-9/ C-15 est introduite directement sur le noyau pyrannique. Sinäy compléta la synthèse énantiosélective du monate d’éthyle C en ôtant le groupement benzylidène puis par homologation de la chaîne latérale C-5 en utilisant la méthodologie de Wittig.

1.5.f. La synthèse de Snider

Snider a développé une élégante et efficace voie de synthèse du noyau pyrannique correctement fonctionalisé à l’aide d’une double réaction ène, suivie, en tandem, d’une réaction d’hétéro-Diels-Alder.51 Bien que racémique, son approche est certainement la plus originale. Ce procédé assure une relation syn des substituants en C-5 et C-8 (Schéma 1.23). La réaction ène du 1,5-hexadiène 1.56 avec du paraformaldéhyde conduit, en présence de chlorure de diméthylaluminium, au 3,6-heptadiènol, qui peut être acétylé.

50 Helferich, B. ; Ost, W. Chem. Ber. 1962, 95, 2612. 51 Snider, B. B. ; Phillips, G. B. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1113. Snider, B. B.; Phillips, G. B.; Cordova, R. J. Org. Chem. 1983, 48, 3003.

51 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

OAc Cl Et OAc OAc c Al Cl a, b O Et Cl H Al H Cl O E/Z = 8/1

1.56 1.57 1.58 1.59 - EtH

OAc OAc OAc Cl Al Cl O O O Al Cl Al O O Cl Cl 1.62 1.61 Cl 1.60

OAc O O

O 6 étapes OSiPh tBu O 2 OH 1.63 O 1.23

(a) (CH2O)n, Me2AlCl, 81%; (b) Ac2O, pyridine, 96%; (c) (CH2O)n, EtAlCl2, 37%.

Schéma 1.23

La réaction ène de ce diène déconjugué avec du paraformaldéhyde, promue par un acide de Lewis plus puissant que le précédent (le dichlorure d’éthylaluminium), conduit à nouveau à un adduit ène, de manière stéréocontrôlée. Comme Snider l’a montré au cours de ses études de pionnier sur les réactions ène catalysées par des organoalanes, le composé 1.59 n’est pas stable dans le milieu réactionnel et élimine facilement de l’éthane, conduisant à 1.60. L’aluminate 1.60 reste néanmoins un acide de Lewis assez vigoureux que pour complexer un nouvel équivalent de formaldéhyde. L’activation du carbonyl intermédiaire induit alors une cycloaddition de type hétéro-Diels-Alder, qualifiée de quasi intramoléculaire, et en contrôle la régiosélectivité (16/1). Enfin, une hydrolyse acide libère l’alcool primaire. Bien que le rendement de cette séquence réactionnelle soit modeste (37%), la stratégie est remarquable. Une série d’opérations plus classiques permet d’aboutir à l’intermédiaire de Kozikowski 1.23, ce qui constitue une synthèse formelle de l’acide pseudomonique C.

52 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

1.5.g. La synthèse de Curran

La synthèse proposée par Curran est à rapprocher de celle de Fleet. Au départ du L-arabinose, il utilise aussi une variante de la réaction de Claisen pour fixer la diastéréosélectivité cis des substituants du pyranne (Schéma 1.24).52

OSiMe2tBu SO2Ph EtO O OAc O CO2Et OAc O OAc 1.67 6 e, f a 7 8 b-d OSiMe2tBu O O 5 O O 1.64 1.65 1.66 1.68 O O 5 étapes (a) LDA, puis TBSCl; (b) 60°C, puis KF, 60%; (c) SOCl2, puis acide 2-méthylbenzoïque, Et3N; (d) MeMgBr, 42%; (e) Pd(dppe), 1.67, 85%; (f) Na(Hg), MeOH, NaH2PO4, 81%. 1.24 Schéma 1.24

Le L-arabinose est transformé en deux étapes en diacétate 1.64, précurseur du réarrangement d’Ireland du double acétal de cétène 1.65. Celui-ci est obtenu par déprotonation des acétates et piégage des énolates sous forme d’éthers silylés. Alors qu’une double réaction d’Ireland en tandem était à craindre, un seul réarrangement se produit à une température modérée, fixant au passage la stéréochimie du centre C-5. Curran explique ce résultat intéressant par le fait que la première réaction sigmatropique est grandement accélérée par un effet anomérique vinylogue.53 L’acide carboxylique, obtenu après ce réarrangement, est converti en cétone 1.66 en deux étapes. Intervient alors la deuxième étape cruciale de la synthèse de Curran : une alkylation d’un intermédiaire π-allyl palladium. Pour des raisons stériques, l’attaque du nucléophile se fait uniquement sur le site préalablement occupé par l’acétate, selon un mécanisme SN2. Le dihydropyranne 1.68, possédant deux substituants en C-5 et C-8 sur la face β, est ainsi rapidement obtenu. Le mélange équimolaire de sulfones diastéréoisomères est réduit par un amalgame de sodium mercure en cétoester 1.68. A nouveau, une série de transformations (5 étapes) permet de rallier l’intermédiaire 1.24 de la synthèse de Kozikowski.

52 Curran, D. P. ; Suh, Y. –G. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4179. 53 Curran, D. P.; Suh, Y. –G. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 5002.

53 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

1.5.h. La synthèse de Keck

Puisque la réaction de Wittig ne permet pas l’obtention sélective de l’isomère E-Δ10, l’approche de Keck54 se concentre sur l’oléfination de Julia55 pour l’homologation de la chaîne latérale en C-8. En effet, cette méthode est généralement réputée pour donner majoritairement l’oléfine trans (Schéma 1.25).

O O O O O O OPh O a b-f O S O S BnO O BnO O BnO O Ph 1.69 1.70 1.71

υ O (a) allyltributylstannane, h , 80%; (b) OsO4, NaIO4; (c) NaBH4, 85%; g (d) MsCl, pyridine, 90%; (e) KSPh; (f) MeCO3H, 98%; (g) LiN(SiMe3)2 puis 1.72; (h) MsCl, pyridine; (i) Li, NH , 35%. OSiMe2tBu 3 1.72

OSiMe2tBu

O OSiMe2tBu O O O Pseudomonate OH de méthyle C h, i 3 étapes O S O BnO O 1.74 BnO O 1.73 Ph Schéma 1.25

En présence d’allyltributylétain la photolyse de 1.69, obtenu en 3 étapes au départ du L-xylose, conduit exclusivement au pyranne 1.70. La stéréochimie de cette condensation s’explique par une attaque de l’allylstannane par la face la moins encombrée du radical pyrannyl intermédiaire. Suite à une série d’interconversions de groupements fonctionnels, une sulfone est introduite en position terminale. Celle-ci est déprotonée puis condensée sur l’aldéhyde 1.72 (issu en 3 étapes du (S)-éthyl-3-hydroxybutyrate). Le mélange diastéréoisomérique d’α-hydroxysulfones 1.73 est activé par mésylation puis dissous dans l’ammoniaque en présence d’un métal réducteur. Cette méthode est la première à conduire exclusivement à l’oléfine E par couplage C-10/C-11. Keck achève la synthèse de la chaîne latérale C-5 par une série de réactions de Wittig précedemment décrites par Kozikowski. Utilisant l’allylation radicalaire stéréosélective que nous venons de décrire, Keck proposera plus tard une synthèse de deuxième génération dans laquelle il couplera l’entièreté de la chaîne latérale droite (de C-9 à C-14) en une seule étape.56

54 Keck, G. E.; Kachensky, D. F.; Enholm, E. J. J. Org. Chem. 1984, 49, 1462. Keck, G. E.; Kachensky, D. F.; Enholm, E. J. J. Org. Chem. 1985, 50, 4317. 55 Julia, M.; Paris, J. –M. Tetrahedron Lett. 1973, 4833. 56 Keck, G. E. ; Tafesh, A. M. J. Org. Chem. 1989, 54, 5845.

54 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

1.5.i. La synthèse de Bates

La synthèse de Bates du noyau pyrannique de l’acide pseudomonique est basée sur une cyclodéshydratation d’un triol fonctionalisé (Schéma 1.26).57 Du bon degré de stéréocontrôle de cette réaction résulte l’obtention prédominante du C-5/C-8 cis-dihydropyranne.

9 OH OAc Cl OAc O 7 8 O a-c Cl d, e 6 OH OAc OAc O 16 1.75 1.76 1.77 17 1.78

O 3 O f O 5 1.79

OH OH i g, h O O O OH OH O HO O O 1.82 O 1.81 1.80 10 étapes

1.24

(a) Ac2O, pyridine; (b) acétylènure de lithium, 56%; (c) POCl3, 55%; (d) LiAlH4; (e) 2,2-diméthoxypropane, 71%;(f) EtMgBr puis 1.79, 72%; (g) H2, Lindlar, 96%; (h) HCl dilué; (i) distillation, 85%. Schéma 1.26

Le précurseur de cette réaction est préparé en huit étapes au départ de la dihydroxycétone 1.75. De l’acétylénure de lithium est additionné au bis-acétate de 1.75. Le traitement subséquent de l’alcool propargylique par de l’oxychlorure de phosphore conduit à un mélange de chlorures propargylique 1.76 et allénique 1.77. Ce mélange d’isomères est traité directement par de l’hydrure de lithium et d’aluminium et le diol résultant est protégé sous la forme d’un acétonide 1.78. Le magnésien de cet alcyne réagit sur l’aldéhyde 1.79 pour donner l’alcool propargylique 1.80. Le catalyseur de Lindlar assure une réduction vers l’alcène Z, tandis que un acide de Brönsted conduit au triol 1.81.

La distillation de cette dernière molécule est nécessaire pour permettre la cyclisation, conduisant au dihydropyranne 1.82, sous la forme d’un mélange syn/anti dans les proportions 6/1. Le mécanisme supposé passe par une déshydratation de 1.81, générant une diénone α,β et γ,δ-insaturée, laquelle subirait l’addition de Michael de l’une des deux fonctions alcools. Ce cycloadduit 1.82 est ensuite modifié par dihydroxylation, élongations de chaînes et interconversions de groupements fonctionnels, jusqu’à l’obtention désormais classique du pyranne 1.24 en 10 étapes.

57 Bates, H. A. ; Farina, J. ; Tong, M. J. Org. Chem. 1986, 51, 2637

55 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

1.5.j. La synthèse de Williams

Williams a aussi pris avantage de la stéréochimie absolue d’un sucre pour préparer l’acide pseudomonique C. Sa stratégie a ceci de novateur que le cycle pyrannique est assemblé relativement tard dans la synthèse (Schéma 1.27).58

SPh B 8 16 O 10 1.84 O O O OH O O OH O 16 7 a O b, c O 6 8 4 SPh 5 7 OTs 4 OBn OBn OBn 10 1.83 1.85 1.86

d, e

OBn OBn OBn OH BnO i, j BnO O f-h BnO 7 6 8 10 OBn 4 16 O 1.90 O 1.88 5 O 1.87 p-TolSO OSiPh2tBu 2 OSiPh2tBu OH Li 1.89 k-o (a) 1.84, 79%; (b) LiAlH4, 85%; (c) TsCl, Et3N; (d) TsOH, MeOH; 1.91 (e) NaOMe, MeOH, 80%; (f) tBuPh2SiCl, Et3N, DMAP, 84%; OTHP (g) NaH, bromure de benzyle; (h) O3, >99%; (i) LDA, 1.89 puis CS2 puis MeI, 96%; (j) Bu3SnH, AIBN, 86%; (k) TBAF, 85%; OBn OBN (l) PDC, 76%; (m) 1.91, 65%; (n) CBr4, BaCO3, PPh3, 75%; BnO (o) Bu3SnH, AIBN, 82%.

O Pseudomonate de 1.92 3 étapes méthyle C

OTHP

Schéma 1.27

L’étape clé de sa synthèse est une cyclisation par substitution nucléophile de 1.86, substrat possédant par avance les quatre centres stéréogéniques contigus de l’acide pseudomonique. Ce précurseur est construit par réaction de l’aldéhyde 1.83 (dérivé du D-glucose en 8 étapes), avec l’énolate de bore 1.84, donnant essentiellement la stéréosélectivité anti.

58 Williams, D. R. ; Moore, J. L. J. Org. Chem. 1986, 51, 3916.

56 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

La chaîne fixée en C-8 est homologuée par une oléfination de Julia, qui a prouvé sa valeur lors de la synthèse de Keck. Ici, toutefois, c’est le synthon cyclique qui supporte la fonction aldéhyde, laissant la chaîne latérale linéaire accueillir l’anion stabilisé. Le rapport E/Z est moins spectaculaire (4/1) et l’élimination doit être effectuée par la méthode de Lythgoe et Waterhouse59 plutôt que par l’emploi de métaux dissous.

Une autre spécificité de l’approche de Williams réside dans l’élongation de la chaîne latérale en C-8 par utilisation d’un vinyl-lithium 1.91 (configurationnellement stable) évitant ainsi les problèmes de sélectivité E/Z. L’alcool résultant de cette condensation est transformé en bromure, qui est directement réduit par de l’hydrure de tributylétain, pour donner 1.92 avec une rétention totale de la géométrie de l’alcène en C-2. Quatre étapes sont dès lors nécessaires pour parvenir à l’acide pseudomonique C sous sa forme optiquement active.

1.5.k. La synthèse de White

Alors que la plupart des synthèses énantiosélectives font appel à des sucres comme synthons chiraux, White utilise un dihydropyranne achiral pour accéder à la lactone de Fleet optiquement active (Schéma 1.28).60

Le traitement du pyranne 1.93 par du brome et du (-)-bornéol conduit à un mélange équimolaire de diastéréoisomères 1.94 et 1.95. L’élimination d’acide bromhydrique, effectuée sur le mélange, aboutit à une oléfine qui est époxydée en anti par rapport à la copule chirale. Notons que si 1.97 conduit à l’acide pseudomonique, 1.96 lui, fournirait son diastéréoisomère. Les alcools, résultants de l’ouverture nucléophile des époxydes par du phénylsélénure de sodium, sont séparés par chromatographie. Le diastéréoisomère 1.99 est converti en allylvinyléther par oxydation, élimination du sélénoxyde, puis vinylation catalysée par un sel mercurique.

59 Lythgoe, B.; Waterhouse, I. Tetrahedron Lett. 1977, 4223. 60 Kuroda, C.; Theramongol, P. ; Engebrecht, J. R.; White, J. D. J. Org. Chem. 1986, 51, 956. White, J. D.; Theramongol, P.; Kuroda, C.; Engebrecht, J. R. J. Org. Chem. 1988, 53, 5909.

57 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

O Br Br O a b, c

O BornO O BornO O BornO O BornO O 1.93 1.94 1.95 1.96 1.97

OH d d (-)-bornéol SePh (a) Br , (-)-bornéol, N,N-diméthylaniline, 82% SePh 2 HO (b) DBU, 95°C, 99%; (c) mCPBA, 61%; (d) PhSeSePh, HO NaBH4, LiBr puis séparation, 48%; (e) 30% H2O2, BornO O NaHCO3, EtOH, H2O, 87%; (f) éthylvinyléther, BornO O 1.98 1.99 Hg(OCOCF3)2, reflux, 70%; (g) 250°C, 94%; (h) AgNO3, KOH, EtOH, H2O, 93%; (i) SnCl4, 84%; (j) MnO2, 86%; (k) DIBAL-H, 88%; (l) Ph3CSCl, CH2C(Me)OSiMe3, ZnBr2, e, j, k e, f 97%; (m) CH2N2, 95%. HO O

O BornO O BornO O OMe O 1.100 1.101 Monate de l, m f-i tert-butyle C O 6 étapes O g-i O O 1.102 1.41 Schéma 1.28

Un réarrangement de Claisen transpose le centre stéréogénique de C-6 vers C-8. L’aldéhyde intermédiaire est oxydé en acide et le départ de l’auxiliaire chiral conduit à la lactone 1.41. L’isomère 1.98 nécessite une inversion d’alcool, réalisée par une séquence oxydation-réduction diastéréosélective, permettant d’aboutir finalement au même intermédiaire 1.41. L’amorce de la chaîne C-8 étant correctement positionnée, il faut maintenant accomplir une réaction de type SN2’ en C-5 avec rétention de configuration. White choisit une carbosulfénylation, dans laquelle l’approche de l’électrophile soufré sur l’oléfine pyrannique s’effectue par la face la moins encombrée. Le cation épisulfonium intermédiaire est ensuite régio- et stéréo- sélectivement ouvert par l’éther silylé de l’acétone. Le dihydropyranne 1.102 est maintenant très proche de l’intermédiaire de Curran 1.68. White préféra l’extension de la chaîne C-8 par oléfination de Julia, ce qui lui permet d’accéder en 6 étapes au monate de tert-butyle C.

58 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

1.5.l. La synthèse de Barrish

Lors de la synthèse totale de Barrish, la chaîne latérale C-5, implantée sur un cyclopentène chiral, sert de plate-forme pour la construction des trois autres centres stéréogéniques adjacents (Schéma 1.29).61

O Br TBSO

a, b O c-e f-h OH O O O O CO2Me OH TBDPSO 1.103 1.104 TBDPSO 1.105 1.106

i-n

OBn O O NMe 13 O 2 O O 12 O Li O O s o-r Bn O O O 13 12 O 1.108 1.107 1.109 TBDPSO TBDPSO

O OBn O 12 13 CO2H Pseudomonate de méthyle C 5 étapes O 1.110 TBDPSO

(a) NaOH, H2O; (b) NBS; (c) LiBH4, 73%; (d) 15% NaOH; (e) tBuPh2SiCl, pyridine, 81%; (f) mCPBA; (g) Et3N, 74%; (h) TBSOTf, 83%; (i) DIBAL-H, 94%; (j) Et3SiH, BF3; (k) AcOH aq., 44%; (l) MeC(OMe)2NMe2, xylène, 140°C, 95%; (m) OsO4, NMO; (n) acétone, TsOH, 70%; (o) propyllithium, BF3.Et2O; (p) (R)-Alpine Borane; (q) acide benzyloxyacétique, DCC, DMAP; (r) H2, Lindlar, 55%; (s) LDA, puis TMSCl, puis H+, 60%. Schéma 1.29

61 Barrish, J. C. ; Lee, H. L. ; Mitt, T.; Bagglioni, E.; Uskokovic, M. R. J. Org. Chem. 1987, 52, 1372. Barrish, J. C.; Lee, H. L.; Mitt, T.; Pizzolato, G.; Bagglioni, E.; Uskokovic, M. R. J. Org. Chem. 1988, 53, 4282.

59 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

L’hydrolyse de l’ester 1.103, obtenu à partir du cyclopentadiène selon la méthode décrite par Partridge,62 est suivie d’une bromolactonisation qui aboutit au bicycle 1.104. La lactone est réduite jusqu’à l’obtention d’un triol. L’alcool occupant la position C-6 est antipériplanaire par rapport au brome, rendant facile la fermeture de l’époxyde. La cétone 1.105, obtenue après protection sélective de l’alcool primaire et oxydation de la fonction hydroxyle secondaire, subit une expansion de cycle par une réaction de Baeyer-Villiger régiosélective. Cette lactone, instable du fait de la tension induite par l’époxyde, subit facilement une β-élimination, en présence de triéthylamine, conduisant après protection, à 1.106. Cette protection est nécessaire pour éviter la régression de cycle lors de l’étape de réduction au DIBAL-H. Cette réduction est réalisée en utilisant la procédure de Kraus,63 qui implique le passage par un cation oxonium. Selon une stratégie déjà décrite ci-dessus (c.ƒ. § 1.5.g.), la deuxième chaîne latérale est introduite par une réaction de Claisen, avec rétention de configuration.

Cette réaction permet un excellent contrôle, tant de la géométrie de la double liaison que de la stéréochimie des substituants C-12 et C-13, grâce à l’utilisation d’un énolate E et au passage par un état de transition chélaté 1.109. A l’autre extrémité, la chaîne en C-5 est homologuée selon des méthodes déjà publiées, conduisant en 5 étapes au pseudomonate de méthyle C.

1.5.m. La synthèse de Nagarajan

Nagarajan a proposé une synthèse formelle de l’acide monique C, utilisant un couplage radicalaire pour l’insertion de la chaîne latérale en C-8. Le dihydropyranne 1.111 est construit grâce à la chimie des sucres, à partir du D-xylose, en 3 étapes (Schéma 1.30).64

L’addition de NBS par la face β de 1.111 conduit à une bromohydrine, convertie par la suite en bis-benzoate 1.112. Par traitement de 1.112 avec de l’hydrure de tributylétain, un radical est généré en C-8. Il réagit sur l’excellent accepteur qu’est la phénylvinylsulfone, avec rétention de la stéréochimie du centre carboné portant le radical, l’approche de la sulfone intervenant par la face la moins encombrée. Une débenzylation libère la fonction hydroxyle anomérique. Bien que l’intermédiaire 1.114 n’ait jamais été employé par d’autres auteurs, l’utilisation de l’oléfination de Julia et l’élongation de chaîne par la méthode de Wittig, décrite par Kozikowski, devrait permettre l’accès au monate de méthyle C en 5 étapes.

62 Partridge, J. J.; Chada, N. K.; Uskokovic, M. R. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7171. Partridge, J. J.; Chada, N. K.; Uskokovic, M. R. Org. Synth. 1984, 63, 44. 63 Kraus, G. A. ; Frazier, K. A. ; Roth, B. D.; Taschner, M. J.; Neuenschwander, K. J. Org. Chem. 1981, 46, 2417. 64 Rao, M. ; Nagarajan, M. J. Org. Chem. 1988, 53, 1432.

60 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

OBz OBz BzO BzO Br BzO SO2Ph a, b c BnO O BnO O BnO O d 1.111 1.112 1.113

(a) NBS, H2O, DMSO, 80%; (b) PhCOCl, pyridine, 91%; OBz (c) phénylvinylsulfoxyde, Bu3SnH, AIBN, 80%; BzO SO2Ph (d) cyclohexène, Pd/C, MeOH, reflux, 75%. Monate de méthyle C 5 étapes HO O 1.114 Schéma 1.30

1.5.n. La synthèse de DeShong

La synthèse formelle de l’acide pseudomonique de DeShong et Class fait appel à une oxydation de dérivés du furanne pour accéder au noyau pyrannique (Schéma 1.31).65

O HO HO a, b c 3 5 O O OMe O OMe O OMe TBSO OH OTBS OTBS OTBS 2: 1 1.115 1.116 1.117 1.118 d, e

(a) mCPBA, 94%; (b) MeI, Ag2O, 94%; (c) LiAlH4, 85%; HO HO (d) DEAD, PPh3, PhCO2H, 95%; (e) NaOMe, MeOH, 52%; (f) MeC(OEt)3, MeCO2H, 89%; (g) Et3SiH, TiCl4; O OMe O OMe (h) PCC, puis séparation, 77%. OTBS OTBS 1.119 1.120 f, h

CO2Et CO2Et Monate de méthyle C 7 étapes O O

OTBS OTBS

1.68 1.121 Schéma 1.31

65 Class, Y. L. ; DeShong, P. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7631.

61 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

Le furanne 1.115 est préparé, en mélange 3/2 avec son diastéréoisomère, par condensation du furfuryllithium sur le (3-diméthyl-tert-butylsilyloxy)-butanal. Après séparation, une oxydation au mCPBA permet une expansion de cycle. Une méthylation conduit à 1.116 sous la forme d’un mélange de diastéréoisomères (d.e. ~ 60%) au niveau du méthoxy anomérique.

Une réduction par l’hydrure de lithium aluminium fournit un mélange de 3 diastéréoisomères sur les 4 envisageables. En ne prenant pas en considération la stéréochimie du centre anomérique, nous nous retrouvons avec un mélange de deux isomères 1.117 et 1.118 dans les proportions 2 pour 1. Malheureusement, le composé majoritaire conduirait, après la réaction de Claisen envisagée pour l’introduction de la chaîne latérale en C-8, à une relation anti entre les substituants des carbones C-5 et C-8. DeShong a donc recourt à une inversion d’alcool par la réaction de Mitsunobu de façon à rentabiliser l’isomère majoritaire 1.117. La réaction de Claisen (modification de Johnson), déjà décrite sur des substrats similaires, permet une conservation globale de la stéréochimie. Le méthoxyle anomérique est enfin réduit pour donner le mélange séparable de pyrannes 1.68 et 1.121. Curran a déjà démontré qu’il était possible de convertir 1.68 en acide monique, voire pseudomonique, en passant par le très usité intermédiaire 1.24 de la synthèse de Kozikowski (vide supra).

Notons que l’épimère de 1.115, diastéréoisomèrique par son centre C-3, peut aussi être converti en 1.68 par une méthode similaire. En effet, la stéréochimie du centre C-3 n’est que peu importante puisqu’il est destiné à être oxydé en cétone.

62 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

1.5.o. La synthèse de Willis

La synthèse de Willis et al.66 met à profit l’encombrement stérique de la face α de la lactone 1.125 pour contrôler la stéréosélectivité de l’allylation (Schéma 1.32).

OTBS OTBS TBSO TBSO a-c H H d-f O O O 1.122 TBSO 1.123 O 1.124 OTBS

c I

1.126

OTBS OTBS OTBS TBSO TBSO TBSO g g-j O O O O O TBSO TBSO 1.128 TBSO 1.125 1.127 5 étapes (a) OsO4, NMO, acétone; (b) TBSOTf, DCM, pyridine; (c) mCPBA, NaHCO3, DCM, 68%; (d) LiAlH4, THF, 90%; (e) TBSCl, imidazole, DCM, 90%; (f) TPAP, NMO, DCM, 90%; (g) LDA, HMPA, Pseudomonate -78°C, puis 1.126, 85%; (h) DIBAL-H, DCM, -79°C; (i) Ac2O, pyridine; de méthyle C (j) Et3SiH, BF3.Et2O, DCM, 74%.

Schéma 1.32

Une cycloaddition [2+2], suivie d’une résolution permet l’obtention du bicycle 1.122 avec une excellente pureté optique (e.e. : 95%). La structure concave de celui-ci va diriger la dihydroxylation de Lemieux et Johnson vers la face α. Après masquage du diol, une oxydation régiosélective de Baeyer-Villiger permet la création de la lactone 1.123.

La réduction de cette lactone fournit un diol, dont le motif primaire est protégé par un groupement tert-butyldiméthylsilyle, autorisant l’oxydation sélective de l’alcool secondaire en cétone. Une nouvelle réaction de Baeyer-Villiger permet l’extension de cycle. L’étape-clé consiste en une alkylation stéréosélective (par la face β) de l’énolate de la lactone 1.125 par l’iodure d’allyle 1.126. Le rendement de cette réaction est très satisfaisant (84%,) au regard de la plausible réaction compétitive d’élimination de silanolate qui conduirait à l’énone 1.127. Et en effet, l’équipe de Willis a démontré que l’alkylation devenait marginale (rendement : 20%) au profit de l’élimination lors de l’utilisation du moins bon nucléofuge qu’est le bromure d’allyle. La lactone est ensuite convertie en tétrahydropyranne par une séquence proche de celle initialement décrite par Kraus (c.f. § 1.5.m.).

66 McKay, C. ; Simpson, T. J. ; Willis, C. L.; Forrest, A. K.; O’Hanlon, P. J. Chem. Comm. 2000, 1109.

63 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

Une succession de 5 étapes conduit au pseudomonate de méthyle C optiquement actif.

1.6. Analyse critique

Bien que la réalisation de ces 15 synthèses totales ou formelles se soit étalée sur près de vingt années, leur rétrosynthèse nous permet de constater de grande similarités, particulièrement en ce qui concerne le clivage des oléfines C-2/C-3 et C-10/C-11 (Schéma 1.33).

OP1 OH OH 11 P1O X1 OP2 HO O 10 11 10 O X (MeO)2P 2 2 O 3 3 O 2 O OR 1.129 1.130 1.131 1.132 O OR

R: H ou (CH2)8CO2Me ou (CH2)8CO2Et P1 et P2: groupements protecteurs X1 et X2: sulfones et aldéhydes (oléfination de Julia) phosphoranes et aldéhydes (oléfination de Wittig) Schéma 1.33

Ainsi, lors de la construction de la chaîne latérale gauche, nous retrouvons dans toutes les synthèses (exceptée celle de Willis qui préféra l’addition d’un vinyllithien) une réaction de Wadworth-Emmons-Horner, initialement décrite par Kozikowski. Cette réaction permet d’accéder aux esters de l’acide monique, voire directement aux esters de l’acide pseudomonique, après les modifications publiées en 1984. La sélectivité E/Z de cette oléfination est de 4/1.

Quant à la chaîne latérale droite (C-11 à C-15), les premières tentatives de réaction de Wittig (Kozikowski) visant à son insertion se révélèrent décevantes sur le plan de la sélectivité E/Z (rapport de 3/2). Les oléfinations utilisant la réaction de Julia ou ses varia ntes sont plus efficaces. Lorsque la sulfone est liée à la partie linéaire 1.132, cette sélectivité est de 4 pour 1 (White). Par contre, lorsque le substituant sulfonique est supporté par le squelette pyrannique 1.131 (Keck), seul l’isomère E est obtenu. Sinäy, Keck (dans sa synthèse de deuxième génération) et Willis introduisent en une étape l’intégralité de la chaîne latérale droite, s’affranchissant des problèmes de géométrie E/Z.

Le contrôle de la stéréochimie relative du noyau pyrannique 1.131 fait appel à une variété de réactions (Schéma 1.34). La relation syn entre les deux substituants placés en C-5 et C-8 peut, par la suite, diriger la dihydroxylation des centres C-6 et C-7 selon la face α. De cela résulte l’obtention exclusive du diol α-syn.

64 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

1.136 1.135 1.133 OP1 R2 O SN2' P2O R2 O R1 O O R1 O O Raphael O Claisen Wittig 1.137

O 1.138 O 1.139 OP1 1.134 Fleet P2O R2 White O R2 ou R3O O R1 O O Barrish Kozikowski Fleet Schönenberger Curran DeShong Keck Nagarajan Schéma 1.34

Dès lors, la préparation d’un dihydropyranne possédant les deux chaînes latérales en C-5 et en C-8 avec la configuration β permet le contrôle ultérieur des 4 stéréocentres contigus, ce qui constitue assurément le plus grand challenge de cette structure. L’accès au pyranne substitué peut se faire par réaction de Wittig sur l’hydroxyle anomérique. Cette réaction est commode, mais le contrôle diastéréoisomérique est modeste (d.e. : 33%). C’est néanmoins la voie choisie par le plus grand nombre de chercheurs.

La réaction de Claisen et ses variantes (Eschenmoser, Ireland et Johnson) sont utiles, remplaçant avec totale rétention de configuration une liaison C-O par une liaison C-C. Ainsi, ont-elles été utilisées tant pour le contrôle du centre chiral en C-5 que du centre stéréogénique en C-8.

La même stratégie, équivalent à une SN2’ avec rétention de configuration, peut être appliquée aux deux lactones isomères 1.136 et 1.137. La désormais classique chimie du palladium a été employée à cette fin par Raphaël tandis que White a préféré utiliser une carbosulfénylation. La construction du squelette pyrannique fait majoritairement appel à la chimie des sucres qui présentent l’avantage d’un contrôle absolu de la chiralité.

Nous n’omettrons pas de souligner les deux synthèses atypiques de Snider et Willis. Snider utilise une réaction [4+2]. Cette élégante méthode insère simultanément les deux précurseurs de chaînes latérales et en contrôle la relation syn. Willis emploie une réaction inattendue d’alkylation de lactone β-hydroxylée, figeant avec efficacité la relation syn des deux chaînes latérales.

65 Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques

En sus du contrôle stéréochimique des différentes étapes réactionnelles, une synthèse totale se doit d’être concise. Selon ce critère, les synthèses de Nagarajan (12 étapes) et de Schönenberger (10 étapes) se révèlent être les plus intéressantes. Toutefois, ces synthèses formelles n’aboutissent pas à des intermédiaires déjà décrits, rendant délicate la comparaison avec les autres synthèses étudiées dans cette revue. C’est donc la synthèse de Sinäy, qui, avec 14 étapes discrètes, détient le record inférieur. Les plus longues totalisent 26 étapes.

1.7. Conclusions

Dès la détermination de leurs structures, les acides moniques et pseudomoniques ont fait l’objet d’efforts de recherche constants, tant pour la compréhension de leurs remarquables mécanismes d’action biologique, que pour leurs approches synthétiques. Au travers des 15 synthèses déjà publiées, nous avons pu passer en revue la majeure partie des domaines de la synthèse organique : chimie des sucres, chimie organométallique, chimie radicalaire, réactions sigmatropiques, etc… La variété des méthodes employées démontre le défi que représente la synthèse des acides moniques et pseudomoniques et illustre bien leurs impacts dans le développement de nouvelles techniques réactionnelles. Cette grande diversité confirme l’intérêt synthétique et bien sûr pharmacologique de cette famille de composés dont un des membres fait l’objet d’étude de cette thèse de doctorat.

66 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

Chapitre 2 : Synthèse du (+/-) Monate de Méthyle C

Chapitre 2 Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

67 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

2.1. Introduction

Dans le chapitre précédent nous avons passé en revue les différentes synthèses d’acides moniques et pseudomoniques qui ont été publiées lors de ces 20 dernières années. Notre approche rétrosynthétique capitalise sur les enseignements de ces précédentes synthèses. Souhaitant une approche la plus courte et la plus convergente possible, nous avons67 scindé notre molécule cible, le monate de méthyle C, en trois fragments : A, B, et C respectivement (Schéma 2.1).

La première disconnexion se situe au niveau de la chaîne latérale droite implantée en C-5. Celle-ci serait introduite, soit par allylation directe d’un énolate (à la manière de Sinäy ou de Willis) soit via une allylation de Tsuji-Trost68 en présence de Pd(0).

OH OH O HO X OP P1O 1 2

O O Monate de Fragment C méthyle C O OMe O OMe

P1 et P2: groupements protecteurs X1: groupement nucléofuge SiMe3 X2: O ou (OMe)2 X2 P1O

O OR HO Fragment B Fragment A

Schéma 2.1

La deuxième disconnexion scinde le noyau pyrannique en deux fragments A et B. Ceux-ci seront engagés dans une réaction de Cyclisation intramoléculaire de Sakurai (I.M.S.C.)69, réaction constituant l’une des étapes-clés de notre synthèse et permettant d’obtenir en une seule étape des tétrahydropyrannes diversement substitués, sous la forme d’un seul diastéréoisomère de configuration relative anti.

67 Travail effectué par J. M. Plancher lors de sa thèse de doctorat : Plancher, J.M. Thèse de doctorat, Univesité catholique de Louvain 2000. 68 Tsuji, J. Tetrahedron 1986, 42, 4361. 69 Markó, I.E. ; Mekhalfia, A. Tetrahedron Lett. 1992, 1799

68 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

2.2. Synthèse du fragment A

Dans notre laboratoire, D. Bayston a mis en évidence l’interêt de la réaction carbonyl-ène comme voie d’accès vers des allylsilanes possédant un alcool en position homoallylique.70 Cette méthode a depuis été largement utilisée et de nombreux aldéhydes, fonctionnalisés ou non, ont été soumis aux conditions de la réaction ène. A cause de l’absence de substituant en position 16 sur les acides moniques et pseudomoniques, la réaction carbonyl-ène doit être effectuée entre l’oléfine 2.1 et le formaldéhyde ou l’un de ses équivalent synthétiques (Schéma 2.2). Cet aldéhyde n’avait jamais été employé auparavant dans cette transformation

SiMe3 SiMe3 P1O Carbonyl-ène P1O TMS OTBS HO H CH 2.1 O 2 Fragment A

Schéma 2.2

Bayston a aussi montré que le groupement protecteur tert-butyldiméthylsilyle est particulièrement adapté aux réactions d’I.M.S.C. en raison de sa stabilité vis-à-vis des bases et des acides de Lewis. Son élimination peut ensuite être effectuée sous des conditions douces, en présence d’ions fluorures. Nous examinerons tout d’abord la synthèse du composé disilylé 2.1 pour nous concentrer ensuite sur les réactions ènes.

2.2.a. Synthèse de l’allylsilane 2.1

Deux découpes rétrosynthétiques du composé disilylé 2.1 peuvent être envisagées (Schéma 2.3). La première est basée sur la procédure usuelle de Trost et al.71 et la seconde implique un couplage entre un halogénure vinylique 2.3 et un réactif de Grignard 2.4.

Stratégie de Trost O TMS HO TBS 2.1 2.2

Couplage O TMS O XMg TMS TBS TBS X 2.3 2.4 Schéma 2.3

70 Bayston, D. J. PhD, The University of Sheffield 1994. 71 Trost, B. M. ; Chan, D. M. T. ; Nanninga, T. N. Org. Synth. 1984,62, 58.

69 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

Lors de l’utilisation de la première stratégie, deux étapes suffisent pour obtenir l’alcool correspondant 2.6 : la première consiste à générer le dianion de l’alcool 2.2 et à en effectuer la double silylation pour obtenir 2.5, tandis que la deuxième implique la déprotection sélective de l’éther silylé 2.5 (Schéma 2.4).

OH a TMS OTMS b TMS OH 65% 2.2 48% 2.5 2.6

(a) n-BuLi (2.8 eq), TMEDA (2.6 eq), THF/Et2O, 0°C à 25°C, 24h; TMSCl (4.5 eq), -30°C à 25°C, 45 min (b)H2SO4 1N, THF/H2O, 1.5h, 20°C Schéma 2.4

Une dernière étape consiste en la protection de l’alcool 2.6 par le groupement tert-butyldiméthylsilyle, comme le montre le Schéma 2.5.

TMS OH c TMS OTBS 2.6 95% 2.1

c) Et3N (1.2 eq), TBSCl (1.1 eq), DMAP (0.1 eq), CH2Cl2, 20°C, 6h Schéma 2.5 L’allylsilane 2.1 est donc obtenu en 3 étapes réactionnelles avec un rendement global de 28%. Cette méthode peut s’appliquer à de larges quantités. Toutefois, d’un point de vue pratique, elle est fastidieuse à mettre en œuvre (nBuLi 10M, agitateur mécanique,…) et le composé 2.1 est souvent contaminé par des quantités variables d’isomères oléfiniques.

Nous nous sommes donc tournés vers la deuxième alternative, qui implique le couplage du bromure vinylique 2.7 avec le magnésien commercial 2.8, catalysé par des sels de Nickel

(Schéma 2.6). Moins de 0.02 eq. de Ni(acac)2 suffisent pour mener la réaction à son terme avec un bon rendement.

Ni(acac)2 0.02 eq OTBS TMS MgCl TMS OTBS Br THF, 0°C, 1h 1.0 eq 2.3 eq 88% 2.7 2.8 2.1 Schéma 2.6

70 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

Le bromure vinylique est, quant à lui, obtenu au départ du dibromopropène 2.9 via une séquence d’hydrolyse sélective et de protection de l’alcool 2.10, illustré dans le Schéma 2.7.

K2CO3 1.1 eq TBSCl 1.2 eq H2O Br OH Et3N 1.3eq OTBS Br Br Br 95°C, 7h CH Cl , 0 à 20°C, 16h 2.9 2.10 2 2 2.7 90% 58% Schéma 2.7

Cette deuxième voie, quoique un peu plus onéreuse, s’est avérée bien plus efficace et sélective. Celle-ci a donc été utilisée pour la synthèse de l’allylsilane 2.1.

2.2.b. La réaction carbonyl-ène

2.2.b.1. Introduction bibliographique

Après de brèves généralités sur la réaction ène, nous examinerons, de façon concise, les réactions de type carbonyl-ène sur les aldéhydes et en particulier sur le plus simple de tous : le formaldéhyde (ou ses équivalents synthétiques).

La réaction d’une oléfine possédant un hydrogène allylique (motif ène) avec un composé doté d’une double ou d’une triple liaison (énophile) pour former une nouvelle liaison σ avec migration [1,5] d’un hydrogène a été baptisée réaction ène (Schéma 2.8). C’est Alder qui, le premier, a décrit cette réaction.72

"Enophile" Réaction Ene H H "Ene" Schéma 2.8

La réaction ène est mécanistiquement proche de la réaction bien connue de Diels-Alder. Les deux peuvent être concertées et procèdent via un état de transition cyclique à 6 électrons. Toutefois, l’énergie d’activation de la réaction ène est sensiblement plus élevée que celle de la réaction de Diels-Alder, ce qui implique l’utilisation de températures élevées pour son accomplissement. Ces hautes températures (180 à 250°C) limitent l’application synthétique de cette réaction. De plus, la régio- et la stéréo- sélectivité sont souvent faibles lors des réactions ènes thermiques.

72 Alder, K. ; Pascher, F. ; Schmitz, A. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1943, 27.

71 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

L’énophile peut être de nature très variée, incluant oléfines, carbonyles, imines, thiocarbonyles et alcynes. Dans le cas des réactions carbonyl-ène, seuls les plus activés des aldéhydes (chloral, glyoxylates d’alkyles, oxomalonates d’alkyles) peuvent être employés sans avoir recours à des acides de Lewis. De rares exemples mentionnent aussi l’utilisation de formaldéhyde. Le paraformaldéhyde, variété polymérique linéaire du formaldéhyde, subit la réaction carbonyl-ène à une température de l’ordre de 180°C. A cette température, le paraformaldéhyde se décompose, régénérant son monomère. Celui-ci étant gazeux, l’usage de bombes ou de tubes scellés est nécessaire. Ces réactions thermiques se caractérisent généralement par des rendements modestes et d’exécrables sélectivités.73 Comme nous venons de l’énoncer, le mécanisme concerté est celui qui est généralement admis et de nombreuses réactions ène présentent un transfert de chiralité du réactif vers le produit. Ces observations permettent de postuler un état de transition fermé, qui favorise le mécanisme concerté.

Le mécanisme en deux étapes, passant par un intermédiaire zwitterionique, peut s’observer dans certains cas ou sous certaines conditions. Mikami et Shimizu74 considèrent en fait un continuum entre ces deux mécanismes. L’état de transition cyclique s’ouvrirait petit à petit pour donner finalement un intermédiaire dipolaire ; le mécanisme concerté devenant de plus en plus asynchrone, jusqu’à finalement ne plus être concerté.

L’énophile (comme le diénophile dans les réactions de Diels-Alder dites classiques) doit être pauvre en électrons. Dès lors, la complexation par un acide de Lewis (Schéma 2.9) d’un énophile comportant un groupement basique accélère la réaction par réduction de l’énergie d’activation (plus faible différence d’énergie HOMO-LUMO).75

O R H O R H OEt OEt 230°C, sans catalyseur: 30% 2.11 2.12 2.13 25°C, AlCl3 0.1 eq.: 70% Schéma 2.9

Les possibilités offertes par les acides de Lewis ont initialement été démontrées par Snider sur des acrylates et des propiolates, activés par le trichlorure d’aluminium.76 Le trifluorure de bore, le tétrachlorure d’étain et le trichlorure d’aluminium ont été parfois employés, à température ambiante, pour promouvoir la réaction ène sur le formaldéhyde.7

73 Blomquist, A. T. ; Himics, R. J. J. Org. Chem. 1968, 33, 1156. 74 Mikami, K.; Shimizu, M. Chem. Rev. 1992, 92, 1021. 75 Alder, K. ; von Brachel, H. Justus Liebigs Ann. Chem. 1962, 141. Snider, B. B. J. Org. Chem. 1974, 39, 255 76 Snider, B. B. Acc. Chem. Res. 1980, 1815.

72 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

L’inconvénient majeur de ce type d’acide de Lewis est que le complexe acide de Lewis/alcool reste un acide de Brønsted susceptible de protonner les doubles liaisons présentes dans le réactif ou le produit.

Les acides de Lewis du type RnAlX3-n, jouent quant à eux un rôle complexe. Ils peuvent, en effet, réagir comme des bases de Brønsted et éliminer l’hydrogène du cation hydronium intermédiaire 2.16 sous la forme d’éthane.77 Ce mode d’activation possède un réel avantage : il empêche les réactions parasites catalysées par des protons présents dans le milieu et bloque la réaction de rétro-ène (Schéma 2.10).

H ClEt Al H ClEtAl O Et AlCl 2 O OH 2 O -EtH H2O R H R R R R R1 1 R R1 1 2.14 2.15 2.16 2.17 2.18 Schéma 2.10

Le chlorure de diméthylaluminium peut être utilisé avec des aldéhydes aliphatiques ou aromatiques et avec des oléfines mono- ou disubstituées. Lorsque l’encombrement stérique augmente, l’addition de méthane sur l’aldéhyde ou les réactions aldols deviennent prédominantes. Là encore, les travaux de Snider utilisant le triméthylaluminium, le chlorodiméthylaluminium, le chlorodiéthylaluminium ou le dichlorométhylaluminium ont été appliqués aux réactions ènes sur le formaldéhyde.78

Plus récemment, Yamamoto et al. ont popularisé l’usage du complexe MAP-H- formaldéhyde comme « source stable de formaldéhyde ».79 Cette méthode est sensiblement plus efficace, en terme de régiosélectivité, que les réactions carbonyl-ènes promues par le chlorure de diméthylaluminium (Schéma 2.11). Cette sélectivité provient de l’exceptionnel encombrement stérique du bis-(2,6-diphénylphénoxy)méthylaluminium (MAP-H), qui d’après Yamamoto, stabilise le formaldéhyde par un complexe « sandwich » : phényl-formaldéhyde-phényl.

77 Snider, B. B. ; Rodini, D. J. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1815. Snider, B. B.; Rodini, D. J.; Kirk, T. C.; Cordova, R. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 555. Snider, B. B.; Phillips, G. B. J. Org. Chem. 1983, 48, 464. Jackson, A. C.; Goldman, B. E.; Snider, B. B. J. Org. Chem. 1984, 49, 3988. 78 Snider, B. B. ; Cordova, R. ; Price, R. T. J. Org. Chem. 1982, 47, 3643. 79 Maruoka, K. ; Conception, A. B. ; Hirayama, N. ; Yamamoto, H. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 7422.

73 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

OH OH OH

2.19 2.20 2.21 2.22

MAP-H-OCH2, -78°C, 71% 100 00 AlMe2Cl-OCH2, 25°C, 71% 44 21 35

Ph Ph Me MAP-H-OCH2 Al O O Ph O Ph CH2 Schéma 2.11

De fait, le remplacement du 2,6-diphénylphénol par le 2,6-di-tert-butyl-4-méthylphénol (MAD) dans le complexe d’aluminium supprime toute trace de réaction ène. Notons enfin qu’un des grands avantages de cette « source stable » de formaldéhyde est d’être compatible avec des nucléophiles anioniques (réactifs de Grignard, énolates de lithium, de cuivre, etc…).13

2.2.b.2. Résultats

J. M. Plancher a testé la réaction carbonyl-ène entre l’allylsilane 2.1 et le formaldéhyde en utilisant les différentes conditions mentionnées ci-dessus (thermiques, acides de « Snider » et acides de « Yamamoto »). Lorsque l’allylsilane 2.1 est mis en présence de paraformaldéhyde et chauffé à diverses températures aucune réaction n’est observée. De même, les acides de Lewis centrés sur l’aluminium et développés par Snider ne fournissent que de modestes rendements en adduit désiré ou des mélanges complexes du fragment A et de ses isomères.

Seuls les encombrants acides de Lewis décrits par Yamamoto ont fournit le produit attendu 2.23 avec de bons rendements (Schéma 2.12).

74 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

R2 R1 R2 R1 R1 R2 1. AlMe3 3.0 eq. Me DCM, 20°C, 1h Al OH O O 2. (s)-trioxane 3.0 eq. O R DCM, 0°C, 1h R R 1 1 CH 1 6.0 eq. 2 R1: phényl; R2: H MAP-H-OCH2 R1: tert-butyl; R2: Me MAD-H-OCH2

2.1 1.0 eq. DCM, 0°C, 2h

MAP-H-OCH2 Rendement: 65% OH R R MAD-H-OCH2 Rendement: 0% 2 1 TMS OH 2.23 OTBS R1 Schéma 2.12

Ces catalyseurs sont facilement générés in situ par action de triméthylaluminium sur les phénols indoines. Afin d’obtenir de bons rendements, l’usage de 3 équivalents de complexe est nécessaire. Cependant, 90% du phénol peut être récupéré en fin de réaction et recyclé indéfiniment. Cette réaction permet un excellent contrôle de la chimio-, régio- et stéréosélectivité. Celle-ci peut être expliquée en invoquant un état de transition à 6 chaînons, de conformation chaise. Ce problème a été rationalisé dans notre laboratoire.80 Les 4 régio- et stéréoisomères possibles de cette réaction ène sont décrits dans le Schéma 2.13.

Nous postulons un mécanisme de type concerté asynchrone, qui voit l’apparition de charges partielle au cours du processus réactionnel. La charge positive partielle créée en position 3, peut être stabilisée par effet β du silicium (recouvrement orbitalaire entre l’orbitale p vide et l’orbitale σ de la liaison C-Si) dans les états de transition 2.24, 2.25 et 2.27. Toutefois, la position axiale du groupement tert-butyldiméthylsilyloxyle et triméthylsilyle dans les états de transition 2.24 et 2.27 respectivement, implique de fortes interactions déstabilisantes 1,3-diaxiales. Dès lors, l’isomère le plus probable, et par ailleurs le seul observé expérimentalement, est l’éther d’énol 2.23. La complexation du formaldéhyde par le volumineux MAP-H pourrait accroître la sélectivité par d’éventuelles interactions entre les groupements axiaux de 2.24 et 2.27 et le 2,6-diphénylphénol.

80 Markó, I.E.; Dumeunier, R. ; Leclercq, C. ; Leroy, B. ; Plancher, J.M. ; Mekhalfia, A.; Bayston, D.J. Synthesis 2002, 7, 958.

75 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

Stabilisation par δ+ effet β 2 SiMe3 3 OH 2.24 H H 2.28 O 4 TMS OTBS H OTBS Interaction 1,3-diaxiale

Stabilisation par δ+ effet β OH 2 SiMe3 3 TMS 2.23 2.25 H OTBS O 4 OTBS H H

Pas de stabilisation δ+ par effet β OH 2 OTBS 3 TBSO 2.29 2.26 H TMS O 4 H TMS H

Stabilisation par δ+ β effet 2 OTBS 3 2.30 2.27 H OH O H H TBSO TMS TMS Interaction 1,3-diaxiale Schéma 2.13

76 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

2.3. Synthèse du fragment B

2.3.a. La réaction de type Mukaiyama

Le synthon B, se devant de porter une fonction aldéhyde éventuellement masquée, nous avons choisi d’utiliser un orthoformate d’alkyle pour réaliser l’homologation C-1 d’un dérivé de l’acide acrylique. L’ester de méthyle a été synthétisé pour servir de modèle aux acides moniques et pseudomoniques (Schéma 2.14).

X2 OR1 R1: méthyle R O OR O OH 1 1 X2: oxo ou diméthoxy O OMe Acide Orthoformate Fragment B 3,3-diméthylacrylique d'alkyle Schéma 2.14

L’énol silylé 2.32 est obtenu sans difficulté au départ de l’ester correspondant 2.31. Les rendements sont quantitatifs. Ce dérivé, particulièrement sensible vis-à-vis des traces d’eau et d’acides, est immédiatement engagé, sans purification, dans la réaction suivante de condensation de type Mukaiyama. Le Schéma 2.15 représente cette séquence.

O O 1. LDA OTMS TMSCl HC(OMe)3 OMe OMe -35°C à 25°C, 1h OMe TMSOTf quantitatif 63% 2.31 2.32 MeO OMe 2.33 (E/Z = 2/1) Schéma 2.15

Des divers acides de Lewis testés, seul le triflate de triméthylsilyle permet une obtention rapide et efficace de 2.33, sous la forme de deux diastéréoisomères, et avec de bons rendements. La séparation directe des deux isomères géométriques 2.33 du synthon B n’est possible que par H.P.L.C. analytique ou C.P.G., ce qui d’un point de vue pratique n’est pas réaliste sur grandes quantités. Une voie alternative a donc été développée afin de séparer ces deux isomères.

77 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

2.3.b. Purification par voie chimique

Au cours de ses essais préliminaires de cyclisation I.M.S.C., J. M. Plancher a observé une grande différence de réactivité entre les isomères E et Z vis-à-vis de l’allylsilane 2.23 (Schéma 2.16). En effet, si 2.33 Z conduit à l’adduit 2.34 Z avec de bons rendements, 2.33 E est totalement inerte dans ces conditions.

O TBSO OMe

O O 2.34 Z MeO OMe 2.33 MeO (E/Z = 2/1) BF3.Et2O DCM O

OH OMe TMS

OTBS 2.33 E 2.23 MeO OMe Schéma 2.16

Cette observation nous a donc permis de développer une méthode simple de séparation des deux isomères par réaction sélective de 2.23 Z avec de l’allyltriméthylsilane. Dans ces conditions 2.23 E ne réagit pas et est aisément séparé de l’adduit de Sakurai 2.35 par M.P.L.C. et cela sur des quantités de plusieurs grammes (Schéma 2.17).

O O O Allyltriméthylsilane 0.3 eq. OMe OMe OMe BF3.Et2O 2.33 DCM 2.33 E 2.35 (E/Z = 2/1) - 78°C à 20°C, 5h MeO OMe MeO OMe MeO

Mélange inséparable Melange aisément séparable

Schéma 2.17

Nous pensons que ces différences de réactivité peuvent s’expliquer par une assistance anchimérique de la fonction ester de 2.33 Z : - soit contribuant à l’expulsion de méthoxytriméthylsilane, lors de la formation de l’oxonium 2.37 - soit stabilisant ce même oxonium. Bien entendu, une combinaison de ces deux effets n’est pas à exclure.

78 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

Cette participation ne peut s’effectuer, pour des raisons géométriques, que dans le cas de l’isomère Z (Schéma 2.18).

OR R OR O O O O OMe O OMe TMS Me O 2.36 2.37 2.38 Schéma 2.18

2.3.c. Conclusions

Le fragment B est donc obtenu au départ de l’acide 3,3-diméthylacrylique, en 4 étapes discrètes (estérification, formation de l’ester d’énol silylé, condensation de type Mukaiyama et enfin purification après réaction sélective de type Sakurai), avec un rendement global de 36%.

2.4. Synthèse du noyau pyrannique

2.4.a. La condensation I.M.S.C. : introduction bibliographique

L’annélation I.M.S.C. est la version intramoléculaire de la réaction de Sakurai « classique » qui permet de synthétiser des alcools ou des éthers homoallyliques à partir d’aldéhydes (ou de cétones) et d’un allylsilane, en présence d’un acide de Lewis puissant tel que le TiCl4 (Schéma 2.19).81

R4 O SiMe3 TiCl4 HO R3

R3 R4 R1 R2 R1 R2 2.39 2.40 2.41

R1, R2, R3, R4 = H, alkyles ou aryles Schéma 2.19

81 Hosomi, A. ; Sakurai, H. Tetrahedron Lett. 1976, 17, 1295

79 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

En 1982, Hosomi et Sakurai décrivent une réaction du même type mais tripartite,82 entre un composé carbonylé 2.42, un éther silylé 2.43 et un allylsilane 2.44. Au contraire de la réaction de Sakurai « classique », cette modification conduit directement à des éthers homoallyliques 2.45 (Schéma 2.20).

O A.L. OMe (MeO)4Si TMS R H R 2.42 2.43 2.44 2.45 Schéma 2.20

Deux ans plus tard,83 les mêmes auteurs publient une réaction similaire mais dans laquelle l’éther silylé 2.43 est remplacé par un alcool 2.46. L’espèce catalytique est vraisemblablement l’iodure de triméthylsilyle généré in situ par réaction de l’iode avec l’allylsilane 2.44. Hormis le produit d’allylation 2.45 désiré, de l’hexaméthyldisilyloxane 2.48 et du propène sont dégagés. Ce processus nécessite au moins deux équivalents d’allyltriméthylsilane 2.44 (Schéma 2.21).

O I OMe TMS 2 MeOH Me3SiOSiMe3 R H R

2.42 2.46 2.44 2.45 2.47 2.48 Schéma 2.21

En 1987, Mukaiyama publie une méthode commode et économique de préparation d’éthers homoallyliques énantiomériquement purs 2.50 basée sur l’utilisation, en quantité catalytique, de nouveaux acides de Lewis tel que le perchlorate de trityle et le triflate de diphénylboryle (Schéma 2.22).84

Ph O OTMS TMS Ph2BOTf 0.3 eq. O R H Ph toluène, -78°C 72% R 2.42 2.44 2.49 2.50 Schéma 2.22

82 Sakurai, H.; Hosomi, A. Pure and Applied Chemistry 1982, 54, 1. 83 Sakurai, H. ; Sasaki, K. ; Hayashi, J. ; Hosomi, A. J. Org. Chem. 1984, 49, 2808. 84 Mukaiyama, T. ; Ohshima, M. ; Miyoshi, N. Chem. Lett. 1987, 1121.

80 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

Plus récemment, Mekhalfia et Markó ont popularisé cette réaction par l’emploi de TMSOTf pour la construction de ces éthers homoallyliques.85 L’utilisation de l’éther silylé 2.51 permet d’employer le TMSOTf en quantité catalytique. Ce nouveau processus a été baptisé Silyl Modified Sakurai Reaction (S.M.S.). Le schéma 2.23 ci-dessous décrit la réaction globale.

O OR3 TMSOTfcat R TMS R3 OTMS 2 R2 R1 R1 2.39 2.44 2.51 2.52 Schéma 2.23

Le mécanisme de cette condensation à trois composantes est représenté ci-dessous (Schéma 2.24).

OTf O TMS OTf TMSOTf O R3 OTMS OTMS R2 R R TMS 2 1 R2 R1 O R1 2.39 2.53 R3 2.54

TMS OTf OR R3 OTf R 3 O TMS TMS 2 O R1 R2 R2 R1 R3 TMSOTf TMSOTMS O R1 2.52 2.56 2.55 Schéma 2.24

Le TMSOTf est un acide de Lewis qui active suffisamment le carbonyle que pour permettre l’addition réversible de l’éther silylé 2.51, conduisant à l’espèce chargée 2.54. Un échange rapide de silonium permet l’obtention réversible du composé 2.55, qui expulse le volumineux hexaméthyldisiloxane, unique sous-produit de la réaction, grâce à la participation de la paire libre de l’oxygène. Le cation oxonium 2.56 ainsi obtenu est suffisamment réactif pour subir l’addition de l’allyltriméthylsilane, addition qui peut se décomposer en deux étapes : - création réversible d’une nouvelle liaison C-C et formation d’un carbocation stabilisé par effet β du silicium, - attaque du contre-ion triflate sur le silicium porteur d’une charge positive partielle, conduisant à l’éther homoallylique 2.52 et restituant le catalyseur TMSOTf.

85 Mekhalfia, T. ; Markó, I. E. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4779.

81 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

Une extension intéressante de ce procédé a été développée lorsque l’on s’est aperçu que l’allylsilane et l’éther silylé pouvaient être présent au sein de la même molécule 2.57.86 L’utilisation de tels agents annélant a permis d’accéder aisément à des cycles tétrahydropyranniques diversement substitués (Schéma 2.25). Ce procédé a été baptisé I.S.M.S. pour Intramolecular Silyl Modified Sakurai Reaction.

TMS TMS OTf O TMSOTfcat R1 R1 R2 R1 R2 O R3 R2 O R3 TMSO R3 TMSOTMS TMSOTf 2.39 2.57 2.58 2.59 Schéma 2.25

De nouveau, un cation oxonium 2.58 est généré in situ et est capturé de manière intramoléculaire par l’allylsilane.

Il est à noter, que les premiers travaux utilisaient systématiquement un éther silylé comme nucléophile primaire, d’où l’appélation Silyl Modified. Il a toutefois, été démontré que la réaction pouvait être conduite avec efficacité en utilisant un alcool correspondant à 2.57. Un nom plus général a donc été donné à cette classe de réactions : I.M.S.C. pour IntraMolecular Sakurai Cyclisation.

Par la suite nous utiliserons systématiquement cette appellation, sans distinction quant à la nature du nucléophile primaire.

Cherchant à étendre ces travaux à la formation de cyclopentanes, D. Bayston a découvert de façon fortuite une élégante réaction tandem ène-I.M.S.C. (Schéma 2.26).87 Lorsque le composé 2.5 est soumis aux conditions de cyclisation, aucune trace de cyclopentane 2.60 n’est observée. Au contraire, le pyrane tetrasubstitué 2.61 est isolé avec un rendement modeste. Cette nouvelle réaction est totalement diastéréosélective, et applicable à de nombreux aldéhydes.

O 2.0 eq. 1.0 eq. BF .Et O HO O 3 2 DCM, -78°C à 20°C TMS OTMS O nPr H nPr O nPr nPr 43% 2.60 n-butanal 2.5 2.61 Schéma 2.26

86 Markó, I. E. ; Mekhalfia, A. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 1799. 87 Markó, I. E. ; Bayston, D. J. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6595.

82 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

La formation inattendue de 2.61 peut s’expliquer par une réaction ène initiale entre l’aldéhyde et l’allylsilane, catalysée par l’éthérate de trifluoroborane (Schéma 2.27). Pour des raisons probablement stéréolélectronique, seuls les protons situés en α du groupement triméthylsilyloxy subissent le réarrangement. A l’issue de la réaction ène, l’alcool homoallylique 2.63 est obtenu transitoirement. Il conduit au produit final 2.61 via l’état de transition à six chaînons 2.64, de conformation chaise, dans lequel tous les substituants adoptent une position équatoriale.

2.0 eq. O

nPr H H H TMS TMS A. L. nPr "Ene" nPr 1.0 eq. H OTMS H O O OTMS .L.A H H TMS OTMS 2.62 2.63 2.5 O

nPr H

HO + H3O nPr TMS OTMS nPr O OTMS nPr O nPr nPr O nPr H 2.61 2.65 2.64

Schéma 2.27

L’usage d’organoalanes comme acides de Lewis permet de stopper la réaction au produit ène 2.63. Ainsi, un aldéhyde différent peut être utilisé ensuite pour la réaction d’annélation. Cette dernière méthode accroît donc considérablement le champ d’application de la réaction tandem ène-I.M.S.C.

De multiples variantes de la réaction I.M.S.C, démontrant sa flexibilité, ont depuis été publiées par le groupe Markó et appliquées à la synthèse totale.88

88 Markó, I. E. ; Bayston, D. J. Synthesis 1996, 297. Markó, I. E.; Mekhalfia, A. ; Murphy, F. ; Bayston, D. J.; Bailey, M.; Janousek, Z.; Dolan, S. Pure & Appl. Chem. 1997, 69, 565. Markó, I. E. ; Dobbs, A. P. ; Scheirmann, V. ; Chellé, F.; Vanherck, J. C.; Duval, R.; Ollevier, O. ; Abel, U. Synlett 1998, 1219. Markó, I. E. ; Plancher, J. M. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5259. Leroy, B.; Markó, I.E. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8685. Leroy, B.; Markó, I.E. J. Org. Chem. 2002, 67, 8744. Markó, I.E.; Dumeunier, R. ; Leclercq, C. ; Leroy, B. ; Plancher, J.M. ; Mekhalfia, A.; Bayston, D.J. Synthesis 2002, 7, 958. Dubost, C.; Markó, I.E.; Bryans, J. Tetrahedron Lett. 2005, 46,4005. Markó, I. E.; van Innis, L.; Plancher, J. M. Org. Lett. 2006, 26, 6111.

83 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

2.4.b. Résultats

La réaction d’annélation entre l’alcool 2.23 et le diméthyl acétal 2.33 E constitue donc l’étape suivante de la synthèse.

Se basant sur les observations citées précédemment (c.ƒ. § 2.3.b.), J. M. Plancher a pu optimiser les conditions réactionnelles afin de promouvoir une réaction propre et efficace. Le Schéma 2.28 reprend ces conditions.

O TBSO OH OMe BF3.Et2O 1.1 eq. TMS O CH3CH2CN OTBS -35°C à -23°C, 72h MeO OMe 70% 2.33 E 2.23 2.34 E O OMe Schéma 2.28

L’utilisation de propionitrile comme solvant est du à la bonne adéquation entre la polarité et la basicité de ce nitrile et sa faible solubilité dans l’eau,89 ce qui facilite le traitement de la réaction. Il est important de noter que l’un des rôles principaux du propionitrile est d’aider la formation de l’intermédiaire oxonium (ou de stabiliser celui-ci) par assistance via la paire libre de l’atome d’azote du groupe nitrile (Schéma 2.29).

Et

N TMS O OTBS O MeO

Schéma 2.29

Au niveau des acides de Lewis, le BF3.Et2O peut être remplacé par le TMSOTf, déjà largement employé dans le cadre des études sur la réaction S.M.S. Ce dernier peut être utilisé en quantités catalytiques après silylation de l’alcool 2.23. Le cycle catalytique ainsi généré est décrit dans le schéma 2.30.

89 L’eau est miscible en toute proportion dans l’acétonitrile tandis que le propionitrile ne dissous que 5% m/m d’eau.

84 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

O OH R' OR TMS

2.23 OTBS TMSCl 1.2 eq TMSOMe TBSO Et3N 1.3 eq DCM TMS R' O O OTBS OTMS R' 2.68 TMS 2.67 OTf

2.66 OTBS H O

R' 2.70 OTf

TMSOTf

MeO OMe

OTf Me R' TMSOMe O MeO TMS 2.33 E R' 2.69 Schéma 2.30

L’activation du diméthylacétal 2.33 E par le TMSOTf conduit au cation 2.69 qui, après perte de triméthylsilyloxyméthane, génère l’oxonium 2.70. Ce dernier subit l’attaque nucléophile réversible de l’alcool silylé 2.66. Après échange de triméthylsilylonium et nouvelle élimination de trimethylsilyloxyméthane, l’intermédiaire 2.67 est obtenu. La cyclisation de 2.67 régénère le catalyseur.

La capture intramoléculaire du cation oxonium, qui procède via un état de transition de type chaise, conduit à l’adduit 2.68 et la réaction I.M.S.C., effectuée sur notre substrat, présente le triple avantage d’un bon rendement, d’un excellent contrôle diastéréoisomérique au niveau du noyau pyrannique et d’une stéréosélectivité intéressante concernant l’ester α, β-insaturé.

85 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

2.5. Coupure oxydative du méthylène exocyclique

Les méthodes rapides de clivages de doubles liaisons riches en électrons sont nombreuses.90 J. M. Plancher s’est attardé sur quelques-unes de ces méthodes telles que l’ozonolyse, l’utilisation catalytique de tétroxyde d’osmium ou de ruthénium, en combinaison avec du périodate de sodium91 92 ou encore une séquence en deux temps : OsO4 cat/ NMO suivie de l’addition de périodate. Toutes ces méthodes ont été infructueuses.

Il semble, en effet, que la présence du groupement encombrant tert-butyldiméthylsilyle en α de la fonction oléfinique gêne l’approche de ces réactifs volumineux.

Par contre, l’acide méta-chloroperbenzoïque, réactif électrophile à faible demande stérique et utilisé en léger excès pour promouvoir la formation de l’époxyde sur la double liaison la plus riche en électrons, à permis d’obtenir celui-ci avec d’excellents rendements (90-100%). De plus, un seul diastéréoisomère est formé. Nous pensons que l’approche du peracide se fait exclusivement de façon axiale, comme démontré par Séquin et al. sur des 4-méthylènetétrahydro- 2H-pyrannes structurellement proches.93 Les deux étapes d’ouverture de l’époxyde 2.71 puis de clivage oxydatif du diol 2.72 formé in situ sont rassemblés en une seule manipulation, ce qui simplifie considérablement le protocole expérimental. L’acide périodique est le réactif qui s’avère, dans ce cas, le plus efficace (Schéma 2.31).94 OH O O OH TBSO TBSO mCPBA TBSO H5IO6 TBSO NaHCO3, DCM reflux, 5h O O O 90-100% O 52%

2.34 2.71 2.72 2.73 O OMe O OMe O OMe O OMe Schéma 2.31

Le clivage du méthylène exocyclique s’effectue en 2 étapes réactionnelles avec un rendement global de 52%.

90 Stopper, P.L.; Epner, J. B. Tetrahedron Lett. 1973, 14, 2417. Slomp, G.; Johnson, J. L. J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 915. Cella, J. A. Synth. Comm. 1983, 915. 91 Veysoglu, T. ; Mitscher, L. A. ; Swayze, J. K. Synthesis 1980, 807. Gillard, F.; Heissler, D.; Riehl, J. J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1988, 2291. 92 Eames, J. ; Mitchell, H. J. ; Nelson, A. ; O’Brien, P.; Warren, S.; Wyatt, P. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1719. 93 Sneider, A. ; Séquin, U. Tetrahedron 1985, 41, 949. 94 Xie, M. ; Berges, D. A. ; Robins, M. J. J. Org. Chem. 1996, 61, 5178. Okamoto, S. ; Shimazaki, T. ; Kitano, Y. ; Kobayashi, Y.; Sato, F. J. Chem. Soc. Commun. 1986, 1352. Wu, W. L.; Wu, Y. L. J. Org. Chem. 1993, 58, 3586.

86 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

A ce stade, nous avons synthétisé les fragments B 2.33 E et A 2.23 qui ont été engagés dans la réaction d’I.M.S.C. Le pyranne 2.34 est obtenu sous la forme d’un seul diastéréoisomère de configuration relative anti. Le méthylène exocyclique de celui-ci a été, ensuite, clivé pour parvenir à la cétone 2.73.

Nous allons maintenant discuter de la façon dont la chaîne latérale (fragment C) est synthétisée et de la manière dont elle est greffée sur le noyau pyrannique 2.73.

2.6. Insertion stéréocontrôlée da la chaîne latérale droite

2.6.a. Synthèse du fragment C

L’alcool 2.76 est synthétisé à partir du 3-hydroxybutanoate d’éthyle 2.74 en utilisant la méthode de Fráter. Afin d’obtenir un bon contrôle de la diastéréosélectivité lors de l’alkylation de 2.74, la formation d’un chélate 2.75 au niveau du dianion est nécessaire (Schéma 2.32).95

Li O O OH O OH O LDA 2 eq. MeI 10 eq. OEt OEt THF OEt quantitatif d.e.: 90% 2.74 2.75 2.76 Schéma 2.32

Notons que le composé 2.74 peut être obtenu sous forme énantiomériquement pure, soit à partir d’acétoacétate d’éthyle, par réduction à la levure de boulanger (énantiomère S)96 ou par hydrogénation asymétrique catalytique (énantiomère R ou S)97 soit enfin par dépolymérisation du poly[(3R)-hydroxybutanoate] sous conditions acides (énantiomère R).98

Après protection de la fonction alcool de 2.76 avec un groupement triéthylsilyle et réduction partielle de l’ester par le DIBAL-H, l’aldéhyde 2.77 est obtenu avec un rendement global de 61% au départ de 2.74. L’extension de la chaîne carbonée suit la méthode décrite ci-dessous dans le schéma 2.33.

95 Fráter, G. ; Müller, U. ; Günther, W. Tetrahedron 1984, 40, 1269. Fráter, G. Helv. Chim. Acta 1979, 62, 2825. 96 Servi, S. Synthesis 1990, 1. 97 Singh, V. K. Synthesis 1992, 605. Noyori, R. ; Ohkuma, T.; Kitamura, M.; Takaya, H. ; Sayo, N. ; Kumobayashi, H. ; Akutawaga, S. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5856. Vidal, V.; Pfister, X.; Lenoir, J.Y. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4801 98 Seebach, D. ; Imwinkelried, R.; Stucky, G. Helv. Chim. Acta 1987, 70, 448.

87 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

OH O 1. TESCl TESO O 1. LiCl, DBU, TESO imidazole, DMF Phosphonate OEt H OH 2. DIBAL-H 1.0 eq. 2. DIBAL-H 3.0 eq. DCM, -78°C Et2O 2.76 61% 2.77 67% 2.78

OEt (EtO)2P O O Phosphonate Schéma 2.33

La réaction d’Horner-Emmons sur l’aldéhyde 2.77, dans les conditions de Masamune,99 génère in situ l’ester α, β- insaturé correspondant qui n’est pas isolé mais immédiatement réduit en alcool 2.78 par un léger excès de DIBAL-H.

L’enchaînement successif de ces 5 étapes réactionnelles (un seule purification par chromatographie s’avère nécessaire) permet l’obtention de l’alcool allylique 2.78 avec un rendement de 49% (soit 87% par étape, en valeur moyenne). L’excès diastéréoisomérique est de 90%.

2.6.b. Allylation stéréocontrôlée

Afin d’insérer directement le fragment C sur le noyau pyrannique plusieurs méthodes peuvent être appliquées. Parmi celles-ci, on peut citer : - l’alkylation directe d’énolate; - l’alkylation via les imines et les énamines ; - l’allylation via les éthers d’énols silylés ; - l’allylation via le réarrangement de Claisen ou ses variantes ; - et l’allylation via les allylvinylcarbonates.

La réaction de Claisen, du moins dans les conditions testées par J. M. Plancher, ne donne aucune sélectivité.

La formation de l’éther d’énol silylé dérivé du 4-oxopyranne 2.73, permettant par la suite l’alkylation indirecte de la chaîne, n’est pas possible et ce, malgré les diverses méthodes employées.

L’usage de base faible (Et3N) ou moyenne (tBuOK) ne donne qu’une conversion négligeable, même lorsqu’elles sont associées à des agents silylants puissants (TMSOTf ou TMSI généré in situ).100 Des bases au pKa plus élevé (LDA) provoquent une forte dégradation du substrat.

99 Blanchette, M. A. ; Choy, W. ; Davis, J. T. ; Masamune, S. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2183. 100 Cazeau, P. ; Duboudin, F. ; Moulines, F. ; Badot, O. ; Dunogues, J. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 2075.

88 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

Nous pensons que ces résultats décevants sont dus à deux raisons principales : - l’énolate de la cétone est vraisemblablement formé, mais son interception par le groupement TMS subit vraisemblablement une forte gêne stérique due à l’imposant groupement vicinal TBS (comme dans le cas de la coupure oxydative de l’exométhylène) ; - la dégradation du substrat, en présence de bases fortes, proviendrait d’une double réaction de rétro-Michael conduisant à l’énone 2.81 et l’énolate 2.82 stabilisé par résonance (Schéma 2.34).

O O O TBSO TBSO TBSO

O O O 2.81

2.79 2.80 2.82 O O O O O O Schéma 2.34

L’allylation directe de l’énolate 2.79 par les dérivés iodés 2.83 et mésylés 2.84 de l’alcool 2.79 ne s’avère guère plus prometteuse. En effet lorsque le 4-oxo-pyranne 2.73 est mis en présence de diverses bases (LiHMDS, LDA/HMPA, …) dans des conditions variées, aucune réaction n’est observée. 2.73 est récupéré intact tout comme les agents d’allylations 2.83 et 2.84. Cette observation indique un surprenant manque de réactivité de la part de ces composés (Schéma 2.35).

O O OTES TBSO 1. Base TBSO 2. Agent d'allylation O O α-allyl: 2.85 trans β 2.73 -allyl: 2.85 cis

O O O O OTES OTES

I MsO 2.83 2.84 Schéma 2.35

89 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

Malgré tous ces déboires, J. M. Plancher a testé en dernier lieu l’allylation par l’allylvinylcarbonate, nommée plus couramment allylation de Tsuji-Trost101 (la bibliographie de cette réaction est décrite en détail dans le chapitre 4).

La mise au point de cette transformation a été faite en utilisant l’allylchlorocarbonate commercial comme modèle. Les meilleurs résultats sont obtenus avec une base de force modérée (pKa = 18) et possédant un cation peu associé : tBuOK. Le modeste rendement en composé 2.86 (41%) trahit une possible dégradation de cet allylvinylcarbonate lors de sa purification par chromatographie sur gel de silice.

C’est le Pd2(dba)3.CHCl3 qui donne les meilleurs résultats dans l’allylation intramoléculaire de Tsuji (71%). La stéréosélectivité, de 5/1 en faveur du produit d’allylation axiale, devient intéressante (Schéma 2.36).

O

O O O TBSO tBuOK 1.5 eq. TBSO Allylchloroformate O THF O 41% 2.73 2.86

O O O O Pd2(dba)3.CHCl3 0.1 eq. PPh3 0.4 eq. THF 71%

O O TBSO TBSO

O O 2.87 cis 2.87 trans

O O O O cis/trans: 5/1

Schéma 2.36

La réaction est ensuite effectuée sur le chloroformate disubstitué 2.88. Pour éviter une éventuelle dégradation de l’onéreux allylvinylcarbonate 2.89, le brut réactionnel issu de la O-alkylation est directement engagé dans la réaction de Tsuji-Trost (Schéma 2.37). Le rendement s’avère correcte (nous verrons plus tard qu’il sera difficile à reproduire) et la préférence pour l’attaque axiale attractive (5.5/1).

101 Tsuji, J. Tetrahedron 1986, 42, 4361. Tsuji, J. ; Minami, I. Acc. Chem. Res. 1987, 140. Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysts, Wiley 1995.

90 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

Cependant à cause de la grande distance séparant les centres stéréogéniques des deux partenaires, la stéréochimie relative entre les centres C-5/C-6 d’une part, et les centres C-12/C-13, d’autre part, ne peut être correctement contrôlée. C’est le travers de cette synthèse racémique : l’allylvinylcarbonate 2.89 est présent sous la forme de deux diastéréoisomères 2.89A et 2.89B, dus à la combinaison du couple d’énantiomères (S,S)-2.73 et (R,R)-2.73 avec le couple d’énantiomères (R,S)-2.88 et (S,R)-2.88. La présence de ce mélange passe inaperçu lors de l’analyse par R.M.N. 300 MHz des carbonates 2.89A/2.89B. Toutefois la présence de deux couples de diastéréoisomères a été mise en évidence par R.M.N. 13C voire 1H pour le composé 2.85. Ces couples de diastéréoisomères n’ont pu être séparés par H.P.L.C.

O TBSO O OTES 12 O O O 13 TBSO 6 2. 73 anti tBuOK 1.5 eq. O O 5 O THF 2.89A et 2.89B O OTES

Cl O O O

Pd(PPh3)4 0.1 eq. 2.88 THF 51% (sur 2 étapes)

OMe OMe O O OMe TESO OMe TESO O O

O O OTBS OTBS O O OTBS OTBS O O

O O OTES OTES

2.85cisA 2.85cisB 2.85transB 2.85transA

Ax./Eq.: 5.5/1 2.85cisA/2.85cisB: 2/1 env.

Schéma 2.37

91 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

2.7. Déprotection et réduction diastéréosélective

Ce dernier paragraphe traite de la lyse des groupements protecteurs triéthylsilyle et tert-butyldiméthylsilyle ainsi que de la réduction diastéréosélective de la fonction cétonique, fixant ainsi le quatrième centre stéréogénique du noyau pyrannique.

L’excision du groupement TBS réclame un temps réactionnel exceptionnellement long (HF-pyridine, 48h, 20°C)102 pour être menée à terme. Le diol 2.90, obtenu transitoirement, n’est pas isolé mais est directement soumis aux conditions de réduction de Luche (activation de la cétone par le chlorure cérique). Un rapport diastéréoisomérique de 2/1 en faveur du composé attendu, et possédant les deux fonctions hydroxyles en syn est obtenu (Schéma 2.38).

O OTES O OH TBSO HO

HF-Pyridine O O 2.85 THF, 48h 2.90

O O O O NaBH4 1.5 eq. CeCl3 1.0 eq. MeOH, -78°C 62% (sur 2 étapes)

OH OH HO

O α-ol: 2.91 β−ol: 2.92 Ax./Eq.: 2/1 O O

Schéma 2.38

Une complexation de l’agent de réduction par l’alcool présent sur la position C-13 de la chaîne latérale axiale peut être postulée. Cette complexation pourrait favoriser l’approche équatoriale du réducteur (état de transition 2.95).

102 Nicolaou, K. E. ; Webber, S. E. Synthesis 1986, 453.

92 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

Pour tenter de valider cette hypothèse, une élimination sélective de l’éther triéthylsilylé a été 103 effectuée grâce à un mélange ternaire THF/AcOH/H2O conduisant à l’alcool 2.93. L’alcool obtenu a été traité par un excès de triacétoxyborohydrure de tétraméthylammonium. Ce réducteur agit exclusivement de façon quasi intramoléculaire, après coordination par un alcool présent sur le composé réductible. Cette caractéristique est tellement marquée que même l’acétone peut être utilisée comme solvant au même titre que le propionitrile.104 Toutefois, aucune trace de produit réduit n’est observée (Schéma 2.39).

O OTES O OH TBSO TBSO

THF/AcOH/H2O O 2/3/2 v/v/v O 2.85 35°C, 16h 2.93 72%

O O O O Me4NHB(OAc)3 10 eq. AcOH/propionitrile 1/1 -40°C, 16h

O O OH OH MeO OAc H B TBSO O OAc OTBS O 2.94 2.95 O H O O Schéma 2.39

Il est plausible que la taille du cycle présent dans l’état de transition 2.95 (10 chaînons), conjuguée à l’encombrement stérique du groupement tert-butyldiméthylsilyloxy, ne favorise pas la réduction quasi intramoléculaire.

103 Pour une revue concernant les déprotections sélectives d’éthers silylés, voir : Nelson, T.; Crouch, R. D. Synthesis 1996, 1, 1031. 104 Evans, D. A. ; Chapman, K. T. ; Carreira, E. M. J. Am. Chem. Soc. 1988, 29, 3560.

93 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

Afin de clore cette étude sur les réductions, J. M. Plancher a fait des essais de réduction directe du composé 2.85. Deux réducteurs forts différents ont été sélectionnés : - le borohydrure de sodium, employé dans les conditions de Luche, est réputé pour ses faibles exigences stériques ; - le Superhydride® (triéthylborohydrure de lithium) possède a contrario un volume de Van der Waals important.

O OTES OH OH TBSO 1.Conditions de réduction TBSO + O 2. H O 2.85 α-ol: 2.94A β-ol: 2.94B O O O O

Entrée Conditions de réduction Rendement 2.94A/2.94B NaBH 1.5 eq. ; CeCl 1.0 eq. 1 4 3 MeOH, -78°C, 48h 67% 10/90

Superhydride 1.3 eq. 2 53% 10/90 THF, -78°C, 24h Schéma 2.40

Mais quel que soit le réducteur utilisé, l’obtention de l’alcool équatorial est toujours majoritaire (Schéma 2.40). En l’absence de coordination, la face d’approche privilégiée d’un réducteur, que se soit pour des raisons stériques ou électroniques, est donc clairement axiale.

94 Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C

2.8. Conclusions

Ce chapitre décrit la synthèse du (+/-) Monate de méthyle C, obtenu à la fin en mélange non séparable de 4 diastéréoisomères.

La construction du noyau pyrannique via une séquence ène/I.M.S.C. se veut très efficace car elle permet en une seule étape l’introduction des deux centres contigus en C-5 et C-6 avec la bonne configuration anti.

Quant à l’implantation de la chaîne latérale droite, elle met à profit l’extrusion de CO2 d’un motif allylvinylcarbonate. L’excès diastéréoisomérique reste toutefois modeste avec un rapport de 5 pour 1 en faveur du produit d’allylation axiale. Malheureusement, le contrôle relatif entre les centres stéréogéniques situés sur le noyau pyrannique et ceux présents sur la chaîne latérale droite est inefficace (d.r: 1.5/1). Cet inconvénient, lié à la présence de couple de diastéréoisomères, ne subsisterait plus lors de l’utilisation de partenaires optiquement actifs.

Toutefois, c’est la dernière étape de réduction de la cétone en alcool axial, qui pour l’instant, donne les plus mauvaises sélectivités avec un rapport diastéréoisomérique de 2 pour 1 en faveur de l’adduit désiré. Le (+/-) Monate de méthyle C est atteint après 10 étapes consécutives.

L’acide pseudomonique C étant un composé biologiquement actif, il est naturel de proposer une approche énantiosélective. En effet dans la plupart des cas, un seul des deux énantiomères possède les propriétés pharmacologiques requises.105 Cette approche est décrite dans les 3 chapitres suivants.

105 Concernant les acides moniques et pseudomoniques, aucun cas n’est fait de l’activité de l’énantiomère non naturel. Il serait toutefois surprenant que cette activité soit significative.

95

96 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

Chapitre 3 : Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

Chapitre 3 Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

97 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

3.1. Introduction

Afin d’accéder au Monate de méthyle C optiquement actif, il nous faut introduire, au cours de la condensation I.M.S.C., le contrôle de la stéréochimie absolue du produit final. Toutefois, ni le fragment 3.4 E, ni l’unité 2.23 ne possèdent de centre chiraux. Deux stratégies peuvent être envisagées (Schéma 3.1) : - le greffage d’une copule chirale sur la fonction ester du fragment 3.4 E (voie 1); - la création d’un centre chiral temporaire sur l’agent d’annélation 2.23 (voie 2).

O R* O

3.4 OH voie 1 TBSO voie 2 TBSO MeO OMe * R TMS O O R OH 3.1 3.2 3.3 OTBS TMS O OMe O OMe 2.23 OTBS Schéma 3.1

3.2. Synthèse énantiosélective du pyranne 3.1

3.2.a. via une copule chirale

La fonction ester supportée par le synthon 3.4 est un point d’ancrage aisé pour une copule chirale. Etant donné, les conditions réactionnelles drastiques que devra subir cet ester : initialement très basiques (LDA) puis acides au sens de Lewis (TMSOTf ou BF3.Et2O), notre choix de copule chirale s’est limité au menthol et au 8-phénylmenthol (Schéma 3.2) popularisés par Corey puis par Oppolzer.106

O O

O O

Ph

MeO OMe 3.5 MeO OMe 3.6

Schéma 3.2

106 Corey, E. J.; Ensley, H. E. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 6908. Oppolzer, W.; Löher, H. J. Helv. Chim. Acta 1981, 64, 2808.

98 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

Ces copules chirales sont greffées sur l’acide diméthylacrylique pour conduire aux esters 3.7 et 3.8. L’homologation en deux étapes de ces esters α,β-insaturés conduit aux mélanges d’isomères 3.5 E/Z et 3.6 E/Z dans des proportions E/Z de 2/1 (Schéma 3.3).

O O DMAP 0.1 eq. R menthol DCI 1.3 eq. OH ou O R = menthol 3.7 8-phénylmenthol Et O, 0 à 20°C, 24h 2 R = 8-phénylmenthol 3.8 Acide 3,3- 83% diméthylacrylique 1. LDA 1.1 eq. THF/heptane -78°C à -35°C, 2h 2. TMSCl 2.0 eq. THF/heptane -35°C à 25°C, 1h O R O HC(OMe)3 2.0 eq. OTMS TMSOTf 1.3 eq. R O DCM, -78°C, 14h R = menthol 3.9 MeO OMe 50% R = 8-phénylmenthol 3.10 R = menthol 3.5 E/Z = 2/1 R = 8-phénylmenthol 3.6 E/Z = 2/1 Schéma 3.3

Malheureusement, aucune diastéréosélectivité n’a été observée lors de la cyclisation I.M.S.C. des esters 3.5 et 3.6 avec l’adduit 2.23. Ceci peut s’expliquer par la trop faible interaction, dans l’état de transition chaise, entre le substituant menthyle et le reste de la molécule, découlant d’une trop grande flexibilité du lien ester (Schéma 3.4)

*RO *RO O O TMS O OTBS TMS O OTBS

Schéma 3.4

Suite à ces résultats peu encourageants, nous nous sommes tournés vers la deuxième stratégie. Au cours de celle-ci, un groupement additionnel temporaire est introduit sur le fragment A, créant ainsi un nouveau centre de stéréogénie.

La position de ce centre, directement sur l’agent annelant, devrait favoriser la transmission de l’information chirale lors de la réaction I.M.S.C. (Schéma 3.5). Plus loin dans la synthèse, ce groupement additionnel devra être éliminé pour restituer le composé 3.13, optiquement actif, sans que cela n’altère les autres fonctionnalités qui décorent le pyranne.

99 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

* Elimination A TMS TBSO TBSO OTBS I.M.S.C. O R R O A R O 3.11 3.12 3.13

A: groupement additionnel R: alcényle Schéma 3.5

3.2.b. via l’addition d’un centre chiral temporaire

3.2.b.1. Réaction ène asymétrique

Nous avons dans un premier temps, choisi d’adjoindre un groupement benzyloxy, dont l’introduction mettrait à profit une réaction carbonyl-ène asymétrique sur le benzyloxyacétaldéhyde 3.15 (Schéma 3.6).

Carbonyl-ène OH asymétrique O OBn TMS OTBS H TMS OBn OTBS 3.14 2.1 3.15 Schéma 3.6

L’aldéhyde 3.15 est obtenu, en deux étapes, à partir du glycolate de méthyle 3.16 (Schéma 3.7). La protection de l’alcool primaire de 3.16 avec du benzyltrichloroacétamide fournit le méthyl- benzyloxyacétate 3.17 avec un rendement de 91%. Une réduction de l’ester méthylique par le DIBAL-H conduit à l’aldéhyde désiré.

NH O O O

Cl3C OBn 2eq. DIBAL-H 1 eq. O O H TfOH 4% OH OBn DCM, -78°C, 1h30 OBn CH Cl /hexane 2 2 65% 3.16 3.17 3.15 91% Schéma 3.7

Nous avons ensuite engagé l’aldéhyde 3.15 dans une réaction carbonyl-ène promue par le chlorure de diéthylaluminium, afin de vérifier la réactivité de notre substrat (Schéma 3.8). L’alcool racémique 3.14 est obtenu avec un faible rendement de 21%.

100 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

OH O OBn Et2AlCl 1 eq. H TMS OTBS DCM TMS OBn -78°C à 0°C,4h 21% OTBS 3.15 2.1 3.14 rac. Schéma 3.8

Nous avons ensuite appliqué le protocole de Mikami,107 qui utilise du dichlorodiisopropoxyde de titane108 en présence de (S)-BINOL. Malheureusement, les deux tentatives de condensation en présence du catalyseur développé par Mikami se sont soldées par un échec et, dans les deux cas, nous n’avons récupéré que les réactifs de départ (Schéma 3.9).

(S) -BINOL 0.1 eq OH O Cl2Ti(OiPr)2 0.1 eq OBn H TMS OTBS TMS OBn MS 4A, CH2Cl2, 0°C 20h OTBS 3.14 3.15 2.1 Schéma 3.9

L’absence de formation du produit de condensation ène 3.14 par cette voie peut être due, soit à un manque de réactivité de notre substrat dans ces conditions, soit à un échec dans la formation du catalyseur. En effet, celui-ci n’est pas évident à obtenir car, malgré la présence de tamis moléculaire, la quantité d’eau présente dans le milieu réactionnel est très délicate à contrôler.

Ne voulant pas nous attarder à ce stade sur l’essai d’autres catalyseurs chiraux, nous avons décidé d’adopter une stratégie différente qui consiste, dans un premier temps, à utiliser des adduits ène racémiques qui seront ensuite résolus en composés optiquement actifs.

3.2.b.2. Synthèse racémique des agents d’annélation

Pour créer le nouveau centre stéréogénique désiré, nous avons décidé d’adjoindre un groupement oléfinique ou acétylénique sur le fragment A, 2.23 (Schéma 3.1). Pour se faire, une réaction carbonyl-ène entre l’allylsilane 2.1 et le crotonaldéhyde a été mise en œuvre (Schéma 3.10). Parmi les divers acides de Lewis couramment utilisés pour effectuer les réactions carbonyl-ènes, c’est le chlorure de diéthylaluminium qui permet une transformation propre et efficace. L’alcool allylique racémique 3.18 recherché est obtenu avec un rendement satisfaisant de 55%.

107 Terada, M.; Matsumoto, Y.; Nakamura, Y.; Mikami, K. Chem. Comm. 1997, 281 108 Mikami, K.; Terada, M.; Nakai, T. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3949.

101 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

OH

O Et2AlCl 1.5 eq TMS OTBS TMS H CH2Cl2, 0°C, 1h 2.1 crotonaldéhyde 55% 3.18 OTBS

Schéma 3.10

Le deuxième agent annélant 3.20 a, quant à lui, été obtenu en effectuant une réaction carbonyl-ène entre l’allylsilane 2.1 et l’aldéhyde 3.19 (Schéma 3.11). A part l’emploi de plus basses températures, des conditions similaires à celles employées précédemment sont utilisées.

OH O Et2AlCl TBS TMS OTBS -60°C à -40°C TMS TBS H CH2Cl2, 4h 3.19 2.1 55% 3.20 OTBS

Schéma 3.11

L’alcool racémique 3.20 est obtenu avec un rendement de 55%.

L’aldéhyde 3.19 n’est pas commercial. Il est synthétisé en 4 étapes à partir de l’acroléine. Le Schéma 3.12 décrit cette séquence réactionnelle. Après dibromation de la double liaison de l’acroléine et protection de la fonction aldéhyde sous la forme d’un acétal, le composé intermédiaire 3.22 est obtenu avec un excellent rendement. L’addition d’hydrogénosulfate de tétrabutylammonium, suivi d’un chauffage à reflux, permet la formation quantitative du diéthoxypropyne 3.23. La silylation de la triple liaison, suivie d’une déprotection au CAN109 fournit l’aldéhyde 3.19.

OEt OEt O 1. Br 0°C (C4H9)4N HSO4 2, Br OEt 2. HC(OC2H5)3,EtOH Br NaOH, pentane, OEt 3h, t.a. H O, reflux 3.21 3.22 2 3.23 94% quantitatif 1. nBuli 2.5M THF, -78°C 2. TBSCl 1.01 eq quantitatif

O CAN cat OEt TBS Tampon borate TBS H MeCN, 70°C, 4h OEt 3.19 3.24 61% Schéma 3.12

109 Maulide, N. ; Vanherck, J. C.; Gautier, A. ; Markó, I. E. Acc. Chem. Res. 2007, 40, 381.

102 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

Afin de ne générer qu’un seul énantiomère du tétrahydropyranne 2.34, il nous faut effectuer la résolution cinétique des alcools 3.18 et 3.20.

3.2.b.3. Résolution enzymatique

L’une des biotransformations les plus répandues de nos jours, est la résolution enzymatique d’alcools secondaires par les lipases.110

Les lipases sont des enzymes capables d’effectuer l’hydrolyse d’un triglycéride en glycérol et en acide gras (lipolyse). Elles interviennent lors du métabolisme des triglycérides (‘ciseau’ moléculaire). Les lipases sont des protéines. Elles sont contenues dans de nombreux êtres vivants, allant du virus jusqu’aux êtres complexes tels que les mammifères.

De nombreux travaux ont été effectués sur la résolution d’alcools secondaires par les lipases.109 Le principe de cette résolution est basé sur une estérification énantiosélective du mélange racémique d’alcool 3.25 par un agent acétylant en présence de la lipase. L’ester 3.26 obtenu et l’alcool résiduel 3.27 (S) sont séparés puis l’ester est hydrolysé afin de retrouver l’alcool 3.27 (R) avec une haute pureté optique (Schéma 3.13).

OAc Agent OAc OH acétylant R' R' R' R R R "Lipase" 3.25 3.26 3.27 (S) Hydrolyse

OH R' R 3.27 (R) e.e. élevé Schéma 3.13

Il est également possible d’obtenir des alcools avec de bonnes puretés optiques par hydrolyse enzymatique de l’ester racémique 3.26 en présence d’une lipase uniquement (Schéma 3.14).

110 Borgström, B. ; Brockman, H. L. Lipases, Elsevier, 1984. Alberghina, L.; Schmidt, R. D.; Verger, R. Lipases: Structure, Mechanism and Genetic Engineering Weinheim: VCH, 1990. Drauz, K.; Waldmann, H. Enzyme Catalysis in Organic synthesis Weinheim: VCH, 1995.

103 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

OAc OH OAc "Lipase" R' R' R' R R R 3.26 rac. 3.27 (S) 3.26 (R) Schéma 3.14

Mais comme toutes les enzymes, les lipases ont des besoins très contraignants de : température, pH, teneur en eau du milieu et polarité du solvant. Des conditions adéquates doivent donc être employées pour effectuer une résolution cinétique efficace.

Du fait de leur disponibilité commerciale les lipases les plus utilisées sont : la lipase pancréatique de porc (PPL),111 Pseudomonas Cepacia lipase (PCL),112 Candida Cylindracea lipase (CCL),111 et Pseudomonas sp. lipase (PSL).113 Plus ou moins trente lipases différentes sont cataloguées sur le marché.

La résolution cinétique d’une gamme variée de substrats possédant divers substituants (de type alkyl-aryl, alkyl-alkyl ou possédant d’autres fonctionnalités) par ces enzymes a été largement développée au cours des ces dernières années.

Quelques exemples représentatifs sont répertoriés dans le Schéma 3.15.

OAc "PSL" OH OAc

Ph Tampon phosphate 0.1M Ph Ph pH = 7; 20°C Rdt: 48% Rdt: 48% e.e.>99% e.e.>99%

OH OH OAc "PFL" CO2Me CO2Me CO2Me Heptane 1M Tampon phosphate, pH = 7.5 Rdt: 37% Rdt: 39% 25°C, acetate d'isoprenyl 10 eq. e.e.: 95% e.e.: 91%

OAc OH OAc Me Me Me S "PSL" S S CO2Me CO2Me CO2Me S Tampon phosphate 0.1M S S pH = 7; 20°C Rdt: 41% Rdt: 26% e.e.: 97% e.e.: 96% Schéma 3.15

111 Semeriva, M. ; Desnuelle, P. Adv. in Enzym. 1979, 48, 319. 112 Wu, S. H.; Guo, Z. W.; Sih, C. J. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 1990. Kim, K. K.; Hwang, K. Y.; Jeon, H. S.; Kim, S.; Sweet, R. M. J. Mol. Biol. 1992, 227, 1258. Terstappen, G. C.; Geerts, A. J.; Kula, M. R. Biotechn. Appl. Biochem. 1992, 16, 228. 113 Sztajer, H. ; Borkowski, J. ; Sobiech, K. Biotechn. Appl. Biochem. 1991, 13, 65.

104 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

En utilisant la règle de Prelog,114 divers chercheurs ont essayé de prédire quel serait l’énantiomère hydrolysé le plus rapidement en présence d’une lipase. Cette règle est basée sur la taille relative des trois substituants présents sur le substrat (Schéma 3.16). En général, elle prédit que, pour les alcools secondaires, plus les substituants sont différents en taille et plus la résolution cinétique du substrat sera efficace. Dans le cas de Pseudomonas Cepacia lipase, par exemple, la règle s’est avérée correcte pour 63 des 64 substrats testés.

H OH HO H M L L M

Enantiomère réagissant Enantiomère réagissant le plus rapidement le plus lentement Schéma 3.16

L’acétate 3.28, dérivé de l’alcool 3.18 est aisément obtenu, de façon quantitative, en utilisant des conditions classiques d’acylation (Schéma 3.17).

OH OAc

Ac2O 1.5 eq TMS TMS Et3N exc., DMAP cat. CH2Cl2, t.a., 20h OTBS OTBS 3.18 quantitatif 3.28

Schéma 3.17

L’acétate 3.28 a ensuite été mis en présence de divers enzymes. A notre grande joie, l’enzyme PS Amano Lipase115 a conduit à une résolution cinétique efficace de l’acétate 3.28. L’alcool désiré est obtenu avec 96% d’excès énantiomérique (Schéma 3.18).

114 Kazlauskas, R. J.; Weissfloch, A. N. E.; Rappoport, A. V.; Cuccia, L. A. J. Org. Chem. 1991, 56, 2656. 115 Belan, A. ; Bolte, J. ; Fauve, A. ; Gourcy, J.G. J. Org. Chem. 1987, 52, 256.

105 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

OAc OH OAc

PS Amano lipase TMS TMS TMS Tampon phosphate OTBS MeOH, 72h OTBS OTBS 3.28 3.29 (S) 3.30 (R)

Conv: 26% e.e.: 96% Schéma 3.18

Toutefois, si l’excès énantiomérique observé est excellent, nous ne sommes jamais parvenu à augmenter la conversion au delà de 26%. De plus, des conditions très diluées sont requises pour l’obtention d’un bon excès énantiomérique et, au-delà du gramme d’acétate, il devient difficile de mettre en oeuvre la réaction : 2.5l de tampon phosphate étant requis pour 1 gr d’acétate.

Il est également utile, à ce stade, de souligner, que les deux énantiomères de l’alcool 3.29 ne sont pas séparables par GC ou HPLC chirales. Nous avons donc dû dérivatiser l’alcool issu de la réduction, avec le Naproxen®, afin de déterminer l’excès énantiomérique par RMN-1H (Schéma 3.19). A partir des valeurs de la rotation optique et des analyses GC chirales obtenues pour le pyranne 3.90, la stéréochimie (S) a été attribuée à l’alcool 3.29.

O

MeO O OH

TMS Naproxen, DCC, DMAP TMS OTBS CH2Cl2, t.a., 12h 3.31 (R,S) OTBS 3.29 (S) quantitatif O

MeO O

TMS

OTBS 3.31 (S,S) Schéma 3.19

Au vu des nombreux problèmes rencontrés dans cette approche, nous avons décidé d’abandonner cette voie pour nous tourner vers une séquence d’oxydation/réduction asymétrique.

106 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

3.2.b.4. Séquence oxydation/Réduction asymétrique

3.2.b.4.a. Introduction bibliographique

La réduction asymétrique de cétones en alcools optiquement purs est une réaction très courante en synthèse organique. Durant la réduction, l’hydrure peut approcher les deux faces prochirales du groupement carbonyle avec une égale probabilité produisant un mélange équimolaire des deux énantiomères A et B (Schéma 3.20).

H OH O HO H

RL RS RL RS RL RS

AB Schéma 3.20

De nombreuses méthodes, permettant l’obtention d’un seul de ces deux énantiomères avec une sélectivité >90%, ont été mises au point.116 Nous nous limiterons ci-dessous à citer celles qui nous semblent être les plus pertinentes dans notre cas et qui impliquent la réduction d’ynones et d’énones. a. Les oxazaborolidines

Corey et al. se sont fortement intéressés à un système réducteur énantiosélectif, introduit par 117 Itsuno en 1981. Ce système, composé d’un mélange de (S)-valinol et de BH3.THF dans un ratio de 1:2, permet la réduction d’un certain nombre de cétones en alcools secondaires chiraux avec des rendements quantitatifs et des excès énantiomériques de l’ordre de 10 à 73% (Schéma 3.21).118

HO Ph Ph H BH3.THF R'COR Réactif R' R 2.5 eq. 1 eq. H2N OH (S)-valinol e.e.: 10-73% 1.25 eq. Schéma 3.21

Après diverses études, le groupe de Corey a non seulement réussi à déterminer la structure du réactif impliqué dans la réduction asymétrique des cétones, mais aussi à proposer un mécanisme réactionnel approprié (vide infra).

116 Morrison, D. J. Asymmetric Synthesis, Ed. ; Academic Press: New York, 1985; vol. 2. Itsuno, S. Asymmetric Reduction of Ketones, Organic Reactions, 1998; vol. 52, p.395 Mukaiyama, T.; Asami, M. Top. Curr. Chem. 1985, 127, 133. Midland, M. M. Chem. Rev. 1989, 89, 1553. Brown, H. C.; Park, W. S.; Cho, B. T.; Ramachandran, P. V. J. Org. Chem. 1987, 52, 5406. Singh, V. K. Synthesis 1992, 605. Corey, E. J.; Helal, C. J. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986. 117 Hirao, S. ; Itsuno, S. ; Nakahama, S. ; Yamazaki, N. J. Chem. Soc. Commun. 1981, 315. 118 Itsuno, S. ; Hirao, S. ; Nakahama, S. ; Yamazaki, N. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1983, 1673.

107 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

Depuis, de multiples optimisations ont permis la synthèse d’une variété de catalyseurs, démontrant un haut degré de sélectivité dans la réduction de cétones prochirales. Ces catalyseurs ont été nommés oxazaborolidines. Les oxazaborolidines se comportent un peu comme des enzymes. En effet, elles se lient simultanément à la cétone et au borane et rapproche les partenaires réactionnels. Une fois la réaction terminée elles se détachent pour libérer le produit. Ainsi, un nouveau cycle catalytique peut commencer. A cause de cette activité proche de celle d’une enzyme, on les appelle aussi chemzyme.119

Les oxazaborolidines sont obtenues à partir de l’amino-alcool et de l’acide boronique correspondant. Dans le cas de l’oxazaborolidine 3.32 (Schéma 3.22), les deux énantiomères de l’amino-alcool ont été facilement synthétisé à partir de la (R) et (S)-Proline respectivement.

Ph Ph Ph Ph

O O N B N B R R 3.32 (S) 3.32 (R)

R = H, Me, Bu, CH2TMS Schéma 3.22

Le catalyseur 3.32 a été testé dans la réduction de nombreuses cétones. Quelques résultats sont représentés dans le Schéma 3.23.

OH OH OH OH

97% e.e. (R = H) 89% e.e. (R =H) 88% e.e. (R = H) 84% e.e. (R = Me) 96.5% e.e. (R = Me) 86% e.e. (R = Me) 97.3% e.e. (R = Me) 94% e.e. (R = Bu)

OH OH

CO2Me CF3

94% e.e. (R = Me) 90% e.e. (R = Bu) Schéma 3.23

Des cétones peu réactives, comme les aryl-alkyl cétones, possédant deux groupements de tailles différentes de part et d’autre du groupement carbonyle, sont réduites par n’importe quel type d’oxazaborolidines avec des sélectivités élevées. Toutefois, la sélectivité diminue dans le cas des

119 Corey, E. J. ; Reichard, G. A. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5207. Waldrop, M. M. Science 1989, 245, 354.

108 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

cétones trop peu réactives car la réaction non catalysée prend le dessus. Ceci peut être surmonté en changeant le mode d’addition (catalyseur additionné goutte à goutte sur la cétone) ou en diminuant la température.

Il est à noter qu’à des températures en dessous de -10°C les catalyseurs 3.32 ayant un substituant R = Me ou R = H, ne sont plus efficaces : leur température optimale allant de 0 à 23°C.

Seul les catalyseurs 3.32 possédant un substituant R = Bu ou R = CH2TMS sont efficaces à basses températures (jusqu’à -100°C). Utilisés en association avec le catecholborane (en tant que réducteur le catecholborane a l’avantage de supprimer la réaction non catalysée et les réactions secondaires d’hydroboration), ils permettent la réduction efficace d’énones en leurs alcools allyliques correspondants (Schéma 3.24).

OH OH OH OH

I

92% e.e. 86% e.e. 93% e.e. 81% e.e. Schéma 3.24

La réduction catalytique avec les oxazaborolidines a aussi été employée dans la synthèse de produits naturels.120 Notamment lors de la synthèse des prostaglandines. Cette réaction a permis de contrôler la stéréochimie absolue du centre C-15.121 L’énone 3.33, un intermédiaire commun dans la synthèse des prostaglandines, est réduite en alcools allyliques (15S)-3.34 et (15R)-3.34 dans un rapport de 90 :10 (Schéma 3.25).

O O

O O (R)-3.32 10 mol%

4 BH3.THF, 23°C, 2 min. 4 O O O 90% O O OH

(dr: 90:10)

Ph Ph 3.33 3.34 Schéma 3.25

120 Quelques exemples d’applications en synthèse: Prozac: Corey, E. J.; Reichard, G. A. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5207. Ginkolide B: Corey, E. J.; Gavai, A. V. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3201. Taxol: DiGrandi, M. J.; Jung, D. K. Krol, W. J.; Danishefsky, S. J. J. Org. Chem. 1993, 58, 4989. Nicolaou, K. C.; Hwang, C. K.; Sorenson, E. J.; Clairbone, C. F. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1992, 1117. Discodermolide: Hung, D. T.; Nerenberg, J. B.; Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 11054. 121 Corey, E. J. ; Bakshi, R. K. ; Shibata, S.; Chen, C. P.; Singh, V. K. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925.

109 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

D’autres oxazaborolidines ont été synthétisées par Corey et al. La variante 3.35 et son isomère (R) ont été synthétisés à partir de (S) et (R)-proline respectivement.122 Toutefois, le remplacement des groupements phényles par des naphtyles n’augmente pas, pour autant, la sélectivité. La réduction de l’acétophénone, par exemple, s’effectue avec un excès énantiomérique de 98%, ce qui est similaire à la sélectivité obtenue avec 3.32 (voir Schéma 3.23). La modification de la taille du cycle de l’oxazaborolidine conduisant à l’aziridine 3.36 et à l’azétidine 3.37 ou à la formation d’un tricycle tendu 3.38 (Schéma 3.26) n’améliore pas d’avantage la sélectivité lors de la réduction de cétones.115

Ph Ph Ph Ph H Ph O O O N B N B N B O R R R N B R 3.35 3.36 3.37 3.38 Schéma 3.26

Le mécanisme proposé pour la réaction de réduction par les oxazaborolidines est décrit dans le Schéma 3.27.

Ph Ph Ph Ph

BH3.THF O O N B N B R R H2BO H 3.32 H3B 3.39

b a O 3.42 Ph Ph

O HCl N B R MeOH O H2B H B H BH3 H Ph Ph HO H Ph H 3.43 O R O R B B N N Ph a Ph O O H B H 2 H2BH 3.41 3.40 Schéma 3 .27

122 Corey, E. J.; Link, J. O. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6275.

110 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

Ce modèle mécanistique explique : - la stéréochimie absolue de la réduction ; - l’énantiosélectivité obtenue lors de cette réduction ; - la vitesse de la réduction ; - et le turnover du catalyseur.

La première étape est la coordination rapide et réversible du BH3 (ou d’un autre borane) a l’atome d’azote basique (selon Lewis) sur la face α de l’oxazaborolidine 3.32 pour former un

complexe oxazaborolidine/BH3 3.39.

Cette coordination sert à activer le BH3 en tant que donneur d’hydrure et aussi à augmenter l’acidité de Lewis de l’atome de bore endocyclique.

Ce complexe acide de Lewis 3.39 va se coordonner à son tour sur la cétone (dans le Schéma 3.27, l’acétophénone) au niveau de la paire électronique la moins encombrée

(dans ce cas-ci la paire électronique a) et cis par rapport au groupement vicinal BH3 (état de transition 3.40). Cette façon de se coordonner minimise les interactions stériques défavorables entre l’oxazaborolidine et la cétone, et aligne l’atome de carbone du carbonyle, électroniquement

déficient, avec le BH3 afin de pouvoir transférer l’hydrure de façon sélective via un état de transition à 6 chaînons, 3.41.

La dissociation du produit de réduction de 3.41 afin de régénérer le catalyseur 3.32 peut se faire par deux chemins : soit par cycloélimination pour former le borinate 3.42 et le catalyseur

3.32 soit par addition de BH3 sur 3.41 pour former une nouvelle espèce 3.43 qui se décompose en borinate 3.42 et en complexe 3.39.

L’hydrolyse du borinate 3.42 en milieu acide fournit le produit de réduction.

De toutes les oxazaborolidines synthétisées, c’est l’oxazaborolidine 3.32 (R = Me ou Bu) qui est la plus versatile et qui est recommandée pour la réduction énantiosélective de cétones.

111 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

b. L’alpine-Borane

L’Alpine-Borane est le nom commercial donné par la compagnie Aldrich Chemical pour le B-3-pinanyl-9-borabicyclo-[3.3.1]-nonane. Ce composé est préparé par hydroboration de l’α-pinène 3.44 par le 9-BBN.123 La synthèse du (R)-Alpine-Borane est décrite dans le Schéma 3.28. Puisque le (+) et le (-)-α-pinène sont commercialement disponibles, les deux énantiomères de ce réactif peuvent être aisément préparés.

Tout comme d’autres trialkylboranes, l’Alpine-Borane est très efficace pour transférer un hydrure sélectivement sur l’une des faces prochirales d’un aldéhyde deutéré ou d’une cétone acétyléniques (Schéma 3.28)

B THF, reflux, 2-4h HB 100% 3.44 3.45 H (R)-Alpine-Borane B = HB (9-BBN)

OH OH OH

Ph D

100% e.e. 99% e.e. 94% e.e. Schéma 3.28

Un état de transition de type bateau est proposé (Schéma 3.29) dans lequel le substituant le plus volumineux du groupement carbonyle est positionné en équatorial afin d’éviter toute interaction stérique avec le groupement méthyle de l’Alpine-Borane.

B H RL RS 3.46 Schéma 3.29

123 Midland, M. M. ; Tramontano, A. ; Zderic, S. A. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 2352. Brown, H. C. Organic Synthesis via Boranes; Wiley-Interscience: NY 1975. Midland, M. M.; McDowell, D. C.; Hatch, R. L.; Tramontano, A. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 867. Midland, M. M.; Tramontano, A.; Kazubski, A.; Graham, R. S.; Tsai, D. J. S.; Cardin, D. B. Tetrahedron 1984, 40, 1371.

112 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

Ce modèle est aussi en parfait accord avec l’observation qui prédit qu’un arrangement syn-planaire de B-C-C-H sur le réactif conduit à une vitesse de réaction plus élevée.124

Les cétones acétyléniques sont sélectivement réduites en présence de méthylcétones. Le réactif est aussi capable de discriminer entre un groupement alcyne et un substituant vinyle. Par exemple, la cétone 3.47 est réduite en alcool 3.48 avec un excès énantiomérique de 98% (Schéma 3.30).125

O OH 3.45, t.a., 48h 7 7 62% CO2Et CO2Et 3.47 3.48 98% e.e. Schéma 3.30

L’Alpine-Borane 3.45 a aussi été utilisé dans la synthèse de stéroïdes126 et de la Japanulore.127

Malgré son excellente activité vis-à-vis des aldéhydes et des cétones acétyléniques, l’Alpine-Borane n’est pas du tout approprié pour la réduction de cétones aliphatiques ou aromatiques. Ceci est du à une réaction secondaire de réduction du substrat par le 9-BBN formé via une dissociation unimoléculaire lente de l’Alpine-Borane.16

La réaction de cétones moins réactives avec l’Alpine-Borane est lente et peu sélective. Ce problème peut, cependant, être résolu en effectuant la réaction sans solvant,128 ou en travaillant à haute pression.129 En effet, en élevant la pression, on augmente la vitesse de réduction et on supprime la réaction secondaire. A 2000 atm, l’acétophénone est réduite avec une sélectivité totale. D’autres cétones de type aryl-alkyl ont été réduites sélectivement. Malgré cette haute pression, les cétones aliphatiques et les énones ne sont réduites qu’avec des sélectivités modestes (40-80% e.e.).

124 Midland, M. M.; Zderic, S. A. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 525. Midland, M. M.; Tramontano, A. ; Zderic, S. A. J. Organomet. Chem. 1978, 156, 203. 125 Midland, M. M.; Graham, R . S. Org. Synth. 1984, 63, 57 126 Johnson, W. S. ; Frei, B. ; Gopalan, A. S. J. Org. Chem. 1981, 46, 1512. 127 Midland, M. M.; Tramontano, A. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 3549. 128 Brown, H. C.; Pai, G. G. J. Org. Chem. 1985, 50, 1384. 129 Midland, M. M. ; McLoughlin, J. I. ; Gabriel, J. J. Org. Chem. 1989, 54, 159.

113 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

c. Le BINAL-H

Noyori a élaboré un réducteur chiral (R)-3.50 et son énantiomère (S)-3.50 en modifiant le

LiAlH4 avec des quantités équimolaires de (R) ou (S)-BINOL 3.49 et d’un alcool simple (Schéma 3.31).130

Li

H OH 1. LiAlH4, THF O 2. ROH Al OH O OR

(R)-3.49 (R)-3.50 Li

H OH 1. LiAlH4, THF O 2. ROH Al OH O OR

(S)-3.49 (S)-3.50 Schéma 3.31

Cet agent réducteur exhibe une capacité exceptionnelle à réduire de façon hautement énantiosélective toute une gamme de composés carbonylés insaturés tels que les cétones aromatiques, les cétones acétyléniques, les énones et les aldéhydes oléfiniques. Le sens et la qualité de l’induction asymétrique dépendent de la nature de l’alcool utilisé. Des alcools simples comme le méthanol et l’éthanol donnent les meilleurs résultats.

Afin d’obtenir un bonne sélectivité des températures basses (-100°C à -78°C) sont requises.

Lorsque R est modifié d’Et à CH2CF3, la stéréochimie absolue est inversée et l’excès énantiomérique chute (42% e.e.). Le BINAL-H 3.50 (R = Me ou Et) est utilisé dans la synthèse d’alcools propargyliques et allyliques optiquement actifs (Schéma 3.32).

7 CO2Me 3 3 4 OH OH OH 84% e.e. 79% e.e. 91% e.e. Schéma 3.32

Ces alcools propargyliques optiquement actifs ont été exploités dans le cadre de la synthèse de prostaglandines, de phéromones et de composés antifongiques.

130 Noyori, R.; Tomino, I.; Tanimoto, Y.; Nishizawa, M. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 6709. Noyori, R.; Tomino, I.; Tanimoto, Y.; Nishizawa, M. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 6717.

114 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

Par exemple, les sous unités 3.51 à 3.53 des prostaglandines ont été synthétisées avec succès en utilisant le BINAL-H.131 La 4-hydroxy-2-cyclopenten-1-one 3.51, noyau central d’un procédé de couplage à trois composantes utilisé pour la synthèse des prostaglandines, a été préparée par réduction de la cétone correspondante avec un excès énantiomérique de 94% (Schéma 3.33). Le composé 3.52 est la deuxième unité de ce processus de couplage qui, après transmétallation, s’addtionne sur l’énone 3.51 pour former la chaîne ω des prostaglandines. Celui-ci est obtenu

avec un excès énantiomérique de 97% dans le cas où X = I et de 98% lorsque X = SnBu3. L’hydroxycétone 3.53, troisième composante de ce processus, est obtenu avec 91% d’excès énantiomérique.

O HO X CO2Me 4 6 HO OH O 3.51 3.52 3.53 X = I 97% e.e. 94% e.e. 91% e.e. X =SnBu3 98% e.e.

O THPO O 3CO2Me

THPO 4 AcO 4 HO HO 3.54 3.55 d.s.: 99.4: 0.6 d.s.: 100: 0 Schéma 3.33

La réduction asymétrique avec le BINAL-H a aussi été utilisée pour l’obtention d’intermédiaires avancés dans la synthèse des prostaglandines. Ainsi les composés 3.54 et 3.55 (Schéma 3.33) ont été obtenus de façon totalement stéréosélective en utilisant (S)-3.50 (R = Et).129

La sélectivité observée lors de ces réductions proviendrait du passage par l’état de transition à 6 chaînons 3.56. Le groupement insaturé (Un) équatorial et le groupement saturé (R) axial sont différenciés en fonction de leur nature électronique (Schéma 3.34).

L’état de transition diastéréoisomérique 3.57 n’est pas favorisé à cause des interactions entre la paire électronique d’un oxygène du binol et le groupement insaturé. Les répulsion électroniques décroissent dans l’ordre suivant : Ph, alcène, alcyne>alkyl>méthyl>longues chaînes alkyles.

131 Suzuki, M. ; Morita, Y. ; Koyano, H. ; Koga, M. ; Noyori, R. Tetrahedron 1990, 46, 4809.

115 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

π O O R2 Un O Al O Al H Un H R Li Li 2 O O O O

R1 R1 3.56 3.57 Schéma 3.34

Ce modèle est en parfait accord avec le fait que seul les composés carbonylés prochiraux possédant des substituants hybridés sp ou sp2 sont réduits avec un haut degré d’énantiosélectivité.

d. Autres agents réducteurs

Nous venons de voir trois type d’agents réducteurs qui opèrent dans la classe des cétones qui

nous intéressent (cétones acétyléniques et énones). D’autres agents réducteurs tels que l’Ipc2BCl 3.58, le borolane 3.59 et le complexe 3.60 sont très utilisés quoique parfois moins efficaces dans la classe de composés qui nous préoccupe (Schéma 3.35). Nous allons donc les présenter plus brièvement.

TS N BCl Ru B 2 N H H

3.58 3.59 3.60 Schéma 3.35

L’un des inconvénients de l’Alpine-Borane de Midland c’est qu’il n’est pas réactif vis-à-vis de certaines cétones. Cette réactivité peut être augmentée en accroissant l’acidité de Lewis de l’atome de bore. Dans cette optique, Brown a étudié une série de dialkylhaloboranes. Parmi ceux-ci, c’est le chlorodiiosopinocampheylborane 3.58 qui s’est avéré le plus efficace.132 C’est un très bon agent réducteur pour les cétones aromatiques et les cétones portant un carbone tertiaire en α.

132 Brown, H. C.; Chandrasekharan, J.; Ramachandran, P. V. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1539.

116 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

Le greffage d’un atome de chlore sur le bore le rend plus acide de Lewis et donc plus réactif vis-à-vis des composés carbonylés. Les deux isomères peuvent être obtenus facilement à partir du (+) et (-)-α-pinène.

L’addition du complexe borane-diméthylsulfure à 2 équivalents de (+)-α-pinène (92% e.e.) à

0°C donne le (-)-diisopinocampheylborane (Ipc2BH) avec un excès énantiomérique supérieur à 99%, après recristallisation. Un traitement avec de l’HCl fournit le (-)-chlorodiisopinocampheylborane 3.58 (Schéma 3.36).133 Celui-ci est sensible à l’air et à l’humidité. L’isomère (+) est obtenu à partir du (-)-α-pinène.

1. BH3.Me2S, THF, 0°C, 16h BCl 2. HCl, Et O, -78°C à t.a., 2h 2 2 75%

92% e.e. 3.58 99% e.e. α (+)- -pinène Schéma 3.36

Une série de cétones aromatiques et tert-alkyles sont réduites avec d’excellents excès

énantiomériques en utilisant (-)-Ipc2BCl 3.58 (Schéma 3.37).

OH OH OH Cl

N

87.4% e.e. 92.4% e.e. 95% e.e.

OH OH OH

91% e.e. 98% e.e. 95% e.e. Schéma 3.37

Ce réactif n’est, toutefois, pas adapté pour la réduction de cétones simples comme la 2-butanone, la 3-méthyl-2-butanone, ou les énones.

133 Singaram, B.; Brown, H. C. J. Org. Chem. 1984, 49, 945.

117 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

Tandis que l’Alpine-Borane donne de faibles sélectivités dans le cas des ynones

encombrées, l’Ipc2BCl 3.58 réduit ces substrats en leurs alcools propargyliques correspondants avec des excès énantiomériques élevés (Schéma 3.38).

O OH 3.58 Rdt: 76% tBu Et2O, -25°C tBu e.e.: 97% 3.61 3.62 Schéma 3.38

Le mécanisme de réduction est similaire à celui proposé pour l’Alpine-Borane (vide supra) : le passage par un état de transition à 6 chaînons de type bateau où le substituant le plus large se

place en position équatoriale. Dans tous les cas, le (-)-Ipc2BCl donne l’isomère (S) et le

(+)-Ipc2BCl donne l’isomère (R), sauf s’il y a un changement dans les règles de priorité comme dans le cas des α-haloacétophénones.

La réduction énantiosélective de cétones aliphatiques telles que la 2-butanone ou la 4-méthyl-2-pentanone dont les deux groupements de part et d’autre de la fonction carbonyle sont de tailles similaires, n’est pas évidente. Le (R,R)- ou (S,S)-2,5-diméthylborolane 3.59 développé par Masamune est très efficace pour la réduction de ce type de cétones (Schéma 3.39).134

B B H H (R,R) 3.59 (S,S) 3.59

H MeSO3H, pentane BH2Li(OEt) t.a., 2h B B BOMs 99% H

(R,R) 3.63 3.64 3.65 1.0 eq. 0.2 eq.

Schéma 3.39

Le composé (R,R)-3.59, ou son énantiomère, sont générés in situ par réaction de l’acide méthanesulfonique sur le borohydrure correspondant 3.63.

134 Imai, T. ; Tamura, T. ; Yamamuro, A. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7402. Masamune, S. ; Kennedy, R. M.; Petersen, J. S.; Houk, K. N.; Wu, Y. D. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7404.

118 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

L’addition de 1.4 équivalents d’acide méthanesulfonique sur 1.2 équivalents de borohydrure 3.63 fournit un mélange composé de 1 équivalent de (R,R)-3.59 sous forme de dimère 3.64 et de 0.2 équivalent de diméthylborolanyl méthanesulfonate 3.65. Ce dernier joue un rôle catalytique lors de la réduction (Schéma 3.39).

Différentes cétones aliphatiques sont réduites par ce complexe avec des rendements de l’ordre des 75-85% et des excès énantiomériques allant de 80% à 100%. En général, le ligand (R,R) donne l’alcool (R) et le ligand (S,S) l’alcool (S) (Schéma 3.40).

OH OH OH OH Ph 5

80% e.e. 81% e.e. 100% e.e. 99% e.e.

OH OH OH

4 4 100% e.e. 92% e.e. 95% e.e. Schéma 3.40

Le 2,5-diméthylborolane 3.59 existe sous la forme du dimère 3.64 et est en équilibre avec sa forme monomère. Le mécanisme de réduction a été étudié par Masamune. Le borolane 3.59, sous sa forme pure, réduit la 2-butanone avec un excès énantiomérique de 4%, comme n’importe quel type de dialkylborane. Par contre, une sélectivité élevée est observée (81% e.e.) lorsque l’on utilise un mélange composé de 0.2 équivalent de 3.65 et 1.0 équivalent de (R,R)-3.59. Il a été proposé que l’atome de bore de 3.65 se coordonne à la fonction carbonyle, en syn, par rapport au plus petit groupement. Le borolane 3.59 s’approche ensuite de la cétone activée comme montré dans le Schéma 3.41.

H B O B OMs

3.66 Schéma 3.41

119 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

L’hydrogénation de cétones prochirales est catalysée par des complexes de métaux de transition chiralement modifiés. De nombreuses revues détaillant la réduction asymétrique de cétones par ces métaux de transition ont été publiées.135

L’hydrogénation asymétrique de cétones α,β-insaturées est rare car la plupart du temps les catalyseurs d’hydrogénation préfèrent réduire la liaison C-C saturée que la liaison C=O. Noyori et al. ont étudié l’application de complexes de Ru dans l’hydrogénation énantiosélective de composés carbonylés et en particulier celle de cétones α,β-insaturées.136 Il se sont rendus compte que l’addition d’une diamine et d’une base inorganique dans le milieu réactionnel diminuait la vitesse d’hydrogénation des liaisons C-C du système oléfinique mais accroissait considérablement celle du groupement carbonyle.

Par exemple, l’utilisation du complexe 3.60 en présence de KOH dans l’isopropanol (qui est la source d’hydrure) permet la réduction de cétones acétyléniques avec d’excellents excès énantiomériques (Schéma 3.42).

TS N Ru N H O OH 3.60 R R 2 KOH, iPrOH 2 R1 R1

R1 = C6H5; R2 = CH3 Rdt: 87% 98% e.e R1 = C6H5; R2 = CH(CH3)2 Rdt: 98% 99% e.e. R1 = n-C4H9; R2 = CH3 Rdt: 70% 98% e.e. R1 = Si(CH3)3; R2 = CH3 Rdt: 99% 98% e.e. Schéma 3.42

La réduction d’énones par hydrogénation donne aussi de bons résultats. Notamment, l’hydrogénation de la β-ionone qui, en présence du système BINAP-Ru(II)-(R,R)DCyEN-KOH sous 8 atm. d’hydrogène, est réduite quantitativement en β-ionol avec une sélectivité de 92% (Schéma 3.43).

135 Noyori, R. Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis 1994, Wiley, New York, chapter 2, p. 16. Takaya, H.; Ohta, T.; Noyori, R. Catamytic Asymmetric Synthesis 1993, Ojima, I. Ed., VCH, New York, p. 1. 136 Matsumura, K.; Hashiguchi, S.; Ikariya, T.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8738. Ohkuma, T.; Ooka, H.; Ikariya, T.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 10417. Noyori, R. Chem. Soc. Rev. 1989, 18, 187.

120 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

O OH [Ru(BINAP)((R,R)-DCyEN)]

KOH, H2 8 atm., 28°C Rdt: 100% e.e.: 92% β-ionone

NH2

NH2

(R,R)-DCyEN Schéma 3.43

Plus récemment, Woodward et Ford se sont inspirés du BINAL-H de Noyori pour créer un complexe chiral Gallium/Catecholborane 3.67.137 Ils ont utilisé les principes de « dureté » et de « molesse » des acides et bases de Lewis, introduit par Pearson, pour créer une version catalytique du BINAL-H.

Le monothiobinaphtol (MTB) et le LiGaH4 ont été choisis comme ligands « mous » et le catecholborane comme source d’hydrure « dur » (Schéma 3.44).

Li S O Ga O OR O S B Li O H

3.67 Schéma 3.44

Parmi les différents types de cétones réduites, les meilleures sélectivités sont obtenues avec les cétones aromatiques (87-93% e.e.). Les énones sont réduites avec des sélectivités plus modestes (63-75% e.e.).

137 Woodward, S. ; Ford, A. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 335.

121 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

3.2.b.4.b. Résultats et discussion

a. Oxydation en ynone et énone

La première étape dans cette séquence est donc l’oxydation des alcools 3.18 et 3.20 en l’énone 3.68 et l’ynone 3.69 correspondantes (Schéma 3.45).

OH O

Conditions TMS TMS

OTBS OTBS 3.18 3.68

OH O

Conditions TMS TBS TMS TBS

OTBS OTBS 3.20 3.69 Schéma 3.45

Divers agents oxydant ont été essayés sur l’alcool allylique 3.18 et sur l’alcool propargylique 3.20 (Tableau 3.1).

Entrée Oxydant Conditions Rendement Observations 3 eq., Célite, DCM, Traces de Cr et de 1 PCC quantitatif NaOAc pyridine

2 MnO2 20 eq., CH3CN, t.a. 0% Alcool de départ

3 IBX 3 eq., AcOEt, reflux 0% Alcool de départ Enone et Ynone 4 Dess-Martin 1.5 eq., DCM, 0°C à t.a. quantitatif pures Tableau 3.1

Le PCC (entrée 1) permet l’obtention de l’énone et de l’ynone quantitativement, mais il reste des traces de chrome et de pyridine. Malgré les diverses filtrations sur silice ou célite, nous ne sommes pas parvenu à nous en débarrasser.

Le MnO2 (jusqu’à 20 équivalents utilisés) et l’IBX (entrées 2 et 3) se sont avérés trop doux puisque aucune réaction ne se produit et l’alcool de départ est récupéré.

122 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

Seul le réactif de Dess-Martin138 (entrée 4) permet l’obtention de l’énone 3.68 et de l’ynone 3.69 avec un rendement quantitatif et une pureté supérieure à 95% (1H-RMN). Les résultats sont consignés dans le Tableau 3.1.

Afin d’éviter l’isomérisation ou la dégradation de 3.68 et 3.69 au contact de la silice, nous avons directement engagé l’ynone et l’énone dans la réduction asymétrique, sans purification supplémentaire.

b. Réduction de l’ynone

Afin d’obtenir l’alcool propargylique 3.70 optiquement actif, divers systèmes réducteurs ont été testés (Schéma 3.46).

O OH

Conditions TMS TBS TMS TBS

OTBS OTBS 3.69 3.70

Entrée Réducteur Temps Solvant Equivalent Conversion Rendement e.e.%*

1 CBS-Me 2h THF 0.15 100% 71% 24% BINAL-H 2 2h THF 3 100% 60% 30% (R = Meo) BINAL-H 3 2h THF 3 100% 95% 36% (R = EtO) BINAL-H 4 20h THF 3 100% 85% 96% (R = iPrO) 5 Alpine-Borane 58h THF 2 53% 35% 91% *e.e. déterminé par dérivatisation au Naproxen®. Schéma 3.46

L’oxazaborolidine (entrée 1), pourtant réputée pour donner d’excellentes sélectivités dans les cas des ynones, nous fournit l’alcool désiré avec un rendement de 71% et un excès énantiomérique faible de 24%.

Le BINAL-H (entrées 2 et 3) a été ensuite essayé. Lorsque le méthanol ou l’éthanol sont ajoutés comme alcool simple, la réduction se fait rapidement mais au dépend d’une mauvaise sélectivité faciale (30% et 36% e.e. respectivement).

138 Dess, D. B. ; Martin, J. C. J. Org. Chem. 1983, 48, 4156. Liu, L.; Ireland, R. E. J. Org. Chem. 1993, 58, 2899.

123 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

Lorsque l’isopropanol (entrée 4), qui possède un volume stérique plus important, est employé, la réaction s’avère lente (20h) mais la sélectivité devient excellente. L’alcool 3.70 est obtenu avec un rendement de 85% et un excès énantiomérique de 96%.

Nous avons aussi testé l’Alpine-Borane de Midland (entrée 5). L’alcool 3.70 est obtenu avec un bon excès énantiomérique de 91%, mais la réaction de réduction est extrêmement lente (58h) et le rendement très modeste (35%).

c. Réduction de l’énone

La méthode des oxazaborolidines nous a cependant semblé être la plus appropriée. Pour obtenir un bon excès énantiomérique dans le cas des énones, il faut effectuer la réduction à des températures de l’ordre de -78°C. A ces températures là, seules les oxazaborolidines

portant un substituant R = Bu ou CH2TMS sont actives (vide supra). Celles-ci n’étant pas commerciales, nous avons dû les synthétiser.

La méthode de Chavant et Vautier139 a été utilisée pour la synthèse de l’oxazaborolidine 3.74 portant un groupement butyle (Schéma 3.47).

Toluène iPr2N BuMgBr iPr2N BCl3 iPr2NH B Cl iPr N cyclohexane, reflux, B Bu reflux, 4h 2 iPr N 80% 2h 85% 2 3.71 3.72

Ph Ph THF/Toluène TMSCH MgCl 2 reflux, 30min N OH H (S) Ph Ph 3.73 Pr Ni Ph N 2 B TMS Ph B O NiPr2 N B O TMS 3.76 3.75 Bu 3.74

Schéma 3.47

Le trichlorure de bore est condensé avec la diisopropylamine pour former le chlorobis(diisopropylamino)borane 3.71 avec un rendement de 80%. L’addition du réactif de Grignard permet d’obtenir l’intermédiaire 3.72 qui est ensuite condensé avec l’aminoalcool 3.73 pour fournir l’oxazaborolidine 3.74. Le mélange THF/Toluène permet d’obtenir le catalyseur avec un bon rendement (90-95%) et une bonne pureté (1H-RMN). Afin de préparer l’oxazaborolidine 3.76, nous avons tenté de faire réagir 3.71 avec le réactif de Grignard approprié. Toutefois, le couplage entre le dérivé boré 3.71 et le

139 Chavant, P.Y.; Vaultier, M. J. Organometallic Chem. 1993,455, 37.

124 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

140 TMSCH2MgCl ne s’effectue pas. Une autre voie de synthèse a donc dû être employée. Celle-ci est décrite dans le Schéma 3.48.

Ph Ph

OH N (S) Ph H Ph Et O, -78°C à t.a. (iPrO) B 2 OH 3.73 N 3 Si Li Si B O HCl 1N Toluène, reflux B 35% OH 12h 3.77 3.76 TMS Schéma 3.48

Le (triméthylsilyl)méthyle lithium s’additionne sur le triisopropoxyborate à -78°C. Une hydrolyse acide fournit l’acide boronique 3.77. La condensation de 3.77 avec l’aminoalcool 3.73 permet l’accès à l’oxazaborolidine 3.76 avec une bonne pureté (1H-RMN).

Ayant pu préparer ces oxazaborolidines désirées, différentes conditions de réduction ont ensuite été testées afin d’obtenir l’alcool allylique 3.29 sélectivement (Schéma 3.49).

Ph Ph O N OH B O R x eq TMS TMS solvant, -78°C, temps OTBS OTBS

3.68 3.29

Entrée R Temps Solvant Equivalent Conversion Rendement e.e.%

1 OMe 6h THF 0.5 0% 0% 0%

2 Bu 20h toluène 0.15 40% 90% 46%

3 Bu 20h DCM 0.15 0% 0% 0%

4 Bu 5h toluène 0.5 66% 95% 83% Non 5 CH TMS 20h DCM 0.15 8% 24% 2 calculé

6 CH2TMS 24h toluène 0.5 44% 88% 33% Schéma 3.49

140 Helal, C.J.; Magriotis, P.A. ; Corey, E.J. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 10938.

125 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

L’oxazaborolidine portant un substituant R = OMe (disponible commercialement) ne conduit à aucune réduction. L’énone est récupérée intacte en fin de réaction (entrée 1).

L’oxazaborolidine portant un substituant R = CH2TMS fournit le produit de réduction avec un très mauvais rendement (24%) lorsque le DCM est utilisé comme solvant (entrée 5). Une dégradation importante est observée dans ce cas. Lorsque la réduction s’effectue dans le toluène (entrée 6), l’alcool allylique 3.29 est obtenu avec un bon rendement mais avec un excès énantiomérique médiocre de 33%.

C’est finalement, l’oxazaborolidine portant un substituant R = Bu qui nous donne les résultats les plus intéressants (entrées 2, 3 et 4). Comme dans le cas de l’oxazaborolidine 3.76, l’utilisation de DCM en tant que solvant conduit à une dégradation importante du milieu réactionnel. L’utilisation de toluène comme solvant et de 0.5 équivalent de catalyseur permet l’obtention de l’alcool allylique 3.29 avec un rendement de 95% et un bon excès énantiomérique de 83%.

Malheureusement, l’excès énantiomérique de 83% n’a été obtenu qu’une seule fois. Nous pensons que le manque de reproductibilité de cette réaction provient de la difficulté à obtenir l’oxazaborolidine 3.74 (qui ne peut être isolée) avec la même pureté.

Nous nous sommes donc tournés vers le BINAL-H de Noyori qui avait déjà donné des résultats satisfaisants lors de la réduction de l’ynone 3.69. Quelques essais représentatifs sont reportés dans le tableau 3.2.

Entrée Réducteur Temps Solvant Equivalent Conversion Rendement e.e.% BINAL-H 1 2h THF 3 100% 60% 30% (R = MeO) BINAL-H 2 2h THF 3 100% 95% 36% (R = EtO) BINAL-H 3 20h THF 3 100% 70% 95% (R = iPrO) BINAL-H 4 16h THF 3 100% 81% 31% (R = phénethyl) BINAL-H 5 12h THF 3 100% 70% 37% (R=(S)phénéthyl) BINAL-H 6 12h THF 3 100% 80% 29% (R=(R)phénéthyl) Tableau 3.2

126 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

L’augmentation de l’encombrement stérique (passage du méthanol à l’isopropanol) est un facteur important pour la sélectivité lors de la réduction de l’énone 3.68.

En effet, lorsque l’alcool utilisé est le méthanol ou l’éthanol, l’excès énantiomérique obtenu est faible (entrées 1 et 2). L’utilisation d’isopropanol fournit l’alcool allylique 3.29 avec un bon rendement et un excellent excès énantiomérique de 95% (entrée 3). Ce résultat a été reproduit plusieurs fois et la réaction effectuée à l’échelle du gramme.

Nous voulions aussi voir si l’utilisation d’un alcool secondaire chiral aurait une influence sur l’énantiosélectivité de la réduction. Pour cela l’alcool phényléthylique racémique (entrée 4), puis les énantiomères purs (S) et (R) (entrées 5 et 6) ont été utilisés. L’alcool allylique est formé avec de bons rendements mais avec des sélectivités modestes. En effet, que l’on utilise l’alcool racémique ou l’un des ses énantiomères optiquement purs l’excès énantiomérique est de l’ordre de 30%.

OH

Alcool phénéthylique

L’utilisation de cet alcool chiral ne semble donc pas avoir une influence importante sur l’énantiosélectivité de la réduction.

d. Réaction I.M.S.C. avec l’alcool propargylique

Nous avons ensuite soumis l’alcool propargylique 3.70 et l’acétal diméthylique 2.33 aux

conditions classiques utilisées pour la réaction d’annélation (BF3.Et2O et propionitrile). Malgré les variations de la température et du temps de réaction, nous ne sommes pas parvenu à obtenir le tétrahydropyranne 3.78 avec un rendement supérieur à 35% (Schéma 3.50).

OH O TBSO

OMe BF3.Et2O 1.1 eq. TBS O TMS CH3CH2CN -78°C à 0°C TBS OTBS MeO OMe 35% 3.70 2.33O O 3.78 Schéma 3.50

127 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

Nous pensons que ce faible rendement est du à un manque de réactivité de 3.70. La présence de la triple liaison en α de l’alcool diminuerait significativement sa nucléophilie. Afin de surmonter cet obstacle, nous avons décidé de réduire la triple liaison de 3.70 en alcène correspondant 3.79 avant d’effectuer la réaction de condensation (Schéma 3.51).

OH OH Conditions de réduction TBS TMS TBS TMS cis ou trans

OTBS OTBS 3.70 3.79

Entrée Conditions de réaction Observations

1 H2/PdCl2, 6h Réactif de départ

2 H2, Pd/BaSO4, Quinoline Réactif de départ

3 LiAlH4, Et2O, t.a., 12h Dégradation

4 DIBAL-H, 40°C, 1h Réactif de départ

5 Red-Al, Et2O, -15°C Réactif de départ 1.BH(Cy) , THF, 0°C 6 2 Dégradation 2. MeOH, 65°C

7 NH2NH2.H2O, NaIO4 Réduction totale

8 LiAlH4, TiCl4, -40°C, 4h Réactif de départ Tosylhydrazine, AcONa, Produit désiré et 9 DCM, reflux, 20h réduction totale Schéma 3.51

Cependant, ni l’hydrogénation catalysée au palladium (entrées 1 et 2), ni l’utilisation de 141 DIBAL-H (entrée 4) ou de LiAlH4 en présence de tétrachlorure de titane à basse température142 (entrée 8) ou de Red-Al143 (entrée 5) ne s’avèrent efficaces. En effet, dans les trois, cas l’alcool propargylique 3.70 est récupéré intact en fin de réaction.

141 Zweifel, G.; Lewis, W. J. Org. Chem. 1978, 43, 2739. 142 Seki, M.; Koizumi, N.; Morisaki, M.; Ikekawa, N. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 15. 143 noms, Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 24.

128 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

Etant donné l’inertie de cette triple liaison, des conditions un peu plus dures ont été testées.

L’utilisation de LiAlH4 à température ambiante se montre un peu trop drastique car seule la dégradation du réactif de départ est observée (entrée 3). De même, l’hydroboration de la triple liaison144 (entrée 6) n’aboutit qu’à de la dégradation.

La réduction par l’hydrazine en présence de NaIO4, ne donne que du produit complètement réduit (entrée 7). La seule méthode qui nous a permis d’obtenir le produit désiré consiste à employer la tosylhydrazine en présence d’acétate de sodium dans le dichlorométhane, à reflux (entrée 9). Malheureusement, un mélange quasi-équimolaire d’oléfine 3.79 et de produit de réduction complète 3.80 est obtenu.

Malgré les résultats décevants de cette réaction de réduction, nous avons engagé le mélange d’alcools 3.79 et 3.80 dans la réaction de cyclisation I.M.S.C., en utilisant les conditions classiques déjà décrites ci-dessus. Le mélange 1/1 de tétrahydropyrannes 3.81 et 3.82 est obtenu avec un bon rendement de 80% (Schéma 3.52).

O OH TBSO TBS TBS O TMS O

OTBS OMe BF3.Et2O 1.1 eq. 3.79 O O 3.81 CH3CH2CN -78°C à -30°C MeO OMe OH 108h O 2. 33 80% TBS TBSO TMS O TBS OTBS 3.80 O O 3.82 Schéma 3.47

Les tétrahydropyrannes 3.81 et 3.82 ne sont, hélas, pas séparables par chromatographie sur gel de silice.

Afin d’accéder au noyau pyrannique optiquement pur 3.1, nous devons nous débarrasser du substituent excédentaire présent sur le tétrahydropyranne 3.81.

144 Narayan, B. G. ; Amanda, G. Synlett 2004, 2, 295. Brown, H. C.; Molander, G. A. J. Org. Chem. 1986, 51, 4512.

129 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

Nous avons décrits précédemment que les liaisons a et b de tétrahydropyrannes tels que 3.81 sont relativement inertes vis-à-vis d’un certain nombre de conditions de clivage oxydatif (c.ƒ § 2.5). Nous voulons donc mettre cette inertie à profit pour couper sélectivement la double liaison c. L’aldéhyde intermédiaire 3.83 pourrait, ensuite, par décarbonylation,145 en présence du catalyseur de Wilkinson, fournir le cœur optiquement actif du Monate de méthyle C (Schéma 3.53).

a a a TBSO TBSO TBSO c Clivage oxydatif O RhCl(PPh3)3 O TBS O O b b b

O OMe O OMe O OMe 3.81 3.83 3.1 Schéma 3.53

Des essais de clivage oxydatif ont été effectués sur le tétrahydropyranne 3.81, en mélange équimolaire avec le produit de réduction complète 3.82. Ce dernier doit logiquement être récupéré intact en fin de réaction. Les différents essais sont décrits dans le schéma 3.54.

TBSO TBS

O TBSO TBSO Conditions de réaction O 3.81 O O TBS O OMe 3.83 3.82 O OMe O OMe TBSO

O TBS 3.82

O OMe

145 Walborsky, H.M. ; Allen, L.E. J. Am. Chem. Soc. 1971, 5465.

130 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

Entrée Conditions de réaction Observations

1 O3, DCM, Me2S Dégradation

2 OsO4 cat, NaIO4, dioxane/H2O Réactif de départ

1. mCPBA, NaHCO , DCM Clivage du méthylène 3 3 2. H5IO6, Et2O exocyclique 1. Oxone, NaHCO , Acétone Clivage du méthylène 4 3 2. H5IO6, Et2O exocyclique Schéma 3.54

Différentes conditions d’ozonolyse ont été testées. L’utilisation de colorants, tel que le rouge Soudan (possédant un système conjugué sensible à l’ozonolyse) ou le clivage de l’ozonide intermédiaire par de la triphénylphosphine, conduisent toujours à un mélange de nombreux sous produits, rendant la purification difficile. Les conditions classiques d’ozonolyse (entrée 1) aboutissent au même résultat.

L’utilisation de tétroxyde d’osmium en quantités catalytiques, réoxydé par du périodate de sodium (entrée 2), est aussi une méthode classique. Malheureusement, aucune réaction n’est observée.

Ces mauvais résultats nous font penser que nous nous trouvons devant une situation similaire à celle de J. M. Plancher lorsqu’il essayait de cliver le méthylène exocyclique du tétrahydropyranne 2.34 (c.ƒ. § 2.5). Le groupement tert-butyldiméthylsilyle présent en α de la fonction oléfinique pourrait donc gêner l’approche de réactifs volumineux comme le tétroxyde d’osmium.

Fort de ces constatations, nous avons modifié notre approche. Nous avons donc utilisé le système acide méta-chloroperbenzoïque-acide périodique, mélange employé par J. M. Plancher pour le clivage de l’unité exométhylène de 2.34. L’addition d’acide méta-chloroperbenzoïque (entrée 3) ou d’oxone (entrée 4) en excès à 3.81 (3 équivalents au lieu de 1.5 équivalents), suivie de l’ouverture de l’époxyde et du clivage du diol par l’acide periodique ne conduisent qu’au produit de clivage de l’oléfine a. La double liaison c reste intacte.

Ces résultats médiocres montrent bien que la présence du groupement tert-butyldiméthylsilyle en α de la fonction oléfinique est gênant soit d’un point de vue stérique soit d’un point de vue électronique.

131 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

Pour surmonter cet obstacle nous avons décidé de nous débarrasser de ce groupe protecteur (Schéma 3.55).

a TBSO PO TBSO TBS Conditions R de réaction O c O O b 3.81 3.84 3.1 O OMe O OMe O OMe R = H ou Br P = H ou TBS

Entrée Conditions de réaction Observations Bu N+ F- 1.3 eq., LiOH 1 eq., 1 4 Réactif de départ THF, t.a.

2 (HF)n.Pyridine exc., DCM, -15°C Réactif de départ

3 HBF4 40 eq., dioxanne, 70°C Dégradation 1. Br , DCM, -78°C 4 2 Réactif de départ 2. MeOH, Na2SO4 Schéma 3.55

Nous avons donc tenté, dans un premier temps, de transformer le vinylsilane en oléfine terminale. Le fluorure de tétrabutylammonium en présence d’hydroxyde de lithium146 (entrée 1) est décrit comme permettant le clivage sélectif des vinylsilanes. Malheureusement, aucune réaction n’est observée dans notre cas.

Le complexe acide fluorhydrique-pyridine utilisé, à basse température147 (entrée 2) est une méthode classique de clivage de vinylsilanes. De nouveau, aucune réaction n’est observée.

L’emploi de conditions plus dures (entrée 3), comme 40 équivalents de HBF4 à 70°C dans le dioxanne provoquent une dégradation du substrat de départ.

Puisque la désilylation ne fonctionne pas, nous avons ensuite essayé d’effectuer un échange silicium/brome (entrée 4).148 Malheureusement, l’addition directe de brome à basse température ne se montre pas plus efficace que les méthodes précédentes et le réactif de départ est récupéré intact.

146 Tokeshi, B. K. ; Tius, M. A. Synthesis 2004, 5, 786. 147 Shimizu, M. ; Morita, O. ; Itoh, S. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7003. 148 Takayama, Y.; Hanazawa, T.; Andou, T.; Muraoka, K.; Ohtani, H.; Takahashi, M.; Sato, F. Org. Lett. 2004, 6, 4253.

132 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

L’enchaînement de mauvais rendements et de résultats peu encourageants au cours de cette séquence qui débute avec l’alcool propargylique 3.70 nous a forcé à abandonner cette voie et nous nous sommes consacrés à la seconde approche qui se base sur l’alcool allylique 3.29.

e. Réaction I.M.S.C. avec l’alcool allylique

Quelques acides de Lewis (Bi(OTf)3, TMSOTf, BF3.Et2O, …) ont été testés pour la réaction de condensation I.M.S.C. entre l’alcool allylique 3.29 et le diméthylacétal 2.33.

Seul le BF3.Et2O dans le propionitrile permet la promotion d’une réaction propre et efficace.

Afin d’optimiser le rendement, des variables comme la température, le temps et la quantité d’acide de Lewis utilisé ont été étudiées. Ces résultats sont repris dans le Schéma 3.56.

OH O TBSO

OMe Conditions de réaction O TMS

OTBS MeO OMe 3.29 2.33 O O 3.85

Entrée Conditions de réaction Observations BF .Et O 1.1 eq., propionitrile, 1 3 2 Rdt : 16% -78°C, 24h BF .Et O 1.1 eq., propionitrile, 2 3 2 Rdt : 29% -30°C, 24h BF .Et O 1.1 eq., propionitrile, 3 3 2 Rdt : 50% -30°C, 120h BF3.Et2O 1.1 eq., propionitrile, 4 0°C, 4h Dégradation BF .Et O 3.0 eq., propionitrile, 5 3 2 Clivage TBS ; Rdt : 15% -30°C, 24h Schéma 3.56

En variant la température du milieu réactionnel, on observe une accélération de la vitesse de la réaction. Le passage de -78°C à -30°C permet de doubler la conversion pour un même temps de réaction (de 16% à 29% : entrées 1 et 2).

Par contre une augmentation trop importante de la température conduit à une dégradation des substrats de départs (entrée 4).

133 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

L’utilisation de 3 équivalents de BF3.Et2O est excessif car il promeut la désilylation du groupement OTBS (entrée 5). En effet, le tétrahydropyranne 3.85 est obtenu sans son groupement tert-butyldiméthylsilyle avec un rendement de 15%. Nous n’avons rien pu isoler d’autre de ce brut réactionnel.

L’allongement du temps de réaction (120h au lieu de 24h), tout en gardant une température de -30°C, permet la formation du tétrahydropyranne 3.85 avec un rendement de 50%.

L’ozonolyse sélective de la double liaison c du tétrahydropyranne 3.85 s’effectue de façon efficace et chemosélective en présence de Rouge Soudan. L’aldéhyde 3.83 est obtenu avec un rendement de 85%. Celui-ci n’est pas purifié mais est directement engagé dans la réaction de décarbonylation en présence d’un équivalent de catalyseur de Wilkinson. A notre grande joie, le tétrahydropyranne 3.1 est obtenu avec un rendement de 52% (Schéma 3.57).

a TBSO TBSO TBSO 1. O3, Rouge de Soudan, RhCl(PPh ) 1 eq. DCM, -78°C O 3 3 O O O c 2. Me S MeCN, reflux b 2 85% 52% 3.85 3.83 3.1 O OMe O OMe O OMe

Schéma 3.57

Le catalyseur de Wilkinson est un réactif relativement coûteux,149 et l’emploi d’un équivalent lors de la décarbonylation rend cette étape peu économique.

Nous nous sommes donc intéressés aux systèmes qui permettent la décarbonylation des aldéhydes de manière catalytique.

La littérature concernant la décarbonylation d’aldéhydes secondaires est très limitée; celle concernant la décarbonylation d’aldéhydes primaires et aromatiques est un peu plus fournie tout en n’étant pas très riche.

La plupart des catalyseurs de décarbonylation fonctionnent à des températures élevées, + - comme c’est le cas pour [Rh(Ph2P(CH2)3PPh2] BF4 , qui convertit l’heptanal en hexane à 118°C avec un faible rendement de 39% à cause de la décomposition thermique du substrat.150Le catalyseur de Wilkinson est seulement capable de décarbonyler les aldéhydes primaires à

149 Le prix en avril 2007 était de 47.90 euros le gramme soit 44318 euros la mole. 150 Doughty, D. H. ; Anderson, M. P. Casalnuovo, A. L.; McGuiggan, M. F.; Tso, C. C.; Wang, H. H.; Pignolet, L. H. Catalytic Aspects of Metal Phosphines Complexes; Alyea, E. C., Meek, D. W. Ed.; American Chemical Society: Washington D. C. 1982.

134 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

température ambiante ; les autres types d’aldéhydes réagissant à des températures bien plus élevées.151

Le complexe porphyrine au ruthénium Ru(tpp)(PPh3) (tpp = dianion de la porphyrine) décarbonyle aussi les aldéhydes à température ambiante. Toutefois, ces systèmes impliquent un mécanisme radicalaire et souffrent de la formation de nombreux produits secondaires (β-élimination, réarrangements, ….).152

Quelques systèmes catalytiques ont été développés mais, la plupart du temps, ils ne s’appliquent qu’aux aldéhydes primaires et aromatiques et jamais aux aldéhydes secondaires.153 L’un d’eux utilise des quantités catalytiques de catalyseur de Wilkinson, en présence d’une quantité steochiométrique d’azidure de diphenylphosphoryle 3.88 (DPPA). Le mécanisme de cette réaction est décrit dans le Schéma 3.58.

O

RH R H

CO L Ph P Ph3P 3 Rh Rh Cl PPh3 Cl PPh3 3.86 3.87

O O P P PhO N3 PhO NCO PhO PhO 3.88 3.89 Schéma 3.58

La réaction de 3.86 (intermédiaire formé lorsque le catalyseur de Wilkinson abstrait la première molécule de CO) avec le DPPA 3.88 forme l’isocyanate 3.89 et un complexe actif de rhodium de structure non déterminée 3.87 (où L peut être de la triphénylphosphine, 3.88 ou du THF). Cet intermédiaire 3.87 va abstraire le CO de l’aldéhyde pour reformer l’espèce 3.86 et ainsi de suite.

151 Tsuji, J. ; Ohno, K. Tetrahedron Lett. 1965, 3969. 152 Belani, R. M. ; James, B. R. ; Dolphin, D. ; Rettig, S. J. Can. J. Chem. 1988, 2072. 153 Abu-Hasanayn, F.; Goldman, M. E.; Goldman, A. S. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 2521. O’Connor, J. M.; Ma, J. J. Org. Chem. 1992, 57, 5075. Beck, C. M.; Rathmill, S. E.; Park, Y. J.; Chen, J. C.; Crabtree, R. H. Organometallics 1999, 18, 5311.

135 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

Ayant le catalyseur de Wilkinson et le DPPA à notre disposition nous avons testé cette méthode catalytique sur notre substrat, tout en sachant qu’elle n’était pas décrite pour des aldéhydes secondaires. Effectivement, aucune réaction n’est observée et nous avons récupéré l’aldéhyde de départ.

La décarbonylation d’aldéhydes secondaires n’étant pas évidente dans des conditions douces (températures basses et utilisation de faibles quantités du catalyseur), nous avons décidé de poursuivre la synthèse en employant un équivalent de catalyseur de Wilkinson, au reflux de l’acétonitrile. Cette méthode nous permet d’obtenir le tétrahydropyranne 3.1 avec un rendement satisfaisant.

L’intermédiaire nécessaire pour l’insertion de la chaîne latérale via la réaction de Tsuji-Trost est la cétone 3.90. Une seule étape est nécessaire avant d’y parvenir. Le clivage du méthylène exocyclique de 3.1 avec l’acide meta-chloroperbenzoïque, suivi de la rupture oxydative du diol intermédiaire par l’acide periodique, nous fournit la cétone 3.90 désirée (Schéma 3.59).

O TBSO 1. mCPBA 1.5 eq. TBSO NaHCO3 3 eq. DCM, 0°C à t.a. O O 2. H5IO6 1.5 eq. 3.1 Et2O, reflux 3.90 55% O OMe O OMe Schéma 3.59

Afin de diminuer le nombre d’étapes de cette séquence réactionnelle, nous avons tenté de couper simultanément les deux doubles liaisons en utilisant 3 équivalents d’acide meta-chloroperbenzoïque et 3 équivalents d’acide periodique (Schéma 3.60). Nous espérions également être capable d’augmenter le rendement en 3.90. En effet, celui-ci est obtenu, pour le moment, avec 24% de rendement global au départ de 3.85.

O O TBSO TBSO 1. mCPBA 1.5 eq. TBSO NaHCO3 3 eq. RhCl(PPh) 1 eq. DCM, 0°C à t.a. O 3 O O MeCN, reflux O 2. H5IO6 1.5 eq. Et O, reflux 3.91 3.85 2 53% (3 étapes) 3.90 96% e.e. O OMe O OMe O OMe

Schéma 3.60

A notre grande joie, le composé 3.91 se forme effectivement. Il n’est pas isolé, mais est directement soumit aux conditions de décarbonylation pour fournir la cétone 3.90 avec un rendement de 53%

136 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

sur les 3 étapes (Schéma 3.60). Non seulement la séquence est plus courte, mais nous doublons le rendement en 3.90.

A ce stade la pureté énantiomérique du produit a été mesurée par G.C. chirale.154 Nous obtenons la cétone 3.90, cœur du Monate de méthyle C, avec une excellente pureté optique de 96%.

Cette valeur, identique à notre alcool de départ 3.29, démontre qu’aucune racémisation ne se produit lors des étapes de cyclisation I.M.S.C, de clivage oxydatif des doubles liaisons et de décarbonylation de l’aldéhyde.

3.3. Conclusions

Ce chapitre voit l’aboutissement de la synthèse énantiosélective du noyau du Monate de méthyle C, qui est obtenu avec un excès énantiomérique de 96%.

Le greffage d’une copule chirale sur la fonction ester du synthon B n’induit aucune diastéréosélectivité. Nous avons donc décidé de créer un centre chiral supplémentaire sur le fragment A. La position de ce centre, directement sur l’agent annélant, devait favoriser la transmission de l’information chirale lors de la réaction I.M.S.C.

Deux voies se basant sur cette stratégie ont été développées :

- La première débute avec l’alcool propargylique 3.70 optiquement pur, obtenu par réduction asymétrique de l’ynone correspondante par le BINAL-H. Lors de la cyclisation I.M.S.C. cet alcool s’est montré peu réactif et l’adduit désiré a été formé avec de faibles rendements. Parmi toutes les méthodes testées pour réduire la triple liaison en double, seule celle utilisant la tosylhydrazine nous permet d’accéder au produit recherché 3.79 en mélange équimolaire avec le produit de réduction totale 3.80. Par la suite, les diverses tentatives de clivage de la double liaison substituée par un groupement tert-butyldiméthylsilyle de 3.81 se sont avérées infructueuses. Pas de réaction ou des produits de dégradation ont typiquement été observés (Schéma 3.61).

154Conditions G.C.: isothèrme 170°C sur une colonne chirale Chiraldex (25 m x 0.25 mm x 0.25 μm).

137 Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique

OH TBS TBSO I.M.S.C. TBS TMS 80% O

3.79 OTBS 3.81 O OMe OH O TBSO TBSO

TMS TBS I.M.S.C. O O OTBS 35% TBS 3.90 3.70 3.78 O OMe O OMe 96% e.e.

OH TBSO 53% I.M.S.C. O (3 étapes) TMS 50% 3.29 OTBS 3.85 O OMe

Schéma 3.61

- La deuxième voie utilise l’alcool allylique 3.29 optiquement pur, obtenu, lui aussi, par réduction de l’énone correspondante avec le BINAL-H. La réaction de condensation I.M.S.C. entre cet alcool et le diméthylacétal 2.33 nous conduit à un seul énantiomère du pyranne trisubstitué 3.85. Le clivage simultané des deux doubles liaisons de 3.85 permet de raccourcir la séquence réactionnelle. Enfin, la décarbonylation de l’aldéhyde fournit la cétone désirée 3.90 avec une pureté optique de 96%.

Le cœur optiquement actif du Monate de méthyle C est donc obtenu en 5 étapes avec un rendement global de 10.2% et une excellente diastéréo- et énantio- sélectivité.

138 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

Chapitre 4 : Introduction de la chaîne latérale droite

Chapitre 4: Introduction de la chaîne latérale droite

139 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

4.1. La réaction asymétrique d’alkylation allylique

4.1.a. Introduction

L’utilisation de métaux de transition, portant des ligands chiraux, a permis le développement de réactions asymétriques pour lesquelles le contrôle de la sélectivité faciale est très efficace. Tandis que la plupart des réactions énantiosélectives catalysées par des métaux de transition impliquent un transfert d’oxygène (époxydation et dihydroxylation)155 ou d’hydrogène moléculaire156, ce chapitre sera consacré uniquement à la réaction d’alkylation allylique énantiosélective qui implique la formation de liaisons C-C.157 Depuis son introduction, il y a une trentaine d’années, l’utilité synthétique des alkylations allyliques catalysées par des métaux de transition a été largement démontrée.158

A l’inverse des processus classiques d’allylation, au cours desquels le fragment allyle agit en tant que nucléophile, l’addition d’un métal approprié rend l’unité allylique électrophile et donc susceptible de subir l’attaque d’un nucléophile (Schéma 4.1).

- catalyseur - X Nu Nu X 4.1 4.2 Schéma 4.1

Le mécanisme général de ce processus est décrit dans le Schéma 4.2. Le cycle catalytique implique : 1) la complexation de l’oléfine par le palladium ; 2) l’ionisation avec le départ du groupe partant ; 3) l’addition du nucléophile et ; 4) la décomplexation du métal qui libère le produit et régénère le catalyseur.

155 Jacobsen, E. N. ; Zhang, W. ; Muci, A. R.; Ecker, J. R. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7063. Kolb, H.C.; VanNieuwenhze, M. S.; Sharpless, K. B. Chem. Rev. 1994, 94, 2483. 156 Noyori, R. Asymmetric Catalysis in Organic Reactions; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1994; chapter 2. 157 Consiglio, G. ; Waymouth, R. M. Chem. Rev. 1989, 89, 257. Fiaud, J. C.; Metal-Promoted Selectivity in Organic Synthesis; Graziani, M.; Hubert, A. J.; Noels, A. F., Eds.; Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, 1991. Hayashi, T. Catalytic Asymmetric Synthesis; Ojima, I., Ed.; VCH Publishers, Inc.: New York, 1993. Trost, B. M.; Van Vranken, D. L. Chem. Rev. 1996, 96, 395. Trost, B. M.; Crawley, M. L. Chem. Rev. 2003, 103, 2921. 158 Trost, B. M. Tetrahedron 1977, 33, 2615. Trost, B. M. Acc. Chem. Res. 1980, 13, 385. Tsuji, J. Organic Synthesis with Palladium Compounds; Springer-Verlag: New-York, 1980. Trost, B. M.; Verhoeven, T. R. Comprehensive Organometallic Chemistry; Wilkinson, G., Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1982; vol. 8, Chapter 57. Godleski, S. A. Comprehensive Organic Chemistry; Trost, B. M.; Flemming, I.; Semmelhack, M. F., Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1991; vol. 4; chapter 3.3.

140 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

Nu R'

R 4.10 ou L R Nu L R X Pd 4.9 R' 4.3 R' 4.4 décomplexation complexation

L L L L Pd L Pd L R Nu ou Nu R' Pd R X R 4.7 R' 4.8 4.5 R' L L Pd Addition R R' nucléophile ionisation -X- Nu-

L L Pd R R'

4.6 Schéma 4.2

La formation de l’intermédiaire η3-allylpalladium(II) 4.6 s’effectue avec inversion de la configuration du fragment allyle. Par la suite, l’addition du nucléophile peut s’effectuer selon deux types de mécanismes différents. Ceux-ci sont fonction de la nature du nucléophile et ont une influence sur la configuration du produit final.

Les nucléophiles durs, étant définis comme des dérivés d’acides conjugués dont le pKa > 25, s’attachent d’abord sur l’atome de palladium puis subissent une élimination réductrice avec rétention de configuration. Le processus global se déroule donc avec une inversion de la configuration.

Les nucléophiles mous, étant définis comme des dérivés d’acides conjugués dont le pKa < 25, attaquent directement le fragment allyle avec inversion de configuration. Le processus global, dans ce cas-ci, s’effectue avec une rétention de la configuration.

Le groupement partant X peut être de nature très variée : OAc, OPh, OP(O)(OR)2, NO2,

NR3, OCO2R,…... Parmi ces divers substrats utilisés couramment comme précurseurs de complexes η3-allylpalladium, ce sont les allylcarbonates qui offrent le plus d’avantages.159 Depuis leurs introduction, en tant que précurseurs de complexes η3-allylpalladium, par Tsuji et al. en 1982, 160 ils ont été largement convoités en tant que substrats pour la chimie catalysée au Pd(0).

159 Morenos-Mañas, M. ; Pleixats, R. Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 2002, vol. 2, chapter V.2.1.3. 160 Tsuji, J. ; Shimizu, I. ; Minami, I. ; Ohashi, S. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 4809.

141 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

L’un des avantages majeur des allycarbonates, par rapport aux allylacétates, est qu’aucune addition de base externe n’est nécessaire pour effectuer la réaction d’allylation. En effet, le pronucléophile Nu-H réagit avec l’alkoxyde généré in situ pour former le nucléophile Nu-. La concentration maximale de base, dans le milieu réactionnel, dépend des vitesses relatives de chaque étape individuelle du cycle catalytique mais elle ne peut jamais dépasser la quantité d’espèce catalytique

PdL2 introduite. La réaction se déroule donc formellement dans un milieu neutre et permet la présence de groupements fonctionnels sensibles au sein de la molécule.

La réactivité supérieure des allylcarbonates par rapport aux allylacétates a été démontrée lors de la réaction chémosélective du 4-acétoxy-2-butenylméthyl carbonate 4.11 avec le β-céto-ester 4.12 (Schéma 4.3).161 La réaction ne s’effectue que sur le carbonate allylique pour fournir 4.13. L’acétate allylique reste intact dans ces conditions neutres.

CO2Me CO2Me OCO Me [Pd] AcO 2 AcO O 77% O 4.11 4.12 4.13 Schéma 4.3

Le premier exemple de substitution énantiosélective allylique par un nucléophile stabilisé et catalysée par le palladium a été décrit en 1977.162 Depuis lors, beaucoup de travail a été fourni afin d’améliorer le potentiel de l’alkylation allylique. Ce n’est que plus récemment que la version énantiosélective de cette réaction est devenue applicable à une vaste gamme de substrats.

Afin d’induire un excès énantiomérique de 100% avec un rendement quantitatif, l’étape déterminante de sélectivité doit distinguer entre deux groupements ou deux faces énantiotopiques. La plupart des réactions classiques, catalysées par des métaux de transition, contiennent une étape d’addition sur un système π. Ce qui n’est pas le cas des réactions d’alkylation allyliques qui procèdent via le déplacement d’un centre sp3. La capacité à convertir un substrat de départ racémique en produit optiquement pur, sans passer par une résolution cinétique, est presque unique aux allylations asymétriques catalysées par des métaux de transition.

En se basant sur le cycle catalytique proposé pour ces réactions (Schéma 4.2), nous pouvons détecter au moins cinq possibilités de discrimination énantiosélective correspondant aux différentes étapes du cycle. Ces étapes sont : (a) la complexation de l’oléfine par le métal, (b) l’ionisation du groupe partant, (c) la discrimination des faces du complexe π-allyle,

Tsuji, J. ; Shimizu, I. ; Minami, I. ; Ohashi, S.; Sugiura, T.; Takahashi, K. J. Org. Chem. 1985, 50, 1523. 161 Tsuji, J. ; Minami, I. Acc. Chem. Res. 1987, 20, 140. 162 Trost, B. M. ; Strege, P. E. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 1650.

142 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

(d) l’attaque nucléophile à l’un des termini énantiotopiques, et (e) la discrimination faciale par un nucléophile prochirale. Le Schéma 4.3 résume ces sources potentielles de discrimination.

a) Pd* Pd* b) c) Pd* Pd*

X X X

Faces énantiotopiques Groupes partants Faces énantiotopiques de l'oléfine énantiotopiques de l'allyle

d) Nu e) Pd* ou Pd* Pd*

Nu- Termini énantiotopiques Faces énantiotopiques du nucléophile de l'allyle O Schéma 4.3

Durant l’étape de complexation, si l’un des complexes s’ionise plus rapidement que l’autre et si la capture de ce complexe par le nucléophile est plus rapide que l’équilibre π-σ-π, alors la complexation de l’une des faces énantiotopiques de l’oléfine devient l’étape de discrimination énantiosélective (mécanisme a).

Dans le cas où il y a deux groupements partant potentiels sur un composé meso ou gem-disubstitué, l’ionisation énantiotopique des ces groupements partants devient l’étape discriminante (mécanisme b).

Si l’ionisation du substrat conduit à un complexe π-allyle meso c’est la différentiation des deux termini qui devient l’évènement discriminant (mécanisme d).

Lorsque la coordination initiale de l’oléfine est rapide et réversible, deux complexes diastéréoisomériques du palladium peuvent se former. Ces complexes peuvent s’équilibrer via un équilibre π-σ-π, durant lequel le plus abondant ou le plus réactif des deux complexes se transformera en produit. Ce genre de sélection constitue une transformation asymétrique cinétique dynamique (mécanisme c).

En dernier lieu, la chiralité peut être instaurée au niveau du nucléophile. En présence d’un complexe allyle achiral, la discrimination des faces par le nucléophile prochirale devient l’étape de sélection (mécanisme e).

Ces différents types de mécanismes ont été décrits en détails et accompagnés de nombreux exemples.157 Nous ne nous attarderons donc pas dessus.

143 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

Toutefois, après une brève description des ligands chiraux utilisés pour ce genre de réaction, nous allons tout d’abord décrire quelques exemples d’allylations asymétriques utilisant des carbanions stabilisés, puis quelques autres employant des carbanions non stabilisés.

4.1.b. Les ligands chiraux

Une des caractéristiques unique des réactions d’allylation asymétriques catalysées par des métaux de transition est leur capacité à convertir différents substrats de départ, contenant une variété de types de symétrie (racémique chiral, meso et achiral), en produits optiquement purs.

Le Schéma 4.4 est une liste générale des ligands les plus utilisés pour les réactions d’allylation asymétriques.

O O O O O O R NH HN R NH HN NH HN

R' PPh2Ph2P R' PPh2 N N N

4.14 R= R'= H 4.16 4.17 4.15 R= R'= -(CH)4 -

Ph Ph O O O PPh2.BH3 NH HN N P Ph Ph R CO2H PPh2Ph2P

4.18 4.19 4.20

Fe Fe N N Ph PO Me P H 2 RO PPh2 C PPh OPPh2 P H 2 O N N O R1 N Et2N Ph R2 R1 4.22a R = (CH ) OH, R = -(CH ) - 4.21 1 2 4 2 2 5 4.23 4.24 4.22b R1= Me, R2= CH(CH2OH)2 Schéma 4.4

Trois concepts généraux ont été suivis pour le design de ces ligands : -1) la création d’un espace chiral dont la conformation est dictée par des centres stéréogéniques primaires,163

163 Trost, B. M. ; Van Vranken, B. L.; Bingel, C. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 9327.

144 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

-2) une désymétrisation électronique sur les atomes donneurs du ligand. Les différentes longueurs de liaisons de part et d’autre de l’espace chiral induisent une réactivité différentielle à chaque extrémité,164 -3) l’attachement d’une fonction permettant de coordonner le nucléophile entrant.165

4.1.c. Allylation utilisant des carbanions stabilisés

Les carbanions stabilisés ou nucléophiles mous ont été largement employés lors des réactions d’alkylation allylique asymétriques (AAA). Ils permettent l’obtention des adduits correspondants avec de bonnes sélectivités et leur utilité a été démontrée et appliquée à de nombreuses synthèses de produits naturels. Nous allons discuter de quelques unes de ces synthèses ci-dessous.

La majorité des applications en synthèse totale, basées sur l’alkylation allylique asymétrique, s’effectuent sur des électrophiles cycliques, particulièrement ceux contenant des cycles à cinq ou six chaînons. La désymétrisation du diester meso 4.25 par l’amide 4.26 fournit l’adduit 4.27 avec un rendement de 66% et une faible sélectivité de 54% (Schéma 4.5).166 La chiralité est induite par le ligand (S)-BINAPO 4.24, développé, il y a de nombreuses années par le groupe de Trost.167

H CO C 3 2 H H H OBz ligand 4.24 5 étapes O BzO OBz N Pd(0), LDA HN O 23% O O 4.25 O 4.28 CO2CH3 HN (+)-γ - licorane Br O O Rdt: 66% 4.27 e.e.: 54% Br O 4.26

Schéma 4.5

Cette désymétrisation peut s’effectuer avec un excès énantiomérique de 95% si les ligands de Trost-Van Vranken (ligands 4.14 à 4.18) sont employés.168 L’amide de l’adduit initial 4.27 est ensuite cyclisé via une AAA diastéréosélective, en présence d’une base et de ligands achiraux.

164 Helmchen, G. ; Pfaltz, A. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 336. 165 Hayashi, T. Pur. Appl. Chem. 1988, 60, 7. 166 Yoshizaki, H.; Satoh, H.; Sato, Y.; Nukui, S.; Shibasaki, M.; Mori, M. J. Org. Chem. 1995, 60, 2016. 167 Trost, B. M; Murphy, D. J. Organometallics 1985, 4, 1143. 168 Trost, B. M. ; Van Vranken, D. L. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 444.

145 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

Après décarboxylation, l’intermédiaire est soumis à une cyclisation de Heck puis est finalement transformé en (+)-γ-licorane 4.28 avec un rendement global de 23%.

L’utilité de la réaction d’AAA avec des électrophiles cycliques a aussi été démontrée lors de la synthèse totale de dérivés de l’acide barbiturique. L’addition asymétrique du dérivé barbituate 4.29 sur le carbonate allylique cyclique 4.30 fournit le cyclopentobarbitol 4.31 avec un rendement de 85% et un excès énantiomérique de 91% (Schéma 4.6).169

O O

HN NH HN NH Ligand 4.15 O O O O Pd (dba) .CHCl OCO2CH3 2 3 3 THAB, t.a., DCM Rdt: 85% e.e.: 91% 4.29 4.30 4.31 Schéma 4.6

Cette transformation requiert le ligand dinaphtyl 4.15, le complexe de palladium dibenzylidène acétone chloroforme comme source de palladium et du bromure de tetrahexylammonium comme additif. La combinaison de ces ingrédients permet la suppression totale de la réaction classique de N-alkylation.

Des efforts vers la synthèse de la (-)-Huperzine 4.35 ont été menés ces dernières années L’une des approches se base sur l’AAA du diacétate symétrique 4.33. Dans ce cas, l’événement discriminant implique la différentiation des faces prochirales du nucléophile. Cet alcaloïde lycopodial, isolé à partir d’herbes médicinales chinoises traditionnelles Huperzia serrata, est un inhibiteur puissant, sélectif et réversible de l’acétylcholinestérase.170 Il a d’ailleurs été admis, en tant que médicament, pour soigner la maladie d’Alzheimer. Trois synthèses ont été publiées presque simultanément. Elles décrivent une étape-clé similaire de bicycloannulation asymétrique, catalysée au palladium, entre le β-cétoester 4.32 et le diacétate 4.33. Cette étape permet la formation du bicycle 4.34 (Schéma 4.7).171

169 Trost, B. M. ; Schroeder, G. M. J. Org. Chem. 2000, 65, 1569. 170 Tang, X. C.; He, X. C.; Bai, D. L. Drugs Future 1999, 24, 647. Bai, D. L.; Tang, X. C.; He, X. C. Curr. Med. Chem. 2000, 7, 355. Kozikowski, A. P.; Tuckmantel, W. Acc. Chem. Res. 1999, 32, 641. 171 Kaneko, S.; Yoshino, T.; Katoh, T. Terashima, S. Tetrahedron Asymetry 1997, 8, 829. Kaneko, S.; Yoshino, T.; Katoh, T. Terashima, S. Tetrahedron 1998, 54, 5471. He, X. C.; Wang, B.; Yu, G.; Bai, D. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 411.

146 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

N OMe 4.33 NH OAc OAc N 5 étapes O OMe O CO2Me Pd(0), L* O CO2Me H2N

4.32 4.34 4.35 (-)-Huperzine Schéma 4.7

Cette allylation est un exemple dans lequel la différentiation des faces prochirales de l’énolate devient l’étape déterminante de sélectivité. Des efforts récents, utilisant de nouveaux ligands pour cette réaction, ont permis l’obtention de niveaux de sélectivité élevés.172 Des études approfondies ont été menées par les auteurs afin d’optimiser diverses conditions. Une attention particulière a été donnée aux ligands ferrocényles et aux bases aminées stériquement encombrées. Les premiers essais ne permettaient d’atteindre que des sélectivités comprises entre 52% et 64%. Le design d’un nouveau ligand, impliquant la variation du groupement R du ligand

4.22a (lorsque R1= (CH2)4OH et R2= cyclopentyl), conduit à des excès énantiomériques supérieurs à 90%. L’intermédiaire clé 4.34 est ensuite transformé en (-)-Huperzine 4.35 en cinq étapes, décrites dans la littérature.

La synthèse de la L-showdomycin 4.41 emploie une désymétrisation du 2,5-dibenzoyloxy- 2,5-dihydrofuran 4.36 comme première étape. Le dihydrofuranne meso 4.36 est transformé en adduit 4.38 via l’addition de l’imidosulfone 4.37, en présence du ligand chiral 4.14. Un rendement de 67% et une sélectivité de 92% sont atteints (Schéma 4.8).173 L’adduit monoalkylé 4.38 est à nouveau allylé avec le nucléophile 4.39, de type malonate, en utilisant un complexe achiral de palladium (0). En effet, lors de cette seconde allylation aucun ligand chiral n’est requis puisque le contrôle n’est que régio- et diastéréosélectif. L’adduit intermédiaire 4.40 est tranformé en L-showdomycin en huit étapes.

172 He, X. C. ; Wang, B. ; Yu, G. ; Bai, D. Tetrahedron Asymetry 2001, 12, 3213. 173 Trost, B. M. ; Kallander, R. S. J. Org. Chem. 1999, 64, 5427.

147 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

O O ligand 4.14 PMB dppp PMB O BzO OBz η3 N η3 N ( -C3H5PdCl)2 ( -C3H5PdCl)2 CBzO O O CO2Bn O OBz O NaH, CH2Cl2 Cs CO CH Cl CO2Bn PhO2S 2 3, 2 2 PhO2S O CO2Bn 4.36 PMB 4.37 4.38 4.40 N Rdt: 67% CBzO CO2Bn e.e.: 92% 4.39 8 O étapes SO2Ph

O HN O O OH

HO OH 4.41 L-showdomycin Schéma 4.8

Evidemment, l’accès au D-showdomycin naturel peut se faire en changeant la chiralité du ligand de l’étape initiale. L’obtention facile de l’un ou l’autre énantiomère, est clairement l’un des avantages de l’alkylation allylique asymétrique à conditions que les deux énantiomères des ligands soient également disponibles.

Lors de la synthèse totale de la structure proposée de l’amphidinolide A 4.45, un nouveau macrolide à 20 chaînons possédant une activité antitumorale,174 la chaîne latérale chirale est formée en utilisant une désymétrisation du carbonate meso 4.43 par la sulfone 4.42 (Schéma 4.9).175

OCO Et CO2Me 2 CO2Me N N N N 4.43 N N N S S O N O O Pd2(dba)3 O Ph Ph Rdt: 84% ligand ent-4.14 e.e.: 90% CH2Cl2 4.42 4.44 O HO O O HO

HO OH 4.45 amphidinolide A Schéma 4.9

174 Kobayashi, J. ; Ishibashi, M. ; Nakamura, H. ; Ohizumi, Y. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 5755. 175 Trost, B. M. ; Chisholm, J. D. ; Wrobleski, S. J.; Jung, M. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12420.

148 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

La réaction d’allylation fournit le composé 4.44 sous la forme d’un mélange 1 :1 de diastéréoisomères avec un excès énantiomérique de 90% et un rendement de 84%. Après décarboxylation, le fragment 4.44 est relié au noyau central via une oléfination de Julia totalement sélective (seule l’oléfine E est obtenue). Ce fragment est ensuite couplé à d’autres conduisant à une synthèse efficace de l’amphidinolide A.

Un dernier exemple d’alkylation allylique asymétrique utilisant des carbanions stabilisés, est donné par la synthèse des sphingofungins F 4.51 et E 4.52. Dans ce cas, le contrôle de l’énantiosélectivité et de la diastéréosélectivité se situe tant au niveau du nucléophile que de l’électrophile. Le gem-diacétate prochiral 4.46 est obtenu en 3 étapes à partir du 2-butyn-1,4-diol commercial via une séquence incluant une protection par un groupement silylé, une isomérisation redox catalysée au ruthénium,176 et la formation de l’acétal à partir de l’aldéhyde par addition d’anhydride acétique catalysée au chlorure de fer.

L’addition de l’anion de l’azlactone 4.47, en présence du ligand 4.14 et du dimère du chlorure de π-allylpalladium comme catalyseur, sur le gem-diacétate 4.46 produit l’adduit 4.49, sous la forme d’un mélange 11 :1 de diastéréoisomères, isolés avec un rendement de 70% et 5% respectivement (Schéma 4.10).177 L’azlactone 4.48, différant de 4.47 par la présence d’un substituant diméthylphénylsilylméthyle, fourni l’adduit 4.50 en tant que diastéréoisomère majoritaire (2.4 :1), avec un excès énantiomérique de 96%.178 Dans les deux cas, l’étape déterminante de sélectivité doit inclure simultanément la discrimination entre les faces énantiotopiques du nucléophile et l’ionisation énantiotopique des deux acétates partants.

O OAc O O TBDPSO N O 4.47 Ph N Ph OAc 4.49 OH OH ligand 4. 4 CO2H OAc η3 ( -C3H5PdCl)2 5 NH2 OTBDPS NaH, DME O OH R 4.46 OAc O R = CH3 sphingofungin F 4.51 O TBDPSO R = CH2OH sphingofungin E 4.52 O

(H3C)2PhSi O N N (CH3)2PhSi Ph 4.48 Ph 4.50

Schéma 4. 10

176 Trost, B. ; Livingston, R. C. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9586. 177 Trost, B. M. ; Lee, C. B. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6818. 178 Trost, B. M. ; Lee, C. B. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 12191.

149 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

La synthèse du sphingofungin F est achevée en 15 étapes avec un rendement global de 17%. Une dihydroxylation diastéréosélective et une transposition 1,3-allylique stéréosélective, catalysée au palladium, sont deux des étapes-clés de cette séquence réactionnelle. La synthèse du sphingofungin E est complétée, en utilisant une stratégie similaire, en 17 étapes avec un rendement global de 5.1%.

4.1.d. Allylations utilisant des carbanions non stabilisés

Comme nous venons de le voir, un haut degré de sélectivité peut être atteint lors de l’utilisation de nucléophiles mous. Jusqu’à il y a peu, les nucléophiles durs, tel que les énolates non stabilisés, étaient classés comme de mauvais substrats pour l’alkylation allylique asymétrique car ils ne fournissaient que des produits possédant une très faible énantiosélectivité.

La première réaction d’alkylation allylique asymétrique impliquant un énolate non stabilisé a été décrite par Trost et Schroeder en 1999.179 L’énolate d’étain 4.54, généré à partir de la 2-méthyl-tetralone 4.53, est soumis à l’allylation catalysée au palladium, en présence du ligand 4.14 (Schéma 4.11). La cétone 4.55 est obtenue avec un rendement de 99% et un excès énantiomérique de 88%.

O OSnMe3 ligand 4.14 O Me Me [(Pd(η -C H )Cl) ] LDA 2 eq. 3 3 5 2

Me3SnCl OAc Rdt: 99% 4.53 4.54 4.55 e.e.: 88% Schéma 4.11

Ce protocole a été appliqué à différents substrats allyliques. Toutefois, dans tous les cas, les composés carbonylés contiennent un substituant méthyle en α, évitant donc tout problème de racémisation qui doit se produire inévitablement à cause de l’utilisation de 2 équivalents de base. De plus, les cétones utilisés ne possèdent pas d’hydrogènes en α’ excluant ainsi la possibilité d’une double allylation.

Une solution élégante à ce problème d’alkylation allylique énantiosélective d’énolates non stabilisés, réside dans leur génération in situ. Effectivement, les études récentes effectuées sur l’alkylation allylique asymétrique (AAA) décarboxylative, catalysée par le palladium, (protocole de Tsuji) ont permis d’élargir la gamme de nucléophiles employés, en particulier ceux du type énolate de cétone.

179 Trost, B. M. ; Schroeder, G. M. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6759. Trost, B. M.; Schroeder, G. M. Chem. Eur. J. 2005, 11, 174.

150 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

Deux substrats principaux sont utilisés lors de l’AAA décarboxylative (Schéma 4.12). En présence de palladium (0), le β-cétocarboxylate d’allyle 4.56 subit une addition oxydante pour fournir le β-cétocarboxylate métallé 4.57, qui se décarboxyle immédiatement. Alternativement, le carbonate de vinyle 4.58 peut aussi subir une addition oxydante pour produire le carbonate de vinyle palladié 4.59 qui se décarboxyle pour conduire à l’énolate de palladium 4.61.

O O

O 4.56 PdL*

O O O PdL* PdL* CO2 O O 4.60 4.57

O 4.62 O O PdL* 4.59 PdL* PdL* O 4.61 O

O O 4.58 Schéma 4.12

Le produit d’alkylation allylique 4.62 est obtenu soit par élimination réductrice, à partir de 4.60, soit par attaque nucléophile de l’énolate 4.61 sur le complexe π-allyle électrophile.

Tsuji et al. ont décrit la réaction d’allylation décarboxylative au début des années 1980, après l’avoir observée lors de leurs essais d’alkylation allylique intramoléculaire.180 Depuis lors, cette méthodologie a été appliquée à de nombreux substrats tels que des β-nitro, cyano et trifluorométhyle cétoacétates. Cependant, ce n’est que depuis peu que la version asymétrique de ce type de réaction a été explorée.

180 Shimizu, I. ; Yamada, T. ; Tsuji, J. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 3199. Tsuji, I.; Minami, I.; Shimizu, I. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 1793.

151 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

Tunge et Burger ont décrits récemment, l’AAA décarboxylative, catalysée au palladium et en présence du ligand de Trost 4.14.181 Divers β-cétoesters non substitués en α, 4.63 et 4.64, ont subi la réaction d’AAA décarboxylative sous des conditions optimisées, afin de fournir les produits correspondants avec des rendements de 69-94% et des excès énantiomériques de 54-98% (Schéma 4.13). Une étude sur les substrats cycliques révèle que, plus la taille du cycle est grande, meilleure est la sélectivité.

O O O O

R R ligand 4.14 10 mol% R R 4.63 Pd2(dba)3 5 mol% 4.65 ou ou CH2Cl2, t.a. O O Rdts: 64-94% O e.e.: 54-98% R' O R' n n 4.64 4.66 Schéma 4.13

Stoltz et Behenna ont observés que la décarboxylation du carbonate allylique 4.67 mène à la formation de la cétone 4.69, qui possède un centre stéréogénique quaternaire en position α (Schéma 4.14).182 Un screening des différents ligands a révélé que l’utilisation du ligand tert-butyl-phox 4.68 permet l’obtention d’excellentes énantiosélectivités. Différents carbonates allyliques, dérives de la cyclohexanone, ont fournis les produits d’allylation correspondants avec de bons rendements (55-96%) et de bonnes sélectivités (82-96%).

O O PPh2 N O O O 4.68 R1 R1 6.25 mol%

Pd2(dba)3 2.5 mol% Rdts: 55-96% R R2 2 4.67 THF, t.a. 4.69 e.e.: 82-96%

OTMS ligand 4.68 6.25 mol% Pd (dba) 2.5 mol% R1 2 3 4.69 Rdts: 79-99% diallyl carbonate e.e.: 81-92%e.e. R2 TBAT (35%), THF, t.a. 4.70 Schéma 4.14

181 Burger, E. C. ; Tunge, J. A. Org. Lett. 2004, 6, 4113. 182 Behenna, D. C. ; Stoltz, B. M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15044.

152 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

De plus, la réaction entre les éthers d’énol silylés 4.70 et le diallylcarbonate s’effectue proprement, en présence de Pd2(dba)3 et d’une quantité substoechiométrique de TBAT, pour conduire à diverses cycloalkanones 4.69 possédant un centre quaternaire.

Murakami et al. ont décrits récemment que l’AAA décarboxylative d’α-acétamido-β- cétocarboxylates d’allyles 4.71, en présence du ligand de Trost 4.14, fournit des α-aminocétones γ- δ-insaturées 4.72 optiquement actives, avec des excès énantiomériques allant jusqu’à 90% (Schéma 4.15).183 Ils ont observés que l’addition de dérivés du phénol permet l’accroissement de la sélectivité.

O O ligand 4.14 5mol% O Pd2(dba)3.CHCl3 2.5 mol% R O R 1R 1R 2 NHAc DCE, 1-naphtol (50 mol%) 2 NHAc t.a. 4.71 4.72 Rdts: 55-82% e.e.: 71-90% Schéma 4.15

Dans leur recherche d’un procédé permettant l’alkylation d’énolates sous des conditions neutres et utilisant une concentration faible en énolate, Trost et Xu ont décrits la décarboxylation, catalysée au palladium, de carbonates d’énoles allyliques (Schéma 4.16).184

O O HN N H O Ph2P PPh2 O O O 4.73 R1 5.5 mol% R1

Pd2(dba)3 2.5 mol% R2 R2 toluène, t.a. 4.69 4.67 Rdts: 64-99% e.e.: 76-99%

O ligand 4.73 5.5 mol% O O O Pd2(dba)3 2.5 mol% R1 R 2 dioxanne, t.a. R2 R1 4.74 Rdts: >99% 4.75 e.e: > 98% Schéma 4.16

183 Kuwano, R. ; Ishida, N. ; Murakami, M. Chem. Comm. 2005, 3951. 184 Trost, B. M. ; Xu, J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 2846.

153 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

La réaction a été menée sur une grande variété de cétones cycliques dérivées de 4.67, en présence du ligand chiral 4.73 et sous des conditions optimisées. En général, la cétone monoalkylée est obtenue avec de bons rendemements (64-99%) et des sélectivités élevées (76-99%). Le carbonate d’enol de la 1-tetralone, substrat souvent utilisé pour préparés des cétones possédant un centre carboné tertiaire, pose problème à cause d’une racémisation potentielle et de possibilités de dialkylation. Après un screening des conditions réactionnelles, Trost et Xu ont observés que de bons rendements et d’excellentes sélectivités peuvent être atteints en utilisant le dioxanne comme solvant à la place du toluène. La méthodologie a été, par la suite, étendue à des carbonates acycliques 4.74.185 De bons rendements et des excès énantiomériques élevés sont obtenus pour une série de cétones acycliques 4.75.

Stoltz et al. ont décrits la synthèse catalytique énantioconvergente de centres quaternaires à partir de β-cétocarboxylates racémiques 4.76.186 L’utilisation du ligand 4.68, permet la décarboxylation d’une variété de cétones cycliques disubstituées en α, tel que 4.76, pour produire des cétones 4.77, possédant un stéréocentre quaternaire, avec de bons rendements (80-99%) et d’excellents excès énantiomériques (81-91%, Schéma 4.17).

O O O ligand 4.68 6.25 mol% O Pd2(dba)3 2.5 mol% R R THF ou Et2O, t.a.

4.76 Rdts: 80-99% 4.77 e.e.: 81-91%

O O ligand 4.68 6.25 mol% O Pd (dba) 2.5 mol% O 2 3 F F THF, t.a. Rdts: 82-96% 4.78 4.79 e.e.:51-99% Schéma 4.17

Entre temps, Nakamura et al. ont appliqués un système catalytique très semblable, à la décarboxylation de cétoesters α-fluoré dont 4.78.187 En général, de bonnes sélectivités sont obtenues pour les cétones cycliques (> 85%), tandis que les cétones acycliques ne fournissent que des sélectivités modérées (51-55%). Il est important de noter que Stoltz et al., ont aussi utilisé la 2-fluoro-2-carboxyallyle cyclohexanone comme substrat de départ. Ils ont obtenu le produit d’allylation avec un rendement de 80% et un excès énantiomérique de 91%.

185 Trost, B. M. ; Xu, J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17180. 186 Mohr, J. T. ; Behenna, D. C. ; Harned, M. C.; Stoltz, B. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6924. 187 Nakamura, M. ; Hajra, A. ; Endo, K. ; Nakamura, E. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 7248.

154 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

Une approche similaire à été suivie par Trost et al. qui ont développé une synthèse efficace de thioesters vinyliques 4.81 et 4.83 par décarboxylation de carbonates d’enol et de β-cétocarboxylates (Schéma 4.18).188 Les produits obtenus sont donc des précurseurs d’énones γ,γ-disubstituées.

O O O O ligand 4.73 6.0 mol% R Pd2(dba)3 2.5 mol% R THF ou dioxanne PhS n PhS n Rdts:91-100% 4.81 4.80 e.e.: 79-99%%

O O O ligand 4.73 5.5 mol% O Pd2(dba)3 2.5 mol% R R PhS dioxanne PhS

4.82 Rdts: 65-98% 4.83 e.e.: 36-100% Schéma 4.18

Les applications synthétiques prometteuses de cette réaction d’AAA décarboxylative ont déclenché des investigations mécanistiques approfondies. Le fait que des β-cétocarboxylates, tels que 4.76, 4.77 et 4.82, subissent une allylation décarboxylative suggère que la décarboxylation précède la formation de la liaison C-C et que les énolates de cétones sont donc des intermédiaires vrais (Schéma 4.19).

O D D O O O D D O D ligand 4.68 12.5 mol% D Pd2(dba)3 5 mol% THF, 2h 4.84 4.85a 4.85b 1.07:1.00 O D D O O O D O O O O ligand 4.68 12.5 mol% D Pd (dba) 5 mol% CR CD 2 3 3 3 CD THF, 2h 3 4.87 4.84 4.86 4.85 R= H ou D cinq isomères Schéma 4.19

188 Trost, B. M. ; Bream, R. N. ; Xu, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3109.

155 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

Une étude mécanistique intéressante a été menée en utilisant des substrats marqués au deutérium (Schéma 4.19), concluant à l’existence d’énolates de cétones en solution.

La réaction du carbonate dideutéré 4.84 est conduite sous des conditions d’allylation décarboxylative. En fin de réaction, les deux isomères 4.85a et 4.85b sont obtenus dans un rapport quasi équimolaire. Cela signifie que le deutérium est distribué équitablement entre les deux extrémités du fragment allylique de ces deux produits. Lors des expériences de croisement, un mélange équimolaire de carbonates 4.84 et 4.86 est soumis aux mêmes conditions réactionnelles. L’analyse RMN du produit montre une répartition égale des atomes de deutérium, comme attendu. De plus, les analyses par spectrométrie de masse du produit brut montrent qu’un mélange des 6 produits possibles est formé durant la réaction, incluant ceux issus des réactions de croisement. L’interprétation de ces résultats suggère la formation d’un énolate achiral 4.87 en solution.

En résumé, en liant le fragment allyle et le nucléophile ensemble, la réaction d’alkylation allylique asymétrique décarboxylative catalysée au palladium fournit un moyen aisé pour alkyler des nucléophiles durs tels que les énolates de cétones. En utilisant les ligands chiraux appropriés, l’allylation peut s’effectuer avec de bons rendements et d’excellentes sélectivités. L’utilisation de conditions neutres et la possibilité de préparer des produits qui ne sont pas accessibles par la réaction de Tsuji-Trost classique garantissent que cette réaction sera largement appliquée à la synthèse organique.189

189 McFadden, R. M. ; Stoltz, B. M. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7738.

156 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

4.2. Résultats et discussion

4.2.a. Etude sur la 4-tert-butylcyclohexanone

Au départ du 2-méthyl-prop-2-én-1-ol 2.2, 8 étapes sont nécessaires à l’obtention de l’oxopyranne optiquement actif 3.90 sur lequel nous désirons introduire un substituant allyle. Toutefois, afin de ne pas gaspiller notre précieux intermédiaire 3.90, nous avons décidé de développer une approche modèle au départ d’une cyclohexanone commerciale à la configuration figée : la 4-tert-butyl-cyclohexanone (Schéma 4.20).

O O OTES TBSO TBSO 8 étapes A.A.A. OH O O 2.2 3.90 4.100 O OMe O OMe Schéma 4.20

Comme vu ci-dessus, nous nous trouvons dans le cas spécifique d’un énolate de cétone c'est- à-dire dans le cas d’un carbanion non stabilisé. Nous allons donc utiliser la réaction d’alkylation allylique asymétrique décarboxylative. Pour cela nous devons synthétiser le carbonate d’allyle 4.89 dérivé de la 4-tert-butylcyclohexanone. Celui-ci est facilement préparé par O-alkylation de l’énolate de la 4-tert-butylcyclohexanone en présence d’une base (KHMDS) et d’allylchloroformate (Schéma 4.21).

O O O O allylchloroformate 2.0 eq. O O Pd KHMDS 1.2 eq. Pd(0)L* THF 66%

4.91 trans (axial) 4.86 4.89 4.90 4.91 cis (équatorial) Schéma 4.21

Notons que, même si nous ne nous sommes pas intéressés à sa préparation, le produit de C-alkylation devrait conduire au même intermédiaire 4.90 et donc au même mélange de diastéréoisomères 4.91 trans et 4.91 cis (cƒ. § 4.1.d.).

Nous avons fait varier les sources de palladium et testé divers ligands chiraux afin de voir lequel nous fournira le meilleur rapport axial/ équatorial. Toutes les réactions ont été effectuées à

157 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

température ambiante, dans le THF, en présence de 0.05 équivalent de palladium et 0.1 équivalent de ligand chiral. Les résultats sont repris dans le tableau 4.1

Expérience Source de Pd Ligand Rendement Observations

1 Pd(OAc)2 PPh3 96% Ax/Eq= 2/1

2 Pd(OAc)2 (R)-BIPHEP 87% Ax/Eq= 1.5/1

3 Pd(OAc)2 Ligand de Trost 0% Pas de réaction

4 Pd(OAc)2 (R)-SYNPHOS 0% Pas de réaction 5 Pd2(dba)3 (R)-SYNPHOS 80% Ax/Eq= 1/13 6 Pd2(dba)3 (R)-BINAP 95% Ax/Eq= 1/1.3 7 Pd2(dba)3 (S)-SYNPHOS 95% Ax/Eq= 4/1 8 Pd2(dba)3 XANTPHOS 95% Ax/Eq= 1.2/1 9 Pd2(dba)3 (S)-BINAP 64% Ax/Eq= 1.2/1 10 Pd2(dba)3 DPePHOS 95% Ax/Eq= 1/1 11 Pd2(dba)3 Ligand de Trost 80% Ax/Eq= 6.4/1 Tableau 4.1

O

O O O PPh MeO PPh 2 NH N 2 O PPh2 H MeO PPh2

PPh2Ph2P O

(S)-SYNPHOS 4.92 Ligand de Trost 4. 14 (R)-BIPHEP

PPh2 O O PPh2 PPh2 PPh2 PPh2 PPh2

DPePHOS XANTPHOS (R)-BINAP Schéma 4.22

L’acétate de palladium et le dibenzylidèneacétonate de palladium ont été employés comme sources de palladium (0). La formation du produit désiré 4.91, en présence d’acétate de palladium, ne s’effectue qu’avec les ligands triphénylphosphine et (R)-BIPHEP (entrées 1 et 2). De bons rendements sont obtenus mais des ratios axial/ équatorial médiocres sont observés. Lorsque d’autres ligands sont utilisés aucune réaction ne se produit (entrées 3 et 4).

158 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

Nous nous sommes donc tournés vers le dibenzylidèneacétonate de palladium qui est couramment utilisé pour ce genre de réaction (vide supra). Tandis que les ligands de configuration (R) nous donnent majoritairement le produit d’allylation équatoriale (entrées 5 et 6), ceux de configuration (S) nous fournissent le produit d’allylation axiale désiré en majorité. Les meilleurs résultats sont obtenus en présence de (S)-SYNPHOS 4.92 (entrée 7) et du ligand de Trost 4.14 (entrée 11). Des rendements de 95% et de 80% et des sélectivités de 4/1 et 6.4/1 sont obtenus respectivement.190

Afin de vérifier la fiabilité de notre modèle, nous avons transposé les meilleures conditions trouvées à notre substrat 3.90.

4.2.b. Allylation avec l’allylchloroformate

Afin d’obtenir le chloroformate disubstitué 4.98, cinq étapes sont nécessaires à partir du (S)-3-hydroxybutanoate d’éthyle. Nous avons donc choisi, dans un premier temps, de tester l’allylation sur le tétrahydropyranne 3.90 avec l’allylchloroformate commercial (Schéma 4.23).

O O t TBSO BuOK 1.5 eq. O O allylchloroformate 3.0 eq. TBSO O THF 41% O

3.90 4.93 O OMe O O

Pd2(dba)3 0.1eq Ligand 0.25 eq solvant

O O TBSO TBSO

O O

4.94 cis 4.94 trans axial équatorial O O O O Schéma 4.23

190 Les sélectivités sont mesurées par GC : cycle 5min. à 100°C puis 10°C/min. jusqu’à 280°C.

159 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

Les meilleurs résultats, pour former le produit de O-alkylation 4.93, sont obtenus avec une base de force modérée (pKa = 18) et possédant un cation peu associé : le tert-butanolate de potassium. Le rendement modeste en composé 4.93 (41%) trahit une possible dégradation de l’allylvinylcarbonate lors de la purification par chromatographie sur gel de silice.

Nous avons ensuite testé les deux ligands qui nous ont donné les meilleurs résultats sur notre substrat modèle, à savoir, le ligand de Trost 4.14 et le SYNPHOS 4.92. Nous avons aussi fait varier le solvant. Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau 4.2.

Expérience Source de Pd Ligand Solvant Rendement Observations

1 Pd2(dba)3 PPh3 THF 96% Ax/Eq= 4/1 2 Pd2(dba)3 (S)-SYNPHOS THF 87% Ax/Eq= 5/1 3 Pd2(dba)3 Ligand de Trost THF 0% Pas de réaction 4 Pd2(dba)3 Ligand de Trost dioxanne 52% Ax/Eq= 1/7.4 5 Pd2(dba)3 (R)-SYNPHOS dioxanne 50% Ax/Eq= 1/2.8 6 Pd2(dba)3 (S)-SYNPHOS dioxanne 14% Ax/Eq= 12/1 Tableau 4.2

Par rapport à la réaction modèle, utilisant le ligand achiral triphénylphosphine (entrée 1), c’est le (S)-SYNPHOS qui, avec un rapport axial/ équatorial de 5 pour 1, donne la meilleure sélectivité dans le THF. Un bon rendement de 87% est atteint (entrée 2). Par contre, aucune réaction ne se produit dans le THF lorsque le ligand de Trost est employé (entrée 3).

Nous avons donc décidé de modifier le solvant, car durant leur étude sur la réaction d’allylation d’allylvinylcarbonates, Trost et Xu se sont rendu compte que, pour la création d’un centre chiral tertiaire, la nature du solvant était capitale. Le dioxanne a été élu comme solvant de choix car il évite les réactions secondaires de racémisation et de dialkylation. Cette observation peut s’expliquer par le fait que le dioxanne permet plus facilement la formation d’une cage de paires d’ions que le THF.191

En effet, lorsque l’on utilise le ligand de Trost dans le dioxanne nous observons la formation du produit d’allylation 4.94 avec un rendement modeste de 52%. Un excellent rapport de 7.4 pour 1 est obtenu mais, malheureusement, en faveur du produit d’allylation équatoriale (entrée 4).

Nous pensons que cette inversion soudaine de la sélectivité est, peut être, due au changement de solvant. Afin de vérifier cette hypothèse, nous avons effectué la réaction d’allylation avec le ligand (R)-SYNPHOS (entrée 5). Tout comme dans le THF, c’est le produit d’allylation équatoriale qui est

191 Hogen-Esch, T. E. ; Smid, J. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 669.

160 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

formé majoritairement (Tableau 4.1, entrée 5). Le changement de sélectivité avec le ligand de Trost n’est donc pas lié à la modification du solvant. Lorsque la réaction d’allylation est effectuée avec le (S)-SYNPHOS dans le dioxanne, nous observons la formation du produit désiré avec un excellent rapport de 12/1 en faveur du produit d’allylation axiale. Malheureusement cette excellente sélectivité se fait au détriment d’un rendement très modeste de 14% (entrée 6).

En résumé, de toutes les conditions testées ce sont celles utilisant le ligand (S)-SYNPHOS dans le THF qui nous permettent d’obtenir le produit d’allylation 4.94 cis en quantité majoritaire.

4.2.c. Allylation avec le fragment C

La chaîne latérale droite est obtenue, à partir du (S)-hydroxybutanoate d’éthyle 4.95 en cinq étapes successives. La séquence réactionnelle est décrite dans le Schéma 4.24.

4. LiCl, DBU phosphonate 1. LDA, MeI, THF 5. DIBAL-H OEt 2. TESCl, imidazole, DMF O Et2O, -78°C OH OH O 3. DIBAL-H, DCM, -78°C TESO H 49% OTES 4.95 4.96 4.97

Schéma 4.24

Cette séquence comprenant une alkylation, une protection d’alcool, une réduction d’ester en aldéhyde, une réaction d’Horner Emmons et une dernière réduction d’ester en alcool, nous fournit l’adduit 4.97 avec un rendement global de 49%. Une seule purification par chromatographie s’avère nécessaire.

Afin de pouvoir former l’allylvinylcarbonate, intermédiaire de la réaction de Tsuji-Trost, le chlorocarbonate 4.98 a été synthétisé.

La synthèse du (2E, 4R, 5S)-1-[(chlorocarbonyl)oxy]-5-triéthylsilanyloxy-4-méthyl-hex-2- ène 4.98 à demandé de laborieuses optimisations, concernant le choix de la base, la stoechiométrie des réactifs et le contrôle de la température. Les réactions indésirables observées lors de la mise au point sont : - la désilylation (suivie ou non d’une double addition de chlorocarbonate sur les alcools primaires et secondaires) ;

- la formation d’un carbamate (avec l’usage de Et3N ou de iPrEtN) ; - la formation de chlorure allylique (avec l’usage de pyridine) ; - la conversion partielle.

161 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

Cette optimisation nous fournit maintenant le composé 4.94 avec un rendement quantitatif (Schéma 4.25).192

Phosgène 1.5 eq. i OH ( Pr)2NEt 1.6 eq. O Cl

OTES THF, -78°C à -25°C OTES O quantitatif 4.97 4.98 Schéma 4.25

La synthèse de l’allylvinylcarbonate 4.99 s’effectue dans les mêmes conditions que celles employées pour l’allylchloroformate commercial. L’utilisation de tert-butanolate de potassium comme base permet la formation efficace et propre de 4.99 (Schéma 4.26). Pour éviter une éventuelle dégradation de l’onéreux allylvinylcarbonate 4.99 lors d’une purification, nous avons choisi d’engager directement le brut réactionnel issu de la O-alkylation dans la réaction d’alkylation allylique asymétrique décarboxylative.

O OTES O TBSO O O TBSO O Cl O tBuOK 1.3 eq. O OTES O THF 3.90 4.98 4.99 O OMe O OMe

Pd2(dba)3 ligand solvant

O OTES TBSO

O

4.100 O OMe Schéma 4.26

192 Pour diverses méthodes de synthèses de chlorocarbonates au départ de phosgène voir : Greenberg, M. M. ; Matray, T. J. ; Kahl, J. D.; Yoo, D. J.; McMinn, D. L. J. Org. Chem. 1998, 63, 4062. Newcomb, M.; Dhanabalasingam, B. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5193. Albrecht, H. A.; Beskid, G.; Christenson, J. G.; Georgopapadakou, N. F.; Keith, D. D.; Konzelmann, F.; M; Pruess, D. L.; Rossman, P. L.; Wei, C. C. J. Med. Chem. 1991, 2857.

162 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

Hélas, lorsque nous avons voulu transposer les conditions utilisées précédemment, aucune réaction ne s’est produite ou des rendements inférieurs à 5% ont été observés.

Puisque les résultats sont positifs avec l’allylchloroformate commercial, nous nous sommes tournés vers la réaction de métathèse croisée qui devrait nous permettre de construire la chaîne latérale à partir de l’adduit 4.94 (Schéma 4.27).

O O OTES TBSO OTES Métathèse croisée TBSO

O O 4.94 4.111 4.100 O OMe O OMe Schéma 4.27

4.2.d. Réaction de métathèse croisée

4.2.d.1. Introduction bibliographique

La réaction de métathèse croisée193 peut être formellement définie comme un échange intermoléculaire mutuel de fragments alkylidènes (ou carbènes) entre deux oléfines, promu par un complexe métal-carbène (Schéma 4.28). Depuis sa découverte, cette réaction a été largement étudiée et de nombreuses améliorations ont été décrites, créant ainsi un champ d’applications très vaste. Nous allons donc nous limiter, ci-dessous, à décrire les généralités de la métathèse croisée.

R R R MC 1 2 2

R1 R2 R1 R1 R2 AB C D E Schéma 4.28

193 Pour des revues sur la métathèse d’oléfines voir : Connon, S. J. ; Blechert, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1900. Trnka, T. M. ; Grubbs, R. H. Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18. Fürstner, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3012. Roy, R.; Das, S. K. Chem. Comm. 2000, 519. Phillips, A. J.; Abell, A. D. Aldrichimica Acta 1999, 32, 75. Armstrong, S. K. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1998, 371. Grubbs, R. H.; Chang, S. Tetrahedron 1998, 54, 4413. Fürstner, A. Alkene Metathesis in Organic Synthesis 1998 Springer: Berlin.

163 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

Comme outil de fabrication de doubles liaisons C-C, la métathèse croisée possède de nombreux avantages par rapport aux méthodes classiques d’oléfination (Wittig, Horner-Emmons, Julia, McMurry, …). Elle ne nécessite, en général, que de 1-5 mol% de catalyseur et une variété de groupement fonctionnels sont tolérés.194 La réaction est économe en atome, et le seul sous-produit formé est l’éthylène gazeux.

Par contre, la métathèse croisée est beaucoup moins populaire que la réaction apparentée de RCM (Ring Closing Metathesis) qui est entropiquement favorisée. Elle souffre aussi d’un manque de sélectivité au niveau de la formation des produits et d’une faible stéréosélectivité au niveau de la nouvelle liaison C-C créée. Afin de surmonter ces deux inconvénients, des recherches, essentiellement focalisées sur l’amélioration de l’activité des complexes ruthénium-alkylidènes ont été entreprises par de nombreux groupes.

L’échange d’une des unités PCy3 du catalyseur classique de Grubbs 4.101 par un ligand carbène N-hétérocyclique (NHC) a conduit à la formation de catalyseurs de métathèse dits de « seconde génération ».195 En effet, la présence de ces ligands non labiles et stériquement encombrés, qui possèdent des propriétés σ-donneur fortes et π-accepteur faibles, aident à stabiliser l’intermédiaire de ruthénium à 14 e- lors de la métathèse.

Ces ligands permettent l’obtention de hauts niveaux de chémo-, régio- et stéréosélectivité. Le Schéma 4.29 représente quelques catalyseurs particulièrement efficaces.

PCy3 MesN NMes MesN NMes Cl Ru Cl Cl Ru Cl Ru PCy Ph Cl Cl 3 Ph Ph PCy3 PCy3

4.101 4.102 4.103

MesN NMes PCy3 MesN NMes Cl Ru Cl Cl Cl Ru Ru Cl Cl O O O

Ph 4.104 4.105 4.106 Schéma 4.29

194 Schwab, P. ; France, M. B. ; Ziller, J. W.; Grubbs, R. H. Angew. Chem. Int. Ed. 1995, 34, 2039. Schwab, P.; Grubbs, R. H.; Ziller, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 100. Belderrain, T. R.; Grubbs, R. H. Organometallics 1997, 16, 4001. 195 Scholl, M. ; Ding, S. ; Lee, W.C. ; Grubbs, R. H. J. Org. Chem. 1999, 1, 953. Barber, S. B.; Kingsbury, J. S.; Gray, B. L.; Hoveyda, A. H. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8168. Gessler, S.; Randl, S.; Blechert, S. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9973.

164 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

Le mécanisme général de la métathèse croisée entre deux oléfines symétriques (en pratique, ce genre de réaction est assez difficile à mettre en œuvre) est décrit dans le Schéma 4.30.196 La première étape du cycle catalytique (après le premier turnover du catalyseur pour former A), est une réaction de cycloaddition [2+2] entre l’oléfine B et le métal-carbène A pour donner le métallacyclobutane C. Ce dernier se décompose de manière productive pour former une nouvelle oléfine D et un nouveau métal-carbène E, qui porte le fragment alkylidène R1. De même, E peut à nouveau réagir avec une molécule F via G pour produire D et A, qui rentre dans le cycle catalytique. En bref, le résultat global d’un cycle catalytique est que D est formé à partir de B et F avec A et G comme intermédiaires catalytiques.

R1 [M]

1 2 R1 R1 R R R1 R2 C B D

[M] [M] R2 R1 A E

R2 [M] 2 2 R1 R2 R R R2 R1 F D G Schéma 4.30

Comme nous venons de le voir, un des problèmes majeurs de la réaction de métathèse croisée est l’inaptitude à prévoir la sélectivité des produits obtenus en fin de réaction. Afin de pallier cet inconvénient, Grubbs et al. ont mis au point un modèle empirique qui permet de prédire la sélectivité de la réaction de métathèse croisée en fonction de la réactivité relative des oléfines.197

Pour cela, un classement général de la réactivité des oléfines vis-à-vis de la métathèse croisée a été établi. Celui-ci positionne les oléfines en fonction de leur facilité à homodimériser et, par la suite, de la capacité des dimères à réagir dans une deuxième réaction de métathèse croisée.

Selon ce classement, il existe cinq types d’oléfines. Les oléfines de type I sont celles qui sont capables de s’homodimériser rapidement et dont les dimères peuvent participer dans une autre réaction de métathèse croisée (par exemple : oléfines terminales, alcools allyliques primaires, esters, allylsilanes, …).

196 Pour la première proposition du mécanisme actuellement accepté voir : Hérisson, J. L. ; Chauvin, Y. Macromol. Chem. 1970, 141, 161. 197 Chatterjee, A. K. ; Choi, T. L. ; Sanders, D. P. ; Grubbs, R. H. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11360.

165 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

Les oléfines de type II homodimérisent lentement et, à l’inverse des oléfines de type I, leurs dimères réagissent très lentement dans une deuxième réaction de métathèse croisée (par exemple : styrènes, acroléine, cétones vinyliques, alcools allyliques secondaires, …). Les oléfines de type III sont incapables de se dimériser en présence d’un catalyseur de métathèse mais peuvent effectuer une réaction de métathèse avec des oléfines de type I et II (par exemple : oléfines 1,1-disubstituées, systèmes allyliques quaternaires, alcools allyliques tertiaires, …). Finalement, les oléfines de type IV ne sont pas aptes à participer à une réaction de métathèse croisée. Elles n’inhibent cependant pas l’activité du catalyseur envers d’autres oléfines. En dehors de cette catégorie, se situent les oléfines qui désactivent le catalyseur de métathèse.

En général, il existe un gradient de réactivité entre le type le plus actif (type I) et le moins actif (type IV), avec les oléfines riches en électrons et non encombrées catégorisées type I et les oléfines de plus en plus encombrées ou de plus en plus pauvres en électrons tombant dans les types II à IV.

Ce classement permet de prédire, une fois que l’on a catégorisé nos oléfines, si la métathèse croisée se fera sélectivement ou non. Pour que la réaction soit sélective les deux oléfines doivent être de type différent.

Un exemple d’application de ce modèle empirique est décrit dans le Schéma 4.31.

type III type II

catalyseur 4.104 Ph Rdt: 89% DCM, t.a., 1h Ph E/Z : 100/ 0 type I Schéma 4.31

Crowe et Zhang ont effectué une métathèse croisée entre une oléfine terminale de type I et le styrène de type II, en présence d’une oléfine 1,1-disubstituée.198 Un seul produit de métathèse croisée est obtenu, avec un rendement de 89%, et la sélectivité E/Z est totale envers l’isomère E.

La métathèse croisée a aussi été largement employée pour la synthèse d’hydrates de carbones199 et de produit naturels. A titre d’illustration, signalons que Cossy et BouzBouz ont utilisé une séquence métathèse croisée/allyltitanation pour préparer le fragment C1-C14 de l’amphidinole III,200 que Smith et al. ont décrit la réaction de métathèse croisée réversible utilisée pour préparer les cylindrocyclophanes

198 Crowe, W. E. ; Zhang, Z. J. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 10998. 199 Pour une revue de synthèses d’hydrates de carbones utilisant la métathèse croisée voir : Jorgensen, M. ; Hadwiger, P. ; Madsen, R. ; Stutz, A. E.; Wrodnigg, T. M. Curr. Org. Chem. 2000, 4, 565. 200 BouzBouz, S.; Cossy, J. Org. Lett. 2001, 3, 1451.

166 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

A et F,201 et que Stoltz et Spessard ont employé une étape de métathèse croisée pour la synthèse du noyau bicyclo[3.3.0]nonane de la Garsubelline A.202

Un dernier exemple, donné plus en détails, est décrit par McDonald et Wei et concerne la synthèse du fragment tristétrahydropyranne ABC 4.109 qui est commun aux produits naturels thyrsiferol et venustatriol (Schéma 4.32).203 Le couplage par métathèse entre l’oléfine terminale 4.107 et trois équivalents de l’époxyde chiral 4.108, catalysée par le complexe de Grubbs 4.103 (10 mol%) fournit un mélange composé de produit de métathèse croisée 4.109 (44%), d’homodimère 4.110 et d’epoxyde n’ayant pas réagit 4.108. Prenant avantage du fait que 4.107 et 4.110 peuvent réagir dans une seconde réaction de métathèse croisée, le matériel de départ récupéré et le dimère sont soumis à une nouvelle quantité de catalyseur 4.103, pour former 20% supplémentaires de 4.109.

O O O O OTBS OAc catalyseur 4.103 OAc O Br DCM, 45°C Br H OTBS H Rdt:44% 4.107 O 4. 109 E/Z : 100/ 0 H 4.108

O O OAc 2 OH H Br O H O O R R1 OH 4.110 O 2 H H

Br Venustatriol R1= OH; R2= H Thyrsiferol R1= H; R2= OH

Schéma 4.32

De nombreuses autres synthèses utilisant la métathèse croisée ont été publiées mais nous ne pouvons, malheureusement, pas toutes les citer.204

201 Smith III, A. B. ; Adams, C. M.; Kozmin, S.A.; Paone, D. V. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5925. 202 Spessard, S. J. ; Stoltz, B. M. Org. Lett. 2002, 4, 1943. 203 McDonald, F. E. ; Wei, X. Org. Lett. 2002, 4, 593. 204 Encore quelques exemples de synthèses utilisant la métathèse croisée : Prosophylinne: Cossy, J.; Willis, C.; Bellosta, V.; BouzBouz, S. J. Org. Chem. 2002, 67, 1982. Ciguatoxine: Oguri, H.; Sasaki, S. Y.; Oishi, T.; Hirama, M. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5405. Cyclosporine A: Smulik, J. A.; Diver, S. T.; Pan, F.; Liu, J. O. Org. Lett. 2002, 4, 2051 FK 506: Diver, S. T.; Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 5106.

167 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

4.2.d.2. Résultats

Afin d’effectuer la réaction de métathèse croisée sur l’oléfine du tétrahydropyranne 4.94, il nous faut d’abord synthétiser l’oléfine partenaire 4.111 (Schéma 4.33). Une réaction de méthylènation de Wittig, dans des conditions classiques,205 sur l’aldéhyde 4.96 (intermédiaire isolé lors de la synthèse du fragment C 4.97, c.ƒ. § 4.2.c.) nous fournit l’oléfine désirée 4.111 avec un rendement de 60%.

O Ph3PCH2

TESO H THF, t.a., 3h TESO 60% 4.96 4.111 Schéma 4.33

Nous avons d’abord tenté de déterminer approximativement la vitesse à laquelle l’oléfine 4.111 se dimérisait en présence du catalyseur de Grubbs de seconde génération 4.103. Lorsque l’oléfine 4.111 est mis en présence de 2 mol% de ce complexe, et que le mélange réactionnel est chauffé à 40°C ; 12h sont nécessaires pour observer la formation quantitative du dimère 4.112 (Schéma 4.34).

OTES catalyseur 4.103

TESO DCM, 40°C, 12h TESO Rdt: > 99% E/Z: 100/ 0 4.111 4.112 Schéma 4.34

La lenteur (12h) et la température élevée (40°C) nécessaires pour former le produit de dimérisation 4.112, nous font penser que celui-ci est plutôt de type II (vide supra). C’est donc lui qu’il faudra utiliser en excès lors la réaction de métathèse croisée avec 4.94. Notons aussi, que seul l’isomère E est formé lors de cette réaction d’homocouplage.

Lorsque nous transposons ces conditions réactionnelles (3 équivalents de 4.111, dichlorométhane, 40°C) à la réaction de métathèse croisée entre le tétrahydropyranne 4.94 et l’oléfine 4.111 ; un mélange de divers produits est récupéré au bout de 12h. Ce mélange est composé majoritairement du produit de dimérisation 4.112. Seules des traces du produit de métathèse croisée sont présentes.

205 Leopold, E. J.; Hedges, S.; Coates, R. Org. Synth. 1990, 64, 164.

168 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

Au vu des ces résultats, nous avons décidé d’utiliser des conditions un peu plus drastiques (toluène, 60°C et 5 mol% de catalyseur 4.103, Schéma 4.35).

Ax./Eq.: 100/1 O O OTES TBSO TBSO catalyseur 4.103 8 5 mol% O O TESO toluène, 60°C, 5h E uniquement Conv.: 70% Ax./Eq.: 5/1 3 eq. Rdt: 58% O OMe O OMe 4.94 4.111 4.100 Schéma 4.35

Au bout de 5h, la réaction est arrêtée et, après purification par chromatographie sur gel de silice, deux produits sont récupérés. Ces deux composés correspondent à l’adduit de métathèse croisée 4.100 et au tétrahydropyranne de départ 4.94. Suite aux analyses RMN 1H et 13C, il apparait à l’évidence que le composé désiré 4.100 est présent sous la forme d’un seul diastéréoisomère !! Seul le produit possédant la chaîne latérale en C8 de configuration axiale est obtenu (notons que les deux isomères en C8 montrent des déplacements chimiques différents en RMN 13C). De plus, seule la double liaison C10-C11 de géométrie E est observée. Compte tenu de la conversion de 70%, qui correspond au rapport axial/ équatorial de 5 pour 1 présent dans le réactif de départ, nous avons pu vérifier par les valeurs des constantes de couplages en RMN 1H que le produit 4.94 récupéré possède bien la chaîne en équatorial.

Nous pouvons tenter d’expliquer cette sélectivité en examinant les intermédiaires 4.113 et 4.114 qui se forment, lors de la métathèse croisée, à partir de 4.94 cis et 4.94 trans respectivement (Schéma 4.36). Dans l’état de transition 4.114, issu du composé 4.94 trans, la chaîne équatoriale portant le métallacycle est relativement proche de l’oxygène de la fonction carbonyle. Cette proximité pourrait permettre une complexation éventuelle du ruthénium par l’oxygène via un chélate à 6 chaînons. Celui-ci est inactif vis-à-vis de la réaction de métathèse croisée car le ruthénium complexé ne peut plus coordonner l’oléfine entrante. La première étape de la réaction étant réversible, le composé 4.94 trans est récupéré intact et le catalyseur est libéré.

169 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

O O R R

O O

4.94 cis 4.94 trans

[Ru] O R O coordination O R possible [Ru] pas de coordination O possible 4.113[Ru] 4.114

O OTES TBSO

O

4.100 O OMe Schéma 36

Par contre, la conformation axiale de la chaîne sur l’intermédiaire 4.113, ne permet aucune coordination de l’oxygène sur le ruthénium. La réaction de métathèse croisée avec l’oléfine 4.111 peut donc avoir lieu. Ceci pourrait être une explication plausible de l’excellente diastéréosélectivité observée lors de cette réaction.

Cossy et al. ont décrit un phénomène similaire de complexation du ruthénium par l’oxygène d’un groupement acétate (Schéma 4.37).206

O OAc O OAc [Ru] O Ru -C2H4 O Ru b b R a Ru a Ru 4.115 4.116 4.117 4.118 Schéma 4.37

206 BouzBouz, S. ; Cossy, J. Org. Lett . 2001, 3, 1451.

170 Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite

Cette complexation inhibe le catalyseur au ruthénium via un chélate à 6 chaînons 4.117. Ceci permet une métathèse sélective sur la double liaison b de 4.115.

Les deux énantiomères du composé 4.100 ne sont pas séparable par G.C. ou H.P.L.C. chirale. Nous n’avons donc pas pu calculer l’excès énantiomérique de 4.100 à ce stade de la D synthèse. Toutefois, les valeurs trouvées pour l’[α] 20 (+ 9.9, C = 1, CHCl3), et surtout le signe du pouvoir rotatoire nous permettent de postuler que nous avons le bon énantiomère en main.

4. 3. Conclusions

La réaction d’alkylation allylique asymétrique décarboxylative de Tsuji-Trost nous permet d’introduire la chaîne latérale droite de manière efficace et stéréocontrôlée.

Le ligand de Trost et le (S)-SYNPHOS sont les deux meilleurs ligands qui sont ressortis d’une étude de différents ligands chiraux usuellement utilisés pour ce genre de réaction. Pour les sélectionner, nous avons employé un substrat modèle : la tert-butylcyclohexanone.

La réaction d’allylation asymétrique entre le tétrahydropyranne 3.87 et le chloroformate d’allyle commercial permet l’insertion d’une prémisse de la chaîne latérale droite, avec un rapport axial/ équatorial de 5 pour 1 et un bon rendement de 87%.

La totalité de la chaîne latérale droite est ensuite construite par réaction de métathèse croisée entre l’oléfine du tétrahydropyranne 4.94 et l’alcène 4.111, en présence de 5 mol% du catalyseur de Grubbs de seconde génération. Cette réaction s’avère sélective, non seulement au niveau de la géométrie de la double liaison (seul l’isomère E est obtenu) mais aussi au niveau de la configuration du carbone C8 (seul l’intermédiaire 4.100, possédant la chaîne latérale droite de configuration axiale est obtenu avec un rendement de 58%). Le tétrahydropyranne 4.94 de configuration équatoriale est récupéré intact en fin de réaction.

Nous avons donc réussi à insérer la chaîne latérale droite de manière totalement sélective grâce à une séquence réactionnelle en deux temps : - 1) une alkylation allylique asymétrique décarboxylative, qui permet d’insérer la moitié de la chaîne latérale droite avec une sélectivité de 5 pour 1, en faveur de l’isomère axial ; - 2) une métathèse croisée totalement sélective vis-à-vis de l’adduit possédant la configuration axiale en C8.

171

172 Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C

Chapitre 5 : Réduction diastéréosélective : dernière étape vers le (+)- Monate de méthyle C Chapitre 5: Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C

173 Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C

5.1. Introduction sur la réduction de cyclohexanones

L’addition d’un nucléophile sur des cyclohexanones à la conformation figée peut se faire, soit par une approche équatoriale (pour donner l’alcool axial A), soit par une approche axiale (pour fournir l’alcool équatorial B, Schéma 5.1). En général, l’attaque axiale d’un nucléophile est favorisée lorsque les interactions stériques sont négligeables.207

OH H O tBu Nu-H tBu H tBu OH AB Schéma 5.1

Les observations expérimentales montrent que : les petits hydrures (tels que LiAlH4 et NaBH4) s’additionnent préférentiellement sur des cyclohexanones non encombrées par le côté axial afin de donner l’alcool équatorial B.208 Inversement, les hydrures à demande stérique élevée (tel que le LS-Selectride®) s’additionnent par le côté équatorial pour fournir l’alcool axial A. L’attaque équatoriale devient aussi prédominante sur les cyclohexanones possédants des substituants axiaux en positions 3 et/ou 5, car ceux-ci bloquent l’approche axiale. C’est le cas, par exemple, de la 3,3,5-triméthyl-cyclohexanone.

Il est d’avis général que la préférence pour l’approche équatoriale, par les gros réducteurs ou sur les cétones encombrées, est due à une interférence stérique avec les hydrogènes axiaux en C2 et C6.209 Par contre, de nombreux modèles210 ont été décrits pour tenter d’expliquer les raisons pour lesquelles les petits réducteurs approchent les cyclohexanones non encombrées par la face supérieure et délivrent l’hydrure en position axiale (Schéma 5.2).

207 Barton, D.H. R. J. Chem. Soc. 1953, 1027. 208 Boone, J. R.; Ashby, E. C. Topics in Stereochemistry; Eliel, E. L.; Allinger, N. L., Eds.; Vol. 11, p. 53. 209 Dauben, W. C. ; Fonken, G. J. ; Noyce, D. S. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 2579. 210 Dauben, W. C. ; Fonken, G. J. ; Noyce, D. S. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 2579. Klein, J. Tetrahedron Lett. 1973, 4307. Anh, N. T. ; Eisenstein, O. Nouv. J. Chim. 1977, 1, 61. Anh, N. T. Fortschr. Chem. Forschung 1980, 88, 145. Liotta, C. L. ; Burgess, L. M.; Eberhardt, W. H. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4849. Ashby, E. C.; Boone, J. R. J. Org. Chem. 1976, 41, 2890. Giddings, M. R.; Hudec, J. Can. J. Chem. 1981, 59, 459.

174 Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C

Attaque axiale Réducteurs non encombrés H H O R 6 2 Attaque équatoriale Réducteurs encombrés Schéma 5.2

De toutes les hypothèses proposées, celle qui est généralement acceptée est celle appelée « modèle de Felkin-Ahn », qui est basée sur un ensemble d’études publiées par Felkin211 et Ahn.212 Felkin suggère que la préférence pour l’attaque axiale sur des cyclohexanones non encombrées soit due à la présence d’une contrainte torsionnelle plus importante dans l’état de transition de l’attaque équatoriale (Schéma 5.3). La trajectoire adoptée par l’attaque équatoriale sur le groupement carbonyle est toujours plus « éclipsée » que sur l’attaque axiale.

Nu Nu

O H O H O O H H

H Nu H Nu H H Approche équatoriale Approche axiale Schéma 5.3

Ahn et Eisenstein ont menés des calculs qui ont, en général, soutenus le modèle de Felkin. Mais ils ont aussi souligné l’importance d’un autre facteur : l’attaque antipériplanaire par rapport à une liaison vicinale. L’état de transition, dans cette conformation, est stabilisé par la délocalisation de la densité électronique du nucléophile vers l’orbitale σ* C-H de la liaison vicinale anti.

Toutefois, Cieplak a contesté le modèle de Felkin-Ahn, en 1981, en proposant une hypothèse totalement différente.213 Le modèle de Cieplak peut être résumé en une phrase : « l’addition nucléophile sur un groupement carbonyle se déroule préférentiellement en antipériplanaire par rapport à la liaison vicinale possédant le caractère σ donneur le plus marqué ». D’après Cieplack, la capacité d’une liaison σ à donner des électrons est : C-S > C-H > C-C > C-O. Donc, la stéréochimie de l’addition nucléophile sur la 4-tert-butylcyclohexanone résulte de la superposition de deux effets : l’encombrement stérique, qui favorise l’approche équatoriale, et la donation d’électrons des liaisons σC-H dans l’orbitale σ*, qui favorise l’approche axiale parce que les liaisons C-H ont un caractère σ donneur plus important que les liaisons C-C (Schéma 5.4).

211 Cherest, M. ; Felkhin, H. ; Frajerman, C. Tetahedron Lett. 1971, 379. 212 Anh, N. T. ; Eisenstein, O. ; Lefour, J. –M.; Tran Huu Dau, M. E. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 6146. 213 Cieplak, A. S. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 4540.

175 Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C

Nu

σ∗ O O σ σ∗ >>

σCC Nu σCH

Approche axiale Approche équatoriale σ σ σ σ Stabilisation CH- * Stabilisation CC- * Schéma 5.4

Quelques années plus tard, les travaux de Houk démontrent aussi que l’axe d’approche d’un nucléophile sur une cyclohexanone de conformation figée est préférentiellement axiale.214 Cette conclusion est en parfait accord avec les travaux de Cieplak. Toutefois, pour y arriver Houk emprunte un raisonnement très différent, voire même contradictoire. Houk se base sur la géométrie préférentielle de la cétone complexée par le LiH pour définir des contraintes torsionnelles et des interactions électrostatiques nuisant à l’approche équatoriale (Schéma 5.5).

Approche axiale Approche équatoriale

δ- H Li δ+ O δ+ O + X - H δ δ δ- Li Xδ- répulsion

Schéma 5.5

Ses hypothèses sont soutenues par des travaux de modélisation moléculaire. De plus, Houk réfute l’idée invoquée par Cieplak que le caractère σ donneur est plus marqué pour une liaison C-H que pour une liaison C-C.215 Il n’en est pas moins vrai que l’addition nucléophile axiale est favorisée pour peu que ce nucléophile n’ait pas d’exigence stérique trop importante.

De ce raisonnement, nous pouvons définir des réducteurs stériques, LS Selectride® en étant un volumineux exemple, et des réducteurs électroniques, comme le borohydrure de sodium.

Notre composé 4.100 est flanqué d’une double substitution équatoriale en positions 5 et 6, mais surtout il possède un substituant axial en position 8 (Schéma 5.6). La chaîne axiale R2 masque

214 Ando, K. ; Houk, N. K. ; Busch, J. ; Menassé, A.; Séquin, U. J. Org. Chem. 1998, 63, 1761 215 Une revue tente de faire impartialement le point sur ces deux théories : Gunk, B. W. Tetrahedron 1996, 52, 5263.

176 Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C

la face d’attaque équatoriale. La formation de l’alcool équatorial est maintenant favorisée pour des raisons stériques et électroniques.

Electroniquement favorisé R = Faible 1 H différentation P = TBS H PO O stérique 5 O OMe R1 6 O 16 H 8 OTES R2 Désiré R2 = 4.100 Schéma 5.6

De plus notre composé 4.100 contient un oxygène dans le cycle. Celui-ci peut jouer un rôle important lors de la réduction, comme observé par Danishefsky,216 qui propose une explication basée sur la théorie de Cieplak. Selon lui, la présence d’un oxygène dans le cycle réduit la capacité de la liaison C-C adjacente à stabiliser l’orbitale σ* qui commence à émerger lors de l’attaque équatoriale de la cétone. De plus, l’orbitale σ* impliquée dans l’attaque axiale est stabilisée par la paire libre de l’oxygène dans le cycle (Schéma 5.7).

Nu

σ∗ O σ O

σ∗ σ O Nu n Cas des cyclohexanones Avec un hétéroatome σ−σ Stabilisation * Stabilisation n-σ* Schéma 5.7

La taille de la chaîne axiale R2 est un facteur prépondérant à tenir en compte lors de la réduction de la cétone en alcool axial. En effet, des tests préliminaires effectués par J.M. Plancher sur le composé 4.100, possédant l’entièreté de la chaîne axiale, ne permettent pas de réduction sélective en alcool axial. Le choix a donc été fait de travailler avec le composé 4.94, facilement accessible et moins encombré.

216 Danishefsky, S.; Langer, M.E. J. Org. Chem. 1985, 50, 3674.

177 Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C

5.2. Résultats et discussion

5.2.a. Réduction de 4.94

La fonction hydroxyle, en position C-7 de l’acide pseudomonique, est syn par rapport à la fonction hydroxyle en C-6 et est de configuration axiale. Comme nous venons de le voir, la présence de la chaîne axiale en C-8 encombre la face d’attaque inférieure et empêche donc l’approche équatoriale de l’hydrure devant fournir l’alcool axial désiré.

Afin de réduire cet encombrement stérique en C-8, nous avons décidé, dans un premier temps, d’effectuer la réduction de la fonction carbonyle en C-7 sur le composé 4.94 qui possède le prémisse de la chaîne latérale droite (Schéma 5.8). Nous espérons que la diminution de la longueur de la chaîne axiale en C-8 puisse réduire légèrement l’encombrement stérique de la face inférieure. L’approche équatoriale serait ainsi favorisée.

O OH OH TBSO TBSO 6 TBSO 7 Système réducteur O O O 4.94 5. 1 5. 2

O OMe O OMe O OMe

Entrée Système réducteur Rendement 5.1/ 5.2

1 NaBH4 2 eq., MeOH, -78°C, 20h >99% <5/ >95

2 NaBH4 1.5 eq., CeCl3 MeOH, -78°C, 20h 80% <5/ >95 3 5.3 3 eq., tBuMgCl 3 eq., toluène, 0°C, 3h 60% <5/ >95 Schéma 5.8

L’utilisation d’un réducteur peu volumineux, tel que le borohydrure de sodium nous permet d’atteindre le produit de réduction quantitativement. Malheureusement, seul l’isomère possédant la configuration non naturelle 5.2 est obtenu. Aucune trace du produit de réduction axiale 5.1 n’est observée (entrée 1). Nous avons ensuite employé le borohydrure de sodium dans les conditions de Luche (entrée 2). Nous nous attendions à ce que le cérium bloque la face axiale, moins encombrée, obligeant ainsi le borohydrure de sodium à s’approcher par la face équatoriale. Hélas, ce système réducteur nous fournit essentiellement le composé de réduction équatoriale 5.2 avec un rendement de 80%.

178 Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C

Comme les réducteurs à faibles exigences stériques ne nous donnent que l’alcool non désiré, nous avons par la suite, testé un réducteur qui possède un volume de Van der Waals très important (entrée 3). Le bis(2,6-di-tert-butyl-4-methylphénoxyde)méthylaluminum 5.3 en association avec un Grignard. Ce système réducteur, introduit par Yamamoto,217 est réputé pour son encombrement stérique élevé. Malheureusement, seul 5.2 est obtenu avec un rendement modeste de 60%.

O O Al Me 5. 3 Schéma 5.9

Il est remarquable que des réducteurs si dissemblables conduisent au même résultat : l’obtention de l’alcool équatorial en C-7.

Pensant que l’encombrement stérique lié au groupement tert-butyldiméthylsilyle pourrait être responsable des problèmes de sélectivités rencontrés lors des différents essais de réduction de la fonction carbonyle en C-7, nous avons déprotégé l’alcool en C-6. La libération de cet alcool nécessite, soit le TBAF, soit le complexe équimolaire acide fluorhydrique/ pyridine (Schéma 5.10).

O O TBSO HO HF/ pyridine

O THF, 48h, 0°C O quantitatif

4.94 5. 4 O OMe O OMe Schéma 5.10

Dans ce dernier cas, le temps réactionnel est d’une longueur surprenante mais le rendement est quantitatif. L’usage du TBAF en solution dans le THF conduit à un rendement modéré en alcool libre (environ 60%).

217 Marouka, K. ; Sakurai, M. ; Yamamoto, H. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3853.

179 Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C

L’alcool est ensuite reprotégé par un groupement acétate. Nous pensons que la présence de ce groupement coordinant peut orienter le cérium sur la face axiale, rendant celle-ci inaccessible. L’hydrure serait donc forcé d’attaquer par la face équatoriale menant ainsi exclusivement à l’alcool axial désiré (Schéma 5.11).

O O OH HO AcO AcO Ac2O, Sc(OTf)3 cat. NaBH4, CeCl3 O MeCN, t.a., 2h O MeOH, -78°C O quantitatif 73% 5. 4 5. 5 5. 6 O OMe O OMe O OMe Ax./ Eq. = 2/1 O Ce O O R1 O - R2 H approche équatoriale

Schéma 5.11

Cette réduction nous fournit un mélange 2 pour 1 en faveur de l’alcool axial. La présence du groupement acétate a donc une influence sur la réduction, mais celle-ci reste toutefois modeste (vide supra).

La stéréochimie relative des deux isomères 5.6 axial et 5.6 équatorial a pu être déterminée par spectroscopie RMN 1H. Dans le cas de l’isomère axial, le proton C-6, au pied du groupement acétate, se retrouve sous la forme d’un doublet de doublet (J1= 10.3 Hz et J2= 3.2 Hz correspondants aux couplages axial/axial et axial/ équatorial respectivement). Tandis que, ce même proton se retrouve sous la forme d’un triplet (J1= J2= 9.3 Hz dans le cas où l’alcool est équatorial (Schéma 5.12).

H OH H H HO 7 H 7 9.3 Hz 5 AcO 5 O AcO 6 O 9.3 Hz 6 10.3 Hz 3.2 Hz R R1 H 1 H

Schéma 5.12

180 Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C

Malgré l’utilisation de systèmes réducteurs très dissemblables, nous obtenons toujours le produit de réduction équatorial non désiré. Ce dernier est, en plus, formé avec une sélectivité totale et avec de bons rendements. Voulant mettre à profit ce résultat peu encourageant, nous avons décidé d’inverser l’alcool équatorial. Ceci nous permettrait d’accéder à l’adduit axial désiré.

Pour cela, nous avons d’abord tenté d’inverser l’alcool porté par le carbone C-7 en utilisant les conditions classiques de la réaction de Mitsunobu (Schéma 5.13).

NO2

OH OH 4-NO -C H CO H 4 eq. O O TBSO 2 6 4 2 TBSO PPh3 4 eq. TBSO

O O DEAD 4 eq., THF, t.a. O

5. 2 5. 7 5. 1 O OMe O OMe O OMe

Schéma 5.13

La réaction de Mitsunobu entre 5.2 et l’acide para-nitrobenzoique, en présence de triphénylphosphine et de DEAD devrait normalement s’effectuer avec inversion de configuration. L’hydrolyse subséquente de l’ester 5.7 devrait donc fournir l’alcool 5.1, avec la fonction hydroxyle en position axiale. Malheureusement, aucune réaction ne se produit lorsque le composé 5.2 est soumis aux conditions de Mitsunobu et il est récupéré en fin de réaction. La présence du groupement tert-butyldiméthylsilyle en α de l’alcool empêche probablement le rapprochement des deux partenaires de la réaction.

181 Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C

Afin de surmonter ce problème de gène stérique, nous avons décidé de transformer l’alcool 5.2 en dérivé activé mésylé 5.8 (Schéma 5.14). Le mésylate étant un excellent groupement nucléofuge, nous espérons pouvoir le substituer avec un nucléophile oxygéné, via une réaction de type SN2, avec inversion de configuration.

OH OMs TBSO TBSO Conditions de réaction O O

5. 2 5. 8 O OMe O OMe

Entrée Conditions de réaction Rendement Observations

1 MsCl 1.1 eq., Et3N 1.3 eq., DCM, t.a. 0% Réactif de départ 2 MsCl 1.1 eq., DMAP cat., pyridine, t.a. >95% Mésylate 5.8 Schéma 5.14

Des conditions douces, utilisant un excès de triéthylamine dans le dichlorométhane à température ambiante, ne permettent pas la formation du mésylate (entrée 1). En effet, le substrat 5.2 est récupéré en fin de réaction. Il faut utiliser de la pyridine comme solvant en présence d’une quantité catalytique de diméthyl- aminopyridine pour pouvoir obtenir le mésylate 5.8 de façon propre et efficace (entrée 2).

Cette difficulté à synthétiser le mésylate 5.8 peut s’expliquer de nouveau par la présence gênante du groupement tert-butyldiméthylsilyle. Un manque de nucléophilie de l’alcool secondaire pourrait aussi être invoqué dans ce cas.

Nous avons ensuite tenté de faire réagir le mésylate 5.8 avec des nucléophiles variés (Schéma 5.15).

OMs OH TBSO TBSO Conditions de réaction O O

5. 8 5. 1 O OMe O OMe

182 Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C

Entrée Conditions de réactions Observations

1 KO2 1.5 eq., DMSO, t.a. Réactif de départ

2 KO2 1.5 eq., 18C6, DMSO, t.a. Réactif de départ

3 K2CO3, MeOH, H2O, reflux Réactif de départ

4 LiOH, EtOH, H2O, reflux Réactif de départ

5 CsOH, 18C6, THF, reflux Réactif de départ Schéma 5.15

En général, le composé 5.8 s’est avéré très stable, quelles que soient les conditions utilisées.

L’utilisation de KO2 comme source d’oxygène nucléophile (entrées 1 et 2), ne donne aucune réaction, même en présence d’un éther couronne qui complexe le potassium et augmente ainsi la nucléophilie de l’oxygène. Les procédures d’hydrolyses basiques, couramment employées, ne sont pas plus efficaces (entrées 3, 4 et 5). Dans tous les cas, le réactif 5.8 est récupéré intact en fin de réaction.

Comme toutes nos tentatives d’inversion nucléophile ont échouées, apparemment à cause d’un manque de réactivité de la part du mésylate 5.8, nous avons abandonné cette voie.

5.2.b. Conclusions

Que l’on utilise un réducteur à faible demande stérique, comme le borohydrure de sodium, ou un réducteur fortement encombré, comme le bis(2,6-di-tert-butyl-4- methylphénoxyde)méthylaluminum, le résultat obtenu est le même. L’hydrure s’approche par la face axiale, électroniquement favorisée, pour donner exclusivement l’alcool équatorial. Les essais d’inversion de cet alcool équatorial 5.2 en alcool axial 5.1, que se soit par réaction de Mitsunobu ou par déplacement du mésylate correspondant 5.8, ont malheureusement échoués.

Nous avons donc décidé d’effectuer la réduction de la fonction carbonyle en C-7 sur le composé 4.100 qui possède la totalité de la chaîne latérale droite.

183 Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C

5.2.c. Réduction de 4.100

Dans le chapitre traitant de la synthèse racémique du monate de méthyle C (chapitre 2), nous avons vu que J. M. Plancher a réussi à lyser de manière sélective l’éther triéthylsilylé grâce à un mélange ternaire THF/AcOH/H2O. Il espérait qu’une complexation de l’agent de réduction par cet alcool en position 13 de la chaîne latérale axiale pourrait favoriser une approche équatoriale du réducteur. Malheureusement, lorsque la cétone est mise en présence de triacétoxyborohydrure de tétraméthylammonium, aucune réduction n’est observée.

Nous savons que ce réducteur agit exclusivement de façon quasi intramoléculaire, après coordination par un alcool présent sur le composé réductible. La réduction se ferait donc via le passage par un état de transition à 10 chaînons 5.11 (Schéma 5.14). Malgré la taille du cycle, nous pensons que la présence de la double liaison et de la relation anti entre le méthyle et la fonction hydroxyle sont des facteurs favorables à la formation de ce cycle. C’est pourquoi nous avons réessayé la réduction avec le triacétoxyborohydrure de tétraméthylammonium mais en modifiant légèrement les conditions réactionnelles. Au lieu d’utiliser un mélange 1/1 d’acide acétique et de propionitrile comme solvant, nous avons employé de l’acétone en présence de 10 équivalents d’acide acétique. De plus, nous avons réalisé la réaction à température ambiante au lieu des -40°C employés par J. M. Plancher (Schéma 5.16).

O OTES O OH TBSO THF/ AcOH/ H2O TBSO 2 / 3 / 2 O 35°C, 16h O 71% 4.100 5. 9 O OMe O OMe

Me4NHB(OAc)3 8 eq. AcOH 10 eq. Acétone, t.a.

O OH OH O MeO TBSO O OP H BOAc OAc O O 5. 11 H 5. 10 O OMe Schéma 5.16

184 Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C

La déprotection sélective du groupement triéthylsilyle se déroule, effectivement, en présence du mélange ternaire THF/ AcOH/ H2O pour fournir l’alcool 5.9 avec un rendement de 71%. Lorsque cet alcool est soumis aux conditions de réduction décrites au préalable, nous n’observons aucune trace du produit de réduction 5.10.

Déçus par ce résultat, nous avons décidé de passer à des essais de réduction directe du composé 4.100.

Lorsque la réduction est effectuée en présence de borohydrure de sodium dans le méthanol et à -78°C, nous obtenons un mélange 2 pour 1 en faveur du produit de réduction équatoriale 5.12 (Schéma 5.17).

O OTES OH OTES TBSO TBSO

NaBH4 3 eq., MeOH O O -78°C, 48h 4.100 65% 5. 12 O OMe O OMe Ax. / Eq. = 1/ 2 Schéma 5.17

Par contre, lorsque la réduction du composé 4.100 est réalisée en présence du même agent réducteur mais, cette fois-ci, à température ambiante, un résultat surprenant est obtenu. A notre plus grande joie, nous observons la formation d’un seul produit correspondant au diol 5.10 possédant l’alcool en C-7 exclusivement axial (Schéma 5.18).

O OTES OH OH TBSO TBSO

NaBH4 3 eq., MeOH O O t.a., 24h 4.100 62% 5. 10 O OMe O OMe

O O MeO O OP H BOMe OMe O 5. 13 H

Schéma 5.18

185 Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C

Lorsque le borohydrure de sodium est mis en solution dans le méthanol, un équilibre entre plusieurs espèces réductrices se produit dans le milieu réactionnel (Schéma 5.19)

MeOH MeOH MeOH NaBH (OMe) NaBH4 3 NaBH2(OMe)2 NaBH(OMe)3 Schéma 5.19

L’espèce la plus active, et donc supposée être responsable de la réduction du groupement carbonyle, est celle contenant trois substituants méthoxy sur le bore. Le bore possédant trois groupements méthoxy est beaucoup plus électrophile que celui portant quatre hydrures et il est donc capable de se complexer à l’alcool en position 13, formé au cours de la réaction. Comme postulé plus haut, cette complexation mènerait à une approche équatoriale (état de transition 5.13), exclusive du réducteur, expliquant de ce fait la sélectivité observée en produit 5.10.

Ceci suppose que le groupement triéthylsilyle est déprotége par le mélange NaBH4/MeOH à température ambiante. Afin de vérifier cette hypothèse, nous avons mis le diol protégé 5.14 en présence du mélange NaBH4/MeOH (Schéma 5.20).

OTES OH NaBH4 3 eq., MeOH TBSO t.a., 12h TBSO quantitatif 5.14 5.15 Schéma 5.20

La déprotection sélective du groupement TES est observée sous ces conditions. L’alcool 5.15 est obtenu quantitativement confirmant ainsi notre hypothèse de complexation du bore par l’alcool libre.

L’inertie de la réaction utilisant le triacétoxyborohydrure de tétraméthylammonium peut être due au fait que l’électrophilie du bore est moins importante lorsqu’il est entouré de groupements acétoxy. Cette diminution de l’électrophilie peut empêcher la complexation avec l’alcool et bloquer toute réduction.

186 Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C

Finalement, l’excision du groupement tert-butyldimethylsilyle par une solution 1M de TBAF, nous fournit le monate de méthyle C 5.12 optiquement pur (Schéma 5.21).

OH OH OH OH TBSO HO TBAF 1M O O THF, t.a., 24h α 5. 10 quantitatif 5.16 [ ]D= + 8.4 (C = 0.5)

O OMe O OMe (+)-monate de méthyle C Schéma 5.21

Les valeurs spectroscopiques observées pour le monate de méthyle C synthétique 5.16 sont en parfait accord avec les données de la littérature attribuées au monate de méthyle C naturel. Malheureusement, aucune donnée concernant la valeur du pouvoir rotatoire n’est décrite.

Afin de nous assurer à 100% que nous possédons l’énantiomère de configuration naturelle, nous avons synthétisé le monate de méthyle C à partir de l’acide pseudomonique A.

5.2.d. Synthèse du monate de méthyle C naturel

La transformation de l’acide pseudomonique A218 en monate de méthyle C se fait en deux étapes selon une procédure décrite dans un brevet219 (Schéma 5.22). Après protection du diol de l’acide pseudomonique A sous la forme d’un acétonide, l’époxyde est réduit en double liaison par traitement avec du sélénocyanate de potassium. Une déprotection de l’acétonide en milieu acide nous fournit l’acide pseudomonique C avec un rendement de 58%.

L’hydrolyse de l’ester en milieu basique conduit à l’acide monique qui est directement traité par du diazométhane pour fournir le monate de méthyle C de configuration naturelle.

218 Un échantillon d’acide pseudomonique A nous a été généreusement offert par GSK. 219 O’Hanlon, P.J. EP 0 003 069 A1.

187 Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C

1. 2,2-diméthoxypropane OH OH AcOEt, APTS OH OH HO 2. KSeCN HO alcool tert-amyle/H2O O reflux O O 3. AcOH 80% O O 58% O O OH O O OH Acide pseudomonique A Acide pseudomonique C

1. NaOH 0.1 M

2. CH2N2

OH OH HO

O α [ ]D= + 8.2 (C = 0.5)

O OMe (+)-monate de méthyle C Schéma 5.22

Le monate de méthyle C obtenu à partir de l’acide pseudomonique A possède une valeur du pouvoir rotatoire identique à celle mesurée pour le monate de méthyle C 5.16 synthétique. Le monate de méthyle C que nous avons synthétisé possède donc bien la bonne stéréochimie absolue.

188 Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C

Comparaison des spectres 1H RMN entre les monates de méthyle C naturel et synthétique

Produit naturel Produit synthétique

OH OH HO

O

O O

189 Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C

5.3. Conclusions

Ce chapitre conclut la synthèse du (+)-monate de méthyle C optiquement actif.

La dernière étape de réduction de la cétone en alcool axial, est celle qui s’est révélée la plus problématique. En effet, la présence de la chaîne latérale en axial conduit à une perte totale de la différentiation stérique entre les deux faces d’approches possibles, diminuant ainsi nos chances de parvenir à l’alcool axial désiré.

Nous avons, heureusement, pu mettre à profit la présence de l’alcool présent sur cette chaîne latérale pour orienter, après complexation à la fonction hydroxyle, l’hydrure entrant de façon équatoriale. Nous obtenons exclusivement l’alcool axial.

La déprotection du groupement tert-butyldiméthylsilyle nous fournit le (+)-monate de méthyle C qui possède un pouvoir rotatoire ([α]D = + 8.4 C = 0.5) identique à celui du (+)-monate de méthyle C naturel ([α]D = + 8.2 C = 0.5).

190 Chapitre 6 - Conclusions générales et perspectives

Chapitre 6 : Conclusions générales et perspectives

Chapitre 6: Conclusions générales et perspectives

191 Chapitre 6 - Conclusions générales et perspectives

6.1. Conclusions générales

La synthèse totale du (+)-monate de méthyle C (Schéma 6.1) représente le cœur de notre recherche. Celui-ci constitue un excellent alibi pour l’utilisation d’une réaction tandem carbonyl-ène-I.M.S.C, développée dans notre laboratoire pour la construction de motifs pyranniques variés.

OH OH HO

O

O OMe (+)-monate de méthyle C Schéma 6.1

Lors de la synthèse racémique, la réaction d’annélation s’effectue entre le fragment A (obtenu par réaction carbonyl-ène entre le formaldéhyde et l’allylsilane 2.1) et le fragment B pour fournir le tétrahydropyranne racémique 2.34 (Schéma 6.2).

O TBSO OH OMe TMS I.M.S.C. O OTBS 2.34 MeO OMe Fragment A Fragment B O OMe Schéma 6.2

Afin d’obtenir un seul énantiomère de ce tétrahydropyranne, nous avons introduit un groupement additionnel temporaire sur le fragment A, créant ainsi un centre de stéréogénie supplémentaire. La position de ce centre, directement sur l’agent annélant, devait favoriser la transmission de l’information chirale lors de la réaction I.M.S.C. (Schéma 6.3).

* A TMS TBSO OTBS I.M.S.C. O R R O A 3.11 3.12

A: groupement additionnel R: alcényle Schéma 6.3

192 Chapitre 6 - Conclusions générales et perspectives

Une réaction carbonyl-ène entre l’allylsilane 2.1 et le crotonaldéhyde a donc été ménée. Nous obtenons ainsi l’adduit ène 3.18 racémique. Une séquence oxydation/ réduction asymétrique nous permet d’atteindre l’alcool 3.29 optiquement actif, avec un excès énantiomérique de 95% (Schéma 6.4). Seule l’utilisation du réducteur chiral BINAL-H possédant un substituant isopropxy nous autorise l’obtention d’aussi bons résultats.

TMS OTBS OH O Et AlCl 2.1 2 Dess 55% TMS Martin TMS O > 99% OTBS OTBS H 3.18 3.68

Li

OiPr Al (S)-BINAL-H H 70%

OH

TMS

OTBS e.e.: 95% 3.29 Schéma 6.4

La réaction de cyclisation entre l’alcool 3.29 et le fragment B se fait avec un rendement de 50%. Le clivage simultané des deux doubles liaisons (le méthylène exocyclique et l’oléfine venant du groupement additionnel sur le fragment A) et la décarbonylation de l’aldéhyde intermédiaire 3.91 en présence du catalyseur de Wilkinson, nous conduisent au tetrahydropyranne 3.90 qui a une pureté optique de 96% (Schéma 6.5). Aucune racémisation ne se produit donc durant cette séquence réactionnelle.

193 Chapitre 6 - Conclusions générales et perspectives

O OH TBSO TBSO 1. mCPBA I.M.S.C. 2. H5IO6 O O O TMS 50% 3.29 OTBS 3.85 3.91 O OMe O OMe

RhCl(PPh3)3 53% (3 étapes)

O TBSO

O

3.90 e.e.: 96% O OMe

Schéma 6.5

Nous avons ensuite appliqué la réaction d’extrusion de CO2 asymétrique des allylvinylcarbonates pour insérer le prémisse de la chaîne latérale. En présence du ligand chiral (S)-SYNPHOS, la sélectivité en faveur de l’allylation axiale est de 5 pour 1 (Schéma 6.6).

O O O TBSO O O TBSO allylchloroformate TBSO (S)-SYNPHOS base Pd (dba) O 2 3 O 41% O 87% 3.90 4.93 4.94 O OMe O OMe O OMe Ax/ Eq. = 5/1 Schéma 6.6

Une réaction de métathèse croisée entre l’oléfine 4.111 et le tetrahydropyranne 4.94 nous fournit le composé 4.100 possédant uniquement la chaîne latérale en position axiale (Schéma 6.7). La récupération de 4.94, ayant la chaîne latérale en équatorial nous permet d’invoquer une complexation du ruthénium par le groupement carbonyle qui inhibe toute réaction de métathèse sur le composé équatorial.

194 Chapitre 6 - Conclusions générales et perspectives

Ax./Eq.: 100/1 O O OTES TBSO catalyseur 4.103 TBSO 5 mol% 8 O toluène, 60°C, 5h O TESO E uniquement Ax./Eq.: 5/1 3 eq. Conv.: 70% Rdt: 58% O OMe O OMe 4.94 4.111 4.100 Schéma 6.7

Finalement, la réduction de la fonction carbonyle avec du borohydrure de sodium dans le méthanol, à température ambiante, nous fournit sélectivement le diol 5.10 possédant l’alcool axial. Une dernière déprotection du groupement tert-butyldiméthylsilyle au TBAF nous conduit au

(+)-monate de méthyle C optiquement actif 5.16 possédant un pouvoir rotatoire de [α]D = +8.4 (Schéma 6.8).

O OTES OH OH TBSO TBSO

NaBH4, MeOH O O t.a., 24h 4.100 5. 10 66% O OMe O OMe TBAF 1M THF, t.a., 24h quantitatif

OH OH HO

O 5.16 α [ ]D= + 8.4 (C = 0.5)

O OMe (+)-monate de méthyle C Schéma 6.8

Les données spectroscopiques de notre échantillon sont en parfait accord avec celles décrites pour le (+)-monate de méthyle C naturel.

En résumé, notre approche impliquant : - une séquence ène-I.M.S.C. pour construire le motif pyrannique substitué de ce produit naturel, - et une allylation stéréosélective, suivie d’une métathèse croisée pour installer la chaîne latérale, - et une réduction stéréodirigée de la cétone 4.100,

195 Chapitre 6 - Conclusions générales et perspectives

nous permet de proposer une synthèse convergente (3 synthons) et efficace du (+)-monate de méthyle C. En nous basant sur la séquence linéaire la plus longue, nous sommes parvenu à notre composé en 8 étapes et avec un rendement de 8.4%.

6.2. Perspectives

A l’issue de ce travail, quelques perspectives intéressantes peuvent être envisagées.

Le motif α-méthylène-γ-butyrolactone est une sous-unité présente dans un grand nombre de produits naturels possédant une activité biologique.220 Il est donc particulièrement intéressant de pouvoir les synthétiser de manière énantiosélective. Les adduits ène 3.29 et 3.70 sont des synthons idéaux pour la génération de ces α-methylène-γ-butyrolactones optiquement pures 6.1 et 6.2 (Schéma 6.9).

OH

TMS O O OTBS 3.29 6.1

OH

TMS TBS O TBS O OTBS 3.70 6.2 Schéma 6.9

Afin d’obtenir les composés 6.1 et 6.2 au départ de 3.29 et 3.70 respectivement, l’une des deux méthodologies développées dans notre laboratoire peuvent être utilisées (Schéma 6.10).221

La première méthode consiste à traiter l’adduit ène 6.3 avec du TBAF puis avec des quantités catalytiques de TPAP et de NMO pour fournir l’α-(triméthylsilylméthyl)-lactone 6.4, avec de bons rendements (Méthode A). L’addition de LDA et de TMSCl sur 6.4 conduit à la formation de la silylenol lactone intermédiaire qui, par réaction avec du NBS et du TBAF, fournit l’exo-méthylène lactone désirée 6.5.

220 Nakayachi, T. ; Yasumoto, E. ; Nakano, K. ; Morshed, S. R. M.; Hashimoto, K.; Kikuchi, H.; Nishikawa, H.; Kawase, M.; Sakagami, H. Anticancer Res. 2004, 24, 737. Fardella, G.; Barbetti, P.; Grandolini, G.; Chiappini, I.; Ambrogi, V.; Scarcia, V.; Candiani, A. F. Eur. J. Med. Chem. 1999, 34, 515 et références citées dans cet article. 221 Leroy, B. ; Dumeunier, R. ; Markó, I. E. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 10215. Leclercq, C. ; Markó, I. E. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 7229.

196 Chapitre 6 - Conclusions générales et perspectives

TMS TMS 1. LDA/TMSCl OTBS 1. TBAF/ THF (Méthode A) 2. TPAP/NMO R O O 2. NBS puis TBAF R O O R OH 6.3 6.4 6.5

TMS OH OTBS 1. NBS KCN/ MnO2 (Méthode B) H R O O 2. TBAF R 6.5 R OH 6.3 6.6 O Schéma 6.10

Cette même lactone 6.5 peut être générée au départ de l’adduit ène 6.3 par une séquence réactionnelle différente (Méthode B). Le traitement de 6.3 par du NBS et du TBAF fournit le β’-hydroxy enal 6.6 intermédiaire, qui n’est pas isolé. Une cyclisation oxydante de 6.6 en présence de cyanure de potassium et d’un excès d’oxyde de manganèse produit l’exo-méthylène lactone 6.5.

L’application de l’une de ces deux voies réactionnelles (Méthode A ou Méthode B) sur les composés 6.7 et 6.9, structurellement proches de 3.29 et 3.70, fournirait des α-methylène-γ- butyrolactones optiquement actives (Schéma 6.11).

OH

R 1 Méthode A ou B TMS R1 O O OTBS 6.7 6.8

OH

Méthode A ou B TMS R 2 O O R2 OTBS 6.9 6.10 Schéma 6.11

L’utilisation de la méthodologie développée au cours de cette thèse pour la synthèse énantiosélective du Monate de méthyle C à la synthèse d’analogues pourrait constituer une deuxième perspective.

Le Monate de méthyle A 6.11 pourrait être obtenu à partir du Monate de méthyle C 5.16 en utilisant la séquence réactionnelle développée par Kozikowski (c. ƒ. chapitre 1, Schéma 6.12).

197 Chapitre 6 - Conclusions générales et perspectives

OH OH OH OH O HO HO 1. PhCHO, TsOH, CuSO4 2. VO(acac) , TBHP O 2 O 3. H2, 10% Pd/C, EtOH 5.16 6.11

O OMe O OMe Schéma 6.12

Cette séquence implique la protection du diol par un benzylidène acétal puis l’oxydation de l’hydroxyalcène par le système VO(acac)2/TBHP et enfin l’hydrogénolyse du groupement protecteur. Grâce à l’effet directeur de l’alcool resté libre, on peut espérer une bonne sélectivité faciale.

Le Thiomarinol C 6.12 et son homologue 6.13 sont des composés rares isolés de l’éponge marine Alteromonas rava (Schéma 6.13).222 Ces derniers possèdent des propriétés anti-bactéricides, antifongiques et herbicides beaucoup plus importantes que celles de l’acide pseudomonique A.223

O OH OH HO HN NH 6.12 R = O S Thiomarinol C S O R NH O O 6.13 R = HN O

Schéma 6.13

Etant donné leurs structures relativement proches de celle du Monate de méthyle C 5.16, il serait pertinent de les synthétiser au départ de celui-ci. Après protection des fonctions hydroxyles de 5.16 (avec des groupements silylés par exemple), l’ester méthylique serait saponifié pour fournir l’acide carboxylique intermédiaire. Ce dernier serait re-estérifié avec l’alcool correspondant 6.14 pour fournir, après déprotection des alcools, les adduits désirés 6.12 et 6.13 (Schéma 6.14).224

222 Shiozawa, H.; Takahashi, S. J. Antibiot. 1994, 47, 851. Stierle, D. B.; Stierle, A. A. Experientia 1992, 48, 1665. 223 Connel, A. C. ; Broom, N. J. P. ; O’Hanlon, P. J. ; Osborne, N. F. ; Pengelly, D. PCT 1995 WO 95/05384. 224 Gao, X. ; Hall, D. G. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1628.

198 Chapitre 6 - Conclusions générales et perspectives

OH OH OH OH HO 1. protection alcools HO 2. NaOH 1M O 3. DIC, DMAP O R 5.16 OH O 5 R O O 6.14 O O 4. déprotection alcools O O O NH NH 6.12 R = HN 6.13 R = HN

S S Schéma 6.14

L’alcool 6.14 serait aisément synthétisé, en 4 étapes, au départ du 1,8-octanol. Cette séquence réactionnelle inclurait : 1) une monoprotection avec un groupement benzyle, 2) une oxydation de l’alcool libre en acide carboxylique, 2) un couplage peptidique avec la diamine correspondante et finalement 4) une déprotection du groupement protecteur par hydrogénation (Schéma 6.15).

1. NaH, BnBr 2. PDC, DMF R HO OH OH 3. DCC, DMAP O 5 6.15 ou 6.16 6.14 4. H2, Pd/C O O NH HN 2 NH HN 2 S 6.15 6.16 S Schéma 6.15

L’amine 6.15 peut être préparée au départ de thioluthine ou d’holomycine,225 tandis que la (R)-3-amino-piperidinone 6.16 est disponible commercialement ou peut être préparée à partir de (D)-ornithine par une procédure décrite dans la littérature.226

225 Ellis, J. E.; Fried, J. H.; Harisson, I. T.; Rapp, E.; Ross, C.H. J. Org. Chem. 1977, 42, 2891. 226 Stark, P. A. ; Thrall, B. D. ; Meadows, G. G.; Abdel-Monem, M. M. J. Med. Chem. 1992, 35, 4264. Dai, K.; Midori, I.; Naokazu, Y.; Shoichi, M.; Kozuyuki, F.; Keiichi, A. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 4158.

199

200 Chapitre 7 – Partie expérimentale

Chapitre 7 : Partie expérimentale

Chapitre 7: Partie expérimentale

201 Chapitre 7 – Partie expérimentale

7.1. Matériel et techniques

Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) ont été réalisés sur des appareils Varian Gemini-200 (1H 250 MHz et 13C 50 MHz), Bruker (1H 250 MHz et 13C 50 MHz), Varian- Gemini-300 et Bruker Ultrashield (1H 300 MHz et 13C 75 MHz) et sur appareil Brucker AM 500 1 13 ( H 500 MHz et C 125 MHz). Les spectres ont été effectués dans le CDCl3 et les déplacements chimiques sont exprimés en parts par million sur l’échelle delta (δ). Le tétraméthylsilane est la référence pour les spectres proton (δ = 0.0 ppm) et le signal du chloroforme deutéré, pour les spectres carbone (δ = 77.00 ppm). Les abréviations utilisées pour caractériser la multiplicité sont : s (singulet), se (singulet élargi), d (doublet), de (doublet élargi), t (triplet), q (quadruplet), quint (quintuplet), hex (sextuplet), m (multiplet), dt (doublet de triplet),…etc. Les constantes de couplages (J) seront toujours exprimées en Hertz (Hz).

Les spectres de masse (MS) ont été enregistrés dans le service du Pr. De Hoffmann et du Pr. Habib (UCL) sur un spectromètre Finnigan-Matt TSQ-70 en impact électronique (IE, 70 eV) et sur un spectromètre Varian Matt 44S en ionisation chimique (CI).

Les spectres infra-rouge ont été enregistrés sur un appareil BIO-RAD FTS 135 à transformée de Fourrier et Shimadzu FTIR8400s calibré sur le polystyrène (1601 cm-1). Les échantillons ont été analysés sous forme de film pur.

Les analyses élémentaires ont été effectuées dans les laboratoires de microanalyse du Pr. Jäger (Institut für Organische Chemie, Universität Stuttgart, Allemagne) et du Pr. Z. Riedl (Hongrie).

Les chromatographies éclairs ont été réalisées sur Silica gel 60 ROCC (40-63 μm). Les chromatographies sur couches minces (CCM) ont été effectuées sur plaques Silica gel 60 F254 Merck. Les révélations de celles-ci se sont faites sous ultra-violet (UV) ou par réaction avec une solution de KMnO4, de vanilline ou d’acide phosphomolybdique.

Les chromatographies en phase gazeuse (CPG) ont été réalisés sur appareil Carlo Erba Instruments GC 8000 Top. La détection est de type F.I.D. L’injecteur et le détecteur sont portés à 280°C. Les pressions de gaz sont : Hélium (gaz vecteur) 75 KPa, Air (comburant) 95 KPa, Hydrogène (carburant) 55 KPa. La colonne achirale est du modèle Optima 5 (30 m x 0.25 mm, 0.25 μm). La colonne chirale est du modèle Chirasil-Dex CB (25 m x 0.25 mm x 0.25 μm) de Chrompack (β-cyclodextrine liée de façon covalente à une silice modifiée).

Les purifications par MPLC sont réalisées sur de la silice Merck 60 (0.020 à 0.040 mm). La colonne (diamètre : 80 mm, capacité : 1000g de silice) et le vérin sont de la marque Prochrom. Le détecteur UV est du type Dynamax UV-1 monobande.

202 Chapitre 7 – Partie expérimentale

7.2. Purification des solvants et des réactifs

• Dichlorométhane (DCM) Le DCM p.a. est traité par des portions d’acide sulfurique concentré, jusqu’à ce que la solution acide soit incolore (1-3 portions) puis lavé successivement par de l’eau déminéralisée, par une solution aqueuse d’hydrogénocarbonate de sodium (5% en poids) et à nouveau lavée à l’eau

déminéralisée. Un pré-séchage est effectué sur CaCl2. Après filtration, le dichlorométhane est

chauffé à reflux sur CaH2 puis distillé.

• THF, éther éthylique, benzène Reflux puis distillation sur sodium et benzophénone, sous une atmosphère d’argon.

• Acétonitrile, propionitrile, chlorure de triméthylsilane, allyltriméthylsilane

Reflux puis distillation sur CaH2, sous une atmosphère d’argon.

• TMSOTf De l’allyltriméthylsilane (environ 15% en volume) est ajouté au TMSOTf à purifier. Le mélange est chauffé à 60°C pendant 1h. Les composés volatils (propène et allyltriméthylsilane) sont évaporés sous vide (20 mBar). Le TMSOTf est distillé sous vide (41-42 °C sous 20 mbar).

• 2,6-diphénylphénol

Le 2,6-diphénylphénol, en solution dans le DCM, est pré-séché sur MgSO4. Après filtration et évaporation du solvant, il est séché sous vide (100°C, 10-1 mbar, 1h).

• Pyridine, triéthylamine, TMEDA Reflux sur KOH puis distillation, sous une atmosphère d’argon.

• Méthanol et éthanol Reflux sur tournures de magnésium puis distillation, sous une atmosphère d’argon.

203 Chapitre 7 – Partie expérimentale

7.3. Synoptique des composés synthétisés

TMS OTMS TMS OH 2.5 p. 210 2.6 p. 212

OH TMS OTBS TMS 2.1 p. 214 2.23 OTBS p. 216

O OTMS

OMe OMe 2.32 2.31 p. 219 p. 220

O O OMe 2.33 TMS 3.68

MeO OMe p. 221 OTBS p. 224

OH TBSO

O TMS 3.18 3.85 OTBS p. 218 O OMe p. 227

TBSO TBSO

O O O 3.83 3.1

O OMe p. 229 O OMe p. 230 O O TBSO TBSO

O O O 3.91 3.85

O OMe p. 232 O OMe p. 232

204 Chapitre 7 – Partie expérimentale

OAc OH

TMS 3.28 TMS 3.29

OTBS p. 234 OTBS p. 225

MeO MeO O O

O O

TMS 3.31 (R,S) TMS 3.31 (S,S)

OTBS OTBS 236 OEt OEt

Br OEt OEt Br 3.22 p. 238 3.23 p. 239

OEt O TBS TBS OEt H 3.24 p. 240 3.19 p. 241

OH O

TMS TBS TMS TBS 3.20 3.69 OTBS p. 242 OTBS p. 244

O OH TBSO

O TMS TBS TBS 3.70 3.78 OTBS p. 245 O OMe p. 246 O

O O O

4.91 trans 4.89 p. 249 p. 248

205 Chapitre 7 – Partie expérimentale

O O O

O 4.91 cis p. 249 p. 250

O

O O O

p. 251 p. 252

O

O O O TBSO

O p. 253 4.93

O OMe p. 254

O O TBSO TBSO

O O 4.94 cis 4.94 trans

O OMe O OMe p. 256

H OH TESO O TESO 4.96' 4.96 p. 258 p. 258

OH O Cl

TESO TESO O 4.97 p. 261 4.98 p. 263

OTES

TESO 4.111 TESO p. 264 4.112 p. 265

206 Chapitre 7 – Partie expérimentale

OH O OTES TBSO TBSO

O O 5.2 4.100

O OMe p. 266 O OMe p. 268

O OH OH OH TBSO TBSO

O O 5.9 5.10

O OMe p. 270 O OMe p. 272

OH OH HO O

O O 5.16 OBn 3.17 p. 276

O OMe p. 274

OH O OBn H TMS 3.14 OBn 3.15 p. 277 OTBS p. 278

OTBS OTBS

TESO OH 5.14 p. 280 5.15 p. 281

207 Chapitre 7 – Partie expérimentale

7.4. Procédures expérimentales

2-Triméthylsilanylméthyl-3-triméthylsilanyloxy-propène (2.5)

nBuLi 2.4 eq. TMEDA 2.6 eq. TMSCl 4.5 eq. OH TMS OTMS THF/Et O -30°C à 25°C 2 Li O 2.5 0°C à 25°C, 48h Li 20 min. 2.2

Un tricol de 2 l est équipé d’une agitation mécanique, d’un réfrigérant surmonté d’un robinet à 3 voies vide-argon, et d’un septum. L’ensemble de l’appareillage est purgé à argon. Le tricol est chargé avec une solution de nBuLi dans l’hexane (540 ml, 2.0 M, 1.07 mol, 2.64 eq.). La majorité de l’hexane est évaporée sous pression réduite jusqu’à ce qu’une huile visqueuse soit obtenue. Le tricol est alors ramené à la pression atmosphérique, sous argon, et refroidi à 0°C (bain glace/eau). De l’éther diéthylique (500 mL) anhydre est transféré, suivi par du TMEDA sec (160 ml, 137 g, 1.18 mol, 2.91 eq.). L’alcool allylique 2.2 (34 ml, 29.14 g, 0.404 mol, 1.0 eq) est injecté en 20 min. Une réaction vigoureuse a lieu, suivie d’un léger reflux de solvant. Lorsque l’évolution gazeuse cesse, du THF sec (350 ml) est additionné et la solution revient lentement à température ambiante. L’agitation est maintenue pendant 36h. Le dianion forme alors une solution rouge sombre. Le milieu réactionnel est refroidi à -30°C puis le TMSCl (230 mL, 197 g, 1.81 mol, 4.5 eq.) est transféré en 1 min. Le milieu réactionnel prend une coloration blanche laiteuse. Après 5 min, le bain réfrigérant est supprimé et l’agitation est maintenue 15 min. Le mélange réactionnel est dilué par de l’éther diéthylique

(1.5 l) puis neutralisé avec précaution par l’ajout d’une solution aqueuse saturée de K2CO3 (1 l). Les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite à l’éther diéthylique (1.5 l). L’ensemble des phases organiques est lavé successivement par de l’eau déminéralisée (1 l), par une solution saturée aqueuse saturée de sulfate de cuivre (2×1 l), et à nouveau à l’eau (0.7 l). La

solution est séchée sur K2CO3 puis le solvant évaporé par distillation à pression atmosphérique (température du bain = 120°C). L’huile résiduelle est distillée sous pression réduite (55 à 60°C, 5 mbar). Le ballon de récupération est plongé dans la carboglace.

Rendement: 45%

208 Chapitre 7 – Partie expérimentale

Ha 4 Hb Aspect physique : liquide incolore -1 Si O Masse moléculaire : 216.48 g.mol 2 Si 5 3 1 6 R.N. : [83378-96-5] θeb= 58°C sous 5 mbar

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) 4a 4.90 s 1 2 145.92 4b 4.62 s 1 4 106.62 1 3.92 s 2 1 66.49 3 1.47 s 2 3 22.77 6 0.12 s 9 5/6 -0.47 5 0.02 s 9 5/6 -1.37

M.S. (EI) m/z: +• + + 216.0 (M , 2), 147.0 (Me3SiOSiMe2 , 100), 133.0 (Me3SiOSiMeH , 9), 113.0 (19), 73.0 + (Me3Si , 74).

I.R. (cm-1): 2957 (fort, H-C); 1647 (faible, C=C); 1636 (faible); 1251 (fort, C-O-Si); 1085 (fort).

209 Chapitre 7 – Partie expérimentale

2-triméthylsilanylméthyl-prop-2-èn-1-ol (2.6) Méthode A

H2SO4 0.4M TMS OTMS TMS OH THF/H2O 1h30, 20°C 2.6 2.5

A une solution de triméthylsilyl 2-[(triméthylsilyl)méthyl]-2-propényl éther 2.5 (18.3 g, pureté 85%, 71.9 mmol) dans le THF (150 ml) est additionné de l’acide sulfurique aqueux (0.4 M, 38 ml). Une agitation vigoureuse est maintenue durant 1h30. Au mélange réactionnel est alors ajouté avec précaution du carbonate de sodium (2.5 g env.) jusqu’à disparition de l’effervescence. Après contrôle du pH (8 env.), les deux phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite trois fois avec de l’éther diéthylique. L’ensemble des phases organiques est séché sur carbonate de potassium et le solvant évaporé. 11.1 g d’une huile quasiment incolore sont obtenus (pureté >90% par R.M.N.).

Rendement: 96 %

Méthode B

Br Ni(acac)2 0.02 eq. TMS MgCl OH THF, 0°C, 1h TMS OH 2.6 2.8 2.10

A une solution refroidie à 0°C de Ni(acac)2 (4 mg, 14 µmol, 0.02 eq.) et de bromure vinylique 2.10 (60 µl, 96 mg, 0.70 mmol, 1.0 eq.) dans le THF (4 ml) est additionné le magnésien silylé 2.8 en solution dans le THF (2M, 1.0 ml, 2.0 mmol, 2.9 eq.). La solution prend une coloration brune. Après 1h à 0°C, la solution est diluée par de l’éther diéthylique (4 ml), puis neutralisée par une solution aqueuse saturée d’hydrogénocarbonate de sodium (2 ml). De l’eau est additionnée (1.5 ml). La phase aqueuse est extraite 3 fois à l’éther diéthylique (3×3 ml). Après concentration, la purification est menée par chromatographie flash (silice 10 g, éluant DCM). Une fraction est isolée (81 mg).

Rendement : 80%

210 Chapitre 7 – Partie expérimentale

Ha 4 Hb Aspect physique : huile incolore -1 Si OH Masse moléculaire : 144.28 g.mol 2 5 3 1 R.N.: [81302-80-9] θeb= 55°C sous 5 mbar

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) 4a 4.98 s 1 2 146.95 4b 4.62 s 1 4 106.71 1 3.92 s 2 1 67.02 OH 1.70 se 1 3 23.34 3 1.51 s 2 5 -1.40 5 0.02 s 9

I.R. (cm-1): 3600-3100 (large, OH); 2950 (fort, H-C), 1647 (C=C), 1050.

211 Chapitre 7 – Partie expérimentale

3-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)-2-triméthylsilanylméthyl-propène (2.1) Méthode A

TBSCl 1.5 eq. imidazole 3.0 eq. TMS OH TMS OTBS DMF 16h, 0°C à 25°C 2.1 2.6

A une solution, refroidie à 0°C, de TBSCl (35.5 g, 235 mmol, 1.5 eq) et d’imidazole (32.0 g, 0.470 mmol, 3.0 eq) dans du DMF (100 ml) est additionné le 2-triméthylsilylméthylprop-2-èn- 1-ol (2.6) (26.0 g, pureté 90%, 162 mmol, 1.0 eq.). La solution revient lentement à température ambiante après fusion du bain de glace. L’agitation est maintenue 16 h. La solution jaune est diluée par de l’hexane (500 ml) puis lavée deux fois à l’eau distillée. La phase organique est séchée sur du carbonate de potassium et le solvant évaporé. 56.3 g d’huile sont obtenus. La purification est menée par distillation sous pression réduite (65-70 sous 2.5 mbar).

Rendement: 90%.

Méthode B

Br Ni(acac) 0.02 eq. TMS MgCl OTBS 2 TMS OTBS THF, 0°C, 1h

2.8 2.7 2.1

A une solution refroidie à 0°C de Ni(acac)2 (2 mg, 7 µmol, 0.02 eq.) et de bromure vinylique 2.7 (80 µl, 90 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq.) dans le THF (2 ml) est additionné le magnésien silylé 2.8 en solution dans le THF (2M, 230 ml, 0.46 mmol, 1.3 eq.). La solution prend une coloration brune. Après 1h à 0°C, la solution est diluée à l’éther diéthylique (4ml), puis neutralisée par une solution aqueuse saturée d’hydrogénocarbonate de sodium (2 ml). De l’eau est additionnée (1.5 ml). La phase aqueuse est extraite 3 fois à l’éther diéthylique (3×3 ml). Après concentration, la purification est menée par chromatographie flash (silice 5 g, éluant EP). Une fraction est isolée (81 mg).

Rendement : 88%

212 Chapitre 7 – Partie expérimentale

Aspect physique : liquide incolore Masse moléculaire : 258.55 g.mol-1 R.N. : [237749-52-9] Ha 4 Hb θeb= 125°C sous 33 mbar 6 -3 Si O ρ = 0.805 g.cm 2 Si 5 3 1 8 Analyse élémentaire pour C13H30OSi2 7 Elément C H Calculé (%) 60.39 11.69 Trouvé (%) 60.36 11.74 Ecart (%) 0.03 0.05

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 4a 4.90 s 1 2 147.90 3 24.73 4b 4.60 s 1 4 108.86 8 20.20 1 3.95 s 2 1 68.85 5 0.66 3 1.45 s 2 7 27.96 6 -5.28 7 0.88 s 9 6 0.10 s 6 5 0.00 s 9

M.S. (EI) m/z : + + 257 (M , 10), 201 (20), 147 (100), 133 (22), 73 (Me3Si , 92).

I.R. (cm-1):

2956 (H-C, fort); 2930 (H-C, fort); 2858 (H-C, fort); 1474 (H2C=C, moyen); 1250 (C-O-Si, fort); 838 (fort).

213 Chapitre 7 – Partie expérimentale

(3Z)-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-trimethylsilanylmethyl-but-3-en-1- ol (2.23):

OH MAP-H OCH2 TMS OTBS TMS DCM/toluène 2.1 0°C, 1h 15 2.23 OTBS

Une solution de 2,6-diphénylphénol (10.6g, 43.0 mmol, 6.0 eq.) dans le dichlorométhane sec

(50 ml) est ajoutée lentement, à température ambiante, à une solution de AlMe3 dans le toluène (10.8 ml, 2M, 21.5 mmol, 3.0 eq.). Un dégagement de méthane intervient immédiatement. Le milieu réactionnel, jaune orangé, est agité 1h à température ambiante puis refroidi à 0°C. Une solution de trioxane (645 mg, 21.5 mmol, 3.0 eq.) dans le dichlorométhane sec (6 ml) est introduite. La solution est agitée 1h à 0°C. Elle garde une coloration jaune et prend un aspect laiteux. Enfin, une solution d’allylsilane 2.1 (2.32g, 7.17 mmol, 1.0 eq.) dans 10 ml de dichlorométhane est introduite à la seringue. Après 1h15 d’agitation à 0°C, le mélange réactionnel, très foncé, est dilué par 400 ml de DCM puis est extrait par du DCM (3 x 250 ml). L’ensemble des phases organiques est séché sur

MgSO4 et le solvant est évaporé. 12.3g de cristaux jaunâtres sont obtenus. La purification est menée par M.P.L.C. (silice : 1000g ; éluant : DCM ; débit : 150 ml/min., détection UV : 235 nm). Deux fractions sont séparées : -fraction 1 : 9.7g de 2,6-diphénylphénol (90% de reconversion) -fraction 2 : 1.35g de 2.23.

Rendement : 65%.

214 Chapitre 7 – Partie expérimentale

Aspect physique : huile incolore 10 Masse moléculaire : 288.57 g.mol-1 4 OH ρ = 0.910 g.cm-3 Si 1 2 Analyse élémentaire pour C14H32O2Si2 5 3 O 8 Elément C H Si 6 9 Calculé (%) 58.27 11.18 7 Trouvé (%) 58.17 11.06 Ecart (%) 0.10 0.12

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3) N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) 1 6.03 s 1 1 134.00 10 3.55 t 10.0 2 2 114.40 4 2.03 td 10.0 ; 1.0 2 10 60.10 OH 1.54 se 1 4 36.71 3 1.45 d 1.0 2 8 25.81 9 0.88 s 9 9 18.23 6, 7 0.1 s 6 3 17.11 5 0.0 s 9 5 -0.62 6,7 -5.16

M.S. (EI) m/z : + + + + 288.0 (M , 48); 257.0 (M - CH2OH, 15); 233.0 (33); 231.0 (M. -tBu, 35); 157.0 (M. - OTBS, 7), 147.0 (100); 73.0 (75).

I.R. (film, cm-1) : 3354 (faible, O-H), 2955 (fort, C-H), 2931 (fort, C-H), 2888 (fort), 2859 (fort, C-H), 1664 (moyen, C=C), 1249 (fort, Si-O-C), 1160 (fort), 838 (fort).

215 Chapitre 7 – Partie expérimentale

1-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)-2-triméthylsilanylméthyl-hepta-1,5-dièn-4- ol (3.18):

OTBS O OH Et2AlCl 1,5 eq TMS OTBS TMS H CH Cl 0°C, 1h 2 2, 3.18 2.1

Dans un bicol de 25 ml, l’allylsilane 2.1 (183 mg, 0.707 mmol, 1 eq) et le crotonaldéhyde (74 mg, 1.061 mmol, 1.5 eq) sont dissous dans le dichlorométhane (5 ml). A 0°C, une solution de chlorure de diéthylaluminium 1M dans l’hexane (1.061 ml, 1.061 mmol, 1.5 eq) est additionnée goutte à goutte au mélange réactionnel qui est agité 1h à 0°C. La solution est, ensuite, diluée au dichlorométhane (20 ml) et traitée par une solution aqueuse

saturée en NaHCO3 (20 ml). La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane (2x20 ml). Les

phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO4, filtrées et le solvant évaporé sous pression réduite. L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie flash sur gel de silice (EP/AcOEt= 9/1) pour fournir 123 mg d’alcool homoallylique 3.18.

Rendement : 53%.

Aspect physique : huile incolore

9 Formule brute : C17H36O2Si2 Si 10 11 Masse molaire : 328.65 g/mol 13 O 7 + OH HRMS (ES+, M+Na ) pour C17H36O2Si2, 2 Si Calculé: 351.2152 g/mol 1 4 6 12 3 5 8 Trouvé: 351.2137/mol.

216 Chapitre 7 – Partie expérimentale

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3) N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) 7 6.09 s 1 7 134.59 2 5.73 dqd 15.3, 6.3, 0.9 1 3 133.38 3 5.66 ddq 15.3, 6.5; 1.6 1 2 126.49 4 4.02-4.12 m 1 6 114.43 5a 2.06 ddd 13.7, 4.3, 1.3 1 4 69.11 5b 1.90 dd 13.8, 9.1 1 5 41.96 13 1.81 se 1 11 25.63 8a 1.72 d 14.6 1 10 18.07 1 1.70 d 6.4 3 1 17.71 8b 1.26 d 14.6 1 8 17.01 11 0.91 s 9 12 -0.75 9 0.10 s 6 9 -5.36 12 0.01 s 12

M.S. (EI) m/z : 327.2 (M.+, 1), 311.2 (10), 271.1 (M.+-tBu., 8), 217.2 (32), 197.1 (M.+-OTBS., 62), 115.1 (TBS+, 100), 73.1 (TMS+, 40)

I.R. (film, cm-1) : 3471 (faible, O-H), 2953 (fort), 2930 (fort), 2897 (moyen), 2858 (faible, C-H), 1472 (faible), 1248 (fort), 1107 (fort), 1028 (fort), 840 (fort), 778 (fort).

3-méthyl-but-2-énoate de méthyle (2.31)

O O H SO 0.5 eq. OH 2 4 OMe MeOH, reflux, 16h 2.31

Dans un ballon de 250 ml surmonté d’un réfrigérant sont introduits l’acide 3,3-diméthylacrylique (40 g, 400 mmol, 1.0 eq), le méthanol (180 ml) et de l’acide sulfurique concentré (≈18 M, 11 ml, 200 mmol, 0.50 eq.). La solution est chauffée à reflux durant 16h. Après refroidissement, la solution est coulée sur 100 g de glace dans une ampoule à décanter puis diluée par 400 ml d’éther diéthylique. La phase organique est lavée par 100 ml d’eau et par des solutions aqueuses saturées d’ hydrogénocarbonate de sodium (100 ml) et NaCl (100 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et les solvants sont évaporés. La

purification est menée par distillation: θeb= 130-135°C. 34.5 g d’un liquide incolore sont obtenus (pureté >95% par C.P.G.).

Rendement : 76%

217 Chapitre 7 – Partie expérimentale

O Aspect physique : liquide incolore 1 3 2 O Masse moléculaire : 114.14 g.mol-1 R.N.: [924-50-5] 4 5 6 θeb= 130-135°C ρ= 0.873 g.cm-3

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 3 5.60 sept 1.2 1 2 167.63 4 27.88 1 3.60 s 1 5 157.22 6 20.70 6 2.09 d 1.2 3 3 116.30 4 1.82 t 1.2 3 1 51.25

I.R. (cm-1): 2950 (moyen, H-C); 1724 (fort, C=0); 1663 (moyen, C=C); 1233 (fort); 1152 (fort).

(1-méthoxy-3-méthyl-buta-1,3-diényloxy)-triméthyl-silane (2.32)

1) LDA 1.2 eq. O THF/heptane OTMS -78°C à -35°C, 2h OMe OMe 2) TMSCl 2.1 eq. THF/heptane -35°c à 25°C, 1h 2. 32 2.31

A une solution refroidie à 0°C de nBuLi dans l’hexane (35 ml, 87.5 mmol, 2.5 M, 1.2 eq) et de THF (160 ml) est additionnée de la diisopropylamine distillée (12.4 ml, 9.60 g, 94.8 mmol, 1.3 eq). Le mélange est agité 20 min à 0°C puis refroidi à -78°C. Du méthyl 3,3-diméthyl acrylate 2.31 (9.5 ml, 8.32 g, 72.9 mmol, 1.0 eq) en solution dans du THF anhydre (10 ml) est alors additionné lentement (5 min). La température de la solution remonte à -35°C en 2 h, à l’issue desquelles le TMSCl est introduit (19 ml, 16.3 g, 150 mmol, 2.1 eq). Après 15 min, le bain réfrigérant est retiré. L’agitation est maintenue 45 min à température ambiante. Les composés volatils sont évaporés in vacuo. L’huile brute est reprise par de l’éther de pétrole. Le précipité de LiCl est éliminé par filtration. L’éther de pétrole est évaporé. 14.0 g d’une huile jaune sont obtenus (pureté R.M.N. >90%). Aucune purification n’est réalisée.

Rendement : quantitative.

218 Chapitre 7 – Partie expérimentale

7 Si O 1 Aspect physique : liquide incolore 3 O 2 Masse moléculaire : 186.32 g.mol-1 Ha 5 4 6 Hb

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) 4a 4.74-4.78 m 1 5 140.28 4b 4.40-4.60 m 1 4 107.4 3 4.23 s 1 3 80.61 1 3.54 s 3 1 52.93 6 1.90 se 3 6 23.54 7 0.21 s 9 7 0.31 C-2 est invisible dans les conditions d’enregistrements.

(2E)-5,5-diméthoxy-3-méthyl-pent-2-énoate de méthyle (2.33E) (2Z)-5,5-diméthoxy-3-méthyl-pent-2-énoate de méthyle (2.33Z)

O OTMS HC(OMe)3 2.0 eq. OMe OMe TMSOTf 0.07 eq. CH2Cl2 2.33 E/Z -78°C, 14h 2.32 MeO OMe E/Z= 2/1

A une solution refroidie à -78°C d’éther d’énol 2.32 (13.6 g, 72.9 mmol, 1.0 eq.) et de triméthylorthoformate sec (16.0 ml, 15.5 g, 146 mmol, 2.0 eq) dans le DCM (200 ml) est additionné du TMSOTf (920 µl, 1.13 g, 5.1 mmol, 0.07 eq.). Après 16 h d’agitation dans la carboglace, le mélange réactionnel est placé sur 200 ml d’une solution saturée d’hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite par du DCM. L’ensemble des phases organiques est séché sur carbonate de potassium. Après filtration et évaporation, une huile orange est obtenue. Elle est constituée d’un mélange de 2.33E, 2.33Z, et 2.32 dans des proportions 63/31/5. Des traces de TMSOTMS sont aussi observées. La purification est menée par distillation sous pression réduite (0.2-0.3 mbar). 2 fractions sont recueillies:

219 Chapitre 7 – Partie expérimentale

Fraction1: <50°C; 0.3 g; mélange de 2.32 et de TMSOTMS Fraction 2: 55-62°C; 10.5 g; mélange de 2.33E/2.33Z dans les proportions 2/1.

Rendement: 77 %

Purification chimique du (2E)-5,5-diméthoxy-3-méthyl-pent-2-énoate de méthyle

O O O OMe Allyltriméthylsilane 1.1 eq. OMe OMe BF3.Et2O 1.0 eq. 2.33 E/Z DCM, -78°C à 20°C, 6h 2.33E 2.35 MeO OMe E/Z= 2/1 MeO OMe MeO

A un mélange refroidi à –78°C de 2.33E/2.33Z (proportions molaires 2/1, 2.82 g, soit 5.0 mmol de 2.33Z, seul considéré comme réactif, 1.0 eq.) d’allyltriméthylsilane distillé (0.874 ml,

628 mg, 5.5 mmol, 1.1 eq) et de DCM sec (60 ml) est additionné lentement du BF3.Et2O distillé (610 µl, 705 mg, 5.0 mmol, 1.0 eq). La solution remonte lentement (en 5 heures) à la température ambiante puis est encore agitée 1h. La solution rouge foncé est traitée avec une solution saturée d’hydrogénocarbonate de sodium (10 ml). En 1 min, la solution vire alors du rouge au jaune. Les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec du DCM. Après évaporation du solvant, la purification est menée par M.P.L.C. (éluant DCM, silice 0.015- 0.040 mm, 1000 g, course 4 mm, débit 150 ml.min-1 , détection U.V. 240 nm). Une fraction est

isolée. Après séchage sur Na2SO4, filtration et évaporation du solvant, 846 mg d’une huile légèrement jaune sont obtenus.

Reconversion en 2.33E: 90%

Rem. : le produit d’allylation de Sakuraï n’a pu être isolé avec une pureté satisfaisante.

Aspect physique : liquide incolore Masse moléculaire : 188.22 g.mol-1 O θeb ≈ 62°C sous 0.3 mbar 1 -3 3 2 O ρ= 1.022 g.cm Analyse élémentaire pour C9H16O4 4 5 6 8 Elément C H O 7 O Calculé (%) 57.43 8.57 Trouvé (%) 57.32 8.53 Ecart (%) 0.11 0.04

220 Chapitre 7 – Partie expérimentale

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 3 5.70 se 1 2 166.82 4 43.81 7 4.48 t 5.7 1 5 154.87 6 19.10 1 3.62 s 3 3 117.72 8 3.26 s 6 7 102.73 4 2.38 dd 1, 5.7 2 1 52.90 6 2.14 d 1.3 3 8 50.71

I.R. (cm-1): 2951 (H-C, large); 2833 (H-C, moyen); 1720 (C=0, fort); 1650 (C=C, moyen); 1437 (moyen); 1225 (fort); 1154 (fort); 1120 (fort); 1082 (fort).

M.S. (EI) m/z: +• + • + 188.2 (M , 0); 157.1 (M , perte de MeO , 30); 125.1 (17); 75.2 ((MeO )2CH, 100).

O Aspect physique : liquide incolore 1 -1 3 2 O Masse moléculaire : 188.22 g.mol θ ≈ 62°C sous 0.3 mbar 4 6 eb 5 ρ -3 8 = 1.022 g.cm O 7 O

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 3 5.60-5.75 m 1 2 166.51 6 37.01 7 4.49 t 5.7 1 5 155.99 4 26.41 1 3.62 s 3 3 117.20 8 3.30 s 6 7 104.29 6 2.89 d 5.7 2 1 53.58 4 1.89 se 3 8 52.93

221 Chapitre 7 – Partie expérimentale

(1Z, 5E)-1-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-2-(triméthylsilyl)méthyl)hepta-1,5- diène-4-one (3.68)

OH O Dess-Martin TMS TMS 3.18 DCM, t.a. 3.68 OTBS OTBS

A une solution d’alcool racémique 3.18 (0.1 g, 3 mmol, 1 eq.) dans le DCM (5 ml), refroidie à 0°C, est additionné le réactif de Dess-Martin reagent (0.2 g, 4.5 mmol, 1.5 eq). Le bain de glace est retiré et le mélange réactionnel est agité, à température ambiante pendant 1h30. Le mélange réactionnel est dilué avec 25 ml de DCM est est ensuite neutralisée avec une solution de NaOH 0.5M. Après filtration sur silicagel, le solvant est évaporé sous pression réduite. 0.09g d’une huile légèrement jaune est obtenu.

Rendement: 90%.

O 2

5 4 1 Aspect physique : huile légèrement jaune 9 3 Si Formule brute : C H O Si 7 17 34 2 2 8 6 O 10 Masse molaire : 326.62 g/mol Si 11 12

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 2 6.89 dt 15.3 1 4 198.92 1 17.80 3 6.20 dd 15.3 1 2 142.21 12 -0.70 7 6.11 s 1 7 135.53 9 -5.60 5 2.95 s 2 3 130.27 1 1.85 dd 1.6, 8.5 3 6 112.88 8 1.46 s 2 5 46.10 12 0.92 s 9 11 25.61 10 0.11 s 6 8 18.10 9 0.08 s 9 10 18.05

222 Chapitre 7 – Partie expérimentale

I.R. (cm-1): 2954.7; 2929.6; 2858.3; 1695.3; 1668.3; 1629.7; 1471.5; 1247.8; 1164.9; 1101.2; 837.0; 781.12.

M.S. (EI) m/z: 327 (M+1, 100); 210 (-OTBS, 7); 196 (15); 195 (80).

Réduction asymétrique de l’énone 3.68 avec le BINAL-H (alcool 3.29)

O OH

BINAL-H 3 eq. TMS THF, -78°C TMS

3.68 OTBS 3.29 OTBS

Du (S)-BINAL-H, préparé en mélangeant du LiAlH4 (1M dans le THF, 20.7 ml, 20.7 mmol, 3 eq.), de l’iPrOH (2M dans le THF, 1.6 ml, 20.7 mmol, 3 eq) et du (S)-BINOL (5.94 g, 20.7 mmol, 3 eq.) dans le THF (6 ml), est additionné goutte à goutte à une solution, refroidie à -78°C, d’énone 3.68 (2.06 g, 6.91 mmol, 1 eq.). Le mélange réactionnel est agité à -78°C pendant 20h au bout desquelles du MeOH est additionné (2 ml).

Le mélange réactionnel remonte à température ambiante, et est dilué avec de l’ Et2O. La solution est agitée, à température ambiante, pendant 1h puis filtrée. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/AcOEt= 20/1). 1.58g d’une huile incolore sont obtenus.

Rendement: 70%. e.e.: 95%. (determiné par dérivatisation au Naproxen® et analyse 1H RMN).

223 Chapitre 7 – Partie expérimentale

Aspect physique : huile incolore OH 2 Formule brute : C17H36O2Si2 5 4 1 3 Masse molaire : 328.65 g/mol Si 7 6 12 8 HRMS (TOF MS ES+) pour C17H36O2NaSi, O Si 10 Calculé: 351.2137 g/mol 9 11 Trouvé: 351.2152 /mol.

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3) : N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) 7 6.09 s 1 7 134.59 2 5.73 dqd 15.3, 6.3, 0.9 1 3 133.38 3 5.66 ddq 15.3, 6.5; 1.6 1 2 126.49 4 4.02-4.12 m 1 6 114.43 5a 2.06 ddd 13.7, 4.3, 1.3 1 4 69.11 5b 1.90 dd 13.8, 9.1 1 5 41.96 13 1.81 se 1 11 25.63 8a 1.72 d 14.6 1 10 18.07 1 1.70 d 6.4 3 1 17.71 8b 1.26 d 14.6 1 8 17.01 11 0.91 s 9 12 -0.75 9 0.10 s 6 9 -5.36 12 0.01 s 12

I.R. (cm-1) : 3471 (fort, O-H) ; 2953 (moyen , C-H) ; 2930 (moyen, C-H) ; 2897 (fort) ; 2858 (moyen); 1472 (fort) ; 1248 (fort) ; 1107 (faible) ; 1028 (moyen); 840 (moyen) ; 778 (fort).

MS (CI) m/z : 327.2 (M.+, 1), 311.2 (10), 271.1 (M.+-tBu., 8), 217.2 (32), 197.1 (M.+-OTBS., 62), 115.1 (TBS+, 100), 73.1 (TMS+, 40).

D [α] 20 : +11 (C = 0.1, CHCl3).

224 Chapitre 7 – Partie expérimentale

Synthèse du tétrahydropyranne 3.85

O OH TBSO O BF3.Et2O 1 eq TMS propionitrile O -78°C à -25°C, 26h O O 2.33E 3.29OTBS 3.85 O O

Au mélange d’acétal 2.33E (0.3g, 1.59 mmol, 1.1 eq) et d’alcool 3.29 (0.475g, 1 .44 mmol, 1 eq) dilués dans du propionitrile sec (20ml), refroidi à -78°C, est additionné goutte à goutte le

BF3.Et2O (0.182 ml, 1.44 mmol, 1 eq). Le mélange réactionnel remonte lentement à -25°C. Après 26h d’agitation à cette température, une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium (20ml) et du dichlorométhane (20ml) sont additionnés. La phase aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane.

L’ensemble des phases organiques est séché sur Na2SO4, filtré et le solvant est évaporé sous pression réduite. L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie flash sur gel de silice (DCM).

Rendement : 50%.

225 Chapitre 7 – Partie expérimentale

Ha 16 Hb 12 O 5 2 14 Si 1 18 Aspect physique : huile incolore 15 13 6 4 O 3 19 Masse moléculaire : 378.22g/mol 7 17 9 8 10 11 O O

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3) : N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 9 5.73 se 1 10 167.38 14 18.33 17 5.64 dquad 1.2, 6.3, 9.0 1 7 158.03 19 18.02 18 5.41-5.48 m 1 1 146.80 12/13 -4.08 16a 5.02 d 1.8 1 18 131.07 12/13 -4.60 16b 4.84 d 1.8 1 17 127.13 3 et 5 3.70 m 2 9 117.01 11 3.66 s 3 16 107.04 4 3.27 dt 2.1, 6.3 1 5 81.88 6 2.72 de 14.1 2 4 79.04 2 2.39 dd 2.4, 13.2 2 3 74.46 8 2.18 s 3 11 50.94 19 1.67 d 6.6 3 6 43.96 15 0.93 s 9 2 41.65 12 0.07 s 3 15 26.06 13 0.03 s 3 8 19.33

M.S. (EI) m/z : 381.0 (M+1, 94) ; 363.0 (35) ; 349.0 (37) ; 303.1 (47) ; 249.0 (-OTBS, 100) ; 231.1 (37) ; 217.0 (37) ; 213.2 (30).

I.R. (cm-1) : 2950 (fort, C-H) ; 2929 (fort, C-H) ; 2856 (moyen, C-H) ; 1720 (fort, C=O) ; 1654 (moyen, C=C) ; 1434 (faible) ; 1359 (faible) ; 1251 (moyen) ; 1224 (moyen) ; 1151 (fort) ; 1118 (fort) ; 1074 (moyen) ; 900 (faible) ; 869 (moyen).

D [α] 20 : = + 1.6 (C = 0.1, CHCl3).

226 Chapitre 7 – Partie expérimentale

Ozonolyse du tétrahdropyranne 3.85

TBSO TBSO 1. O3, sudan red O O 2. Me2S 5eq O 3.85 3.83 O O O O

A une solution du tetrahydropyranne 3.85 (0.05g, 0.13 mmol) dans le dichlorométhane (5 ml), sont additionnées quelques gouttes de rouge de soudan afin de donner une coloration rose au mélange réactionnel.

Un courant d’O3 est fait passer, à -78°C, jusqu’à décoloration de la solution (~1 min). La réaction est arrêtée en additionnant à -78°C 5 eq de diméthylsulfure. Le mélange réactionnel est agité jusqu’à ce qu’il atteigne la température ambiante. Lavage avec 2x5ml d’une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et séchage de la phase

organique avec du Na2SO4. Le tout est filtré et le solvant évaporé sous pression réduite. L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie flash sur gel de silice (DCM). 0.041g d’une huile jaune pâle est obtenu.

Rendement : 85%

Ha 16 Hb 12 O 5 2 Aspect physique : huile incolore 14 Si 1 15 17 O Masse moléculaire : 366.19g/mol 13 6 4 O 3 7 H 9 8 18 10 11 O O

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int 18 9.6 d 0.9 1 6e 2.77 se 1 9 5.75 se 1 6a 2.72 se 1 16a 5.13 d 1.2 1 2 2.62 dd 2.7, 13.2 2 16b 4.96 d 1.2 1 8 2.21 s 3 3 3.74 m 1 15 0.94 s 9 5 3.71 d 1.5 1 12 0.09 s 3 11 3.68 s 3 13 0.05 s 3 4 3.36 m 1

227 Chapitre 7 – Partie expérimentale

Décarbonylation de l’aldéhyde 3.83

TBSO TBSO RhCl(PPh3)3 1eq O O CH3CN, reflux, 16h O 3.83 3.1 O O O O

Le pyranne 3.83 (0.041g, 0.11 mmol, 1 eq) est dilué dans l’acétonitrile (2 ml) distillé et dégazé.

Du RhCl(PPh3)3 (0.102 g, 0.11 mmol, 1 eq) est rapidement additionné sous un courant d’argon. Le mélange réactionnel, initialement rouge, est chauffé à reflux pendant 16h. Après refroidissement et concentration, 3 ml de dichlorométhane sont additionnés. L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie flash sur gel de silice (DCM). 0.02g d’une huile brunâtre est obtenue.

Rendement : 52%

228 Chapitre 7 – Partie expérimentale

Aspect physique : huile incolore 13 -1 15 Ha 16 Hb Masse moléculaire : 340.53 g.mol 14 Si θ ≈ O Ha fus 3°C 12 1 5 2 He Analyse élémentaire pour C18H32O4Si 4 3 6 O Elément C H Ha He 7 Calculé (%) 63.49 9.47 9 8 10 Trouvé (%) 63.49 9.59 11 O O Ecart (%) 0.00 0.12

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 9 5.73 se 1 10 166.66 12/13 -4.70 16a 5.01 se 1 7 157.55 16b 4.80 se 1 1 147.18 3e 3.92 ddd 1.9, 5.2, 10.5 1 9 117.58 5 3.76 de 7.5 1 16 106.48 11 3.64 s 3 4 82.36 6a/4 3.27-3.34 m 2 5 75.08 3a 3.23 dt 3.2, 10.5 1 3 68.90 6e 2.73-2.84 m 1 11 50.76 2a 2.35 dt 5.6, 13.2 1 6 36.15 2e 2.27 dt 2.5, 12.7 1 2 35.69 8 1.89 s 3 15 26.13 15 0.93 s 9 8 24.90 12 0.11 s 3 14 18.17 13 0.04 s 3 12/13 -4.40

I.R. (cm-1): 2952 (fort, H-C); 2858 (fort, H-C); 1723 (fort, C=O); 1148 (fort); 1120 (fort); 903 (moyen); 838 (fort).

+• + t • + M.S. (EI) m/z: 340.2 (M , 10); 283.2 (M , perte de Bu , 100); 141.1 (30); 75.1 (CH3)2Si=O H, 43); 73.1 (23).

229 Chapitre 7 – Partie expérimentale

(E)-méthyl-4-((2S, 3R, 6S)-3-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-4-oxo-tetrahydro- 2H-pyran-2-yl)-3-méthylbut-2-énoate (3.90)

O O TBSO TBSO TBSO 1. mCPBA RhCl(PPh ) NaHCO3 O 3 3 O O O 2. H5IO6 MeCN, reflux 3.85 3.91 3.90

O OMe O OMe O OMe

Etape 1 : A une solution de tetrahydropyranne 3.85 (274 mg, 0.719 mmol, 1 eq.) dans le DCM (3 ml), est additionné, à 0°C, de l’hydrogénocarbonate de sodium (361 mg, 4.30 mmol, 6 eq.) et de l’acide méta-chloroperbenzoïque (403 mg, 2.15 mmol 3 eq.). Le ballon est alors purgé à l’argon. Le retour à température ambiante s’effectue lentement par fusion du bain de glace. L’agitation est maintenue 16h. Le milieu réactionnel, laiteux, est lavé successivement par des solutions

aqueuses saturées de Na2S2O3 et de NaHCO3 puis à l’eau.

Etape 2 : Après évaporation du solvant, l’huile incolore est mise en solution dans de l’éther diéthylique (3 ml) puis est additionnée sur de l’acide périodique (477 mg, 2.1 mmol, 3 eq.). La solution, laiteuse, est portée à reflux pendant 6h. Après retour à température ambiante, la solution est diluée à l’éther diéthylique puis lavée successivement par des solutions aqueuses

saturées de Na2S2O3 et de NaHCO3 puis à l’eau.

Etape 3 : Après évaporation du solvant, l’huile résiduelle est diluée dans l’acétonitrile (3 ml) distillé et dégazé.

Du RhCl(PPh3)3 (0.665 g, 0.719 mmol, 1 eq) est rapidement additionné sous un courant d’argon. Le mélange réactionnel, initialement rouge, est chauffé à reflux pendant 16h. Après refroidissement et concentration, 3 ml de dichlorométhane sont additionnés. L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie flash sur gel de silice (DCM). 130 mg d’une huile incolore sont obtenus.

Rendement (3 étapes) : 53%.

230 Chapitre 7 – Partie expérimentale

Aspect physique : huile incolore 13 Masse moléculaire : 342.50 g.mol-1 15 O 14 Si O 5 2 Ha 12 1 He Analyse élémentaire pour C17H30O5Si 4 3 6 O Elément C H Ha He 7 Calculé (%) 59.62 8.83 9 8 10 Trouvé (%) 59.27 8.65 11 O O Ecart (%) 0.35 0.18

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 9 5.73 se 1 1 204.8 12/13 -4.1 3e 4.18 ddd 1.1, 7.4, 11.4 1 10 166.8 12/13 -5.5 5 3.88 dd 1.2, 9.4 1 7 155.1 11 3.66 s 2 9 117.5 3a et 4 3.50-3.60 m 2 5 81.8 6e 2.77 d 14.1 1 4 79.3 2a 2.67 ddd 7.4, 13.8, 14.1 1 3 67.0 2e 2.43 dt 1.3, 14.1 1 11 50.8 6a 2.28 dd 9.4, 14.1 1 6 44.2 8 2.18 s 3 2 42.1 15 0.89 s 9 15 25.8 13 0.15 s 3 8 18.8 12 0.01 s 3 14 18.4

M.S. (EI) m/z : 342.2 (M+, 5); 285.1 (60); 267.1 (40); 253.0 (47); 171.0 (67); 143.0 (100); 101.0 (100).

I.R. (cm-1) : 2953 (fort, C-H) ; 2930 (fort, C-H) ; 2857 (moyen, C-H) ; 1720 (fort, C=O) ; 16663 (moyen, C=C-C=O), 1252 (moyen) ; 1226 (moyen) ; 839 (fort).

D [α] 20 : = + 2.0 (C = 0.1, CHCl3).

231 Chapitre 7 – Partie expérimentale

(1Z,5E)-1-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-2-((triméthylsilyl)méthyl)hepta-1,5- dièn-4-yl acétate (3.28)

OH OAc

Ac2O 1.5 eq, Et3N exc. TMS 3.18TMS 3.28 DMAPcat., DCM, 18h OTBS OTBS

A une solution d’alcool 3.18 (1g, 3.0 mmol, 1 eq.) dans le DCM (6 ml), sont additionnés la triethylamine (0.632 ml, 4.5 mmol, 1.5 eq.) et la DMAP (quantité catalytique). Après refroidissement à 0°C, de l’anhydride acétique (0.424 ml, 4.5 mmol, 1.5 eq.) est additionnée goutte à goutte. Le mélange réactionnel remonte à température ambiante et est agité pendant 18h. Le mélange réactionnel est, ensuite, dilué avec du DCM (40 ml). La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de l’eau.

Les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO4, filtrées et le solvant évaporé sous pression réduite. L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (DCM). 1.11g d’une huile incolore sont obtenus.

Rendement : quantitatif.

232 Chapitre 7 – Partie expérimentale

O

14 13 O 2 Aspect physique : huile incolore 5 4 12 3 1 Si Masse moléculaire : 354.24g/mol 6 7 8 10 Si 11

9

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 7 6.00 se 1 13 170.31 11 25.97 2 5.69 dqd 0.9, 6.3, 15.3 1 7 134.34 14 21.68 3 5.38 ddq 1.6, 6.5, 15.3 1 3 129.79 10 18.46 4 5.26-5.31 m 1 2 129.01 8 18.08 5 2.13 d 6.9 2 6 114.03 1 17.68 14 2.01 s 3 4 73.29 12 -0.41 1 1.67 d 6.3 3 5 39.10 9 -4.95 8 1.46 d 14.4 2 11 0.9 s 9 9 0.08 s 6 12 0.00 s 9

M.S. (EI) m/z : 311 (100, -OAc); 312 (35); 313 (10).

I.R. (cm-1) : 2954.94 (fort, C-H); 2929.99 (fort, C-H); 2857.9 (fort, C-H); 1741.34 (fort, C=O); 1664.62 (moyen); 1472.51 (faible); 1370.49 (moyen); 1246.15 (fort); 1168.67 (fort); 1100.69 (moyen); 1017.72 (moyen); 963.44 (faible); 838.62 (fort); 780.23 (moyen).

233 Chapitre 7 – Partie expérimentale

Résolution enzymatique avec PS Amano Lipase

OAc OH OAc PS Amano lipase

TMS 3.28Tampon phosphate TMS 3.29TMS 3.30 100 mM OTBS MeOH OTBS OTBS

Dans un tricol, muni d’un agitateur mécanique, est placée la lipase (1.25g) dans un tampon phosphate (pH= 7.1, 200ml). L’acétate 3.28 (0.1g, 0.27 mol) dilué dans le MeOH (10ml) est additionné rapidementau mélange réactionnel. Le mélange est agité vigoureusement, à 40°C, pendant 72h. La réaction est arrêtée par filtration sur célite. Lavage avec 2x50ml d’éther et extraction de la phase aqueuse par 2x40ml d’éther.

La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et le solvant évaporé sous pression réduite.

L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie flash sur gel de silice (EP/Et2O=3/1). 0.02g d’une huile incolore est obtenue.

Rendement : 23% e.e= 96% (déterminé par dérivatisation au Naproxen® et analyse 1H RMN).

Dérivatisation au Naproxen®

O O

O OH Naproxen, DCC, DMAP TMS 3.31 (R,S) TMS 3.29 DCM, t.a., 24h OTBS OTBS O O

O

TMS 3.31 (S,S) OTBS

Dans un bicol de 5ml, muni d’un agitateur magnétique, est mis l’alcool 3.29 (0.02g, 0.06 mmol, 1 eq) dilué dans le dichlorométhane (1.5 ml).

234 Chapitre 7 – Partie expérimentale

Ensuite, à température ambiante, le DCC (0.013g, 0.066 mmol, 1.1 eq), le Naproxen (0.015g, 0.066 mmol, 1.1 eq) et la DMAP (quantité catalytique) sont additionnés. Après 24h d’agitation la réaction est terminée. Le solvant est évaporé puis l’huile résiduelle est diluée dans de l’éther. Le précipité qui se forme est filtré et le solvant est évaporé. L’analyse du brut par RMN-1H permet de calculer l’excès énantiomérique (les protons H7 des deux diastéréoisomères se présentent sous la forme de singulets qui possèdent un déplacement chimique très différent).

Rendement : quantitatif

20 18 O 19 17 O 22 21 14 16 13 O 2 15 5 4 1 3 12 Si 7 6 8 Aspect physique : huile incolore O Si 10 11 Masse moléculaire : 540. 88g/mol O 9 O O

TMS (isomère OTBS majoritaire)

1 RMN H (300 MHz, CDCl3) : N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int 17 et 18 7.69 m 3 20 7.43 m 2 7 mino 6.12 s - 7 majo 6.01 s - 2 5.47 m 1 3 5.30 m 1 4 5.11 m 1 22 3.91 s 3 14 3.82 q 7.2 1 5a 2.06 dd 8.2, 14.0 1 5b 2.00 dd 8.2, 14.0 1 1 1.62 d 6.4 3 15 1.52 d 7.2 3 8 1.22 m 2 11 0.92 s 9 9 0.08 s 6 12 0.01 s 9 (la valeur des intégrales de H7 mino et H7 majo est fonction de l’excès énantiomérique de l’alcool)

235 Chapitre 7 – Partie expérimentale

2,3-dibromopropionaldéhyde diéthylacétal (3.22)

OEt O 1. Br2, 0°C Br OEt 2. HC(OC2H5)3,EtOH 3h, t.a. Br 3.22

Dans un tricol de 500 ml refroidi par un bain de glace et muni d’un agitateur mécanique, d’une ampoule à addition avec un tube de CaCl2 et d’un piège anti-retour, est introduit l’acroléine (28g, 0.5 mol, 1 eq.), fraîchement distillée. Le brome (80g, 25.6 ml, 0.5 mol, 1 eq.) est additionné lentement. Le bain de glace est retiré puis un mélange EtOH (65 ml)/ triéthylortoformate (90 ml, 0.5 mol, 1 eq.) est ajouté. Le mélange réactionnel est agité, à température ambiante, pendant 3h. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et l’huile résiduelle est distillée sous vide à l’aide d’une lyre (bp = 50°C à 0.75 mmHg). 134g d’une huile incolore sont obtenus.

Rendement : 94%.

1 2 Aspect physique : huile incolore O 5 2 4 3 Masse moléculaire : 287,93 g/mol Br O 1

Br

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) 3 4.68 d 4.3 1 3 102.07 4 4.18 dt 4.3, 1.6 1 2 64.39 2 4.79 m 4 4 52.67 5 3.62 m 2 5 33.53 1 1.27 t 5.1 6 1 15.23

M.S. (APCI) m/z : 246.85 (33, M+ -OEt); 231.00 (46); 217.06 (44) ; 151.06 (74) ; 149.12 (100).

I.R. (cm-1) : 2975.96 (moyen) ; 2929.27 (faible) ; 2883.38 (faible) ; 1373.22 (faible) ; 1108.99 (fort, C-O) ; 1056.92 (fort, C-O) ; 900.70 (faible) ; 865.98 (faible).

236 Chapitre 7 – Partie expérimentale

1,1-diéthoxypropyne (3.23)

Br O Br O (C4H9)4N HSO4 O NaOH, pentane, O 3.22 H2O, reflux 3.23

Dans un tricol, muni d’un réfrigérant et d’une ampoule à addition, est placé le tétrabutylammonium hydrogénosulfate (100g, 0.3 mol, 3 eq) dans 20 ml d’eau. Le mélange est agité de manière à obtenir une pâte épaisse. Le 2,3-dibromo-1,1-diethoxypropane 3.22 (29g, 0.1 mol, 1 eq) dilué dans 75 ml de pentane est ajouté et le milieu est refroidi à 10-15°C. Une solution fraîche de NaOH (60g, 1.5 mol, 15 eq) dans 60 ml d’eau est alors additionnée en 10 minutes. Le pentane se met à refluer. Le ballon est ensuite placé dans un bain d’huile et le mélange réactionnel est agité à reflux jusqu’à ce que la réaction soit finie. Le milieu est refroidi à 5°C et 120 ml d’une solution d’acide sulfurique à 25% est précautionneusement ajoutée. L’agitation est arrêtée et le milieu décante pendant 30 minutes. La phase aqueuse est filtrée pour retirer le sulfate de sodium et la phase recueillie est extraite par 3x50 ml de pentane.

Les phases organiques rassemblées sont séchées sur CaCl2, filtrées et le solvant évaporé. L’huile résiduelle est purifiée par distillation sous pression réduite (P= 0.74 mmHg, Eb= 22-24°C).

Rendement : quantitatif

1 O 2 5 4 3 Aspect physique : huile incolore H O 2 Masse moléculaire : 128,08 g/mol 1

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) 3 5.23 s 1 3 90.81 2 3.80-3.49 m 4 4 78.89 5 2.51 s 1 5 73.30 1 1.21 t 7.1 6 2 60.81 1 14.89

237 Chapitre 7 – Partie expérimentale

M.S. (CI) m/z : 129.3 (M+1, 5) ; 103.3 (20) ; 83.3 (100). I.R. (cm-1) : 2956.57 (moyen) ; 2923.88 (fort) ; 2852.52 (moyen) ; 1099.35 (moyen, C-O) ; 1054.99 (fort, C-O) ; 1022.20 (moyen, C-O) ; 732.90 (faible).

3-(tert-butyldiméthylsilyl)-1,1-diéthoxypropyne (3.24)

1. nBuLi 2.5M OEt THF, -78°C OEt TBS 2. TBSCl 1.01 eq 3.23OEt 3.24 OEt

Dans un bicol de 100 ml, séché sous argon, est introduit le THF sec (20 ml). Le système est refroidi à -78°C et la diéthoxypropyne 3.23 (4.9 ml, 0.034 mol, 1 eq) est introduite suivie par le nBuLi (14.7 ml, 0.036 mol, 1.1 eq). La solution est agitée à -78°C pendant 45 minutes. Le TBSCl (5.2g, 0.0344 mol, 1.01 eq) dissout dans l’éther (10 ml) est ensuite additionné et le mélange remonte lentement à température ambiante et est agité pendant toute la nuit. Le milieu est dilué avec 25 ml d’une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et 25 ml d’une solution aqueuse saturée en chlorure d’ammonium. La phase organique est séparée de la phase aqueuse et lavée avec une solution de saumure.

Séchage avec MgSO4 en présence de charbon. Le mélange est filtré et le solvant évaporé sous pression réduite et à froid. Aucune purification n’est menée. 8.27g d’une huile brune sont obtenus.

Rendement : quantitatif.

8 4 O Aspect physique : huile incolore 5 3 2 7 6 Si 1 O 7 Masse moléculaire : 242,17 g/mol 8

238 Chapitre 7 – Partie expérimentale

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 1 5.23 s 1 2 100.89 5 16.43 7 3.49-3.80 dt 15.7, 7.1 4 1 91.23 8 15.08 8 1.21 t 7.1 6 3 88.58 4 -4.81 6 0.92 s 9 7 60.82 4 0.1 s 6 6 26.01

M.S. (CI) m/z :

243.4 (M+1, 10) ; 227.5 (13) ; 198.7 (23) ; 197.5 (- CH3CH2O, 100).

I.R. (cm-1) : 2975.96 (moyen) ; 295.74 (fort) ; 2929.67 (fort) ; 2858.31 (moyen) ; 1249.79 (faible, Si-C) ; 114.78 (moyen, C-O) ; 1095.49 (fort, C-O) ; 1054.99 (moyen, C-O) ; 1037.63 (fort); 1008.70 (fort) ; 825.48 (fort).

3-(tert-butyldiméthylsilyl)propiolaldéhyde (3.19)

OEt O CAN cat TBS Tampon borate TBS 3.24OEt MeCN, 70°C, 4h 3.19 H

Dans un ballon, muni d’un réfrigérant et mis dans un bain thermostatisé à 85°C, sont introduits l’acétal 3.24 (8.2g, 0.033 mol, 1 eq), l’acétonitrile (100 ml), le tampon borate pH=8 (100 ml) et le CAN (0.59g, 0.0013 mol, 0.04 eq). Le mélanger réactionnel est chauffé à reflux pendant 4h. Après retour à température ambiante, la phase aqueuse est extraite par de l’éther (3x80 ml).

La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite. L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie flash sur gel de silice (DCM/EP=3/7). 3.47g d’une huile orange-brune sont obtenus.

Rendement : 61%.

4 O 5 3 2 6 Si Aspect physique : huile orange 1 H Masse moléculaire : 168.1 g/mol

239 Chapitre 7 – Partie expérimentale

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 1 9.17 s 1 1 176.60 6 25.90 6 0.96 s 9 2 103.00 5 16.50 4 0.19 s 6 3 101.94 4 -5.29

M.S. (CI) m/z : 169.4 (M+1, 100) ; 167.5 (19).

I.R. (cm-1) : 2954.74 (fort) ; 2931.60 (fort) ; 2858.31 (fort) ; 2358.78 (C(O)H, moyen) ; 2331.78 (faible) ; 1668.31 (C=O, fort) ; 1253.54 (moyen) ; 997.13 (fort) ; 825.48 (moyen).

6-(tert-butyldiméthylsilyl)-1-(tert-butyldiméthylsilanyloxy)-2- méthyltriméthylsilyl-hex-1-en-5-yn-4-ol (3.20)

OH

O Et2AlCl TBS TMS OTBS TMS TBS -60°C à -40°C 3.19H 2.1 3.20 CH2Cl2, 4h OTBS

Dans un bicol, purgé sous argon, sont introduits l’aldéhyde 3.19 (3.4g, 0.02 mol, 1.5 eq.) et le dichlorométhane (135 ml). Le mélange réactionnel est refroidi à -60°C. L’allylsilane 2.1 (3.48g, 0.013 mol, 1 eq.) est additionné puis le chlorure de diethylaluminium (20 ml, 0.02 mol, 1 eq.) à une vitesse telle que la température ne monte pas au dessus de -45°C. Le milieu est agité à -40°C pendant 4h à l’issue desquelles le mélange réactionnel est versée sur 250 ml d’une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. La solution est agitée pendant 2h durant lesquelles un gel visqueux se forme. Celui-ci est filtré sur Büchner et le solide est extrait au dichlorométhane.

La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et le solvant évaporé sous pression réduite.

L’huile résiduelle est purifiée sur chromatographie flash sur gel de silice (EP/Et2O=9/1). 3g d’une huile incolore sont obtenus.

Rendement : 55%.

240 Chapitre 7 – Partie expérimentale

15 OH

4 3 12 11 2 Si 1 Si 13 5 6 Aspect physique : huile incolore 7 14 O Si 9 Masse moléculaire : 426.28 g/mol 10 8

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 6 6.14 s 1 6 135.3 14 16.5 3 4.36 dd 6.5 1 5 113.3 7 17.4 4 2.14-2.22 m 2 1/2 107.5 12/8/11 -0.7 OH 2.03 se 1 1/2 87.3 12/8/11 -4.7 7 1.43 dAB 13.5 1 3 60.3 12/8/11 -5.3 7 1.69 dAB 13.5 1 4 42.0 14, 10 0.9-0.92 s 18 10 26.1 12, 8 0.09 s 12 11 0.01 s 9

M.S. (APCI) m/z : 427.2 (M+1, 25) ; 426.1 (M+, 42) ; 425.1 (M-1, 100) ; 409.1 (20) ; 337.2 (20) ; 180.8 (33) ; 166.8 (78).

I.R. (cm-1) : 3475 (fort, O-H) ; 2955.3 (fort, C-H) ; 2928.7 (fort, C-H) ; 2887.1 (moyen) ; 2858.6 (fort) ; 1676.3 (fort, C=C) ; 1250.8 (fort) ; 1104.8 (moyen) ; 839.7 (fort).

241 Chapitre 7 – Partie expérimentale

(Z)-1-(tert-butyldiméthylsilyl)-6-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-5- ((triméthylsilyl)méthyl)hex-5-en-1-yn-3-one (3.69)

OH O

Dess Martin TMS TMS TBS CH2Cl2, 0°C à t.a. TBS 90% 3.69 OTBS 3.20 OTBS

A une solution d’alcool 3.20 (2g, 47 mmol, 1 eq) dans le dichlorométhane (80 ml), refroidie à 0°C, est additionné le réactif de Dess-Martin (3 g, 70 mmol, 1.5 eq). Le mélange réactionnel remonte lentement à température ambiante et est agité pendant 1h30. La solution est diluée avec 250 ml de dichlorométhane et est ensuite neutralisée par 100 ml d’une solution d’hydroxyde de sodium 0.5M. La phase aqueuse est extraite par 2x50 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur

MgSO4, filtrée sur un mélange 1/1 : silice/célite et le solvant évaporé sous pression réduite. 1.9 g d’une huile orange sont obtenus.

Rendement : 90.

O 2 4 3 12 11 Si 5 6 1 Si 13 Aspect physique : huile orange 7 O 14 Si 9 Masse moléculaire : 424.28 g/mol 8 10

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 6 6.15 s 1 3 194.0 9 14.4 4 2.98 s 2 6 136.4 12/8/11 -0.7 7 2.16 s 2 2 106.8 12/8/11 -4.7 14/10 0.9 s 9 1 103.2 12/8/11 -5.3 14/10 0.92 s 9 4 60.5 8 0.15 s 6 14 31.1 12 0.09 s 12 10 25.8 11 0.01 s 9 7 18.1

242 Chapitre 7 – Partie expérimentale

M.S. (EI) m/z: 425.1 (M+1,100); 293 (75).

I.R. (cm-1): 2955.1 (fort, C-H); 2930.61 (fort, C-H); 2887.11 (moyen); 2858.54 (fort); 1742.47 (moyen, C=O); 1676.37 (fort, C=C); 1471.91 (moyen); 1250.86 (fort); 1178.42 (moyen); 1104.85 (moyen); 839.77 (fort).

Réduction asymétrique de l’ynone avec le BINAL-H (alcool 3.70)

O OH

(S) BINAL-H TMS TMS TBS THF TBS OTBS 3.69-100 à -20°C, 2j. OTBS 3.70

Du (S)-BINAL-H, préparé en mélangeant du LiAlH4 (1M dans le THF, 1.41 ml, 1.41 mmol, 3 eq.), de l’isopropanol (2M dans le THF, 1 ml, 1.41 mmol, 3 eq.) et du (S)-BINOL (0.4g, 1.41 mmol, 3 eq.) dans le THF (2 ml), est additionné goutte à goutte à une solution, refroidie à -100°C, d’ynone 3.69 (0.2g, 0.47 mmol, 1 eq.). Le mélange réactionnel est agité à -100°C pendant 1h puis à -20°C pendant 2 jours au bout desquels du MeOH est injecté (1 ml). Le mélange réactionnel remonte à température ambiante, puis est dilué à l’éther. La solution est agitée, à température ambiante, pendant 1h. Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/Et2O = 9/1). 170 mg d’une huile incolores sont obtenus.

Rendement : 85%. e.e. = 96% (déterminé par dérivatisation au Naproxen® et analyse 1H RMN).

243 Chapitre 7 – Partie expérimentale

(E)-méthyl-4-((2S,3R,6S)-6-((tert-butyldiméthylsilyl)ethynyl)-3-hydroxy-4- méthylène-tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-3-méthylbut-2-énoate (3.78)

O OH HO O BF3.Et2O 2 eq. TMS O TBS CH3CH2CN, -78 à -30°C TBS OTBS 118h 3.70MeO OMe 2.33E 3.78 O O

Dans un bicol de 25 ml, muni d’un barreau magnétique et flambé sous argon sont introduit l’alcool 3.70 (0.16g, 0.37 mmol, 1 eq.), l’acétal 2.33E (0.077, 0.41 mmol, 1.1 eq.) et le propionitrile (6 ml).

Le mélange réactionnel est refroidit à -78°C et le BF3.Et2O 48% dans l’éther (0.19 ml, 0.75 mmol, 2 eq.) est addtionné goutte à goutte. Après 5 jours d’agitation à -30°C, 10 ml d’une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium et 10 ml de dichlorométhane sont additionnés au milieu. La phase aqueuse est extraite par 2x10 ml de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur Na2SO4, filtrées et le solvant évaporé sous pression réduite.

L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie flash sur gel de silice (EP/Et2O= 3/1). 539 mg d’une huile jaune pâle sont obtenus.

Rendement : 40%.

244 Chapitre 7 – Partie expérimentale

Ha 17 Hb

HO 5 1 2 4 12 6 Aspect physique : huile jaune pâle O 3 14 7 15 9 8 13 Si Masse moléculaire : 364.21 g/mol 10 16 O O 11

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 9 5.78 se 1 10 167.21 16 26.21 17a 5.06 s 1 7 157.23 8 19.80 17b 4.92 s 1 1 145.54 15 18.72 5 4.05 dd 2.7, 11.4 1 9 117.50 5 16.80 3 3.81 m 1 12 103.91 14 -4.40 11 3.68 s 3 13 88.56 4 3.20 ddd 2.7, 8.7 1 4 81.40 2e 2.78 dd 2.7, 14.5 1 5 72.73 2a 2.63 dd 2.7, 13.4 1 3 69.00 6 2.36-2.52 m 2 11 51.12 16 0.90 s 9 6 43.72 14 0.09 s 6 2 42.00

M.S. (EI) m/z: 365 (M+1,100); 397 (55) ; 347 (36) ; 329 (32) ; 282.2 (36).

I.R. (cm-1): 3437.98 (large, OH) ; 2951.8 (moyen, C-H) ; 2930.58 (moyen, C-H) ; 1717.06 (fort, C=0) ; 1649.54 (fort, C=C) ; 1435.39 (moyen) ; 1219.31 (moyen) ; 1068.82 (moyen).

245 Chapitre 7 – Partie expérimentale

Allyl-4-(tert-butyl-cyclohex-1)en-1-yl carbonate (4.89) :

O O allylchloroformate 2.0eq O O KHMDS 1.2eq

THF, t.a., 4h 4.89 4.86

Dans une solution refroidie à –78°C de 4 tert-butylcyclohexanone 4.86 (1.0 g, 6.5 mmol, 1.0 eq.) dans le THF (40 ml) est injecté du KHMDS en solution dans le toluène (0.5M, 15.5 ml, 7.75 mmol, 1.2 eq.). Après 1 h à –78°C, l’allylchloroformate (1.53 ml, 1.56 g, 13 mmol, 2.0 eq.) est ajouté. La température du milieu réactionnel remonte lentement à la température ambiante (en 4 h). La réaction est neutralisée par addition d’une solution aqueuse saturée d’hydrogénocarbonate de sodium (20 ml). La phase aqueuse est extraite par du DCM (3×20 ml). L’ensemble des phases organiques est concentré et la purification est menée par chromatographie flash (silice 100 g, éluant EP/DCM 8/2).

Une fraction est isolée, séchée sur Na2SO4, filtrée et le solvant est évaporé. 1.02 g du chlorocarbonate 4.89 est obtenu.

Rendement : 66%

6 O O 5 Ha He 1 9 8 7 O 10 Aspect physique : huile incolore 4 3 Ha2 -1 He Ha Masse moléculaire : 238.32 g.mol 11 12 Hb

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 11 5.92 ddt 5.8, 10.4, 17 1 1/9 153.2 7 32.1 2 5.44 ddd 2.1, 2.4, 5.5 1 1/9 148.5 3/6 27.4 12a 5.34 ddt 1.4, 2.9, 17.2 1 11 131.4 8 27.2 12b 5.25 ddt 1.2, 2.9, 10.4 1 12 118.9 3/6 24.9 10 4.60 ddd 1.3, 5.8 2 2 113.9 5 23.9 3, 4, 5, 6 1.21-2.34 m 7 10 69.5 8 0.85 s 9 4 43.3

I.R. (cm-1) : 2960 (moyen, H-C); 1757 (moyen, C=O); 1649 (moyen, C=C); 1210 (moyen, C-O).

246 Chapitre 7 – Partie expérimentale

2-allyl-4-tert-butylcyclohexanone (4.91) :

O

O O O Pd(OAc)2 0.05 eq. O PPh3 0.10 eq. THF, 20°C, 30 min. 4.89 4.91 trans 4.91 cis

A une solution de carbonate d’allyle 4.89 (100 mg, 0.42 mmol, 1.0 eq.) et de triphénylphosphine (42 µmol, 11 mg, 0.1 eq.) dans le THF (4 ml) est additionné, sous flux d’argon, de l’acétate de palladium (4.7 mg, 21 µmol, 0.05 eq.). Le mélange réactionnel est agité 30 min à température ambiante, avant d’être filtré sur une cartouche de silice (éluant DCM). Une analyse C.P.G. du filtrat permet la détermination du rapport diastéréoisomérique. La purification est menée par chromatographie flash (silice 10 g éluant EP/DCM 1/1). Une fraction est isolée, séchée sur

Na2SO4, filtrée, puis le solvant est évaporé. 70 mg d’un mélange 4.91 trans/4.91 cis dans les proportions 2/1 sont obtenus.

Rendement : 86% d.r. 4.91 trans/4.91 cis: 2/1

O 8 5 6 7 1 Aspect physique : huile incolore 4 3 2 Masse moléculaire : 194.31 g.mol-1 9 10 trans R.N. : [15781-18-7] 11

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 10 5.62-5.78 m 1 1 201.9 9 35.5 11 5.02-5.10 m 2 10 135.5 7 32.4 2, 3, 4, 5, 6, 9 1.01-2.52 m 10 11 116.9 3/5 30.3 8 0.89 s 9 2/4 48.5 3/5 27.4 2/4 41.1 8 26.6 6 38.6

247 Chapitre 7 – Partie expérimentale

O 8 5 6 1 9 Aspect physique : huile incolore 7 3 11 4 2 -1 cis 10 Masse moléculaire : 194.31 g.mol R.N. : [15781-11-0]

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 10 5.71-5.88 m 1 1 201.0 9 33.7 11 4.98-5.02 m 2 10 136.6 7 32.5 2, 3, 4, 5, 6, 9 1.01-2.59 m 10 11 116.1 3/5 28.7 8 0.91 s 9 2/4 49.1 3/5 27.7 2/4 47.0 8 27.6 6 41.6

Allyl-1,4-dihydronaphtalen-2-yl-carbonate

O tBuOK 1.5 eq O O Allylchloroformate 2eq THF O

A une solution de tBuOK (0.57 g, 0.0051 mol, 1.5 eq.) dans le THF (25 ml) est additionné, à -78°C, la cétone (0.5 g, 0.456 ml, 0.0034 mol, 1 eq.). Le mélange prend une coloration orange foncée. Après 1h à -78°C, l’allylchloroformate (0.816 g, 0.72 ml, 0.0068 mol, 2 eq.) est injecté. Après 1h à -78°C, la température du milieu réactionnelle remonte lentement à température ambiante. Une décoloration progressive est observée. Après 24h d’agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est traité avec une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium puis la phase aqueuse est extraite trois fois par de l’éther.

Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées sous pression réduite.

L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/Et2O= 5/1). 0.73g d’une huile jaune pâle est obtenue.

Rendement : 93%.

248 Chapitre 7 – Partie expérimentale

12 2 13 14 O 4 O 11 1 Aspect physique : huile jaune pâle 5 3 -1 O Masse moléculaire : 230.09 g.mol 10 8 6 9 7

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 10, 11, 12 7.02-7.12 m 3 5 153.5 1 118.7 9 6.32 s 1 4 152.9 14 98.1 2 5.96 m 1 13, 8 136.6 3 68.3 14 5.44 s 1 2 132.2 6/7 28.6 1 5.30-5.38 ddt 3.6, 14.4 2 12 128.8 6/7 27.2 3 4.70 d 4.8 2 9/10/11 128.2 6 3.01 t 8.7 2 9/10/11 125.7 7 2.57 t 8.7 2 9/10/11 123.7

1-allyl-3,4-dihydronaphtalen-2(1H)-one

O O Pd2(dba)3 0.05eq O O PPh3 0.1eq THF, t.a., 30min

Une solution de Pd2(dba)3 (9 mg, 0.011 mmol, 0.05 eq.) et de triphénylphosphine (5 mg, 0.022 mmol, 0.1 eq.) dans le THF (4 ml) est agitée durant 30 min à température ambiante. La solution, initialement sombre, devient rouge-orangée. Le carbonate (50 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq.) est additionné et le mélange réactionnel devient jaune-vert. Après 30 min à température ambiante, le brut réactionnel est filtré sur silice, concentré sous vide, et placé directement en tête de colonne de chromatographie flash (éluant EP/Et2O= 5/1). Une fraction (38 mg) est isolée.

Rendement : 78% . (Pureté= 83%, GC : 5min à 100°C puis 10°C/min jusqu’à 280°C)

249 Chapitre 7 – Partie expérimentale

13

12 11 Aspect physique : huile jaune 8 -1 9 1 O Masse moléculaire : 186.1 g.mol 7 10 RN : [57231-69-3] 2 6 4 5 3

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 5, 6, 7, 8 7.21-7.30 m 4 1 206.7 6/7 125.9 12 5.70 m 1 9 139.7 13 118.8 13 5.03 d 3.9 1 4 137.5 10 54.6 13’ 4.98 s 1 12 134.6 2 37.8 10 3.51 t 8.3 1 5 129.2 11 34.5 3 et 11 3.05 m 4 8 127.2 3 27.66 2 2.61 t 5.9 2 6/7 126.2

M.S. (APCI) m/z: 187.1 (M+1); 188.29 (18); 197.1 (16).

Allyl-3-méthyl-6-(propane-ylidène)cyclohexyl-1-enyl carbonate

O O tBuOK 1.5eq O O Allylchloroformate 2eq (R) THF (R)

A une solution de tBuOK (0.55 g, 0.0049 mol, 1.5 eq.) dans le THF (25 ml) est additionnée, à -78°C, la cétone (0.5 g, 0.33 ml, 0.0032 mol, 1eq.). Le mélange prend une coloration orange foncée. Après 1h à -78°C, l’allylchloroformate (0.768 g, 0.68 ml, 0.0064 mol, 2 eq.) est additionné. Après 1h à -78°C, la température du milieu réactionnelle remonte lentement à température ambiante. Une décoloration progressive est observée. Après 24h d’agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est traité avec une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium puis la phase aqueuse est extraite trois fois par de l’éther.

Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur Na2SO4.

L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/Et2O= 5/1). 0.63g d’une huile jaune est obtenu.

Rendement : 84%.

250 Chapitre 7 – Partie expérimentale

O 3 12 1 O 4 O Aspect physique : huile jaune 2 10 Masse moléculaire : 236.14 g.mol-1 11 6 13 5 9 7 8 14

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 2 5.89-5.95 m 1 4 152.2 9 23.5 6 5.40 s 1 5 147.5 12/13/14 20.5 1 et 2 5.22-5.23 m 3 2 132.2 12/13/14 20.4 3 4.64 d 4.5 2 10 130.6 12/13/14 20.2 9 2.45 m 2 11 128.1 7 2.28 m 1 1 118.7 12/13 1.85 s 3 6 102.8 12/13 1.72 s 3 3 68.3 8 1.28 m 2 8 33.0 14 1.05 s 3 7 30.6

(3R)-2-allyl-3-méthyl-6-(propan-2-ylidène) cyclohexanone

O O O O Pd2(dba)3 0.05eq PPh3 0.1eq THF, t.a., 3h

Une solution de Pd2(dba)3 (9 mg, 0.011 mmol, 0.05 eq.) et de triphénylphosphine (5 mg, 0.022 mmol, 0.1 eq.) dans le THF (4 ml) est agitée durant 30 min à température ambiante. La solution, initialement sombre, devient rouge-orangée. Le carbonate (50 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq.) est additionné. Après 3h, à température ambiante, le brut réactionnel est filtré sur silice, concentré sous vide, et

placé directement en tête de colonne de chromatographie flash (éluant EP/Et2O= 5/1). Une fraction (17.2 mg) est isolée.

Rendement : 43%. Cis/Trans : 4/1. (GC : 5min à 100°C puis 10°C/min jusqu’à 280°C).

251 Chapitre 7 – Partie expérimentale

8 O 7 10 Aspect physique : huile jaune 12 -1 1 9 6 2 11 Masse moléculaire : 192.1 g.mol 5 4 3 RN : [861586-26-7] 13

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 11 5.75 m 1 1 201.3 4 32.6 12 4.96-5.05 m 2 7 143.5 5 25.6 2 3.19 m 1 11 135.6 8/9 22.9 4, 5, 10 2.23-2.51 m 6 6 131.2 8/9 22.6 8/9 1.77 s 3 12 117.7 13 18.4 8/9 1.60 s 3 2 52.7 3 1.56 m 1 10 33.5 13 1.01 s 3 3 33.0

M.S. (APCI) m/z: 153.1 (69); 175.1 (12); 191.1 (10); 193.1 (100, M+1); 194.1 (10).

(2Z)-4-[2S,3S)-4-allyloxycarbonyloxy-3 -(tert-butyldiméthylsilanyloxy)-3,6- dihydro-2H-pyran-2-yl]-3-méthyl-but-2-enoate de méthyle (4.93)

O O TBSO tBuOK 1.5 eq O O Allylchloroformate 3.0 eq TBSO O THF, -78°C à t.a., 27h O 3.90 4.93 O O O O

A une solution de tBuOK (34 mg, 0.3 mmol, 1.5 eq) dans le THF (1.5 ml) est additionnée, à -78°C, la cétone 3.90 (69 mg, 0.2 mmol, 1 eq) dans le THF (1 ml). Le milieu réactionnel prend une coloration jaune-orangée. Après 1h à -78°C, l’allylchloroformate (0,64 ml, 0.6 mmol, 3 eq) est additionné. Cela provoque une décoloration du milieu réactionnel qui devient laiteux et jaune pâle. Après 1h à -78°C, la température remonte lentement à température ambiante. L’agitation est maintenue durant 27h. Une solution aqueuse saturée d’hydrogénocarbonate de sodium (3 ml) est additionnée. Après dilution au pentane et séparation, la phase aqueuse est extraite par du pentane

252 Chapitre 7 – Partie expérimentale

(3x5 ml). Après concentration, le brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (EP/ AcOEt= 8/1). 35 mg d’une huile légèrement jaune sont isolés.

Rendement : 41%.

O 12 17 19 15 14 O 16 O Si 18 O 5 Aspect physique : huile jaune pâle 13 1 2 Masse moléculaire : 426.21 g.mol-1 6 4 O 3 7 9 8 10 O O 11

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 18 5.92 ddt 5.9, 10.4, 17.2 1 10 166.9 5 68.2 9 5.76 se 1 7 156.3 3 63.3 2 5.73 t 2.5 1 16 152.9 11 50.8 19a 5.39 dquad 1.7, 17.4 1 1 145.8 6 42.9 19b 5.30 dquad 1.3, 10.4 1 18 131.1 15 25.7 17 4.65 dt 1.3, 5.8 2 19 119.4 8 18.7 3 4.21-4.25 m 2 9 117.5 14 18.1 5 4.07 dt 2.2, 6.8 1 2 115.1 12/13 -4.5 11 3.69 s 3 4 78.1 12/13 -4.7 4 3.68 ddd 2.8, 7, 9.9 1 17 68.8 6e 2.60 de 14.9 1 6a 2.26 dd 10.2, 14.9 1 8 2.22 d 1.2 3 15 0.88 s 9 12/13 0.11 s 3 12/13 0.09 s 3

253 Chapitre 7 – Partie expérimentale

(2E)-4-[(2S,3S,5S)-5-allyl-3-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)-4-oxo-tetrahydro- pyran-2-yl]-3-méthyl-but-2-enoate de methyl (4.94)

O O O O O TBSO TBSO TBSO Pd2(dba)3 0.1 eq. (S)-SYNPHOS 0.25 eq. O O O THF, t.a. 4.93 4.94 cis 4.94 trans O O O O O O

Une solution de Pd2(dba)3 (0.021g, 0.0229 mmol, 0.1 eq) et de (S)-SYNPHOS (0.037g, 0.058 mmol, 0.25 eq) dans le THF (6 ml), préalablement dégazé, est agitée durant 30 minutes à température ambiante. Le carbonate d’allyle 4.93 (0.1g, 0.229 mmol, 1 eq) est ensuite injecté. La solution est agitée à température ambiante jusqu’à disparition de l’allylcarbonate (suivi CCM). Une fois la réaction finie, le brut réactionnel, concentré sous vide, est placé en tête de colonne de chromatographie flash (EP/DCM= 1/2). 76 mg d’une huile incolore sont obtenus.

Rendement : 87% 4.94 cis/ 4.94 trans : 5/1 (GC : 100°C pendant 5 min. puis 10°C/min. jusqu’à 280°C)

254 Chapitre 7 – Partie expérimentale

15 14 12 O Si 16 Aspect physique : liquide incolore 13 O 5 18 1 -1 2 17 Masse moléculaire : 382.21 g.mol Ha 4 Ha HRMS pour C H O Si He 6 O 3 He 20 35 5 7 Masse théorique: 383.2260 g/mol 9 8 10 Masse calculée: 383.2254g/mol O O 11 19

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 9 5.77 se 1 1 207.5 12/13 -5.5 17 5.69 ddt 6.6, 10.1, 17.1 1 10 166.9 18a 5.10 dquad 1.5, 17.1 1 7 156.2 18b 5.08 dquad 1.4, 10.2 1 17 134.2 5 4.00 d 9.4 1 18 117.9 3e 3.97 d 11.7 1 9 117.6 11 3.68 s 3 5 82.2 3a 3.66 dd 2.7, 11.7 1 4 77.4 4 3.55 dt 2.1, 9.4 1 3 70.0 6e 2.75 d 14.5 1 11 52.3 2 2.57 dt 2.7, 7.7 2 2 50.6 16 2.40-2.55 m 2 6 44.1 6a 2.33 dd 10, 14.4 1 16 34.9 8 2.20 s 3 15 25.8 15 0.90 s 9 8 19.3 12/13 0.16 s 3 14 18.4 12/13 0.00 s 3 12/13 -4.1

M.S. (APCI) m/z: 383.06 (55, M+1); 365.1 (91, -OMe); 351.1 (67); 333.1 (37); 279.2 (50); 251.1 (40, -OTBS); 233.1 (100); 219.1 (50); 173.1 (65); 145.1 (37).

I.R. (cm-1): 2950.8 (moyen, C-H); 2929.6 (moyen, C-H) ; 2856 (moyen, C-H); 1720.3 (fort, C=O); 1650.9 (faible) ; 1434.9 (moyen); 1224.7 (moyen); 1149.5 (fort) ; 838.9 (fort) ; 779.1 (moyen).

D [α] 20 :+ 2.2 (C = 1, CHCl3).

255 Chapitre 7 – Partie expérimentale

(+)-(2S,3S)-2-méthyl-3-triethylsilanyloxy-butyraldéhyde

LDA 3.0 eq. O MeI 10 eq. O THF OH O OH O TESCl 1.2 eq. 4.95 imidazole 1.3 eq DMF, 16h, t.a. DIBAL-H 1 eq. OH H DCM, -78°C O

TESO O O TESO 4.96' 4.96 TESO

Etape 1 : Une solution de nBuLi (71 ml, 1.6M, 113 mmol, 3.0 eq.) dans l’hexane est concentrée jusqu’à obtention d’une huile visqueuse, qui est alors reprise par du THF sec (65 ml) et immédiatement refroidie à 0°C. De la diisopropylamine (16.4 ml, 12.6 g, 125 mmol, 3.3 eq.) est injectée. Après 30 min d’agitation à 0°C, le réacteur est refroidi à –78°C puis l’alcool 4.95 (4.91 ml, 5.0 g, 37.8 mmol, 1.0 eq.) est injecté lentement (7 min). Après 30 min à –78°C, de l’iodure de méthyle (23.5 ml, 53.7 g, 378 mmol, 10 eq.) est additionné. Le milieu réactionnel remonte lentement à température ambiante (2h). Le traitement de la réaction est effectué par dilution à l’eau, neutralisation par une solution diluée d’acide chlorhydrique (1M, 20 ml) puis extraction à l’éther diéthylique (4 fois). L’ensemble des phases éthérées est lavé à la saumure, séché sur Na2SO4, filtré et le solvant est évaporé.

Etape 2 : Après concentration, le produit brut de la réaction d’alkylation (6.5 g) est repris par du DMF (25 ml). De l’imidazole est ajouté (3.34 g, 49 mmol, 1.3 eq.) suivi, après purge à l’argon et refroidissement à 0°C, par le triéthylchlorosilane (7.6 ml, 6.8 g, 45.4 mmol, 1.2 eq.). Le milieu réactionnel revient lentement à température ambiante et y est maintenu durant 16h. La solution est diluée à l’éther diéthylique et lavée avec de petites portions d’eau. La phase organique est séchée puis concentrée jusqu’à obtention d’une huile jaune.

Etape 3 : Du DIBAL-H, en solution dans l’hexane (1M, 37.8 ml, 37.8 mmol, 1.0 eq.) est additionné lentement (1 ml.min-1) à une solution refroidie à -75°C d’ester (estimé à 37.8 mmol, 1.0 eq.) dans le DCM (180 ml). La température est contrôlée par un thermomètre interne. Après 90 min, la réaction est traitée par addition lente (5 min), à –78°C, de méthanol (30 ml). Le mélange réactionnel revient lentement à température ambiante (2h) puis est coulé sur une solution aqueuse de sel de Rochelle (tartrate mixte de sodium et de potassium, 107 g, 378 mmol, 10 eq., dilué dans 300 ml d’eau). Après 16h, la phase organique, claire, est soutirée et la phase aqueuse est extraite 2 fois au DCM.

Après séchage sur Na2SO4 puis évaporation à froid du solvant in vacuo, 9.5 g d’une huile jaune sont

256 Chapitre 7 – Partie expérimentale

obtenus. La purification est menée par M.P.L.C. (silice 1000 g, éluant DCM). 2 fractions sont isolées, séchées sur Na2SO4, filtrées et le solvant est évaporé. Fraction 1 : aldéhyde 4.96, 5.40 g. Fraction 2 : alcool 4.96’, 0.90 g (soit 11% de rendement)

Rendement : 66%

Rem. : la purification n’est pas nécessaire et les étapes suivantes peuvent être enchaînées directement (rendement sur 5 étapes consécutives : 49%).

5 4 3 1 H 2 Aspect physique : liquide incolore -1 O O Masse moléculaire : 216.15 g.mol Si 6 7

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) 1 9.75 d 2.5 1 1 205.1 3 4.05 quint 6.2 1 3 69.5 2 2.38 ddquad 2.6, 6.1, 7 1 2 53.7 4 1.21 d 6.2 3 4/5 21.7 5 1.05 d 7 3 4/5 10.4 7 0.94 t 7.9 9 7 6.8 6 0.58 quad 7.9 6 6 4.9

M.S. (EI) m/z: •+ • + 216.2 (5, M ); 187.1 (100, perte de CO ); 159.2 (90, Me-C=O SiEt3); 142.8 (20); 115.2 (10).

I.R. (cm-1): 2956 (fort, C-H); 2877 (fort, C-H); 1727 (fort, C=O); 1458 (moyen); 1118 (fort); 742 (fort).

D [α] 20 : +13.3 (C = 2, CHCl3).

257 Chapitre 7 – Partie expérimentale

5 4 3 1 OH 2 Aspect physique : liquide incolore -1 O Hb Ha Masse moléculaire : 218.15 g.mol Si 6 7

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) 3 3.79 quint 6.1 1 3 74.2 1a 3.71 dd 3.5, 10.9 1 1 66.3 1b 3.54 dd 6.1, 10.9 1 2 41.8 OH 3.22 se 1 4/5 22.1 2 1.53-1.67 m 1 4/5 14.4 4 1.20 d 6.1 3 7 6.8 7 0.96 t 8.0 9 6 4.9 5 0.92 d 6.2 5 6 0.61 q 8.0 6

M.S. (EI) m/z:

219.1 (M+H) ; 189.0 (-CH2OH, 78) ; 103.0 (-TES, 100).

I.R. (cm-1): 3356 (OH, fort et large) ; 2956 (C-H, fort) ; 2877 (C-H, fort) ; 1457 (moyen) ; 1107 (moyen) ; 1077 (moyen) ; 1032 (moyen) ; 1006 (moyen) ; 740 (fort) ; 726 (fort).

258 Chapitre 7 – Partie expérimentale

(+)-(2E,4S,5R)-4-méthyl-5-triethylsilanyloxy-hex-2-en-1-ol (4.97)

LiCl 1.2 eq. DBU 1.0 eq. DIBAL-H 3 eq. O Phosphonate 1.2 eq. O OH MeCN MTBE, -78°C H OEt TESO OEt TESO TESO 4.97 (EtO) P 4.96 2 O O Phosphonate

Etape 1 : A une solution de LiCl (séché 16h sous 0.5 mbar, à 120°C, 655 mg, 15.4 mmol, 1.2 eq.) dans l’acétonitrile (150 ml) sont additionnés successivement, à température ambiante, le phosphonate (3.1 ml, 3.45 g, 15.4 mmol, 1.2 eq.), le DBU (2.0 ml, 2.0 g, 13.0 mmol, 1.0 eq.) et enfin l’aldéhyde 4.96 (2.78 g, 12.9 mmol, 1.0 eq.) en solution dans l’acétonitrile (10 ml). Pratiquement l’intégralité du sel se dissout. Après 4h, le milieu réactionnel est versé sur une solution aqueuse saturée de NH4Cl puis dilué à l’éther diéthylique (150 ml). Après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite 3 fois par de l’éther diéthylique. L’ensemble des phases aqueuses est séché par Na2SO4, puis le solvant est évaporé. Après filtration et évaporation du solvant, une huile légèrement jaune est obtenue.

Etape 2 : Du DIBAL-H, en solution dans l’hexane (1M, 38.0 mL, 38.0 mmol, 3.0 eq.) est additionné lentement (en 30 min) à une solution refroidie à –78°C d’ester dans le MTBE (60 ml). Après 1h30 à –78°C, la réaction est traitée par addition à basse température de méthanol (5.2 ml, 4.13 g, 129 mmol, 10.0 eq.). La température du milieu réactionnel remonte lentement. Le mélange réactionnel est alors dilué par de l’éther diéthylique (200 ml) puis coulé sur une solution aqueuse de sel de Rochelle (tartrate mixte de sodium et de potassium, 36 g, 129 mmol, 10 eq. dilué par 300 ml d’eau). Le mélange devient limpide et jaune intense puis évolue vers un splendide rouge orangé. Après 16h, la phase organique, légèrement jaune, est soutirée puis la phase aqueuse est extraite 3 fois à l’éther diéthylique. La purification est menée par M.P.L.C. (silice 400 g, éluant EP/AcOEt 8/1).

Une fraction est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis filtrée et le solvant évaporé. 2.10 g d’une huile légèrement jaune sont obtenus.

Rendement : 67%

259 Chapitre 7 – Partie expérimentale

Aspect physique : huile incolore 7 Masse moléculaire : 244.18 g.mol-1 2 6 5 OH Analyse élémentaire pour C13H28O2Si 4 3 1 Elément C H O Si Calculé (%) 63.95 11.56 8 Trouvé (%) 64.15 11.61 9 Ecart (%) 0.20 0.05

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) 2 et 3 5.59-5.65 m 2 2/3 135.1 1 4.08 d 4.4 2 2/3 128.9 5 3.70 dquad 4.7, 6.2 1 5 71.6 4 2.13-2.24 m 1 1 63.7 OH 1.90 se 1 4 43.87 6 1.05 d 6.3 3 6 20.5 7 0.97 d 6.8 3 7 15.5 9 0.94 t 7.8 9 9 6.8 8 0.56 quad 8 6 8 4.9

M.S. (EI) m/z: 215.1 (7); 189.1 (5); 159.1 (100, TESO+CH-Me); 147.0 (47); 131.0 (20, TESO+); 115.0 (TES+); 103.0 (20). • L’ion moléculaire (M +) n’est pas visible dans les conditions d’enregistrement.

I.R. (cm-1) : 3328 (large, OH); 2958 (fort, H-C); 2877 (fort, H-C); 1457 (moyen); 1378 (moyen); 1098 (fort); 1006 (fort); 973 (fort); 743 (fort); 725 (fort).

260 Chapitre 7 – Partie expérimentale

(+)-(2E,4R,5S)-1[(chlorocarbonyl)oxy]-5-triethylsilanyloxy-4-méthyl-hex-2-ene (4.98)

Phosgène 1.5 eq. I OH ( Pr)2NEt 1.6 eq. O Cl THF, -78 à -25°C TESO 4.97 TESO 4.98 O

A une solution refroidie à -78°C d’alcool 4.97 (49 mg, 0.2 mmol, 1 eq.) et de diisopropyléthylamine (0.56 ml, 41 mg, 0.32 mmol, 1.6 eq.) dans le THF (2 ml) est additionné du phosgène dans le toluène (1.9 M, 0.158 ml, 0.3 mmol, 1.5 eq.). Le milieu réactionnel est agité quelques minutes à -78°C puis 3h à -25°C. Le ballon est alors refroidi à -78°C et les composés volatils sont évaporés sous vide (pompe à palette), pendant que le bain réfrigérant revient à température ambiante (en 30 minutes). Le résidu solide est repris au pentane (2 fois), en évitant soigneusement les résidus salins. Après évaporation du pentane 62 mg de chlorocarbonate 4.98 sont obtenus (pureté > 90% par R.M.N.). Aucune purification n’est tentée.

Rendement : quantitatif.

7 2 10 6 5 O Cl Aspect physique : liquide incolore 4 -1 3 1 Masse moléculaire : 306.14 g.mol O O Si

8 9

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) 3 5.88 ddt 1.0, 7.9, 14.5 1 3 142.1 2 5.59 ddt 1.0, 6.8, 15.5 1 2 121.4 1 4.74 dd 0.8, 6.8 2 1 72.8 5 3.71 dq 6.2, 6.8 1 5 71.4 4 2.22 hex 6.6 1 4 44.2 6 1.07 d 6.2 3 6 21.0 7 1.01 d 6.8 3 7 15.6 9 0.96 t 7.9 9 9 6.9 8 0.59 q 7.9 6 8 5.0

I.R. (cm-1) : 2960 (fort, C-H) ; 2874 (fort, C-H) ; 1772 (fort, C=O) ; 1142 (fort, COCl) ; 732 (moyen).

261 Chapitre 7 – Partie expérimentale

Triéthyl(3-méthylpent-4-en-2-yloxy)silane (4.111)

O Ph3PBr

OTES THF, 3h OTES 4.111 4.96

Dans un tricol de 100 ml, muni d’une ampoule à addition et d’un thermomètre est introduit le bromure de methyltriphenylphosphonium (3.27g, 9.1 mmol, 1.1 eq.) et le THF (25ml). La solution est refroidie à 0°C et le PhLi (2M dans le diisobutylether, 4.99ml, 9.9 mmol, 1.2 eq.) est additionné lentement. Le bain de glace est ôté et la suspension jaune est agitée à température ambiante pendant 30 minutes. L’aldéhyde 4.96 (1.8g, 8.32 mmol, 1 eq.) en solution dans le THF (7ml) est additionné goutte à goutte à 0°C. Le mélange réactionnel est agité, à température ambiante, pendant 3h puis est neutralisé avec 0.5ml de MeOH. Après évaporation des composés volatils, l’huile résiduelle est filtrée sur Florisil® (éluant EP). L’EP est évaporé et l’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP). 1.06 g d’une huile incolore sont obtenus.

Rendement : 60%

Aspect physique : huile incolore 6 -1 H Masse moléculaire : 214.18 g.mol 5 1 4 Analyse élémentaire pour C12H26OSi 3 H' 2 8 7 O Elément C H Si Calculé (%) 67.22 12.22 Trouvé (%) 67.59 12.23 Ecart (%) 0.37 0.06

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) 2 5.75 ddd 6, 7.8, 17.7 1 2 141.2 1 5.00 m 2 1 114.0 4 3.73 dt 1.8, 4.5 1 4 71.4 3 2.13-2.24 m 1 3 45.1 6 1.06 d 6.2 3 5 20.2 5 0.97 d 4.5 3 6 14.8 8 0.94 t 7.8 9 8 6.7 7 0.56 quad 7.8 6 7 4.8

262 Chapitre 7 – Partie expérimentale

M.S. (CI) m/z:

215.2 (30, M+1); 185.2 (100, -1 CH2CH3) ; 159.1 (77, -2 CH2CH3); 133.1 (25); 83.3 (85, - OTES).

I.R. (cm-1) : 2958.6 (C-H, moyen) ; 2368.4 (fort) ; 2337.5 (fort) ; 1103.2 (faible) ; 1064.6 (faible) ; 1008.7 (faible) ; 912.7 (fort) ; 742.5 (fort).

D [α] 20 : +2.8 (C = 2.5, CHCl3).

(E)-3,3,12-tetraéthyl-5,6,9,10-tetraméthyl-4,11-dioxa-3,12-disilatetradec-7-ène (4.112)

MesN NMes Cl Si Cl Ru O Ph 2 mol% PPh3 O Si CH Cl , 40°C, 12h 4.111 2 2 O Si 4.112

A une solution de catalyseur de Grubbs 2 (3mg, 0.0248 mmol, 0.02 eq.) dans le DCM (1.5 ml) est introduit l’alcène 4.111 (50mg, 0.124 mmol, 1 eq.). Le mélange réactionnel est chauffé à 40°C pendant 12h. Après refroidissement, le solvant est évaporé et le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP). 0.05g d’une huile incolore est obtenu.

Rendement : quantitatif.

263 Chapitre 7 – Partie expérimentale

7 6

5' Si Aspect physique : huile incolore O -1 4' 1 Masse moléculaire : 400.32 g.mol 3' 2 2' 3 1' 4 6' O 7' Si 5

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) 1 et 1’ 5.34 m 2 1 et 1’ 132.5 3 et 3’ 3.70 m 2 3 et 3’ 71.9 2 et 2’ 2.14 m 2 2 et 2’ 44.2 4 et 4’ 1.03 d 6.3 6 4 et 4’ 20.2 5 et 5’ 0.96 d 6.9 6 5 et 5’ 15.4 7 et 7’ 0.95 t 7.8 18 7 et 7’ 6.9 7 0.59 q 7.8 12 6 et 6’ 5.0

M.S. (CI) m/z: 401.4 (10) ; 269.2 (40, - OTES) ; 261.2 (65) ; 217.2 (25) ; 159.1 (100) ; 155.2 (35) ; 111.1 (50) ; 85.8 (40) ; 83.8 (60).

I.R. (cm-1) : 2956.6 (fort, C-H) ; 2935.4 (fort, C-H) ; 2912.3 (fort, C-H) ; 2875.6 (fort, C-H) ; 1458 (moyen) ; 1413.7 (faible) ; 1377 (moyen) ; 1238.2 (moyen) ; 1091.6 (fort) ; 1029.9 (fort) ; 1006.7 (fort) ; 973.9 (moyen) ; 740.6 (fort) ; 725.18 (fort).

(E)-méthyl-4-((2S,3R,4S,5S)-5-allyl-3-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-4-hydroxy- tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-3-méthylbut-2-enoate (5.2)

O OH TBSO TBSO

NaBH4 2 eq. O MeOH, -78°C O 4.94 5.2

O O O O

264 Chapitre 7 – Partie expérimentale

Dans un schlenck, sous argon, sont introduit la cétone 4.94 (0.05g, 0. 13 mmol, 1 eq.) et le MeOH

(3ml). Après refroidissement a -78°C, le NaBH4 (0.0098 g, 0. 26 mmol, 2 eq.) est additionné d’un coup. Le mélange réactionnel est agité à -78°C pendant 20h puis est quenché à froid avec 1 ml d’une solution saturée en NaHCO3. Après retour à température ambiante, le MeOH est évaporé et la phase aqueuse est extraite 3 fois au DCM. Les phases organiques sont séchées sur Na2SO4, filtrées et le solvant évaporé.

L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/Et2O= 4/1). 0.05g d’une huile incolore est obtenue.

Rendement : quantitatif.

15 12 OH Aspect physique : huile incolore 14 Si 16 O 5 2 18 Masse moléculaire : 384.2 g/mol 13 1 17 HRMS pour C20H37O5Si 6 4 O 3 Masse théorique: 385.2422 g/mol 7 9 8 Masse calculée: 385.2410g/mol 10 11 O O

1 RMN H (500 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 17 5.77 m 1 10 167.0 12 -3.6 9 5.71 s 1 7 175.2 13 -4.3 18 5.01 dd 1.4 ; 17.1 2 17 137.1 3e 3.78 dd 1.8 ; 11.7 1 9 116.9 1 3.66 m 1 18 116.5 11 3.64 s 3 4 79.1 3a 3.33 dt 1.25, 2.4 ; 11.7 1 1 76.7 5 3.27 t 8.6 1 5 73.7 4 3.19 td 2.1 ; 8.7 ; 10.1 1 3 67.6 6 2.60 d 14.4 1 11 50.7 16 2.43 m 1 6 43.1 8 2.16 s 3 2 41.0 16’, 2, 6’ 1.89-2.11 m 3 16 28.8 15 0.87 s 9 15 25.9 12 ou 13 0.11 s 3 8 18.8 12 ou 13 0.08 s 3 14 18.6

265 Chapitre 7 – Partie expérimentale

M.S. (CI) m/z: 384.9 (M, 100) ; 353 (60) ; 335 (20) ; 271 (60) ; 253 (65) ; 235.1 (47) ; 221 (38) ; 203 (26) ; 175.1 (21) ; 157.1 (16) ; 139 (26).

I.R. (cm-1) : 3510.2 (large, OH); 2950.8 (moyen; C-H); 2927.7 (moyen, C-H); 2891.1 (moyen, C-H); 2856.3 (moyen, C-H); 1718.4 (fort, C=O); 1703.03 (fort) ; 1645.1 (moyen) ; 1471.5 (faible) ; 1461.9 (faible) ; 1436.8 (moyen) ; 1386.7 (faible) ; 1359.7 (moyen) ; 1247.8 (fort) ; 1224.7 (fort) ; 1151.4 (fort) ; 1116.7 (fort) ; 1058.8 (moyen) ; 858.2 (fort) ; 837.0 (fort) ; 777.2 (fort) ; 694.3 (moyen).

(+)-(2E)-4[(2S,3S,5S)-3-(tert-butyldiméthylsylanyloxy)-5[(4S,5R)-4-méthyl-5- triéthylsilanyloxy-hex-2-enyl]-4-oxo-tetrahydropyran-2-yl]-3-méthyl-but-2- enoate de méthyle (4.100)

MesN NMes O Cl O OTES TBSO Cl Ru TBSO Ph PPh3 5 mol% O O O 4.111 toluène, 60°C, 5h 4.94 Si 4.100

O O O O

A une solution de catalyseur de Grubbs 2 (0.033 g, 0.039 mmol, 0.05 eq.) dans le toluène (6 ml), sont additionnes simultanément la cétone 4.94 (0.3 g, 0.78 mmol, 1 eq.) et l’alcène 4.111 (0.33 g, 0.156 mmol, 2 eq.). Le mélange réactionnel est chauffé à 60°C pendant 5h. Après retour à température ambiante, le toluène est évaporé sous pression réduite et l’huile résiduelle est purifiée par chromatographie flash sur gel de silice (EP/Et2O= 10/1). Deux fractions sont récupérées : - 0.09 g de cétone de départ 4.94, - 173.9 mg d’une huile légèrement orange (produit de métathèse croisée 4.100).

Conversion : 70%. Rendement : 56%.

266 Chapitre 7 – Partie expérimentale

24 23 Si Aspect physique : huile légèrement orange 12 O O 16 18 Masse moléculaire : 568.94 g/mol 14 O 19 15 Si 1 20 HRMS pour C30H57O6Si2 5 2 17 21 13 3 6 4 O 22 Masse théorique: 569.9387 g/mol 7 Masse calculée: 569.9366 g/mol 9 8 10 O O 11

1 RMN H (500 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) (Hz) 9 5.75 s 1 1 207.6 23 4.9 18 5.47 dd 15.6 ; 8.7 1 10 166.8 12/13 -4.0 17 5.33 m 1 7 156.2 12/13 -4.1 5 3.98 dd 9.3 ; 1.1 1 18 136.4 23 4.9 3e 3.94 d 11.6 1 17 125.6 11 3.66 s 3 9 117.5 3a et 20 3.60-3.66 m 2 5 82.1 4 3.55 dt 9.9 ; 2.1 1 4 77.3 6e 2.72 d 14.5 1 20 71.6 2 2.53 te 7.5 1 3 69.7 16 2.37-2.47 m 2 11 52.7 6a 2.34 q 14.5 ; 9.9 1 2 50.8 8 2.18 s 3 6 44.2 19 2.08-2.17 m 1 19 44.1 21 1.01 d 6.2 3 16 34.0 22 0.95 d 6.8 3 15 25.8 24 0.94 t 7.8 9 8 20.4 15 0.92 s 9 21 18.8 23 0.56 q 8 6 14 15.6 12/13 0.18 s 3 22 15.2 12/13 0.02 s 3 24 6.8

M.S. (CI) m/z: 569.4 (10, M+H) ; 457.2 (32) ; 441.2 (62) ; 437.3 (36, perte TESO.) ; 399.2 (42) ; 325.2 (100) ; 315.2 (15).

I.R. (cm-1) : 2955 (fort, C-H); 2877 (fort, C-H); 1724 (fort, C=O); 1150 (moyen).

D [α] 20 : + 9.9 (C = 1, CHCl3).

267 Chapitre 7 – Partie expérimentale

(+)-(2E)-4-[(2S,3S,5S)-3-(tert-butyldiméthylsilanyloxy)-5-[(4S,5R)-4-méthyl-5- hydroxy-hex-2-enyl]-4-oxo-tetrahydropyran-2-yl]-3-méthyl-but-2-enoate de méthyle (5.9)

O OTES O OH TBSO TBSO THF/AcOH/H2O 2/3/2 v/v/v O O 35°C, 16h 4.100 5.9

O O O O

De l’acide acétique glacial (3.7 ml) est injecté à une solution de cétone 4.100 (100 mg, 0.175 mmol, 1 eq.), dans le THF (2.5 ml) et l’eau (2.5 ml). Après purge à l’argon, le mélange est chauffé à 35°C pendant 16h. Le milieu réactionnel est dilué au pentane (20 ml) puis neutralisé (pH~8) par addition d’hydrogénocarbonate de sodium (5 g) et dilution à l’eau. Après séparation, la phase aqueuse est extraite 3 fois par du DCM. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur Na2SO4, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie flash sur gel de silice (EP/AcOEt= 3/1). 40 mg d’une huile incolore sont obtenus.

Rendement : 71%.

268 Chapitre 7 – Partie expérimentale

12 O OH 16 18 14 O 19 15 Si 1 20 5 2 17 21 Aspect physique : huile incolore 13 3 6 4 O 22 Masse moléculaire : 454.67g/mol 7 9 8 10 O O 11

1 RMN H (500 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 9 5.75 s 1 1 207.5 14 18.8 17 et 18 5.37-5.50 m 2 10 166.8 21 18.4 5 3.99 d 9.3 1 7 156.0 22 16.4 3e 3.95 d 10.5 1 18 135.7 12/13 -4.0 11 3.66 s 3 17 127.7 12/13 -5.4 3a 3.64 m 1 9 117.5 4 et 20 3.46-3.55 m 2 5 82.0 6e 2.72 d 14.3 1 4 77.2 2 et 16 2.39-2.49 m 3 20 76.9 6a 2.30 dd 14.3 ; 4 1 3 76.7 8 2.18 s 3 11 53.4 19 2.05 m 1 2 50.8 21 1.13 d 6.6 3 6 44.9 22 0.95 d 6.8 3 19 44.1 15 0.88 s 9 16 34.2 12/13 0.14 s 3 15 25.7 12/13 -0.003 s 3 8 20.2

M.S. (CI) m/z: 455.3 (20, M+H) ; 437.0 (30) ; 197.0 (10) ; 157.0 (81) ; 111.0 (27) ; 85.0 (22).

I.R. (cm-1) : 3150 (fort et large, OH) ; 2954 (fort, C-H) ; 2930 (fort, C-H) ; 2857 (fort, C-H) ; 1723 (fort, C=O) ; 1678 (moyen, C=C) ; 1226 (moyen) ; 1151 (fort).

269 Chapitre 7 – Partie expérimentale

(E)-méthyl-4-(2S,3R,4R,5S)-3-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-4-hydroxy-5- ((4R,5S,E)-5-hydroxy-4-méthylhex-2-enyl)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-3- méthylbut-2-enoate (5.10)

O OTES OH OH TBSO TBSO

NaBH4 O O 4.100MeOH, t.a., 24h 5.10

O OMe O OMe

A une solution de cétone 4.100 (0.1g, 0.175 mmol, 1 eq.) dans le méthanol (1 ml), refroidie à -78°C, est additionné le borohydrure de sodium (0.019g, 0.527 mmol, 3 eq.). Le bain de glace est retiré et le mélange réactionnel est agité, à température ambiante, pendant 24h. Le mélange réactionnel est quenché avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et la phase aqueuse est extraite au DCM. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur Na2SO4, filtrées et le solvant évaporé. L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/AcOEt = 3/1). 52.9 mg d’une huile incolore sont obtenus.

Rendement : 66%.

270 Chapitre 7 – Partie expérimentale

12 OH OH 16 18 14 O 19 15 Si 1 20 5 2 17 21 Aspect physique : huile incolore 13 3 Masse moléculaire : 456.69g/mol 6 4 O 22 7 9 8 10 O O 11

1 RMN H (500 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 9 5.71 se 1 10 167.02 11 18.18 17 et 18 5.29-5.50 m 2 7 157.19 14 16.67 1 3.75 ddd 1.8, 4.7, 13.2 1 18 134.22 22 16.54 3e 3.67 m 1 17 131.22 12/13 -3.64 11 3.66 s 3 9 117.01 12/13 -4.30 5 3.34 dd 2.1, 11.8 1 4 79.20 3a 3.26 td 6.4, 8.6 1 1 75.52 4 3.19 ddd 2.0, 8.7, 10.1 1 5 73.74 6a 2.62 d 13.4 1 20 71.02 2 2.41 m 1 3 67.94 8 2.15 s 3 11 50.79 6b et 16 2.04-2.14 m 3 19 44.86 22 1.12 d 6.2 3 6 43.16 21 0.95 d 6.6 3 2 41.34 15 0.87 s 9 16 27.98 12 0.10 s 3 15 25.31 13 0.07 s 3 21 20.22

M.S. (CI) m/z: 455.2 (M-, 20) ; 376.4 (35) ; 341.2 (100) ; 255.6 (37) ; 165 .9 (33) ; 126.9 (35).

I.R. (cm-1) : 3475 (fort, C-H) ; 2955 (fort, C-H) ; 2929 (moyen, C-H) ; 2887 (moyen) ; 2856 (moyen) ; 1718 (fort, C=O) ; 1648 (fort) ; 117 (fort).

271 Chapitre 7 – Partie expérimentale

(+)-monate de méthyle C (5.16)

OH OH OH OH TBSO HO TBAF 1M THF O t.a., 24h O 5.10 5.16

O O O O

Du TBAF 1M dans le THF (0.164 ml, 0.164 mmol, 1.5 eq.) est additionné, à température ambiante, à une solution de pyranne (0.05 g, 0.109 mmol, 1 eq) dans le THF (1 ml). La solution est agitée pendant 24h au bout desquelles une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium est additionnée. La phase aqueuse est extraite 3x au DCM et les phases organiques rassemblées sont séchées sur Na2SO4, filtrées et le solvant évaporé. La purification est menée par colonne flash sur gel de silice (AcOEt). 0.04 g d’une huile incolore est obtenu.

Rendement : quantitatif.

272 Chapitre 7 – Partie expérimentale

OH OH 12 14 HO 15 1 16 5 2 13 17 Aspect physique : huile incolore 3 6 4 O 18 Masse moléculaire : 342.43 g/mol 7 9 8 10 O O 11

1 RMN H (500 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 9 5.75 s 1 10 167.0 12 31.9 13 et 14 5.32-5.48 m 2 7 157.1 17 20.3 1 3.87 m 1 14 134.5 8 19.0 3e 3.77 dd 2.75 ; 11.7 1 13 129.5 18 16.6 4 3.67 m 1 9 117.1 11 3.66 s 3 4 74.6 16 et 3a 3.47-3.54 m 2 16 71.1 5 3.40 dd 2.9 ; 9.2 1 1 68.8 6e 2.60 de 14.4 1 5 68.1 6a et 2 2.22-2.27 m 2 3 64.7 8 2.19 s 3 11 50.8 12 et 15 2.01-2.18 m 3 15 44.7 17 1.13 d 6.2 3 6 43.0 18 0.97 d 6.6 3 2 38.7

M.S. (APCI) m/z : 342.9 (M+1, 20); 310.9; 307.0; 292.9; 275.0

I.R. (cm-1) : 3413; 2968; 2878; 1717; 1648; 1153; 1058.

D [α] 20 : +8.4 (C = 0.5, CHCl3).

273 Chapitre 7 – Partie expérimentale

Methyl 2-(benzyloxy)acetate (3.17):

NH O O Cl3C OBn 2eq. O O TfOH 4% OH 3.16 CH Cl /hexane OBn 3.17 2 2

Dans un bicol, muni d’une ampoule à addition, le glycolate de methyle 3.16 (1.75g, 1.5 ml, 0.019 mol, 1 eq.) est dissous dans le dichlorométhane (7 ml). A température ambiante, une solution de benzyltrichloroacétamide (7.34g, 5.4 ml, 0.029 mol, 1.5 eq.) dans l’hexane (51 ml) est additionnée via l’ampoule à addition, l’acide triflique (0.11g, 0.068 ml, 0.00077 mol, 0.04 eq.) est ensuite ajouté. Le mélange réactionnel est agité 18h à température ambiante. Le précipité blanc formé est éliminé par filtration et rincé à l’hexane (15 ml). La solution est traitée par une solution aqueuse

saturée en NaHCO3 (60 ml). La phase aqueuse est séparée et extraite à l’hexane (2 x 30 ml). Les

phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO4, filtrées et le solvant évaporé sous pression

réduite. L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/Et2O= 10/1). 3.2g d’une huile incolore sont obtenus.

Rendement : 91%.

O 7 1 6 3 Aspect physique : huile incolore 8 2 O O Masse moléculaire : 180.08 g/mol 9 5 4 R.N. : [31600-43-8].

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 6, 7, 8, 9 7.25-7.40 m 5 2 169.21 6/7/8/9 127.40 4 4.53 s 2 5 137.50 4 74.32 3 4.03 s 2 6/7/8/9 128.70 3 67.00 1 3.66 s 3 6/7/8/9 127.93 1 51.90

M.S. (EI) m/z: 180 (M+, 0.55); 120 (3.2); 107 (77); 91 (100); 79 (11); 74 (46); 65 (16); 43 (22).

274 Chapitre 7 – Partie expérimentale

Benzyloxyacetaldehyde (3.15):

O O DIBAL-H 1 eq. O H DCM, -78°C, 1h30 OBn 3.17 OBn 3.15

Du DIBAL-H en solution dans le toluène (2.5M, 2.5g, 6.5 ml, 0.017 mol, 1 eq.) est additionné lentement à une solution, refroidie à -78°C, d’ester 3.17 (3.2g, 0.017 mol, 1 eq.) dans le dichlorométhane (78 ml). Après 90 minutes d’agitation à – 78°C, le mélange réactionnel est traité par addition lente, à -78°C, d’une solution d’acide chlorhydrique 1N (50 ml). Le milieu revient à température ambiante et la phase organique est soutirée. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane (2 x 25 ml). Les phases organiques rassemblées sont séchées sur Na2SO4, filtrées et le solvant évaporé sous pression réduite.

L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O= 5/1). 1.7g d’une huile incolore sont obtenus.

Rendement : 65%.

O 7 8 6 3 Aspect physique : huile incolore 2 H1 O Masse moléculaire : 150.07 g/mol 9 5 4 R.N. : [60656-87-3].

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 1 9.62 s 1 1 200.87 8 127.68 6, 7, 8, 9 7.24 m 5 5 138.58 3 80.02 4 4.53 s 2 6 129.31 4 71.73 3 3.99 s 2 7 127.96

275 Chapitre 7 – Partie expérimentale

(Z)-1-(benzyloxy)-5-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4-((trimethylsilyl)methyl)-4-en- 2-ol (3.14):

O OH Et2AlCl 1 eq. O H TMS OTBS DCM TMS OBn 3.15 2.1-78°C à 0°C 3.14 OTBS

Dans un bicol, purgé sous argon, sont introduits l’aldéhyde 3.15 (0.1g, 0.093 ml, 0.66 mmol, 1eq.), l’allylsilane 2.1 (0.25g, 0.99 mmol, 1.5 eq) et le dichlorométhane (5 ml). Le chlorure de diéthylaluminium (1.5M, 0.44 ml, 0.66 mmol, 1 eq.) est additionné goutte à goutte à – 78°C. Le mélange réactionnel est agité 2h à -60°C puis 2h à 0°C. Le milieu est dilué au dichlorométhane

(50 ml) et neutralisé par une solution aqueuse saturée en NaHCO3. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane (3 x 20 ml) puis les phases organiques rassemblées sont séchées sur Na2SO4. Après filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, l’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/Et2O= 7/1). 0.06g d’une huile incolore est obtenu.

Rendement : 21%.

276 Chapitre 7 – Partie expérimentale

14 OH 13 15

O 12 3 2 1 11 Aspect physique : huile incolore Si 5 10 6 4 Masse moléculaire : 408.72 g/mol O Si 89 7

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 13, 14, 15 7.26 m 5 12 136.62 6 22.53 5 6.00 s 1 5 136.66 8 18.20 11 4.48 s 2 13 128.80 10 1.62 2 3.80 m 1 14 128.00 7 -5.24 1 3.32 m 1 4 114.68 3 1.94 m 2 1 74.08 6 1.34 se 2 11 73.11 9 0.83 s 9 2 68.76 7 0.03 s 6 3 41.19 10 -0.06 s 9 9 25.62

M.S. (EI) m/z: + + + 409.6 (M+H , 18) ; 332.6 (-PhCH2 , 35) ; 316.6 (-PhCH2O , 100) ; 187.3 (32) ; 129.1 (15), 129.2 (63).

277 Chapitre 7 – Partie expérimentale

(8R,9S,E)-11,11-diethyl-2,2,3,3,8,9-hexamethyl-4,10-dioxa-3,11-disilatridec-6- ene (5.14)

TBSCl 1.5 eq. OTBS OH imidazole 3.0 eq. DMF OTES OTES 16h, 0°C à 25°C 5.14 4.97

A une solution, refroidie à 0°C, de TBSCl (184 mg, 1.22 mmol, 1.5 eq) et d’imidazole (167 mg, 2.44 mmol, 3.0 eq) dans du DMF (2 ml) est additionné l’alcool 4.97 (200 mg, 0.82 mmol, 1.0 eq.). La solution revient lentement à température ambiante après fusion du bain de glace. L’agitation est maintenue 16 h. La solution jaune est diluée par de l’hexane (10 ml) puis lavée deux fois à l’eau distillée. La phase organique est séchée sur du carbonate de potassium et le solvant évaporé. L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ AcOEt= 16/1). 298 mg d’une huile incolore sont obtenus.

Rendement: quantitatif.

7 2 6 5 O 4 Si Aspect physique : huile incolore 3 1 8 O 11 Masse moléculaire : 358.27 g/mol 10 12 9 Si

1 RMN H (500 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 2 et 3 5.57 m 2 3 133.36 8 5.00 1 4.13 d 4.6 1 2 129.23 10 -5.07 5 3.70 dquad 4.7, 6.2 1 5 71.70 4 2.13-2.24 m 1 1 64.13 6 1.05 d 6.3 3 4 43.87 7 0.97 d 6.8 3 12 25.97 9 0.94 t 7.8 9 6 20.37 12 0.90 s 9 11 18.41 8 0.56 quad 8 6 7 15.33 10 0.01 s 6 9 6.89

M.S. (ESI) m/z : 358.1 (M+, 10); 357.3 (M-1, 15).

278 Chapitre 7 – Partie expérimentale

I.R. (cm-1) : 2956.67 (fort, C=C); 2929.67 (fort, C=C); 2856.38 (moyen); 1461.94 (faible); 1253.54 (fort); 1097.42 (fort); 1004.84 (faible); 835.12 (fort); 775.33 (fort).

2S,3R,E)-6-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-3-méthylhex-4-en-2-ol (5.15)

OTES OH NaBH4 TBSO TBSO 5.14 MeOH, t.a., 24h 5.15

A une solution de diol 5.14 (0.1g, 0.278 mmol, 1 eq.) dans le méthanol (1.6 ml), refroidie à -78°C, est additionné le borohydrure de sodium (0.031 g, 0.834 mmol, 3 eq.). Le bain de glace est retiré et le mélange réactionnel est agité, à température ambiante, pendant 24h. Le mélange réactionnel est quenché avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et la phase aqueuse est extraite au DCM. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur Na2SO4, filtrées et le solvant évaporé. L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/DCM = 2/1). 67 mg d’une huile incolore sont obtenus.

Rendement : quantitatif.

7 Aspect physique : huile incolore 2 8 6 5 O 4 Si 10 Masse moléculaire : 244.19 g/mol 3 1 9 OH

1 RMN H (500 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 2 et 3 5.53 m 2 3 133.21 7 15.89 1 4.11 d 4.6 1 2 129.27 10 -5.07 5 3.67 dquad 4.7, 6.2 1 5 71.81 4 2.13-2.24 m 1 1 64.11 6 1.01 d 6.2 3 4 43.92 7 0.95 d 6.7 3 10 25.97 10 0.84 s 9 6 20.62 8 0.03 s 6 9 18.41

M.S. (APCI) m/z : 226.7 (M-OH, 66); 178.7 (21); 158.7 (89); 146.7 (40).

279

280

PARTIE B : Réaction aldol organocatalysée d’aldéhydes α,β-insaturés : application à la synthèse de dérivés de la goniothalamine

281

282 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

Chapitre 1: La réaction aldol organocatalysée

Chapitre 1 : La réaction aldol organocatalysée

283 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

I.1. Introduction

Par définition, l’organocatalyse est l’accélération de réactions chimiques par ajout d’une quantité substoechiométrique d’un composé organique qui ne contient aucun atome de métal.227 D’ailleurs, depuis sa découverte, de nombreuses transformations ont été réalisées par organocatalyse. Parmi celles-ci ont trouve les réactions de Mannich,228 de Michael,229 de Henry,230 de Diels-Alder231 et même de réduction232 et d’oxydation.233 Malgré l’intérêt énorme de ces transformations, ce chapitre sera essentiellement consacré à la condensation aldol.

L’organocatalyse est l’un des domaines les plus en vogue ces dernières années (Schéma 1.1).

Publications en organocatalyse

450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Schéma 1.1

La tendance exponentielle de la courbe dans le Schéma 1.1 démontre bien l’intérêt croissant pour l’organocatalyse ces derniers temps. En effet, nous ne sommes qu’au tiers de l’année 2007, et déjà plus de publications qu’en 2004 sont parues. Ce phénomène est observé depuis le début des années 2000 puisqu’on passe de 11 publications en 2001 à 399 publications en 2006.

227 Dalko, P. I.; Moisan, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5138. Chen, Y. K.; Yoshida, M.; McMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9328. 228 List, B. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9336. 229 Yamaguchi, M.; Yokota, N.; Minami, T. Chem. Commun. 1991, 1088. 230 Palomo, C.; Oiarbide, M. ; Mielgo, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5442. 231 Asato, A. E.; Watanabe, C.; Li, X. –Y.; Liu, R. S. H. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3105. 232 List, B.; Jang, J. W. Org. Lett. 2006, 8, 5653. 233 Andrus, M. B.; Lashley, J. C. Tetrahedron 2002, 58, 845.

284 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

En continuelle expansion, le sujet compte aujourd’hui plus d’un millier de publications avec, pour chefs de troupes, des personnes telles que Weinberg, C. F. Barbas,234 Karl A. Jørgensen,235 David W. C. MacMillan,236 Steven Ley237 et Benjamin List.238

Bien que les molécules organiques aient été utilisées depuis le début de la chimie en tant que catalyseurs, leur application en catalyse énantiosélective vient seulement d’être reconnue comme un concept de première importance ces dernières années.239 Suite à la reconnaissance du potentiel énorme de ce nouveau domaine, l’organocatalyse a reçu une attention considérable.

I.2. Généralités sur la réaction aldol

I.2.a. Introduction

La réaction d’aldolisation est l’une des méthodes synthétiques les plus utiles pour la formation d’une nouvelle liaison C-C, faisant intervenir une cétone 1.1 et un aldéhyde 1.2

(Schéma 1.2). Le produit issu de cette réaction est une β-hydroxycétone 1.3 (R = CH3) ou un β-hydroxyaldéhyde 1.3 (R = H), appelé « aldol » (contraction de aldéhyde + alcool).

O OH O O Cata. R R R R2 H R1 1 R2 1.1 1.2 1.3

R2 = allyle, alkyle, OR, NR, .... Schéma 1.2

234 Barbas III, C. F. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 580. 235 Jørgensen, K. A. ; Bogevig, A. ; Kumaragurubaran, N. Chem. Commun. 2002, 620 Jørgensen, K. A.; Bogevig, A.; Poulsen, T. B.; Zuang, W. Synlett 2003, 1915. Jørgensen, K. A.; Halland, N.; Aburel, P. S. Angew. Chem. 2004, 116, 1292. 236 MacMillan, D. W. C. ; Goodwin, N. C.; Brown, S. P. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 1192. MacMillan, D. W. C.; Paras, N. A. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 4370. MacMillan, D. W. C. ; Austin, J. F. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1172. 237 Ley, S. V.; Papageorgiou, C. D.; Gaunt, M. J. Angew. Chem. 2003, 115, 852. Ley, S. V.; Bremeyer, N.; Smith, S. C.; Gaunt, M. J. Angew. Chem. 2004, 116, 2735. Ley, S. V.; Papageorgiou, C. D.; Cubillo de Dios, M. A.; Gaunt, M. J. Angew. Chem. 2004, 116, 4741. 238 List, B.; Pojarliev, P.; Biller, W. T.; Martin, H. J. Synlett 2003, 1903. List, B.; Castello, C. Synlett 2001, 1687. List, B.; Pojarliev, P.; Biller, W. T.; Martin, H. J. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 827. 239 Dalko, P. I. ; Moisan, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3726. Berkessel, A.; Gröger, H. Metal-Free Organic Catalysis in Asymmetric Synthesis, Wiley-VCH, Weinheim, 2004. Benaglia, M.; Puglisi, A.; Cozzi, F. Chem. Rev. 2003, 103, 3401. « Special issue: Asymmetric Organocatalysis »: Acc. Chem. Res. 2004, 37, 487. Tye, H.; Comina, P. J. J. Chem Soc. Perkin Trans. I 2001, 1729. Bräse, S.; Lauterwasser, F.; Zieger, R. E. Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 869. McMorn, P.; Hutchings, G. J. Chem.Soc. Rev. 2004, 33, 108. Ma, J. A.; Cahard, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4566.

285 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

Sous certaines conditions, le produit aldol 1.3 peut subir une déshydratation formant ainsi une cétone ou un aldéhyde α,β-insaturé 1.4 (Schéma 1.3).

O OH O Base ou Acide R R1 R R1 -H2O 1.3 1.4 Schéma 1.3

L’énol ou l’énolate est généré à partir d’un carbonyle, souvent un aldéhyde ou une cétone, sous l’action d’un acide ou d’une base. Si l’énol ou l’énolate est généré in situ en présence de l’autre partenaire réactionnel, la réaction peut être considérée comme un couplage catalytique acide ou basique d’un carbonyle avec un autre. Ainsi, on peut observer l’addition d’un aldéhyde ou d’une cétone avec eux-mêmes, mais aussi la réaction entre deux carbonyles différents. Dans ce dernier cas nous parlerons de « cross-aldol » ou « aldol croisée ».

Pour que ces réactions soient utiles comme méthode de synthèse, il faut pouvoir contrôler le partenaire carbonylé qui servira d’électrophile et celui qui sera utilisé comme précurseur d’énolate. Souvent, ce problème est surmonté par l’utilisation d’un aldéhyde aromatique 1.5, en présence d’un aldéhyde ou d’une cétone non aromatique 1.6 (Schéma 1.4). Comme les aldéhydes aromatiques ne possèdent pas de proton énolisable, ils ne peuvent pas jouer le rôle de nucléophile. De plus, dans ces cas, la déshydratation est souvent favorisée car l’énone résultante 1.8 est conjuguée avec le cycle aromatique.

O OH O O O H R2 R1 R1 R1 R2 R2 R 1.5 1.6 R R 1.7 1.8 Schéma 1.4

En fonction du milieu dans lequel la réaction aldol s’effectue, acide ou basique, deux mécanismes différents sont observés.

I.2.b. Mécanisme de la réaction aldol

Si un aldéhyde ou une cétone est converti en énol ou énolate, il devient alors nucléophile sur le carbone en position α. Cela lui permet d’attaquer un électrophile (un carbonyle protoné ou non) pour former le produit aldol.

286 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

I.2.b.1. Catalyse acide

Sous catalyse acide, la réaction a lieu entre un nucléophile faible (énol 1.9) provenant de l’aldéhyde ou de la cétone et un électrophile fort (carbonyle protoné 1.10) (Schéma 1.5).

O O H H O OH H+ O O R H R R R1 1 R H R1 1.1 1.2 1.9 1.10 1.3 Schéma 1.5

L’étape initiale est un équilibre de tautomérisation céto-énol du carbonyle 1.1 (mais cela pourrait aussi se faire sur l’aldéhyde). Par ailleurs, l’acide va activer le site électrophile, donnant lieu à un phénomène d’assistance électrophile 1.10. La position au pied du carbonyle de l’aldéhyde 1.2 étant rendue plus électrophile, l’attaque de l’énol. 1.9 se fera plus facilement, conduisant, après protonation, à l’adduit aldol 1.3. En général, il est fréquent qu’une déshydratation s’en suive pour mener au produit de crotonisation 1.4.

Plusieurs choses sont observées en catalyse acide. Premièrement, la formation de l’aldol branché à lieu plus rapidement que la formation de l’aldol linéaire. Cela s’explique très facilement sachant que l’énolisation en milieu acide donnera préférentiellement l’énol 1.12 le plus substitué et également le plus stable (Schéma 1.6).

OH O H+ OH

1.11 1.12 1.13 majoritaire minoritaire Schéma 1.6

Parallèlement, on remarque que le produit linéaire 1.14, ainsi que le produit branché 1.18, sont rapidement déshydratés. De plus, la réaction de rétro-aldol menant aux produits de départ 1.16 et 1.17 est également fréquemment observée (Schéma 1.7).

OH O O O HCl O H

1.14 1.15 1.16 1.17

OH O O O HCl O H

1.19 1.16 1.17 1.18 Schéma 1.7

287 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

Deux exemples simples, tirés de la littérature et menant à des produits intéressants sont décrits dans le Schéma 1.8. Le premier exemple décrit la condensation de l’acétone 1.20 en présence d’une résine acide.240 Cette condensation est accompagnée d’une déshydratation pour conduire au dérivé terpénique 1.21.

O O résine Dowex-50 H+ Rdt: 79% 1.20 1.21

O HCl O Rdt: 71% Cl 1.22 1.23 Schéma 1.8

Le deuxième cas, quant à lui, décrit la condensation de la cyclohexanone.241 L’addition d’acide chlorhydrique sur l’énone initialement formée induit la formation d’une β-chlorocétone 1.23.

I.2.b.2. Catalyse basique

Sous catalyse basique, il se forme un nucléophile assez puissant (l’énolate 1.24) pour pouvoir réagir avec un carbonyle non activé 1.2 (Schéma 1.9).

O O O O OH B- H R1 R R 1.2 R R1 1.1 1.24 1.3 Schéma 1.9

Si le catalyseur est une base de force moyenne, comme un ion hydroxyle ou un alcoolate, la formation de 1.24 est réversible. La réaction s’effectue par attaque nucléophile de l’énolate du carbonyle 1.24 sur une autre fonction aldéhyde 1.2 ou cétone. Le produit est alors l’alcoolate du produit aldol 1.3. Ensuite, l’aldol 1.3 se forme en déprotonant un réactif de départ ou le solvant. Il peut éventuellement subir une déshydratation subséquente.

Si une base plus forte, comme le LDA ou le NaHMDS est utilisée, en quantité stoechiométrique, la formation de l’énolate 1.24 devient irréversible. L’addition d’un second partenaire réactionnel conduira, comme dans le premier cas, à l’alcoolate du produit aldol qui, par protonation lors du « work up » donnera l’adduit désiré 1.3.

240 Lorette, N. B. J. Org. Chem. 1952, 22, 346. 241 Wenkert, E. ; Bhattacharya, S. K. ; Wilson ; E. M. J. Chem. Soc. 1964,5617.

288 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

En catalyse basique, comme en catalyse acide, quelques constatations ont été faites. La première est la formation sélective du produit linéaire 1.15. En effet, si l’on examine le devenir des produits aldols en milieu basique, on peut observer que seul le produit linéaire 1.15 se déshydrate. Le produit branché 1.18, quant à lui, fait marche arrière et régénère l’aldéhyde et la cétone de départ (Schéma 1.10).

OH O O O NaOH O H

1.14 1.15 1.16 1.17

OH O O NaOH O H

1.16 1.17 1.18 Schéma 1.10

Cette étape de rétro-aldol est une étape relativement rapide par rapport à la déshydratation, d’autant plus rapide que le branchement est important et que l’encombrement stérique est élevé. Nous sommes donc en présence d’une série d’équilibres qui vont conduire à l’accumulation du produit α,β-insaturé 1.15.

Deux exemples illustratifs de la littérature sont repris dans le Schéma 1.11.

O OH O KOH Rdt: 75% H H 1.25 1.26

O OH O Ba(OH) 2 Rdt: 71%

1.20 1.27 Schéma 1.11

Le première réaction de condensation du butyraldéhyde 1.25 en présence d’hydroxyde de potassium conduit au β-hydroxyaldéhyde 1.26.242 Par contre, la deuxième réaction illustre une manière intelligente de surmonter l’équilibre défavorable de l’étape d’addition.243 En effet, le catalyseur basique est placé dans un Soxhlet. L’acétone passe continuellement sur le catalyseur basique, par distillation, puis retourne dans le milieu réactionnel entraînant avec elle, un peu de 1.27. La concentration du produit de condensation 1.27 augmente dans le mélange réactionnel tandis que l’acétone, plus volatile, est distillée.

242 Grignard, V.; Vesterman, A. Bull. Chim. Soc. Fr. 1925, 37, 425. 243 Conant, J. B. ; Tuttle, N. Org. Synth. 1941, 1, 199.

289 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

De plus, comme le catalyseur basique ne se trouve pas dans le ballon de réaction, le produit aldol 1.27 reste stable.

I.2.c. Stéréosélectivité de la réaction aldol

Le contrôle de la réaction d’aldolisation croisée entre un aldéhyde et une cétone qui possèdent plusieurs sites d’énolisation, est un vrai défi. Ce genre de réaction est normalement effectuée par conversion complète du carbonyle qui sert de nucléophile en énolate, en éther d’énol silylé ou en énamine. Le réactif nucléophile réagit ensuite avec le second partenaire de la réaction. Tant que l’étape d’addition est plus rapide que le transfert de proton, ou que d’autres mécanismes d’interconversion des composés nucléophiles et électrophiles, l’adduit final aura la structure désirée.

Ces réactions sont appelées « réactions aldols dirigées ».244 Celles-ci doivent être effectuées sous des conditions qui assurent la formation du produit désiré. En général, la structure du produit est contrôlée par des facteurs cinétiques qui évitent que les diverses étapes de la réaction soient réversibles.

Le passage par un énolate métallique (lithium, bore, étain, titane ou zirconium) ou par une énamine permet de contrôler la stéréosélectivité de la réaction aldol.

I.2.c.1. Les énolates de lithium

Le Schéma 1.12 décrits deux exemples de réactions d’aldolisation utilisant un énolate de lithium comme nucléophile.

O 1. LDA, -78°C O OH Rdt: 65% 2. 1.25, 15 min. 1.28 -78°C 1.29 3. CH3CO2H OTMS OH O 1. LDA, -78°C Rdt: 61%

2. (CH3)2CHCHO O 3. NH4Cl CH3 OTMS 1.30 1.31 Schéma 1.12

Dans les deux cas, les énolates de lithium sont formés dans des conditions cinétiques. Ceux-ci sont très réactifs vis-à-vis des aldéhydes et s’additionnent très rapidement lorsque l’aldéhyde est ajouté dans le milieu réactionnel.

244 Mukaiyama, T. Org. React. 1982, 28, 203.

290 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

Lorsque l’étape d’addition est terminée, la réaction est neutralisée et les produits 1.29 et 1.31, possédant la structure désirée, sont isolés avec des rendements de 65% et 61% respectivement.

D’un point de vue mécanistique, ces réactions passent par un état de transition cyclique 1.32 dans lequel le lithium se coordonne simultanément à l’oxygène de l’énolate et à l’oxygène du carbonyle (Schéma 1.13).245

R1 R1 H H R2 Li Li H+ O O R R R2 R2 1 O O R R O OH 1.32 1.33 1.34 Schéma 1.13

Cet état de transition modèle, impliquant un cycle à 6 chaînons, est appelé plus communément état de transition de Zimmerman-Traxler.

La plupart des énolates peuvent exister sous forme de deux stéréoisomères 1.35 et 1.36. Donc, tous les produits aldols formés à partir d’un énolate de cétone et d’un aldéhyde peuvent avoir deux structures diastéréoisomériques. Elles sont appelées syn 1.37 et anti 1.38. L’état de transition cyclique fournit un modèle simplifié pour comprendre la relation qui existe entre la géométrie de l’énolate intermédiaire et la stéréochimie du produit aldol obtenu (Schéma 1.14).

R2 O Li O OH

R1 R H R1 R enolate Z 2 1.35 syn 1.37

H O Li O OH

R1 R R2 R1 R enolate E 2 1.36 anti 1.38 Schéma 1.14

En général, l’énolate Z fournit le produit de stéréochimie syn, tandis que l’énolate E conduit à l’isomère anti.

245 Zimmerman, H. E. ; Traxler, M. D. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79,1920. Heathcock, C. H.; buse, C. T.; Kleschick, W. A.; Pirrung, M. C.; Sohn, J. E.; Lampe, J. J. Org. Chem. 1980, 45, 1066.

291 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

Par exemple, l’énolate formé à partir de la 2,2-diméthyl-3-pentanone 1.39 sous des conditions cinétiques est de géométrie Z. Lorsque celui-ci réagit avec le benzaldéhyde 1.40, seul le produit aldol syn est formé (Schéma 1.15).246

δ− δ− CH3 CH OO H C(CH3)3 3 Ph Li PhCHO 1.40 (H3C)3C Ph H3C O Li H -72°C O OH H tBu 1.39 1.41 Rdt: 72% 1.42 Syn: 100% Schéma 1.15

La stéréochimie du composé 1.41 est expliquée par le passage par un état de transition cyclique de conformation chaise 1.42 dans lequel le groupement phényle adopte une position pseudo-équatoriale.

Les cétones possédant un substituant encombré en α du groupement carbonyle génèrent préférentiellement un énolate Z. Le produit aldol syn est donc formé majoritairement.247 Les énolates de cétones possédant un substituant moins encombré sont moins stéréosélectives (tert-butyle> iso-propyle> éthyle). Ceci est du à une diminution de la sélectivité lors de la formation préférentielle de l’énolate Z (Schéma 1.16).

H3C R H3C O Li R LDA PhCHO O OH O OH O H O Li H R R Ph R Ph 1.43 1.44 1.45 1.46CH3 1.47 CH3 E Z anti syn R = C2H5 70 30 36 64 CH(CH3)2 40 60 18 82 C(CH3)3 02 98 02 98 Schéma 1.16

Les énolates dérivés de cétones cycliques ont nécessairement la géométrie E. Par exemple, l’énolate de la cyclohexanone 1.48 réagit avec le benzaldéhyde, sous des conditions cinétiquement contrôlées, pour donner deux produits stéréoisomériques 1.49 et 1.50 (Schéma 1.17).

246 Fellman, P.; Dubois, J. E. Tetrahedron 1978, 34, 1349. 247 Hall, P. L.; Gilchrist, J. H.; Collum, D. B. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9571.

292 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

O-Li+ O OH O OH

PhCHO Ph Ph

1.48 1.49 1.50 16% 84% Schéma 1.17

Sous des conditions optimales, la sélectivité peut s’élever jusqu’à 6/1 en faveur de l’isomère anti.248

Quelques généralisations peuvent être retirées de tous les exemples que nous venons de voir :249 -1) l’état de transition chaise fournit un modèle de base pour expliquer la stéréosélectivité observée lors des réactions aldols de cétones possédant un substituant encombré ; la préférence étant : énolate Z Æ aldol syn et énolate E Æ aldol anti. - 2) lorsque l’énolate ne possède pas de substituant volumineux, la sélectivité est faible. - 3) les énolates Z sont plus stéréosélectifs que les énolates E.

I.2.c.2. Les énolates de bores

Une autre version de la réaction aldol implique l’utilisation d’énolates de bore. Un état de transition cyclique est aussi impliqué et, en général, la stéréosélectivité est plus élevée que dans le cas des énolates de litihium. La liaison O-B étant plus courte que la liaison O-Li, un état de transition plus compact est formé. Dans cet état de transition resserré, les interactions stériques qui contrôlent la stéréosélectivité sont plus importantes (Schéma 1.18).

248 Majewski, M. ; Gleave, D. M. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5681. 249 Evans, D. A.; Nelson, J. V. Taber, T. R. Top. Stereochem. 1982, 13, 1. Heathcock, C. H. Comprehensive Carbanion Chemistry, Part B, E. Buncel, T. Durst, eds., Elsevier, Amsterdam, 1984, 177. Heathcock, C. H. Asymmetric Synthesis, vol. 3, Morisson, J. D., ed., Academic Press, New York, 1984, 111.

293 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

R1 R1 H H BL BL O 2 2 R2 R2 O O O R R H H Enolate E 1.51 anti 1.52 R 1 R H 1 H BL2 H O BL2 H O O O R R2 R R2 Enolate Z 1.53 syn 1.54 Schéma 1.18

Les énolates de bore peuvent être préparés par réaction de la cétone avec le triflate de dialkylborane et une amine tertiaire.250 Le stéréoisomère Z 1.56 est formé préférentiellement pour les cetones éthyliques 1.55 possédant divers substituants R1. Les produits aldols obtenus sont essentiellement syn (Schéma 1.19).

O OH O L2BO CH3 L2BOSO2CF3 RCHO R1 R R1 (iPr)2NEt R1 H CH3 1.55 1.56 1.57 Schéma 1.19

L’énolate de bore dérivé de la cyclohexanone montre une préférence pour le produit aldol de stéréochimie anti (Schéma 1.20).

OBL2 O OH O OH RCHO R R

1.58 majoritaire 1.59 minoritaire 1.60 Schéma 1.20

Le ratio exact des aldols stéréoisomériques dépend de la taille des substituants sur le bore et du solvant utilisé.

Les énolates de bore E de certaines cétones peuvent être obtenu par utilisation de chlorures de dialkylboranes. Par contre, l’emploi de triflates de bore avec une amine encombrée favorise la formation de l’énolate Z. La différence de stéréosélectivité observée entre les chlorures et les triflates de bore est expliquée par la conformation du réactif et par des facteurs électroniques

250 Evans, D.A. ; Vogel, E. ; Nelson, J. V. ; Taber, T.R. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3099.

294 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

(alignement perpendiculaire entre l’hydrogène qui est abstrait et le groupement carbonyle).251 Les deux états de transitions sont décrits dans le Schéma 1.21.

CF SO 3 3 BR R O 2 R OBR H 2 CH 3 H H CH3 B: 1.61 1.62

R O Cl B R H3C OBR H R2 2

H H3C 1.63 H 1.64 B: Schéma 1.21

Tout comme dans les cas des énolates de lithium, les énolates de bore E montrent une sélectivité modeste en faveur de la formation du produit aldol anti.

En résumé, les énolates de bores ont des stéréosélectivités qui vont dans le même sens que celles de énolates de lithium. Par contre, les énolates de bores ont une stéréosélectivité beaucoup plus élevée à cause de la formation d’un état de transition cyclique compact.

I.2.c.3. Les énolates de titane, d’étain et de zirconium

Les métaux tels que le titane, l’étain ou le zirconium fournissent des énolates qui ont un caractère structurel intermédiaire entre l’énolate de lithium ionique et l’énolate de bore covalent. Les énolate de titane, d’étain et de zirconium possèdent des liaisons métal-oxygène qui sont largement covalentes, mais ils peuvent aussi accommoder des ligands supplémentaires sur le métal. En fonction du degré de substitution du métal, des états de transitions cycliques ou acycliques peuvent être impliqués.

Les énolates de titanes peuvent être préparés à partir d’énolates de lithium par réaction avec des chlorures de trialkoxytitane tel que le chlorure d’isopropoxytitane.252 Les énolates de cétones peuvent aussi être préparés directement à partir de la cétone par réaction 253 avec du TiCl4 et une amine tertiaire (Schéma 1.22).

251 Goodman, J. M.; Paterson, I. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7223. 252 Siegel, C. ; Thornton, E. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 5722. 253 Evans, D. A. ; Rieger, D. L. ; Bilodeau, M. T., Urpi, F. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1047.

295 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

O OH O OTiCl3 1. TiCl4 (CH3)2CHCHO

2. (iPr)2NEt 1.65 1.66 1.67 Schéma 1.22

Sous ces conditions, l’énolate Z 1.66 est formé et les adduits aldols ont la stéréochimie syn. L’addition passe par un état de transition cyclique autour du titane (Schéma 1.23).

H H R R Ti Ti O R' O R' RE RE O O RE = H syn RZ = H anti RZ RZ 1.68 1.69 Schéma 1.23

Quant aux énolates d’étains, ils peuvent être générés par réaction entre la cétone et du triflate d’étain, en présence d’une amine tertiaire.254 Les produits aldols sont de stéréochimie syn (Schéma 1.24).255

O OH O OH O 1. Sn(OTf)2 N-éthylpipéridine

1.65 2. (CH3)2CHCHO 1.67 1.70 syn 68% anti 5% O O OH 1. Sn(OTf)2 N-éthylpipéridine Ph syn >95% 2. PhCHO

1.71 1.49 Schéma 1.24

De plus, l’addition non catalysée d’énolates de trialkylétain 1.72, de géométrie E, sur le benzaldéhyde conduit majoritairement au produit anti 1.73 (Schéma 1.25). Ces résultats suggèrent le passage par un état de transition cyclique à 6 chaînons.256

254 Mukaiyama, T., Kobayashi ; S. Org. React. 1994, 46, 1. Shibata, I.; Babu, A. Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26, 85. 255 Mukaiyama, T. ; Stevens, R. W. ; Iwasawa, N. Chem. Lett. 1982, 353. 256 Labadie, S. S. ; Stille, J. K. Tetrahedron 1984, 40, 2329.

296 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

CH3 CH3 OSnEt PhCHO Ph 3 Ph Ph Ph Ph -78°C CH3 OH O OH O 1.72 1.73 1.74 9/1 : anti/ syn Schéma 1.25

En dernier lieu, il y a les énolates de zirconium. Ceux-ci sont préparés par réaction de 257 l’énolate de lithium avec du (Cp)2ZrCl2. Ils jouent le rôle de nucléophiles lors des réactions aldols (Schéma 1.26).

O OH O OH H3C OZr(Cp)2Cl PhCHO Ph Ph H CH2CH3 CH3 CH3 1.75 1.76 1.77 syn 67% anti 33%

OZr(Cp)2Cl O OH O OH PhCHO Ph Ph

1.78 1.79 1.80 anti 83% syn 17% Schéma 1.26

Une comparaison de la diastéréosélectivité syn/anti entre les énolates de lithium, de bore et de zirconium de la 3-méthyl-2-hexanone avec le benzaldéhyde a été effectuée (Schéma 1.27).258

O OH O OH MO CH2CH3 PhCHO Ph Ph Me Et H3C CH3 Et Me 1.81 1.82 1.83 Enolate E syn/anti Enolate Z syn/anti

Li 17/83 Li 44/55 Bu2B 3/97 Bu2B 94/6 (Cp)2ZrCl 9/91 (Cp)2ZrCl 86/14 Schéma 1.27

L’ordre de stéréosélectivité est Bu2B> (Cp)2ZrCl> Li. Ces résultats sont en parfait accord avec une réaction qui passe par un état de transition cyclique.

257 Evans, D. A.; McGee, L. R. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 3975. Braun, M.; Sacha, H. Angew. Chem. Int. Ed. 1991, 30, 1318. 258 Hollis, T. K.; Robinson, N. P.; Bosnich, B. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6423. Hong, Y.; Norris, D. J.; Collins, S. J. Org. Chem. 1993, 58, 3591.

297 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

I.2.c.4. Les énamines

L’utilisation d’une amine secondaire lors de la réaction d’aldolisation, permet la formation d’un équivalent d’énolate appelé énamine.259 La réaction passe alors par un cycle généralisé de l’énamine ou par un mécanisme accéléré grâce à la charge apparue lors de la formation d’un intermédiaire iminium. Le nucléophile peut être activé par la formation de l’énamine 1.86, conduisant à une augmentation de la densité électronique sur le centre réactionnel, tandis que l’électrophile peut être activé par formation d’un sel d’iminium 1.85 impliquant une diminution de la densité électronique sur le centre réactionnel (Schéma 1.28).

R R O N R R H 1.84 N N

H+ 1.20 1.85 1.86 Schéma 1.28

Les amines secondaires peuvent former des sels d’iminium avec des cétones ou des aldéhydes. Cet intermédiaire va subir l’abstraction d’un proton pour former une énamine nucléophile 1.88. Cette énamine pourra, quant à elle, facilement attaquer un électrophile π activé, comme par exemple un aldéhyde ou une cétone (Schéma 1.29).

R4 R5 O N O R3 2 R1 R 1 1.89 R 2 -H O R 1.88 1.87 2

R4 R5 R4 R5 N N H 1.93 O R1 R2 R3 +H O 1.90 O OH 2 R4 R5 N OH R1 R3 R2 1.92 R1 R2 R3 1.91 Schéma 1.29

La réaction passe par un état de transition ouvert 1.90 dans lequel la cétone se place de manière anti par rapport à l’énamine de configuration E.

259 Stork,G. ; Brizzola, A. ; Landesman, H. ; Szmuszkovicz, J.; Terrel, R. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 207.

298 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

Après hydrolyse de l’iminium intermédiaire 1.91, le produit aldol 1.92 est formé et l’amine secondaire 1.93 est libérée. Le passage par un état de transition de type 1.90 conduit à la formation d’adduits aldols de stéréochimie anti.

I.2.d. Conclusions

Nous venons de voir que la réaction d’aldolisation est un outil de synthèse très important pour la formation de nouvelles liaisons C-C. La réaction aldol peut s’effectuer soit en milieu acide (passage par un énol) soit en milieu basique (passage par un énolate). Grâce à l’utilisation d’enolates métalliques ou d’énamines, la diastéréosélectivité de la réaction aldol a pu être contrôlée. Les facteurs déterminant la stéréosélectivité syn ou anti de la réaction aldol ont été identifiés. Ils proviennent de la nature de l’état de transition (cyclique ou acyclique) et de la configuration de l’énolate (E ou Z).

Tous les produits formés ci-dessus sont des diastéréoisomères et ils se trouvent donc sous la forme de deux énantiomères. Le contrôle de la configuration absolue de ces nouveaux centres stéréogéniques représente un défi supplémentaire. En effet, effectuer la réaction aldol de manière asymétrique constitue un outil intéressant pour la synthèse de produits naturels. La réaction aldol énantiosélective est donc le thème abordé dans la suite de ce chapitre.

I.3. La réaction aldol asymétrique organocatalysée

I.3.a. Introduction

Il existe de nombreuses méthodes permettant la synthèse énantiosélective de composés aldols. Les deux grandes voies les plus étudiées sont l’utilisation d’un auxiliaire chiral260 et l’emploi de catalyseurs chiraux métalliques.261

260 Evans D. A., Bartroli J., Shih T. L. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127. Evans, D. A.; Urpi, F.; Somers, T. C.; Clark, J. S.; Bilondeau, M. T. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 8215. Walker, M. A.; Heathcock, C. H. J. Org. Chem. 1991, 56, 5747. Oppolzer, W.; Lienhardt, P. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4321. Crimmins M. T., Chaudhary K. Org. Lett. 2000, 2,775. 261 Carreira, E. M. ; Singer, R. A. ; Lee, W. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8837. Keck, E. G.; Krishnamurthy, D.; Li, X. –Y. J. Org. Chem. 1995, 60, 5998. Corey, E. J.; Barnes-Seeman, D.; Lee, T. W. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1699. Evans, D. A.; MacMillan, D. W. C.; Campos, K. R. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10859.

299 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

Etant donné l’ampleur de ce domaine, nous nous focaliserons exclusivement sur l’utilisation d’organocatalyseurs, possédant une amine secondaire, pour réaliser la réaction aldol asymétrique.

La première condensation aldol asymétrique organocatalysée a été effectuée par deux groupes industriels au début des années 1970 pendant leurs recherches sur la synthèse économique de stéroïdes. D’un côté, Hajos et Parrish de Hoffmann La Roche ont décrits les réactions aldols intramoléculaires, catalysées par la proline, de tricétones telles que 1.94 et 1.95. Les produits aldols 1.96 et 1.97 sont obtenus avec de bons rendements et de bonnes énantiosélectivités (Schéma 1.30, réactions (a) et (b)).262 La déshydratation, en milieu acide, fournit les produits de condensation aldol 1.98 et 1.99 dans un second temps. Tandis que de l’autre côté, Eder, Sauer et Wiechert de Schering ont démontré que les produits de condensation aldol peuvent être obtenus directement, à partir des tricétones 1.94 et 1.95, si la cyclisation est effectuée en présence de proline et d’un co-catalyseur acide (Schéma 1.30, réactions (c) et (d)).263

O O O O (S)-proline (a) (30 mol%) p-TsOH DMF, t.a. O O O 20h OH 1.94 100% 1.96 93% e.e. 1.98

O O O O (S)-proline (b) (30 mol%) p-TsOH O DMF, t.a. O O 72h OH 1.95 52% 1.97 74% e.e. 1.99

O O (S)-proline O (c) (47 mol%) 1N HClO 4 O O MeCN, 80°C,20h 1.94 87% 1.98 84% e.e. O O O (S)-proline (d) (47 mol%) O 1N HClO4 MeCN, 80°C, 25h O 1.95 83% 1.99 71% e.e. Schéma 1.30

262 Hajos, Z. G. ; Parrish, D. R. J. Org. Chem. 1974, 39, 1615. 263 Eder, U. ; Sauer, G. ; Wiechert, R. Angew. Chem. Int. Ed. 1971, 10, 496.

300 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

La cyclisation aldol intramoléculaire asymétrique, catalysée par la proline, est appelée plus communément la réaction de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert.264 Depuis son invention il y a une trentaine d’années, elle a été largement utilisée pour la synthèse de composés autres que les stéroïdes.265

Ce n’est que plus récemment que la proline a été utilisée pour catalyser la réaction aldol intermoléculaire énantiosélective.266

I.3.b. La réaction aldol intermoléculaire asymétrique catalysée par la proline

I.3.b.1. Introduction

Il existe plusieurs raisons pour expliquer le choix de la proline comme catalyseur de la réaction aldol intermoléculaire asymétrique. Tout d’abord, la proline est une molécule chirale abondante, peu coûteuse et disponible sous ses deux formes énantiomériques. De plus, la proline est bifonctionnelle, avec une partie acide carboxylique et une partie amine (Schéma 1.31). Ces deux groupements fonctionnels peuvent agir en tant qu’acide et base et faciliter ainsi les transformations chimiques désirées, tout comme dans les cas de catalyses enzymatiques. Tandis que les enzymes utilisent toute une machinerie catalytique complexe, la catalyse asymétrique bifonctionnelle est devenue une stratégie très importante en laboratoire.267

N CO2 N CO2H N CO2H H R R Bifonctionnelle Catalyse par Catalyse par Catalyse acide/base un iminium une énamine Schéma 1.31

Tous les critères cités ci-dessus s’appliquent à tous les acides aminés alphas. Toutefois, la proline sort du lot car elle possède une amine secondaire et elle est cyclique. Une conséquence unique de ces propriétés est la valeur élevée du pKa de l’amine de la proline (pKa = 10.6) par rapport aux acides aminés primaires (pKa = 9.0 à 9.8).

264 Diverses variantes de ce nom ont été utilisées dans la littérature. 265 Pour une revue sur la réaction de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert voir : Cohen, N. Acc. Chem. Res. 1976, 9, 412. 266 List, B. ; Lerner, R. A. ; Barbas III, C. F. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395. 267 Steinhagen, H. ; Helmchen, G. Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35, 2339. Shibazaki, M. Enantiomer 1999, 4, 513.

301 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

La plus grande qualité de la proline est sa capacité à effectuer l’aminocatalyse, une catalyse de type base de Lewis qui facilite les transformations fondées sur des iminiums et des énamines. La réactivité nucléophile de la proline est surtout due à la partie pyrrolidine qui forme très facilement des ions iminiums et des énamines avec des composés carbonylés ; en tout cas, plus aisément que la plupart des autres amines, même celles qui sont cycliques, telle que la pipéridine.268 La partie acide carboxylique contribue à l’aminocatalyse de la proline en agissant en tant que co- catalyseur de Brønsted.

Après avoir intensément étudié les aldolases de type I et la réaction de Hajos-Parrish-Eder- Sauer-Wiechert, List et Barbas ont développé la première réaction aldol directe catalysée par la proline.265 Il a été démontré, initialement, que la proline ne réagissait pas avec des aldéhydes. Toutefois, la réaction intermoléculaire entre une cétone et un aldéhyde est possible si un large excès de cétone est utilisé.

Par exemple, l’acétone (20 vol. %, ca. 27 eq.) réagit avec l’isobutyraldéhyde 1.100 dans le DMSO pour donner le produit aldol correspondant 1.101 avec un excellent rendement et un excès énantiomérique remarquable (Schéma 1.32).

O (S)-proline O OH O (30 mol%) H DMSO 97% 1.20 1.100 1.101 96% e.e. Schéma 1.32

I.3.b.2. Domaine de réaction avec la proline

Depuis, d’autres aldéhydes et d’autres cétones ont été employés avec succès dans la réaction aldol catalysée par la proline. Les adduits aldols sont isolés avec de bons rendements et de bonnes sélectivités si la cétone nucléophile est utilisée en excès (Schéma 1.33).

Les rendements et les sélectivités obtenus sont fonction de l’aldéhyde utilisé. Les aldéhydes aromatiques conduisent typiquement à des sélectivités de l’ordre de 70% tandis que des valeurs de l’ordre de 90% sont atteintes avec des aldéhydes branchés en α et des aldéhydes trisubstitués en α.

268 Hickmott, P. W. Tetrahedron 1982, 38, 1975.

302 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

O (S)-proline O OH O (10-30 mol%)

H R3 R1 R3 R1 DMSO ou DMF R2 R2 1.102 1.103 1.104

O OH O OH O OH O OH

1.105 1.106 1.107 1.108 NO2 62%, 72% e.e. 68%, 76% e.e. 97%, 96% e.e. 85%, >99% e.e.

O OH O OH O OH O OH

1.110OH 1.111 1.112 1.109 34%, 73% e.e. 60%, > 20:1 d.r., > 99% e.e. 77%, 2.5:1 d.r., 95% e.e. 68%, >20:1 d.r., 97% e.e. Schéma 1.33

Même les aldéhydes aliphatiques non branchés peuvent être employés lorsque l’acétone ou des mélanges acétones/chloroforme sont utilisés comme solvant. Dans ces cas, les rendements en produits aldols dépassent rarement les 40% et les excès énantiomériques sont de l’ordre de 70% avec l’acétone. Le sous-produit principal formé lors de cette réaction aldol est le produit de crotonisation.

D’autres cétones telles que la cyclohexanone, la cyclopentanone ou l’hydroxyacétone ont été utilisées dans la réaction aldol catalysée par la proline. Le produit anti est obtenu majoritairement, avec de bons excès énantiomériques.

Une variante exceptionnelle de la réaction aldol catalysée par la proline, a été décrite récemment par MacMillan et al.269 Ils ont montré que des aldéhydes branchés en α peuvent être utilisés comme donneurs lors de la réaction aldol avec des aldéhydes accepteurs. Par exemple, Le propionaldéhyde 1.113 (donneur) réagit avec l’isobutyraldéhyde 1.100 (accepteur) pour fournir le produit aldol désiré 1.114 avec un excès énantiomérique supérieur à 99% (Schéma 1.34).

O O OH O (S)-proline H H H 82%, 24:1 d.r. > 99% e.e. 1.100 1.113 1.114 Schéma 1.34

269 Northrup, A. B. ; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6798.

303 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

Finalement, quelques réactions aldols intermoléculaires, catalysées par la proline, ont été effectuées avec succès en utilisant une proline supportée sur du poly(éthylène glycol).270

I.3.b.3. Mécanisme de la réaction catalysée par la proline

Le mécanisme originellement proposé pour la réaction aldol intermoléculaire, catalysée par la proline, est basé sur le mécanisme connu de l’enzyme aldolase de classe I. Celui-ci implique des intermédiaires carbinolamine, imine ou iminium et énamine.271

Les groupements fonctionnels responsables de l’activité catalytique des aldolases de classe I sont le groupement amino d’un résidu lysine et, en fonction du sous-type d’enzyme, d’une série de co-catalyseurs de Brønsted requis pour les divers transferts de proton.

Dans le cas de la catalyse par la proline, l’amine catalytique est représentée par la pyrrolidine de la proline. Tandis que le groupement carboxylate fonctionne en tant que co-catalyseur de Brønsted pour les divers transferts de proton qui font partie de ce mécanisme multi-étapes (Schéma 1.35).

HN N N+ N H H -H2O H H O OH O O - O O HO HO O HO RCHO 1.20 1.115 1.116 1.117 1.118 Carbinolamine Iminium Enamine

R

HO + H2O + N OH O N N R H R H R H O 1.122 H O O O H OH -O OH -O 1.119 O 1.121 1.120 Attaque par la face Re Schéma 1.35

270 Sakthivel, K. ; Notz, W. ; Bui, T. ; Barbas III, C. F. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5260. Pour des revues utilisant la réaction aldol catalysée par la proline dans différents contextes voir: Bahnmayar, S.; Houk, K. N. Chemtracts 2000, 13, 904. Gröger, H.; Wilken, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 529. Palomo, C.; Oiarbide, M.; Garcia, J. M. Chem. Eur. J. 2001, 8, 37. Alcaide, B. ; Almendros, P. Eur. J. Org. Chem. 2002, 1595. 271 Heine, A. ; DeSantis, G. ; Luz, J. G.; Mitchell, M.; Wong, C. –H.; Wilson, I. A. Science 2001, 294, 369.

304 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

L’énantiosélectivité a, tout d’abord, été expliquée en utilisant l’état de transition B, qui peut être vu comme une version sans métal du modèle classique de Zimmermann-Traxler C ; ce dernier étant un modèle qui explique avec succès la stéréosélectivité observée lors des réactions aldols impliquant un énolate métallique (Schéma 1.36). De plus, le modèle B est très similaire à l’état de transition A calculé par Houk pour la réaction de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert.272 Cependant, d’après ces mêmes calculs, une liaison hydrogène N-H n’est pas nécessaire pour faire baisser l’énergie de l’état de transition B. Celui-ci a donc été modifié et l’état de transition D, qui est superposable à l’état de transition calculé pour la réaction aldol intramoléculaire catalysée par la proline, a été proposé.273

O N O O H O N R O N R H M H O O H O O O H H O R H O A B C D Schéma 1.36

Le mécanisme multi-étapes décrit dans le Schéma 1.35 a été récemment appuyé par des calculs théoriques utilisant la densité fonctionnelle.274 De plus, les stéréosélectivités des réactions aldols obtenues par des calculs théoriques sont en parfait accord avec celles observées expérimentalement. Ces résultats suggèrent fortement que l’on passe bien par l’état de transition D.275

I.3.c. La réaction aldol asymétrique catalysée par des dérivés de la proline

Malgré son énorme potentiel, la proline montre quelques limitations. En effet, sa faible solubilité ne permet son utilisation que dans une gamme restreinte de solvants et de températures. De bonnes sélectivités ne sont obtenues que pour une certaine catégorie de substrats. De plus, en dessous de 30 mol%, la proline n’est plus efficace en terme de rendements et d’énantiosélectivités. De nouveaux analogues, basés sur la proline, ont donc été élaborés afin d’étendre le champ d’application de la réaction aldol. Deux grandes modifications ont été apportées à la proline. Les premières se situent au niveau de la fonction acide carboxylique tandis que les deuxièmes se font au niveau du cycle de la pyrrolidine.

272 Bahnmayar, S.; Houk, K. N. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 12911. Bahnmayar, S.; Houk, K. N. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11273. 273 List, B. Synlett 2001, 1675. 274 Rankin, K. N. ; Gauld, J. W. ; Boyd, R. J. J. Phys. Chem. A. 2002, 106, 5155. 275 Bahnmayar, S. ; Houk, K. N. ; List, B. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2475.

305 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

I.3.c.1. Modifications au niveau de la fonction acide carboxylique

De nombreuses modifications ont été apportées au niveau de la fonction acide carboxylique de la proline. Quelques exemples de dérivés de la proline, modifiés au niveau de la fonction acide et développés pour la réaction aldol directe, sont repris dans le Schéma 1.37276, 276

H N NH O CO Et O 2 N CO2Et O N N N NH N H H H HN N OH NH 275c 1.123275a 1.124275b 1.125

O O O N N N N H H NH NH H H N SO Me SO CF 2 2 3 275f 1.126274d 1.127275e 1.128

O Ph Ph H N O O N N NH HN H NH HN O O CO H NH HN 2 276c 1.128276a NH 1.129276b NH 1.130

Ph O O H N OMe N N N N H H H O O Ph Ph 1.131276d 1.132276e

N N H . 2TfOH 1.133276f Schéma 1.37277

276 (a) Cobb, A. J. A.; Shaw, D. M.; Ley, S. V. Synlett, 2004, 558. Tori, H.; Nakadai, M.; Ishihara, K.; Saito, S.; Yamamoto, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1983. (b) Guillena, M.; Hita, M. C. Tetrahedron Asym. 2006, 17, 1493. Ma, G. N.; Zhang, Y. P.; Shi, M. Synthesis 2007, 197 (c) Tang, Z.; Yang, Z. H.; Chen, X. H.; Cun, L. F.; Mi, A. Q.; Jiang, Y. Z.; Gong, L. Z. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 9285. (d) Cobb, A. J. A.; Shaw, D. M.; Longbottom, D. A.; Gold, J. B.; Ley, S. V. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 84. (e) Wang, W.; Li, H.; Wang, J. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 5077. (f) Tang, Z.; Yang, Z. H.; Cui, X.; Cun, L. F.; Mi, A. Q.; Jiang, Y. Z.; Gong, L. Z. Org. Lett. 2006, 8, 1263. 277 (a) Samanta, S.; Liu, J.; Dodda, R.; Zhao, C. G. Org. Lett. 2005, 7, 5321.

306 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

Lorsque la fonction acide carboxylique est remplacée par un groupement tetrazole (catalyseur 1.123) ou par un groupement acylsulfonamide (catalyseurs 1.126 et 1.127) comme « bio-isostères », la même acidité que celle de l’acide carboxylique est conservée tout en modifiant les propriétés physiques du catalyseur. Ce proton acide est nécessaire pour former une liaison hydrogène avec l’aldéhyde ou la cétone agissant en tant qu’accepteur (voir état de transition avec la proline, Schéma 1.36 D). L’augmentation de la solubilité de ces catalyseurs permet d’utiliser une gamme de solvant plus large et également de diminuer la quantité de catalyseur requise pour obtenir de bons résultats (Schéma 1.38).

OH O O O 1.126 5 mol% H DMSO, t.a., 24h Rdt: 91% O2N O2N 1.136 1.20 1.106 e.e.: 95%

O O OH OH 1.123 5 mol% CCl3 HO CCl 3 MeCN, 40°C, 48h Rdt: 75% e.e.: 92% 1.134 1.135 1.136 Schéma 1.38

La réaction entre le nitrobenzaldéhyde 1.136 et l’acétone 1.20 en présence de 5 mol% du catalyseur 1.126 fournit le produit aldol 1.106 avec un rendement de 91% et une sélectivité de 95%. Ce même produit aldol est obtenu avec un rendement inférieur à 5% lorsque 5 mol% de proline sont utilisés. Même l’emploi de 20 mol% de proline ne permettent d’obtenir 1.106 qu’avec un rendement de 68% et un excès énantiomérique de 76%.

Le catalyseur 1.123 permet la réaction aldol entre l’acétophénone 1.134 et le chloral monohydrate 1.135. Le composé 1.136 est obtenu avec un rendement de 76% et une excellente énantiosélectivité de 92%. Cette réaction n’a pas lieu lorsque la proline est utilisée comme catalyseur.

Les modifications effectuées au niveau de la fonction acide carboxylique de la proline ont aussi permit le développement de catalyseurs efficaces dans des réactions où la proline ne donne

(b) Chen, J.; Lu, H.; Li, X.; Cheng, L.; Wan, J.; Xiao, W. Org. Lett. 2005, 7, 4543. (c) Krattiger, P.; Kovasy, R.; Revell, J. D.; Ivan, S.; Wennemers, H. Org. Lett. 2005, 7, 1101. (d) Mase, N.; Nakai, Y.; Ohara, N.; Yoda, H. Takabe, K.; Tanaka, F.; Barbas III, C. F. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 734. (e) Tang, Z.; Yang, Z. H.; Cun, L. F.; Gong, L. Z. ; Mi, A. Q.; Jiang, Y. Z. Org. Lett. 2004, 6, 2285. (f) Nakadai, M.; Saito, S. Yamamoto, H. Tetrahedron 2002, 58, 8167.

307 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

que des résultats modestes en terme d’énantiosélectivité et de rendement. Trois exemples sont décrits dans le Schéma 1.39.

O O HO CF3 O 1.126 10 mol% Ar CF3 Ar 1.1371.20 TFA 10 mol% 1.138 Rdts: 76-99% e.e.: 81-95%

O O OH O HO 1.125 20 mol% OH R H R 1.139 1.140 THF/H2O 2/1 1.141 Rdts: 28-95% -15°C e.e.: 84-99%

O O O OH H 1.133 10 mol% H H DMSO, t.a.,48h R O2N R NO 1.136 1.142 1.143 2 Rdts: 91-97% e.e.: 89-96% d.r.: 62:38-85:15 Schéma 1.39

La réaction entre l’acétone et diverses trifluorométhylcétones α,β-insaturées 1.137 en présence de 10 mol% de 1.126 et de 10 mol% d’acide trifluoroacétique conduit à des alcools allyliques tertiaires 1.138 avec des rendements allant jusqu’à 99% et des excès énantiomériques compris entre 81% et 95%.278 Par contre, la réaction ne donne de bons résultats qu’avec des cétones acycliques. Lorsque la cyclohexanone ou la cyclopentanone sont utilisées comme cétones donneuses, de mauvais rendements et des sélectivités médiocres sont obtenues.

Le catalyseur 1.125 utilisé à 20 mol% dans un mélange 2/1 de THF/H2O, permet la synthèse de diols 1,4 1.141, précurseurs de tétrahydrofurannes 3,5 disubstitués optiquements purs, avec de bons rendements et de bonnes énantiosélectivités. Cette réaction est intéressante car l’utilisation de proline ou d’autres dérivés ne conduit qu’à la formation de diols 1,2.279

Le troisième exemple décrit la synthèse de β-hydroxyaldéhydes 1.143 possédant un centre stéréogénique quaternaire.280 L’aldéhyde 1.142 est utilisé en tant que donneur dans cette réaction aldol, c'est-à-dire que l’énamine intermédiaire se formera à partir de cet aldéhyde. Afin d’accélérer la formation lente de cette énamine, l’utilisation du catalyseur acide 1.133 est nécessaire. Les

278 Wang, X. J.; Zhao, Y.; Liu, T. J. Org. Lett. 2007, 9, 1343. 279 Chen, X. H.; Luo, S. W.; Tang, Z.; Cun, L. F.; Mi, A. Q.; Jiang, Y. Z.; Gong, L. Z. Chem. Eur. J. 2007, 13, 689. 280 Mase, N.; Tanaka, F.; Barbas III, C. F. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2420.

308 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

produits aldols 1.143 sont obtenus avec d’excellents rendements et de bonnes dia- et énantiosélectivités.

Un dernier exemple démontrant l’avantage des modifications apportées au niveau de la fonction acide carboxylique de la proline est donné dans le Schéma 1.40.

O O OH O 1.131 10 mol%

H R3 R1 R3 R1 TFA 10 mol% R R H O, t.a. 2 Rdts: 46-96% 2 2 d.r.: 61:39-91:9 1.102 1.103 1.104 e.e.: 22-99% Schéma 1.40

Effectuer la réaction aldol asymétrique dans l’eau, sans aucune trace de solvants organiques, est très intéressant car l’eau est un solvant « vert », sûr et peu coûteux.281 Toutefois, l’utilisation d’eau comme solvant pose problème dans la plupart des cas car elle interrompt les liaisons hydrogènes nécessaires à la stabilisation de l’état de transition de la réaction aldol. Le greffage de longues chaînes hydrophobes sur le catalyseur 1.131 va favoriser la coexistence des réactifs hydrophobes 1.102 et 1.103 dans une poche hydrophobe. Les produits aldols anti 1.104 sont obtenus avec de bons rendements et d’excellentes sélectivités lorsque des cétones non solubles dans l’eau sont utilisées. Les réactions avec des cétones solubles dans l’eau (butanone et pentanone) se font avec des rendements de 40% et 49% et des sélectivités de 55% et 54% respectivement.

Dans tous les exemples cités ci-dessus et afin d’expliquer la sélectivitée observée, les auteurs postulent un état de transition de type E (Schéma 1.41). Dans tout les cas, plus le proton responsable de la formation de la liaison hydrogène sera acide, plus l’état de transition sera compact et la stéréosélectivité élevée.

N X O H R

R H

E Schéma 1.41

I.3.c.2. Modifications au niveau de la pyrrolidine

281 Lindstrom, U. M. Chem. Rev. 2002, 102, 2751.

309 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

Quoique moins nombreuses, les modifications au niveau de la pyrrolidine forment des catalyseurs possédant des propriétés intéressantes. Quelques exemples sont repris dans le Schéma 1.42.282

TBDPSO N O O2S N CO2H O H N CO2H H 281c CO2H 281b 1.146 N 1.144281a 1.145 H

O O O

EtO2C O PEG5000 O Cl OBn CO2H O N N CO2H H H 281d 281e Cl 1.147 1.148 Schéma 1.42

Comme déjà mentionné dans le chapitre précédent, l’utilisation d’eau comme solvant représente un défi très intéressant en synthèse asymétrique. Dans la nature, les aldolases catalysent la réaction aldol dans l’eau, avec un contrôle parfait de l’énantiosélectivité, par un mécanisme passant par une énamine ou utilisant un co-facteur au zinc.283 Par contre, l’utilisation de proline pour catalyser la réaction aldol dans l’eau ne fournit que des produits racémiques.284

Le catalyseur 1.144, généré par protection de la trans-4-hydroxyproline avec un groupement tert-butyl-diphénylsilyle, donne d’excellents résultats lorsque la réaction aldol est effectuée dans l’eau. La réaction fonctionne bien avec des aldéhydes aromatiques et aliphatiques, mais donne de bons excès qu’avec des cétones cycliques (Schéma 1.43). En effet, les réactions avec l’acétone et l’hydroxyacétone conduisent à des excès énantiomériques de 67% et 64% respectivement.

282 (a) Hayashi, Y.; Sumiya, T.; Takahashi, J.; Gotoh, H.; Urushima, T.; Shoji, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 958. (b) Wang, Y.; Wei, S.; Sun, J. Synlett 2006, 3319. (c) Bellis, E.; Kokotos, G. Tetrahedron 2005, 61, 8669. (d) Pandey, J.; Dwivedi, N.; Singh, N.; Srivasta, A. K.; Tamarkar, A.; Tripathi, R. Bioorg. Med. Chem. 2007, 17, 1321. (e) Benaglia, M.; Cinquini, M.; Cozzi, F.; Puglisi, A. ; Celentano, G. Adv. Synth. Catal. 2002,344, 533. 283 Machajewski, T. D.; Wong, C. H. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1352 284 Cordova, A. ; Notz, W. ; Barbas III, C. F. Chem. Comm. 2002, 3024.

310 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

O OH O O 1.144 10 mol%

R3 H R3 H2O, t.a. R1 R2 R2 R1 1.104 Rdts: 21-92% 1.149 1.103 d.r.: 5:1-25:1 e.e.: 95->99% Schéma 1.43

L’efficacité du catalyseur silylé 1.144 peut être expliquée par sa solubilité. Tandis que la proline ou l’hydroxyproline sont complètement solubles dans l’eau, le catalyseur 1.144 est partiellement soluble dans l’eau et forme une phase organique avec l’aldéhyde et la cétone, permettant ainsi à la réaction aldol de se faire avec une bonne sélectivité.

Les catalyseurs 1.145 et 1.146 donnent de bons rendements et de bons excès énantiomériques même lorsqu’ils sont utilisés à des taux de 10 mol% (Schéma 1.44).

O OH O O 1.145 10 mol% Ar Ar H TFA 10 mol% DMF, 0°C Rdts: 43-99% 1.150 1.151 1.152 dr: 94:6-99:1 e.e.: 97->99%

O O OH O 1.146 10 mol% Ar H Ar Et3N 10 mol% DMF Rdts:71-78% 1.150 1.20 1.153 e.e.:74-90% Schéma 1.44

La réaction aldol entre la cyclohexanone 1.151 et divers aldéhydes aromatiques et hétéroaromatiques, en présence de 10 mol% du catalyseur 1.145, conduit aux produits aldols 1.152 avec d’excellentes dia- et énantiosélectivités. En présence de 10 mol% de proline, la réaction entre la cyclohexanone et le nitrobenzaldéhyde ne fournit le produit aldol qu’avec une diastéréosélectivité de 46 :54 et un excès énantiomérique de 83% pour l’isomère majoritaire. Le catalyseur 1.145 n’est toutefois pas efficace pour les aldéhydes aliphatiques.

L’amine 1.146, possédant un substituant chiral volumineux en position 4, catalyse la réaction aldol entre l’acétone et divers aldéhydes aromatiques 1.150. Lorsque l’on compare cette condensation à celle effectuée en présence de 10 mol% de proline, on constate que les composés 1.153 sont obtenus avec de bons rendements mais des sélectivités modestes. Il est à noter que la proline fournit les adduits 1.153 avec des rendements inférieurs à 5%. Signalons que seuls des aldéhydes aromatiques ont été utilisés avec 1.146 et qu’aucune observation n’a été faite quant à son efficacité avec des aldéhydes aliphatiques.

311 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

I.3.d. La réaction aldol asymétrique catalysée par d’autres organocatalyseurs

Les bisphosphoramides catalysent aussi la réaction aldol asymétrique d’aldéhydes. Les énolates de trichlorosilyle 1.154, de géométrie définie, subissent une réaction aldol avec différents aldéhydes aromatiques ou α,β-insaturés pour fournir les produits aldols 1.157 et 1.158 avec de très bonnes dia- et énantiosélectivités (Schéma 1.45).285

Me N O P N N (CH2)5 Me Me 1. OSiCl O 2 3 1.156 (5 mol%) OH OMe OH OMe R1 R2 H R2 OMe R2 OMe 1.154 1.155 CHCl3/CH2Cl2 (4/1) R R -78°C, 6h 1 1 R = alkyle 1 2. MeOH 1.157 1.158 R2 = alkyle, aryle, allyle Rdts: 42-99% syn/anti: 99:1-1-99 e.e.: 99% Schéma 1.45

Le mécanisme de cette transformation passe par un état de transition de type chaise 1.159 centré autour de l’atome de silicium hexacoordinné (Schéma 1.46).

O OSiCl3 H OP(NR2)3 R1 O Si L R1 O Cl Cl 1.159 enolate E 1.160 Schéma 1.46

Cet état de transition implique que les énolates E vont donner préférentiellement des adduits aldols anti, tandis que les énolates Z vont former des composés aldols syn.

285 Denmark, S. E. ; Ghosh, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4759.

312 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

D’autres types de phosphoramides ont été employées avec succès dans la réaction aldol avec des énolates silylés (Schéma 1.47).286

Me Me Me Ph Ph N O N O N O P P P N N N N Ph N Ph N Me Me Me

1.161 1.162 1.163 Schéma 1.47

Des éthers d’énol silylés aromatiques et aliphatiques réagissent de manière efficace dans cette condensation avec des aldéhydes riches en électrons. Plus l’aldéhyde accepteur est riche en électrons et plus l’état de transition sera compact, permettant ainsi l’accroissement des énantio- et des diastéréosélectivités.

L’addition de l’acétate de cétène 1.164 sur des cétones, en présence du catalyseur chiral 1.166, a été décrite récemment (Schéma 1.48).287

Me Me Me Me Me N+ OBu O- N+ -O Me BuO OSiCl O Me 3 1.166 (10 mol%) Me OH O OMe Ph R Ph OMe DCM R 1.164 1.165 1.167 Rdts: 89-96% e.e.: 80-86% Schéma 1.48

De bonnes énantiosélectivités sont observées avec des cétones aromatiques (80-86%) mais des sélectivités médiocres de 20-41% sont obtenues lorsque des cétones aliphatiques sont utilisées.

286 Denmark, S. E. ; Pham, S. M. Org. Lett. 2001, 3, 2201. Denmark, S. E.; Heemstra, J. R. Org. Lett. 2003, 5, 2303. 287 Denmark, S. E.; Fan, Y. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 4233.

313 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

Maruoka et al. ont développé l’organocatalyseur 1.168, basé sur un motif binaphtyl chiral. Celui-ci est obtenu en sept étapes à partir du dinéopentyl-1,1’-binaphtyl-2,2’-dicarboxylate (Schéma 1.49).288

CO2H

NH

O O 1.168 (5 mol%) OH O R H R DMF, t.a., 24h 1.20 1.139 1.169 Rdts: 61-91% e.e.: 90-96% Schéma 1.49

La réaction aldol entre l’acétone et des aldéhydes pauvres en électrons conduit à de bons résultats lorsque seulement 5 mol% de catalyseur 1.168 sont utilisées. Des aldéhydes oléfiniques, hétéroaromatiques et aromatiques fournissent les produits aldols correspondants 1.169 avec des rendements moyens à bons. De plus, d’excellentes sélectivités sont observées dans la plupart des cas.

Plus récemment, Barbas III et al. ont utilisé un autre acide aminé, la L-thréonine 1.171, pour catalyser la réaction aldol entre des aldéhydes et des α-hydroxycétones 1.170 (Schéma 1.50).289

H3C OH

H2N CO2H O OH O O 1.171 (20 mol%) R 1 R R1 OH R H Rdts: 60-95% NMP, 4°C, 16-48h OH dr: 6:1-18:1 1.170 1.172 1.139 e.e.: 80-97% Schéma 1.50

La même transformation, médiée par la proline ou ses dérivés, conduit à des diols de configuration anti. L’utilisation de L-thréonine 1.171 permet donc de générer des diols 1.172 de configuration syn par réaction aldol directe. Ces diols sont obtenus avec de bons rendements et des sélectivités allant de 80% à 97%.

288 Kano, T. ; Takai, Tokuda, O., Maruoka, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3055. 289 Ramasastry, S. S. V. ; Zhang, H. ; Tanaka, F.; Barbas III, C. F. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 288.

314 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

L’inversion de configuration est expliquée par le passage par une énamine Z 1.174, plus stable que l’énamine E 1.173, à cause d’une liaison hydrogène stabilisante (Schéma 1.51).

R R O H O HN N << Aldol syn OH HO OH Z OH 1.173 1.174

O O << N Aldol anti N E OH HO OH OH 1.176 1.175 Schéma 1.51

Dans le cas de la proline, cette liaison hydrogène n’existe pas et c’est l’énamine de configuration E 1.176 qui est donc plus stable.

315 Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée

I.4. Conclusions

Nous venons de voir dans ce chapitre que la réaction aldol est l’une des méthodes les plus puissantes pour la création de nouvelles liaisons C-C. Le contrôle de la configuration absolue des centres stéréogéniques formés est d’une importance cruciale lors de la synthèse de produits naturels optiquement purs.

De nombreuses méthodes permettant d’effectuer la réaction aldol de manière asymétrique ont été développées. Parmi celles-ci, les approches basées sur l’utilisation des auxiliaires chiraux ou des catalyseurs métalliques ont été largement employées. Les désavantages majeurs de ces deux méthodes sont la faible économie en atomes et l’utilisation de conditions de réaction très strictes (sous argon, sans oxygène, …).

L’organocatalyse employe des catalyseurs chiraux qui possèdent une faible masse moléculaire (économie d’atomes) et qui sont souvent faciles d’accès, peu coûteux et insensibles à l’air et à l’humidité. Tous ces avantages ont suscité l’intérêt croissant des chercheurs qui ont contribué à développer de façon phénoménale l’organocatalyse ces 7 dernières années.

En effet, depuis sa découverte en 1970 en tant que catalyseur organique, la proline a été utilisée dans de nombreuses réactions aldols intra- et intermoléculaires de façon efficace et propre. De nombreuses modifications ont été apportées au niveau de la fonction acide carboxylique ou au niveau du cycle pyrrolidine de la proline. Celles-ci ont permis de créer de nouveaux organocatalyseurs encore plus efficaces. Les propriétés physico-chimiques de ces entités modifiées conduit à un élargissement de la gamme de solvants utilisés et donc des températures. De plus, la quantité de catalyseur nécessaire à la réaction a été diminuée de 30 mol% à 5 mol% tout en conservant d’excellents rendements et excès énantiomériques.

Les substrats utilisés pour la réaction aldol sont beaucoup plus nombreux qu’initialement et divers produits aldols optiquement purs intéressants, ne pouvant être obtenus avec la proline, ont été synthétisés. Ces produits (diols 1,2 syn ou anti, diols 1,4, alcools allyliques, …) sont d’ailleurs des précurseurs majeurs pour la synthèse de produits naturels.

316 Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation

Chapitre 2 : Synthèse des produits aldols et fonctionna

Chapitre 2: Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation

317 Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation

2.1. Introduction

Comme nous l’avons vu dans le Chapitre 1, lorsqu’un aldéhyde 2.1 est engagé dans une réaction aldol organocatalysée, il joue exclusivement le rôle de nucléophile tandis que la cétone 2.5 se comporte en tant qu’électrophile (Schéma 2.1).

R O R1 R2 1 R2 2.2 H N N N H R1 R2 H H R + H R R 2.1 2.3 2.4 O

R3 R4 2.5

O OH R1 R2 H2O N OH R H 4 R R H 4 R 3 R R 3 2.7 2.6 Schéma 2.1

Désireux d’inverser cet ordre de réactivité, nous avons décidé de travailler avec des aldéhydes α-β-insaturés 2.11. Comme ce type d’aldéhyde ne possède pas de proton énolisable, il ne pourra pas générer l’énamine correspondante. Dès lors, celle-ci se fera au départ de la cétone 2.8 et 2.10 agira en tant que nucléophile (Schéma 2.2).

R O R1 R2 1 R2 2.2 H N N N R R1 R2 R R R' + H R' R' 2.8 2.9 2.10 O

H R3 2.11

O OH R1 R2 H2O N OH R R 3 R R R 3 R' 2.13 2.12 Schéma 2.2

318 Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation

De plus, l’utilisation d’aldéhydes α-β-insaturés devrait nous permettre d’obtenir des composés aldols 2.13 hautement fonctionnalisés. La présence d’un alcool énantiomériquement enrichi, d’une double liaison et d’une fonction cétone sur ces structures ouvre l’accès à de nombreuses utilisations synthétiques intéressantes. Quelques unes d’entre elles sont décrites dans le Schéma 2.3.

O OH * * * R R * O 3 R' 2.14 O OP * OH OH R * * * O R3 * er R R3 Epoxydation g R' lli 2.20b Réduct asymétrique R' 2.19 -Vi er y i ae on B

O OH O OH O OH OH * Dihydroxylation * O ozonolyse * * * * R R asymétrique * * R 3 R R3 2.18 R' 2.13 R' 2.15 R' OH

R4 Acylation OH Oléfination O * O * R R3 O O R Transposition O R4 O R' 2.17 4 * * * R R R R3 * 3 R' 2.16 R' 2.20a Schéma 2.3

Malgré l’intérêt synthétique énorme de ces composés, un seul exemple de réaction aldol organocatalysée d’aldéhydes α-β-insaturés est décrit dans la littérature (Schéma 2.4).

CO2H

NH

O OH O O 1.168 H 5 mol% Rdt: 73% Cl Cl e.e.: 90% DMF, t.a., 24h 2.21 1.20 2.22 Schéma 2.4

319 Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation

Maruoka a développé le catalyseur 1.168 basé sur le motif binaphtyl qu’il prépare en 7 étapes à partir du 1,1’-binaphtyl-2,2’-dicarboxylate.290 En présence de 5 mol% de ce complexe chiral, la réaction aldol entre le chlorocinnamaldéhyde et l’acétone s’effectue avec un rendement de 73% et une énantiosélectivité de 90% (Schéma 2.4).

2.2. Résultats préliminaires

Dans le cadre de ce projet de réaction aldol impliquant des aldéhydes α-β-insaturés, notre choix s’est porté sur le cinnamaldéhyde, un composé très particulier de par sa conjugaison tout au long de la molécule.

Les premiers essais de condensation ont été effectués par Michaël de Paolis lors de son stage post-doctoral. Ils ont tout de suite mis en évidence une limitation de la méthodologie. En effet, dès les premières tentatives de couplage entre le cinnamaldéhyde et l’acétone, en présence d’une quantité catalytique de L-proline, il s’est avéré que la base de Mannich, formée intermédiairement, subissait une élimination rapide menant au produit de crotonisation 2.24 (Schéma 2.5).

O O O L-proline H

2.23 1.20 2.24 Schéma 2.5

Le mécanisme proposé pour cette élimination est décrit dans le Schéma 2.6.

O O O O H N O O 2 N H N O O H O H H H 2.23 1.115 2.25 2.26 2.27

O

2.24

Schéma 2.6

290 Kano, T.; Takai, J.; Tokuda, O.; Maruoka, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3055.

320 Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation

Le cinnamaldéhyde 2.23, en présence de L-proline, forme un sel d’imminium 2.25 sur lequel s’additionne la forme énol de l’acétone 2.26. Finalement, la présence côte à côte d’un groupe partant, la proline, et d’un proton acide va mener à l’élimination vers le produit complètement conjugué 2.24, favorisé thermodynamiquement.

Afin de surmonter ce problème d’élimination, l’atome d’hydrogène vinylique en position α du groupe carbonyle du cinnamaldéhyde a été substitué par un groupe inductif capteur et stériquement gênant, de manière à éviter l’addition de proline sur ce centre.

Durant son mémoire, Fanny Hausman a donc testé la réaction aldol entre différents aldéhydes α-substitués (tels que le chlorocinnamaldéhyde, le bromocinnamaldéhyde et le thiophénylcinnamaldéhyde) et différentes cétones (Schéma 2.7). Ces réactions ont été catalysées par la L-proline.

O OH O O L-proline 30% H R R DMSO, t.a. X 1 X R R1 2.28 2.29 2.30

X = Br R = CH3, R1 = CH3 Rdt: 53%; e.e.: 64% X = Br R = CH3, R1 = iBu Rdt: 52%; e.e.: 59%

X = Cl R = CH3, R1 = CH3 Rdt: 92%; e.e.: 40% X = Cl R = CH3, R1 = iBu Rdt: 40%; e.e.: 58%

X = SPh R = CH3, R1 = CH3 Rdt: 88%, e.e.: 73% Schéma 2.7

L’utilisation de L-proline comme catalyseur permet d’obtenir les produits aldols désirés de manière propre et efficace. Les rendements et les excès énantiomériques restent toutefois modestes. Afin de générer 2.30 avec une pureté optique élevée, nous avons développé, en collaboration avec la société Rhodia, le catalyseur 2.31. Basé sur la proline, il est beaucoup plus volumineux et possède deux centres chiraux supplémentaires (Schéma 2.8).

O

NH N H NH

SO2CF3 2.31 Schéma 2.8

321 Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation

2.3. Synthèse du catalyseur Rhodia

Comme nous pouvons le constater, le catalyseur Rhodia 2.31 est constitué d’une diamine chirale, la (S,S)-1,2-diphényl-éthylènediamine, substituée par la (L)-proline d’un côté et par un groupement triflate de l’autre. Sept étapes sont nécessaires pour parvenir au catalyseur Rhodia.

Les premières étapes sont consacrées à la synthèse de la diamine chirale 2.35 car celle-ci, bien que disponible commercialement, est très onéreuse. Une condensation entre le benzil 2.32 et la cyclohexanone 2.33, en présence d’acétate d’ammonium et d’acide acétique, permet la formation de l’imidazole 2.34, précurseur de la diamine racémique, avec un rendement quantitatif (Schéma 2.9).

O 1. Li, THF, NH Ph O Ph N 3 Ph NH NH4OAc EtOH 2 AcOH, reflux 2. HCl Ph O Ph N Ph NH quantitatif 3. NaOH 2 42% 2.32 2.33 2.34 (+/-) 2.35 rac. Schéma 2.9

Une réduction au lithium-ammoniac de l’imidazole 2.34 conduit à la diamine racémique 2.35 avec un rendement de 42%. Finalement, une résolution en présence d’acide tartrique permet la séparation des deux énantiomères (Schéma 2.10).

Ph NH2 Acide tartrique Ph NH2 Ph NH2

EtOH Ph NH2 Ph NH2 Ph NH2 54% (+/-) 2.35 rac. (S,S) 2.35 (R,R) 2.35

Schéma 2.10

Les deux énantiomères sont obtenu avec la même pureté (>99%), nous pouvons donc tout aussi bien utiliser la diamine (S,S) que la diamine (R,R) pour synthétiser le catalyseur Rhodia. Ceci nous donne donc la possibilité d’obtenir, lorsque associés aux énantiomères de la proline, l’un ou l’autre énantiomère des produits aldols

322 Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation

Ensuite, les protections de la L-proline avec un groupement benzyloxy et de la diamine avec un groupement triflate sont effectuées. Un couplage, en présence d’isobutylchloroformate et de triéthylamine, entre les deux composés protégés 2.36 et 2.37 fournit l’adduit 2.38 avec un rendement de 48% (Schéma 2.11).

Ph NH2 Ph NH2 TfCl O Ph NH2 DCM, t.a. Ph N SO2CF3 H (S,S) 2.35 64% 2.36 NH Et3N, THF N CBz O NH NaHCO3 CO H Cl O SO2CF3 N 2 CO2H dioxanne N H CBz 48% 2.38 O O

N O O Ph 2.37

O 93% Schéma 2.11

Enfin, une hydrogénation en présence d’hydroxyde de palladium permet la déprotection du groupement benzyloxy de manière propre et sélective. Le catalyseur de Rhodia 2.31 est obtenu avec un rendement de 95% (Schéma 2.12). Une filtration sur un pad de célite et de charbon actif, en utilisant du dichlorométhane comme éluant, est nécessaire pour retirer toute trace de palladium. En effet, lorsqu’une filtration est effectuée sur un simple pad de célite en utilisant de l’éthanol comme éluant, d’énormes quantités de palladium restent présentes dans le catalyseur.

O O

NH H2, Pd(OH)2 NH N N CBz THF, EtOH H NH 95% NH SO2CF3 SO2CF3

2.38 2.31

Schéma 2.12

Sept étapes sont peut être nécessaires à la synthèse de ce catalyseur, mais force est de constater que la possibilité de pouvoir faire facilement varier la stéréochimie des trois centres de 2.31 est un avantage majeur. En effet, l’utilisation de la diamine (S,S) ou (R,R) et de la proline (L) ou (S) permettrait d’obtenir sélectivement les 4 isomères possibles du catalyseur 2.31 (Schéma 2.13). L’utilisation de l’un ou l’autre de ces isomères nous donnerait peut être l’accès à des produits aldols de configuration différente et possédant une énantiosélectivité plus élevée par effet match ou plus faible par effet mismatch.

323 Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation

O O

NH NH N N H H NH NH

SO2CF3 SO2CF3

2.31

O O

NH NH N N H H NH NH SO2CF3 SO2CF3 Schéma 2.13

2.4. La réaction aldol

Durant ses essais préliminaires sur la réaction aldol catalysée par l’amine de Rhodia, Michaël de Paolis a mis au point des conditions réactionnelles précises. Il a démontré l’importance de l’addition d’un co-acide. De tous les co-acides testés c’est l’acide o-nitrobenzoïque qui donne les meilleurs excès énantiomériques. Celui-ci est utilisé avec un ratio de 2 : 1 par rapport au catalyseur. En général, 0.1 équivalent de catalyseur est employé en présence de 0.2 équivalent d’acide o-nitrobenzoïque. L’acétonitrile est le solvant de choix et la concentration du milieu réactionnel est de 0.15M. De plus, 10 équivalents d’eau sont ajoutés car sa présence permet d’améliorer les rendements et les excès énantiomériques.

En résumé, toutes les réactions aldols, décrites ci-dessous, ont été effectuées dans les conditions suivantes : - 1 équivalent d’aldéhyde, - 0.1 équivalent de catalyseur Rhodia et 0.2 équivalent d’acide o-nitrobenzoïque, - 10 équivalents d’eau, - un excès (+/- 4 équivalents) de cétone, - de l’acétonitrile de sorte à ce que la concentration du milieu réactionnel soit de 0.15M.

2.4.a. Synthèse des α-bromoaldols

Nos premiers essais ont été réalisés sur le bromocinnamaldéhyde 2.39. Ce dernier est disponible commercialement et nous n’avons donc pas du le synthétiser.

324 Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation

Le bromocinnamaldéhyde 2.39 a été engagé dans des réactions aldols avec une petite bibliothèque de cétones. Les résultats obtenus sont décrits dans le Schéma 2.14.

Cétone O Catalyseur Rhodia 0.1 eq. Acide o-nitrobenzoique 0.2 eq. H produit aldol Br H2O 10 eq., MeCN, t.a. 2.39

Entrée Cétone Produit aldol Temps Rendement e.e.291 O OH O 1 Ph 72h 99% 89.8% Br OH O Ph Br 2 O 72h 68% 90.2% OH O (l/b = 2/1)292 Ph

Br

O OH O 3 - 0% n.d. Ph Br

O OH O 4 Ph 48h 65% 70.2% Br

O OH O 5 Ph 48h 63% 91.0% Br

O HO O - 0% n.d. 6 Ph Br

Schéma 2.14

291 Les excès énantiomériques ont été déterminés par HPLC chirale sur une colonne OD-H (éluant : Hexane/MTBE). 292 Les analyses RMN-1H effectuées sur le diol, protégé sous forme d’acétonide, démontrent que le produit ramifié est de stéréochimie trans.

325 Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation

Les premières réactions de condensation aldol ont été effectuées sur des cétones acycliques (entrées 1, 2, et 3).

La réaction avec l’acétone (entrée 1) s’effectue en 72h et le produit aldol est obtenu avec un rendement de 99% et un excès énantiomérique de 89.8%. Ces résultats sont excellents lorsqu’on les compare à ceux obtenus avec la (L)-proline où seuls un rendement de 69% et un excès énantiomérique de 63% sont atteints.

La condensation avec la 2-butanone, cétone non symétrique, nous fournit 2 isomères (entrée 2). L’isomère linéaire et l’isomère branché sont obtenus avec un ratio de 2 pour 1. En temps normal, c’est l’énol le plus substitué qui est favorisé sous conditions thermodynamiques et le produit branché est obtenu préférentiellement. Nous pouvons expliquer l’inversion de cette tendance dans notre cas par l’encombrement stérique généré par le catalyseur Rhodia. En effet, lorsque le catalyseur utilisé est la (L)-proline un rapport de 2 pour 1 est obtenu en faveur du produit branché.

Aucune réaction n’est observée lorsque nous employons une cétone plus encombrée telle que la méthylisobutylcétone (entrée 3).

Nous avons dans un deuxième temps effectué la réaction aldol sur des cétones cycliques (entrées 4, 5 et 6).

La condensation avec la cyclopentanone (entrée 4) nous fournit l’adduit aldol désiré sous la forme d’un seul diastéréoisomère. Un rendement de 65% et une sélectivité de 70.2% sont atteints au bout de 48h. Ces résultats sont toutefois modestes.

La réaction avec la cyclohexanone (entrée 5) génère aussi un seul diastéréoisomère mais le produit est obtenu avec un excès énantiomérique nettement plus élevé de 91%.

Finalement, l’utilisation de cycloheptanone comme partenaire de la réaction ne conduit à aucun produit de condensation. Il se peut que la taille du cycle et le gros volume stérique du catalyseur soient gênants pour la formation de l’énamine.

326 Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation

2.4.b. Synthèse des α-chloroaldols

Nous avons ensuite réitéré ces réactions aldols avec le chlorocinnamaldéhyde au lieu de son analogue bromé 2.39. Le chlore est un élément plus petit que le brome mais il est plus inductif capteur que ce dernier. Le Schéma 2.15 reprend les divers résultats obtenus.

Cétone O Catalyseur Rhodia 0.1 eq. Acide o-nitrobenzoique 0.2 eq. H produit aldol Cl H2O 10 eq., MeCN, t.a. 2.20

Entrée Cétone Produit aldol Temps Rendement e.e.293 O OH O 1 Ph 72h 99% 91.2% Cl OH O Ph Cl 2 O 72h 70% 90.0% OH O (l/b = 2/1) Ph

Cl

O OH O 3 - 0% n.d. Ph Cl

O OH O 4 Ph 48h 99% 88.8% Cl

O OH O 5 Ph 48h 63% 93.6% Cl

O OH O - 0% n.d. 6 Ph Cl

Schéma 2.15

293 Les excès énantiomériques ont été déterminés par HPLC chirale sur une colonne OD-H (éluant : Hexane/MTBE).

327 Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation

Si nous comparons les sélectivités obtenues par rapport à celles atteintes avec le bromocinnamaldéhyde, nous constatons que celles-ci sont, en général, un peu plus élevées pour le chlorocinnamaldéhyde.

La réaction avec l’acétone fournit le produit aldol avec un rendement de 99% et un excès énantiomérique de 91.2% (1.4% plus élevé qu’avec le bromocinnamaldéhyde).

La réaction avec la 2-butanone s’effectue avec une sélectivité de 2 pour 1 en faveur de l’isomère linéaire tout comme dans le cas du bromocinnamaldéhyde. Une sélectivité similaire de 90% est obtenue.

Aucune réaction ne se produit avec la méthylisobutylcétone (entrée 3). L’encombrement stérique de cette cétone est certainement à l’origine de l’inertie de cette réaction.

Les réactions avec les cétones cycliques conduisent à de bons résultats. Ceux obtenus pour la cyclohexanone (entrée 5) sont très proches des résultats acquis avec le dérivé bromé. Par contre, une différence plus importante est observée avec la cyclopentanone (entrée 4). En effet, un excellent rendement de 99% est réalisé et la sélectivité monte jusqu’à 88.8%. De nouveau, aucune réaction n’est observée avec la cycloheptanone (entrée 6).

Les faibles différences observées en termes de rendements et d’excès énantiomériques, entre le bromocinnamaldéhyde et le chlorocinnamaldéhyde, ne permettent pas de tirer des conclusions valables quant à l’influence du brome et du chlore sur le cours de la réaction d’aldolisation.

2.4.c. Synthèse des α-thiophénylaldols

Un seul essai a été effectué avec le thiophénylcinnamaldéhyde 2.40 (Schéma 2.16). La condensation aldol avec l’acétone dans les conditions optimales fournit l’adduit désiré 2.41 avec un rendement de 81% et un excès énantiomérique de 73.1%. Ces résultats sont similaires à ceux obtenus avec la (L)-proline (Rdt : 88% et e.e.: 73%).

O Catalyseur Rhodia 0.1 eq. OH O O Acide o-nitrobenzoique 0.2 eq. H SPh SPh H2O 10 eq., MeCN, t.a. Rdt: 81% 2.40 2.41 e.e.: 73.1% Schéma 2.16

328 Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation

Par rapport au brome et au chlore, le substituant thiophényle donne des résultats moyens. Nous avons donc décider de laisser ce substituant de côté pour nous consacrer davantage aux dérivés bromés et chlorés.

2.4.d. Synthèse des nitrophényl-α-bromoaldols

Nous avons décidé de placer un substituant électro-capteur en position 2 du cycle aromatique afin d’évaluer son influence sur la vitesse et le sélectivité de la réaction aldol. Notre choix s’est porté sur le groupement nitro. Les résultats obtenus lors de la condensation entre le 2-nitro-bromocinnamaldéhyde 2.42 et trois cétones sont repris dans le Schéma 2.17.

Cétone NO2 O Catalyseur Rhodia 0.1 eq. Acide o-nitrobenzoique 0.2 eq. H produit aldol Br H2O 10 eq., MeCN, t.a. 2.42

Entrée Cétone Produit aldol Temps Rendement e.e.294 O NO2 OH O 1 36h 99% 86% Br

O NO2 OH O 2 24h 95% 33.6% Br

O NO2 OH O 3 24h 85% 93.4% Br Schéma 2.17

Dans les trois cas, la présence d’un groupement nitro en position 2 du cycle aromatique à une forte influence sur la vitesse de réaction. Les réactions sont terminées au bout de 24h, dans le cas des cétones cycliques, et au bout de 36h pour l’acétone. Les temps sont divisés par deux à chaque fois.

La réaction avec l’acétone (entrée 1) fournit le produit aldol avec un rendement quantitatif et une énantiosélectivité de 86%. Celle-ci est plus faible que dans les cas précédents utilisant les dérivés bromés et chlorés simples. L’augmentation de la vitesse se fait donc au détriment de la sélectivité.

294 Les excès énantiomériques ont été déterminés par HPLC chirale sur une colonne OD-H (éluant : Hexane/MTBE).

329 Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation

Dans le cas de la cyclopentanone (entrée 2) un excellent rendement de 95% est réalisé mais la sélectivité de 33.6% est plus que modeste.

Par contre, la condensation avec la cyclohexanone s’effectue avec de très bons rendement et excès énantiomériques (entrée 3). Au bout de 24h, le produit aldol est obtenu avec 93.4% d’excès énantiomérique et 85% de rendement. Ce dernier est 20% supérieur à celui obtenu avec le chlorocinnamaldéhyde ou le bromocinnamaldéhyde.

2.4.e. Conclusions

L’utilisation d’un catalyseur possédant un volume stérique plus important que la proline permet l’obtention de meilleurs excès énantiomériques. De plus l’addition de deux centres chiraux supplémentaires peut aussi être responsable de l’élévation de cette sélectivité. En effet, l’amélioration des résultats obtenus lors de la réaction aldol, par rapport à ceux obtenus avec la proline qui ne possède qu’un seul centre chiral, peut s’expliquer par un effet match entre 2.31 et les substrats utilisés.

Nous allons maintenant tirer profit de la présence d’une fonction carbonyle et d’un halogénure de vinyle pour tenter de fonctionnaliser ces produits. Nous avons choisi comme substrat test l’adduit aldol dérivé du bromocinnamaldéhyde et de l’acétone.

2.5. Fonctionnalisation des α-bromoaldols

2.5.a. Synthèse de diols

La première transformation que nous avons effectuée tient compte de la présence du groupement carbonyle en β’ de l’alcool. La réduction diastéréosélective de cette cétone nous conduira à des diols 1,3 de relation syn ou anti.

La réduction utilisant du diéthylméthoxyborane, en association avec du borohydrure de sodium, est connu pour donner quasi exclusivement des diols 1,3 syn.295 Le diol 2.44 est obtenu avec un rendement de 70% après réduction diastéréosélective de la cétone 2.43 par ce système (Schéma 2.18).

295 Chen, K.-M ; Hardtmann, G. E. ; Prasad, K.; Kepic, O.; Shapiro, M. J. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 155.

330 Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation

OH O Et2BOMe OH OH

NaBH4 MeOH, THP Br -78°C, 3h Br 2.43 70% 2.44 Schéma 2.18

Afin de nous assurer de la relation cis des deux fonctions alcool de 2.44, nous avons synthétisé l’acétonide correspondant 2.45 (Schéma 2.19). Lorsque le diol 2.44 est traité par du 2,2-diméthoxypropane en présence d’une quantité catalytique d’APTS, l’acétonide 2.45 se forme quantitativement. Sa pureté RMN 1H est supérieure à 95% et aucune purification n’est donc nécessaire.

OH OH 2,2-diméthoxypropane O O APTS, AcOEt

Br quantitatif Br 2.44 2.45 Schéma 2.19

La structure cyclique à 6 chaînons de conformation chaise de l’acétonide, nous permet de mesurer les constantes de couplages des protons H3 (Schéma 2.20). Le proton H3 équatorial existe sous la forme d’un doublet de triplet, possédant une grande constante de couplage géminale de 13Hz et une petite constante de couplage de 2.4Hz correspondant à un couplage équatorial-axial.

Les protons en H2 et en H4 sont donc en position axiale. De même, la grande constante de couplage de 11.5 Hz observée pour le proton H3 axial correspond à un couplage axial-axial confirmant ainsi la position axiale de H2 et de H4. Ces valeurs confirment que le diol 2.45 est bien syn.

2.4 Hz H4 H4 H2 11.5 Hz H2 R O R O H eq. H3eq. 3 O O Me Me 13.0 Hz H3ax. H3ax. 11.5 Hz

Schéma 2.20

331 Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation

L’obtention du diol anti peut se faire en utilisant le triacétoxyborohydrure de tetraméthylammonium développé par Evans.296 Lorsque le bromoaldol 2.43 est mis en présence de ce borohydrure, dans un mélange 2/1 d’acétonitrile et d’acide acétique à -25°C, le diol 2.46 est obtenu avec un rendement de 75% (Schéma 2.21).

OH O OH OH Me4NBH(OAc)3

MeCN, AcOH Br Br -25°C, 48h 2.43 75% 2.46 Schéma 2.21

Le diol 2.46 est aussi transformé en acétonide en utilisant les mêmes conditions que ci-dessus (Schéma 2.22). L’acétonide 2.47 est obtenu quantitativement.

OH OH 2,2-diméthoxypropane O O APTS, AcOEt

Br quantitatif Br 2.46 2.47 Schéma 2.22

Les valeurs observées pour les constantes de couplages, reprises dans le Schéma 2.23, confirment la relation trans entre les deux fonctions alcool.

H 3.3 Hz 4 9.0 Hz Me H 6.2 Hz 4 R O Me H eq. 3 O R O H2 H3eq. 13.0 Hz H3ax. O H2 6.3 Hz H3ax.

Schéma 2.23

Nous avons donc réussi à réduire de manière diastéréosélective la β-hydroxyénone 2.43 en diols syn 2.44 et anti 2.46 avec de bons rendements.

296 Evans, D.A.; Chapman, K. T.; Carreira, E. M. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3560.

332 Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation

2.5.b. Réactions de couplage

Nous nous sommes intéressés, dans un deuxième temps, au bromure vinylique présent sur le composé 2.47. Cet atome de brome est un point d’ancrage intéressant pour d’éventuelles réactions de couplages. C’est pour cela que nous avons testé trois types de couplages classiques qui sont largement décrits dans la littérature : le couplage de type Ullmann,297 le couplage de Suzuki,298 et le couplage de Grignard croisé catalysé au nickel.299

Nous avons effectué la réaction de type Ullmann en utilisant des conditions particulières.300 Afin d’éviter l’emploi de quantités steochiométriques de sels de cuivre, la présence d’un ligand tel que la proline est recommandée. La réaction de couplage entre le bromure 2.45 et le malonate d’éthyle est décrite dans le Schéma 2.24.

O O CuI 0.1 eq., O O O O Proline 0.2 eq. EtO OEt Cs2CO3 2 eq. Br DMSO, 90°C, 20h 2.45 2.48 2.50 Schéma 2.24

Après 20h de chauffage à reflux, la réaction est arrêtée et le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice. L’analyse RMN 1H est étonnante car le spectre correspond au produit de départ. Toutefois, le singulet à 7 ppm correspondant au proton vinylique a disparu. Les analyses RMN 13C et de masse nous confirment que c’est le produit d’élimination 2.50 qui à été formé (Schéma 2.25).

B- O O H O O Addition oxydante O O Cs2CO3

Br CuBr 2.50 2.45 2.49 Schéma 2.25

297 Hassan, J.; Sévignon, M.; Gozzi, C.; Schulz, E.; Lemaire, M. Chem. Rev. 2002, 102, 1359. Ley, S.V.; Thomas, A. W. Angew. Chem.Int. Ed. 2003, 42, 5400. 298 Miyaura, N. ; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457. Suzuki, A. J. Organometallic 1999, 576, 147. 299 Organ, M. J. ; Murray, A.P. J. Org. Chem. 1997, 62, 1523. 300 Pei, L. ; Qian, W. Synlett 2006, 11, 1719.

333 Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation

Après addition oxydante du cuivre dans la liaison C-Br de 2.45, l’intermédiaire 2.49 se forme. Le proton vinylique de 2.49 est relativement acide et la présence de 2 équivalents de base va entraîner l’élimination de ce proton pour former l’acétylène 2.50 quantitativement. La réaction de couplage intermoléculaire étant plus lente, aucun produit résultant de la formation d’une nouvelle liaison C-C n’est observé.

Le couplage de Suzuki entre le bromure 2.47 et l’acide boronique 2.51, en présence d’un catalyseur au palladium,301 fournit le composé 2.52 avec un rendement de 96% (Schéma 2.26).

O O

O O B(OH)2 Pd(PCy3)2Cl2 10 mol%

MeO Cs2CO3 2 eq., dioxane Br 115°, 20h 2.47 2.51 96% 2.52 OMe Schéma 2.26

La même base que précédemment est utilisée en excès mais cette fois-ci nous n’observons pas le produit d’élimination 2.50.

Enfin, le dernier couplage que nous avons mis en œuvre s’effectue entre le magnésien 2.53 (disponible commercialement) et le bromure 2.47. Une quantité catalytique, 0.02 équivalent, de

Ni(acac)2 est nécessaire pour promouvoir la réaction (Schéma 2.27).

O O O O Ni(acac)2 0.02 eq. TMS MgCl THF, 0°C, 2h Br 54% 2.53 TMS 2.47 2.54 Schéma 2.27

Le composé 2.54 est obtenu avec un rendement modeste de 54%. Cet adduit 2.54 est fort intéressant car il contient une fonction allylsilane. Or, comme largement décrit dans la littérature,302 les allylsilanes sont des composés extrêmement intéressants en synthèse organique.

301 Banks, J. C. ; Van Mele, D. ; Frost, G. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 2863. 302 Pour des revues sur l’utilité synthétique des allylsilanes en synthèse organique voir : Landais, Y. ; James, P. ; Chabaud, L. Eur. J. Org. Chem. 2004, 3173. Flemming, I. ; Barbero, A. Chem. Rev. 1997, 97, 2063.

334 Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation

De nombreuses réactions d’additions (dihydroxylation, aminohydroxylation, epoxydation, cyclopropanation, …) peuvent s’effectuer de manière régiosélective sur les allylsilanes. Le Schéma 2.28 illustre les divers types de réactions que l’on pourrait éventuellement faire subir à 2.54.

O O OH O O OH O O OH 1.hydroboration dihydroxylation 2. NaOH TMS 2.54 a TMS H2O2 m TMS in 2.61 n o 2.55 o -h ti y a d n ro a x p époxydation y o l r at p io lo n RHN O O c OH y c

O O TMS O O O 2.56

TMS TMS OH O O 2.59 2.57

Alcool NIS 2.58 allylique

couplage I O O

2.59 Schéma 2.28

De nombreux composés, qui peuvent être à leur tour fonctionnalisés par d’autres types de réactions, peuvent être synthétisés à partir de l’allylsilane 2.54.

D’autres réactions telles que la SE’, la réaction ène ou l’addition sur un aldéhyde peuvent être mises en œuvre (Schéma 2.29). Une des particularités du silicium est sa capacité à stabiliser les charges négatives en α.303 Ces carbanions, au pieds du silicium, peuvent être couplés avec des aldéhydes, après transmétallation de l’espèce lithiée par un alkoxyde de titane. Des β-hydroxysilanes 2.62 peuvent donc être préparés sélectivement.

Langkopf, E.; Schinzer, D. Chem. Rev. 1995, 95, 1375. Masse, C. E.; Panek, J.S. Chem. Rev. 1995, 95, 1293. 303 Bassindale, A.R.; Taylor, P.G. The Chemistry of Organosilicon Compounds Eds.: Patai, S.; Rappaport, Z., Wiley, Chichester, 1989, vol. 2, chapter 14, p. 893.

335 Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation

O O E O O SE'

TMS 2.54 2.64 nBuLi Clivage oxydatif CM Ti(OiPr)4 RCHO Ene

E O O E O O

O O HO R O O O R 2.66 2.65 R TMS OH TMS 2.62 2.63 Schéma 2.29

Les Schémas 2.28 et 2.29 montrent bien l’utilité synthétique de composés tel que 2.54.

2.6. Conclusions

La L-proline, petit acide aminé de structure cyclique rigide, a été largement employé dans les réactions d’aldolisations énantiosélectives. De bons résultats sont d’ailleurs obtenus avec un certain nombre d’aldéhydes.

Dans ce chapitre, nous nous sommes intéressés à la réaction d’aldolisation énantiosélective d’aldéhyde α-β-insaturés. Malheureusement, dans ces cas, la L-proline ne conduit qu’à des rendements et des sélectivités modestes.

Le catalyseur Rhodia, élaboré à partir de L-proline et de diphényl-éthylènediamine chirale, possède un volume stérique beaucoup plus important que la L-proline. Grâce à cet encombrement, les réactions aldols effectuées sur le chlorocinnamaldéhyde et le bromocinnamaldéhyde se font avec des excès énantiomériques allant de 70% à 94%. Des cétones cycliques et acycliques ont également été testées.

La présence d’une cétone dans les adduits aldols nous a permis de fabriquer diastéréosélectivement des diols 1,3 syn et 1,3 anti à volonté.

336 Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation

De plus, le bromure vinylique présent dans ces composés aldols a été utilisé lors de réactions de couplages. Nous avons réalisés avec succès un couplage de Suzuki et un couplage sur un magnésien silylé, catalysé par des sels de nickel. Ce dernier composé est d’ailleurs hautement fonctionnalisable de par la présence d’un allylsilane.

337

338 Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine

Chapitre 3: Synthèse de dérivés de la goniothalamine

Chapitre 3 : Synthèse de dérivés de la goniothalamine

339 Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine

3.1. Introduction

La goniothalamine 3.1 (Schéma 3.1) est une styril lactone qui a été isolée, pour la première fois, en 1967 de l’écorce de Cryptocarya Caloneura.304

O

O (E) (R)

(R)-(+)-goniothalamine 3.1 Schéma 3.1

Elle possède une double liaison de géométrie E et un seul centre stéréogénique. La configuration (S) a d’abord été attribuée à ce centre. Une décennie plus tard, la configuration absolue de ce stéréocentre a été révisée et la stéréochimie (R) lui a été accordée.305

La goniothalamine a aussi été isolée à partir de Cryptocarya mosquita,306 Bryonopsis laciniosa307 et à partir de diverses espèces de Goniothalamus. La famille Goniothalamus est constituée d’environ 115 espèces d’arbustes et d’arbres qui poussent essentiellement en Asie.308 Un bon nombre de ces plantes sont utilisées comme source de fibres, comme répulsif contre les moustiques et surtout en médecine traditionnelle.309 Par exemple, des extraits des graines de Goniothalamus amuyon sont utilisés près de la côte du sud de Taiwan pour soigner les oedèmes et le rhumatisme.310 Les feuilles broyées de différentes espèces de Goniothalamus sont employées en Malaisie pour provoquer l’avortement et dans la région du Manipur (Inde) pour diminuer les douleurs pendant l’accouchement.311

304 Hlubucek, J. R.; Robertson, A. V. Aust. J. Chem. 1967, 20, 2199. 305 Meyer, H.H. Liebigs Ann. Chem. 1979, 484. 306 Cavalheiro, A. J. ; Yoshida, M. Phytochemistry 2000, 53, 811. 307 Kabir, K.; Khan, A. R.; Mosaddik, M. A. J. Appl. Ent. 2003, 127, 112. 308 La goniothalamine a aussi été isolée à partir de : Goniothalamus giganteus : El-Zayat, A. E. ; Ferrigni, N. R.; McCloud, T.; McKenzie, A. T.; Byrn, S.R.; Cassady, J.M.; Chang, C.; McLaughlin, J. L. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 955. Goniothalamus uvaroids: Ahmad, F. B.; Tukol, W. A.; Omar S.; Sharif, A. M. Phytochemistry 1991, 30, 2430. Goniothalamus malayanus, G. andersonni, G. macrophyllus et G. velutinus : Jewers, K. ; Blunden, G. ; Wetchapinan, S. ; Dougan, J. ; Manchada, A. H. ; Davis, J. B. ; Kyi, A. Phytochemistry 1972, 11, 2025. Goniothalamus dolicharpus : Goh, S. H. ; Ee, G. C. L. ; Chuah, C. H.; Wei, C. Aust. J. Chem. 1995, 48, 199. 309 Kan, W. S. Pharmaceutical Botany; National Research Institute of Chinese Medicine : Taipei, 1979, p. 247. 310 Sam, T. W. ; Sew-Yeu, C. ; Matsjeh, S.; Gan, E. K.; Razak, D.; Mohamed, A. L. Tetrahedron Lett. 1985, 28, 2541. 311 Talapatra, S. K. ; Basu, D. ; Deb, T. ; Goswami, S., Talapatra, B. Indian J. Chem. Sect. B 1985, 24, 29.

340 Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine

En 1972, Geran et al. ont démontré, lors d’un screening in vivo, que les phases éthanoliques extraites de l’écorce de Goniothalamus giganteus sont très toxiques vis-à-vis de la lignée P-388 de cellules cancéreuses chez la souris.312

Jusqu’à aujourd’hui, environ vingt styril lactones ont été isolées à partir de plantes. Le Schéma 3.2 illustre quelques unes de ces lactones qui sont structurellement proches de la goniothalamine.

O O O O O OH O O O OH OH Ph (R)-(+)-oxyde de goniothalamine 3.2 goniodiol 3.3 (+)-9-deoxygoniopypyrone 3.4 Schéma 3.2

La (R)-(+)-goniothalamine 3.1 exhibe une activité cytotoxique in vitro sur différentes souches de cellules cancéreuses telles que : MCF-7, T47D et MDA-MB-231 (carcinome du sein), les cellules HeLa (carcinome cervical), HGC-27 (carcinome gastrique), HL-60 (leucémie) et Caov-3 (carcinome ovarien).313 Cette activité cytotoxique, qui résulte d’une induction sélective de l’apoptose des cellules cancéreuses,314 est remarquablement faible sur les cellules non malignes. Une étude récente a même indiquée que la goniothalamine induit l’apoptose des cellules T JurKat par activation de caspases-3 et 7, deux membres de la famille des cystéines proteases.10 La dérégulation de l’apoptose est impliquée dans le début et dans la progression du cancer. L’apoptose représente donc une défense cellulaire innée contre les dégâts induits sur les cellules par destruction ou inhibition de la croissance des cellules modifiées à différents stades de la carcinogénèse.

Des études in vivo ont révélées que (R)-(+)-3.1 possède des propriétés anti-tumorales sur les tumeurs mammaires, induites avec du 7,12-diméthylbenzanthracène (DMBA), chez le rat Sprague-Dawley.315

312 Geran, R. I. ; Greenberg, N. H. ; Mac Donald, M. M.; Schumacher, A. M.; Abott, B. J. Cancer Chemother. Rep. 1972, 3, 1. 313 Inayat-Hussain, S.H.; Ossman, A.B.; Din, L.B.; Ali, A. M.; Snowden, R. T. McFarlane, M.; Cain, K. FEBS Lett. 1999, 456, 379. Pihie, A. H. L.; Stanslas, J.; Bin Din, L. Anticancer Res. 1998, 18, 1739. Chien, A. L. T.; Pihie, A. H. L. Biochem. Mol. Biol. 2003, 36, 269. Teoh, P. L.; Azimahtol, H. L. P. Malays Appl. Biol. 1999, 28, 107. de Fátima, A.; Kohn, L. K.; Antonio, M. A. ; de Carvalho, J. E. ; Pilli, R. A. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2927. 314 Hengartner, M. O. Nature 2000, 12, 770. 315 Meenakshii, N.; Lee, A. ; Azimathol, H. L. P.; Hasidah, S. Malays Appl. Biol. 2000, 29, 121.

341 Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine

Plus récemment, Pilli et al. 312 ont étudié l’activité antiproliférative de de la goniothalamine et des 5,6-dihydro-2-H-pyran-2-ones 3.5, 3.6 et 3.7 vis à vis de différentes cellules cancéreuses (Schéma 3.3).

O O O

O O Ph O BnO HO

3.5 3.6 3.7 Schéma 3.3

Les activités de ces composés ont été évaluées sur les cellules cancéreuses humaines suivantes : MCF-7 (sein), NCI-ADR (sein), NCI 460 (poumons), UACC62 (mélanome), 786-0 (foie), OVCAR03 (ovaires), PCO 3 (prostate) et HT-29 (colon). La doxorubicine 3.8 (DOX), drogue couramment utilisée pour le traitement des cancers, est employée comme référence (Schéma 3.4).

O O OH OH

OH

OMe O OH O

3.8 NH OH 2 Schéma 3.4

Les valeurs IC50 (données en μM) obtenues sont reprises dans le tableau 3.1.

Composé MCF-7 NCI-ADR NCI 460 UACC62 786-0 OVCAR03 PCO 3 HT 29 3.1 10.5 2.3 6.4 17.4 6.4 39.0 >100 11.2 3.5 8.2 13.3 21.0 36.6 20.6 19.2 61.7 50.1 3.6 51.9 38.2 34.3 >100 >100 67.5 >100 >100 3.7 35.5 31.5 35.2 40.0 38.0 28.0 26.0 29.0 DOX 3.3 48.7 1.8 9.8 >100 11.7 18.6 5.3 Tableau 3.1

Tous les composés testés ont exhibé une activité antiproliférative contre les cellules cancéreuses. Pour la plupart des cellules cancéreuses testées (NCI-ADR, NCI 460, UACC62, 786-0, et HT-29), c’est la (R)-goniothalamine qui s’est montrée la plus efficace. Le composé 3.7 est plus puissant que (R)-3.1 contre le cancer de la prostate (PCO 3) tandis que 3.5 a une activité plus importante contre les cellules cancéreuses du sein (MCF-7) et des ovaires (OVCAR03).

342 Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine

Dans le cas des souches NCI-ADR et 786-0, la (R)-goniothalamine possède une activité antiproliférarive plus importante que celle de la doxorubicine. Il est intéressant de noter que la configuration (E) de la double liaison de la goniothalamine est essentielle pour son activité anti-tumorale puisque en général le composé 3.7 démontre une activité moins importante (excepté pour les cellules de la prostate).

De manière intéressante, nous pouvons aussi constater que le composé 3.5 est plus puissant dans l’inhibition de la croissance des cellules cancéreuses que le composé 3.6. Il est très probable que l’efficacité de 3.5 soit due à la présence d’un groupement benzyle lipophile sur la molécule.

Ces résultats permettent de conclure que la présence simultanée d’une double liaison (E) et d’un groupement benzyle sur la goniothalamine sont essentiels pour son excellente activité antiproliférative.

Au vu de toutes ces activités, un accès efficace vers ces petites structures prometteuses est désirable.

3.2. Précédentes synthèses de la goniothalamine

A cause de son potentiel chimiothérapeutique, de nombreux groupes se sont intéressés à la synthèse de la goniothalamine. Deux caractéristiques importantes doivent être gouvernées lors de la synthèse : - la configuration (R) de l’unique centre stéréogénique présent et - la géométrie (E) de la double liaison.

L’ensemble des synthèses totales de la goniothalamine est rapporté ici. Par contre, les synthèses de dérivés ou de composés de la famille des Goniothalamus ne sont pas décrites.

3.2.a. La synthèse de Meyer

Meyer a publié la première synthèse des (+) et (-)-goniothalamines 3.1 (Schéma 3.5).304

L’ester éthylique (R)- 3.9, obtenu à partir de cinnamaldéhyde par une séquence : réaction de Reformatsky, et résolution enzymatique, est transformé en deux étapes en ester méthylique (R)-3.10 correspondant. Après protection de l’alcool secondaire avec un groupement tetrahydropyranyle, l’ester méthylique est réduit en alcool primaire avec de l’aluminohydrure de lithium. L’alcool 3.11 est oxydé avec du PCC pour fournir l’aldéhyde 3.12 avec un rendement de 59%. L’addition de l’énolate lithié de l’acétate d’éthyle sur l’aldéhyde, suivie d’une déprotection du groupement THP, conduit à l’intermédiaire 3.13.

343 Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine

O O OH OEt a, b OMe c, d Ph H OTHP Ph H OH Ph H OH (R)-3.9 (R)-3.10 3.11

e

O OH CO2Et O O h-j f, g Ph H OTHP Ph Ph H OH (R)-3.1 3.13 3.12

+ (a) NaOH, 79%, (b) diazométhane, AcOEt, 100%, (c) 2,6-dihydropyranne, H , 100%, (d) LiAlH4, Et2O, 91%, (e) PCC, NaOAc, CH2Cl2, 59%, (f) LiCH2CO2Et, (g) APTS, CH2Cl2, (h) NaOH, (i) APTS, (j) POCl3, pyridine

Schéma 3.5

Après déprotection de l’ester éthylique en milieu basique, l’acide carboxylique intermédiaire cyclise en conditions acides pour fournir la lactone désirée qui, est directement déshydratée en (R)-(+)-goniothalamine 3.1.

En utilisant la même séquence réactionnelle, la (S)-(-)-goniothalamine est obtenue au départ de (S)-3.9.

3.2.b. La synthèse de Just

Just et al. ont rapporté en 1986 la deuxième synthèse énantiosélective de la (R)-(+)-goniothalamine (Schéma 3.6).316

Le substrat de départ est l’oléfine 3.14 préparée à partir du D-glucose en six étapes.317 L’hydroboration de l’oléfine 3.14 en présence de 9-BBN, suivie d’une oxydation de Jones et d’une méthylation, fournit l’ester 3.15 avec un rendement de 73%.

316 O’Connor, B.; Just, G. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 5201. 317 Cleophax, J.; Hildesheim, J.; Gero, S. Bull. Soc. Chim. Fr. 1967, 4111. Just, G.; Luthe, C. Can. J. Chem. 1980, 58, 1799.

344 Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine

O MeO2C O SEt a-c d

O O MeO2C SEt O O OH OH 3.14 3.15 3.16

e, f

O O i, j Ph g, h O MeO2C MeO C H O O 2 O O 3.1 3.18 3.17

(a) 9-BBN, THF, reflux, 5h, 99%, (b) oxydation de Jones, (c) CH2N2, 73% (2 étapes), (d) ZnCl2, EtSH, EtOAc, 0°C, 20 min., 83%, (e) acétone, 2,2-diméthoxypropane, APTS, 83%, (f) HgO, HgCl2, acétone, H2O, (g) PhCH2PPh3Cl, n-BuLi, THF, 57%, E/Z = 1/9, (h) PhSH, AIBN, reflux, 6h, E/Z = 7/3, (i) TFA, THF, H2O, (j) MeSO2Cl, Et3N, CH2Cl2, -50°, 54%. Schéma 3.6

La formation du thioacétal 3.16 nécessite un suivi rigoureux car une quantité importante de produits secondaires est formée lorsque le temps de réaction devient trop long. Le diol 3.16 est ensuite transformé en acétonide et le thioacétal est déprotégé par un mélange d’oxyde de mercure et de chlorure de mercure pour fournir l’aldéhyde 3.17.

Celui-ci est engagé dans une réaction de Wittig avec l’ylure dérivé du chlorure de benzyltriphénylphosphonium afin de produire l’oléfine 3.18 avec un rendement de 57%. Malheureusement, la sélectivité est de 1/9 en faveur de l’isomère Z non désiré. L’isomérisation de la double liaison est possible lorsque 3.18 est soumis à des conditions radicalaires. Un mélange 7/3 en faveur de l’isomère E est obtenu au bout de 6h de reflux. La séparation des deux isomères suivie d’un recyclage permet d’atteindre un rendement de 75% en oléfine 3.18. La cyclisation en milieu acide, suivie d’une élimination de l’alcool résultant fournit la (R)-(+)-goniothalamine 3.1. Just et al. ont donc synthétisé la goniothalamine en 10 étapes avec un rendement global de 11.6%.

345 Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine

3.2.c. La synthèse de Knight

Deux ans plus tard,318 Knight et al. proposent une synthèse de (R)-3.1 et (S)-3.1 basée sur une séquence : réduction enzymatique, oléfination et sélénolactonisation (Schéma 3.7).

O OH OTBS OTBS a b, c d

CO Me CO Me CO Me CO2Me 2 2 O 2 Ph 3.19 3.20 3.21 3.22

e, f OH

OH Ph O O Ph O O i g, h (S)-3.1 3.24 trans CO2H OH Ph 3.23

Ph O O Ph O O (R)-3.1 3.24 cis

(a) Baker's yeast, 74% e.e.; (b) TBSCl, imidazole, MeCN, 75%; (c) O3, Me2S, 94%; (d) CH2=PPh3Br, PhLi, 85%, (e) HF 40%, MeCN, 77%; (f) NaOH 2M, 69%; (g) PhSeCl, THF, 73%; (h) NaIO4, THF, MeOH, H2O, 63%, cis/trans: 1/1; (i) POCl3, pyridine, 70°C, 73%. Schéma 3.7

La réduction de 3.19 en présence de la levure de boulanger permet l’obtention de l’alcool 3.20 avec un excès énantiomérique de 74%. Après protection de l’alcool avec un groupement tert-butyldiméthylsilyle et ozonolyse de la double liaison, l’aldéhyde 3.21 est formé. Ce dernier est relativement stable et peut être purifié par chromatographie sur gel de silice.

Une oléfination de Wittig est ensuite effectuée sur l’aldéhyde 3.21 par réaction du phénéthylidènetriphénylphosphorane, généré par addition de phényllithium sur le bromure de vinyltriphénylphosphonium (aussi appelé réactif de Schweizer).319 L’utilisation de 4 équivalents de phosphorane est nécessaire pour obtenir l’oléfine Z désirée avec un rendement de 85%.

Les premiers essais de sélénolactonisation sur l’acide carboxylique, obtenu à partir de l’ester 3.22 par saponification, en présence de chlorure de phénylsélenyle ont échoués car ce dernier attaque préférentiellement le groupement protecteur silylé.

318 Bennett, F. ; Knight, D. W. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4625. Bennett, F.; Knight, D. W.; Fenton, G. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1991, 519. 319 Seyferth, D. ; Fogel, J. S. ; Heeren, J. K. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 307.

346 Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine

Pour surmonter ce problème, l’hydroxyacide 3.23 a été préparé par clivage du groupement silylé et saponification de la fonction ester. Lorsque 3.23 est traité par du PhSeCl, un mélange de sélénolactones sensibles est obtenu. Celles-ci sont directement oxydées par du periodate de sodium pour fournir les produits d’élimination 3.24 trans et 3.24 cis dans un mélange 1/1. Après séparation par chromatographie sur gel de silice, la déshydratation de 3.24 trans conduit à la (S)-goniothalamine, de configuration non naturelle, tandis que la déshydratation de la lactone cis fournit (R)-3.1 qui possède la même valeur de rotation optique que la goniothalamine naturelle

([α]D = + 126, C = 0.5 CHCl3).

Cette voie de synthèse permet l’accès aux deux énantiomères de la goniothalamine en 9 étapes et avec un rendement global de 7.6%.

3.2.d. La synthèse de Honda

En utilisant comme étape-clé une résolution cinétique du 2-furylméthanol 3.25 par le réactif de Sharpless (L-(+)-diisopropyl tartrate, Ti(iOPr)4), Honda et al. ont réussi à synthétiser la (R)-(+)-goniothalamine en 8 étapes consécutives (Schéma 3.8).320

OH O O

Ph a O b, c O O OH Ph Ph 3.25 O 3.26OH 3.27

d-f

O O O O g, h O Ph (R)-3.1 Ph 3.28 (a) TBHP 0.5 eq., L-DIPT 0.15 eq., Ti(iOPr)4 0.10 eq., CH2Cl2, 3A MS, -30°C, 19%, (b) éther vinyl éthylique, APTS, t.a., 32%, (c) NaBH4, THF, 0°C, 60%, (d) NaH, imidazole, CS2, THF, reflux, (e) MeI, THF, reflux, 92%, (f) Bu3SnH, AIBN, toluene, reflux, 82%, (g) HCl 2M, THF, 0°C, (h) PCC, NaOAc, CH2Cl2,t.a., 72%. Schéma 3.8

La résolution cinétique du furane 3.25, obtenu à partir du 2-lithiofurane et du (E)-cinnamaldéhyde, est réalisée en présence d’hydroperoxyde de tert-butyle (TBHP) et de quantités catalytiques de

320 Honda, H. ; Kametani, T. ; Kanai, K. ; Tatsuzaki, Y.; Tsubuki, M. J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1990, 1733.

347 Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine

L-(+)-diisopropyl tartrate (L-DIPT) et de tetraisopropoxyde de titane. La pyranone 3.26 est obtenue avec un rendement faible de 19%. Le lactol 3.26 est protégé par un groupement ethoxyéthyléther avant d’être réduit avec du borohydrure de sodium pour fournir l’alcool 3.27. Le groupement hydroxy est ensuite supprimé en utilisant la méthode de Barton.321 Le traitement de l’alcool 3.27 par du disulphure de carbone et du NaH, suivi d’une méthylation à l’iodure de méthyle, conduit au dithiocarbonate correspondant qui, lorsque soumis à de l’hydrure de tributylétain en présence d’une quantité catalytique d’azoisobutyronitrile, fournit le composé 3.28 désiré avec un rendement de 82%. Finalement, la déprotection en milieu acide du groupement méthoxyéthyléther suivie d’une oxydation avec du PCC produit la (R)-(+)-goniothalamine avec un rendement de 72%. D’après les mesures de rotation optique, la pureté de (R)-3.1 est estimée à 85%. Puisqu’aucune racémisation n’est détectée lors des diverses opérations menant à la goniothalamine, les auteurs assument que la pureté optique de 3.1 provient de la résolution cinétique initiale de l’alcool 3.25.

3.2.e. La synthèse de Takano

Takano et al. ont tiré profit de la stéréochimie présente dans la (R)-épichlorohydrine (R)-3.28 pour préparer la (+)-goniothalamine (Schéma 3.9).322

H b a Cl Cl O H O TMS OH TMS TMS 3.30 (R)-3.29 3.31 3.32

c, d

SPh g CO2Me e,f O O H SPh OH SPh OH 3.35 3.34 3.33

h

(a) nBuLi, BF3.Et2O, 3.30, 93%, (b) KOH, THF, 0°C, 99%, (c) PhCH SPh, nBuLi, 80%, (d) K CO , MeOH, t.a., 80%, O O 2 2 3 H (e) PdCl2, CuCl2, NaOAc, MeOH, CO, 71% (f) H2, lindlar, (g) HCl cc., 93%, (h) mCPBA puis CaCO3, toluene, reflux, 93% (R)-3.1

Schéma 3.9

321 Barton, D. H. R. ; McCombie, S. W. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1975, 1574. 322 Takano, S. ; Kamikubo, T. ; Sugihara, T. ; Ogasawara, K. Tetrahedron Ass. 1992, 3, 853.

348 Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine

La (R)-épichlorohydrine réagit avec le triméthylsilylacétylure de lithium, généré à partir de 323 triméthylacétylène, en présence de BF3.Et2O, pour fournir la (R)-chlorohydrine 3.31. L’époxyacétylène clé 3.32 est obtenu quantitativement après traitement de 3.31 à l’hydroxyde de potassium. La réaction entre 3.32 et le carbanion, généré à partir du sulfure de benzylphényle, conduit à l’hydroxysulfure avec un rendement de 80%. Un mélange inséparable d’épimères au niveau du centre benzylique est obtenu. Après clivage du groupement silylé en présence de carbonate de potassium dans le méthanol, l’acétylène terminal 3.33 est obtenu. Lorsque celui-ci est exposé à du monoxyde de carbone, à pression atmosphérique, en présence de chlorure de palladium, de chlorure de cuivre et d’acétate de sodium, le propiolate de méthyle intermédiaire est formé avec un rendement de 71%. Ce dernier est directement soumis aux conditions d’hydrogénation, en présence du catalyseur de Lindlar, pour mener à l’ester (Z) 3.34. La δ-lactone 3.35 est facilement générée par addition d’une quantité catalytique d’acide dans le méthanol à 3.34. Finalement, le traitement de 3.35 par de l’acide m-chloroperbenzoique, à basse température, suivi d’une thermolyse dans le toluène à reflux en présence de carbonate de calcium permet l’accès à la (R)-(+)-goniothalamine 3.1 quantitativement et sous la forme d’un seul isomère.

Au départ de la (S)-épichlorohydrine, cette voie de synthèse permet également l’accès à la ent-goniothalamine non naturelle.

3.2.f. La synthèse de Servi

Servi et al. utilisent une réduction enzymatique, avec la levure de boulanger, d’une δ-lactone α,β-insaturée pour instaurer le seul centre stéréogénique présent dans la goniothalamine (Schéma 3.10).324

L’addition de bromure de propargylmagnésium sur le cinnamaldéhyde 2.23 conduit à l’alcool propargylique racémique 3.37 avec un rendement de 60%. L’anion acétylénique de 3.37, généré par addition de butyllithium, réagit avec une suspension solide de dioxyde de carbone pour fournir l’acide carboxylique 3.38.

323 Nicolaou, K. C. ; Skokotas, G. ; Maligres, P. ; Zucarello, Z. ; Schweiger, E. J.; Toshima, K.; Wenderborn, S. Angew. Chem. Int. Ed. 1989, 28, 1272. 324 Fuganti, C. ; Pedrocchi-Fantoni, G. ; Sarra, A. ; Servi, S. Tetrahedron Ass. 1994, 5, 1135.

349 Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine

O OH OH CO2H a b H

Br 2.23 3.36 3.37 3.38

c

O O O

O O d O

(R)-3.1 99% e.e. 3.3977% e.e. 3.1 rac.

(a) Mg, THF, 3.36, 60%, (b) nBuLi, THF, CO2, -40°C à t.a., 88%, (c) H2, Lindlar, AcOEt, SiO2, 71%, (d) Baker yeast, D-glucose, H2O, DMSO, 36°C, 6h, 50% de conversion. Schéma 3.10

La réduction de la triple liaison de 3.38 sous les conditions de Lindlar génère l’oléfine Z qui cyclise spontanément sous l’action de la silice. La goniothalamine racémique 3.1 est formée avec un rendement de 71%. Lorsque 3.1 racémique est incubée avec de la levure de boulanger, seule la réduction de l’énantiomère (S) est observée. Les auteurs arrêtent la réaction après 50% de conversion et ne donnent aucune information sur les rendements obtenus pour chaque composé. Le brut réactionnel est directement injecté en H.P.L.C. afin de calculer les excès énantiomériques. La (R)-goniothalamine est récupérée avec un excès énantiomérique de 99% tandis que l’isomère (S) réduit 3.39 est obtenu avec une énantiosélectivité de 77%.

Donc, (R)-3.1 est obtenu en 4 étapes consécutives avec un rendement global de 18% (si l’on suppose que la réduction se fait avec un rendement de 50%).

3.2.g. La synthèse de Brown

La synthèse de Brown et al. de la (R)-(+)-goniothalamine est basée sur une séquence allylboration asymmétrique, estérification et RCM (Schéma 3.11).325

L’allylboration du cinnamaldéhyde avec le (+)-B-allyldiisopinocampheylborane 3.40 fournit l’alcool 3.41 avec un rendement de 72% et un excès énantiomérique de 92%.

325 Ramachandran, P. V.; Reddy, M. V. R.; Brown, H. C. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 583.

350 Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine

O OH a H

2.23 B 3.41 92% e.e. b 2 3.40

O O O O c PCy Cl 3 Ru 3.42 (R)-3.1 Cl PCy3 Ph 3.43

(a) 3.40 1 eq., Et2O, pentane, -100°C, 72%, (b) chlorure d'acryloyle, Et3N, 92%, (d) 3.43 10 mol%, CH2Cl2, reflux, 76% Schéma 3.11

L’estérification de 3.41 avec le chlorure d’acryloyle conduit à l’intermédiaire 3.42 qui, lorsqu’il est soumis aux conditions de métathèse en présence de 10 mol % de catalyseur de Grubbs 3.43, génère la (R)-goniothalamine 3.1. Brown est le premier à proposer une synthèse énantiosélective courte et efficace de la goniothalamine. En effet, celle-ci est accédée en 3 étapes et avec un rendement global de 74%.

3.2.h. La synthèse de Enders

Tout comme Knight et Servi, Enders et al. proposent une approche enzymatique pour construire l’énantiomère (S) non naturel de la goniothalamine (Schéma 3.12).326

La réduction énantiosélective du dioxohexanoate 3.44 en présence de Lactobacillus brevis (recLABDH) fournit l’hydroxycétoester 3.45 avec une pureté optique supérieure à 99%.

326 Job, A. ; Wolberg, M., Müller, M. ; Enders, D. Synlett 2001, 11, 1796.

351 Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine

O O O O OH O O b, c Cl a Cl O OtBu OtBu Cl 3.44 3.45 99% e.e. 3.46

d, e

OiPr OiPr OiPr h, i f, g j O O O (S)-3.1 OH Cl Ph 3.49 E/Z =3/1 3.48 3.47

(a) recLBADH, iPrOH, pH 5.5, 72%, (b) NaBH4, EtOH, 0°C, (c) p-TSOH cat., toluène,120°C, 78%, (d) DIBAL-H, CH2Cl2, -78°C, (e) iPrOH, PPTS,benzène, 80°C, 79%, (f) TBAA, NMP, 85°C, (g) K2CO3, MeOH, t.a., 79%, (h) (COCl)2, DMSO, EtNiPr2, CH2Cl2, -78°C, (i) PhCH2Br, Bu3P, MeCN, tBuOK, 0°C, (j) PCC, CH2Cl2, t.a., 41% Schéma 3.12

La cétone 3.45 est réduite avec du borohydrure de sodium pour former le dihydroxyester intermédiaire qui, lorsqu’il est chauffé au reflux du toluène, en présence d’une quantité catalytique d’acide, subit une lactonisation avec élimination d’eau, pour donner la chlorolactone α,β-insaturée 3.46 correspondante.

La conversion directe de l’atome de chlore en groupement acétoxy, par action d’acétate de tetrabutylammonium (TBAA) dans la 1-méthyl-2-pyrrolidinone, n’est pas possible. Dans ces conditions, seule la décomposition de 3.46 est observée.

Afin de surmonter ce problème, la lactone est transformée en lactol protégé 3.47. Le traitement de 3.47 par du TBAA fournit l’acétate intermédiaire qui est directement saponifié en présence de carbonate de potassium. Le composé 3.48 est obtenu avec 79% de rendement.

Une oxydation de Swern, suivie d’une réaction de Wittig utilisant les conditions introduites par Crimmins327 (bromure de benzyl tributylphosphonium, tert-butanolate de potassium), fournit l’oléfine 3.49 avec une sélectivité modérée de 3/1 en faveur de l’isomère E. Même la diminution de la température (jusqu’à – 30°C) ne permet pas d’augmenter le ratio E/Z.

Finalement, l’oxydation au PCC conduit à la (S)-(-)-goniothalamine 3.1 optiquement pure avec un rendement de 41%.

327 Crimmins, M. T.; King, B. W. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9084.

352 Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine

3.2.i. La synthèse de Kalesse

Kalesse et al. ont développé une voie de synthèse élégante de la lactone de (R)-3.1 à l’aide d’une cycloaddition de type hétéro-Diels-Alder asymmétrique (Schéma 3.13).328

a b, c HO O OMe EtO2C O OMe O OiPr O 3.51 OEt 3.52 98% e.e. 3.53 3.50

d, e (a) (R)-BINOL, Ti(iOPr)4, CH2Cl2, -30°C, 65% (b) LiAlH4, Et2O, 0°C, (c) iPrOH, PPTS, (d) (COCl)2, DMSO, 79%, (e) PhCH2P(nBu)3Br, tBuOK, 79%, (f) PPTS, acétone, H2O, (g) MnO2, CH2Cl2, 60%. f, g (R)-3.1 Ph O OiPr 3.54 Schéma 3.12

La réaction de Diels-Alder entre le glyoxalate d’éthyle 3.50 et le 1-méthoxy-1,3-butadiène 3.51, catalysée par un mélange 2/1 de (R)-BINOL et de tetraisopropoxyde de titane, permet la formation du composé 3.52 avec un rendement de 65% et un excès énantiomérique de 98%.

La fonction ester de 3.52 est réduite en alcool correspondant par du LiAlH4. L’aldéhyde, issu de cet alcool par oxydation, s’épimérise au cours de la réaction de Wittig. Afin de surmonter cet obstacle, le groupement méthoxy est changé en groupement isopropxyle convertissant ainsi l’anomère β en anomère α thermodynamiquement plus stable.

Le Schéma 3.13 démontre comment ce changement de configuration au niveau du centre anomérique permet d’éviter la racémisation de l’aldéhyde durant la réaction de Wittig.

O H O OMe OHC OHC O H H H

Epimérisation au cours La déprotonation est défavorisée de la réaction de Wittig à cause de l'interaction 1,3-diaxiale Schéma 3.13

328 Quitschalle, M. ; Christmann, M. ; Bhatt, U. ; Kalesse, M. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1263.

353 Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine

L’oxydation de Swern de l’anomère 3.53 suivie d’une oléfination de Wittig avec le bromure de benzyltributylphosphonium conduit au composé 3.54 avec un rendement de 79%. Aucune mention n’est faite quand à la sélectivité E/Z de cette réaction.

L’hydrolyse de l’acétal 3.54 puis l’oxydation à l’oxyde de permanganate du lactol intermédiaire fournit la (+)-goniothalamine optiquement pure.

3.2.j. La synthèse de Pilli

Tout comme Brown, Pilli et al. emploient une allylation asymétrique du cinnamaldéhyde pour installer le centre stéréogénique de la (+)-goniothalamine (Schéma 3.14).329

O OH a H Bu3Sn 2.23 3.55 3.41 96% e.e.

O OiPr Ti O O O b, c Ti O OiPr 3.56

O (a) 3.56 10 mol%, Ag O 10 mol%, 3.55 1.1 eq., CH Cl , -20°C,94%, 2 2 2 O (b) chlorure d'acryloyle, Et3N, CH2Cl2, 0°C, 80%, (c) 3.43 10 mol%, CH2Cl2, 98%. (R)-3.1

Schéma 3.14

L’utilisation catalytique du complexe de titane (S,S)-3.56, développé par Maruoka pour l’allylation d’aldéhydes,330 permet l’addition énantiosélective d’allyltributylétain sur le cinnamaldéhyde avec un excès énantiomérique de 96%. L’efficacité de ce catalyseur bidentate est probablement due à sa capacité à coordiner et à activer simultanément les deux réactifs 2.23 et 3.55. L’addition de 10 mol% d’oxyde d’argent, fraîchement préparé, permet d’augmenter le rendement de la réaction d’allylation (de 78% à 94%) sans modifier l’excès énantiomérique.

329 de Fátima, A. ; Pilli, R. A. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8721. 330 Hanawa, H.; Hashimoto, T.; Maruoka, K. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 1708.

354 Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine

Une acylation au chlorure d’acryloyle suivie d’une fermeture du cycle par métathèse en présence du catalyseur de Grubbs 3.43 conduit à la (+)-goniothalamine.

Dans ce cas-ci aussi (R)-3.1 est obtenu en seulement 3 étapes.

3.2.k. La synthèse de Hansen

La synthèse de Hansen et al. utilise une résolution enzymatique catalysée par une lipase en présence d’acrylate de vinyle en tant que donneur d’acyle (Schéma 3.15).331

O OH a H BrMg 2.23 3.57 3.41

b

O OH O (a) 3.57, THF, 93% (b) CALB, acrylate de vinyle, hexane (c) chlorure d'acryloyle, Et3N, THF, 97% 3.42 74% e.e. 3.58 93% e.e. (d) 3.43 8 mol%, CH2Cl2, 81% pour (R)-3.1 et 92% pour (S)-3.1 c, d d

O O

O O

(S)-3.1 (R)-3.1

Schéma 3.15

L’alcool racémique 3.41 est préparé par réaction de Grignard entre le bromure d’allylmagnésium 3.57 et le cinnamaldéhyde 2.23.

Cet alcool est résolu cinétiquement par une réaction de transestérification utilisant de l’acrylate de vinyle en présence de l’enzyme Candida Antartica lipase B (CALB). En accord avec la stéréopréférence de CALB,332 c’est l’énantiomère (R) qui réagit le plus rapidement.

331 Sundby, E. ; Perk, L. ; Anthonsen, T.; Aasen, A. J.; Hansen, T. V. Tetrahedron 2004, 60, 521. 332 Anthonsen, T. ; Hoff, B. H. Chem. Phys. Lipids 1998, 93, 199.

355 Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine

En fin de réaction l’acrylate 3.58, obtenu avec un rendement de 45% et un excès énantiomérique de 93%, est séparé de l’alcool 3.41 (S) qui n’a pas réagit. La (R)-goniothalamine naturelle est obtenue par métathèse de 3.58 en présence du catalyseur de Grubbs 3.43. Deux étapes d’acylation et de métathèse à partir de 3.41 sont nécessaires pour parvenir à la (S)-goniothalamine non naturelle avec un excès énantiomérique de 74%.

3.2.l. La synthèse de Markó

Dans notre laboratoire, J. Pospísil a utilisé, comme étape-clé, la réaction modifiée de Julia pour connecter l’aldéhyde 3.62 et le sulfoxide 3.63. Cette oléfination lui permet d’obtenir une sélectivité totale envers l’isomère E (Schéma 3.16).333

O O O OH a OPMB b-d O OPMB (R)-3.59 3.60 3.61

e, f

O O O g O Ph O (R)-3.1 3.62

(a) NaH, PMBCl, TBAI, 86%, (b) CH2CHMgBr, CuCN, THF, 99%, (d) acide acrylique, DCC, CH2Cl2, 91%, eme (d) Grubbs 2 génération 5 mol%, DCM, Ti(OiPr)4, 99%, (e) DDQ, CH2Cl2, 92%, (f) (COCl)2, DMSO, (g) LDA, THF, PhCH S(O)Ph 3.63 puis 3.62 puis BzCl puis Me N(CH ) NH puis SmI HMPA, 78% 2 2 2 3 2 2, Schéma 3.16

La synthèse débute à partir du (R)-glycidol commercial 3.59 qui est protégé avec un groupement para-méthoxybenzyle (PMB) pour fournir l’époxyether 3.60. Une ouverture de l’époxyde 3.60 par du bromure de vinylmagnésium catalysée au cuivre fournit l’alcool allylique intermédiaire quantitativement. L’acylation de cet alcool, suivie par une réaction de métathèse en présence du catalyseur de Grubbs de seconde génération, permet l’accès à la lactone 3.61 avec de très bons rendements. Afin d’éviter des problèmes de coordination compétitive entre les oléfines et la fonction benzyl ether durant la réaction de métathèse, du tetraisopropoxyde de titane est additionné dans le milieu

333 Pospísil, J. ; Markó, I. E. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 5933.

356 Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine

réactionnel. Ce dernier va bloquer préférentiellement les paires libres de l’oxygène de l’éther et de l’ester et éviter donc toute compétition avec le ruthénium.334 Une déprotection du PMB au DDQ suivie d’une oxydation de Swern fournit l’aldéhyde 3.62. Celui-ci est engagé immédiatement dans la réaction modifiée de Julia avec le sulfoxide 3.63 pour conduire à la (+)-goniothalamine avec un ratio E/Z de 98/2.

Au départ du (R)-glycidol, 7 étapes sont nécessaires pour atteindre la (+)-goniothalamine naturelle, tandis que l’utilisation de (S)-glycidol devrait permettre de synthétiser la ent-goniothalamine.

3.3. Analyse critique

Bien que la réalisation de ces 12 synthèses totales se soit étalée sur près de 30 ans, quelques similarités sont rencontrées.

Par exemple, l’introduction du centre chiral se fait soit : - au départ d’un réactif optiquement pur (synthèses de Just, Takano et Markó), - par voie enzymatique (synthèses de Knight, Servi, Enders et Hansen) - par allylation asymétrique sur le (E)-cinnamaldéhyde (synthèses de Brown et Pilli).

Quant à la double liaison de géométrie E, elle est soit présente dès le départ ou bien introduite par une réaction d’oléfination sur un aldéhyde intermédiaire. La réaction de Wittig se révèle décevante sur le plan de la sélectivité E/Z (7/3 dans le cas de Just et 3/1 dans le cas de Enders). Tandis que la réaction modifiée de Julia, introduite par Markó, permet d’obtenir l’oléfine désirée avec une excellente sélectivité E/Z de 98/2.

Depuis sa découverte, la fermeture par métathèse croisée a été largement utilisée. On la retrouve dans les quatre dernières synthèses publiées de la goniothalamine.

Parmi ces 12 synthèses, deux sont plutôt atypiques. Honda utilise une résolution cinétique d’un furylméthanol avec le réactif de Sharpless pour construire la partie lactone tandis que Kalesse met à profit une réaction hétéro-Diels-Alder asymmétrique pour former ce même motif.

En sus du contrôle spatial des différentes étapes réactionnelles, une synthèse totale se doit d’être concise. Selon ces critères, les synthèses de Brown et de Pilli, réalisées en 3 étapes, se révèlent les plus intéressantes. La plus longue est celle de Just qui comptabilise 10 étapes.

334 Fürstner, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3012.

357 Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine

3.4. Analyse rétrosynthétique

Nous avons vu que la géométrie E de la double liaison C-C et la présence du groupement benzyle sont deux facteurs essentiels à l’activité anti-proliférative de la (R)-goniothalamine (c. ƒ. § 3.1). Il serait donc particulièrement utile de synthétiser des dérivés qui possèdent des modifications structurelles au niveau du noyau lactonique. Ceux-ci pourraient être dotés de propriétés anti-cancérigènes intéressantes.

Or, aucune des synthèses décrites précédemment ne permet l’introduction aisée d’une modification au niveau de la lactone. Voulant combler cette lacune et voulant aussi mettre à profit la réaction aldol développée dans le chapitre 2, nous avons imaginé une rétrosynthèse permettant éventuellement un accès aisé à des dérivés de la goniothalamine tels que 3.64 (Schéma 3.17).

O O O X O O 2 OO

Ph R1 Ph R1 Ph R1 R X R X R 3.64 3.65 3.66

O OH O O

Ph H Ph R1 R1 R X X R 2.28 2.29 2.30 Schéma 3.17

La première disconnection concerne la liaison C=C de la lactone 3.65. Cette double liaison peut être construite par une réaction de type Wittig intramoléculaire ou par une réaction de Reformatsky intramoléculaire. Bien sûr, si aucune des ces deux voies ne fonctionnent nous pourrons toujours nous tourner vers une réaction de fermeture par métathèse. La disconnection suivante conduit à un produit 2.30 de type aldol. Ce dernier peut être obtenu, de manière optiquement enrichie, par réaction aldol entre la cétone 2.29 et l’aldéhyde α,β-insaturé 2.28 en présence du catalyseur Rhodia.

358 Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine

3.5. Synthèse des dérivés de la goniothalamine

3.5.a. Les produits aldols de départs

Parmi les produits aldols obtenus (c.ƒ. § 2.4.a. et 2.4.b.), nous avons décidé d’employer ceux qui ont été générés avec les meilleurs excès énantiomériques (Schéma 3.18).

OH O O 2.43 Ph 89.8% e.e. O Br ou 4 OH O 3.68 3.67 Ph 91.2% e.e. Cl

OH O O Ph 3.69 91.0% e.e. Br O ou OH O 3.70 3.71 Ph 93.6% e.e. Cl Schéma 3.18

Les composés 2.43 et 3.67, formés par réaction aldol entre l’acétone et le bromocinnamaldéhyde ou le chlorocinnamaldéhyde respectivement, ont des puretés optiques de 89.8% et 91.2%. Au départ de ces deux composés 2.43 et 3.67 on peut synthétiser le dérivé 3.68 possédant un substituant méthyle en position 4.

Les composés 3.69 et 3.70, issus de la réaction aldol entre le bromocinnamaldéhyde ou le chlorocinnamaldéhyde et la cyclohexanone, ont été obtenus avec des excès énantiomériques de 91.0% et 93.6% respectivement. La préparation de la styril lactone correspondante au départ de 3.69 ou 3.70 permettrait l’obtention du dérivé 3.71 possédant un bicycle fusionné [4,4,0].

Nous allons donc maintenant tenter de construire la lactone au départ de ces substrats.

359 Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine

3.5.b. Cyclisation via la réaction de Horner-Emmons

Notre première idée pour former la lactone a été de tenter une réaction de Horner- Wadsworth-Emmons intramoléculaire.

La synthèse du phosphonate 3.73, par réaction entre l’acide phosphonique 3.72 et le composé 3.67, n’est pas aisée. En effet, le phosphonate 3.73 est relativement sensible et enclin à l’élimination. Les conditions utilisées (acide phosphonique, DCC, DMAP) fournissent 3.73 avec un faible rendement de 10%. Les 90% restant sont constitués du produit d’élimination 2.24 (Schéma 3.19).

O O O O (EtO)2P OH O P OEt O O O HO OEt 3.72 Cl DCC, DMAP, CH2Cl2 Cl Cl 0°C à t.a. 3.67 3.73 2.24 10% 90% Schéma 3.19

Par la suite, diverses conditions de cyclisation ont été testées sur le phosphonate 3.73. Celles-ci sont décrites dans le Schéma 3.20.

O O O (EtO) P 2 O O O Conditions de réaction

Cl Cl

3.73 3.74

Entrée Conditions de réaction Observations

1 K2CO3, MeOH, t.a. Produit d’élimination 2.24 2 NaH Produit d’élimination 2.24 3 DBU, LiCl, MeCN, t.a. Produit d’élimination 2.24 Schéma 3.20

L’utilisation des conditions classiques pour les réactions de Horner-Wadsworth-Emons intramoléculaires (entrées 1 et 2) ne permettent aucune cyclisation. Le produit d’élimination 2.24 est formé quantitativement. De même, 2.24 est le seul produit obtenu lorsque des conditions plus douces sont employées (entrée 3).

360 Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine

Des résultats aussi peu encourageants (faibles rendements en phosphonate et impossibilité à cycliser), nous ont décidé à adopter une autre stratégie pour former la lactone.

3.5.c. Cyclisation via la réaction de Reformatsky

Dans un deuxième temps, nous avons décidé d’utiliser la réaction de Reformatsky intramoléculaire.335 Pour cela, nous avons d’abord synthétisé le bromoacétate 3.76 nécessaire à cette transformation (Schéma 3.21).

O OH O Br O O O 2,6-lutidine Br Br Cl DCM, 0°C, 12h 85% Cl 3.67 3.75 3.76 Schéma 3.21

Le couplage entre l’alcool 3.67 et le bromure de bromoacétyle 3.75, en présence de 2,6-lutidine et à 0°C, se déroule sans difficultés. Le bromoacétate 3.76 est formé avec un rendement de 85%. Celui-ci est relativement stable et peut être purifié par chromatographie sur gel de silice. Il est même conservé intact plusieurs semaines dans le réfrigérateur.

Nous avons ensuite testé deux conditions différentes de cyclisation de 3.76 (Schéma 3.22).

O O Br O O O Conditions de réaction OH

Cl Cl 3.76 3.77

Entrée Conditions de réaction Observation 1 Zn, TMSClcat., THF, 50°C, 1h Réactif de départ 3.76

2 SmI2, THF, 0°C, 2h 3.77 Schéma 3.22

L’utilisation de zinc métallique en présence de quelques gouttes de chlorure de triméthylsilyle n’est pas concluante puisque le réactif de départ 3.76 est récupéré (entrée 1).

335 Pratap Reddy, P. ; Yen, K. F.; Uang, B. J. J. Org. Chem. 2002, 67, 1034.

361 Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine

Par contre, l’iodure de samarium généré à partir de samarium métallique et de diiodoéthane conduit à la formation propre et efficace de 3.77 (entrée 2).

Afin de raccourcir la longueur de la séquence réactionnelle, 3.77 n’est pas purifié mais est directement engagé dans la réaction de déshydration catalysée par de l’acide para-toluènesulphonique (APTS). La lactone 3.74 est donc obtenue en deux étapes, one pot, avec un rendement global de 66% (Schéma 3.23).

O O

O O OH APTS 0.2 eq. benzène, 80°C, 12h Cl Cl 66% (2 étapes) 3.77 3.74 Schéma 3.23

Ces conditions ont été ensuite appliquées aux composés 2.43, 3.69 et 3.70 (Schéma 3.24).

O O Br OH O O O 1. SmI2, THF, O 3.75, 2,6-lutidine 0°C, 2h

Br DCM, 0°C, 12h Br 2. APTS 0.2 eq. 85% benzène, 80°C, 12h Br 2.43 3.78 55 % (2 étapes) 3.79

O Br O OH O O O 1. SmI2, THF, O 3.75, 2,6-lutidine 0°C, 2h 2. APTS 0.2 eq. Br DCM, 0°C, 12h Br 80% benzène, 80°C, 12h Br 50 % (2 étapes) 3.69 3.80 3.81

O Br O OH O O O 1. SmI2, THF, 3.75, 2,6-lutidine 0°C, 2h O Cl DCM, 0°C, 12h Cl 2. APTS 0.2 eq. 80% benzène, 80°C, 12h Cl 3.70 3.82 50 % (2 étapes) 3.83

Schéma 3.24

Les lactones 3.79, 3.81 et 3.83 ont été obtenues en deux étapes avec des rendements de l’ordre de 50%.

362 Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine

Afin d’accéder aux dérivés de la goniothalamine 3.68 et 3.71, les atomes de chlore et de brome doivent être supprimés.

3.5.d. Dehalogénation

De nombreuses méthodes d’abstraction d’un atome de chlore ou de brome sont décrites dans la littérature.336 Nos premiers essais ont été effectués sur le composé 3.74 qui possède un atome de chlore vinylique (Schéma 3.25).

O O

O Conditions de réaction O

Cl 3.74 3.68

Entrée Conditions de réactions Observations 1 TTMSS 5 eq., AIBNcat., toluène, reflux dégradation

2 Bu3SnH 5 eq., AIBNcat.,benzène, reflux dégradation

3 Et3SiH 6 eq., RhCl(PPh3)3 0.12 eq., benzène, 35°C réactif de départ 3.74 Schéma 3.25

L’emploi de tris(triméthylsilyl)silane (entrée 1) ou d’hydrure de tributylétain (entrée 2), en présence d’une quantité catalytique d’AIBN, semble trop drastique. Nous n’observons que de la dégradation dans ces conditions.

L’utilisation de triéthylsilane, en présence d’une quantité catalytique de catalyseur de Wilkinson, ne conduit à aucune réaction. En effet la lactone 3.74 est récupérée intacte en fin de réaction.

Ces résultats démontrent bien que cet atome de chlore n’est pas si aisé à enlever. Nous nous sommes donc tournés vers le composé 3.79, similaire au composé 3.74, mais possédant un atome de brome à la place de l’atome de chlore.

La liaison C-Br (280 KJ/mol) étant moins forte que la liaison C-Cl (331 KJ/mol), l’atome de brome devrait être plus aisé à abstraire. Les différentes conditions essayées sont reprises dans le Schéma 3.26.

336 Pour des revues sur l’abstraction d’un halogène voir : Alonso, F. ; Beletskaya, I. P. ; Yus, M. Chem. Rev. 2002, 102, 4009. Studer, A. ; Amrein, S. Synthesis 2002, 7, 835.

363 Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine

O O

O Conditions de réaction O

Br 3.79 3.68

Entrée Conditions de réaction Observations 1 TTMSS 5 eq., AIBNcat., toluène, reflux dégradation

2 Bu3SnH 5 eq., AIBNcat.,benzène, reflux dégradation

3 Et3SiH 6 eq., RhCl(PPh3)3 0.12 eq., benzène, 35°C réactif de départ 3.74 4 tert-BuLi, THF, -90°C, AcOH réactif de départ 3.74 5 tert-BuLi, THF, -78°C, AcOH réactif de départ 3.74 6 tert-BuLi, THF, -0°C, AcOH réactif de départ 3.74 7 3.82, iPrOH, tBuOK, 60°C ouverture de cycle 3.85 a 8 Bu3SnH 5 eq., AIBNcat.,benzène, reflux 3.68, Rdt : 66% a. utilisation de Bu3SnH neuf (c-à-d employé pour la première fois) Schéma 3.26

Tout comme dans le cas du dérivé chloré 3.74, l’utilisation de TTMSS ou de Bu3SnH ne conduit qu’à de la dégradation (entrées 1 et 2). De même, aucune réaction n’est observée lorsque 3.79 est mis en présence de triéthylsilane et du catalyseur de Wilkinson (entrée 3).

Nous avons ensuite voulu mettre en œuvre une réaction de transmétallation brome-lithium. Le dérivé lithié est ensuite traité avec de l’acide acétique pour fournir l’oléfine désirée. L’utilisation de tert-BuLi, suivi par un traitement à l’acide acétique, ne conduit à aucune réaction et cela, quelle que soit la température utilisée (entrées 4, 5 et 6).

Le catalyseur 3.84 (Schéma 3.27) développé par Nolan pour l’abstraction d’un chlore ou d’un brome benzylique, 337 engendre l’ouverture de la lactone pour former l’acide conjugué 3.85 (entrée 7). O

iPr N N iPr HO

Pd Cl 3.84 3.85 Schéma 3.27

337 Grasa, G. A.; Güveli, T.; Singh, R.; Nolan, S. P. J. Org. Chem. 2003, 68, 2812.

364 Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine

Toutes les méthodes testées ne fonctionnant pas, nous avons voulu réitérer l’essais avec l’hydrure de tributylétain (entrée 8). Cette fois-ci, nous avons employé de l’hydrure de tributylétain fraîchement acheté. A notre plus grande joie, nous obtenons le produit désiré 3.68 avec un rendement de 66%.

Nous avons aussi utilisé de l’hydrure de tributylétain, en présence d’une quantité catalytique d’AIBN, sur le dérivé bromé 3.81. La styril lactone bicyclique 6,6 fusionnée 3.71 est obtenue avec 85% de rendement (Schéma 3.28).

O O

O O Bu3SnH 5 eq., AIBN 0.6 eq.

Br benzène, reflux, 16h 85% 3.81 3.71 Schéma 3.28

En conclusion, seule l’utilisation d’hydrure de tributylétain neuf ou fraîchement distillé permet une réaction propre et efficace d’abstraction de l’atome de brome vinylique.

365 Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine

3.6. Conclusions

Depuis sa découverte en 1967, la goniothalamine à suscité beaucoup d’intérêt, notamment à cause de son excellente activité antiproliférative vis-à-vis des cellules cancéreuses. Il a été démontré que la géométrie E de la double liaison et la présence du groupement benzyle sont deux facteurs essentiels à l’activité anti-proliférative de la (R)-goniothalamine (c. ƒ. § 3.1). Il est donc intéressant de synthétiser des dérivés qui ne possèdent que des modifications structurelles au niveau du noyau lactonique. Ceux-ci pourraient être dotés de propriétés anti-tumorales insoupçonnées.

Or, aucune des synthèses décrites précédemment ne permet l’introduction aisée d’une modification au niveau de la lactone.

Nous avons utilisés les produits aldols 2.43 et 3.69, obtenus avec une pureté optique élevée par réaction aldol organocatalysée entre une cétone et un aldéhyde α,β-insaturé, pour construire de manière rapide et efficace les dérivés de la goniothalamine 3.68 et 3.71 (Schéma 3.29).

O OH O 3 étapes O

Br Rdt: 30.8%

2.43 89.8% e.e. 3.68 89.8% e.e.

O OH O O 3 étapes Br Rdt: 32.5%

3.69 91% e.e. 3.71 91% e.e. Schéma 3.29

En effet, ces derniers sont obtenus en quatre étapes, à partir du bromocinnamaldéhyde, avec des rendements respectifs de 30.8% et 32.5%. Les composés 3.67 et 3.70 sont obtenus avec de bonnes puretés optiques de 89.8% et 91% correspondant à celles des réactifs de départ 2.43 et 3.68. Nous pouvons donc admettre qu’aucune racémisation ne se produit au cours de cette séquence réactionnelle.

366 Chapitre 4- Conclusions et perspectives

Chapitre 4 : Conclusions et perspectives

Chapitre 4: Conclusions et Perspectives

367 Chapitre 4- Conclusions et perspectives

4.1. Conclusions

La réaction aldol organocatalysée est un domaine très vaste et en continuelle expansion. Au cours de cette fin de thèse, nous nous sommes particulièrement intéressé au développement de la réaction aldol énantiosélective des aldéhydes α,β-insaturés par organocatalyse.

Les premiers tests effectués sur le cinnamaldéhyde, en présence de (L)-proline comme catalyseur, ont été peu encourageants car seul le produit d’élimination 2.24 est observé (Schéma 4.1).

O O O L-proline H

2.23 1.20 2.24 Schéma 4.1

Afin de surmonter ce problème d’élimination, l’atome d’hydrogène en position α du groupe carbonyle a été substitué par un groupe inductif capteur et stériquement gênant, de manière à éviter l’addition de proline sur ce centre.

Durant son mémoire, Fanny Hausman a donc testé la réaction aldol entre différents aldéhydes α-substitués (tels que le chlorocinnamaldéhyde, le bromocinnamaldéhyde et le thiophénylcinnamaldéhyde) et différentes cétones (Schéma 4.2). Ces réactions ont été catalysées par la L-proline.

O OH O O L-proline 30% H R R DMSO, t.a. X 1 X R R1 2.28 2.29 2.30

X = Cl R = CH3, R1 = CH3 Rdt: 92%; e.e.: 40% X = Br R = CH3, R1 = CH3 Rdt: 53%; e.e.: 64% X = Cl R = CH3, R1 = iBu Rdt: 40%; e.e.: 58% X = Br R = CH3, R1 = iBu Rdt: 52%; e.e.: 59%

X = SPh R = CH3, R1 = CH3 Rdt: 88%, e.e.: 73% Schéma 4.2

L’utilisation de L-proline comme catalyseur permet l’obtention des produits aldols de manière propre et efficace. Les rendements et les excès énantiomériques restent toutefois modestes.

368 Chapitre 4- Conclusions et perspectives

Nous avons donc décidé d’utiliser le catalyseur 2.31, basé sur la (L)-proline, développé en collaboration avec la société Rhodia. Celui-ci contient deux centres chiraux supplémentaires qui peuvent avoir une influence sur la sélectivité de la réaction aldol par effet match ou mismatch (Schéma 4.3).

O

NH N H NH

SO2CF3 2.31 Schéma 4.3

Effectivement, les résultats obtenus avec le catalyseur 2.31, dans les conditions optimales, sont bien meilleurs que ceux obtenus avec la (L)-proline (Schéma 4.4). La réaction entre le bromocinnamaldéhyde ou le chlorocinnamaldéhyde et des cétones linéaires donne des excès énantiomériques compris entre 89.8% et 90.2%, tandis que des énantiosélectivités comprises entre 70% et 93.6% sont atteintes lors de la condensation entre ces aldéhydes et des cétones cycliques.

O OH O O 2.31 0.1 eq. H Acide o-NO2Bz 0.2 eq. X R R1 H2O 10 eq. X R R MeCN, t.a. 1 2.28 2.29 48-72h 2.30

X = Br R = CH3, R1 = CH3 Rdt: 99%; e.e.: 89.8% X = Cl R = CH3, R1 = CH3 Rdt: 99%; e.e.: 91.0% X = Br R = CH3, R1 = Et Rdt: 68%; e.e.: 90.2% X = Cl R = CH3, R1 = Et Rdt: 70%; e.e.: 90.0% X = Br R = R1 = (CH2)4 Rdt: 65%; e.e.: 70.2% X = Cl R = R1 = (CH2)4 Rdt: 99%; e.e.: 88.8% X = Br R = R = (CH ) Rdt: 63%; e.e.: 91.0% 1 2 5 X = Cl R = R1 = (CH2)5 Rdt: 63%, e.e.: 93.6% Schéma 4.4

L’introduction d’un substituant électro-capteur, en position 2 du groupement aromatique, conduit à une accélération de la réaction. Malheureusement, une certaine diminution de la sélectivité est observée dans certains cas (Schéma 4.5).

NO2 O NO OH O O 2.31 0.1 eq. 2 H Acide o-NO2Bz 0.2 eq. Br R R1 H2O 10 eq. Br R R MeCN, t.a. 1 2.42 2.29 24-36h 4.1

R = CH3, R1 = CH3 Rdt: 99%; e.e.: 86.0% R = R1 = (CH2)4 Rdt: 95%; e.e.: 33.6% R = R1 = (CH2)5 Rdt: 85%; e.e.: 93.4% Schéma 4.5

369 Chapitre 4- Conclusions et perspectives

Les composés aldols 2.30 et 4.1 sont hautement modulables. Nous avons mis à profit la présence d’une fonction carbonyle et d’un halogénure de vinyle pour tenter de fonctionnaliser ces produits. Nous avons choisi comme substrat-test l’adduit aldol 2.43, dérivé du bromocinnamaldéhyde et de l’acétone.

L’utilisation de deux agents réducteurs différents nous a permis de transformer l’adduit 2.43 en diols cis et trans. Le triacétoxyborohydrure de tetraméthylammonium conduit au diol 2.46 de stéréochimie trans tandis que le diéthylméthoxyborane en association avec du borohydrure de sodium mène au diol cis 2.44 (Schéma 4.6).

Et2B(OMe) OH OH 2,2-dimethoxy O O MeOH, THP propane NaBH4, -78°C, 3h APTS, AcOEt OH O 70% Br 2.44 99% Br 2.45

Me NHB(OAc) Br 4 3 2,2-dimethoxy MeCN, ACOH OH OH propane O O 2.43 -25°C, 48h APTS, AcOEt 75% 99% Br Br 2.46 2.47 Schéma 4.6

Les diols 2.44 et 2.46 ont ensuite été protégés, quantitativement, sous forme d’acétonides 2.45 et 2.47. La formation d’un cycle rigide à 6 chaînons permet la détermination de la stéreochimie des deux diols 2.44 et 2.46.

Nous avons ensuite utilisé la présence d’un bromure vinylique sur le composé 2.47 pour réaliser quelques réactions de couplages (Schéma 4.7). Le couplage de Suzuki entre 2.47 et l’acide boronique 2.51, en présence d’un catalyseur au palladium, s’effectue avec un excellent rendement de 96%. L’addition du Grignard 2.53 sur le bromure 2.47, catalysée par des sels de nickel, permet la synthèse de l’allylsilane 2.54. Ce composé est d’ailleurs très intéressant d’un point de vue synthétique et quelques exemples de transformations futures sur 2.54 sont décrits dans les perspectives. Un couplage de Ullmann, entre 2.47 et le diacétoacétate 2.48, a été tenté. Malheureusement, nous observons la formation quantitative du produit d’élimination 2.50.

370 Chapitre 4- Conclusions et perspectives

B(OH)2

2.51 TMS MgCl O O O O 2.53 O O OMe Ni(acac)2

Pd(PCy3)2Cl2 Br THF, 0°C, 2h 2.52 54% TMS Cs2CO3, dioxane 2.47 2.54 115°C, 20h OMe 96% O O CuI, proline Cs2CO3, DMSO EtO OEt 90°C 2.48 99%

O O

2.50

Schéma 4.7

Enfin, nous avons utilisé ces composés aldols pour synthétiser, en 4 étapes, deux dérivés de la (R)-goniothalamine (Schéma 4.8). La voie réactionnelle développée propose une synthèse, courte et efficace, de dérivés de la (R)-goniothalamine possédant une fonctionnalisation supplémentaire au niveau de la lactone.

O O Br O OH O Br Br 3.75 O O 1. SmI2 2,6-lutidine THF, 0°C, 2h O Br DCM, 0°C, 16h 2. APTScat. 2.4385% Br 3.77 benzene, 80°C, 12h 3.78 89.8% e.e. 55% Br

Bu3SnH, AIBN benzene, 85°C,12h 66% O

O

3.67 Schéma 4.8

Le dérivé 3.67 est construit, à partir de 2.43, via une séquence acylation, réaction de Reformatsky intramoléculaire, déshydratation et déhalogénation. Cette séquence réactionnelle s’effectue avec un

371 Chapitre 4- Conclusions et perspectives

rendement global de 30.8% (au départ du bromocinnamaldéhyde) et avec une pureté optique de 89.8%. Le dérivé 3.70, possédant un bicycle fusionné [4,4,0], est obtenu par la même voie à partir du composé aldol 3.68 (Schéma 4.9). Un rendement global de 32.5% et une pureté optique de 91% sont atteints.

O OH O O 3 étapes Br 32.5% 3.68 3.70 91% e.e. Schéma 4.9

De toutes les synthèses décrites ces 30 dernières années, nous sommes les seuls à proposer la fonctionnalisation au niveau du cycle lactonique. Les composés 3.68 et 3.70 possèdent peut être une activité anti-proliférative similaire voir supérieure à celle de la (R)-goniothalamine. Des tests seront réalisés dans un proche avenir.

4.2. Perspectives

Certaines opportunités, entre aperçues au cours de nos recherches, n’ont pu être exploitées faute de temps. Celles-ci sont mentionnées ci-dessous.

4.2.a. Sur les composés aldols

L’ adduit 2.54 est fort intéressant car il contient une fonction allylsilane. Or, comme largement décrit dans la littérature,338 les allylsilanes sont des composés extrêmement intéressants en synthèse organique.

De nombreuses réactions d’additions (dihydroxylation, aminohydroxylation, epoxydation, cyclopropanation, …) peuvent s’effectuer de manière régiosélective sur les allylsilanes. Le Schéma 4.10 illustre les divers types de réactions que l’on pourrait éventuellement faire sur 2.54.

338 Pour des revues sur l’utilité synthétique des allylsilanes en synthèse organique voir : Landais, Y. ; James, P. ; Chabaud, L. Eur. J. Org. Chem. 2004, 3173. Flemming, I. ; Barbero, A. Chem. Rev. 1997, 97, 2063. Langkopf, E.; Schinzer, D. Chem. Rev. 1995, 95, 1375. Masse, C. E.; Panek, J.S. Chem. Rev. 1995, 95, 1293.

372 Chapitre 4- Conclusions et perspectives

De nombreux composés, qui peuvent être à leur tour fonctionnalisés par d’autres types de réactions, peuvent être synthétisés à partir de l’allylsilane 2.54.

O O OH O O OH O O OH 1.hydroboration dihydroxylation 2. NaOH TMS 2.54 a TMS H2O2 m TMS in 2.61 n o 2.55 o -h ti y a d n ro a x p époxydation y o l r at p io lo n RHN O O c OH y c

O O TMS O O O 2.56

TMS TMS OH O O 2.59 2.57

Alcool NIS 2.58 allylique

couplage I O O

2.59 Schéma 4.10

D’autres réactions telles que la SE’, la réaction ène ou l’addition sur un aldéhyde peuvent être mises en œuvre (Schéma 4.11). Une des particularités du silicium est sa capacité à stabiliser les charges négatives en α.339 Ces carbanions, au pieds du silicium, peuvent être couplés avec des aldéhydes, après transmétallation de l’espèce lithiée par du tétraisopropoxyde de titane. Des β-hydroxysilanes 2.62 peuvent donc être préparés sélectivement.

339 Bassindale, A.R.; Taylor, P.G. The Chemistry of Organosilicon Compounds Eds.: Patai, S.; Rappaport, Z., Wiley, Chichester, 1989, vol. 2, chapter 14, p. 893.

373 Chapitre 4- Conclusions et perspectives

O O E O O SE'

TMS 2.54 2.64 nBuLi Clivage oxydatif CM Ti(OiPr)4 RCHO Ene

E O O E O O

O O HO R O O O R 2.66 2.65 R TMS OH TMS 2.62 2.63 Schéma 4.11

Les Schéma 4.10 et 4.11 montrent bien l’utilité synthétique que l’on peut trouver dans le composé 2.54.

De plus, d’autres types de fonctionnalisation que celles déjà effectuées (à savoir la réduction en diol ou le couplage sur le bromure vinylique) peuvent être réalisées sur les composés 2.30.

Par exemple, la réduction de la double liaison par hydrogénation en présence d’un catalyseur au rhodium ou à l’iridium340 fournirait le composé 4.2 qui, en milieu basique, cycliserait en époxyde 4.3.

D’autre part, un époxyde de type 4.4 pourrait être obtenu de manière optiquement pure soit par époxydation de Sharpless341 ou soit par utilisation d’oxone avec un ligand chiral de type 4.5, développé par Denmark,342 ou un dérivé du fructose 4.6, aussi appelé ligand de Shi.343 (Schéma 4.12).

340 Noyori, R. ; Takaya, H. Acc. Chem. Res. 1990, 23, 345. Crabtree, R. H.; Davies, M. W. J. Org. Chem. 1986, 51, 2655. 341 Pfenninger, A. Synthesis 1986, 89. Johnson, R. A. ; Sharpless, K. B. Catalytic Asymmetric Synthesis, Ojima, I., ed., VCH publishers, New York, 1993, pp 103. 342 Denmark, S. E. ; Wu, Z. C. Synlett 1999, 847. 343 Frohn, M.; Shi, Y. Synthesis 2000, 14, 1979.

374 Chapitre 4- Conclusions et perspectives

OH O OH O O O H2 Base [Rh] ou [Ir] X R R1 X R R1 R R1 2.30 4.2 4.3

Epoxydation Asymétrique Sharpless: (+) ou (-)-diéthyltartrate, Ti(OiPr)4, tBuOOH Denmark: KSO5H, K2CO3, 4.5 Shi: KSO5H, 4.6 OH O * * F O O O O Me X R R1 O Me O O 4.4 F 4.5 O 4.6 Schéma 4.12

Une autre réaction intéressante à effectuer sur le composé 2.30 est la dihydroxylation asymétrique de Sharpless (Schéma 4.13).344

OH OH O

X HO R R1 OH O AD mix α 4.7 ou ou X R R1 AD mix β OH OH O 2.30

X OH R R1 α AD mix = OsO4, K3Fe(CN)6, DHQ β 4.8 AD mix = OsO4, K3Fe(CN)6, DHQD

Et Et H OH HO H H H N N MeO MeO

N N DHQ DHQD Schéma 4.13

Le choix entre les réactifs AD mix α ou AD mix β permettrait d’obtenir sélectivement le triol 4.7 ou le triol 4.8.

344 Becker, H.; Soler, M. A.; Sharpless, K. B. Tetrahedron 1995, 51, 1345. Sharpless, K. B.; Amberg, M.; Bennani, Y. L.; Crispino, G. A.; Hartung, J. J. Org. Chem. 1992, 57, 2768.

375 Chapitre 4- Conclusions et perspectives

En fonction de l’agent réducteur choisi, la réduction du groupement carbonyle de 4.7 et 4.8 permettrait de former quatre tetraols différents (Schéma 4.14).

OH OH OH Me4NHB(OAc)3 MeCN, AcOH HO X OH OH O R R1 4.9 X Et2B(OMe) HO R R1 MeOH, THP OH OH OH 4.7 NaBH4 X HO R R1 4.10 OH OH OH Me4NHB(OAc)3 MeCN, AcOH OH OH O X OH R R1 4.11 X OH R R Et2B(OMe) 1 MeOH, THP 4.8 OH OH OH NaBH4

X OH R R1 4.12 Schéma 4.14

Une dernière fonctionnalisation intéressante serait de cliver, par ozonolyse, la double C=C du diol protégé 4.13. On formerait ainsi un aldéhyde 4.14 qui pourrait servir de précurseur pour des réactions d’allylation, aldols ou d’oléfination, … (Schéma 4.15).

O O HO

R R1 4.15

O O O O O O O3 O R3 R R H R R1 1 R R1 4.13 4.14 4.16

O O

R2

O OH R R1 4.17 Schéma 4.15

376 Chapitre 4- Conclusions et perspectives

Bien sûr, beaucoup d’autres fonctionnalisations peuvent être réalisées sur ces composés aldols. Nous nous sommes limité ici à décrire celles qui nous semblaient être les plus intéressantes.

4.2.b. Sur les dérivés de la goniothalamine

Lors de l’extraction de l’écorce des plantes de la famille des Goniothalamus, deux composés structurellement proches de la (R)-goniothalamine sont isolés. Ces deux composés sont l’oxyde de goniothalamine 3.2 et le goniodiol 3.3. Les dérivés 3.68 et 3.70 pourraient être transformés, en oxydes 4.18 et 4.19 respectivement, par simple époxydation à l’acide méta-chloroperbenzoique (Schéma 4.16).

O O

O OH O O

3.2 OH 3.3

O O O mCPBA HCO H O O 2 OH O O H2O

3.68 4.18 OH 4.19

O O O

O mCPBA O HCO2H OH O O H2O OH 3.70 4.20 4.21 Schéma 4.16

De plus, l’ouverture de ces époxydes, en milieu acide, conduirait aux dérivés du goniodiol 4.19 et 4.21. En milieu acide l’ouverture de l’époxyde se fait exclusivement à la position benzylique car le benzyle à une meilleure capacité à stabiliser le carbocation intermédiaire formé.345 La bonne stéréochimie devrait être obtenue car l’ouverture se fait, en général, en anti par rapport à l’époxyde.

D’autre part, la présence d’une double liaison conjuguée à la lactone sur le composé 3.68 pourrait être utilisée pour créer un nouveau centre chiral en position 4.

345 Lin, R. ; Whalen, D. L. J. Org. Chem. 1994, 59, 1638.

377 Chapitre 4- Conclusions et perspectives

L’addition conjuguée sur l’énone permettrait de construire ce centre quaternaire supplémentaire (Schéma 4.17). O

LiCuR2 O ou R O RMgBr, CuI Ph 4.22 R = alkyle, aryle, allyle O O Ph Ph 3.68 O O 4.24 O Al Ph R' OLi 4.23 Ph 3 4.24 R' 4.25 Schéma 4.17

L’addition d’un cuprate ou d’un réactif de Grignard, en présence d’un sel de cuivre, conduirait à l’introduction d’une chaîne alkyle, allyle ou aryle sur 3.68. Des composés de type 4.22 seraient formés.346 Par contre, l’utilisation de tris(2,6-diphénylphénoxide) d’aluminium 4.24 permettrait l’addition 1,4 d’un énolate 4.25 afin de synthétiser des composés du genre 4.23.347

De plus la réduction de la lactone de 4.22, au DIBAL-H par exemple, conduirait au lactol 4.26 (Schéma 4.18).

O

OR

OH Wittig R O OH Ph 4.27 O O R DIBAL-H R Ph Ph R' 4.22 4.26 O R 1. Ac2O, Et3N Ph 2. Acide de Lewis, R'X 4.28

Schéma 4.18

L’adduit 4.26 pourrait subir une réaction de type Wittig pour mener au composé 4.27.

346 House, H. O.; Respess, W. L.; Whitesides, G. M. J. Org. Chem. 1966, 31, 3128. Takano, S.; Youichi, S.; Kunio, O. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3325. 347 Saito, S. ; Shimada, I. ; Takamori, M. ; Tanaka, K.; Maruoka, K.; Yamamoto, H. Bull. Chem. Jpn 1997, 70, 1671.

378 Chapitre 4- Conclusions et perspectives

Des composés de type 4.28 pourrait aussi être synthétisé par transformation du lactol 4.26 en son acétate correspondant, suivie d’une réaction d’addition d’un nucléophile sur l’oxonium intermédiaire, formé en présence d’un acide de Lewis.

On pourrait aussi construire un dérivé spiro de type 4.30, à partir de 4.22, en utilisant les conditions réactionnelles décrites dans le Schéma 4.19.348 L’alcoolate de 4.29, généré par réaction avec le nBuLi, s’additionne sur la fonction carbonyle de 4.22. L’addition subséquente de 4-tert-butylphényle de lithium et de trichlorure de cérium permet la cyclisation en composé spiro 4.30. Me

O O 1. nBuLi (CH2)3 Me O PhS 2. (4-tBuC6H4)Li, CeCl3 O R R OH Ph Ph

4.20 4.29 4.30 Schéma 4.19

348 Cohen, T.; Tong, S. J. Org. Chem. 1995, 60, 2022.

379

380 Chapitre 5 - Partie expérimentale

Chapitre 5: Partie expérimentale

Chapitre 5 : Partie expérimentale

381 Chapitre 5 - Partie expérimentale

5.1. Matériel et techniques

Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) ont été réalisés sur des appareils Varian Gemini-200 (1H 250 MHz et 13C 50 MHz), Bruker (1H 250 MHz et 13C 50 MHz), Varian- Gemini-300 et Bruker Ultrashield (1H 300 MHz et 13C 75 MHz) et sur appareil Brucker AM 500 1 13 ( H 500 MHz et C 125 MHz). Les spectres ont été effectués dans le CDCl3 et les déplacements chimiques sont exprimés en parts par million sur l’échelle delta (δ). Le tétraméthylsilane est la référence pour les spectres proton (δ = 0.0 ppm) et le signal du chloroforme deutéré, pour les spectres carbone (δ = 77.00 ppm). Les abréviations utilisées pour caractériser la multiplicité sont : s (singulet), se (singulet élargi), d (doublet), de (doublet élargi), t (triplet), q (quadruplet), quint (quintuplet), hex (sextuplet), m (multiplet), dt (doublet de triplet),…etc. Les constantes de couplages (J) seront toujours exprimées en Hertz (Hz).

Les spectres de masse (MS) ont été enregistrés dans le service du Pr. De Hoffmann et du Pr. Habib (UCL) sur un spectromètre Finnigan-Matt TSQ-70 en impact électronique (IE, 70 eV) et sur un spectromètre Varian Matt 44S en ionisation chimique (CI).

Les spectres infra-rouge ont été enregistrés sur un appareil BIO-RAD FTS 135 à transformée de Fourrier et Shimadzu FTIR8400s calibré sur le polystyrène (1601 cm-1). Les échantillons ont été analysés sous forme de film pur.

Les analyses élémentaires ont été effectuées dans les laboratoires de microanalyse du Pr. Jäger (Institut für Organische Chemie, Universität Stuttgart, Allemagne) et du Pr. Z. Riedl (Hongire).

Les chromatographies éclairs ont été réalisées sur Silica gel 60 ROCC (40-63 μm). Les chromatographies sur couches minces (CCM) ont été effectuées sur plaques Silica gel 60 F254 Merck. Les révélations de celles-ci se sont faites sous ultra-violet (UV) ou par réaction avec une solution de KMnO4, de vanilline ou d’acide phosphomolybdique.

Les chromatographies en phase gazeuse (CPG) ont été réalisées sur appareil Carlo Erba Instruments GC 8000 Top. La détection est de type F.I.D. L’injecteur et le détecteur sont portés à 280°C. Les pressions de gaz sont : Hélium (gaz vecteur) 75 KPa, Air (comburant) 95 KPa, Hydrogène (carburant) 55 KPa. La colonne achirale est du modèle Optima 5 (30 m x 0.25 mm, 0.25 μm). La colonne chirale est du modèle Chirasil-Dex CB de Chrompack (β-cyclodextrine liée de façon covalente à une silice modifiée).

Les séparations H.P.L.C. sont menées sur un système Gilson (Pump 306 Dynamic Mixer 811D ; Manomètre Module 805 ; Détection UV visible UV/VIS-155).

382 Chapitre 5 - Partie expérimentale

5.2. Purification des solvants et des réactifs

Tous les solvants de qualité technique ont été distillés avant usage sous atmosphère d’argon

(acétate d’éthyle, éther de pétrole). Le DCM a été distillé sur CaH2. L’éther diéthylique, le benzène et le THF ont été distillés sur sodium/benzophénone. Les amines comme la pyridine, la triéthylamine et la 2,6-lutidine ont été distillées sur KOH.

383 Chapitre 5 - Partie expérimentale

5.3. Synoptique des composés synthétisés

Ph N N CO2H

O O Ph N 2.34 p. 388 2.37 p. 387

NH2 NH2

NH2 NH2 (+/-) 2.35 p.389 (S,S) 2.35 p. 390 O

NH2 HN N 2.36 CBz NH NH 2.38 SO CF 2 3 p. 391 SO2CF3 p. 392 O O HN N H H NH 2.31 Br 2.39 p. 395 SO2CF3 p. 394

O OH O

H SPh Cl 3.67 2.40 p. 396 p. 397

O O Br O O O

Cl 3.76 p. 398 Cl 3.74 p. 400

OH O OH O

Cl Cl p. 401

384 Chapitre 5 - Partie expérimentale

OH O OH O

Cl Cl 3.70 p. 403 p. 404

O OH O Br O O

Br 2.43 p. 406 Br 3.78 p. 407

O O

O O

Br 3.79 p. 408 3.68 p. 410

OH OH O O

Br 2.44 p. 411 Br 2.45 p. 412

OH OH O O

Br 2.46 p. 414 Br 2.47 p. 415

O O O O 2.52 2.54 TMS p. 418 OMe p. 416

OH O OH O

Br Br p. 419

385 Chapitre 5 - Partie expérimentale

O OH O Br O O

Br 3.69 p. 421 Br 3.80 p. 422 O O

O O

Br 3.81 p. 423 3.71 p. 425

OH O OH O

Br p. 426 SPh 2.41 p. 428

NO2 OH O NO2 OH O

Br p. 429 Br p. 430

NO2 OH O O O

Br p. 432 2.50 p. 433

386 Chapitre 5 - Partie expérimentale

5.4. Procédures expérimentales acide (S)-1-(benzyloxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylique (2.37)

1. NaHCO3 Dioxanne N CO2H N CO2H H O O O O N O O 2.37 O

Dans un ballon sont introduits la (L)-Proline (6.9 g, 0.06 mol, 1 eq.), la N- (benzyloxycarbonyloxy)-succinimide (15 g, 0.06 mol, 1 eq.), la solution aqueuse saturée en

NaHCO3 (70 ml) et le dioxanne (70 ml). Après 5 minutes, la solution devient transparente et de consistance uniforme. Le mélange réactionnel est agité, à température ambiante pendant 16h. Le dioxanne est évaporé puis la phase aqueuse est lavée à l’éther. La phase aqueuse est acidifiée avec une solution 0.5N d’HCl jusqu’à pH= 2 puis est extraite 3 fois au DCM.

Les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO4, filtrées et le solvant évaporé sous pression réduite. 14 g d’une huile très visqueuse sont obtenus.

Rendement : 93%.

4 3 O

5 1 OH Aspect physique : huile visqueuse incolore N 2 -1 7 Masse moléculaire : 249.26 g.mol 6 8 O O R.N. : [6404-31-5]

9 11 10

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 9, 10,11 7.37 m 5 1 176.55 7 66.86 7 5.15 m 2 6 155.46 2 59.08 2 4.43 m 1 8 136.24 5 46.46 5 3.59 m 2 9 128.37 3 29.44 3, 4 1.95-2.21 m 4 10 128.26 4 24.13 11 127.78

387 Chapitre 5 - Partie expérimentale

M.S. (APCI) m/z: 250.1 (M+H, 15); 248.1 (M-H, 100); 141.5 (32); 140.21 (85); 112.2 (30).

I.R. (cm-1): 3500 (faible et large, OH) ; 2977.89 (fort, C=C) ; 2957.67 (fort, C=C) ; 2883.39 (fort, C=C) ; 1650.95 (fort, C=O) ; 1417.58 (fort) ; 1355.86 (fort) ; 1240.14 (moyen) ; 1172.64 (fort) ; 1120.56 (fort) ; 1089.71 (fort) ; 983.63 (moyen) ; 651.89 (fort).

Synthèse imidazole : précurseur de la diamine (2.34)

O Ph O Ph N NH4OAc AcOH, reflux Ph O Ph N 2.34 2.32 2.33

Dans un tricol, muni d’un agitateur mécanique et d’un condenseur, sont introduit l’acide acétique (1 l), le benzil 2.32 (158 g, 0.75 mol, 1 eq.), l’acétate d’ammonium (400 g) et la cyclohexanone 2.33 (75.5 g, 80 ml, 0.77 mol, 1.02 eq.). Le mélange réactionnel est agité à reflux pendant 1h30 puis est coulé chaud dans 3 l d’eau. La solution est refroidie pendant toute la nuit puis les cristaux obtenus sont filtrés, lavés 4 fois à l’eau, écrasés dans un mortier puis séchées sous vide (pompe à palette) pendant 24h. 225g de cristaux verts sont obtenus.

Rendement : quantitatif.

1

6 7 Aspect physique : cristaux verts 3 N 8 Masse moléculaire : 288.16 g.mol-1 2 N 5 4

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 1 et 2 7.37 m 10 3 et 4 165.02 5 104.05 6, 7 et 8 1.81-196 m 10 1/2 133.01 6 34.67 1/2 129.96 8 25.64 1/2 128.85 7 24.07 1/2 128.24

388 Chapitre 5 - Partie expérimentale

M.S. (APCI) m/z: 289.3 (M+H, 100); 247.3 (25); 234.3 (55); 233.2 (20); 194.2 (18).

I.R. (cm-1): 2933.53 (fort, C-H) ; 2850.59 (moyen, C-H) ; 1546.80 (moyen) ; 1487.01 (moyen) ; 1444.58 (fort) ; 1272.93 (fort) ; 1159.14 (faible) ; 1107.06 (faible) ; 1074.28 (faible) ; 1024.13 (faible) ; 985.56 (fort) ; 848.62 (faible) ; 765.69 (fort).

(+/-)-1,2-diphényl-1,2-éthylènediamine (2.35)

Ph N 1. Li, THF-NH3 Ph NH2 EtOH

Ph N 2. HCl Ph NH 3. NaOH 2 2.34 (+/-) 2.35

Dans un quadricol, muni d’un agitateur mécanique, d’un thermomètre et d’un condenseur sont introduit l’imidazole 2.34 (100 g, 0.347 mol, 1 eq.) et le THF (555 ml). La suspension est agitée jusqu’à dissolution complète puis est refroidie à -78°C. Un courant d’ammoniac gazeux est fait passer jusqu’à ce que le volume double. Ensuite le lithium (9.69 g, 1.38 mol, 4 eq.) est additionné par petites portions afin d’éviter une augmentation de la température au dessus de -60°C. La solution est agitée pendant 30 minutes puis l’EtOH (41 ml, 1.38 mol, 4 eq.) est additionné.

Agitation pendant 20 minutes puis addition de NH4Cl (400 g). Le bain refroidissant est ôté puis de l’eau (300 ml) est additionnée à 0°C. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite 3 fois à l’éther. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4, filtrées puis les ¾ du solvant évaporés sous pression réduite. La solution est transférée dans un monocol, muni d’un agitateur mécanique, puis refroidie à 0°C afin d’être traitée avec une solution d’HCl 2N (150 ml). Le mélange est agité pendant 1h au bout de laquelle de l’eau (150 ml) est additionnée. Les phases sont séparées et la phase organique est lavée à l’eau et les phases aqueuses rassemblées sont extraites au DCM. La phase aqueuse est traitée avec une solution de NaOH 2N (150 ml) et est ensuite extraite 4 fois au DCM.

Les phases organiques rassemblées sont séchées sur Na2SO4, filtrées et le solvant évaporé sous pression réduite. 31 g d’un solide blanc sont obtenus.

Rendement : 42%.

389 Chapitre 5 - Partie expérimentale

3 1 2 NH2 Aspect physique : solide blanc -1 4 NH2 6 Masse moléculaire : 212.29 g.mol

5

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 3, 5 7.30 m 10 3/5 143.38 2/4 61.90 2, 4 4.11 s 2 3/5 129.22 1, 6 1.74 s 4 3/5 126.91

Résolution de la (+/-)-1,2-diphényl-1,2-éthylènediamine (2.35)

Ph NH2 Ph NH2 Ph NH2 Acide tartrique EtOH Ph NH2 Ph NH2 Ph NH2 (+/-) 2.35 (S,S) 2.35 (R,R) 2.35

Dans un ballon d’1 litre muni d’un agitateur mécanique, on place la diamine 2.35 (36.5 g, 172 mmol, 1 eq.) et de l’EtOH absolu (200 ml). Le solide est dissous par chauffage à 70°C. On additionne une solution à 70°C d’acide L-(+)-tartrique (25.77 g, 172 mmol, 1 eq.) dissous dans de l’EtOH absolu (200 ml). Le tartrate précipite immédiatement. La solution est refroidie à température ambiante et les cristaux sont récoltés et lavés 2 fois avec de l’EtOH absolu (60 ml). Le solide est séché sous pression réduite puis les cristaux obtenus sont recristallisés 2 fois avec un mélange 1/1 eau/EtOH (230 ml/ 230 ml). Un solide blanc est obtenu. Celui-ci est placé dans un ballon d’1 litre, muni d’un agitateur mécanique, contenant de l’eau (300 ml) et du DCM (150 ml). Après refroidissement à 0°C, une solution de NaOH 50% est additionnée. Le mélange réactionnel est agité vigoureusement pendant 30 minutes. La phase aqueuse est extraite au DCM (3 x 50 ml). Les phases organiques rassemblées sont lavées

avec une solution aqueuse saturée en NaCl (100 ml) et puis séchées sur MgSO4. Après filtration le solvant est évaporé et un solide légèrement jaune est obtenu. Après recristallisation dans l’hexane, 10 g d’une poudre blanche sont obtenus.

Rendement : 54 %.

390 Chapitre 5 - Partie expérimentale

(Contrôle de l’excès énantiomérique par HPLC).

3 1 2 NH 2 Aspect physique : solide blanc Masse moléculaire : 212.29 g.mol-1 4 NH2 6 R.N. : [35132-20-8] (R, R) 5 [29841-69-8] (S, S).

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 3, 5 7.30 m 10 3/5 143.38 2/4 61.90 2, 4 4.11 s 2 3/5 129.22 1, 6 1.74 s 4 3/5 126.91

N-((1R,2R)-2-amino-1,2-diphényl)trifluorométhanesulfonamide (2.36)

Ph NH2 Ph NH2 TfCl DCM, t.a. Ph NH2 Ph NH (S,S) 2.35 2.36 SO2CF3

Dans un bicol, sous argon, sont introduit la diamine 2.35 (10 g, 0.0471 mol, 1 eq.), le DCM (200 ml) et le chlorure de trifluoromethanesulfonyl (7.86 g, 5 ml, 0.0471 mol, 1 eq.). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16h puis est filtré. Le solide est lavé 2 fois à l’AcOEt. 10.4 g d’un solide jaune sont obtenus.

Rendement : 64%.

391 Chapitre 5 - Partie expérimentale

3 1 2 NH2 6 Aspect physique : solide jaune 4 NH -1 S Masse moléculaire : 344.35 g.mol O O 5 CF3 7

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 3 et 5 7.18 m 10 3/5 146.55 3/5 125.50 1, 2, 4, 6 4.46 m 5 3/5 144.96 7 121.88 3/5 131.05 7 114.01 3/5 130.84 7 106.13 3/5 129.83 4 70.17 3/5 127.00 2 63.97 3/5 126.23

M.S. (ESI) m/z: 345.9 (M+1, 15) ; 344.9 (100) ; 328.0 (75) ; 237.2 (80) ; 196.2 (85).

Benzyl 2-((1R, 2R)-1,2-diphényl-2-(trifluorométhylsulfonamide) éthylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate (2.38)

O Ph NH2 Et3N, THF Ph HN N CO2H N Ph NH CBz O CBz SO CF Ph NH 2 3 Cl O 2.38 2.36 2.37 SO2CF3

Dans un bicol, sous argon, sont introduit la (L)-ProlineCbz 2.37 (6.94 g, 0.0278 mol, 1 eq.), le THF (450 ml), la triethylamine (4 ml, 0.029 mol, 1.05 eq.) et l’isobutylchloroformate (3.58 g, 3.39 ml, 0.0264 mol, 1 eq.). Après 30 minutes d’agitation à température ambiante, la diamine triflate 2.36 (9.6 g, 0.0278 mol, 1 eq.) est additionnée. Le mélange réactionnel est agité pendant 16h puis est filtré. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le solide obtenu est purifié par chromatographie

sur gel de silice (EP/Et2O= 3/1 puis Et2O).

392 Chapitre 5 - Partie expérimentale

7.8 g d’un solide légèrement beige sont obtenus.

Rendement : 48%.

3 O 10 1 9 11 HN 8 12 2 N Aspect physique : solide beige 15 6 13 Masse moléculaire : 575.60 g.mol-1 4 NH O O 14 S O O 5 CF3 7

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 1 8.07-8.28 m 1 8 168.82 3/5/15 127.14 15/5/3 6.90-6.71 m 15 13 155.27 7 121.88 14 5.12 d 8.73 2 3/5/15 137.37 7 114.01 2 5.02 d 12.3 1 3/5/15 136.25 4 67.50 4 4.76 d 8.25 1 3/5/15 128.57 14 66.93 6 4.41-4.53 m 1 3/5/15 128.47 9 60.30 9 4.10 t 7.15 1 3/5/15 128.33 2 59.29 12 3.44 d 24.69 2 3/5/15 128.07 12 46.88 10 1.90 s 2 3/5/15 128.03 10 44.63 11 1.60 s 2 3/5/15 127.34 11 27.85 C7 et C9 ne sont pas visibles dans les conditions d’enregistrement.

M.S. (APCI) m/z: 598.4 (100) ; 576.3 (M+H, 47) ; 532.5 (65) ; 286.5 (17) ; 196.4 (27) ; 160.4 (42) ; 91.2 (53).

I.R. (cm-1): 3089.75 (moyen, C-H) ; 3066.61 (moyen, C-H) ; 2891.10 (moyen, C-H) ; 1660.6 (fort, C=O) ; 1546.8 (fort) ; 1454.23 (fort) ; 1415.65 (fort) ; 1371.29 (fort) ; 1357.79 (fort) ; 1190.0 (fort) ; 1145.64 (fort) ; 1120.56 (fort) ; 1087.76 (fort) ; 1027.99 (moyen) ; 769.54 (fort).

393 Chapitre 5 - Partie expérimentale

N-((1R,2R)-1,2-diphényl-2-(trifluorométhylsulfonamido)éthyl)pyrrolidine-2- carboxamide (2.31)

O O

Ph HN H Pd(OH) Ph HN N 2, 2 N CBz THF, EtOH H Ph NH Ph NH 2.38 2.31 SO2CF3 SO2CF3

Dans un tricol, sont introduit le catalyseur protégé (1.2 g, 2.73 mmol, 1 eq.), l’hydroxyde de palladium (0.12 g, 10% en masse), le THF (10 ml) et l’EtOH (2 ml). Deux ballons (triple épaisseur) remplis d’hydrogène sont placés et le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 5h. La solution est filtrée sur un pad de célite/ charbon actif (éluant : DCM). Après évaporation 874 mg d’un solide blanc sont obtenus.

Rendement : 95%.

3 O 10 1 9 11 HN 8 12 2 N Aspect physique : solide blanc H 6 13 Masse moléculaire : 441.13 g.mol-1 4 NH S O O 5 CF3 7

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 3 et 5 7.05-7.36 m 10 8 172.87 7 113.04 2 6.02 m 1 3/5 137.81 4 67.66 1 5.35 m 1 3/5 137.71 2 66.78 6 5.15 m 1 3/5 128.05 9 60.50 4 4.77 m 1 3/5 127.64 12 46.81 7 4.52 m 1 3/5 127.22 10 30.31 9 4.36 m 1 7 121.57 11 28.53 10 et 11 3.15-3.69 m 4 7 117.15 12 2.23 m 2

M.S. (APCI) m/z: 442.48 (M+H, 100) ; 410.43 (10) ; 196.4 (16) ; 160.4 (13) ; 91.26 (31).

394 Chapitre 5 - Partie expérimentale

I.R. (cm-1): 3087.82 (C-H, moyen) ; 3068.83 (C-H, moyen) ; 3031.89 (C-H, moyen) ; 2958.60 (C-H, moyen) ; 2883.38 (C-H, moyen) ; 1666.38 (C=O, fort) ; 1650 .95 (fort) ; 1531.37 (moyen) ; 1454.23 (fort) ; 1417.58 (fort) ; 1371.29 (fort) ; 1357.29 (fort) ; 1224.71 (fort) ; 1186.14 (fort) ; 1145.64 (fort) ; 1120.56 (fort). 956.63 (fort) ; 904.55 (fort).

Bromocinnamaldéhyde (2.39)

O O 1. Br2 DCM, 0°C H H 2. Et N, 0°C 2.23 3 Br 2.39

Du brome (1.68 g, 0.54 ml, 0.0105 mol, 1 eq.) est additionné goutte à goutte, à 0°C, à une solution de cinnamaldéhyde 2.23 (1.39 g, 0.0105 mol, 1 eq.) dans le DCM (53 ml). Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 2h, puis est neutralisé à 0°C avec de la triéthylamine (1.27 g, 1.75 ml, 0.0126 mol, 1.2 eq.).

Quelques gouttes de Na2S2O3 sont ajoutées afin de neutraliser l’excès de brome. La phase aqueuse est extraite 3 fois au DCM et les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et avec de la saumure.

Après séchage sur Na2SO4, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, l’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/Et2O = 10/1). 1.02 g d’un solide blanc sont obtenus.

Rendement : 50%

O 5 3 Aspect physique : solide blanc 4 2 -1 6 1 H Masse moléculaire : 209.97 g.mol Br R.N. : E/Z: [5443-49-2] 7 E : [99686-39-2] Z : [33603-90-6]

395 Chapitre 5 - Partie expérimentale

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 1 9.35 s 1 1 187.06 5 131.57 5 7.99 m 2 2 149.08 6 et 7 128.75 3 7.90 s 1 3 133.0 6 et 7 7.51 m 3 4 132.30

Thiophénylcinnamaldéhyde (2.40)

O O

H PhSH, DBU H THF, t.a. Br 2.39 SPh 2.40

A une solution de bromocinnamaldéhyde 2.39 (1 g, 0.00476 mol, 1 eq.) et de DBU (0.74 g, 0.73 ml, 0.0049 mol, 1.03 eq.) dans le THF (24 ml) est additionné le thiophénol (O.54 g, 0.5 ml, 0.0049 mol, 1.03 eq.). La suspension orange est agitée à température ambiante pendant 45 minutes puis est traitée avec de l’eau (30 ml). Le mélange réactionnel est extrait 3 fois au DCM puis les phases organiques rassemblées sont

lavées avec des solutions aqueuses saturées en NaHCO3 et NaCl. Après séchage sur Na2SO4, filtration et évaporation sous pression réduite, l’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur

gel de silice (EP/Et2O = 10/1). 0.92 g d’une huile jaune vif est obtenu.

Rendement : 80%.

O 5 3 6 4 2 1 H Aspect physique : huile jaune 7 S -1 8 Masse moléculaire : 240.32 g.mol 9 11 R.N. : [234764-16-0]. 10

396 Chapitre 5 - Partie expérimentale

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 1 9.57 s 1 1 190.83 9 128.86 3 7.90 s 1 3 150.92 10 128.63 5, 6 et 7 7.47 m 5 2 131.33 6 128.40 9, 10 et 11 7.26 m 5 8 131.11 5 126.71 7 129.13 4 125.51 11 129.02

(R, Z)- 5-chloro-4-hydroxy-6-phénylhex-5-en-2-one (3.67)

O OH O O Catalyseur Rhodia H acide o-nitrobenzoique Cl 3.67 MeCN/ H2O Cl O Ph NH HN Ph NH

SO2CF3 Catalyseur Rhodia

Dans un tube à essai sont introduits successivement le chlorocinnamaldéhyde (0.1 g, 0.6 mmol, 1 eq.), l’acétonitrile (3.4 ml), l’acétone (0.6 ml), l’eau (0.108 ml, 6 mmol, 10 eq.), l’acide o- nitrobenzoique (0.02 g, 0.012 mmol, 0.2 eq.) et le catalyseur Rhodia (0.026 g, 0.06 mmol, 0.1 eq.). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 jours puis est séché avec du

Na2SO4, filtré et le solvant évaporé sous pression réduite.

L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O = 7/3). 0.13 g d’une huile jaune est obtenu.

Rendement : quantitatif. e.e. : 91.2 % . (Déterminé par H.P.L.C. sur colonne chirale OD-H, Hexane/MTBE = 75/25, débit : 1

ml/min., U.V. : 254 nm, t1 = 27.23 min et t2 = 32.29 min).

397 Chapitre 5 - Partie expérimentale

OH O 8 6 7 5 9 4 2 1 3 Aspect physique : huile jaune Cl -1 10 Masse moléculaire : 244.68 g.mol

1 RMN H (500 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 8 7.61 d 7.35 2 2 208.4 4 72.0 9 et 10 7.33 m 3 7 134.2 3 48.3 6 6.87 s 1 5 133.2 1 30.9 4 4.77 dd 0.9 ; 4.25 1 9 129.4 3 2.97 dd 3.3 1 10 128.3 3’ 2.90 dd 8.6 1 8 128.2 1 2.23 s 3 6 124.9

M.S. (CI) m/z:

225.5 (M+H, 9); 208.9 (21); 207.1 (-H20, 63); 189 (-Cl, 22); 173 (18); 166.9 (41); 132.7 (100).

I.R. (cm-1): 3417.63 (fort, OH) ; 3055.03 (faible, C=C) ; 1708.81 (fort, C=O) ; 1492.82 (fort) ; 694.33 (fort).

[α]D = + 27.5 (C = 0.84, CHCl3)

(Z)-2-chloro-5-oxo-1-phénylhex-1-en-3-yl-2-bromoacétate (3.76)

O Br OH O O O O Br 2,6-lutidine Br DCM, 0°C Cl 3.67 Cl 3.76

A une solution de l’aldol 3.67 (0.1 g, 0.445 mmol, 1 eq.) dans le DCM (3 ml), refroidie à 0°C, sont additionnés la 2,6-lutidine (0.095 g, 0.105 ml, 0.89 mmol, 2 eq.) et le bromure de bromoacétyle (0.143 g, 0.061 ml, 0.712 mmol, 1.6 eq.). Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 16h puis est neutralisé par une solution 0.5N de HCl jusqu’à pH= 7.

398 Chapitre 5 - Partie expérimentale

Le mélange est extrait 3 fois à l’AcOEt puis les phases organiques sont rassemblées, séchées sur

Na2SO4, filtrées puis le solvant évaporé sous pression réduite.

L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O = 7/3). 131 mg d’une huile jaune sont obtenus.

Rendement : 86 %.

O Br 12 11 O O 8 6 7 5 Aspect physique : huile jaune 9 4 2 1 3 Masse moléculaire : 345.62 g.mol-1 Cl 10

1 RMN H (500 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 8 7.65 d 7.9 2 2 205.25 4 77.80 9 et 10 7.35 m 3 11 163.25 3 47.26 6 6.94 s 1 7 133.81 1 31.53 4 6.01 dd 4.45 ; 8.4 1 6 132.79 12 26.19 12 3.86 s 2 9 130.26 3 3.17 dd 8.4 ; 17.65 1 5 130.24 3’ 2.99 dd 4.5 ; 17.65 1 10 129.57 1 2.23 s 3 8 129.51

M.S. (APCI) m/z:

206.9 (100, - BrCH2CO2H); 208.9 (42); 270.96 (20).

I.R. (cm-1): 3886.3 (moyen, C=C); 3340.4 (fort, C=C); 3226.6 (fort, C=C); 2964.3 (moyen, C=C); 1718.4 (fort, C=O); 1492.8 (faible); 1415.6 (faible); 1361.6 (moyen); 1267.1 (fort); 1163.0 (fort); 1141.7 (fort); 1126.3 (fort) ; 1103.2 (fort) ; 1035.7 (fort) ; 948.9 (moyen); 756.04 (moyen); 694.3 (fort).

399 Chapitre 5 - Partie expérimentale

(R,Z)-6-(1-chloro-2-phénylvinyl)-4-méthyl-5,6-dihydropyran-2-one (3.74)

O O O Br O O O O OH SmI2 APTS THF, 0°C Cl 3.76 Cl 3.77 Toluene, reflux Cl 3.74

Etape 1: Dans un schlenk, flambé sous argon, est introduit le samarium métallique (0.142 g, 1.25 mmol, 2.5 eq.). Le diiodoéthane (0.213 g, 0.758 mmol, 2 eq.) en solution dans le THF (10 ml) est additionné goutte à goutte sur le samarium et le mélange réactionnel est agité à température ambiante jusqu’à ce que la solution devienne bleue foncé. Après refroidissement à 0°C, le bromoacétate 3.76 (0.131 g, 0.379 mmol, 1 eq.) en solution dans le THF (0.5 ml) est additionné. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 2h puis est traité avec une solution aqueuse saturée en NH4Cl. Le brut est extrait 3 fois à l’AcOEt et les phases organiques rassemblées sont séchées sur

Na2SO4, filtrées et le solvant évaporé sous pression réduite.

Etape 2 : Le brut issu de la cyclisation 3.77 (0.379 mmol, 1 eq.) est dilué dans le toluène (10 ml) puis de l’APTS (0.014 g, 0.0758 mmol, 0.2 eq.) est additionné. La solution est portée à 80°C et est chauffée à cette température là pendant 14h. Après refroidissement, le toluène est évaporé et l’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/AcOEt = 4/1). 50 mg d’un solide orange sont obtenus.

Rendement : 63% (sur 2 étapes).

O

O 4 3 10 8 9 7 Aspect physique : solide orange 11 5 2 1 -1 6 Masse moléculaire : 248.7 g.mol Cl 12

400 Chapitre 5 - Partie expérimentale

1 RMN H (500 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 10 7.66 d 8.9 2 4 163.75 3 116.18 11 et 12 7.34-7.40 m 3 2 156.91 5 79.61 8 6.96 s 1 8 133.48 6 33.36 3 5.89 s 1 11 129.34 1 22.98 5 5.08 ddd 0.8 ; 4.1 ; 11.57 2 7 129.10 6 2.82 ddt 11.6, 17.9 1 9 128.53 6’ 2.55 dd 4.1 ; 17.9 1 10 128.28 1 2.06 s 3 12 127.26

M.S. (APCI) m/z: 282.2 (100) ; 249.1 (M+1, 35) ; 213.2 (-Cl, 30) ; 195.3 (50) ; 168.4 (45) ; 167.2 (70) ; 152.2 (25).

I.R. (cm-1): 3886.3 (moyen, C=C); 3340.4 (fort, C=C); 3226.6 (fort, C=C); 2964.3 (moyen, C=C); 1720.3 (fort, C=O); 1382.8 (moyen, C-O); 1242.0 (fort); 1157.2 (faible); 1076.2 (moyen); 1047.2 (moyen) ; 846.6 (faible) ; 757.9 (faible) ; 694.3 (moyen).

[α]D = + 77.2 (C = 0.48, CHCl3).

(R, Z)- 6-chloro-5-hydroxy-7-phénylhept-6-en-3-one (3S, 4R, Z)- 5-chloro-4-hydroxy-3-méthyl-6-phénylhex-5-en-2-one

O OH O OH O O Catalyseur Rhodia H Acide o-nitrobenzoique Cl MeCN/H2O Cl Cl

Dans un tube à essai sont introduits successivement le chlorocynnamaldéhyde (0.1 g, 0.6 mmol, 1 eq.), l’acétonitrile (3.4 ml), la 2-butanone (0.6 ml), l’eau (0.108 ml, 6.0 mmol, 10 eq.), l’acide o-nitrobenzoique (0.03g, 0.18 mmol, 0.3 eq.) et le catalyseur Rhodia (0.039 g, 0.09 mmol, 0.15 eq.). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 jours puis est séché avec du

Na2SO4, filtré et le solvant évaporé sous pression réduite.

L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O = 4/1). 99.9 mg d’une huile jaune sont obtenus.

Rendement : 70%. Rapport linéaire/branché= 2/1.

401 Chapitre 5 - Partie expérimentale

e.e: 90 % pour les 2 isomères. (Déterminé par H.P.L.C. sur colonne chirale OD-H, Hexane/MTBE

= 60/40, débit : 1 ml/min., U.V. : 254 nm, t1 = 17.12 min. et t2 = 18.78 min., t’1 = 21.30 min. et t’2 = 25.04 min.).

OH O 9 7 8 6 1 10 5 3 Aspect physique : huile jaune 4 2 Cl -1 11 Masse moléculaire : 238.71 g.mol

1 RMN H (500 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 9 7.63 d 7.1 2 3 211.2 5 72.1 10, 11 7.27-7.41 m 3 8 134.1 4 46.9 7 6.90 s 1 6 130.6 2 36.9 5 4.82 dd 3.3, 7.9 1 10 129.6 1 9.8 4 2.85 d 3.4 2 11 129.5 2 2.48 q 7.3 2 9 128.3 1 1.12 t 7.3 3 7 129.4

M.S. (APCI) m/z: + 237.1 (M , 42) ; 221.2 (-H2O, 45) ; 156.1 (11) ; 149.1 (-C4H8O2H, 100).

I.R. (cm-1): 3442.70 (fort, O-H) ; 3056.96 (faible, C-H) ; 1708.81 (fort, C=O) ; 1446.51 (moyen) ; 694.33 (fort, CH-Cl).

OH O 7 9 8 6 3 10 5 2 1 Aspect physique : huile jaune -1 11 Cl Masse moléculaire : 238.71 g.mol 4

402 Chapitre 5 - Partie expérimentale

1 RMN H (500 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 9 7.64 d 7.1 2 2 212.9 5 78.7 10, 11 7.28-7.40 m 3 8 133.9 3 49.3 7 6.77 s 1 6 133.4 1 30.6 5 4.47 d 7.6 1 10 129.4 4 14.0 3 3.15 dq 7.6, 7.6 1 11 128.4 1 2.38 s 3 9 127.4 4 1.09 d 7.6 3 7 125.5

M.S. (APCI) m/z: + 237.1 (M , 100) ; 221.2 (-H2O, 23) ; 195.0 (9) ; 149.1 (-C4H8O2H, 95).

I.R. (cm-1): 3419.56 (fort, O-H) ; 3055.03 (faible, C-H) ; 1708.81 (fort, C=O) ; 1448.44 (moyen) ; 694.33 (fort, CH-Cl).

(S)-2-((R, Z)- 2-chloro-1-hydroxy-3-phenylallyl)cyclohexanone (3.70)

O O OH O Catalyseur Rhodia H Acide o-nitrobenzoique

Cl MeCN/H2O Cl 3.70 2.20 2.33

Dans un tube à essai sont introduits successivement le chlorocinnamaldéhyde 2.20 (0.1 g, 0.6 mmol, 1 eq.), l’acétonitrile (3.4 ml), la cyclohexanone (0.6 ml), l’eau (0.108 ml, 6.0 mmol, 10 eq.), l’acide o-nitrobenzoique (0.03g, 0.18 mmol, 0.3 eq.) et le catalyseur Rhodia (0.039 g, 0.09 mmol, 0.15 eq.). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 jours puis est séché avec du

Na2SO4, filtré et le solvant évaporé sous pression réduite.

L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O = 4/1). 99.5 mg d’une huile jaune sont obtenus.

Rendement : 63%. e.e: 93.6 %. (Déterminé par H.P.L.C. sur colonne chirale OD-H, Hexane/MTBE = 75/25, débit :

1 ml/min., U.V. : 254 nm, t1 = 26.88 min. et t2 = 35.63 min.).

403 Chapitre 5 - Partie expérimentale

OH O 11 9 10 8 6 12 2 7 1 Aspect physique : huile jaune Cl 13 5 3 Masse moléculaire : 264.75 g.mol-1 4

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 11 7.85 m 2 1 215.16 7 77.29 12 7.64 m 2 8 133.86 6 53.41 13 7.36 m 1 10 132.54 2 42.63 9 6.74 s 1 9 132.38 5 30.56 7 4.55 d 8.55 1 11/ 12/13 130.34 3 27.66 6 2.87 dt 1 11/ 12/13 129.35 4 24.60 2,3,4,5 1.42-1.47 m 1.25, 8.55 8 11/12/13 128.29

M.S. (APCI) m/z: 265.1 (100, M+1); 222.1 (-OH, 85).

I.R. (cm-1): 3400.00 (fort et large, OH); 3250.31 (fort, C=C) ; 1768.60 (fort, C=O) ; 1689.53 (fort) ; 1643.24 (fort) ; 1577.66 (fort), 1535.23 (fort) ; 1448.44 (fort) ; 1288.36 (fort) ; 1257.50 (fort) ; 1182.28 (fort) ; 1130.21 (fort) ; 1072.35 (fort) ; 1031.85 (fort).

[α]D = -60.8 (C = 1.2, CHCl3).

(S)-2-((R, Z)- 2-chloro-1-hydroxy-3-phénylallyl)cyclopentanone

O O OH O Catalyseur Rhodia H Acide o-nitrobenzoique Cl MeCN/H O Cl 2.20 2

Dans un tube à essai sont introduits successivement le chlorocinnamaldéhyde 2.20 (0.1 g, 0.6 mmol, 1 eq.), l’acétonitrile (3.4 ml), la cyclopentanone (0.6 ml), l’eau (0.108 ml, 6.0 mmol, 10 eq.), l’acide o-nitrobenzoique (0.03g, 0.18 mmol, 0.3 eq.) et le catalyseur Rhodia (0.039 g, 0.09 mmol, 0.15 eq.).

404 Chapitre 5 - Partie expérimentale

Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 jours puis est séché avec du

Na2SO4, filtré et le solvant évaporé sous pression réduite.

L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O = 4/1). 115 mg d’une huile jaune sont obtenus.

Rendement : 99%. e.e: 88.8 %. (Déterminé par H.P.L.C. sur colonne chirale OD-H, Hexane/MTBE = 75/25, débit : 1

ml/min., U.V. : 254 nm, t1 = 17.99 min. et t2 = 28.60 min.).

OH O 10 8 9 7 5 11 6 1 2 Aspect physique : huile jaune Cl -1 12 4 3 Masse moléculaire : 250.72 g.mol

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 10 7.66 m 2 1 223.31 6 77.87 11, 12 7.37 m 3 9 133.8 5 51.36 8 6.77 s 1 7 132.49 2 36.63 OH 4.69 se 1 8 129.34 4 26.58 6 4.43 d 9.21 1 10 128.30 3 20.32 5 2.43 dt 6.93, 9.21 1 11 128.19 2,3,4 1.27-2.36 m 6 12 127.63

M.S. (CI) m/z: 251.8 (M+1, 40); 168.8 (66); 130.9 (61); 83.9 (100).

I.R. (cm-1): 3450.41 (fort et large, OH) ; 2964.39 (moyen, C=C) ; 2879.52 (moyen, C=C) ; 1720.39 (fort, C=O) ; 1492.80 (moyen) ; 1448.44 (moyen) ; 1402.15 (moyen) ; 1259.53 (faible) ; 1159.14 (moyen) ; 1103.21 (moyen) ; 999.06 (moyen) ; 757.97 (moyen) ; 643.33 (moyen).

[α]D = -126.8 (C = 1.45, CHCl3).

405 Chapitre 5 - Partie expérimentale

(R, Z)- 5-bromo-4-hydroxy-6-phénylhex-5-en-2-one (2.43)

O OH O O Catalyseur Rhodia H acide o-nitrobenzoique Br Br 2.43 2.39 MeCN/ H2O O Ph NH HN Ph NH

SO2CF3 Catalyseur Rhodia

Dans un tube à essai sont introduits successivement le bromocinnamaldéhyde 2.39 (0.1 g, 0.47 mmol, 1 eq.), l’acétonitrile (2.7 ml), l’acétone (0.5 ml), l’eau (0.085 ml, 4.7 mmol, 10 eq.), l’acide o-nitrobenzoique (0.015 g, 0.095 mmol, 0.2 eq.) et le catalyseur Rhodia (0.021 g, 0.047 mmol, 0.1 eq.). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 jours puis est séché avec du

Na2SO4, filtré et le solvant évaporé sous pression réduite.

L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O = 4/1). 128 mg d’un solide blanc sont obtenus.

Rendement : quantitatif. e.e. : 89.8 % . (Déterminé par H.P.L.C. sur colonne chirale OD-H, Hexane/MTBE = 75/25, débit :

1 ml/min., U.V. : 254 nm, t1 = 20.63 min. et t2 = 25.06 min.).

OH O 8 6 7 5 9 4 2 1 3 Aspect physique : solide blanc Br -1 10 Masse moléculaire : 269.13 g.mol

406 Chapitre 5 - Partie expérimentale

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 8 7.63 d 8.19 2 2 208.4 5 126.8 9 et 10 7.37 m 3 7 134.9 4 73.1 6 7.2 s 1 6 129.1 3 48.6 4 4.81 ddd 0.8, 3.8, 8.1 1 8 128.3 1 30.9 3 et 3’ 2.97 ddAB 3.8, 8.1 2 9 128.2 1 2.25 s 3 10 128.1

M.S. (APCI) m/z: + 269.12 (M , 4); 253.05 (-CH3, 15); 219.2 (2); 171.09 (9); 140.14 (6); 129.15 (100).

I.R. (cm-1): 3361.69 (fort, OH); 1708.81 (fort, C=O); 1492.80 (faible); 694.53 (fort).

[α]D = + 12.2 (C = 0.56, CHCl3).

(Z)-2-bromo-5-oxo-1-phénylhex-1-en-3-yl-2-bromoacétate (3.78)

O Br OH O O O O Br 2,6-lutidine Br DCM, 0°C Br 2.43 Br 3.78

A une solution de l’aldol 2.43 (0.13 g, 0.483 mmol, 1 eq.) dans le DCM (3 ml), refroidie à 0°C, sont additionnés la 2,6-lutidine (0.103 g, 0.105 ml, 0.96 mmol, 2 eq.) et le bromure de bromoacétyl (0.156 g, 0.067 ml, 0.77 mmol, 1.6 eq.). Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 6h puis est neutralisé par une solution 0.5N de HCl jusqu’à pH= 7. Le mélange est extrait 3 fois à l’AcOEt puis les phases organiques sont rassemblées, séchées sur

Na2SO4, filtrées puis le solvant évaporé sous pression réduite.

L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O = 4/1). 141 mg d’une huile jaune sont obtenus.

Rendement :85 %.

407 Chapitre 5 - Partie expérimentale

O Br 12 11 O O 8 6 7 5 Aspect physique : huile jaune 9 4 2 1 3 Masse moléculaire : 390.15 g.mol-1 Br 10

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 8 7.64 d 6.42 2 2 203.39 4 75.52 9 et 10 7.35 m 3 11 165.64 3 46.63 6 7.24 s 1 7 134.22 1 30.48 4 5.96 dd 4.47 ; 8.19 1 6 132.37 12 25.48 12 3.86 s 2 8 129.18 3 3.13 dd 8.07 ; 17.58 1 9 128.65 3’ 2.99 dd 4.47 ; 17.60 1 10 128.13 1 2.23 s 3 5 121.62

M.S. (APCI) m/z:

129.2 (100); 171.1 (84); 253.1 (67, - BrCH2CO2H).

I.R. (cm-1): 3886.3 (moyen, C=C); 3340.4 (fort, C=C); 3226.6 (fort, C=C); 2964.3 (moyen, C=C); 1718.4 (fort, C=O); 1492.8 (faible); 1415.6 (faible); 1361.6 (moyen); 1267.1 (fort); 1163.0 (fort); 1141.7 (fort); 1126.3 (fort) ; 1103.2 (fort) ; 1035.7 (fort) ; 948.9 (moyen); 756.04 (moyen); 694.3 (fort).

(R,Z)-6-(1-bromo-2-phénylvinyl)-4-méthyl-5,6-dihydropyran-2-one (3.79)

O O O Br O O O O OH SmI2 APTS THF, 0°C Br 3.78 Br Toluene, reflux Br 3.79

Etape 1: Dans un schlenk, flambé sous argon, est introduit le samarium métallique (0.057 g, 0.38 mmol, 2.5 eq.). Le diiodoéthane (0.086 g, 0.36 mmol, 2 eq.) en solution dans le THF (5 ml) est additionné goutte à goutte sur le samarium et le mélange réactionnel est agité à température ambiante jusqu’à ce que la solution devienne bleue foncé.

408 Chapitre 5 - Partie expérimentale

Après refroidissement à 0°C, le bromoacétate 3.78 (0.06 g, 0.153 mmol, 1 eq.) en solution dans le THF (0.5 ml) est additionné. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 2h puis est traité avec une solution aqueuse saturée en NH4Cl. Le brut est extrait 3 fois à l’AcOEt et les phases organiques rassemblées sont séchées sur

Na2SO4, filtrées et le solvant évaporé sous pression réduite.

Etape 2 : Le brut issu de la cyclisation (0.153 mmol, 1 eq.) est dilué dans le toluène (10 ml) puis de l’APTS (0.005 g, 0.03 mmol, 0.2 eq.) est additionné. La solution est chauffée à 80°C pendant 14h. Après refroidissement, le toluène est évaporé et l’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/AcOEt = 4/1). 20 mg d’un solide orange sont obtenus.

Rendement : 50% (sur 2 étapes).

O Aspect physique : solide orange -1 O 4 3 Masse moléculaire : 293.16 g.mol 10 8 + 9 7 HRMS (ES+, M+Na ) pour C14H13BrO2 11 5 2 1 6 Calculé: 314.9997 g/mol Br 12 Trouvé: 314.9996 g/mol.

1 RMN H (500 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 10 7.55 d 7.2 2 4 163.76 3 116.28 11 et 12 7.26-7.33 m 3 2 156.80 5 79.61 8 7.19 s 1 9 134.47 6 34.33 3 5.18 s 1 8 130.49 1 23.02 5 5.00 ddd 0.8 ; 3.25 ; 11.55 2 11 129.15 6 2.76 m 1 10 128.59 6’ 2.51 dd 4.0 ; 17.9 1 12 128.23 1 2.06 s 3 7 121.65

M.S. (APCI) m/z: 295.2 (95); 292.2 (M+H, 80); 291.2 (100); 213.0 (-Br, 43); 211.1 (62); 169.1 (32).

I.R. (cm-1): 2918.10 (large, C-H); 1720.39 (fort, C=O); 1691.46 (fort); 1492.80 (faible); 1446.51 (faible); 1431.06 (faible); 1382.87 (moyen); 1261.36 (fort); 1242.07 (fort); 1157.21 (moyen); 1072.35 (moyen); 1045.35 (moyen); 848.62 (moyen) ; 694.33 (fort).

409 Chapitre 5 - Partie expérimentale

[α]D = + 22.4 (C = 5, CHCl3).

(S, E)-3-méthyl-5-styrylcyclohex-2-enone (3.68)

O O

O O Bu3SnH AIBN benzène, reflux Br 3.79 12h 3.68

Dans un monocol, muni d’un refrigerant, sont introduits le bromure 3.79 (0.06 g, 0.204 mmol, 1 eq.) et le benzène (20 ml).

Après purge à l’argon le Bu3SnH (0.137 g, 0.126 ml, 0.47 mmol, 2.3 eq.) et l’AIBN (0.02 g, 0.122 mmol, 0.6 eq.) sont additionnés. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 12h puis est refroidi à température ambiante avant d’évaporer le benzène. L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ AcOEt= 4/1). 20 mg d’une huile incolore sont obtenus.

Rendement : 66%.

O Aspect physique : huile incolore 2 -1 O 1 Masse moléculaire : 214.26 g.mol 9 7 8 10 HRMS: (M+Na) pour C14H14O2 5 3 6 4 12 Calculé : 237.0891 g/mol 11 Trouvé : 237.0896 g/mol

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 9, 10 et 11 7.26-7.38 m 5 1 164.64 2 116.71 7 6.72 d 16.2 1 3 156.68 5 77.27 6 6.26 dd 6.3, 16.2 1 8 153.80 4 35.03 2 5.87 s 1 7 132.91 12 23.00 5 5.06 m 1 6 128.65 4 2.53 ddt 1.2, 6, 17.8 1 10 128.27 4’ 2.42 dd 4.5, 17.8 1 9 126.65 12 2.02 s 3 11 125.77

410 Chapitre 5 - Partie expérimentale

M.S. (APCI) m/z: 215.0 (M+1, 55); 197.1 (65); 195.2 (43); 169.2 (70); 91.0 (24).

I.R. (cm-1): 2954.74 (faible, C=C) ; 2923.88 (faible, C=C) ; 1718.46 (fort, C=O) ; 1697.24 (moyen) ; 1384.79 (moyen) ; 1244.00 (moyen) ; 1155.2 (faible) ; 1072.35 (faible) ; 1043.42 (faible) ; 1014.49 (faible) ; 938.2 (faible) ; 750.25 (faible).

[α]D = +83,3 (C = 18, CHCl3)

(2R,4R,Z)-5-bromo-6-phénylhex-5-ène-2,4-diol (2.44)

OH O 1. Et2B(OMe) OH OH MeOH, THP, -78°C

2. NaBH4 Br 2.43 Br 2.44

A une solution de produit aldol 2.43 (0.1 g, 0.37 mmol, 1 eq.) dans le THP (3.2 ml), refroidie à -78°C, sont additionnés le MeOH (0.8 ml) et l’Et2B(OMe) (1M dans le toluène, 0.4 ml, 0.4 mmol, 1.1 eq.).

Après 15 minutes d’agitation à -78°C, le NaBH4 (0.015g, 0.4 mmol, 1.1 eq.) est additionné par petites portions. Le mélange réactionnel est agité à -78°C pendant 2h30 puis est traité avec 2 eq. de Sel de Rochelle.

La solution est diluée avec de l’AcOEt (10 ml) et une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (10 ml). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante toute la nuit puis la phase aqueuse est extraite à l’AcOEt (2x 10 ml).

Les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO4, filtrées puis le solvant évaporé sous pression réduite.

Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/Et2O= 1/1). 70 mg d’un solide blanc sont obtenus.

Rendement : 70%.

411 Chapitre 5 - Partie expérimentale

OH OH 8 6 9 7 5 4 2 3 1 Aspect physique : solide blanc Br -1 10 Masse moléculaire : 271.15 g.mol

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 8 7.59 d 7.4 2 7 135.04 3 43.77 9, 10 7.35 m 3 8 129.08 1 24.42 6 7.14 s 1 9 128.12 4 4.55 dd 3.15, 9.45 1 10 128.10 2 4.12 m 1 6 127.64 3 1.98 dt 3.15, 13.2 1 5 126.08 3’ 1.82 m 1 4 77.58 1 1.27 d 6.2 3 2 68.16

M.S. (CI) m/z: . 271.1 (M , 40), 255.1 (-OH, 74) ; 235.2 (-H2O, 80) ; 237.1 (-2 OH, 100) ; 235.2 (-H2O, 89) ; 211.1 (94) ; 191.2 (72) ; 173.3 (65) ; 155.2 (82).

I.R. (cm-1): 3346.27 (large et fort, O-H) ; 2966.31 (fort, C=C) ; 2920.03 (moyen, C=C) ; 1446.61 (moyen) ; 1415.56 (moyen) ; 1319.22 (moyen) ; 1298.00 (moyen) ; 1134.07 (fort) ; 1076.21 (fort) ; 1029.92 (moyen) ; 752.19 (fort) ; 694.33 (fort).

[α]D = +15.7 (C = 0.7, CHCl3).

(4R,6R,Z)-4-(1-bromo-2-phénylvinyl)-2,2,6-triméthyl-1,3-dioxane (2.45)

OH OH O O 2,2-dimethoxypropane

Br 2.44 AcOEt, APTS cat. Br 2.45

Le diol 2.44 (50 mg, 0.184 mmol, 1 eq.) est dissous dans le 2,2-dimethoxypropane (3.7 ml) et l’AcOEt (3.7 ml) puis une quantité catalytique d’APTS sont additionnés.

412 Chapitre 5 - Partie expérimentale

Après 1h d’agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est lavé successivement par

une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase

organique est séchée sur MgSO4, filtrée et le solvant évaporé sous pression réduite. 57 mg d’une huile incolore sont obtenus. (Aucune purification n’est effectuée car la pureté RMN est > 95%).

Rendement : quantitatif.

12 13 O 11 O Aspect physique : huile incolore 8 6 -1 9 7 5 Masse moléculaire : 310.06 g.mol 4 2 3 1 Br 10

1 RMN H (500 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 8 7.60 d 7.4 2 7 135.38 12 29.04 9 et 10 7.33 m 3 6 129.08 13 22.04 6 7.17 s 1 8/9/10 128.01 1 19.95 4 4.52 ddd 1.0, 2.4, 11.5 1 8/9/10 127.86 2 4.09 ddq 2.3, 6.1, 11.5 1 8/9/10 127.01 3 eq 1.98 dt 2.4, 13 1 5 126.12 12/13 1.53 s 3 11 99.34 12/13 1.51 s 3 4 74.22 3 ax 1.43 dt 11.5, 13 1 2 65.15 1 1.23 d 6.1 3 3 38.10

M.S. (ESI) m/z:

155.19 (- (CH3)2CO2, 100).

I.R. (cm-1): 2989.86 (fort, C=C), 2974.03 (fort, C=C) ; 2869.83 (moyen, C=C) ; 1446.51 (moyen) ; 1379.01 (fort) ; 1261.36 (moyen) ; 1247.86 (moyen) ; 1201.57 (moyen) ; 1170.71 (fort) ; 1139.85 (moyen) ; 1043.42 (faible) ; 995.20 (moyen) ; 939.27 (moyen) ; 838.98 (faible) ; 752.19 (moyen) ; 692.40 (fort).

[α]D = +22.2 (C = 1.5, CHCl3).

413 Chapitre 5 - Partie expérimentale

(2S,4R,Z)-5-bromo-6-phénylhex-5-ène-2,4-diol (2.46)

OH O OH OH Me4NBH(OAc)3 MeCN, AcOH, -25°C Br 2.43 Br 2.46

Dans un schlenck, sous argon, sont introduits le Me4NBH(OAc)3 (0.78 g, 2.9 mmol, 8 eq.), l’acétonitrile (3.2 ml) et l’acide acétique (1.6 ml). Après 30 minutes d’agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est refroidi à -25°C et le produit aldol 2.43 (0.1 g, 0.37 mmol, 1 eq.) est injecté. Le mélange réactionnel est agité à -25°C pendant 48h puis est traité avec une solution saturée en sel de Rochelle (4 ml). Après dilution avec du DCM (4 ml), la solution est neutralisée jusqu’à pH~7 avec une solution 2N de KOH. Après 3h d’agitation à température ambiante, la phase aqueuse est extraite au DCM. Les phases

organiques rassemblées sont séchées sur MgSO4, filtrées et le solvant évaporé sous pression réduite.

Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/Et2O= 7/3). 75 mg d’un solide blanc sont obtenus.

Rendement : 75%.

OH OH 8 6 9 7 5 4 2 3 1 Aspect physique : solide blanc Br -1 10 Masse moléculaire : 271.15 g.mol

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 8 7.61 d 7.4 2 7 135.21 1 23.94 9 et 10 7.35 m 3 8 129.06 6 7.23 s 1 9 128.13 4 4.64 m 1 10 128.01 2 4.22 m 1 6 127.25 3 2.08 m 1 4 75.12 3’ 1.90 m 1 2 65.52 1 1.30 d 6.3 3 3 42.32 N.B.: C-5 n’est pas visible dans les conditions d’enregistrement.

414 Chapitre 5 - Partie expérimentale

M.S. (CI) m/z: . 271 (M , 40), 255.1 (-OH, 74) ; 235.2 (-H2O, 80) ; 237.1 (-2 OH, 100) ; 235.2 (- 2H2O, 89) ; 211.1 (94) ; 191.2 (72) ; 173.3 (65) ; 155.2 (82).

I.R. (cm-1): 3326.98 (large et fort, O-H) ; 2966.31 (fort, C=C) ; 2920.03 (moyen, C=C) ; 1492.80 (moyen) ; 1446.51 (moyen) ; 1375.15 (moyen) ; 1137.92 (fort) ; 1076.21 (fort) ; 1029.92 (moyen) ; 752.19 (fort) ; 694.33 (fort).

[α]D = +18.9 (C = 1.16, CHCl3).

(4R,6S,Z)-4-(1-bromo-2-phénylvinyl)-2,2,6-triméthyl-1,3-dioxane (2.47)

OH OH O O 2,2-dimethoxypropane

Br 2.46 AcOEt, APTS cat. Br 2.47

Le diol 2.46 (35 mg, 0.129 mmol, 1 eq.) est dissous dans le 2,2-dimethoxypropane (2.6 ml) et l’AcOEt (2.6 ml) puis une quantité catalytique d’APTS sont additionnés. Après 1h d’agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est lavé successivement par une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et le solvant évaporé sous pression réduite. 39 mg d’une huile incolore sont obtenus. (Aucune purification n’est effectuée car la pureté RMN est > 95%).

Rendement : quantitatif.

12 13

O 11 O 8 6 Aspect physique : huile incolore 9 7 5 4 2 -1 3 1 Masse moléculaire : 310.06 g.mol Br 10

415 Chapitre 5 - Partie expérimentale

1 RMN H (500 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 8 7.63 d 7.0 2 7 135.28 12 25.34 9 et 10 7.36 m 3 6 129.09 13 24.99 6 7.14 s 1 8/9/10 128.03 1 21.55 4 4.57 dd 6.2, 9.1 1 8/9/10 127.91 2 4.09 dquint 6.3, 9.0 1 8/9/10 127.10 3 eq. 2.10 ddd 3.3, 6.1, 12.9 1 5 126.93 3 ax. 1.90 ddd 6.3, 9.1, 12.9 1 11 100.97 12 1.48 s 3 4 71.59 13 1.29 s 3 2 63.03 1 1.28 d 6.2 3 3 39.18

M.S. (ESI) m/z:

155.19 (- (CH3)2CO2, 100).

I.R. (cm-1): 2983.67 (fort, C=C), 2931.60 (fort, C=C) ; 2891.10 (moyen, C=C) ; 1446.51 (moyen) ; 1379.01 (fort) ; 1240.14 (moyen) ; 1222.79 (moyen) ; 1176.50 (fort) ; 1137.92 (moyen) ; 1004.84 (faible) ; 750.26 (moyen) ; 692.40 (fort).

[α]D = +44.0 (C = 1.1, CHCl3).

(4R,6S,E)-4-(1-(4-méthoxyphényl)-2-phénylvinyl)-2,2,6-triméthyl-1,3-dioxane (2.52)

O O B(OH)2

O O Pd(PCy3)2Cl2

Cs2CO3, dioxane 2.52 115°C Br 2.51 2.47 OMe O

Dans un schlenk, sous argon, sont introduits le carbonate de césium (0.052g ; 0.161 mmol, 2 eq.), le complexe de palladium (0.00059g, 0.000806 mmol, 0.01 eq.), l’acide boronique 2.51 (0.024g, 0.161 mmol, 2 eq.), le bromure vinylique 2.47 (0.025g, 0.0806 mmol, 1 eq.), le dioxane (1 ml) et l’eau (0.5 ml). Le mélange réactionnel est chauffé à 115°C pendant 20h puis est versé sur de l’eau (10 ml). La phase aqueuse est extraite 3 fois à l’AcOEt et les phases organiques rassemblées sont séchées sur

MgSO4, filtrées et le solvant évaporé sous pression réduite.

416 Chapitre 5 - Partie expérimentale

Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/Et2O= 15/1). 26 mg d’une huile incolore sont obtenus.

Rendement : 96%.

12 13 O 11 O Aspect physique : huile incolore 6 8 -1 9 7 5 Masse moléculaire : 338.20 g.mol 4 2 3 1 14 HRMS: (M+Na) pour C22H26O3 10 15 Calculé: 361.1780 g/mol 16 17 Trouvé : 361.1773 g/mol O 18

1 RMN H (500 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 8, 10,16 7.10 m 5 17 158.77 4 70.50 9 6.98 m 2 5 141.99 2 63.06 15 6.85 m 2 7 136.95 18 55.11 6 6.70 s 1 14 130.77 3 38.94 4 4.66 ddd 1.1, 6.1, 9.7 1 8 130.44 12 25.21 2 3.98 dquint 6.2, 8.8 1 9 129.34 13 25.19 18 3.81 s 3 16 129.33 1 21.61 3 ax 1.80 ddd 6, 9.7, 12.9 1 15 127.75 3 eq 1.54 ddd 6.1, 8.8, 12.9 1 10 126.35 12,13 1.46 s 6 6 125.57 1 1.15 d 6.2 3 11 100.64

M.S. (APCI) m/z: 339.2 (M+1, 100); 335.2 (91); 334.2 (50); 236.9 (41).

I.R. (cm-1): 2983.67 (moyen, C=C) ; 2933.53 (faible, C=C) ; 1606.59 (moyen, C-O) ; 1510.16 (fort, C-O) ; 1379.01 (faible) ; 1244.00 (fort) ; 1224.71 (moyen) ; 1174.57 (moyen) ; 1031.85 (faible) ; 1004.84 (faible) ; 696.25 (fiable).

[α]D = -2.9 (C = 2.3, CHCl3).

417 Chapitre 5 - Partie expérimentale

Triméthyl((Z)-3-phényl-2-((4R,6S)-2,2,6-triméthyl-1,3-dioxan-4-yl)allyl)silane (2.54)

O O O O Ni(acac)2 TMS MgCl THF, 0°C 2.54 Br 2.47 2.53 TMS

A une solution de bromure vinylique 2.47 (0.057g, 0.183 mmol, 1 eq.) et de Ni(acac)2 (0.001g, 0.0036 mmol, 0.02 eq.) dans le THF (2 ml), refroidie à 0°C, est additionné goutte à goutte le magnésien 2.53 (1M, 0.53 ml, 0.53 mmol, 2.9 eq.). Le mélange réactionnel, brun foncé, est agité à 0°C pendant 2h puis est dilué avec de l’éther (5 ml) et neutralisé avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (5 ml). La phase aqueuse est extraite 3 fois à l’éther et les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO4, filtrées et le solvant évaporé sous pression réduite.

Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/Et2O= 50/1). 31 mg d’une huile incolore sont obtenus.

Rendement : 54%.

12 13 O 11 O Aspect physique : huile incolore 8 6 -1 9 7 5 Masse moléculaire : 318.20 g.mol 4 2 3 1 14 HRMS: (M+Na) pour C19H30O2Si 10 Si Calculé: 341.1913 g/mol 15 Trouvé : 341.1915 g/mol

418 Chapitre 5 - Partie expérimentale

1 RMN H (500 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 8, 9, 10 7.30 m 5 5 141.52 12/13 25.04 6 6.41 s 1 7 138.57 1 21.72 4 4.31 ddd 1.0, 6.2, 9.5 1 8/9/10 128.72 14 18.57 2 4.05 dquint 6.2, 9.3 1 8/9/10 128.01 15 -0.28 3 ex 1.96 ddd 6.8, 9.5, 12.8 1 8/9/10 127.13 3 eq 1.73 ddd 6.3, 9.1, 12.8 1 6 120.96 14 1.48 s 2 11 100.42 12/13 1.45 s 3 4 70.82 12/13 1.44 s 3 2 63.12 1 1.27 d 6.2 3 3 39.52 15 0.00 s 9 12/13 25.08

M.S. (APCI) m/z : 319.1 (M+1, 86) ; 245.2 (93) ; 171.2 (100) ; 143.1 (53).

I.R. (cm-1): 2985.60 (fort, C=C) ; 2935.46 (fort, C=C) ; 2358.78 (moyen) ; 1444.58 (faible) ; 1379.01 (fort, C-O) ; 1247.86 (fort) ; 1222.79 (fort) ; 1176.50 (moyen) ; 1080.06 (faible) ; 1006.77 (moyen) ; 854.41 (fort) ; 838.98 (fort) ; 696.25 (moyen).

[α]D = +23.4 (C = 0.7, CHCl3).

(R, Z)- 6-bromo-5-hydroxy-7-phénylhept-6-en-3-one (3S, 4R, Z)- 5-bromo-4-hydroxy-3-méthyl-6-phénylhex-5-en-2-one

O OH O OH O O Catalyseur Rhodia H Acide o-nitrobenzoique Br MeCN/H2O Br Br

Dans un tube à essai sont introduits successivement le bromocinnamaldéhyde (0.1 g, 0.47 mmol, 1 eq.), l’acétonitrile (2.7 ml), la 2-butanone (0.5 ml), l’eau (0.085 ml, 4.7 mmol, 10 eq.), l’acide o-nitrobenzoique (0.024g, 0.14 mmol, 0.3 eq.) et le catalyseur Rhodia (0.031 g, 0.07 mmol, 0.15 eq.). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 jours puis est séché avec du

Na2SO4, filtré et le solvant évaporé sous pression réduite.

L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O = 4/1). 90.5 mg d’une huile jaune sont obtenus.

419 Chapitre 5 - Partie expérimentale

Rendement : 68%. Rapport linéaire/branché= 2/1. e.e: 90.2 % pour les 2 isomères. (Déterminé par H.P.L.C. sur colonne chirale OD-H, Hexane/MTBE

= 70/30, débit : 1 ml/min., U.V. : 254 nm, t1 = 11.65 min. et t2 = 16.36 min., t’1 = 29.83 min. et t’2 = 35.35 min.).

OH O 9 7 8 6 1 10 5 3 Aspect physique : huile jaune 4 2 Br -1 11 Masse moléculaire : 282.03 g.mol

1 RMN H (500 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 9 7.50 d 7.7 2 3 211.2 5 73.3 10, 11 7.23-7.29 m 3 8 135.0 4 47.3 7 7.11 s 1 7 129.1 2 37.1 5 4.73 dd 3.7, 7.9 1 10 128.7 1 7.5 4 3.33 d 3.7 2 11 128.3 2 2.45 q 7.3 2 9 128.2 1 1.02 t 7.3 3 6 127.0

M.S. (CI) m/z: + 283.0 (M+H , 4) ; 265.2 (-H2O, 100) ; 210.8 (18) ; 203.1 (37) ; 185.1 (9).

I.R. (cm-1): 3415.17 (fort, O-H) ; 3055.03 (moyen, C-H) ; 1710.74 (fort, C=O) ; 1446.51 (moyen) ; 694.33 (fort).

OH O 9 7 8 6 3 10 5 2 1 Aspect physique : huile jaune -1 11 Br Masse moléculaire : 282.03 g.mol 4

420 Chapitre 5 - Partie expérimentale

1 RMN H (500 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 9 7.63 d 7.3 2 2 212.2 5 79.6 10, 11 7.34-7.42 m 3 8 134.7 3 50.0 7 7.10 s 1 7 130.6 1 30.6 5 4.40 d 6.4 1 10 129.2 4 14.1 3 3.17 dq 6.4, 7.4 1 11 128.5 1 2.32 s 3 9 128.2 4 1.13 d 7.4 3 6 127.3

M.S. (APCI) m/z: + 283.0 (M+H , 4) ; 265.2 (-H2O, 100) ; 203.1 (-Br, 43) ; 185.1 (12).

I.R. (cm-1): 3415.7 (fort, O-H) ; 3056.96 (moyen, C-H) ; 1706.88 (fort, C=O) ; 1448.44 (moyen) ; 704.12 (fort).

((R, Z)-2-bromo-1-hydroxy-3-phénylallyl)cyclohexanone (3.69)

O O OH O Catalyseur Rhodia H acide o-nitrobenzoique Br MeCN/ H2O Br 3.69 2.39 2.33 O Ph NH HN Ph NH

SO2CF3 Catalyseur Rhodia

Dans un tube à essai sont introduits successivement le bromocinnamaldéhyde 2.39 (0.1 g, 0.47 mmol, 1 eq.), l’acétonitrile (2.7 ml), la cyclohexanone (0.5 ml), l’eau (0.085 ml, 4.7 mmol, 10 eq.), l’acide o-nitrobenzoique (0.024 g, 0.14 mmol, 0.3 eq.) et le catalyseur Rhodia (0.031 g, 0.071 mmol, 0.15 eq.). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 jours puis est séché avec du

Na2SO4, filtré et le solvant évaporé sous pression réduite.

L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O = 4/1). 30 mg d’un solide blanc sont obtenus.

Conversion : 30%. Rendement : 45% e.e. : 91 % . (Déterminé par H.P.L.C. sur colonne chirale OD-H, Hexane/MTBE = 75/25, débit : 1 ml/min., U.V. : 254 nm, t1 = 34.96 min. et t2 = 51.13 min.)

421 Chapitre 5 - Partie expérimentale

OH O 11 9 10 8 6 12 7 1 2 Aspect physique : solide blanc Br 13 5 3 Masse moléculaire 309.2 g.mol-1 4

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 11 7.86 m m 2 1 215.09 6 54.12 12 7.63 m 2 8 134.74 2 42.66 13 7.36 m 1 10 132.56 5 30.57 9 7.04 s 1 9 131.35 3 27.65 7 4.46 d 8.6 1 12 129.18 4 24.62 6 2.87 m 1 11 128.36 2 2.47 m 2 13 126.14 3, 4, 5 1.68-2.06 m 6 7 77.98

M.S. (CI) m/z: 310.3 (M+1, 5); 293.2 (90) ; 291.3 (80) ; 229.3 (-Br, 30) ; 220.2 (27) ; 213.0 (30) ; 211.2 (47) ; 150.2 (45) ; 86.0 (65) ; 84.0 (100).

I.R. (cm-1): 3446.56 (fort et large, O-H) ; 2939.31 (fort, C=C) ; 2862.17 (fort, C=C) ; 1701.10 (fort, C=O) ; 1490.87 (faible) ; 1446.51 (moyen) ; 1350.08 (moyen) ; 1259.43 (moyen) ; 114.78 (moyen) ; 1060.78 (moyen) ; 1029.92 (moyen) ; 858.26 (faible) ; 694.33 (fort).

[α]D = -41.6 (C = 10, CHCl3).

((R, Z)-2-bromo-1-((S)-2-oxocyclohexyl)-3-phénylallyl-2-bromoacétate (3.80)

O Br OH O O O O Br 2,6-lutidine Br DCM, 0°C Br Br 3.69 3.80

422 Chapitre 5 - Partie expérimentale

A une solution d’aldol 3.69 (0.12 g, 0.38 mmol, 1 eq.) dans le DCM (2.2 ml), refroidie à 0°C, sont additionnés la 2,6-lutidine (0.083g, 0.085 ml, 0.77 mmol, 2 eq.) et le bromure d’acétyle (0.12 g, 0.054 ml, 0.62 mmol, 1.6 eq.). Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 16h puis est traité avec une solution 1N d’HCl (2 ml). La phase aqueuse est extraite 2 fois à l’AcOEt et les phases organiques rassemblées sont

séchées sur Na2SO4, filtrées et le solvant évaporé sous pression réduite.

Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/Et2O= 1/1). 141 mg d’une huile jaune sont obtenus.

Rendement : 85%.

O Br 15 14 O O 11 9 Aspect physique : huile jaune 10 8 6 12 7 1 2 Masse moléculaire 430.13 g.mol-1 5 13 Br 3 4

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 11 7.64 m 2 1 209.17 7 78.55 12, 13 7.35 m 3 14 165.74 6 52.35 9 7.19 s 1 10 134.50 2 42.56 7 5.72 d 9.7 1 9 134.16 5 30.69 15 3.83 s 2 12 129.30 4 28.51 6 3.056 m 1 11 128.82 3 25.94 2 2.45 m 2 13 128.20 15 24.91 3, 4, 5 1.68-2.13 m 6 8 121.11

(1R,8aR,Z)-1-(1-bromo-2-phénylvinyl)-6,7,8,8a-tetrahydro-1H-isochromen- 3(5H)-one (3.81)

O O O Br O O O OH O SmI2 APTScat. THF, 0°C benzene, 80°C Br Br Br 3.80 3.81

423 Chapitre 5 - Partie expérimentale

Etape 1: Dans un schlenk, flambé sous argon, est introduit le samarium métallique (0.17 g, 1.16 mmol, 2.5 eq.). Le diiodoéthane (0.26 g, 0.98 mmol, 2 eq.) en solution dans le THF (15 ml) est additionné goutte à goutte sur le samarium et le mélange réactionnel est agité à température ambiante jusqu’à ce que la solution devienne bleue foncé. Après refroidissement à 0°C, le bromoacétate 3.80 (0.2 g, 0.46 mmol, 1 eq.) en solution dans le THF (1 ml) est additionné. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 3h puis est traité avec une solution aqueuse saturée

en NH4Cl. Le brut est extrait 3 fois à l’AcOEt et les phases organiques rassemblées sont séchées sur

Na2SO4, filtrées et le solvant évaporé sous pression réduite.

Etape 2 : Le brut issu de la cyclisation (0.46 mmol, 1 eq.) est dilué dans le benzène (12 ml) puis de l’APTS (0.017 g, 0.09 mmol, 0.2 eq.) est additionné. La solution est chauffée à 80°C pendant 14h. Après refroidissement, le toluène est évaporé et l’huile résiduelle est purifiée par chromatographie

sur gel de silice (EP/Et2O =1/1). 62.5 mg d’une huile brune sont obtenus.

Rendement : 50% (sur 2 étapes).

O O 1 2 Aspect physique : huile brune 13 12 11 10 3 -1 14 9 4 Masse moléculaire 332.04 g.mol 8 Br 5 HRMS:(M+Na) pour C17H17BrO2 15 7 6 Calculé : 355.0310 g/mol Trouvé : 355.0320 g/mol

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 13 7.63 d 6.6 2 1 163.87 2 114.28 14 et 15 7.38 m 3 3 161.89 9 87.54 11 7.11 s 1 12 134.12 8 37.94 2 5.81 s 1 11 133.99 4 33.30 9 4.61 d 10.7 1 13 129.24 5 28.68 8 2.86 m 1 15 128 .82 7 25.18 4, 5, 6, 7 1.43-2.60 m 8 14 128 .25 6 24.21 10 121.60

M.S. (APCI) m/z: 333.0 (M+1, 76) ; 253.2 (100) ; 235.3 (58) ; 209.2 (69) ; 207.3 (55).

424 Chapitre 5 - Partie expérimentale

I.R. (cm-1): 2933.53 (moyen, C=C) ; 2856.38 (faible, C=C) ; 1714.60 (fort, C=O) ; 1633.59 (faible) ; 1446.51 (moyen) ; 1251.27 (fort) ; 1238.21 (fort) ; 1178.43 (faible) ; 1062.70 (moyen) ; 1016.42 (moyen) ; 860.19 (moyen) ; 694.33 (moyen).

(1R,8aR,E)-1-stryryl-6,7,8,8a-tetrahydro-1H-isochromen-3(5H)-one (3.71)

O O

O O Bu3SnH, AIBN Benzène, 85°C Br 3.71 3.81

A une solution de bromure vinylique 3.81 (0.025g, 0.075 mmol, 1 eq.) dans le benzène (7.5 ml) sont additionnés l’hydrure de tributylétain (0.05g, 0.05 ml, 0.188 mmol, 2.5 eq.) et l’AIBN (0.007g, 0.045 mmol, 0.6 eq.). Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 12h. Après refroidissement à température ambiante, le benzène est évaporé sous pression réduite.

Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/Et2O= 1/1). 16 mg d’un solide blanc sont obtenus.

Rendement : 84%.

O 1 2 11 O Aspect physique : solide blanc 13 12 3 -1 14 9 4 Masse moléculaire 254.32 g.mol 10 8 5 HRMS:(M+H) pour C17H18O2 15 7 6 Calculé : 255.1385 g/mol Trouvé : 255.1378 g/mol

425 Chapitre 5 - Partie expérimentale

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 13, 14, 15 7.35 m 5 1 164.69 2 114.60 11 6.71 d 15.8 1 3 162.00 9 82.97 10 6.22 dd 7.5, 15.8 1 12 135.86 8 39.96 2 5.82 s 1 11 134.74 4 33.35 9 4.59 dd 7.6, 10.6 1 14 128.66 7 29.18 4, 5, 6, 7, 8 1.25-2.59 m 9 10 128.32 5 25.44 13 126.72 6 24.39 15 124.81

M.S. (APCI) m/z: 255.2 (M+1, 83) ; 209.3 (100) ; 167.2 (15) ; 91.1 (14).

I.R. (cm-1): 2935.46 (fort, C=C) ; 2858.31 (moyen, C=C) ; 2358.79 (moyen) ; 2331.78 (moyen) ; 1708.81 (fort, C=O) ; 1448.44 (faible) ; 1379.01 (faible) ; 1253.64 (moyen) ; 1240.14 (moyen) ; 1016.42 (moyen) ; 800.40 (faible) ; 748.33 (faible) ; 692.40 (faible).

[α]D = +35.6 (C = 0.48, CHCl3).

((R, Z)-2-bromo-1-hydroxy-3-phénylallyl)cyclopentanone

O OH O O Catalyseur Rhodia H acide o-nitrobenzoique Br MeCN/ H2O Br O Ph NH HN Ph NH

SO2CF3 Catalyseur Rhodia

Dans un tube à essai sont introduits successivement le bromocinnamaldéhyde (0.1 g, 0.47 mmol, 1 eq.), l’acétonitrile (2.7 ml), la cyclopentanone (0.5 ml), l’eau (0.085 ml, 4.7 mmol, 10 eq.), l’acide o-nitrobenzoique (0.024 g, 0.14 mmol, 0.3 eq.) et le catalyseur Rhodia (0.031 g, 0.071 mmol, 0.15 eq.). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 jours puis est séché avec du

Na2SO4, filtré et le solvant évaporé sous pression réduite.

L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O = 3/2).

426 Chapitre 5 - Partie expérimentale

57 mg d’un solide jaune sont obtenus.

Conversion : 62%. Rendement : 65% e.e. : 70.2 % . (Déterminé par H.P.L.C. sur colonne chirale OD-H, Hexane/MTBE = 60/40, débit : 1

ml/min., U.V. : 254 nm, t1 = 32.16 min. et t2 = 44.84 min.).

OH O 8 10 9 7 5 11 6 1 2 Aspect physique : solide jaune -1 12 Br 3 Masse moléculaire 295.15 g.mol 4

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 10 7.61 m 2 1 223.31 7 126.56 11 et 12 7.35 m 3 9 134.67 6 78.81 8 7.05 s 1 8 130.83 5 52.24 6 4.31 d 9.2 1 10/11/12 129.20 2 38.73 5 2.64 dq 1.2, 9.2 1 10/11/12 128.38 4 26.67 2, 3 et 4 1.55-2.42 m 6 10/11/12 128.12 3 20.32

M.S. (CI) m/z:

296 (M+1, 5) ; 279.2 (-OH, 100) ; 277.2 (-H2O, 93) ; 215.3 (33) ; 197.3 (33) ; 84.0 (41).

I.R. (cm-1): 3456.20 (fort et large, O-H) ; 2962.46 (fort, C=C) ; 2923.88 (moyen, C=C) ; 2877.60 (moyen, C=C) ; 1716.53 (fort, C=O) ; 1490.87 (moyen) ; 1446.51 (moyen) ; 1259.43 (moyen) ; 1159.14 (moyen) ; 1059.49 (moyen) ; 756.04 (moyen) ; 694.33 (fort).

[α]D = -144.4 (C = 1.7, CHCl3).

427 Chapitre 5 - Partie expérimentale

(R, Z)- 4-hydroxy-6-phényl-5-(phénylthio)hex-5-en-2-one (2.41)

O OH O O Catalyseur Rhodia H acide o-nitrobenzoique SPh MeCN/ H2O SPh 2.41 2.40 O Ph NH HN Ph NH

SO2CF3 Catalyseur Rhodia

Dans un tube à essai sont introduits successivement le thiophenylcinnamaldéhyde (0.1 g, 0.41 mmol, 1 eq.), l’acétonitrile (2.4 ml), l’acétone (0.4 ml), l’eau (0.074 ml, 4.6 mmol, 10 eq.), l’acide o-nitrobenzoique (0.014 g, 0.083 mmol, 0.2 eq.) et le catalyseur Rhodia (0.018 g, 0.041 mmol, 0.1 eq.). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 jours puis est séché avec du

Na2SO4, filtré et le solvant évaporé sous pression réduite.

L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O = 4/1). 100 mg d’un solide jaune sont obtenus.

Rendement : 80%. e.e. : 73.2 % . (Déterminé par H.P.L.C. sur colonne chirale OD-H, Hexane/MTBE = 75/25, débit : 1 ml/min., U.V. : 254 nm, t1 = 26.35 min. et t2 = 38.89 min.).

OH O 8 6 7 5 9 4 2 1 3 10 S Aspect physique : solide jaune 11 Masse moléculaire : 298.40 g.mol-1 12 14 13

428 Chapitre 5 - Partie expérimentale

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 8 7.67 d 6.93 2 2 209.44 8 128.05 6 7.44 s 1 5 135.56 14 126.34 9, 10, 12,13 et 14 7.18-7.36 m 9 7 135.48 6 125.01 4 4.63 d 8.13 1 11 134.51 4 70.68 OH 3.48 se 1 12 133.39 3 49.41 3 3.1 dd 2.79 ; 17.6 1 13 129.43 1 30.69 3’ 2.77 dd 8.6 1 9 129.20 1 2.23 s 9 ; 17.6 3 10 128.54

M.S. (APCI) m/z: + 298.87 (M , 3.5); 280.96 (-H2O, 14); 223.19 (-C6H4, 92); 187.13 (- C6H5S, 6); 171.14 (10); 129.12 (100).

I.R. (cm-1): 3415.70 (moyen, OH) ; 3053.21 (faible, C=C) ; 1704.96 (moyen, C=O) ; 1438.80 (moyen) ; 698.46 (fort).

((R, Z)-5-bromo-4-hydroxy-6-(2-nitrophényl)hex-5-en-2-one

NO2 O NO2 OH O O Catalyseur Rhodia H acide o-nitrobenzoique Br MeCN/ H2O Br

Dans un tube à essai sont introduits successivement le nitrobromocinnamaldéhyde (0.1 g, 0.39 mmol, 1 eq.), l’acétonitrile (2.1 ml), l’acétone (0.45 ml), l’eau (0.072 ml, 3.9 mmol, 10 eq.), l’acide o-nitrobenzoique (0.013 g, 0.078 mmol, 0.2 eq.) et le catalyseur Rhodia (0.017 g, 0.039 mmol, 0.1 eq.). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 jours puis est séché avec du

Na2SO4, filtré et le solvant évaporé sous pression réduite.

L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O = 1/1). 120 mg d’un solide jaune sont obtenus.

Rendement : quantitatif. e.e. : 86 % . (Déterminé par H.P.L.C. sur colonne chirale OD-H, Hexane/MTBE = 75/25, débit : 1

ml/min., U.V. : 254 nm, t1 = 30.86 min. et t2 = 38.68 min.).

429 Chapitre 5 - Partie expérimentale

NO2 OH O 6 8 5 9 4 2 7 3 1 Aspect physique : solide jaune Br 10 12 Masse moléculaire 312.99 g.mol-1 11

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 10 8.10 m 1 2 208.22 9 125.97 9, 11,12 7.61 m 3 8 147.32 5 124.52 6 7.47 s 1 11 133.18 4 73.23 4 4.86 dd 3.2, 8.1 1 10 131.85 3 48.22 OH 3.67 se 1 12 131.70 1 30.86 3 2.97 ddd 3.2, 8.2, 13.3 2 7 130.35 1 2.26 s 3 6 128.75

M.S. (CI) m/z:

314.2 (M+1, 5) ; 298.1 (-OH, 52) ; 296.2 (-H2O, 50) ; 120.2 (68) ; 87.0 (86) ; 58.9 (100).

I.R. (cm-1): 3413.77 (fort et large, O-H) ; 3153.4 (moyen, C=C) ; 1708.81 (fort, C=O) ; 1606.59 (moyen) ; 1571.88 (moyen) ; 1517.87 (fort, C-O) ; 1342.36 (fort, N-O) ; 1163.00 (moyen) ; 1101.28 (moyen) ; 862.12 (moyen, C-N) ; 786.90 (moyen) ; 742.54 (moyen).

[α]D = +21.6 (C = 0.98, CHCl3).

(S)-2-((R, Z)-2-bromo-1-hydroxy-3-(2-nitrophényl)allyl)cyclohexanone

NO2 O O NO2 OH O Catalyseur Rhodia H acide o-nitrobenzoique Br MeCN/ H2O Br

Dans un tube à essai sont introduits successivement le nitrobromocinnamaldéhyde (0.1 g, 0.39 mmol, 1 eq.), la cyclohexanone (2.1 ml), l’acétone (0.45 ml), l’eau (0.072 ml, 3.9 mmol, 10 eq.), l’acide o-nitrobenzoique (0.013 g, 0.078 mmol, 0.2 eq.) et le catalyseur Rhodia (0.017 g, 0.039 mmol, 0.1 eq.).

430 Chapitre 5 - Partie expérimentale

Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 jours puis est séché avec du

Na2SO4, filtré et le solvant évaporé sous pression réduite.

L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O = 1/1). 116 mg d’un solide jaune sont obtenus.

Rendement : 84.6%. e.e. : 93.4 % . (Déterminé par H.P.L.C. sur colonne chirale OD-H, Hexane/MTBE = 70/30, débit : 1 ml/min., U.V. : 254 nm, t1 = 26.41 min. et t2 = 38.48 min.).

NO2 OH O 11 9 8 6 12 1 2 10 7 Aspect physique : solide jaune Br 13 15 5 3 Masse moléculaire 353.03 g.mol-1 14 4

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 15 8.12 d 8.0 1 1 214.94 8 124.48 12, 13, 14 7.63 m 3 11 147.15 7 77.20 9 7.35 s 1 12 133.34 6 54.18 7 4.54 dd 3, 8.6 1 15 132.33 2 42.67 OH 3.99 d 3 1 10 131.40 5 30.29 6 2.81 m 1 13/14 129.60 3 27.59 2, 3, 4, 5 1.69-2.47 m 8 13/14 129.03 4 24.66 9 129.02

M.S. (CI) m/z:

354.3 (M+1, 5) ; 338.2 (-OH, 84) ; 336.3 (-H2O, 75) ; 274.3 (44) ; 85.9 (70) ; 84.0 (100).

I.R. (cm-1): 3465.84 (fort et large, O-H), 2939.31 (fort, C=C) ; 2860.24 (moyen, C=C) ; 1701.10 (fort, C=O) ; 1606.59 (faible) ; 1751.88 (moyen) ; 1521.73 (fort, C-O) ; 1342.36 (fort, N-O) ; 1305.72 (moyen) ; 1130.21 (moyen) ; 1060.78 (moyen) ; 862.12 (moyen, C-N) ; 788.83 (moyen) ; 703.97 (moyen).

[α]D = -21.0 (C = 1.0, CHCl3).

431 Chapitre 5 - Partie expérimentale

(S)-2-((R, Z)-2-bromo-1-hydroxy-3-(2-nitrophényl)allyl)cyclopentanone

NO2 O O NO2 OH O Catalyseur Rhodia H acide o-nitrobenzoique Br MeCN/ H2O Br

Dans un tube à essai sont introduits successivement le nitrobromocinnamaldéhyde (0.1 g, 0.39 mmol, 1 eq.), la cyclopentanone (2.1 ml), l’acétone (0.45 ml), l’eau (0.072 ml, 3.9 mmol, 10 eq.), l’acide o-nitrobenzoique (0.013 g, 0.078 mmol, 0.2 eq.) et le catalyseur Rhodia (0.017 g, 0.039 mmol, 0.1 eq.). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 jours puis est séché avec du

Na2SO4, filtré et le solvant évaporé sous pression réduite.

L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O = 1/1). 125 mg d’un solide jaune sont obtenus.

Rendement : 94.6 %. e.e. : 33.6 % . (Déterminé par H.P.L.C. sur colonne chirale OD-H, Hexane/MTBE = 75/25, débit : 1

ml/min., U.V. : 254 nm, t1 = 31.29 min. et t2 = 35.12 min.).

NO2 OH O 10 8 5 9 7 2 11 6 1 Aspect physique : solide jaune 12 Br -1 14 4 3 Masse moléculaire 339.01 g.mol 13

1 RMN H (300 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 14 8.08 m 1 1 219.96 8 125.48 11, 12, 13 7.63 m 3 14 133.17 7 124.58 8 7.35 s 1 10 132.07 6 74.18 6 4.93 dd 1.3, 3.3 1 9 131.99 5 52.13 5 2.82 m 1 11/12/13 130.03 2 39.02 2, 3, 4 1.76-2.35 m 6 11/12/13 128.71 4 26.94 11/12/13 128.49 3 20.46

M.S. (CI) m/z: 340.2 (M+1, 5) ; 324.2 (-OH, 21) ; 120.2 (35) ; 113.1 (19) ; 85.1 (100).

432 Chapitre 5 - Partie expérimentale

I.R. (cm-1): 3456.20 (fort et large, O-H) ; 2962.46 (fort, C=C) ; 2923.88 (moyen, C=C) ; 2877.60 (moyen, C=C) ; 1716.53 (fort, C=O) ; 1490.87 (moyen) ; 1446.51 (moyen) ; 1342.36 (fort, N-O) ; 1259.43 (moyen) ; 1159.14 (moyen) ; 1059.49 (moyen) ; 862.12 (moyen, C-N) ; 756.04 (moyen) ; 694.33 (fort).

(4R,6R)-2,2,4-triméthyl-6-(phényléthynyl)-1,3-dioxane (2.50)

O O O O O O CuI, proline

EtO OEt Cs2CO3 2.50 Br 2.45 DMSO, 90°C

Dans un bicol, sous argon, sont introduits le bromure 2.45 (35 mg, 0.11 mmol, 1 eq.), l’iodure de cuivre (0.2 mg, 0.011 mmol, 0.1 eq.), la proline (0.25 mg, 0.022 mmol, 0.2 eq.) et le carbonate de césium (71 mg, 0.22 mmol, 2 eq.). Après une purge à l’argon, l’acétoacétate d’éthyle (0.028 ml, 28 mg, 0.22 mmol, 2 eq.) et le DMSO (0.42 ml) sont additionnés. Le mélange réactionnel est chauffé à 90°C pendant 20h. Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduite et l’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/Et2O = 6/1). 25 mg d’une huile incolore sont obtenus.

Rendement : quantitatif.

433 Chapitre 5 - Partie expérimentale

12 13 O 11 O Aspect physique : huile incolore 5 Masse moléculaire : 230.1 g.mol-1 8 4 2 9 7 3 1 6 10

1 RMN H (500 MHz, CDCl3): RMN 13C (75 MHz, CDCl3): N° δ (ppm) Mult. Couplages (Hz) Int N° δ (ppm) N° δ (ppm) 8 7.37 d 9.35 2 8 131.88 3 39.11 9 et 10 7.21 m 3 10 128.90 12 30.22 4 4.82 dd 2.8, 11.5 1 9 128.15 13 21.91 2 3.97 ddq 2.5, 6.0, 11.4 1 7 122.44 1 19.46 3 eq 1.76 dt 2.7, 13.0 1 11 99.21 3 ax 1.64 dd 11.5, 13.0 1 5 87.67 12/13 1.44 s 3 6 84.43 12/13 1.42 s 3 2 64.83 1 1.14 d 6.1 3 4 60.85

M.S. (APCI) m/z:

231.1 (45, M+1); 155.19 (- (CH3)2CO2, 43); 129.1 (95); 128.1 (100).

I.R. (cm-1): 2991.39 (fort, C=C), 2975.96 (fort, C=C) ; 2925.81 (moyen, C=C) ; 1490.87 (moyen) ; 1377.08 (fort) ; 1253.64 (fort) ; 1199.64 (fort) ; 1170.71 (fort) ; 1134.07 (fort) ; 993.27 (moyen) ; 842.83 (moyen) ; 690.47 (moyen).

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