Konya Karatay Medresesi'nin kapısında taĢ süsleme içinde yazılmıĢ olan bir hadiste: "Sormasını bilmek, bilimin yarısıdır" diyor. Arapçası “es sual'u nısf-ul-ilm"dir (1251). Biz bu kitapta zihinsel ve bedensel performansımızla ilgili doğru sorular sorup, kanıtı olan ve bilimsel olarak kanıt düzeyi yüksek kalitede olan, yanıtlar vermeye çalıĢacağız. Kitabımızın bilgi seviyesi, en az lise-üzeri bireylere hitap etmektedir. Zihinsel ve bedensel performans açısından, ihtiyaç duyulduğu anlarda, doping nasıl yapılır sorusuna doğru yanıt arayan, teknik bilgiler içermektedir. Günümüzde, sağlığımızla ilgili bilgi bombardımanı altında yaĢıyoruz. Google™ Amcadan elde ettiğimiz sağlık bilgilerini, bir cep telefonu olarak kabul edelim. Son model iPhone™ ya da Samsung™ sahibi insanlar, eski ev telefonlarının çok daha sade ve samimi olduğunu söylüyorlar. Ve bu insanlar, kütüphanemdeki kitabımdan elde ettiğim net bilgileri özlüyorum. Kitaplarımı daha çok seviyordum. Yazarını canlı olarak tanıyordum. Onlara dokunabiliyor ve hatta kokusunu alabiliyordum. Kitaplar, daha sade ve insan algısına uygun bir araçlardı. Sayfa kenarına notlar alabiliyordum, notlarım yazdığım yerde yıllarca dururdu. Aklımda daha fazla bilgi ve detay kalırdı. Kütüphanemde aradığım kitabı ve kitap içindeki bilgiyi kısa sürede bıraktığım Ģekilde buluyordum. Kitaplarıma ve kütüphaneme yeniden ihtiyacım var. Onlara haksızlık etmiĢim. IPhone™ ve Samsung‟u™ sevemedim, Google™ Amcanın verdiği sağlık bilgisine güvenmiyorum. Hep Ģüphe içinde bırakıyor. Kaynak ve kaynağın kalitesinden emin olamıyorum. Sonuç olarak, ev telefonuma haksızlık etmiĢim diyorlar. Google™ Amcamıza, sık bademcik iltihabı olan çocuklar hakkında soralım. Dinlenmek, su kaybını önlemek, sigara dumanını önlemek ve bol miktarda sıvı içmek, sağlıklı önerilerdir. Rahatsızlığı azaltmak için, “tuzlu su ile gargara yapabilir ve boğaz pastillerini kullanabilirsiniz”, Ģeklinde bilgiler de güzel bilgidir. Fakat dondurma yemek bademcik iltihabı iliĢkisini merak ederseniz? Dondurma gibi soğuk yiyecekler, boğaz ağrısını yatıĢtırır, iyi gelir, bilgisine ulaĢırsınız. Buz blokları ve buz parçacıkları ya da buzlu-tuzlu suları yutmak bademcik iltihabında yararlıdır bilgisi, karĢınıza çıkar. Bu bizim kadim bilgilerimize ters gelen bilgidir. Kafamız karıĢmaya baĢlamıĢtır. Sık bademcik iltihabı olan çocukların tonsillerini aldırmaya kalkıĢmak doğru mu? sorusunun yanıtını aramak, sizi kesinlikle bunalıma sokar. Kazara, Harvard Üniversitesi'ndeki sağlık ekonomisti olan Amitabh Chandra‟ya ulaĢabilirseniz, “Tonsillektomiler, radikal prostatektomilerde de olduğu gibi, risklidir bilgisi karĢınıza çıkar. Radikal prostatektomi birçok merkezde lokalize prostat kanseri tedavisi için standart bir tedavi olarak kabul edilmektedir. Fakat, ameliyat sonrasında idrar kaçırma ve iktidarsızlık yan etkileri sebebiyle sorun varmıĢ”. Google™ Amcamız, bizi öyle bir noktaya taĢır ki, tonsillektomi derken, dondurma derken prostatektomiye geldik! Hani, sade, samimi ve net bilgiye, daha hızlı bir Ģekilde eriĢecektik? Biz iki Farmakolog, son 20 yıldan beri, sıçanlar ve fareler üzerinde deneyler yapıyoruz. Görebildiğimiz kadarıyla, yan etkisi olmayan ilaç, hatta madde yoktur. Küçük bir yan etki olacak korkusuyla, “zihnimizi ya da bedenimizi canlandıran” ilaçlara ya da maddelere karĢı duyarsız kalamayız. Avokadodan zencefile, enerji içecekleri (Powerade™ ya da RedBull™) dahil, kafeinden pirasetama, ritalinden atomoksetine, testosterona, alkol ve esrara zihinsel ve bedensel doping yapma açısından, bilimsel kalite derecesi yüksek kanıtlar aramaya çalıĢtık. Paracelsus (1493 – 1541) “Bütün maddeler zehirdir. Zehirli olmayan madde yoktur. Zehir ile tedavi edici olanı ayıran Ģey doğru dozdur.” diyerek, doza yani miktara dikkat edilmesi gerektiğini söylemiĢtir. Örneğin, gereğinden fazla suyu vücudumuza yüklediğimiz zaman aĢırı terleme, su zehirlenmesi, hiponatremi gibi birçok felaketi de aynı zaman da yaĢayabiliriz. Hiponatremi fazla su tüketildiği zaman,

1 kanda sodyum ve elektrolit düzeyinin hemen düĢmesi ve böbreklere yüklememiz gereken suyu birden ve fazlasıyla yüklediğimiz zaman, su kandan beyin hücrelerimize ulaĢabilir ve bu da komaya girmemize sebebiyet verebilir. Aralık-2019 tarihli bir kararla, Dünya Dopingle Mücadele Kurumu (WADA) Ġsviçre'nin Lozan kentinde yaptığı toplantıda, Rusya'nın 4 yıl boyunca tüm uluslararası spor müsabakalarından men edilmesi kararı aldı. Rusya, Dünya Anti- Doping Kurulu'nun (WADA) incelemesi sonucunda 4 yıllığına olimpiyatlardan ve birçok spor dalından men edildi. Buna göre Rusya, 2020 Olimpiyatları ve 2022 Dünya Kupası'nda yer alamayacak. Marketlerde biliĢsel ve bedensel performans artıran içeceklerin ve besinlerin neler olduğunu anlatan, onlarca kitap mevcuttur. Biz, mümkün olduğunca yüksek kalitede bilimsel kanıtlar göstererek, bu konulara açıklık getirmeye çalıĢtık. Kitabımızın kolay anlaĢılabilmesi için, ilk bölümde, okuyucunun bilimsel kanıt kalite seviyesini nasıl değerlendirebileceğini açıklamaya özen gösterdik. Kitabımızda, bütün gayretimize rağmen gözden kaçan bazı yanlıĢlıkların olacağı kesindir, okuyucunun bizi bağıĢlamasını ya da Google™ Amcadan daha doğrusuna ulaĢmasını dileriz.

Dr. Oğuz MUTLU*, Dr. Bergün MERĠÇ BĠNGÜL**, Dr. Ömer KURTAġ*** Dr. Bekir Faruk ERDEN* * Kocaeli Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyeleri ** Kocaeli Üniversitesi, Spor Bilimleri Fakültesi, Antrenörlük Eğitimi Öğretim Üyesi *** Kocaeli Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Adli Tıp Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

Gök kubbe altında yepyeni hiçbir fikir yoktur. En yeni fikir, eski bir fikrin yeni bir elbise giymişidir. (Ord. Prof. Dr. Ali Fuat BaĢgil)

DOPĠNG NEDĠR? NĠÇĠN BU KĠTABI YAZDIK? Herhangi bir yarıĢma sırasında, bedene enerji ve üstün hareket sağlamak, yorgunluğu maskelemek ve bireyin fizyolojik yeteneklerini aĢabilmesi için yasaklanmıĢ madde ve yöntemlerin bilinçli ya da bilinçsiz olarak kullanılmasına “Doping” denir. Doping, ilaçların kötü amaçla kullanılmasında en sık karĢılaĢılan durumdur. Ġlk uygulamalar, ilkel Afrika kabilelerinde görülür. Bu dönemde yapılan mistik ritüellerde bireyin kendisini topluma kabul ettirebilmesi için kullandığı bitkisel ve hayvansal kaynaklı maddeler ilacın kötüye kullanılmasının ilk örneklerini oluĢturur.

2

Yerlilerin kullandığı “Dop” adı verilen karıĢımlar daha sonraki yıllarda misyonerler tarafından uygar dünyaya taĢınmıĢtır. Doping, Güney Amerika yerlilerinin de sıklıkla baĢvurduğu yöntemlerden birisidir. Ancak yerliler “Dop”u yalnızca ritüellerde değil, sürek avları sırasında da kullanmıĢlardır. Örneğin, Peru ve Bolivya gibi ülkelerde, aylar süren av yürüyüĢlerinde yerliler dayanıklılıklarını artırmak için çantalarında sürekli olarak “Koka” yaprakları taĢır, yorulduklarında ağızlarına alıp çiğnerlerdi. Doping, Antik Yunan‟da da sık görülen uygulamalardan birisiydi. Yunan ve Roma medeniyetlerinde “Hyomel” diğer bir deyiĢle “Hidromel”(ballı su) atletlere ve yarıĢ atlarına verilen özel en güçlü doping karıĢımlarından birisiydi. 1900‟lü yılların baĢı Doping uygulamalarının popülarite kazandığı bir dönem olarak bilinir. Kokain, eroin, eterli Ģeker bu yıllarda en çok tüketilen maddelerdir. Dopinge karĢı yürütülen çalıĢmalar da bu yıllarda baĢlatılmıĢtır. Avusturya Jokey Kulübü, at yarıĢlarında sürekli aynı ekürinin baĢarılı olduğunu saptamıĢtır. EĢitlik ilkesinin zarar gördüğüne karar veren kuruluĢ, ünlü Rus bilim insanı, kimyacı Bukowski‟yi yarıĢ atlarının beden sıvılarındaki yabancı maddeleri belirlemek üzere Avusturya‟ya davet etmiĢtir. 1963‟te Avrupa Komisyonu olayı tartıĢmıĢtır. Ġlk Anti Doping uygulamaları, kısıtlı ve yetersiz olsa da numune alımları 1964 Tokyo Olimpiyatlarında gerçekleĢti. Olimpiyat tarihinde doping testi pozitif çıkan ilk sporcu 1968‟de Ġsveçli atlet Hans Gunnar Liljenwall oldu. Alkol kullandığı için kazandığı bronz madalyayı geri vermek zorunda kaldı. Olimpiyatların en önemli doping olayı, 100 m. yarıĢlarında, Seul Olimpiyatlarında Kanadalı Sprinter Ben Johnson’un rekor kırmasıyla gerçekleĢti. Doping testi pozitif çıkınca madalyasını geri vermek zorunda kaldı ve yarıĢmalardan 2 yıl men edildi. Anti Doping çalıĢmaları yanı sıra, savaĢ yıllarında doping çalıĢmaları da hız kazanmıĢtır. 1934-45 yılları arasında “üstün sporcu” “üstün asker” yaratma adına Almanlar ve Ġngilizler inanılmaz bir yarıĢın içine girmiĢlerdir. “Amfetaminler” bu uğraĢlar sonucunda sentezlenmiĢlerdir. Amaç kas gücünün ve kitlesinin artırılması, beyni uyararak yorgunluk ve korku duygularının baskılanması olmuĢtur. Aralık 2019 tarihli bir kararla, Dünya Anti Doping Ajansı (WADA), Rusya'yı doping nedeniyle tüm spor organizasyonlarından 4 yıl men etti. Rusya'nın yıllardır bilinçli bir Ģekilde sporcularının doping yapmasına yeĢil ıĢık yaktığı ve doping testlerinin sonuçlarının negatif çıkması için manipülasyonda bulunduğu ortaya çıkmıĢtı. Bu karar doğrultusunda Rusya, 4 yıl boyunca uluslararası spor müsabakalarından men edilecek, büyük uluslararası organizasyonlara da katılamayacağı gibi ev sahibi de olamayacak. Ayrıca karar gereği Rusya, 2020 Tokyo Olimpiyat Oyunları ve Katar'da düzenlenecek 2022 FIFA Dünya Kupası'na katılamayacak. Rusya, kıtalararası bir turnuva olmadığı için 2020 Avrupa Futbol ġampiyonası ve 2021 UEFA ġampiyonlar Ligi'ne ise ev sahipliği yapabilecek. Diğer taraftan, doping yapmadığını kanıtlayan Rus sporcuların ise tarafsız olarak organizasyonlara katılabilecekleri belirtildi. Karara itiraz için Rusya'nın 21 günlük süresinin bulunduğu da kaydedildi. Rusya ise suçlamaları reddediyor. 67 Rus sporcunun, 2016 Rio Olimpiyatları'na katılmalarına izin verilmemiĢti. Bu sporcular arasında kadınlar sırıkla atlamada 2 kez olimpiyat Ģampiyonu olan Yelena Isinbayeva da vardı. Bu karara göre Rusya: a- 4 yıl boyunca hiçbir aktiviteye ev sahipliği yapamayacak, konuk olamayacak ve teklif verme iĢlemlerini gerçekleĢtiremeyecek. b- 4 yıllık süreçte ülke bayrağı hiçbir önemli etkinlikte dalgalanmayacak.

3 c- Rusya, teklifin dört yıllık süre boyunca veya sonrasında gerçekleĢip gerçekleĢmediğine bakılmaksızın, 2032 Olimpiyat ve Paralimpik oyunlarına ev sahipliği yapma hakkı için baĢvuramayacak. d- Rus sporcular ve personeli sadece bu duruma hiçbir Ģekilde karıĢmadıklarını kanıtladıkları takdirde dört yıl içinde gerçekleĢtirilecek olan önemli etkinliklere katılabilecek. Bu sporcular, mevcut durumda bireysel olarak rekabet edebilecek. e- 4 yıllık dönemde önemli bir etkinliğe ev sahipliği yapma hakkının zaten Rusya'ya verildiği durumlarda, imzalayan kiĢi bu hakkı geri çekmeli ve organizasyonu yasal veya pratik olarak imkansız olmadıkça baĢka bir ülkeye yeniden atamalıdır. Sonuçta, baĢta sporcular olmak üzere insan sağlığını ölümcül risklere sokmasına karĢın Doping, daha sonraki yıllarda da yapılmıĢ, halen yapılmakta, gelecekte de yapılacak gibi gözükmektedir.

DOPĠNG YALNIZCA SPORA MI ÖZGÜDÜR? Bireyin bedensel, beyinsel ve psiĢik yetenekleriyle edinsel becerilerini kapasitesinin üstüne çıkaracak madde ve yöntemler kullanarak yönlendirdiği her eylem doping kabul edilir. ÇalıĢma süresinin, ezber gücünün ve seksüel performansın artırılması ya da öğrenmenin hızlandırılması için madde ve/veya yöntem kullanılması da doping kavramı içindedir.

DOPĠNGE NEDEN GEREKSĠNĠM DUYARIZ? Bireysel hırs ve kısa süreli baĢarı beklentisi, Kolay ün ve para kazanma beklentisi, Sporcunun, sporun gereği olan düzenli yaĢamı sürdürememesi, Bireysel, bölgesel ve ülkeler arası rekabet, Sporun etik ve estetik yönünü yitirmesi, Bireyin fiziksel, beyinsel ve psiĢik olarak kapasitesinin üzerinde yüklenme beklentisi, YaĢamın hemen her kesiminde müĢterek bahis ve haksız rekabet benzeri yasal olmayan yolların açık olması, Sportif yarıĢmaların öz ve amacını yitirip ticari ve siyasi getiri yollarından birisine dönüĢmesi.

DOPĠNG UYGULAMASI BĠREYLER ARASINDA GERÇEKTEN BÜYÜK FARKLAR OLUġTURUR MU? Kullanılan ilacın ve hedeflenen eylemin türüne göre gerçekten de büyük farklılıklar oluĢturabilir. Örneğin Anabolizanlar denilen bir grup ilaç, bedende protein sentezini artırdığı için kas kitlesini geliĢtirir. Dolayısıyla ağırlıkla ilgili sporlarda (halter, vücut geliĢtirme, çekiç ve gülle vb.) eĢitlik ilkesini bozar. Amfetaminler santral sinir sistemini uyardıkları için dikkat isteyen ve patlama gereksinimi duyulan spor dallarında (bisiklet, atletizm vb.) üstünlük yaratır. Örnekleri çoğaltmak olasıdır. Kaldı ki kiĢinin ilaç kullandığını bilmesinin getirdiği psiĢik etki (PsiĢik Motivasyon) bile rekabeti bozup yarıĢmayı kendinden yana çevirebilir. Böylesi bir durum da yalnızca yetenekleri ve çalıĢmasının getirisi olan becerilerle donanmıĢ olan sporcunun Ģansını tamamen ortadan kaldırır.

DOPĠNG KONTROLÜNÜN ÖNEMĠ NEDĠR? Temel amaç, yalnızca yasaklı madde ve yöntemler ile gelecek yalancı baĢarının önlenmesi değildir. Hedef, sporcu ve bireyi kullanılacak ilaç ya da yöntemlerin yan ve toksik etkilerinden korumak ve ani ölümleri önlemektir. Gerçek sporcunun haklarının korunması da bir baĢka hedeftir.

DOPĠNG GERÇEKTEN DE ANĠ ÖLÜMLERE NEDEN OLUR MU?

4

“Doping, ölümcül olayların gölgesinde geliĢmiĢ bir kavramdır” dersek inanın fazla abartmıĢ olmayız. Bilinçsiz ilaç kullanımı, bilinçsiz kiĢilerin elindeki en tehlikeli silahtır. Doping‟in tarihi de böylesi ölümlerle doludur. Bilinen ve kayıtlara geçmiĢ ilk kurban 1960 Olimpiyat oyunlarında ölen Ġngiliz bisikletçi JENSEN KNUD‟dır. Aynı yıl atlet DICK HOWARD‟da Amfetamin kurbanı olmuĢtur. 1967 yılında yine ünlü bir Ġngiliz bisikletçi olan TOMMY SĠMPSON katılır bunlara. Sözün özü, doping sonucu ölenler sayamayacağımız kadar uzun ve karanlık bir liste oluĢturur. Ve bu liste hemen her yerden kolayca elde edilebilir.

DOPĠNG UYGULAMASINA KARġI ALINACAK YÖNTEMLER NELERDĠR? Doping, yalnızca etik ve ağır bir sağlık sorunu değildir. Aynı zamanda yasal yaptırımları da olan bir konudur. Daha doğrusu yasalar tarafından kontrol altında tutulmaktadır. Doping‟e karĢı alınacak yaptırım ve diğer etkinlikler IOC (Uluslararası Olimpiyat Komitesi) ve WHO (Dünya Sağlık Örgütü) tarafından hazırlanmıĢ ve onlar tarafından denetlenmektedir. Para cezasından, yaĢam boyu „spordan men‟ uygulamasına kadar bir dizi caydırıcı yaptırım uygulanmaktadır. KuĢkusuz ölüm olayları sonrasında ise „Ağır Ceza Yasaları‟ devreye girecektir. Ancak kiĢisel olarak böylesi bir durumda en etkin yöntemin eğitim olduğuna inananlardanız. Doping ve Antidoping çalıĢmalarının temel eğitim politikalarının içine alınması pek çok sorunu çözecektir.

1-YASAKLILAR LĠSTESĠ (Ocak 2019) NE DEMEKTĠR?

ONAYLANMAMIġ MADDELER Listenin bundan sonraki bölümlerinde ele alınmamıĢ ve herhangi bir resmi sağlık kuruluĢundan insan tedavisi ile ilgili onay almamıĢ (örneğin; klinik öncesi ya da klinik geliĢim aĢamasındaki ya da üretimi durdurulmuĢ ilaçlar, tasarım ilaçlar, yalnız veteriner hekimlikte kullanılmasına onay verilen maddeler) farmakolojik maddeler her zaman için yasaklanmıĢtır.

ANABOLĠK MADDELER Anabolik maddelerin kullanımı yasaklanmıĢtır.

1. ANABOLĠK ANDROJENĠK STEROĠDLER (AAS) a. Eksojen* (vücudun üretmediği) AAS‟ler aĢağıdaki gibidir: 1- (5α-androst-1-ene-3β,17β-diol); 1- (5α-androst-1- ene-3,17-dione); 1- (3α-hydroxy-5α-androst-1-ene-17-one); 1- (17β-hydroxy-5α-androst-1-en-3-one); ; ; ([1,2]oxazolo[4',5':2,3]pregna-4-en-20-yn-17α-ol); Dehydrochlormethyltestosterone (4-chloro-17βhydroxy-17α-methylandrosta-1,4-dien- 3-one); (17α-methyl-5α-androst-2en-17β-ol ve 17α- methyl-5α-androst-3-en-17β-ol); ; (19-norpregna-4-en- 17α-ol); ; ; (17α-methyl [1,2,5]oxadiazolo[3',4':2,3]-5αandrostan-17β-ol); ; ; ; (17β-hydroxy-17α-methylandrosta-1,4dien-3-one); ; ; (17β-hydroxy-2α,17α-dimethyl- 5αandrostan-3-one); (17β-hydroxy-17α-methylestra-4,9dien-3-one); Methyl-1-testosterone (17β-hydroxy-17α-methyl-5αandrost-1-en-3-one); Methylnortestosterone (17β-hydroxy-17α-methylestr-4en-3-one); ;

5

Metribolone (methyltrienolone, 17β-hydroxy-17αmethylestra-4,9,11-trien-3-one); ; ; ; ; ; ; ; ; (17β-[(tetrahydropyran-2- yl)oxy]-1'Hpyrazolo[3,4:2,3]-5α-); ; ; ; (17-hydroxy-18a-homo-19-nor17α-pregna-4,9,11-trien-3-one); (17β-hydroxyestr-4,9,11-trien-3-one); ve benzer kimyasal yapıya veya benzer biyolojik etkilere sahip diğer maddeler. b. Endojen** (vücudun doğal olarak ürettiği) AAS‟lerin, Metabolitlerinin veya izomerlerinin dıĢarıdan vücuda uygulanması yasaklanmıĢtır: 4-Androstenediol [androst-4-ene-3β, 17β-diol]; 4-Hydroxytestosterone (4,17β- dihydroxyandrost-4-en3-one); 5-Androstenedione (androst-5-ene-3,17-dione); 7α- hydroxy-DHEA; 7β-hydroxy-DHEA; 7-keto-DHEA; 19-Norandrostenediol (estr-4-ene- 3,17-diol); 19-Norandrostenedione (estr-4-ene-3,17-dione); (5α- , 17β-hydroxy5α-androstan-3-one); Androstenediol (androst-5- ene-3β,17β-diol); Androstenedione (androst-4-ene-3,17-dione); ; (androsta-1,4-diene-3,17-dione); (3β-hydroxy-5α-androstan-17- one); Epi-dihydrotestosterone (17β-hydroxy-5β-androstan-3- one); ; (19-nortestosterone); (, DHEA, 3β- hydroxyandrost-5-en-17-one); Testosterone.

2. DĠĞER ANABOLĠK MADDELER AĢağıdakileri kapsar, ancak bunlarla sınırlı değildir: Clenbuterol, seçici androjen reseptör modülatörleri [SARM‟ler, örneğin; , LGD-4033, (ostarine) ve RAD140], , zeranol ve zilpaterol. Bu kısımda: * “eksojen” sözcüğü, normal koĢullarda vücut tarafından doğal olarak üretilmeyen bir maddeyi ifade eder. ** “endojen” sözcüğü, vücut tarafından doğal olarak üretilen bir maddeyi ifade eder.

PEPTĠD HORMONLAR, BÜYÜME FAKTÖRLERĠ, ĠLGĠLĠ MADDELER VE MĠMETĠKLER AĢağıdaki maddeler ve benzer kimyasal yapıya veya benzer biyolojik etkilere sahip diğer maddeler yasaklanmıĢtır: 1. Eritropoietinler (EPO) ve eritropoiezi etkileyen ajanlar aĢağıdakileri kapsar ancak bunlarla sınırlı değildir: 1.1 Eritropoietin-Reseptör Agonistleri, örneğin; Darbepoietinler (dEPO); Eritropoietinler (EPO); EPO temelli yapılar [örneğin; EPO-Fc, methoxy polyethylene glycol-epoetin beta (CERA)] EPO-mimetik ajanları ve yapı taĢları (örneğin; CNTO- 530 ve peginesatide). 1.2 Hipoksi ile indüklenen faktör (HIF) aktive edici ajanlar, örneğin; Argon; Kobalt; Daprodustat (GSK1278863); Molidustat (BAY 85-3934); Roxadustat (FG-4592); Vadadustat (AKB-6548); Xenon. 1.3 GATA inhibitörleri, örneğin; K-11706. 1.4 TGF-beta (TGF- β) inhibitörleri, örneğin; Luspatercept; Sotatercept. 1.5 ”Innate repair” reseptör agonistleri, örneğin; Asialo EPO; KarbamillenmiĢ EPO (CEPO). 2. Peptid Hormonlar ve Salgılatıcı Faktörleri, 2.1 Koryonik Gonadatropin (CG), LuteinleĢtirici Hormon (LH) ve salgılatıcı faktörler erkeklerde yasaklanmıĢtır, örneğin; buserelin, deslorelin, gonadorelin, goserelin, leuprorelin, nafarelin, triptorelin. 2.2 Kortikotropinler ve salgılatıcı faktörleri, örneğin; Corticorelin.

6

2.3 Büyüme Hormonu (GH), yapı taĢları ve salgılatıcı faktörleri, aĢağıdakileri kapsar ancak bunlarla sınırlı değildir: Büyüme Hormonu yapı taĢları, örneğin; AOD-9604 ve hGH 176-191; Büyüme Hormonu Salgılatıcı Hormon (GHRH) ve analogları, örneğin; CJC-1293, CJC-1295, sermorelin ve tesamorelin; Büyüme Hormonu Salgılatıcı Uyarıcıları (GHS), örneğin; lenomorelin (ghrelin) ve mimektikleri, örneğin; anamorelin, ipamorelin, macimorelin ve tabimorelin; GH-Salgılatıcı Peptidler (GHRP‟ler), örneğin; alexamorelin, GHRP-1, GHRP-2 (pralmorelin), GHRP-3, GHRP- 4, GHRP5, GHRP-6 ve examorelin (hexarelin). 3. Büyüme Faktörleri ve Büyüme Faktörü Modülatörleri, aĢağıdakileri kapsar ancak bunlarla sınırlı değildir: Fibroblast Büyüme Faktörleri (FGF‟ler); Hepatosit Büyüme Faktörü (HGF); Ġnsülin Benzeri Büyüme Faktörü-1 (IGF-1) ve analogları; Mekano Büyüme Faktörleri (MGF‟ler); Trombosit Kaynaklı Büyüme Faktörü (PDGF); Timozin –β4 ve türevleri, örneğin; TB-500; Vasküler-Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF). ve kas, tendon veya bağ protein sentezini/yıkımını, damarlanmayı, enerji kullanımını, rejeneratif kapasite veya kas lif tipi dönüĢümünü etkileyen diğer büyüme faktörleri veya büyüme faktörü modülatörleri.

BETA-2 AGONĠSTLER Bütün optik izomerler dahil olmak üzere tüm selektif ve selektif olmayan beta-2 agonistler yasaklanmıĢtır. AĢağıdakileri kapsar ancak bunlarla sınırlı değildir: Fenoterol; Formoterol; Higenamine; Indacaterol; Olodaterol; Procaterol; Reproterol; Salbutamol; Salmeterol; Terbutaline; Tretoquinol (trimetoquinol); Tulobuterol; Vilanterol. AĢağıdaki koĢullar yasak değildir: • Solunum yoluyla kullanılan salbutamol: 24 saat içinde en fazla 1600 mikrogram ve 12 saatlik herhangi bir zaman diliminde 800 mikrogram dozu aĢmamak koĢuluyla; • Solunum yoluyla kullanılan formoterol: 24 saat içinde en fazla 54 mikrogram dozu aĢmamak koĢuluyla; • Solunum yoluyla kullanılan salmeterol: 24 saat içinde en fazla 200 mikrogram dozu aĢmamak koĢuluyla. Ġdrarda 1000 nanogram/mililitre düzeyinin üzerinde salbutamol veya 40 nanogram/mililitre düzeyinin üzerinde formoterol bulunması bu maddelerin tedavi amaçlı kullanımına iliĢkin sonuçlarla tutarlı değildir; Sporcu anormal bulgunun, tedavi amaçlı olarak inhalasyon yoluyla yukarıda belirtilen dozu aĢmayacak Ģekilde kullanım sonucu olduğunu kontrollü farmakokinetik incelemelerle kanıtlayamadığı sürece bu durum bir Aykırı Analitik Bulgu olarak kabul edilecektir.

HORMON VE METABOLĠK MODÜLATÖRLER AĢağıdaki hormon ve metabolik modülatörler yasaklanmıĢtır: 1. Aromataz inhibitörleri aĢağıdakileri kapsar, fakat bunlarla sınırlı değildir: 2- Androstenol (5α-androst-2-en-17-ol); 2-Androstenone (5α-androst-2-en-17-one) 3- Androstenol (5α-androst-3-en-17-ol); 3-Androstenone (5α-androst-3-en-17-one); 4- Androstene-3,6,17 trione (6-oxo); Aminoglutethimide; Anastrozole; Androsta-1,4,6- triene-3,17-dione (androstatrienedione); Androsta-3,5-diene-7,17-dione (arimistane); ; ; Letrozole; . 2. Seçici östrojen reseptör modülatörleri (SERM‟ler) aĢağıdakileri kapsar, fakat bunlarla sınırlı değildir: Raloxifene; Tamoxifen; Toremifene. 3. Diğer anti-östrojenik maddeler, aĢağıdakileri kapsar, fakat bunlarla sınırlı değildir: Clomifene; Cyclofenil; Fulvestrant. 4. Aktivin IIB reseptörü aktivasyonunu engelleyen ajanlar; aĢağıdaki kapsar fakat bunlarla sınırlı değildir:

7

Aktivin A-nötralize eden antikorlar; Aktivin IBB reseptörü kompetitörleri, örneğin; Aktivin reseptörü taklitleri (örneğin; ACE-031); Anti-aktivin IBB reseptörü antikorları (örneğin; bimagrumab); Miyostatin inhibitörleri, örneğin; Miyostatin ekspresyonunu azaltan veya durduran ajanlar; Miyostatin bağlayıcı proteinler (örneğin; follistatin, myostatin propeptide); Miyostatini nötralize eden antikorlar (örneğin; domagrozumab, landogrozumab, stamulumab). 5. Metabolik modülatörler: 5.1 AMP aktif protein kinazı aktivatörleri (AMPK), örneğin; AICAR, SR9009; ve . Peroksizom Proliferatör Aktive Reseptörü δ (PPARδ) agonistleri, örneğin; 2-(2-methyl-4-((4methyl-2-(4-(trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5- yl) methylthio) phenoxy) acetic acid (GW1516, GW501516); 5.2 Ġnsülinler ve insülin mimetikleri; 5.3 Meldonium; 5.4 Trimetazidine.

ĠDRAR SÖKTÜRÜCÜLER VE MASKELEYĠCĠ MADDELER AĢağıdaki idrar söktürücüler ve maskeleyici maddeler ile benzer kimyasal yapıya veya benzer biyolojik etkilere sahip olan diğer maddeler yasaklanmıĢtır. AĢağıdakileri kapsar ancak bunlarla sınırlı değildir: • Desmopressin; probenecid; plazma geniĢleticiler, örneğin; albumin, dekstran, hydroxyethyl starch ve mannitolün intravenöz (damar içi) uygulanması; • Acetazolamide; amiloride; bumetanide; ; chlortalidone; etacrynic acid; furosemide; indapamide; metolazone; ; tiyazidler, örneğin; bendroflumethiazide, chlorothiazide ve hydrochlorothiazide; triamterene ve vaptanlar, örneğin; tolvaptan. AĢağıdakiler yasaklanmamıĢtır: • ; pamabrom; ve karbonik anhidraz inhibitörlerinin oftalmik kullanımı (örneğin; dorzolamide ve brinzolamide) • DiĢ hekimliği anestezisinde lokal uygulanan felypressin.

Herhangi bir zamanda ya da Müsabaka Ġçinde Sporcunun Örneğinde formoterol, salbutamol, cathine, ephedrine, methylephedrine ve pseudoephedrine gibi eĢik değeri olan maddelerin, idrar söktürücü veya maskeleyici maddelerle birlikte herhangi bir miktarda tespit edilmesi durumunda; o madde için alınması gereken Tedavi Amaç lı Kullanım Ġstisnasına ek olarak idrar söktürücü ve maskeleyici diğer maddeler için de Tedavi Amaçlı Kullanım Ġstisnası alınmadıkça, bu durum bir Aykırı Analitik Bulgu olarak değerlendirilir.

YASAKLI YÖNTEMLER

KAN VE KAN ÜRÜNLERĠNĠN UYGULANMASI AĢağıdaki yöntemler yasaklanmıĢtır: 1. Herhangi bir miktardaki otolog, allojenik (homolog) veya heterolog kan veya herhangi bir kaynaktan elde edilmiĢ eritrosit ürünlerinin dolaĢım sistemine Uygulanması ya da alınıp tekrar verilmesi. 2. Yapay olarak oksijen alımı, taĢınımı veya iletiminin artırılması. AĢağıdakileri kapsar ancak bunlarla sınırlı değildir: inhalasyon yoluyla destekleyici oksijen haricinde perflorokimyasallar; efaproksiral (RSR13) ve modifiye edilmiĢ hemoglobin ürünleri, örneğin; hemoglobin temelli kan yerini tutan ürünler ve mikrokapsüllenmiĢ hemoglobin uygulanması. 3. Kan ya da kan bileĢenlerinin herhangi bir formunun fiziksel ya da kimyasal yollarla damar içine uygulanması.

KĠMYASAL VE FĠZĠKSEL MÜDAHALE AĢağıdaki yöntemler yasaklanmıĢtır: 1. Doping Kontrolleri sırasında alınan Örneklerin

8

geçerliliğini ve bütünlüğünü bozmak amacıyla hile yapmak veya hile yapmaya te Ģ ebbüs etmek . Bunlar, baĢkasının idrarını kullanma ve/veya idrar değiĢtirme, ve/veya saflığını bozma gibi iĢlemleri kapsar, örneğin; proteazlar, ancak bunlarla sınırlı değildir. 2. Hastanede tedavi, cerrahi müdahaleler veya tanıya yönelik klinik incelemeler sırasında uygulananların dıĢında; 12 saatlik süre içinde 100 mL‟den fazla intravenöz (damar içi) infüzyon ve/veya enjeksiyonlar.

GEN VE HÜCRE DOPĠNGĠ Sportif performansı artırma olasılığı nedeniyle yasaklanmıĢ yöntemler: 1. Nükleik asit ya da nükleik asit analog polimerlerinin kullanımı. 2.Genom sekanslarını ve/veya gen ifadesinin transkripsiyonel, post-transkripsiyonel ya da epigenetik süreçte iĢleyiĢini değiĢtirmeye yönelik gen düzenleme ajanlarının kullanılması. 3.Normal ya da genetik olarak modifiye edilmiĢ hücrelerin kullanımı.

MÜSABAKA ĠÇĠNDE KULLANIMI YASAKLI MADDELER VE YÖNTEMLER

YUKARIDA TANIMLANAN SINIFLARA EK OLARAK, AġAĞIDAKĠ SINIFLARIN MÜSABAKA ĠÇĠNDE KULLANIMI YASAKLANMIġTIR:

YASAKLI MADDELER UYARICILAR Tüm uyarıcılar, örneğin; d- ve l- tüm optik izomerleri de dahil olmak üzere yasaklanmıĢtır. Uyarıcılar aĢağıdakileri kapsamaktadır: a: TanımlanmamıĢ Uyarıcılar: Adrafinil; Amfepramone; Amfetamine; Amfetaminil; Amiphenazole; Benfluorex; Benzylpiperazine; Bromantan; Clobenzorex; Cocaine; Cropropamide; Crotetamide; Fencamine; Fenetylline; Fenfluramine; Fenproporex; Fonturacetam [4-phenylpiracetam (carphedon)]; Furfenorex; Lisdexamfetamine; Mefenorex; Mephentermine; Mesocarb; Metamfetamine( d ); p-methylamphetamine; Modafinil; Norfenfluramine; Phendimetrazine; Phentermine; Prenylamine; Prolintane.

Bu listede belirtilmeyen uyarıcılar Tanımlanmı Ģ Madde kapsamında değerlendirilir. b: TanımlanmıĢ Uyarıcılar: AĢağıdakileri kapsar, ancak bunlarla sınırlı değildir:

3-Methylhexan-2-amine (1,2-dimethylpentylamine); 4-Methylhexan-2-amine (methylhexaneamine); 4-Methylpentan-2-amine (1,3-dimethylbutylamine); 5- Methylhexan-2-amine (1,4-dimethylpentylamine); Benzfetamine; Cathine**; Cathinone ve analogları, örneğin; mephedrone, methedrone, ve α- pyrrolidinovalerophenone; Dimetamfetamine (dimethylamphetamine); Ephedrine***; Epinephrine**** (adrenaline); Etamivan; Etilamfetamine; Etilefrine; Famprofazone; Fenbutrazate; Fencamfamin; Heptaminol; Hydroxyamfetamine (parahydroxyamphetamine); Isometheptene; Levmetamfetamine; Meclofenoxate; Methylenedioxymethamphetamine; Methylephedrine***; Methylphenidate; Nikethamide; Norfenefrine; Octopamine; Oxilofrine (methylsynephrine); Pemoline; Pentetrazol; Phenethylamine ve türevleri; Phenmetrazine; Phenpromethamine; Propylhexedrine; Pseudoephedrine*****;

9

Selegiline; Sibutramine; Strychnine; Tenamfetamine (methylenedioxyamphetamine); Tuaminoheptane;ve benzer kimyasal yapıya ya da benzer biyolojik etkilere sahip diğer maddeler.

AĢağıdakiler yasaklanmamıĢtır: • Clonidine; • Ġmidazol türevlerinin topikal/oftalmik uygulamaları ve 2019 Ġzleme Programında yer alan uyarıcılar yasaklı değildir*. * Bupropion, kafein, nikotin, phenylephrine, phenylpropanolamine, pipradol ve synephrine: Bu maddeler 2019 Ġzleme Programı kapsamındadır ve Yasaklı Madde olarak kabul edilmemektedir. ** Cathine: Ġdrardaki konsantrasyonunun mililitrede 5 mikrogramdan fazla olması durumunda yasaklanmıĢtır. *** Ephedrine ve methylephedrine: Herhangi birisinin idrardaki konsantrasyonun mililitrede 10 mikrogramdan fazla olması halinde yasaklanmıĢtır. **** Epinephrine (adrenalin): Lokal olarak, örneğin; nazal, oftalmolojik ya da lokal anestetiklerle birlikte uygulamalarda yasaklanmamıĢtır. ***** Pseudoephedrine: Ġdrardaki konsantrasyonunun mililitrede 150 mikrogramdan fazla olması durumunda yasaklanmıĢtır.

NARKOTĠKLER AĢağıdaki narkotikler yasaklanmıĢtır: Buprenorphine; Dextromoramide; Diamorphine (eroin); Fentanyl ve türevleri; Hydromorphone; Methadone; Morphine; Nicomorphine; Oxycodone; Oxymorphone; Pentazocine; Pethidine.

KANNABĠNOĠDLER AĢağıdaki kannabinoidler yasaklanmıĢtır: • Doğal kannabinoidler, örneğin; kannabis, haĢhiĢ ve marihuana , • Sentetik kannabinoidler örneğin; Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) ve kannabinoid benzeri maddeler (Cannabimimetics). AĢağıdakiler yasaklanmamıĢtır: • Cannabidiol.

GLUKOKORTĠKOĠDLER Ağızdan alınan, damar içine, kas içine veya rektal uygulanan tüm glukokortikoidler yasaklanmıĢtır.

AĢağıdakileri kapsar ancak bunlarla sınırlı değildir: Betamethasone; Budenoside; Cortisone; Deflazacort; Dexamethasone; Fluticasone; Hydrocortisone; Methylprednisolone; Prednisolone; Prednisone; Triamcinolone.

BETA BLOKE EDĠCĠLER Beta-bloke ediciler, aĢağıdaki spor dallarında yalnızca Müsabaka Ġçinde yasaklanmıĢtır, ancak belirtildiği takdirde Müsabaka DıĢında da yasaklıdır.

• Okçuluk (WA)* • Otomobil (FIA) • Bilardo (bütün disiplinler) (WCBS) • Dart (WDF) • Golf (IGF) • Atıcılık (ISSF, IPC)* • Kayak/Snowboard (FIS) kayakla atlama, serbest stil takla atma/yarım silindir ve snowboard yarım silindir/big air • Sualtı Sporları (CMAS) paletli veya paletsiz sabit ağırlıklı apnea, paletli veya paletsiz dinamik apnea, serbest dalıĢ apnea, denizde serbest dalıĢ apnea, zıpkınla dalıĢ, statik apnea, hedef vurma ve değiĢken ağırlıklı apnea.

* Müsabaka DıĢında da yasaklanmıĢtır. Beta-bloke ediciler, aĢağıdakileri kapsar, fakat bunlarla sınırlı değildir: Acebutolol; Alprenolol; Atenolol; Betaxolol; Bisoprolol; Bunolol; Carteolol; Carvedilol; Celiprolol; Esmolol;

10

Labetalol;; Metipranolol; Metoprolol; Nadolol; Oxprenolol; Pindolol; Propranolol; Sotalol; Timolol.

BAZI ÖZEL SPORLARDA KULLANIMI YASAKLI MADDELER

BAġLICA DEĞĠġĠKLĠKLERĠN ÖZETĠ VE AÇIKLAYICI NOTLAR 2019 YASAKLILAR LĠSTESĠ Kullanımı her zaman yasaklı olan maddeler ve yöntemler (Müsabaka içi ve Müsabaka DıĢı) Yasaklı Maddeler

ANABOLĠK MADDELER 1a Eksojen (vücudun üretmediği) Anabolik Androjenik Steroidler • 4- hydroxytestosterone düĢük konsantrasyonlarda endojen olarak bulunabileceğinden, S1.1b, “Endojen Anabolik Androjenik Steroidler” sınıfına kaydırılmıĢtır. • , hali hazırda S1.1b sınıfı kapsamında bulunan 19-norandrostenediol izomerlerinden birini oluĢturduğu için listeden çıkarılmıĢtır. 1b Endojen (vücudun doğal olarak ürettiği) Anabolik Androjenik Steroidler • DıĢarıdan vücuda uygulandığında TÜM endojen AAS‟lerin, Metabolitlerinin ve izomerlerinin yasak olduğunu açıklığa kavuĢturmak için, S1. 1b “Endojen** (vücudun doğal olarak ürettiği) AAS‟lerin dıĢarıdan vücuda uygulanması” baĢlığı “Endojen** (vücudun doğal olarak ürettiği) AAS‟lerin, Metabolitlerinin veya izomerlerinin dıĢarıdan vücuda uygulanması” olarak değiĢtirilmiĢtir. Bu nedenle, verilen örnekler endojen AAS‟leri ve onların Metabolitlerini /izomerlerini içerir. • Endojen AAS‟lerin Metabolit ve izomer örnekleri, sadece besin destek ürünlerinde bulunduğu bilinen veya maskeleyici ajanlar olarak kullanılabilen (örneğin; “ profilini” etkilemek için) endojen maddeler olarak basitleĢtirilmiĢtir. Mevcut durumda bu Ģekilde adlandırılan örnekler aĢağıdaki gibidir: 7α-hydroxy-DHEA; 7β-hydroxy-DHEA; 4-androstenediol (androst-4- ene-3β,17β-diol); 5-androstenedione (androst-5-ene-3,17-dione); 7-keto-DHEA; epiandrosterone (3β-hydroxy-5α-androstan-17 one); epi-dihydrotestosterone (17β- hydroxy-5βandrostan-3 one); epitestosterone

• Daha önce endojen AAS'lerin Metabolit /izomerlerine örnek olarak verilen diğer tüm maddeler bu kategorinin özgül örnekleri olarak çıkarılmıĢtır; bununla birlikte, bu tür maddelerin dıĢarıdan vücuda uygulanması hala yasaklıdır. Yasaklılar Listesi , Sporcular veya paydaĢlar için yararlı bilgiler sağlamadığı sürece Metabolitleri listelememektedir. Çıkarılan Metabolitler , çeĢitli isimlere sahip olabilir; bunların besin destek ürünlerinde bulunup bulunmadıkları veya biyolojik etkileri bilinmemektedir. • Endojen AAS'lerin Belirteçleri olarak dıĢarıdan vücuda uygulanan bu Metabolitlerin birkaçının analizi, ilgili WADA Teknik Dokümanlarında ele alınmıĢtır: 19- Norandrosterone ve 19-Noretiocholanolone; 19-norsteroids, Nandrolone, 19- Norandrostenediol ve 19-Norandrostenedione Metabolitleridir , ve TD19NA içinde açıklanmıĢtır; Testosteron Metabolitleri ve öncü maddeleri olan Androsterone, Etiocholanolone, 5αandrostane-3α,17β-diol (5αAdiol) ve 5βandrostane 3α,17β-diol (5βAdiol) “steroid profili” Belirteçleri olarak tanımlanmıĢtır ve TDEAAS ve TDIRMS içinde açıklanmıĢtır; Daha önce verilen diğer tüm maddeler (androstane- ve androstenediols), dıĢarıdan vücuda uygulandığında, “steroid profili” Belirteçlerinin GC/C/IRMS analizi yoluyla da izlenmektedir (TDIRMS). • 2-Androstenone (5α- androst-2-ene-17-one) biyolojik etkinliğini daha iyi yansıtan S4.1 Aromataz Ġnhibitörleri sınıfına taĢınmıĢtır. Bu maddenin analogları ve izomerleri ayrıca S4.1 sınıfı kapsamında: 2-Androstenol (5α-androst 2-en-17ol), 3-Androstenol (5α-androst- 3-en-17-ol) ve 3Androstenone (5α-androst-3-en-17-one) olarak belirtilmiĢtir; •

11

Epiandrosterone (3β-hydroxy-5α-androstan-17one), besin destek ürünleri içerisinde yer aldığı için örnek olarak eklenmiĢtir. 2 Diğer Anabolik Maddeler: Ostarine, Uluslararası Ortak Adı (INN) olan enobosarm ile ifade edilmiĢtir.

PEPTĠD HORMONLAR, BÜYÜME FAKTÖRLERĠ, ĠLGĠLĠ MADDELER VE MĠMETĠKLER • Hipoksi ile indüklenen faktör (HIF) aktive edici ajanlara daha fazla örnek eklenmiĢtir. Bu kapsamda; daprodustat (GSK1278863), vadadustat (AKB-6548) ve molidustat‟ın referans ismi olan BAY 85-3934 eklenmiĢtir. • Sınıfa dahil olan maddeleri daha iyi tasvir edebilmesi için S2.2‟nin baĢlığı “Peptid Hormonlar ve Salgılatıcı Faktörleri” olarak değiĢtirilmiĢtir. • Ghrelin ve hexarelin; sırasıyla lenomorelin ve examorelin olan Uluslararası Ortak Adlarıyla (INN) birlikte verilmiĢtir. • Macimorelin, büyüme hormonu salgılatıcı uyarıcılarına örnek olarak eklenmiĢtir.

BETA-2 AGONĠSTLER • Bir beta-2 agonist olan tretoquinol (trimetoquinol) S3 sınıfına örnek olarak eklenmiĢtir. Özellikle Asya kıtasındaki bazı ülkelerde soğuk algınlığı ilaçlarının içeriğinde bulunmaktadır.

HORMON VE METABOLĠK MODÜLATÖRLER • 2-Androstenone (5α-androst-2-ene-17-one), biyolojik etkinliğini daha iyi yansıttığı için S1.1b‟den bu sınıfa taĢınmıĢtır. Maddenin analogları ve izomerleri de S4.1 sınıfı kapsamında: 2Androstenol (5α-androst 2-en-17-ol), 3Androstenol (5α-androst-3-en- 17-ol) ve 3Androstenone (5α-androst-3-en-17-one) olarak belirtilmiĢtir. • S4.4‟ün baĢlığı “Aktivin IIB reseptörü aktivasyonunu engelleyen ajanlar” olarak değiĢtirilmiĢ ve bazı örnekleri verilmiĢtir. Bunlar miyostatin nötralize edici antikorlar (örneğin; domagrozumab, landogrozumab, stamulumab) miyostatin bağlayıcı proteinler (örneğin; follistatin, myostatin propeptide), miyostatin ekspresyonunu azaltan veya durduran ajanlar, iĢlevsiz aktivin reseptörü taklitleri gibi aktivin IIB reseptörü kompetitörleri (örneğin; ACE-031), anti-aktivin IIB reseptörü antikorları (örneğin; bimagrumab) ve Aktivin A nötralize edici antikorlar gibi miyostatin inhibitörleridir. Bu değiĢiklik, bu reseptörün birçok yolla etkilenebileceğini belirtmek amacıyla yapılmıĢtır.

Yasaklı Yöntemler GEN VE HÜCRE DOPĠNGĠ • Bu sınıfın baĢlığı, hücrelerin M3.3‟e dahil olduğunu belirtmek için “Gen ve Hücre Dopingi” olarak değiĢtirilmiĢtir. Kök hücrelerin, etkilenen bölgenin normal fonksiyonuna geri dönmesinden öte bir fayda sağlamadığı takdirde yaralanmaların tedavisinde kullanılması yasaklı değildir. “Posttranskripsiyonel” ifadesi, gen düzenlenmesi sürecinin daha iyi tanımlanabilmesi için örneklere eklenmiĢtir. Müsabaka Ġçinde Kullanımı Yasaklı Olan Madde ve Yöntemler • Dünya Dopingle Mücadele Kuralları Madde 4.2.2‟de belirtilen Ģekli ve Liste‟nin diğer bölümleriyle uyumlu olması için açılıĢ cümlesinde değiĢiklik yapılmıĢtır. Bu bağlamda, “kategori” kelimesi “sınıf” olarak değiĢtirilmiĢtir.

UYARICILAR •Kimyasal ifadelerinin tutarlı olması için 1,3dimethylbutylamine, 4-methylpentan-2- amine olarak da belirtilmiĢtir. Methylhexaneamine‟nin iki analoğu daha örnek olarak eklenmiĢtir: 5-methylhexan-2amine (1,4-dimethylpentylamine) ve 3-methylhexan2- amine (1,2-dimethylpentylamine) • Dimethylamphetamine, Uluslararası Ortak Adı

12

(INN) olan dimetamfetamine Ģeklinde ifade edilmiĢtir. Diğer amphetamine bileĢikleri de aynı Ģekilde düzenlenmiĢtir. Bazı Sporlarda Kullanımı Yasaklı Olan Maddeler

BETA BLOKE EDĠCĠLER • Bunolol, levobunolol ve bunoloun rasemik bir karıĢımıdır. Bu nedenle levobunolol P1‟de örnek olarak gösterilmemektedir. * Önceki değiĢiklikler hakkında daha fazla bilgi ve açıklamalar için lütfen Yasaklılar Listesi Q & A'ya bakınız. www.wada-ama.org/en/questionsanswers/prohibited-listqa

2018 ĠZLEME PROGRAMI*

AĢağıdaki maddeler 2019 Ġzleme Programı’nda bulunmaktadır: 1. Uyarıcılar: Yalnızca Müsabaka Ġçinde : Bupropion, kafein, nikotin, phenylephrine, phenylpropanolamine, pipradrol ve synephfrine. 2. Narkotikler: Yalnızca Müsabaka Ġçinde : Codeine, hydrocodone ve tramadol. 3. Glukokortikoidler: Müsabaka Ġçinde (oral, intravenöz (damar içi), intramüsküler (kas içi) veya rektal uygulama yolları dıĢında) ve Müsabaka DıĢında (her türlü uygulama yolu). 4. 2-ethylsulfanyl-1H- benzimidazole (bemitil): Müsabaka Ġçi ve Müsabaka DıĢında.

5. Beta-2 agonistler: Müsabaka Ġçi ve Müsabaka DıĢında: birden fazla beta-2-agonistin birlikte kullanılması.

* Dünya Dopingle Mücadele Kuralları‟nın 4.5. maddesi uyarınca “WADA; Ġmza Sahibi Taraflar ve hükümetlerle istiĢare içinde, Yasaklılar Listesi‟nde yer almayan ancak, sporda kötü amaçlı kullanılabilme olasılığını değerlendirmek amacıyla WADA‟nın gözlem altında tutmak istediği maddelere iliĢkin bir izleme programı oluĢturacaktır.” * Yasaklılar Listesi resmi metni WADA (Dünya Dopingle Mücadele Ajansı) tarafından hazırlanır ve hem İngilizce hem de Fransızca olarak yayınlanır. Bu Liste 1 Ocak 2019 tarihinden itibaren geçerlidir. Çeviri Türkiye Dopingle Mücadele Komisyonu tarafından yapılmıştır.

13

2- KANITA DAYANAN TIP BĠLGĠSĠ NEDĠR? Kanıta dayanan tıp (KDT), bireysel uzmanlığı ve tecrübeyi, dıĢarıdaki sistematik araĢtırmalardan gelen klinik kanıtlarla birleĢtirerek her hasta için bireysel olarak mümkün olan en uygun kararı verebilme sanatıdır. Genellikle, bir hastalıkta kullanılacak ilacın faydalı olup olmayacağını anlamak için klinik çalıĢmalar yapılır. Ġlacın iĢe yaradığını gösteren çalıĢmalar abartılı bir Ģekilde yayınlanır. Ġlacın iĢe yaramadığını gösteren çalıĢmalar ise yayınlanmaz. Yayınlanmayan çalıĢmalar nedeniyle bazı Ģeyler gözden kaçırılır. Çözüm baĢarısız çalıĢmaların da yayınlanması ve bunlara eriĢimin kolaylaĢmasıdır. 1970'li yıllardan itibaren tıp dünyasında popülaritesi artan KDT, geleneksel tıp sistemindeki yemek kitabı tipindeki uygulamanın aksine, klinik kararları daha çok güncel araĢtırma bulgularına dayandırır ve yöntem olarak hekimin mesleki birikimini, sistematik literatür taramasından çıkan kanıtlarla ve hastanın tercihleri ile bütünleĢtirir. KDT, tanının doğruluğu üzerine kurulmuĢtur. KDT sürecinde tedavi ve hasta ile ilgili diğer uygulamalar hakkında iyi yapılandırılmıĢ net sorular hazırlanır. Bunları yanıtlayacak anlamlı veriler, kapsamlı uygun veri tabanlarına girilerek, özellikle iyi tasarlanmıĢ randomize kontrollü çalıĢmalar ve meta-analizler içinden bulunur. HerĢeyden önce, yanıtlanabilir sağlam ve net bir tıbbi soru olmalı. Doğru bir soru sormak, çözümün yarısıdır. Sonra, o soruya iliĢkin bilgi arayıĢına girilecek. Sonra eriĢtiğiniz o bilgilerin kalitesini değerlendireceksiniz, bilginin sağlam olup olmadığını göz önünde bulunduracaksınız. Farklı bilimsel araĢtırmalardan (örneğin, sistematik derleme, meta-analiz, randomize kontrollü çalıĢmalar, gözlemsel araĢtırmalar, hayvan ve hücre deneyleri, uzman görüĢleri) elde edilen verilerin kanıt düzeylerinin gücü değiĢiklik gösterebilir. Bilimsel

14 araĢtırmalardan elde edilen verilerin avantaj ve sınırlamalarını anlamak çok önemlidir. Kanıta Dayalı Tıp öncelikle etkinlik üzerinde durmakta; etkinliği saptanmıĢ uygulamaların / modellerin / projelerin / sistemlerin daha sonra da maliyetini sorgulamaktadır. Temel amaç etkinlik üzerindedir. Kanıta Dayalı Tıp tüm bu soru ve sorunlara en uygun yanıtı oluĢturabilmek için 1) Mevcut en güçlü kanıtı aramaya ( En güçlü kanıt nedir? Kanıtlar güçlerine göre nasıl sıralanır? En güçlü kanıtlar nereden ve nasıl bulunur ?), 2) Bulunan en güçlü kanıt veya kanıtların kritik değerlendirmesine (kanıt oluĢturacak çalıĢmaların doğruluğu nedir? Etkinliği nedir? Lokal Ģartlarda uygulanabilirliği nedir?), 3) Kritik değerlendirme süzgecinden geçirilmiĢ sonuçların, mevcut Ģartlarda uygulanmasına yönelik sistematik bir yaklaĢım sunar. Bilimsel araĢtırmalardaki kanıtlar, özetle Ģu Ģekilde derecelendirilir: a) Cochran Derlemeleri ve Meta-analizler (en kiymetli bilgi seviyesi budur) b) Yeterli sayıda hastanın içinde bulunduğu, bir veya daha fazla araĢtırmadan gelen sonuçlar c) Uzman görüĢü (en kıymetsizi budur.)

“COCHRANE” NEDĠR? • YaklaĢık 25 yıldan bu yana, sistematik derleme ve meta-analiz üreten bir kuruluĢ. Bazı yazarlarca kanıt piramidinin en üst seviyesi olarak kabul ediliyor. • Bağımsız editoryal ekibe sahip ve ticari herhangi bir kurum tarafından fonlanmıyor. • Amaç; özellikle kompleks tıp alanlarında, klinik sorulara kanıta dayalı, yan tutma riski en az ve doğru yanıtlar bulmaya çalıĢmak. • 6 farklı veritabanına sahip: • Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR) • Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) • Cochrane Methodology Register (CMR) • Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE) • Health Technology Assessment Database (HTA) • NHS Economic Evaluation Database (EED) • “PUBMED” NEDĠR? www.pubmed.gov • Dünya çapında tıp alanında en sık kullanılan arama motorudur. • Tıp ile ilgili günlük >6000 makale ekleniyor.

Elde ettiğimiz kanıtın önerilirlik derecelendirmesi Ģu Ģekilde sınıflandırılır: 1) Önerilir 2) Yetersiz veya çeliĢkili bilgi 3) Önerilmez Ģeklinde derecelendirilir.

15

3- FARMAKOLOJĠ NEDĠR? Kısaca, ilaçlar hakkında bilgi üreten bilim dalıdır. Binlerce ilaç vardır ve yüzlerce detay bilgiye sahiptir. Farmakolojinin genel ilkelerini anlar ve sadece bir ilacın etki mekanizmasını tahmin etmeyi öğrenirseniz, bu kuralların çoğunu ezberlemek gerekli değildir. Neden bazı ilaçların enjeksiyon, bazılarının ise oral olarak uygulandığını; neden bazı ilaçların günde dört kez, diğerlerinin sadece bir kez alındığını; bir sağlık çalıĢanı için bazı ilaçların serum konsantrasyonlarının bilindiğinin, fakat bazılarının bilinmediğinin neden önemli olduğunu düĢünmeliyiz.

ĠLAÇ UYGULAMA YOLLARI  Oral (Ağızdan) (PO): Özellikle kendi kendinize uyguladığınız ilaçlar için uygundur. Ağızdan alınan ilaçlar, midenin asit ortamına dayanabilmeli ve kan dolaĢımına girmeden önce, ince bağırsaktan geçmelidir. Emilim, midenin boĢ olmasından ve barğırsak motilitesinden etkilenir.  Sublingual (Dil Altı): Ġyi bir emilim, dil altındaki kılcal damar yatağında sürer. Ġlaçlar, kolayca kendi kendinize uygulanabilir. Ġlaç mideden geçmediği için, asit ortam ve bağırsak geçirgenliği önemli değildir.  Rektal (PR): Bilinçsiz, kusan hastalar ve küçük çocuklar için uygundur. Emilim güvenilir değildir.  Ġnhalasyon: Ölçülü dozda verilen cihazlarda satılan bazı ilaçlar, kendi kendinize kullanımınız için uygundur.  Topikal: Sistemik uygulanırsa, özellikle toksik etkilere sahip olan ilaçların lokal uygulaması için uygundur. Çoğu dermatolojik, oftalmolojik, nazal, vajinal ve otik (kulak içine) preparatlar için kullanılır.  Transdermal: Az sayıda ilaç, deriye uygulanan “yama” Ģeklinde formülize edilmiĢtir. Ġlaç yamadan sızarak, deriden emilir ve kapiller dolaĢıma geçer. Kendi kendine uygulama için son derece uygundur. Geleneksel olarak parenteral olarak adlandırılan (gastrointestinal kanal etrafında demektir) üç ilaç uygulama tekniği vardır. Avantajları, daha hızlı ve daha öngörülebilen emilim ile daha doğru doz seçimidir. Dezavantajları ise mutlak asepsi ihtiyacı, enfeksiyon riski, ağrı ve lokal irritasyondur.

16

 Ġntravenöz (ĠV): Ġlaç doğrudan kan dolaĢımına uygulandığından, etki hızlı bir Ģekilde baĢlar. Acilde ve bilinçsiz hastalarda kullanımı uygundur. Çözünmeyen ilaçlar, intravenöz olarak kullanılmamalıdır.  Ġntramusküler (ĠM): Ġlaç kan dolaĢımına girmek için kapiller duvarlardan geçer. Emilim hızı formülasyona bağlıdır. (yağlı preparatlar yavaĢ emilirken, sulu preparatlar hızlı emilir). Eğitimli hastalar kendi kendine uygulayabilir.  Subkutan (SubQ, SC): Ġlaç deri altına enjekte edilir ve kan dolaĢımına girmek için kapiller duvarları geçer. Emilim, ilaç formülasyonu tarafından kontrol edilebilir. Sadece irritan olmayan ilaçlar kullanılabilir.  Ġlaç uygulamasının dozaj rejimi (ilacın veriliĢ yolu, miktarı ve sıklığı, yani günde bir, iki ya da 4 kez gibi), ilacın etkisinin baĢlamasını ve süresini etkiler. BaĢlangıç, ilacın etkisinin baĢlaması için gerekli zamandır. Ġntravenöz olarak uygulanan ilaçların etkisi, ağızdan alınan ilaçlara göre daha çabuk baĢlar. Çünkü ağızdan alınan ilaçların, kan dolaĢımına girmeden önce bağırsaktan geçmesi ve emilmesi gerekir. Süre ise ilacın terapötik olabilmesi için geçen süredir. Süre genellikle ilacın yarılanma ömrü ile, ilacın metabolizmasına ve atılımına bağlıdır.

ĠLAÇ ETKĠLERĠ Ġlaçların çoğu, hücrenin fizyolojisini değiĢtirici bir seri biyokimyasal reaksiyon baĢlatan hücresel reseptörlere bağlanır. Verilen dozda bazı ilaç molekülleri hedef hücrelerini bulurken, diğer moleküller dağılır, metabolize olur veya atılır. Hücresel düzeydeki etkide, ilaçlar primer etkilerini gösterir. Terminolojide karıĢıklıktan kaçınmak için, ilaçların etkileri üç bölümde incelenir: 1) Hücresel düzeyde farmakoloji 2) Organizma düzeyinde farmakoloji ve 3) Popülasyon düzeyinde farmakoloji.

HÜCRESEL DÜZEYDE FARMAKOLOJĠ Ġlaç Reseptörleri: Reseptörler genel olarak, hücre yüzeyinde, hücrede bir organelde veya sitoplazmada bulunan protein ve glikoproteinlerdir. Bir hücrede sınırlı sayıda reseptör bulunur. Bu yüzden, reseptör-aracılı yanıtlar, reseptör doygunluğunda (ya da öncesi) plato yapar.

ORGANĠZMA DÜZEYĠNDE FARMAKOLOJĠ Farmakolojideki birçok terim, bir ilacın deney hayvanına veya insana uygulanmasını takiben yapılan gözlemlerdeki değiĢikliklere bağlı geliĢtirilmiĢtir. AĢağıdaki terimler ilaçların tüm organizmadaki etkilerini tanımlar. Bu terimler, ilaç-reseptör etkileĢimleri ile ilgili terimlere göre klinikte daha çok kullanılır. Etkililik: Bir ilacın maksimal etkiyi indükleme derecesini gösterir. Eğer A ilacı kan basıncını 20 mm, ve B ilacı ise kan basıncını 10 mm düĢürürse, A ilacı B ilacı ile karĢılaĢtırıldığında, daha fazla etkililiğe sahiptir. Bu durumda, A ilacı dirençli hipertansiyonu tedavi etmede B ilacına göre daha uygun olabilir. Gücü: Ġlacın indükleyeceği azami yanıtının %50‟sini oluĢturmak için gerekli ilaç miktarıdır. Örneğin, morfin ve kodein her ikisi de post-operatif ağrıyı tedavi etmekte yeterlidir. Bu etkiyi sağlamak için morfinin kodeine göre daha düĢük dozu yeterlidir. Bu yüzden morfin, kodeine kıyasla daha güçlüdür. “Güç” ve “Etkililik” farklı anlamlara sahiptir ve farklı fenomenleri tanımlar. “Güç” terimi, narkotik analjezikler ya da kortikosteroidler gibi belli bir kimyasal sınıftaki ilaçları karĢılaĢtırılmasını sağlar. Bu ilaçlar uygun dozda uygulandığında genellikle benzer maksimum etkinliğe sahiptir.

17

“Etkililik”, farklı mekanizmaları olan ilaçların karĢılaĢtırılmasında daha kolaylık sağlar. Örneğin, ketorolak (bir antiinflamatuar ilaç), post-operatif ağrının kontrolünde morfinle eĢit etkililiğe sahiptir. Asetaminofen veya aspirin, post-operatif, ağrının kontrolünde yukarıdaki ilaçlara oranla çok daha düĢük etkililiğe sahiptir. Ġlaçların etkililik ya da gücüne dayanarak afiniteleri hakkında yorum yapılamaz. Afinite ilaç ve reseptörü arasındaki bağlanma “gücüdür” ve klinik olarak ölçülemez. DüĢük afiniteli agonist, yüksek afiniteli agoniste göre eĢit veya daha yüksek derecede yanıt oluĢturabilir. Antagonistler yanıt oluĢturmadıkları için etkinliğe sahip değildir. DerecelendirilmiĢ doz-yanıt eğrileri: Ġlaç etkisini oluĢturmak için gerekli ilaç konsantrasyonuna (veya dozuna) bağlı ilaç yanıtının büyüklüğünü gösterir. Eğri bütünde değil, bir hayvan ya da dokudaki ilaç dozuna bağlı etkileri yansıtır. Reseptör afinitesi, ilacın emilimi, plazma proteinlerine bağlanması, dağılımı, metabolizması ve ilacın atılması hepsi doz yanıt eğrisini etkiler.

POPULASYON DÜZEYĠNDE FARMAKOLOJĠ Yeni ilaçlar pazarlanma için onay almadan önce, etkililiği ve güvenliği hayvan ve insan çalıĢmalarında test edilmelidir. Bu çalıĢmalardan elde edilen bilgiler aĢağıdaki terminoloji ile sunulur:  EC50 (Etkin Konsantrasyon %50): Ġlacın uygulandığı öznelerin %50‟sinde klinik etki oluĢturan ilaç konsantrasyonu.  LD50(Letal -Ölümcül- Doz %50): Ġlacın uygulandığı kiĢilerin %50‟sinde ölüme neden olan ilaç konsantrasyonu.  Terapötik Ġndeks: Ġlacın güvenliliğini ölçer. LD50/ED50 değeridir.  Güvenlik Marjı: Ġlacın terapötik ve letal dozu arasındaki aralıktır.  Tolerans, Bağımlılık ve Yoksunluk  Tolerans, bir ilaca karĢı azalmıĢ yanıtı gösterir ve klinik olarak, aynı etkiyi sağlayabilmek için ilaç dozu artırıldığında görülür. Tolerans, metabolik (ilaç, kronik kullanımdan sonra daha hızlı metabolize olur), hücresel (down- regülasyon ilaç reseptör sayısında azalma olarak bilinir) veya davranışsal (alkolik bir kiĢi, iĢ arkadaĢlarına yakalanmamak için içme iĢaretlerini gizlemeyi öğrenir) olabilir.  Bağımlılık, bir hasta “normal fonksiyon” için bile ilaca gereksinim duyduğunda görülür. Klinik olarak, bir ilacın bırakılması yoksunluk semptomlarına neden olduğunda gözlemlenir. Bağımlılık, fiziksel (laksatiflerin kronik kullanımı, normal bağırsak hareketlerinin sağlanması için laksatif bağımlılığına neden olur) olabilir ya da fizyolojik komponente (güne baĢlamak için bir bardak kahve içmeniz gerekir mi?) sahip olabilir.  Yoksunluk, ilaç artık bağımlı hastaya uygulanmadığında görülür. Yoksunluk semptomları, sıklıkla ilacın baĢarılı etkilerinin tersi Ģeklinde görülür (antihipertansif ilaçların kesilmesi sıklıkla ciddi hipertansiyon ve refleks taĢikardiye neden olur). Morfin ve alkol yoksunluğunda olduğu gibi bazı vakalarda, semptomlar karmaĢıktır ve ilacın etkileriyle ilgisiz gibi görülebilir.

HASTANIN TANIMLAYICI ÖZELLĠKLERĠNĠN ÖNEMĠ YaĢ: Ġlacı metabolize eden enzimler, bebeklerde sıklıkla geliĢmemiĢken, yaĢlılarda ise az çalıĢmaktadır. Ġlaçlar kolaylıkla metabolize olmadığı için, toksik konsantrasyonları birikebilir. Pediyatrik ve geriyatrik dozaj rejimleri, çoğunlukla ilaç üreticileri tarafından belirlenmiĢtir. Çocuklara eriĢkin dozların uygulanması yanlıĢtır. Onun yerine, pediyatrik dozaj rejimleri çoğu ilaçta mevcuttur ve genellikle hastanın kilo ve vücut yüzey alanına göre ayarlanır.

18

 Hamilelik Ġlaçlar doğurganlık çağındaki kadınlarda ilaç reçetelenmeden önce, hastanın hamile olup olmadığı ya da emzirip emzirmediği bilinmelidir. Pek çok ilaç, hamile ve emziren kadınlarda reçete edilmez. Diğer bazı ilaçlar da dikkatli kullanılmalıdır.  Sigara ve alkol alıĢkanlıkları: Hem sigara hem alkol P450 karaciğer enzimleri olarak bilinen ilaçların etkinliğini değiĢtirebilen bir enzim sistemini indükler. Bu durum pek çok ilacın metabolizmasını artırır. Bazı durumlarda, sonuç beklenen ilaç konsantrasyonundan düĢüktür, bu da azalmıĢ terapötik etkinliğe yol açar. Buna karĢın, ön ilaçlar da daha aktif formlara metabolize olabilir. Bazı durumlarda, aktif ilaç, toksik konsantrasyonlara ulaĢır.  Karaciğer veya böbrek hastalığı: Karaciğer veya böbrek hastalarında doz azaltılması gerekebilir. Az çalıĢan böbrekler, az miktarda ilaç metabolitini boĢaltır. Az çalıĢan karaciğerde de ilaçların metabolizasyonu yetersizdir. Karaciğer ve böbrek yetersizliği yaĢlı nüfusta daha yaygındır.  Farmakogenetik: Farmakogenetik, hastanın tanımlayıcı özelliklerinde en zor değerlendirilen olanıdır. Kısaca, hastalarda ilaçların farmakokinetiğini ve etkisini değiĢtiren genetik farklılıklar görülür. Örneğin, Fenitoin‟in yarılanma ömrü, daha sonraki hastada mikrozomal hidroksilasyon düzeyi düĢük olduğu için yüksek hidroksilleyicide 10 saat ile düĢük hidroksilleyicide 42 saat arasında değiĢir.  Psikososyal faktörler: Ġlaç baĢarısızlığının önemli nedenlerinden birisi, hasta uyunçsuzluğudur. Bir ilaç reçetelenmeden önce, fiyatı, uygulanma Ģekli ve doz planı göz önünde bulundurulmalıdır. Aynı zamanda, hastanın sorumluluk alma düzeyi de değerlendirilmelidir.  Bir ilacın toksitesini değerlendirmek için, hastanın ilacı almadan önceki durumu bilinmelidir. Özellikle ilacın hasar gösterebileceği organlar araĢtırılmalıdır. Ġlaçlar özellikle dar güvenlik marjı olanlar uygulandığında, bazen serum düzeylerine göre doz ayarlaması yapmak gerekir.

Reçeteyle verilen bir ilacın hekim ya da diĢ hekimi tarafından özel olarak yazılması gerekir. Reçetesiz verilen ilacın alınması ve kullanılması içinse, meslekten bir kiĢinin onayı gerekmez. Bir ilaç için olmazsa olmaz özellikler:  Ġlaç, doğru maddeleri doğru oranda içermelidir.  Ġstenilen saflıkta olmalıdır.  Belirli iĢlemlere göre doğru bir Ģekilde üretilmelidir.  Uygun kap, kapak kullanılmalıdır.  Etiketi uygun olmalıdır.  Dağıtımına kadar doğru bir Ģekilde depoda bekletilmelidir.

Katı Formdaki Ġlaçların Temel Özellikleri Genel olarak ilaçlar, etkin madde ve taĢıyıcı olmak üzere iki temel kısımdan oluĢur. Etkin madde, canlıda fizyolojik etki gösteren bileĢen, taĢıyıcı madde ise etkin maddenin hasta tarafından kolay alınabilmesini sağlayan bileĢendir. Katı formdaki ilaçlardan tabletler, toz halindeki ilaçların çeĢitli bağlayıcı maddeler karıĢtırılarak özel makinelerde sıkıĢtırılmasıyla elde edilir. Silindir, disk veya mercimek Ģeklinde olabilir. Bu ilaçlar mide-bağırsak kanalında su alıp ĢiĢer ve dağılır. Köpüren tablet ve çiğneme tableti Ģeklinde olanları da vardır. Ġlaç etkin maddeleri ve diğer dolgu maddeleri genellikle acı ya da lezzetsiz olduğundan hapın yutulması zorlaĢır. Bu sorunu ortadan kaldırmak için tabletler Ģeker, çikolata gibi maddeler ile kaplanır. Bu Ģekilde hazırlanan haplara draje denir. 19

Kokusu ve lezzeti hoĢ olmayan ilaçların kolay alınabilmesini sağlayan diğer bir uygulama, silindir ya da zeytin Ģeklindeki muhafazalarıdır. Bunlar niĢastadan ya da jelatinden yapılabilir. Gripin örneğinde olduğu gibi niĢastadan yapılmıĢ muhafazada saklanan haplara kaĢe, jelatinden yapılmıĢ muhafazalarda saklanan haplara ise kapsül denir. Bazı ilaçlar ağızda salgılanan enzimler ya da mide asitleriyle etkileĢerek bozunabilir. Bu tür ilaçların enzimlere ya da mide asidine dayanıklı kapsüllerde muhafaza edilmesi gerekir. Bu kapsüller bağırsaklarda açılır ve bunlara bağırsak kaplamalı kapsüller denir.

1- ĠLAÇLARIN ETKĠSĠ SEÇĠCĠ OLMALIDIR 19. yüzyıl sonlarına doğru Emil Heubel adlı araĢtırmacı, bazı ilaçların belli organlara veya organ bölümlerine karĢı özel affinitesi ve seçiciliğinin olduğunu gözlemlemiĢtir. Paul Ehrlich bu bilgilerden etkilenerek tıp ve eczacılık bilimleri kapsamında, vücutta belli bölgelere ilacın seçici olarak taĢınmasını gerçekleĢtirmek üzere araĢtırmalara baĢlamıĢtır. Ehrlich ilk çalıĢmasında, frengi hastalığının tedavisinde kullanılan "Salvarsan" isimli ilacın bu hastalık etkenine olan seçici etkinliğinden esinlenmiĢtir ve "sihirli mermisini" (Magic bullet) geliĢtirmeyi baĢarmıĢtır. Vücutta belli odaklarda ilacın seçici olarak taĢınmasının 2 yaĢamsal yararı vardır. 1- Ġlacın, etki bölgesi veya bölgelerinde, istenen hızda etkinliği bakımından en uygun etkileĢmeyi sağlamaktadır. 2- Buna eĢdeğer önemde olan ikinci yararı ise, etken maddenin dozunun azaltılması ve etken maddenin sadece hedef organa dağılımıyla sınırlandırılmasıdır. Böylece oluĢabilecek herhangi bir yan etki veya yan etkiler büyük oranda minimuma indirilebilecektir. Ġlacın metabolizmasına bağlı olaylar genellikle hastaya zararlı etki oluĢturmaktadır. Bu yüzden belirtilen hedef bölgede ilacın seçiciliği ve düĢük dozda etken madde kullanımı sonucu ilacın davranıĢı kontrol edilebilmektedir. Ġlacı hedeflendirmenin esası, yan etkilerin büyük bir bölümünün ve dozun azaltılarak vücutta hastalık bölgesi veya özel hücrelere etken maddenin ulaĢmasıdır. Ġnsan bedeni bir seri anatomik kompartmanlara ayrılmaktadır. Dokular, hücreler, hücre içi yapılar Ģeklindeki bu kompartmanlar birbirlerine fiziksel geçiĢ yolları ile bağlanmaktadır. Yine fonksiyonel olarak bu kompartmanlar birbirleriyle biyokimyasal mediatörler aracılığı ile iletiĢim kurmaktadırlar. Bu fiziksel ve kimyasal iletiĢimler, bölgeye özgü ilaç taĢınım sistemlerinin, tasarımlanmasındaki yeni imkanlara olanak hazırlamaktadırlar. Ġlaç hedeflendiren sistemlerde, etkin ilaç geliĢtirilmesi seçiciliğini arttıracak olan, uygun mekanizmaların anlaĢılmasına bağlıdır. Bu mekanizmalar, biyokimyasal, fizyolojik ve immünolojik olabilmektedir. Bu sebeple ilaç hedeflendiren sistemleri geliĢtirme araĢtırmaları, birbirine geçmiĢ durumda olup, polimer kimyası, immünoloji, hücre biyolojisi ve kolloid bilimi gibi multidisiplinli gruplarda çalıĢmayı gerektirmektedir. Bütün bu multidisiplin çalıĢma ile ilaç hedeflendirmede baĢarılı geliĢmeler elde edilecektir. Ancak, hedeflendirmenin seçiciliği yeterli değildir. Bu konuda hem farmasötik bilimciler, hem fizyologlar, hem farmakologlar, hem biyokimyacılar, hem de immünologlar çalıĢmaktadır. Normal yol ile ilaç verildiğinde (oral veya injeksiyon yolu ile) ilaç bütün vücuda yayılabilecektir. Bu arada iliĢki sadece istenen bölgede olmayacaktır, diğer bölgelerde etkilenebilecek, istenmeyen reaksiyonlar meydana gelebilecek ve bunun yanı sıra istenmeyen yan etkiler doğabilecektir. Ġlaçtan gözlenen yarar, ancak ilaç molekülleri istenen bölgeye hedeflendirildiğinde sağlanabilecektir.

20

2- ĠLAÇLARIN ETKĠSĠ DOZA BAĞIMLI OLMALIDIR Ġlacın ortaya çıkan etkisinin büyüklüğü ilacın o dokuda bulunan miktarına bağlıdır. Dokudaki ilaç konsantrasyonu ilacın reseptörler üzerindeki etkisini belirler. Dolayısıyla konsantrasyonunun artması ilaç etkisini artırır. Bu da alınan ilaç miktarına (doza) bağlıdır. Ġlacın dozu veya konsantrasyonu arttıkça oluĢturduğu etki de artar. Ancak belirli bir düzeyden sonra ilaç konsantrasyonu arttığı halde etki daha fazla artmaz. Artık ilacın etkisini gösterebileceği boĢta kalan reseptör yoktur, yani tüm reseptörler ilaç molekülleri tarafından etkilenmektedir.

3- ĠLAÇLARIN ETKĠSĠNE TOLERANS GELĠġMEMELĠDĠR VE BAĞIMLILIK YAPMAMALIDIR Bazı ilaçlar uzun süre devamlı kullanıldıkları zaman, baĢlangıçtaki dozun etki Ģiddetinin giderek azaldığı ve etki süresinin kısaldığı görülür. Aynı tesiri idame ettirmek için dozu gittikçe artırmak gerekir. Bu duruma tolerans adı verilir. Bu tür etki daha çok narkotik analjeziklerde oluĢur. Bu ilaçların kesintisiz bir Ģekilde yinelenerek verilmeleri halinde, ağrı kesici etkiyi idame ettirebilmek için dozun giderek artırılması gerekir. Aynı farmakolojik gruptan olan ilaçlardan birine tolerans kazanan bir kimse, diğerine karĢı da tolerans kazanmıĢtır; buna çapraz-tolerans adı verilir. Tipik bir örneği, alkoliklerin, alkol gibi santral sinir sisteminin genel depresanı olan uyku ilaçları, genel anestezikler ve anksiyolitik ilaçlara tolerans gösterebilmeleridir. Bazı ilaçlara karĢı geliĢen tolerans, esas itibariyle hücresel tiptedir (morfin ve diğer opioid analjezik ilaçlara ve amfetaminlere karĢı geliĢen toleransta olduğu gibi). Bu bir çeĢit homeostazdır. Bir madde ilk olarak alındığında organizmanın bu madde tarafından etkilenen sistemlerinde bir değiĢiklik olur. Vücut bir yandan yeni duruma adapte olurken öte yandan homeostaz ile eski dengeyi yeniden kurmaya çalıĢır. Genellikle tolerans geliĢen ilaçlar bağımlılık yapabilen ilaçlardır. Bağımlılık yapıcı maddelerin çoğuna kullanım süresi içinde, derecesi kullanılan maddeye göre değiĢen ölçüde tolerans geliĢir. Tolerans geliĢiminin derecesi morfin gibi bazı ilaçlarda normal dozun 125 misline kadar çıkabilir. Eroinin letal dozu tolerans geliĢmemiĢ eriĢkinlerde 200-500 mg arasında iken, bağımlılar 1800 mg eroini herhangi bir problem oluĢmaksızın tolere edebilirler. Bağımlılık yapıcı maddelerin bazı etkilerine karĢı tolerans geliĢmeyebilir. Morfinin analjezik etkisine süratle tolerans geliĢirken, miyotik etkisine tolerans geliĢmemesi, amfetaminlerin yüksek dozlarında görülen paranoid delüzyonlar ve halüsinasyonlara tolerans geliĢmemesi, bazı örneklerdir. Morfinin miyozis yapıcı etkisine tolerans geliĢmemesi morfin kötüye kullananların saptanmasına yönelik fiziki bir bulgu olarak değerlendirilebilir.

4- ĠLAÇ OLARAK KULLANILACAK AJANLARIN YAN TESĠRLERĠ MAKUL SEVĠYEDE OLMALIDIR Bu temel farmakolojik bilgilerimizi, örnek olarak, sık kullandığımız ağrı kesiciler açısından incelersek:

1 Asetil Salisilik Asit (Aspirin) 1860‟ta salisilik asit tanımlanmıĢ, ilk Aspirin tableti 1898‟de sentezlenmiĢtir. 1971‟de Dr. John Wyane ilk siklooksijenaz enzimini tanımlamıĢtır. 1976‟da prostoglandin endoperoksit sentetaz (siklooksijenaz = COX) enzimi elde edilmiĢ, böylece aspirinin etki mekanizması, yan etkileri ve güvenlik profili üzerine olan çalıĢmalar hızlanmıĢtır. Bu konuda son geliĢme 1990‟ların baĢında COX‟un tek bir molekül olmadığı ve

21 birden fazla izomerinin farklı iĢlevlerinin olduğunun gösterilmesi olmuĢtur. Ġnsan dokusu DNA‟sında COX-1 1991‟de, COX-2 1992‟de tanımlanmıĢtır. Aspirinin etkisi seçicidir. Dozu arttıkça, 3 terapötik doz aralığına sahiptir. 1- <300 mg/gün dozda kullanıldığında, trombosit agregasyonunu inhibe ederek kanama zamanını uzatır. Yani “kanı sulandırır”. 2- 300-2400 mg/gün doz aralığında kullanımda, antipiretik ve analjezik etki gösterir. 3- 2400-4000 mg/gün doz aralığında kullanılırsa, antiinflamatuar etki gösterir. Etkisine tolerans geliĢmez, Bağımlılık yapmaz. En önemli yan tesiri mide barsak sisteminde kanama (ülser) yapabilmesidir.

2 Asetaminofen (Parasetamol, Vermidon) Analjezik, antipiretik etkisi vardır. Antiinflamatuar etkisi yoktur. Karaciğerde metabolize olur. Yarılanma süresi 2-4 saattir. Zayıf COX 1-2 inhibitörüdür. Serebral kortekste COX 3 inhibisyonu da yapar. Günlük dozu yetiĢkinlerde maksimum 4 gr PO veya ĠV. Çocuklarda 125-250 mg PO (6 yaĢ altı), 250-500 mg PO (6-12 yaĢ), 15 mg/kg ĠV, (33-50 kg ) ve 20-40 mg/kg rektal yoldan kullanılır. Yani, aspirin benzeri etkisi seçicidir. Etkisi doz artımında, artar. Etkisine tolerans geliĢmez, bağımlılık yapmaz. En önemli yan tesiri yüksek doz kullanımda karaciğere toksik tesir göstermesidir.

3 Metamizol Sodyum (Dipiron, Novalgine) Siklooksijenaz (COX) 3 inhibisyonu yaparak etki gösterir. Etkisi seçicidir. Doz arttıkça etkinliği artar. Etkisine tolerans geliĢmez. Dolayısı ile bağımlılık yapmaz. En önemli yan tesiri, irreversibl agranülositoza ve anaflaktik Ģoka neden olabildiği için birçok ülkede kullanımı yasaklanmıĢtır. Hızlı enjeksiyonlarda Ģiddetli hipotansiyona neden olabilir.

4- ENDOKRĠN SĠSTEM NEDĠR? Endokrin bezler, hedef dokuların fonksiyonlarını düzenlemek için kan akımı içine hormonlar denilen, endojen kimyasallar salıverir.

22

Hipofiz bezi hemen hemen tüm endokrin bezleri düzenlediğinden, “orkestra Ģefi bezi” olarak adlandırılır. Anatomik ve fonksiyonel olarak, ön ve arka olmak üzere iki loba ayrılır. Ön Hipofiz Hormonları Hipotalamus, ön-hipofizeal ağa salgılatıcı ve inhibe edici maddeler salgılar ve bu nedenle, ön hipofiz fonksiyonlarını düzenler. Hipofiz salgıları, kanda dolaĢan hormonlar aracılığıyla geri-bildirimli kontrol ile düzenlenir. Ön-hipofiz ile etkileĢen endokrin sistemler aĢağıdadır.  Seks Hormonları: Hipofiz glikoprotein hormonlar, lüteinizan hormon (LH) ve folikül stimüle edici hormon (FSH), seks steroid sentezini, spermatogenezi, folikül geliĢimi ve menstrüasyonu kontrol ederler. Hipotalamik peptit, gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH), hipofizden hem LH hem de FSH salınımını uyarır. Kan dolaĢımındaki seks steroidleri, LH ve FSH salınımını inhibe eder. Ġnhibin gonadlarda sentezlenen bir peptittir, özellikle FSH yı inhibe eder. Sentetik GnRH agonistleri, özellikle LH ve FSH salınımını uyarır. Daha sonra hipofiz desensitize olur ve LH ve FSH salınımı azalır. Naferelin asetat (Synarel), leuprolid (Lupron) ve goserelin (Zoladex) endometriyoziste endikedir. Histrelin asetat (Supprelin), nafarulin asetat (Synarel) ve leuprolid (Lupron Depot) puberte prekoks için, Gonadorelin (Lutrepulse) ise primer hipotalamik amerore için endikedir.  Adrenal Steroidler: Kortikotropin salgılatıcı faktör (CRF), bir hipotalamik salgılatıcı faktördür ve hipofizden kortikotropin (ACTH) salınımını uyarır. ACTH kortikosteroid hormonların üretimi için adrenel bezi uyarır. Prekürsör pro- opiyomelanokortinin (POMK) bölünmesi sonucunda, ACTH ve bir diğer glikoprotein olan β-lipoproteini oluĢturur. β-lipoprotein daha sonra endojen opioid peptit endorfine dönüĢür. Benzer Ģekilde, melanosit uyarıcı hormon (MSH) ACTH‟ın bölünmesiyle oluĢur. Tiroid Hormonları: Tiroid uyarıcı hormon (TSH) hipofiz bezinden salınır ve tiroksin (T4) ve tiro-iyodotironin (T3) sentez ve salınımını sağlar. TSH α ve β Ģeklinde iki zincirden oluĢan bir glikoproteindir. TSH nın α zinciri, FSH, LH ve insan koriyonik gonadotropin (hCG) ile aynıdır. TSH salınımı, bir hipotalamik peptit olan, tirotropin salıverici faktör (TRH) tarafından uyarılır. Serum T3 ve T4 düzeyleri, TSH salınımının geribildirim düzenleyicileridir. Onlar hipofizde TRH antagonistleri olarak ta etki gösterir. Büyüme Hormonu: Hipofiz büyüme hormonu (GH) büyümekte olan çocuklarda sürekli olmayan bir Ģekilde, geç uyku fazında salıverilir. Hipotalamik büyüme hormonu salıverici faktör (GRF), GH‟yı uyarır ve hormon somatostatin (SRĠF) GH‟yı inhibe eder. Somatostatin hipotalamustan, gastrointestinal sistemden ve pankreastan salınır. Bir nörotransmiter olarak etki eder. Büyüme hormonun yetersiz salınımı, cücelik ile sonuçlanır. Rekombinan insan büyüme hormonu reçete ile satılmaktadır (Somatrem, Somatropin). Sentetik GH, hipofizden salınan GH gibi 191 aminoasid sekansı içerir. Hem endojen hem de sentetik GH, kas ve organ büyümesini uyarır ve anabolik metabolizmayı yükseltir. Octreotide (Sandostatin) büyüme hormonunu inhibe eden bir somatostatin analoğudur. Klinikte akromegaliyi tedavi etmek için kullanılır. Prolaktin: Prolaktin süt veren kadınların göğüslerinden süt salınımını indükleyen bir ön hipofiz hormonudur. Meme baĢının uyarımı, prolaktin salınımını uyarır ve dopamin prolaktin salınımını inhibe eder. Cabergoline (Dostinex) hiperprolaktinomada endikedir. Arka Hipofiz Hormonları

23

Arka hipofiz, iki oktapeptidi, vazopressin ve oksitosini depolar ve salıveririr. Bu iki hormon hipotalamusun supraoptik ve paraventriküler nukleuslarında sentezlenir. Her iki polipeptit, nörofizin denen transport proteini ile arka hipofizin içine hipotalamik sinir sonlarından taĢınır. Vazopresin: Arjinin vazopressin peptit (AVP, antidiüretik hormon) böbreklerin toplayıcı kanalları ve distal tüplerinde suyun yeniden emilimini güçlendirir ve kan damarlarını vazokonstrikte eder. Hipotansiyona yanıt olarak hipofiz sinir sonlarından salıverilir. Vazopressin eksikliği poliüri (aĢırı idrar oluĢumu) ve polidipsi (fazla susama) ile giden bir hastalık olan diabetes insipitus ile sonlanır. Vasopressin (Pitressin), lypressin (Diapid) ve desmopressin (DDAVP, Stimate) diabetes insipitus tedavisinde kullanılan (intranasal veya intravenöz), arjinin vazopressinin sentetik analoglarıdır. Hızlı etki eder ve etkileri 8-20 saat kadar sürer. Desmopresin, akut burun kanamaları (intranazal) ve gastrointestinal hemorajilerde (intravenöz) endikedir. Hemofili A ve Von Willebrand hastalığı olanlarda ve cerrahi iĢlemler sırasında, hemostazı sağlamak için de kullanılır. Trombosit fonksiyon artıĢının mekanizması bilinmemektedir. Oksitosin: Arka hipofiz, iki aminoasiti vazopressinden farklı bir oktapeptid olan, oksitosin de salıverir. Oksitosin miadındaki uterusta kontraksiyonları baĢlatır ve doğum sonrası göğüslerden süt salınımını artırır. Diğer Hormonlar Hipofiz, endokrin pankreası ve paratiroid bezleri kontrol etmemektedir. Paratirod hormon (PTH), kalsiyum homeostazını düzenleyerek D vitamini ve kalsitonini senkronlu bir Ģekilde çalıĢtırır. PTH düĢük serum kalsiyumuna yanıt olarak, paratiroid bezler aracılığıyla salınan 84 amino asid zincirli bir hormondur. PTH kan akımı içine kalsiyum salıveren, kemik rezorpsiyonunu indükler. Bu etkiler, 1,25 dihidroksi kolekalsiferol‟in (bir D vitamini türevidir) yeterli serum konsantrasyonuna bağlıdır. Kemik rezorpsiyonu osteoklastları (kemiği yıkıcı bir hücre) inhibe eden kalsitonin tarafından tersine düzenlenir. PTH iki diğer mekanizma ile serum kalsiyum düzeyini artırır. PTH, böbrekte, D vitamininin aktif formu olan, 1,25 dihidroksi kolekalsiferolün sentezini artırır. Bu da kalsiyum bağlayan proteinin üretimini artırır. Kalsiyum bağlayan protein, barsak lümeninden kalsiyum fosfat emilimini artırır. PTH renal kalsiyum atımını da inhibe eder. Serum kalsiyum artıĢında küçük bir artıĢa sebep olan, fosfat atımını da artırır. Pankreatik Hormonlar Ġnsülin pankreas adacıklarının beta hücrelerince üretilir ve yükselmiĢ serum glikoz konsantrasyonlarına yanıt olarak salınır. Ġnsülinin baĢlıca etkisi plazma glikoz konsantrasyonunu azaltır.  Diabetes Mellitus Ġnsüline-bağımlı Diyabetes Mellitus (ĠDDM: Tip I) genellikle 15 yaĢ altında geliĢen, net bir insülin eksikliği nedenidir ve kilo kaybı, hiperglisemi, ketoasidoz, ateroskleroz, retinada hasar ve böbrek yetmezliği ile sonuçlanır. Pankreas adacık beta hücreleri (insülin üretirler) hasarından ya da tahrip edilmesinden dolayı, oral hipoglisemikler insülin salınımını indükleyememektedir. Bunun sonucunda hasta, insülin enjeksiyonuna gereksinim duyar. Non-insüline bağımlı diyabetes mellitus (NĠDDM: Tip II) azalmıĢ insülin salınımı veya (insülin reseptörlerinin sayısının azalması nedenli) insüline azalmıĢ doku yanıtına bağlıdır. Hiperglisemi oluĢurken, keto-asidoz oluĢmaz. Tedavi diyet ve egzersize odaklıdır. Diyet yetersiz kalırsa, oral hipoglisemik ilaçlar, onlarda yetersiz kalırsa, insülin kullanılır.  Ġnsülini Yerine Koyma Tedavisi

24

Ġnsüline bağımlı diyabetli hastalar, subkütan yoldan günlük insülin injeksiyonları alır. Ġnsülin tedavisinin hedefi, 24 saatlik periyotlar boyunca, enjeksiyon sayısını en azda tutarak, yeterli glukoz kontrolünü sağlamaktır. Aynı yerde tekrarlayan enjeksiyonlar, enjeksiyon yerinde atrofi veya hipertrofiye sebep olabilir. Kısa, orta ve uzun etkili insülin praperatları mevcuttur. Ġnsan insülini, rekombine DNA teknolojisi ile oluĢturulur ya da (enzimatik olarak, son arjinin yerine treonin ile) domuz insülininden sentezlenir. Ġnsan insülini daha az alerjik olması sebebiyle, hayvanlardan elde edilene tercih edilir. Domuz insülini bir amino asidle (son arjinin) insan insülininden farklıdır. Sığır insülini daha immünojenik yapıdadır. Bir tipik doz rejimi, yemeklerden önce, günde 2-3 kez ya lente ya NPH‟lı regüler humulini kapsar. Ġnsülin Toksisitesi: Ġnsülin kullanımının en sık istenmeyen etkisi hipoglisemi ve hipokalemidir. Hipoglisemi, zafiyet, açlık, terleme, baĢ dönmesi, taĢikardi, anksiyete, tremor, baĢ ağrıları, mental sorunlar ve görme sorunları ile belirgindir. Bu semptomların çoğu hipoglisemik epinefrin salınımına (epinefrin, glikojenoliz, glukoneojenez ve lipolize neden olur ve insülin salınımını inhibe eder) bağlıdır. Kalan semptomlar, enerji desteğine aç olan beyinden kaynaklanır. Ġnsülinin potasyumu hücrelerin içine itmesinden dolayı hipokalemi geliĢir. Hipokalemi çok sıklıkla insülin tedavisi baĢladığında, ketoasidozlu hastalarda gözlenir. Ciddi hipokalemi kardiyak aritmilere ve nöro-müsküler bozukluklara yol açar. Aynı yerde tekrarlayan enjeksiyonlar, enjeksiyon alanında atrofi veya hipertrofiye yol açabilir. Ġnsülin-Ġlaç EtkileĢmeleri: Birçok ilaç kan glikoz düzeyini değiĢtirir. ArtmıĢ glikoz insülin ile dâhi diyabet kontrolünü güçleĢtirir. AzalmıĢ kan glikoz düzeyleri, hipoglisemik atakları tetikleyebilir. Kan glikoz düzeyini artıran ajanlar, antipsikotik ilaçlar, diazoksid, adrenerjik antagonistler (insülin salınımını da azaltır) ve tiroid destekleridir. Kan glikoz düzeyini azaltan ajanlar ise alkol, kilo-kaybettirici ajanlar ve katekolamin tüketen ajanlardır.  Oral Hipoglisemik Ġlaçlar Diyetle kontrolü yetersiz olan NĠDDM, bir baĢka ifadeyle Tip II diyabetli hastalar, oral hipoglisemik ajanlara gereksinim duyar. Sülfonilüreler, pankreasın beta hücrelerinden insülin salınımını uyarır ve insülinin etkilediği dokuların insüline duyarlılığını artırır. En sık gözlenen komplikasyon insülin benzeri hipoglisemidir. Oral hipoglisemiklerin yeni jenerasyonları, yemekten-sonraki Ģeker düzeylerini azaltır veya insüline hedef dokuların duyarlılığını artırır. Non-sülfonilüreler daha az hipoglisemiye yol açar. Diyabet böbreklere ve karaciğere hasar yaptığından, doz ayarlamaları gerekli olabilir. Diyetle ve oral hipoglisemik ajanlarla kontrol edilemeyen NĠDDM‟lu hastalarda insüline bağımlılık geliĢebilir.

25

5-TAMAMLAYICI ve ALTERNATĠF TIP NEDĠR? Hastalık mekanizmalarını ve iyileĢtirici tedavileri anlamada modern tıp tarafından büyük adımlar atılmasına rağmen, hastalıkla karĢılaĢan pek çok hasta, geleneksel tedavilerin, sıkıntılarını tamamen geçirmediğini görmektedirler. Sonuçta, pek çok hasta özellikle yaĢamı tehdit edici hastalıkları yaĢamıĢ olanlar, onları daha iyi hale getireceğine inandıkları alternatif ve tamamlayıcı terapilere dönmektedir. Tamamlayıcı terapilerin çoğu sağlık kurumlarından ziyade, halk arasında temin edilmektedir. 2007‟de, ulusal düzeyde temsil edici nitelik taĢıyan bir örneklem, Amerika BirleĢik Devletleri‟ndeki yetiĢkinlerin yaklaĢık %40‟ının ve çocukların yaklaĢık %11‟inin, bir önceki yıl tamamlayıcı ve alternatif tıbbi terapileri (TAT) kullandıklarını göstermiĢtir. TAT modaliteleri biyolojik temelli terapiler, vücut temelli uygulamalar, vücut-düĢünce terapileri, enerji tıbbı ve tam tıbbi sistemleri kapsamaktadır; 2007‟de bu tamamlayıcı ve alternatif tıbbi terapileri kullanan, Amerika BirleĢik Devletleri‟ndeki yetiĢkinlerin oranı yüksektir. Burada dikkate değer olan nokta, yetiĢkinlerin içinde akupunktur uygulayıcıları, masaj terapistleri ve herbalistlerin de bulunduğu tamamlayıcı ve alternatif tıbbi terapileri uygulayıcılarını, birinci basamak hekimlerden daha fazla ziyaret etmiĢ olmalarıdır. Tamamlayıcı ve alternatif tıbbi terapi modalitelerini kullanan kimseler, bu durumu hekimlerine anlatmamaktadır. Çünkü hekimlerin onları bu konuda anlayamayacağını veya bu yaklaĢımları kullanmaları konusunda onları desteklemeyeceğini düĢünmektedirler. Tamamlayıcı ve alternatif tıbbi terapi modaliteleri, özellikle kanser hastaları arasında yaygındır. Kanser için tedavi görmekte olan hastaların yüzde sekseni tamamlayıcı ve alternatif tıbbi terapi modalitelerinden birini veya daha fazlasını kullanmaktadır ve bu hastaların yarısı bu konuyu onkologlarına bildirmektedir. Tamamlayıcı ve alternatif tıbbi terapi modaliteleri, tedavi bittikten sonra da sonlandırılmaz, dahası, hastalar hekimleri daha da fazla ĢaĢırtacak Ģekilde, daha da agresif bir Ģekilde, böyle modalitelerin arayıĢı içine girmektedir. Onkologlar hastalara tedavilerinin bittiğini ve oldukça iyi bir prognoza sahip olduklarını veya nüks için kritik zaman çerçevesinin geçtiğini söylediklerinde, hastalarının oldukça rahatlamıĢ olmasını beklemektedir. Hastalara zamanından önce artık evlerine dönüp olağan yaĢamlarına devam edebilecekleri söylendiğinde, “Hangi yaĢama?” diye sorarak bir endiĢe yaĢamaktadırlar. Sağ kalma hekimliğinin geliĢmekte olan sahası, kanser geçirmiĢ olan hastaların fiziksel, psikolojik ve ruhsal problemlerle karĢılaĢabileceklerini kabul etmektedir. Çok sık rastlanıldığı üzere, kendilerini huzursuz hisseden hastalar destek gruplarına baĢvurmaktadır. ġaĢırtıcı bir Ģekilde, randomize çalıĢmalarda, meme kanserlilerde kalan yaĢam süresinde, destek gruplarının yaĢam kalitesini yükseltmedikleri gösterilmiĢtir. Kanser tedavisi sonrasında anksiyete yaĢamakta olan hastalara, biliĢsel-davranıĢsal terapi de önerilebilmektedir. Randomize çalıĢmalar biliĢsel- davranıĢsal terapinin kanser hastalarında mizacı iyileĢtirmede etkin olduğunu göstermiĢtir. Kanserden kurtulan hastalar psikolojik, fiziksel ve ruhsal ihtiyaçlarını karĢılamak üzere, Ģifa ve sağlık için, tamamlayıcı ve bütünleyici yaklaĢımlara giderek daha fazla baĢvurmaktadır. Bütünleyici sağlık, hastalık ve sağlıkla ilgili kompleks biyolojik, psikolojik, kültürel ve sosyal yolları da kapsayan geniĢ bir çerçevedir. Tamamlayıcı tıp, hastalık ve sıkıntıları önleme veya tedavi etmede, geleneksel tıbbi yaklaĢımlara “ek olarak yapılan” uygulamaları kapsar. Bu alternatif yaklaĢımlar, birçok farklı topluluk ve kültürde benimsenir.

26

6-HASTALARIN ĠNANÇ; BEKLENTĠ VE KÜLTÜRLERĠNĠN TEDAVĠDE ÖNEMĠ VAR MIDIR? Hastalık ve sağlık hakkındaki, tedavi risk ve faydaları hakkındaki inançlar, kültürel sosyal ağ seviyesinden köken almaktadır. Amerikalılar hastalıkla baĢ edebilme hakkında danıĢma için, aile ve sosyal ağ seviyesine baĢvurmaktadır ve hastalık dönemlerinin sadece %10‟u ile %20‟sinde hekimlere baĢvurmaktadır. Pek çok toplulukta sosyal ağlar, pek çok bireyin inançlarını ve beklentilerini, sağlık ve farklı tedavi modalitelerinin kullanımı yönünden belirlemelerine yardımcı olmaktadır. Ortaya çıkan veriler, hastalık ve tedavi hakkındaki beklentileri belirlemekten baĢka, sosyal ağların sağlık ve duygu üzerinde derin etkilerinin olabileceğini düĢündürmektedir. Framingham‟ın yakın geçmiĢteki verilerinin bir analizi, obezitenin sosyal çevre yoluyla yayılmakta olduğunu göstermiĢtir. Eğer bir arkadaĢ obez ise, obez bir Ģahıs haline dönüĢme Ģansı %171 oranında artmakta iken, eğer kardeĢ obez ise,obez bir haline dönüĢme Ģansı %40‟tır. Obezite komĢular arasında yüksek değildir ve bu durum bulguların çevresel etkilere bağlı olmadığını düĢündürmektedir. Onun yerine, obezitenin sosyal ağlar yoluyla yayıldığı görülmektedir. Framingham verilerinin benzer bir analizi mutluluğun da sosyal ağlar üzerinden yayıldığını düĢündürmektedir. Modern tıpta, böyle bir sosyal ağın etkileri, HIV ve ilaç alıĢkanlığı haricinde nadiren göz önüne alınmaktadır. Hekimler, genelde hastaların hastalıklarının sebebi hakkında inanıĢları (yani, onları açıklayıcı modelleri) olduğunun farkında değildirler. Sonuç olarak, hasta doktor tartıĢmaları için anlayıĢ, beklenti ve amaçlardaki majör çeliĢkilerin de katılması oldukça yaygındır. Örneğin, bir geleneksel uygulama olarak, çocuklarının göğüs konjesyonunu dindirmek amacıyla, onun cildine ısıtılmıĢ fincanlar yerleĢtiren Minnesota‟daki Hmong‟un ebeveynleri, çocuk istismarı için yanlıĢlıkla rapor edildiler, çünkü fincanlar eritematöz lekelere neden oldu. Beklenildiği üzere,dini törenleri esnasında hayal gördüklerini bildiren PuertoRica‟lı kadınlar, yanlıĢ bir Ģekilde Ģizofreni tanısı almıĢlardır. Hastaların inançlarını anlama ve onlara da baĢvurma, etkin bir tedavinin uyarlanması ve amaç dıĢı sonuçların önlenmesine karĢı gizli bariyerleri yenme de kritiktir. Açıklayıcı hastalık modelleri, derin bir Ģekilde kültürden köken almaktadır ve yerel tıbbi sistemlerin ve sağlık uygulamalarının içine iĢlemiĢtir.

27

YEREL TIBBĠ SĠSTEMLER VE GELENEKSEL ĠYĠLEġME UYGULAMALARI Binlerce yıl boyunca evrim geçiren pek çok yerel tıbbi sistem sağlıklı olmayı, denge ve uyum çerçevesinde, hastalığı da dengesizlik çerçevesinde ele almaktadır. Hastalığı tedavi etmek üzere, yerel sistemler dengeyi gıdaların, bitkilerin, fiziksel müdahalenin, hareketin, duanın ve sosyal müdahalelerin bir kombinasyonunu kullanarak sağlama arayıĢı içinde olmaktadır. Her biri hastanın semptomlarını ve onun ailesi veya sosyal durumunu kullanan, kendine özgü bir tanı yöntemine sahiptir. Amerikan Yerlileri için sağlık, ruh, fikir ve vücut olarak güçlü olmak ve kendisi, toplum ve dünya ile uyum içinde olmak anlamına gelmektedir. Sağlığın düzeltilmesi için harcanan çabalar, hasta olan kiĢinin ruhunu iyileĢtirme, topluluk ve çevrenin iyileĢtirilmesi üzerine odaklanmaktadır. Bitkisel ilaçların yanı sıra ter atma odası gibi törenler kullanılabilmektedir. Ayurvedik (antik Hint) tıp, gıdaların, bitkilerin, yoganın, meditasyonun ve masajın kullanımı ile, vata (hava), pita (safra) ve kapha (balgam) olmak üzere, üç elementin dengesinin gerçekleĢtirilmesi üzerine odaklanmaktadır. Geleneksel Çin tıbbı teorisini,yin ve yang (zıtlıklar) ve beĢ element (su, tahta, ateĢ, toprak ve metal) arasındaki bir dengeyi akupunktur, bitkiler, gıdalar ve masaj vasıtasıyla gerçekleĢtirmek üzerine kurmaktadır. Qi olarak anılan yaĢam gücü ve enerjisinin meridyenler üzerinden aktığına inanılmaktadır; akupunktur, taichi ve qigong, tümünün enerji akıĢını dengelediğine inanılmaktadır. Tibet tıbbı, Ayurvedik, Yunan ve Çin tıbbi sistemlerini tüm hastalıkların ve rahatsızlıkların zihinden geldiğine inanılan, Budist felsefe ile kombine etmektedir; ana fikri uyum ve iyileĢmeyi merkeze alan yönlendirilmiĢ meditasyona vurgu yapmaktadır. Afrika geleneksel tıbbı hastalığı, bir kiĢinin kendi dengesinin veya sosyal iliĢkilerindeki rahatsızlığın nedeniyle oluĢan fiziksel veya mental bir problem olduğu fikri üzerine kurmaktadır. Tanı, hastalığın ruhsal sebebini tanımlamayı içermektedir; tedaviler ruhsal ve sosyal dengeyi tamir etmek üzere tasarlanmıĢtır ve ritüel ve törenlerin yanı sıra bitkisel tedaviyi, ataların ruhlarına dua etmeyi ve aile müdahalelerini içerebilmektedir. Açıkçası, bu tanımlamalar bu geleneklerden herhangi birisi hakkında bir yargıya varabilmek için oldukça kısadır. Bu yerel medikal sistemlerin her birinin, belirli durumların nedeni, bu durumlara karĢı hassasiyet ve bu durumlar için tedavi ve tanı için özel stratejiler hakkında özel teorileri olduğunu vurgulamaktadırlar. Bu geleneksel sistemler, dünya çapında milyonlarca insanı tedavi etmek üzere hali hazırda kullanılmaktadır. Asya ve Afrika‟da, Dünya Sağlık Örgütü insanların %80‟inin hali hazırda geleneksel tedavilere bağımlı olduğunu tahmin etmektedir. Bir bütün olarak, yerel tıbbi sistemlerin etkinliği hakkında sınırlı sayıda araĢtırma mevcuttur. Çünkü bu sistemler derin olarak kültürle iç içe geçmiĢtir. Pek çok Batı kaynaklı araĢtırma, bir geleneksel sistemden bir elementi veya aracı almıĢlardır ve spesifik bir durum veya hastalığı tedavi etmek üzere test etmiĢlerdir. Örneğin, akupunkturun kemoterapiyle indüklenmiĢ olan bulantı ve kusmayı azalttığı gösterilmiĢtir. Iyengar yoga, kronik sırt ağrısı olan hastalarda, iĢlevleri düzeltmekte ve ağrıyı azaltmaktadır. Taichi, diz osteoartriti olan hastalarda ağrıyı azaltmakta ve fonksiyonu iyileĢtirmektedir. Farklı topluluklar arasında özel uygulamaların etkinliği hakkındaki bilgimiz sınırlıdır. Özel olarak, terapilere karĢı oluĢan yanıtın, iyileĢme geleneklerinin bir parçası olarak, yıllarca “alternatif” yaklaĢımları kullanmakta olan ve sadece yakın geçmiĢte onları uyarlayan popülasyonlar arasında, farklılık gösterip göstermediğini bilmemekteyiz.

28

7-GELENEKSELE KARġILIK MODERN TIP DAHA ETKĠLĠ MĠDĠR? Geleneksel tıbbi sistemlerde, zihin ve ruh vücuttan ayrı olarak düĢünülmemiĢtir. Zihnin ve ruhun sağlığı, fiziksel sağlığın temeli olarak görülmüĢtür. Pek çok geleneksel sistem, fiziksel hastalığa zihnin veya ruhun rahatsızlığının neden olduğunu kabul etmiĢtir. Sonuç olarak, pek çok müdahale zihin ve ruh sağlığını iyileĢtirmek üzere tasarlanmıĢtır. Hint-Tibet Budist geleneğinde, Ģifa, iyileĢme görselleĢtirme, ezberden okuma ve derin nefes alma vasıtasıyla dikkatin disiplini kurma üzerine odaklanmaktadır. Tibetliler, ızdırabın nedenleri ve ızdırabı sonlandırma yaklaĢımları ile ilgilenen kademeli yol olarak adlandırılan, öğretici bir kendi-kendine Ģifa sistemi geliĢtirdiler. Kendi-kendine Ģifa, bir eğitmen tarafından yönlendirilen meditasyon vasıtasıyla öğretilmektedir. Yakın geçmiĢte bu gelenekteki yönlendirilmiĢ meditasyonun, meme kanserinden kurtulanlarda yaĢam kalitesini iyileĢtirdiği gösterilmiĢtir. Afrika geleneksel tıbbı, hastalığın ruhsal sebepleri ve daha sonra da fiziksel belirtileri üzerine odaklanmaktadır. Geleneksel Ģifacılar, topluluğun inanıĢlarını ve normatif değerlerini anlar ve hastanın hastalığının hangi yanlıĢtan kaynaklandığını yorumlar. Müdahale dua, dans etme, Ģarkı söyleme, davul çalma, ritüel veya topluluk törenlerini içerebilmektedir. GeçmiĢte, geleneksel Ģifacılar, kaçırılarak asker olmaya zorlanan çocukların rehabilitasyonu için ritüeller geliĢtirmiĢlerdir. ÖlmüĢ ataları ve ölmüĢ olan yakınları ile barıĢtırma ritüelin bir merkezi parçasıdır. Bu ritüeller, yüzyıllar boyunca topluluğa geri dönen savaĢçıları, barıĢ içinde yeniden kazanmak üzere kullanılmıĢ yöntemlerden adapte edilmiĢtir. Amerikan Yerlileri iyileĢmede, topluluk ve doğayla, sağlık ve uyumu düzeltme üzerine odaklanmaktadır. Hastalığın ruhsal dengesizliklerden köken aldığına inanılmaktadır. Terleme çadırı törenleri ile vücut ve ruhun temizlenmesi önemli bir Ģifa geleneğidir. Diğer ritüeller, tüm topluluğu kapsamaktadır ve davul çalma, Ģarkı söyleme, gırtlaktan Ģarkı söyleme ve duaları içermektedir. Terleme çadırı ritüelleri, bağımlılık davranıĢlarını değiĢtirmek üzere tasarlanmıĢ olan müdahalelerin baĢarısını iyileĢtirmiĢtir. Ekseriyetle, Batı tıbbı eĢdeğer yaklaĢımlara sahip değildir. Batılı tıbbın odağı fiziksel beden için tıbbi ve cerrahi tedavidir. Çoğu müdahale, bireysel hastayı hedeflemektedir. Sağlığı düzeltmek için topluluk temelli ritüeller veya müdahaleler hala çoğunlukla dini kurumların ilgi alanı içindedir. Modern tıp ile yerel sistemler arasındaki fark zihin-beden karĢıtlığından kaynaklanmaktadır. Batıda ilk defa

29

Decartes tarafından tanıtılmıĢ olan zihin ve vücudun ayrılmıĢ ve ayrı olduğu felsefesi modern tıbbın temelini oluĢturur. Fiziksel beden Batı tıbbının odağı haline geldi. Buna karĢın zihin ve ruh münhasıran kilisenin konusu oldu.

8-ZĠHĠN-BEDEN BAĞLANTISI NEDĠR? Bazı zamanlar için, stres, sosyal izolasyon ve depresyon gibi psikososyal durumların, kronik hastalık geliĢim riskini değiĢtirdiği ve ters sonuç riskini artırdığı açık olmuĢtur. Örneğin depresyon kalp hastalığı geliĢme riskini artırmaktadır. Depresif semptomlar da kalp hastalığı olan hastalar arasında,morbidite ve mortalite riskini artırmaktadır. Duygusal destek olmaması, miyokard enfarktüsü olan hastalarda mortaliteyi artırmaktadır. Ani duygusal stres, koroner arter hastalığı olmayan hastalarda kalp yetmezliğine yol açabilmektedir. Psikososyal strese bir aile ferdinin vefatı sosyal rol veya iĢ ile iliĢkili kronik durumlar veya gündelik tartıĢmalar gibi münferit bir hayat hadisesi neden olabilmektedir. Muayyen bir olayın etkisi, bireyin onu nasıl algıladığına bağlıdır; olay bir yaĢamsal tehdit teĢkil ediyor mu? Ediyorsa ne kadar Ģiddetlidir? Bir bireyin olayları fiziksel veya psikososyal tehdit olarak yorumlaması onun kendi deneyimlerine ve bireyin sosyal çevresine dayanmaktadır. Bir olay potansiyel bir risk olarak algılandığında, bir birey öfke veya anksiyete gibi olumsuz duygular yaĢayabilmektedir. Böyle duygular, duygusal hafızayı aktive etmekte ve nöroendokrin stres yanıtını baĢlatan daha önceki streslere yanıtlardaki tepki örüntülerini tetiklemektedir. ġahıslar kendi örüntülü davranıĢ yanıtlarıyla, strese karĢı tepki göstermektedir ve çoğu nihai davranıĢ, stresin olumsuz etkisini (örneğin, sağlıksız gıdalar yemek, kilo alma, sigara içme, sedanter bir yaĢam sürdürmek, ilaç almamak gibi) artırmaya eğilim göstermektedir. Olumsuz psikososyal durumların sağlık üzerindeki etkisi, birkaç on yıl boyunca açık ve nettir. Ancak, son yıllarda potansiyel mekanizmaların anlaĢılmasında büyük mesafeler kat edildi. Psikososyal Stres Sağlığı Nasıl Etkilemektedir? Stres kademelerinin tekrarlanan tetiklenmeleri sağlık ve adaptasyonun çoklu yönlerini ters yönde etkilemektedir. Psikososyal stresin, hastalık ve sağlıkla iliĢkisinin en göze çarpan potansiyel olarak modifiye edilebilir mekanizmalardan biri olduğuna dair yeni kanıtlar mevcuttur.

Allostatik Yüklenme Ters davranıĢsal, psikososyal, sosyal, fizyolojik ve çevresel stresörlerce oluĢan birikimi ölçmek üzere bir yaklaĢım tanımlanmıĢtır. Stres, adrenal medulladan katekolaminlerin salınması ve adrenal korteksten kortizol salınması ile sonuçlanan, spesifik nöral ve endokrin yanıtlara neden olmaktadır. Akut stres yanıtı, sağ kalıma yönelik tehditlere karĢı korumak üzere tasarlanmıĢtır. Ancak, kronik stres özellikle psikososyal stres, sağlık üzerine olumsuz bir etkiye sahip olabilmektedir. Kronik stres,homeostazın merkezindeki biyolojik düzenleyici süreçlerle etkileĢmektedir. Kronik stres, yükselmiĢ ve düzleĢtirilmiĢ olan diurnal kortizol seviyelerini ve yükselmiĢ olan gece boyu idrar kortizolü ile anormal sirkadiyen kortizol ritimleri ile sonuçlanarak hipotalamik-pitüiter-adrenal (HPA) aksı bozmaktadır. Stres parasempatik fonksiyona karĢı, sempatik fonksiyonda bir artıĢla ve yükselmiĢ idrar katekolaminleri ile sonuçlanarak, otonomik dengeyi de bozmaktadır.Allostatik yüklenme olarak söylenen, biriken stresi de gösteren çoklu stres yanıtı biyolojik belirteci mevcuttur. MacArthur BaĢarılı YaĢlanma ÇalıĢmalarında, allostatik yüklenmenin potansiyel ters sonuçları, 70-79 yaĢ aralığında 736 sağlıklı erkek ve kadınlarda, değerlendirilmiĢtir. Kardiyovasküler hastalık riskli olmayanlar arasında, yüksek allostatik yüklenmeli

30 hastalarda daha yüksek mortalite vardı. Daha fazla sosyal çevresi ve sosyal bağları olan daha yaĢlı erkeklerde, daha düĢük allostatik yüklenme skorları mevcuttu. Kronik stres altındaki kiĢiler, daha fazla nöroendokrin ve kardiyovasküler yanıtlara ve dolayısı ile daha fazla kötü sağlık sonuçlarına sahiptirler.

Stres Reaktivitesi Sempatik-parasempatik dengeyi ölçmeye yönelik çabalar, kalp atım hızındaki ve kan basıncındaki değiĢkenliği de içeren stres reaktivitesi üzerine odaklanmıĢtır. Günlük yaĢam bağlamında kardiyovasküler reaktiviteyi ölçen çalıĢmalar, kıymetli öngörüler ile sonuçlanmıĢtır. Örneğin, günden güne değiĢen sosyal etkileĢimler, kardiyovasküler reaktivite ile iliĢkili olabilmektedir; değiĢiklikler olaya katılan iliĢkiye bağımlıdır. Olumsuz sosyal iliĢkiler, artmıĢ kardiyovasküler reaktiviteye yol açarak sempatik sinir sisteminin aktivasyonuna neden olabilmektedir. Strese reaktivitesi artmıĢ olan kiĢiler olumsuz etkide, uzun süren bir artıĢa sahiptir. Bunun aksine, birisinin partneri ile pozitif sosyal etkileĢimi süresince, kan basıncı, diğer kiĢilerle iletiĢiminde olandan daha düĢüktür. Bazı çalıĢmalarda, yükseltilmiĢ kardiyovasküler reaktivitenin sağlığa etkisi sosyoekonomik duruma bağımlıydı. O halde, sosyal içerik ve destek stres reaktivitesini değiĢtirebilmektedir. Stresörlere karĢı artmıĢ kardiyovasküler reaktivite,kardiyovasküler hastalığı öngörebilir. Kronik iĢ stresi, anlamlı sağlık sonuçlarına sahiptir. Whitehall çalıĢması, yüksek kronik iĢ-iliĢkili stresli çalıĢanların, yüksek bir koroner arter hastalığı insidansına ve kalp hastalıklarından kaynaklanan yüksek ölüm oranlarına sahip olduğunu gösterdi. Yüksek iĢ stresi, kötü sağlık davranıĢlarının (düĢük fiziksel aktivite, kötü diyet) ve obezitenin geliĢiminin yanı sıra, metabolik sendromun dört komponenti (yüksek açlık glukozu, yüksek trigliseritler, büyük bel çevresi ve düĢük yüksek-dansiteli lipoprotein kolesterolü) ile bağlantılıdır. Önemli bir Ģekilde, yüksek iĢ stresi düĢük kalp atım hızı ile de bağlantılıdır. DüĢük kalp atım hızı değiĢkenliği, düĢük vagal tonus-yani azalmıĢ parasempatik ve artmıĢ sempatik aktiviteye karĢılık gelmektedir. DüĢük kalp atım hızı değiĢkenliği, artmıĢ tüm nedenlere bağlı mortaliteyi ve artmıĢ koroner kalp hastalığı riskini öngörmektedir. Kalp atım hızı değiĢkenliği (vagal aktiviteyi yansıtan yüksek frekanslı bileĢen) ile medyalprefrontal korteksteki kan akımındaki duyguya spesifik değiĢiklikler arasında bir korelasyon vardır.

Kolinerjik Enflammatuvar Yolak Parasempatik tonüsü ve kalp atım hızı değiĢkenliğini kontrol eden vagus siniri pro- ve anti-enflamatuvar sitokinlerin salınmasına da aracılık etmektedir. Vagus siniri sayesinde, sinir sistemi, kolinerjik ve anti-enflamatuvar yolak sayesinde, enflamasyonu hissetme ve baskılama yeteneğine sahiptir. Vagus sinirinin stimülasyonu, pro-enflamatuvar sitokinlerin (interlökin-6 ve tümör nekroz faktör) salınımını inhibe ederek, enflamatuvar yanıtı inhibe eden asetilkolin salınımına yol açmaktadır. Pro-enflamatuvar sitokinler patojenlere karĢı korumak üzere salındığında, salınma hızlı ve lokalize bir reflekstir, ancak eğer pro- enflamatuvar sitokinler uzamıĢ bir periyot boyunca salınmıĢsa, romatoid artrit, enflamatuvar barsak hastalığı ve ateroskleroz gibi, hastalıklara yol açan veya bu hastalıkları alevlendiren bir sistemik hümoral yanıt yaratabilmektedir.

Stres ve Beyin

31

GeniĢ bir literatür kitlesi, kronik stresin hipokampüs ve amigdala yapısı ve fonksiyonu üzerindeki etkilerini vurgulamaktadır. Hipokampüs hem bağlamsal bellek hem de deklaratif bellek için önemlidir. ġiddetli stres ve yükselmiĢ steroid seviyeleri, belleği reversibl bir Ģekilde bozmaktadır ve potansiyel bir tehdidi değerlendirmede önemli olan, bağlamsal belleğin güvenirliğini etkileyebilmektedir. Stres hormonlarının yüksek seviyeleri de deklaratif belleği reversibl olarak bozmaktadır. Kronik stres hipkampüs (HPA aksına negatif geri besleme sağlayan) boyutunda bir azalmaya neden olabilmektedir. Ancak, en azından hipokampüsteki dentat girusta, bazı plastisite bulguları mevcuttur: primatlarda, egzersiz ve zenginleĢtirilmiĢ çevreler ile yeni hücrelerin sayısı artırılmıĢtır. Bir çalıĢma, sosyal olarak devre dıĢı kalmıĢ olan yaĢlı hastaların, sosyal sorumluluğun hipokampüsteki stresle iliĢkili hasarlara karĢı bir tampon oluĢturması gerçeği ile, biliĢsel bir düĢüĢe geçtiklerini göstermiĢtir. Amigdala ve prefrontal korteks de, strese karĢı, afektif ve dikkate dair yanıta katılmaktadır. Amigdala duygusal öğrenmenin yanı sıra tehdit tanınması ve korkuda önemlidir. Kronik stres amigdalada (HPA aksına pozitif geri besleme sağlayan) artıĢlara yol açmaktadır. Prefrontal korteks, muhtemelen amygdala üzerinde majör bir inhibituvar etki ortaya koymaktadır. Kronik stres,prefrontal korteksle etkileĢime girmektedir ve azalmıĢ iĢlevsel bellek ve problem çözmede bozulmayla sonuçlanmaktadır. Aynı sınav stresini yaĢamakta olan tıp öğrencileri arasında, yüksek algılanmıĢ stres seviyesi olanların, düĢük algılanmıĢ stres seviyesi olanlara göre, dikkat kontrolünde daha fazla bozulmaya sahip olduklarını göstermiĢtir. Önemli olarak, 1 aylık tatilden sonra, prefrontal korteksteki bozulma reversibl idi. O halde stres biliĢ, dikkat ve duygusallığa çok yönlü katılmakta olan hipokampüs, amigdala ve prefrontal kortekste, hem geri dönüĢlü hem de geri dönüĢsüz değiĢimlerle sonuçlanmaktadır.

Stres ve Telomer Uzunluğu Kronik stres hücresel yaĢın bir belirteci olan telomer uzunluğu ile de iliĢkilidir. Telomerler yeterince kısaldığında, hücre yaĢlanmaktadır. Önemli bir çalıĢmada, sağlıklı çocukların annelerine karĢın, kronik olarak hasta olan çocukların anneleri değerlendirildi; hipotez, hasta çocukların annelerinin sağlıklı çocukların annelerine göre daha büyük algılanmıĢ strese sahip olacakları ve böylece daha kısa telomerlere sahip olacakları idi. Fakat, araĢtırmacılar telomer uzunluğunda, telomer aktivitelerinde veya oksidatif streste hiçbir fark bulamadılar. Ancak, her iki anne grubunda da, telomer uzunluğu algılanmıĢ stresle korele idi, spesifik olarak annelerin algılamıĢ oldukları stres ne kadar yüksekse telomer de o kadar kısaydı. DüĢük stresli annelerin aksine yüksek stresli anneler telomer uzunluğunda, bir on yıla eĢdeğer yaĢlanmaya sahiptiler. ÇalıĢma çapraz kesitsel olduğu için, korelasyonun nedenselliği temsil edip etmediği ortaya konmamıĢtır. O halde, akut olaylara karĢı korumak üzere tasarlanmıĢ olan stres yanıtı, kronik bir yanıta dönüĢürse, hücresel yaĢlanma ve HPA aksını, parasempatik-sempatik tonüs, vagus siniri ve santral sinir sistemini de kapsayan düzenleyici sistemlerin çok boyutlu yönleri üzerinde, ters bir etkiye sahip olabilmektedir.

BütünleĢtirici Müdahaleler Stres Etkisini Nasıl Azaltmaktadır? Stres etkisini azaltmada pek çok bütünleĢtirici müdahalenin çalıĢtığı bir anahtar mekanizma olması muhtemeldir. Ters sağlık etkisi olan stresörün gerçek büyüklüğünün önemli olmadığını ve bireyin stresör algısının önemli olduğunu kavramak gerekir. O halde, kronik olarak hasta çocukları olan iki annede, telomerler yüksek stres algısı olan annede kısalmıĢtır, fakat düĢük stres algısı olan annede

32 kısalmamıĢtır. YaklaĢmakta olan bir sınav hakkında, yüksek algılanmıĢ stres seviyeleri olan tıp öğrencileri dikkat kaymaları ve prefrontal korteks fonksiyonu bozukluğuna sahipken düĢük stres algısı olanlar sahip değildi. BütünleĢtirici müdahaleler bir kimsenin kendi kontrolündeki ve kendi duygu ve mizacını düzenleme yeteneğindeki güven aralığını artırmak üzere, neredeyse tek düze bir Ģekilde tasarlanmıĢtır. Bu müdahalelerin pek çoğu, o anda bireyin içinde bulunduğu durum ve yargısız farkındalığı baĢarabilmesi üzerine odaklanmaktadır. Zihin ve beden arasında daha büyük harmoni yaratabilmek üzere farklı teorileri kullanarak tasarlanmıĢtır. BiliĢsel sinirbilim, meditasyonu bir dikkat disiplini olarak anlamaya baĢladı; stresin azaltılması öğrenme vasıtasıyla gerçekleĢtirilmektedir. Bu model meditasyonu, duayı, yönlendirilmiĢ görselliği, ezberden okumayı, Ģarkı söylemeyi, davul çalma ve tekerlemeyi kullanan geleneksel tıbbi sistemlerin görünümü ile tutarlıdır. Yoga, taichi ve qigong hareket ve meditasyonu kullanan uygulamaların örnekleridir. Klinik olarak stres yaĢayan toplulukların çalıĢmaları, biliĢsel dikkat düzenlemeyi harekete geçirerek stresi azaltmayı amaçlayan müdahalelerin ve duygusal davranıĢın nöroendokrin ve immün fonksiyonda düzelme ve yaĢam kalitesinde iyileĢme ile sonuçlandığını göstermiĢtir. Çok az sayıdaki küçük çalıĢmalar, bir müdahaleye karĢı, yanıtta kalp atım hızı değiĢkenliğindeki değiĢiklikleri bildirmiĢlerdir. Transandantal meditasyon ve biyo-geribildirim kardiyak hastalarda kalp atım hızı değiĢkenliğini artırabilmektedir; akupunktur da kalp atım hızı değiĢkenliğini artırabilmektedir. Kalp atım hızı değiĢkenliğini artırmak üzere tasarlanmıĢ olan müdahaleler, enflamatuvar barsak hastalığı veya romatoid artrit gibi yüksek pro-enflamatuvar sitokinler ile bağlantılı durumları olan hastaları hedeflemelidir. Meditasyon kan basıncı ve insülin direncini de düzeltebilmektedir. Beyin plastisitesi ve telomer kısalığı açısından, çalıĢmalar, sadece müdahalelerin etki değiĢiklikleri potansiyelini değerlendirmeye baĢlamıĢtır.

9-HASTALAR NEDEN BÜTÜNLEYĠCĠ MÜDAHALE ARAYIġI ĠÇĠNDE OLMAKTADIR? Ġlk olarak, hastalar iyileĢme sürecinde ve Ģifa haline dönerken -yani kendi kendine iyileĢirken aktif rol oynamak istemektedir. Kendi kendine iyileĢme hekimlere garip görünebilen bir kavramdır, halen kendi kendine iyileĢmenin (yani rejenerasyon) yaralanma sonrası tamir etmeye olanak tanıdığını bilmekteyiz. Hastanın güçlendirilmesi ve aktif yükümlülük sağlık sonuçlarının majör belirleyicileridir. Büyük hacimli bir literatür kitlesi bir kimsenin bir Ģeyler yapma yeteneğinde, güvenin-yani özyeterlilik- güçlü bir baĢarı öngörücüsüdür. Daha fazla çalıĢma, hastaların kendi sağlık sonuçlarını etkileyebileceğine inanıp inanmamalarının önemini göstermiĢtir. Kendi sonuçlarını etkileyebileceklerini düĢünen kiĢiler (bir iç loküs kontrolü olanlar) ne yaparsa yapsın hiçbir Ģey değiĢmeyeceğini düĢünenlere göre (bir dıĢ loküs kontrolü olanlar) hastalıklarla daha iyi baĢ etmektedir. Önemli olan, loküs kontrolünün sağlık sonuçlarını ve davranıĢlarını öngörebildiği yirmi yıldan daha uzun bir süreden beri bilinmekteydi. Kendi eylemleri ile olayları etkileyebileceklerine inanmıĢ olan on yaĢındakiler, daha büyük bir dıĢsal loküsü olanlara göre azalmıĢ bir obezite ve psikolojik rahatsızlık riskine sahiptirler. Özyeterlilik iyileĢtirilebilmektedir; yani hastalar en azından kısa bir süre için hastalıkla baĢ edebilme yeteneklerindeki güveni artıracak stratejileri öğrenebilmektedir. Eylem planlamayı, davranıĢ modellemesini, problem çözmeyi ve bir karar verme modelini de içeren bir kendi-kendini idare kursu,özyeterliliği artırabilmekte ve hastanede yatıĢları azaltmaktadır. Pek çok hastalık idare kursu, bu modele atıfta bulunmaktadır fakat

33 daha ziyade hastanın izlemesi ve hemĢire veya hekime bildirmesine odaklanan, potansiyel olarak özyeterliliğin temeline zarar veren ve dıĢsal loküs kontrolü teĢvik eden bu modelde özyeterliliği iyileĢtirme kritik içerikleri, karar verme ve problem çözme eksik kalmaktadır. ġimdiye kadar, sadece az sayıdaki tamamlayıcı yaklaĢım tıbbi merkezlerde yaygın bir kullanımı gerçekleĢtirmiĢtir. Tamamlayıcı ve alternatif tıbbi terapiler arasında, akupunktur gerilim tipi baĢ ağrılarında yararlıdır, kanser hastalarında bulantı kusma ve diğer semptomları düzeltebilir tedavi esnasında kan basıncını yaklaĢık olarak 5,4/2,0mmHg düĢürmektedir fakat tedavi durdurulduktan sonra düĢürmemektedir; kronik bel ağrısı için bazı faydalar sağlamaktadır; fakat periferik eklem osteoartriti için küçük ve muhtemelen klinik olarak dikkate değer olmayan yararlar sağlamaktadır. Tai chi fibromiyalji için etkin bir tedavi olabilmektedir. Birbiriyle karĢılaĢtırıldığında, Echinacea yaygın soğuk algınlığı için etkin değildir, hipnoterapi sigarayı bırakma tedavisinde etkin değildir ve glukozamin ve kondroitin kalça ve diz osteartriti için faydalı değildir.

10- ĠLAÇLARIN GELĠġĠM EVRELERĠ NASILDIR? Ġlaç günlük yaĢantımızda, modern tıbbın evlerimizdeki vazgeçilmez temsilcisidir. Dünya ilaç tüketimi yıllık 150 milyar doları aĢmıĢ ve ilaç sektörü kazanç yönünden en iyi sektörlerden birisi olmuĢtur. Bu sektörde ayakta kalabilmenin koĢulu devamlı yeni ürünler piyasaya sürmektir. Yeni ilaçların bulunması ve geliĢtirilmesi çok yüksek Ar- Ge harcamaları ve yüksek seviyede kalifiye personel gerektirir. Örneğin Ġngiltere‟de ilaç sektöründe çalıĢan her beĢ kiĢiden biri Ar-Ge bölümünde görev alan klinisyen hekim, klinik farmakolog, istatistikçi gibi uzman kalifiye personeldir. Türkiye‟de ise ilaç endüstrisinin araĢtırma kapasitesi son derece zayıftır. Endüstrinin sermaye birikimi araĢtırma giderlerine harcama yapacak seviyede değildir. Bu konuda sektörün devlet organlarınca, teşvik edilmesi şarttır. ĠĢe, teknik uzman personel yetiĢtirilmesiyle baĢlanabilir. Çünkü bir araĢtırmayı baĢlatıp, yürütebilecek uzmanlaĢmıĢ gruplara ihtiyaç vardır.

34

Ġlaç endüstrisinin araĢtırma faaliyetleri temel araĢtırma, uygulamalı araĢtırma ve geliĢtirme olarak üç grupta incelenebilir: a) Temel Araştırma: Sağlık sorunlarına cevap vermek için konusu, amacı, programı önceden saptanmıĢ yeni buluĢlara yönelik çalıĢmalardır. b) Uygulamalı Araştırma: Eldeki bilimsel bulgulara dayanılarak yeni bir ürünün ortaya çıkarılması için yapılan kimyasal, farmasötik, analitik, biyolojik ve farmakolojik çalıĢmalar veya yeni ilaç üretimi için endüstriyel teknolojinin geliĢtirilmesi yönündeki çalıĢmalardır. c) Geliştirme: Mevcut bir ürünün dayanıklılık, tıbbı uygulama kolaylığı, biyolojik etkinlik niteliklerini, üretim ve kontrol teknolojisini geliĢtirmeye yönelik çalıĢmalardır. Türkiye'de ilaç endüstrisi Ģu ana kadar genellikle geliĢtirme çalıĢmaları yapabilmiĢtir.

1 Klinik Öncesi Değerlendirmeler Ġlaçlar doğal kaynaklardan veya kimyasal sentezle elde edilirler. Kaynak ne olursa olsun her ilacın kimyasal yapısı net olarak ortaya konulmalıdır. Ġlaç adayı maddenin saf olarak elde edilmesinden sonra madde ile ilgili çalıĢmalara baĢlanır. Bu çalıĢmalar iki aĢamada gerçekleĢir. Kimyasal yapısı belli, fiziksel özellikleri bilinen madde ile hayvanlar üzerinde in vitro ve in vivo çalıĢmalar yapılmasıdır. Bu en az dört farklı tür hayvanda yürütülen deneyleri içerir. Son aĢamada maymun deneyleri yapılır. Maddenin etkili olduğu organlar veya vücut sıvılarında birikimi, metabolizması ve parçalanma ürünleri incelenir. Tüm bu deneyler 5-8 yıl sürer. Bu sırada yapı-etki iliĢkisini ortaya koyan çalıĢmalar da yapılır. Akut, subakut ve kronik toksisite değiĢik hayvan türlerinde ve değiĢik yollardan verilerek saptanır. Toksik dozlar ve toksik etkiler araĢtırılır. Elde edilen bilgiler uluslararası dergilerde yayımlanır. Sadece bir tek laboratuvar ya da araĢtırma grubunun elde ettiği sonuçlara genellikle Ģüphe ile bakılır. Daha sonra ilaç adayı madde farmasötik teknoloji yönünden incelenir. Hangi farmasötik Ģeklin uygun olacağı ve hayvanlarda oluĢturulan bu Ģekillerin biyolojik yararlanımı saptanır.

2 Klinik Denemeler Klinik öncesi değerlendirmeler sonucu ilaç olmaya elveriĢli olan maddeler insanda deneme aĢamasına ulaĢır. Bir ilaç adayı maddenin insanda denenmesine baĢlanmadan önce, araĢtırma protokolunun yazılması, araĢtırma izninin alınması, protokole göre araĢtırmanın yürütülmesi, sonuçların analizi ve rapor edilmesi, yetki ve sorumluluğun kimlere ait olacağı açık bir Ģekilde belirlenmelidir. Bu konuda en yetkili uzman bir “klinik farmakolog”dur. Klinik farmakolog, tıbbi farmakolojinin temel yöntem ve yaklaĢımları ve hekimlik becerileriyle, ilaç adayı kimyasal maddenin gönüllü insanlar üzerinde denemelerinin yapılmasıyla uğraĢan bir uzmandır.

Klinik Deneme Dönemleri I. Dönem (Faz I) Denemeleri: Ġlaç adayı maddenin insana ilk kez uygulanması söz konusudur. Genellikle hastalık belirtisi olmayan, sağlıklı az sayıdaki (10-50) gönüllü üzerinde gerçekleĢtirilir. Amaç; insanda güvenli kullanılabilecek en yüksek dozu saptamak, farmakokinetik özelliklerini tanımlamak ve istenmeyen akut etkilerini ortaya çıkarmaktır. Denemeler genellikle özel araĢtırma merkezlerinde ve klinik farmakologların denetiminde yapılır. Gönüllüler çoğu zaman firmaların kendi personeli, tıp öğrencileri, hastane personeli arasından seçilir. Denemelerde en önemli sorun insana verilecek ilk dozun saptanmasıdır. Gönüllü ve ilgili personel tüm ayrıntısıyla ilaç adayı maddeyi tanır.

35

Bazı ilaçlar bu dönemde hasta gönüllülere uygulanmak zorundadır; a) Antiromatizmal ilaçlar gibi normal kimsede cevap alınması ve doz saptanması mümkün olmayan ilaçlar b) Kanser tedavisinde kullanılacak ilaçlar gibi toksisite riski çok fazla olan ilaçlar. Bu dönem denemelerinde, çeĢitli organların fonksiyonlarıyla ilgili klinik biyokimyasal analizlerin detaylı olarak yapılması uygun görülmektedir. II. Dönem (Faz II) Denemeleri: I. Dönemde saptanmıĢ dozla ilgili verilere göre kısıtlı sayıda gönüllü hastada (100-150) ilacın terapötik veya profilaktik etkinliğini incelemek amacıyla yapılır. Ġlacın optimum dozu ve doz intervali saptanır. Dozun etkinliğini değerlendirmek için plasebo ve/veya piyasada satılan standart bir ilaçla karĢılaĢtırma yapılır. Genellikle tek-kör metodu uygulanır. Özel klinik merkezlerde yapılır. Hastaların seçimi ve ölçümü yapılacak parametrelerin iyi belirlenmiĢ olması çok önemlidir. Veriler uzmanlar tarafından devamlı olarak gözden geçirilir. III. Dönem (Faz III) Denemeleri: Çok sayıda gönüllü hasta üzerinde (binlerce) yapılır. Aday ilacın, diğer piyasadaki standart ilaçlara nazaran etkinliğinin ve yarar/zarar oranının ispatlanmasına yönelik çalıĢmalardır. Genellikle aynı protokole göre ve aynı zaman diliminde birçok farklı merkezde birden yapılarak (mültisentrik) zamandan kazanmaya çalıĢılır. Genellikle çift kör (double-blind) ve çapraz (cross- over) teknik uygulanır. Bu dönem planlanması güç ve fazla sayıda veri ve analizler sebebiyle en pahalıya mal olan dönemdir. Genellikle klinikteki uzmanlar tarafından yürütülür. Bu dönem sonunda değerlendirmeler uygunsa ilaç adayı madde için ilgili makamlara ruhsat baĢvurusu yapılır. IV. Dönem (Faz IV) Denemeleri: Ġlaç farmasötik müstahzar olarak ruhsat aldıktan sonra piyasada satılmaya baĢlar. Normal koĢullarda, yeni ilacın kabul edilen endikasyonlar üzerinde emniyet ve yan tesirler açısından izlenmesidir. Bazı ülkelerde ilaca ruhsat verilirken yeterli bir Ģekilde hazırlanmıĢ bir IV. dönem projesinin sunulması Ģart koĢulur. Amaç etkililik ve güvenliliği daha da yerleĢtirmektir.

Ġlaçların Ruhsatlandırılması Tüm gerekli bilgilerin elde edilmesi için klinik denemeler 4-6 yıl sürer. ABD'de insanlarda çalıĢılmasına karar verilen ilaç adayı madde için FDA'ya (Food and Drug Administration) baĢvurulur. FDA farmasötik Ģekildeki bu maddeye IND (Investigational New Drug) onayı verir. III. Dönem çalıĢmaları sonucu olumlu görülünce, firma ruhsat almak için FDA'ya tekrar NDA (New Drug Application) baĢvurusunda bulunur. FDA bu baĢvuruya olumlu yanıt verirse ilaç artık pazara sunulur. T.C. Sağlık Bakanlığı, Türkiye Ġlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TĠTCK), ülkemizde yürürlükte olan ilgili mevzuat gereğince gönüllü insanlar üzerinde yürütülen akademik veya destekleyicisi olan klinik araĢtırmaların kayıtlarının tutulduğu merkezdir. Türkiye‟de ruhsat için baĢvuru yapılacak makam da burasıdır. Ruhsat alma aĢamasında “kabaca” baĢvuru için gerekli evraklar Ģunlardır: 1. Aktif maddenin kimyasal, fiziksel özellikleri, analiz ve kontrol yöntemleri. 2. Üretim metodu ve ambalaj malzemelerinin özellikleri. 3. Farmakolojik bulgular ve öteki ilaçlarla uyumsuzluklar konusunda tüm bilgiler. 4. Tüm klinik öncesi ve klinik denemelerin sonuçları. 5. Toksikolojik bilgiler. 6. Biyoyararlanım bulguları. 7. Ġlaç adayı madde ile yapılmıĢ tüm bilimsel yayınlar. 8. Prospektüs. 9. DıĢ ve iç ambalaj Ģekli.

36

Ġlgili makam, tüm bu belge ve bilgilere ek olarak baĢka bilgiler talep edebilir. Uygun görülen baĢvurulara ruhsat verilir. Ġlaç piyasaya sunulur. Uygulayan hekimlerin elde ettiği sonuçlara göre zamanla yeni ilacın satıĢı artar ya da azalır. Belli bir süre sonra, baĢka firmaların aynı indikasyon için kullanılacak daha avantajlı ilaçları piyasaya çıkabilir. Her yeni ilacın belli bir piyasa ömründen bahsedilebilir.

11- ĠLAÇLARIN ETKĠSĠNĠ DEĞĠġTĠREN FAKTÖRLER NELERDĠR? KiĢilere ilaçların aynı dozları verildiğinde yanıtta büyük farklılıklar görülebilir. Yani belirli bir etki oluĢturmak için gerekli olan doz kiĢiden kiĢiye değiĢebilir. Bu değiĢkenlik iki seviyede oluĢabilir: a) Verilen doz gereken plazma ilaç konsantrasyonunu oluĢturamamıĢtır. b) Plazma konsantrasyonu aynı olmasına rağmen etkide farklılık oluĢmaktadır. Birçok ilaç için etki Ģiddeti plazmadaki ilaç konsantrasyonu ile iyi bir korelasyon gösterir. YaĢ, genetik ve çevresel faktörler, hastalık Ģiddeti, aynı anda baĢka ilaç veya maddenin vücutta bulunması gibi bireyler arası değiĢkenlik yapan sebepler her iki olayda da etki gösterebilir. Bu bireyler arası farklılık oluĢturan faktörler: 1-Vücut Ağırlığı, Yaş ve Cinsiyet: Ġlacın dağılım hacmi bir kiĢiden diğerine değiĢebilir. Çünkü ilacın dağıldığı vücut sıvı hacimlerinin miktarı kiĢinin vücut ağırlığı ve yaĢıyla değiĢebilir. Genellikle kitaplarda önerilen dozlar 70 kg. civarı vücut ağırlığında, orta boylu eriĢkin içindir. ġiĢman kimselerde adipoz doku fazladır. Ġlaçlar yağ dokusunda hiç ya da çok az dağılır. Hesaplarda bu nedenle ideal vücut ağırlığı gözönüne alınmalıdır. Bunu saptamak için hazırlanmıĢ özel boy - ağırlık çizelgeleri kullanılabilir. Dozun vücut yüzeyine göre (doz /m2 ) saptanması da mümkündür. KiĢinin vücut yüzey alanı, boy ve vücut ağırlığından faydalanılarak bazı formüllerle belirlenebilir. YaĢ faktörü, özellikle küçük çocuklarda ve yaĢlılarda önemlidir. Çünkü biyotransformasyon hızı eriĢkine oranla küçüklerde daha yüksek, yaĢlılarda daha düĢük bulunabilir. Biyotransformasyon ve eliminasyon organlarının durumu, vücut ağırlığından çok vücut yüzeyi ile daha sıkı iliĢki gösterir. Ġlacın yarılanma ömrü yeni doğanlarda ve yaĢlılarda, eriĢkinlere göre oldukça uzun bulunmaktadır. Bunlar gözönüne alınarak pediatrik ve geriatrik hasta gruplarında dozlar özel olarak saptanmalıdır. Çocuklarda kullanılacak dozu belirlemek için çeĢitli formüller geliĢtirilmiĢtir. (Augsberger ve Clark formülleri gibi). YaĢlılarda organ fonksiyonlarının durumu yanında, unutkanlık neticesi ilacın alınmaması durumu da gözönüne alınmalıdır. Uyunç sorunu sadece yaĢlılarda değil, psikiyatrik hastalarda da problem oluĢturur. 37

Cinsiyet, ilaçların büyük çoğunluğunda farklılık oluĢturmaz. Cinsiyet hormonlarının farklılığı bazı ilaçların kullanımında dikkat gerektirebilir. Yine bazı ilaçlara kadınlar daha duyarlı olabilmektedir (trisiklik antidepresanlar gibi). 2-Gebelik ve Emzirme: Gebelikte annenin aldığı ilaçların büyük kısmı, plesenta aracılığıyla fötusa da dağılır. Bu ilaçların bir kısmı fötüs üzerinde toksik etkiler oluĢturabilir. Bu etkileri inceleyen bilim dalına teratoloji adı verilmektedir. Özellikle gebeliğin ilk üç ayında fötusun duyarlılığı çok yüksektir (organogenez dönemi). Sonraki dönemlerde duyarlık azalır. Herhangi bir ilacın gebeliğin ilk üç ayında tümüyle güvenilir olduğunu kanıtlamak çok güçtür. Bu yüzden ilaç firmaları birçok ilaç için "hamilelerde önerilmez" ibaresini kullanırlar. ABD'de FDA tarafından ilaçlar teratojenik etki yönünden risk derecesine göre 5 sınıfı ayrılmıĢtır (A,B,C,D ve X). A sınıfı gebelerde en güvenli, X sınıfı ise kesinlikle kontrendike olan ilaçları içerir. Emzirme sırasında ilaçların büyük bir kısmı süt aracılığıyla bebeğe geçebilir. Bazı durumlarda bu ciddi sorun oluĢturabilir (östrojenler, lityum, antitiroid ilaç kullanımındaki gibi). Böyle durumlarda ya emzirme ya da ilaç alımı kesilmelidir. 3-Eliminasyon Organlarının Hastalıkları: Ġlaçlar genellikle böbrekler ve karaciğer aracılığıyla itrah edilirler. Böbrek fonksiyon bozukluğunda, birçok ilacın itrahı azaldığından toksisiteleri önemli ölçüde artar. Bu gibi ilaçlardan bazıları; tüm aminoglikozid antibiyotikler, digoksin, lityum ve fenobarbitaldir. Böbrek fonksiyon bozukluğu saptandığında ilaçların dozu azaltılır. Bu saptama endojen kreatinin klerensi (normal bir eriĢkinde 120-130 ml/dakikadır) ölçülerek kolayca yapılabilir. Karaciğer fonksiyonunda aksamalarda bazı ilaçların (diazepam, kloramfenikol, parasetamol gibi) klerensi azalır. Bu durumda da doz ayarlamasına gidilmelidir. Ne yazık ki böbrekler için fonksiyon bozukluğu tayininde kullanılan kreatinin klerensi gibi, duyarlı bir fonkiyon testi karaciğer için söz konusu değildir. Ölçülebilen karaciğer fonksiyon testleri (serum glutamik oksaloasetik transaminaz; SGOT, serum glutamik piruvik transaminaz; SGPT, laktik dehidrogenaz ve alkalin fosfataz gibi) bozukluğu tam yansıtamamaktadır. Bu konuda en bariz örnek, akut viral hepatitte, testler bozuk fakat ilaçların hepatik klerensi genellikle normaldir. Bu durumu gözönüne alıp, karaciğer fonksiyon bozukluğundan Ģüphelenildiğinde, ilaçların plazma düzeylerini ölçmek daha sağlıklı bir sonuç verir. 4-Çevresel Faktörler ve Diyet: ÇeĢitli kimyasal maddeler özellikle biyotransformasyonda önemli bazı enzim sistemlerinin aktivitesini ve/veya miktarını değiĢtirebilmektedir. Bunlardan bazıları: a) Organik klorlu insektisidler, kömür ve petrol ürünlerinin yanması sonucu havaya karıĢan benzopiren ve benzeri polisiklik aromatik hidrokarbonlar mikrozomal enzimleri indükler. b) Sigara dumanından ya da motorlu taĢıt ekzoz gazından çıkan karbonmonoksit (CO), P-450 sitokrom enzimlerini (karaciğerin oksidasyon yapan en önemli mikrozomal enzimleri) inhibe eder. KurĢun ise bu enzimlerin biyosentezini inhibe eder. Biyotransformasyon yapan enzimler üzerinde bazı besin maddeleri, katkı maddeleri, alkol ve kahve gibi içkiler etkili olabilir. Sonuçta kiĢinin ilaca karĢı reaksiyonunda değiĢiklikler meydana gelir. Besin ilaç etkileĢimiyle ilgili bilinen en iyi örnek, monoamin oksidaz inhibitörü ilaç kullananlarda içinde fazla miktarda tiramin içeren küflü peynir ve Ģarap gibi besinler alındığında, hipertansif krizler oluĢmasıdır. 5-Genetik Faktörler: Kalıtsal faktörlerin ilaç etkisinin bireysel farklılık göstermesinde önemli rolü saptanmıĢtır. Plazma ilaç konsantrasyonundaki bireyler arası farklılığın en önemli nedenlerinden biri ilaç metabolizma hızındaki değiĢkenliklerdir. Bir ilacın farmakokinetiği homozigot (tek yumurta) ve heterozigot

38

(çift yumurta) ikizlerde karĢılaĢtırılmak suretiyle, hız farklılığında genetik faktörlerin rolü saptanabilir. Ayrıca idiosenkrazi ve aĢırı duyarlık reaksiyonlarının açıklanmasında da genetik faktörler sebep gösterilmektedir. Bu etkileri inceleyen bilim dalına farmakogenetik adı verilmektedir. Bu konuda bazı bilinen örnekler: a) Eritrositlerinde glukoz 6-fosfat dehidrogenaz (G6PD) enzimi eksik olan kimselerde aspirin, kinidin ve sulfonamidlerin akut hemolitik anemi oluĢturması. b) Delta-aminolevülinik asid sentetaz (ò-ALA) enziminin genetik faktörlere bağlı artmıĢ olması sonucu barbitüratlar, östrojenler ve sülfonamidlerin akut intermittan porfiria krizleri oluĢturması. c) Karaciğerde N-asetiltransferaz enzimi izoniazidi inaktive (asetile) eder. Ġzoniazidin yarı ömrü ilacın hangi hızda asetile edilebildiğine bağlıdır. Enzimin durumuna göre insanlar yavaĢ inaktivatörler ve hızlı inaktivatörler diye iki gruba ayrılmıĢtır. Hızlı inaktivatörlerde izoniazidin yarı ömrü 45-80 dakika iken, yavaĢ inaktivatörlerde bu süre 140-200 dakikadır. Ġzoniazid polimorfizmi ile ilgili en önemli sorun yavaĢ inaktivatörlerde daha sık gözlenen polinörit yan etkisidir. Bu enzim izoniazidden baĢka ilaçları da asetile eder. Örneğin hidralazin ve prokainamid yavaĢ inaktivatörlerde sık toksisiteye sebep olur. Kahve ve çikolata gibi kafein içeren maddelerin uyku kaçırıcı etkisine duyarlılık, bazı kimselerin alkol ve psikotrop ilaç bağımlılığına yatkınlığı bakımından dahi bireyler arasında farklılıkların, genetik faktörlerden kaynaklandığı sanılmaktadır. 6-İlacın Veriliş Zamanı: Vücutta çeĢitli biyolojik olaylar gün-için (sirkadiyen) ritm göstermektedir. Özellikle karaciğerde ilaçları metabolize eden enzim sistemleri ve bazı farmakokinetik parametreler sirkadiyen ritm göstermektedir. Bu konu ile uğraĢan bir bilim dalına kronofarmakoloji adı verilir. Bu konuda bazı örnekler: a) Uyku ilaçları ve alkolün sabah alınmasıyla akĢam yatma zamanında alınması arasında hipnotik etki farklılıkları. b) Santral sinir sistemini uyaran bazı ilaçların akĢam alındıklarında uyku üzerine etkileri. 7-Önceden Varolan Hastalık Hali: Eliminasyon organlarının (böbrekler ve karaciğer) dıĢında bazı hastalıklarda da ilaçların etkisi değiĢebilir. Bazı örnekler: a) Ödemli doku içine injeksiyon absorpsiyonu azaltır. b) Gastroenterit durumunda olduğu gibi barsak hareketlerinin hızlanması, absorpsiyonu azaltır. c) Kalp glikozidleri konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda etkili olurken, normal insanda etki göstermeyebilir. d) Beta-adrenerjik blokörler ve kolinerjik ilaçlar bronĢiyal astımlılarda belirgin bronkospazm oluĢtururken, normal insanda bu etki genellikle gözlenmez. e) Miyokardial iskemi durumunda katekolaminlere duyarlılık artar. f) Hiponatremi durumunda lityum, hipokalemi durumunda digoksin toksisitesi artar. 8-Özel Durumlar: Atopi: Bazı insanlarda ilaçlara bağlı tip I immün reaksiyonlar (anaflaktik reaksiyonlar) diğerlerinden daha sık gözlenir. Bu kiĢilerde Ig E tipi antikor oluĢturmaya genetik yatkınlığın fazla olduğu sanılmaktadır. Bunlar genellikle bronĢiyal astım, saman nezlesi ve besin allerjisi gibi sorunları olan kimselerdir. Gönüllülerin anamnezi alınırken bu konularda dikkatli sorgu gerekmektedir. Tolerans: Bazı ilaçlar (opioid analjezikler gibi) uzun süre devamlı kullanıldıkları zaman, baĢlangıçtaki dozun etki Ģiddeti giderek azalır. Bu duruma tolerans denir. Aynı farmakolojik gruptan olan ilaçlardan birisine tolerans kazanan kimse, diğerine karĢıda tolerans kazanmıĢtır (çapraz tolerans). Örneğin alkolikler,

39 santral sinir sistemi depresanı ilaçlara karĢı tolerans gösterirler. Toleransın çok hızlı geliĢen Ģekline taĢiflaksi denir. 9-İlaç Etkileşmeleri: Bir ilacın etkisi vücutta baĢka bir ilaç veya ilaçlar bulunduğunda değiĢebilir. Bu değiĢim antagonizma (etkinin azalması) veya potansiyalizasyon (etkinin artması) Ģeklinde olabilir. Bu etkileĢme farmasötik (ilaçlar vücuda girmeden dıĢ ortamda), farmakokinetik (absorpsiyon, dağılım, metabolizma ve itrah esnasında) ve farmakodinamik (etki mekanizması aracılığıyla) seviyede olabilir. Sık olarak farmakokinetik seviyede etkileĢimler, plazma ilaç düzeyi ve dolayısıyla doz-yanıt iliĢkisinde farklılıklara sebep olmaktadır. Bu tip etkileĢimleri tahmin edebilmek için mekanizmaların iĢleyiĢini bilmek gerekir. Yeni ilaç uygulamalarında ortaya çıkan yan tesirlerin, sadece ilaç adayına bağlı olmayıp, gönüllünün bu esnada maruz kaldığı baĢka bir ilaçla veya besinle etkileĢmesine bağlı olabileceği unutulmamalıdır. Yukarda sayılan tüm faktörler dıĢında ilaca duyarlılık yönünden bireyler arasında varolan değiĢiklikler de mevcut olabilir. Buna biyolojik değiĢkenlik denir. Özellikle "hep ya da hiç" Ģeklinde etki gösteren ilaç uygulamalarında karĢımıza çıkar. Ġlaçların bazı laboratuvar test sonuçlarını değiĢtirebileceği de unutulmaması gereken bir sorundur. Bu gözönüne alınmazsa test sonuçlarının hatalı yorumlanması söz konusu olabilir. Bu duruma birkaç örnek vermek gerekirse: a) Oral kontraseptifler ve fenotiyazinler kanda bilirubin, kolesterol, alkalen fosfataz ve glukoz değerlerini artırabilir, b) Askorbik asid, Fehling ve Benedict ayıraçları ile reaksiyon vererek yalancı pozitif sonuçlara sebep olabilir. c) Salisilatlar amilaz, bilirubin, alkalen fosfataz ve protrombin zamanını artırabilir.

12-ZĠHĠNSEL DOPĠNG YAPICI MADDELER HANGĠLERĠDĠR? Nörofarmakoloji, ilaçların sinir sistemi üzerindeki etkilerini inceleyen farmakoloji alt dalıdır. Nootropik ilaçlar, kelime anlamı olarak beynin kullandığı malzemeleri bolca sağlayarak beyini daha iyi çalıĢtıran ilaçlardır. Becerikli ilaç, beyin geliĢtirici, nöro- geliĢtirici ismiyle de bilinen bu tip kutulu hapların bir kısmı, ilaç değil de vitaminler gibi tamamlayıcı madde kategorisindeler. ġöyle düĢünün, nasıl vücut geliĢtirenler doping amaçlı protein tozu, amino asit gibi bazı tozları içiyorlar, bu maddeler de beyin için aynı Ģekilde doping etkilidirler. Amerika‟da FDA adı verilen, ilaçlara ve besin

40 maddelerine ruhsat veren resmi devlet kuruluĢu tarafından tam olarak test edilmeden satılabiliyorlar. Bu tip iddialı ilaçları almadan önce iyi düĢünmek gerekmektedir. Ġnternette nootropik kullanan insanların yorumlarına bakılırsa, kimi nootropikler kiĢinin iĢe odaklanmasında kolaylık sağlıyormuĢ. Fakat aynı kiĢiler zamanın nasıl geçtiğini anlamama gibi bir etkisi olduğundan da bahsetmiĢler. Bu ilaçlar ve bahsedilen etkiler hakkında sağlıklı akıl yürütebilmek için, temel farmakolojik bilgilerden haberdar olmak gerekir.

KAFEĠN NASIL ETKĠLER? Ġlk olarak Alman kimyager Friedich Ferdinand Runge tarafından 1819'da bulunmuĢtur. Aynı zamanda kafein ismini kimya literatürüne geçirmiĢtir. Kahveden yararlanarak bu ismi vermiĢtir. Kafein doğada bulunan bir maddedir. Doğada en az 63 bitkinin tohumlarında ve yapraklarında bulunur. Çay ve kahve beslenmemizdeki ana kafein kaynaklarıdır. Kafein nedeniyle kolanın bağımlılık yaptığı söylenir. Ancak, 330 ml‟lik her kola kutusunda 33 miligram kafein varken aynı büyüklükteki bir fincan kahvedeki kafein 112 mg civarıdır. Kolada çay ve kahvede bulunan kafeinin üçte biri bulunur. Kana mideden karıĢır ve etkileri 15 dakika sonra hissedilir hale gelir. Alınan kafein miktarının vücuttan atılması uzun saatler sürmekte, alınan miktarın sadece yarısının atılması 6 saat sonra gerçekleĢebilmektedir. Bu durum, kafeinin etki süresini uzatmakta ve etki alanını geniĢletmektedir. Kafeinin diğer etkileri, kan basıncını, nabız atıĢını hızlandırmak, kas hareketlerini yavaĢlatmak, kan damarlarını daraltmak (bu durum soğuk el ve ayaklara neden olur), nefes almayı kolaylaĢtırmak ve mide asit seviyesini yükseltmektir. Bu durum, vücudun stres altında verdiği tepkilere yakındır. Beyne giden kan damarlarının daralması beyne giden kan akıĢını azaltır ve beynin bunu bir tehdit olarak algılamasını ve vücudu korumak için atağa geçmesini sağlar. Bu durum, uykunun ertelenmesine, stres hormonlarının ise yükselmesine neden olur. Vücut daha aktif ve daha atak hale gelir. Kafeinin etkileri insandan insana değiĢmektedir. Bir insanda huzursuzluk, sinirlilik yapan miktar baĢka bir insanın daha enerjik olmasını sağlayabilmektedir. Kafein, sadece stres hormonlarının değil mutluluk hormonu adı verilen adrenalin hormonunun de salgısında artıĢa neden olur. Bunun yanında dopamin depolarının da harekete geçmesi, kafeinin keyif verici etkisini göstermekte ve bu etki, kafeinin bağımlılık yaratmasının en önemli nedenlerinden biri olarak görülmektedir. Panik atak ve “anksiyete” problemlerinin belirtilerinin, kafein kullanımıyla daha kötüleĢtiği ortaya konmuĢtur. Buna ek olarak kafein kullanımının depresyon oluĢumuyla da yakından iliĢkili olduğu bilinmektedir. Bu özel durumlar dıĢında, Amerikan Sağlık Birliği (American Medical Association) ve Amerikan Kanser Topluluğu (American Cancer Society), ortalama dozda düzenli olarak kullanılan kafeinin, uzun vadede sağlık için büyük çapta bir tehdit oluĢturmadığını bildirmiĢtir.

Kafein her 100 ml’de Filtre kahve - 135 mg Hazır kahve (Neskafe) - 95 mg Ekspresso - 50 mg Kafeinsiz kahve - 3 mg Kola - 46 mg Portakallı gazoz - 40 mg Gazoz - 54 mg DemlenmiĢ çay - 35 mg YeĢil çay - 25 mg

41

PoĢet çay - 25 mg Sütlü kakao - 8 mg Kahveli dondurma - 85 mg Bitter çikolata - 31 mg

Amerikan Gıda ve Ġlaç Ġdaresi (FDA - Food and Drug Administration) kafeinin gazlı alkolsüz içeceklerde kullanılmasının sağlığı olumsuz yönde etkilediğine dair bir kanıta rastlamamıĢ; 140'tan fazla ülke, kafeinin güvenliğini araĢtırıp içeceklerde çeĢitli seviyelerde kullanımına izin vermiĢtir. Kafeinin yaygın kullanım alanlarından biri de spor performansını arttırmaktır. Tarih boyunca pek çok uyarıcı performansı ve dayanıklılığı arttırmak için kullanılmıĢtır. Kafein bu konuda kullanılan uyarıcılardan belki de en yaygınıdır. ABD'de kiĢi baĢına ortalama (günlük) 200 mg kafein tüketimi düĢmekte; bu rakam popülasyonun %10'luk bir kısmında günlük 1000 mg'ı aĢabilmektedir. Kafeinin performans artıĢına etkisi ilk olarak 1970'li yıllarda David Costill tarafından yürütülen çalıĢmalar ile fark edilmiĢtir. Deney sırasında 5–13 mg/kg kafein verilen grupta ağırlık direncinde yüksek bir artıĢ gözlemlense de istenmeyen yan etkiler oluĢtu. Aynı Ģekilde 3 mg/kg kafein verilen grupta, herhangi bir ciddi yan etkiye rastlanmadan ergojenik etkiyle beraber dayanıklılık, güç artıĢı gözlemlendi. Kafein, vücutta kortizol hormonlarının salgılanmasının artması ve kandaki adrenalin miktarlarının yükselmesi ile etki ediyor. Adrenalinin salgılanması ile beraber kalp atıĢ hızı yükseliyor, nefes alıĢ-veriĢ sayısı hızı artıyor, kanda serbest FFA (free faty acids) oranı yükseliyor ve daha çok yağ yakılıp enerji üretimi arttırılmıĢ oluyor. Olimpiyatlar sırasında kafein kullanımına IOC (Uluslararası Olimpiyat Komitesi) tarafından sınırlama getirilmiĢtir. Aynı Ģekilde uluslararası müsabakalar kafein kullanımını sınırlandırmaktadır. Kafein, Coffea arabica, C. liberica ve C. canephora bitkilerinin kavrulmuĢ ve öğütülmüĢ tohumundan ibaret olan kahvede %1-2 oranında, Cola nitida ve C. acuminata tohumunda %2.5‟a kadar çıkabilen bir oranda ve çay içinde %1-5 oranında bulunur. Kafein trimetilksantin, teofilin ise dimetilksantin türevidir. Çayda daha yoğun bulunan Teobromin‟in beyin üzerinde belirgin etkisi yoktur. Beyin üzerinde kafein, teofiline göre daha güçlü stimülan etki yapar. Kafein sadece ilaç olarak değil, fakat kahve, kakao ve çikolata içinde de alınır. Bir çay fincanı nes- kahve 90 mg, perkole edilmiĢ kahve 120 mg ve çay 50 mg kadar kafein içerir. Bir fincan Türk kahvesindeki kafein miktarı, yapılıĢ tipi ve kahve içeriğine göre değiĢir. Kolalı içkilere kafein katıldığından onlar da kafein içerirler ve içerdikleri miktar kutuları üzerinde genellikle yazılıdır. Enerji içeceğinin içindeki kafein miktarı, hemen hemen aynı olmakla birlikte, bu içecekleri çay ve kahve takip etmektedir.

1- Kafeinin Beyin Üzerindeki Etkileri Ġnsanda damar içine (i.v.) verilen kafein veya ağızdan 250 mg dozunda verilen kafeinin beyin damarlarını büzerek, beyin kan akımını azalttığı bulunmuĢtur. Metilksantinlerin beyin üzerinde stimüle edici etkilerinin nöronlarda fosfodiesteraz enzimini bloke etmelerine ve böylece sAMP düzeyini yükseltmelerine bağlı olduğu ileri sürülmüĢtür. Bugün kabul edildiğine göre metilksantinlerin stimülan etkisi, beyindeki adenozinerjik nöromodülatör sistemin sinir uçlarından salıverilen veya diğer tür sinirlerin uçlarından bir nöromodülatör olarak sızan adenozin’i antagonize etmelerine bağlıdır. Adenozin post sinaptik inhibisyon yapar.

42

2-Beyinde Adenozinerjik Sistem Adenozin tüm vücuda yaygın olarak bulunan bir nöromodülatördür. Hücre içinde ve dıĢında devamlı sentezlenmektedir, dolayısıyla metabolizmada bazal bir adenozinerjik tonustan söz edilebilir. Bazal adenozinerjik tonus inhibisyon yönündedir. Adenozin, etkilerini özgül reseptörleri aracılığı ile oluĢturur. G-proteine kenetli üç reseptöründen A1 ve A3 adenilat siklazı inhibe ederken, A2 reseptörleri adenilat siklazı aktive eder. Fizyolojik koĢullarda, bazal adenozinerjik tonustan adenozine yüksek afinite gösteren A1 ve A2A reseptörleri sorumludur. Beyinde en yaygın bulunan reseptör A1 alt tipidir; özellikle korteks, serebellum ve hipokampusta yoğunlaĢmıĢtır Adenozin uykunun baĢlatılması ve sürdürülmesi, genel uyarılmıĢlık halinin kontrolü ve enerji ihtiyacına göre serebral kan akımının düzenlenmesi gibi fizyolojik görevlerinin yanı sıra iskemi ve hipoksi gibi patolojik koĢullarda hücrenin korumasında rol oynar. Tüm vücutta yaygın dağılım gösteren adenozin, sürekli salıverilerek inhibitör nitelikte bir bazal tonus oluĢturur. Antiepileptik olarak kullanılabilmesi için yeterli veri olmasına rağmen yarı ömrünün çok kısa olması ve periferik yan etkileri nedeniyle henüz kullanıma girememiĢtir. Bununla birlikte özgül olmayan adenozin reseptör antagonistleri teofilin ve kafein bronkodilatör ve antiapneik olarak bir süredir kullanılmaktadır. Daha özelleĢmiĢ, farmakodinamik özellikleri uygun ve periferik etkilerden arındırılmıĢ adenozin reseptör agonist ve antagonistlerinin sentezlenmesi ile adenozinerjik sistemin yeni tedavi seçenekleri için önemli bir araĢtırma alanı olması beklenmektedir. Kafein, ağızdan 200-400 mg dozunda alındığında psikostimülan etkinlik gösterir; vijilansı (zihinsel çevikliği) ve dikkati artırır, yorgunluğu azaltır. Bu özelliği nedeniyle diğer konvülsiyon yapıcı stimülanlardan ayrılır. Kafein‟in, amfetaminlerin aksine, bellek fonksiyonları üzerinde genellikle bir etkisi yoktur; amfetaminlerin aksine psikofarmakolojik hayvan deneylerinde koĢullanmıĢ yanıtın kazanılmasını ve izlenimlerin retansiyonunu kolaylaĢtırmaz. Kafein uykusuzluk yapma, yorgunluğa karĢı dayancı artırma ve fiziksel, psikomotor ve intellektüel performansı artırma gibi diğer psikotrop etkileri yönünden amfetamin ve efedrine benzer; fakat kafeinin bu etkileri amfetamininkilere, hatta efedrininkilere göre oldukça zayıf kalır. Kafein‟in yaptığı uykusuzluk, bazı kimselerde belirgin olduğu halde diğerlerinde belirgin değildir. Gece kahve içtiği zaman uykusuzluktan Ģikayet edenlerde, kafeinin vücuttaki yıkımının, böyle bir Ģikayeti olmayanlardakine göre daha yavaĢ olduğu saptanmıĢtır. Uykusuzluktan Ģikayet edenlerde eliminasyon yarılanma ömrü 7.4 saat, Ģikayet etmeyenlerde ise 4.2 saat bulunmuĢtur. Bu durum kafeini vücutta metabolize eden enzim (N-asetiltransferaz 2, NAT-2) bağlamında genetik farklılığa bağlıdır. Kafein, rutin kullanımda genellikle belirgin bir bağımlılık oluĢturmaz. Psikostimülan etkisine tolerans geliĢir. Dozunu artırmak suretiyle kontrollü çift-kör yöntemle insanlarda yapılan denemelerde ve fazla miktarda filtre kahve içenlerde (günde 12-15 çay fincanı gibi) pekiĢtirici olduğu bildirilmiĢtir. Bağımlılık kazananlarda, kafein veya kahvenin birden kesilmesi, yorgunluk duyumsama ve sedasyon gibi hafif kesilme belirtilerine neden olur. Yüksek dozda kullananlarda kesilme, baĢ ağrısı, bulantı ve nadiren kusmaya neden olur. Kronik ve fazla miktarda kahve kullananların az bir kısmı kahve alımının da kontrolü kaybettiğini ve miktarı azaltmakta ya da kesmekte güçlük çektiği bildirilmiĢtir. Ancak kafein veya kahve yasal bakımdan bağımlılık-yapıcı kabul edilmez. Kafein yüksek dozda injekte edildiğinde, insanda anksiyete oluĢturur. Bunun yukarıda belirtildiği gibi beyinde adenozin reseptörlerinin bloke edilmesine bağlı

43 olduğu ileri sürülmüĢtür. Panik bozukluğu olan hastalar, kafeinin anksiyojenik etkisine özellikle duyarlıdırlar. Kafein midede asid ve pepsin salgısını artırır. Kafeinin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü, 5 saat civarındadır.

2- KafeininYan Tesirleri  Hamileyseniz veya hamile kalmak istiyorsanız,  Yüksek tansiyonunuz varsa,  Çarpıntınız varsa,  Midenizde yanma hissediyorsanız,  Panik ataktan Ģikayetciyseniz,  Mesane problemleriniz varsa, kafeine dur demeniz iyi olur. Ayrıca osteoporoz risk grubundaysanız, yeterince kalsiyum aldığınızdan emin olmanız gerekiyor. Kafeinden vazgeçmeye niyetiniz yoksa da en azından ölçüyü kaçırmamanızda fayda var. Günde 400 mg‟ın üzerinde kafein tüketimi zararlı bulunuyor.

13-PSĠKOSTĠMÜLAN ĠLAÇLAR (AMFETAMĠNLER VE BENZERLERĠ) NASIL ETKĠLER? Amfetamin‟in D-izomeri (dekstroamfetamin) beyin üzerinde L-izomerine göre 2-4 kez daha güçlü stimülan etki yapar. Metilamfetaminin (metamfetamin) stimülan etki gücü D-amfetamininkinden daha fazladır. Yapıca amfetamine benzeyen aĢağıdaki ilaçlarla birlikte yukarıda yazılı iki türev, farmakolojide amfetaminler diye adlandırılırlar: (i) Metilfenidat, pemolin ve pipradol gibi etil yan zinciri siklik halde bulunan veya fenetilin (Captagon) gibi bir amfetamin-etilteofilin bileĢiği olan güçlü psikostimülan etkiye sahip olan feniletilamin bileĢikleri. (ii) Psikostimülan etkisi zayıf olan, fakat amfetamin‟in iĢtah kesici (anorektik) etkisine sahip olan feniletilamin türevleri: Fentermin, klorfentermin, fenmetrazin, fendimetrazin, dietilpropion, amfepramon, benzfetamin, fenfluramin, deksfenfluramin, katin, fenproporeks vb. anorektik etkisi olan, fakat feniletilamin yapısına sahip olmayan zaindol adlı ilaç da etki kalıbı bakımından amfetaminlerden sayılır. Yukarıda belirtilen ilaçlardan az bir kısmı (klorfentermin ve dietilpropion) hariç diğerleri kötüye kullanılma potansiyelleri nedeniyle ulusal ve uluslararası kontrola tabidir. Amfetaminler, beyinde kortikal, limbik ve striatal bölgelerde dopaminerjik sinir uçarından dopamin salıverilmesini artırırlar ve dopamin geri-alımını (re-uptake‟ini) inhibe ederler; böylece dopaminerjik aĢırımı güçlendirirler. Ayrıca dopamini yıkan monoaminoksidaz (MAO) üzerinde zayıf inhibitör etki gösterirler. Dopaminerjik reseptörler üzerinde zayıf direkt stimülan etki de yaparlar. Amfetaminler ve kokain gibi ilaçların pozitif pekiĢtirici (“keyif artırıcı”) etkilerinden accumbens‟te ve diğer limbik yapılarda mezolimbik dopaminerjik akson uçlarındaki sinapslarda dopaminerjik aĢırımın bu ilaçlar tarafından güçlendirilmesi rol oynar. Dikkati, vijilansı ve fiziksel performansı artırması ise beyin sapında locus soeruleus‟tan çıkan korteks, limbik sistem ve omuriliğe giden noradrenerjik yolakların yaptığı sinapslarda presinaptik uçlarda yerleĢmiĢ ve noradrenalin geri-alımı yapan noradrenalin transportörünü inhibe etmesi sonucu noradrenerjik aĢırımı güçlendirmesine bağlıdır.

1-Farmakolojik Etkileri Amfetamin insanda psiĢik eksitasyon ve öfori yapar, yorgunluk ve uykusuzluğa dayancı artırır. Spontan hareketleri ve bir konu üzerinde konsantre olma yeteneğini yükseltir, kiĢinin kendine güvenini ve inisiyatifini artırır. Dikkati ve vijilansı (zihinsel

44

çevikliği) artırır ve dikkatin sürdürülme süresini uzatır; bunda dopaminerjik ve noradrenerjik etkinliği artırması rol oynar. Bellek fonksiyonlarını ve öğrenmeyi hızlandırır; koĢullanmıĢ yanıtların kazanılmasını kolaylaĢtırır ve çabuklaĢtırır; kazanılan anıların retansiyon süresini uzatır. Zihinden hesap yapma yeteneğini güçlendirir. Fiziksel performansı (atletik yarıĢmalarda, yürüyüĢ, yarıĢ ve yük taĢımada olduğu gibi) ve psikomotor testlerle saptanan mental performansı artırır; bu testlerde reaksiyon zamanını kısaltır. Fiziksel perfomansı artırması nedeniyle bütün sportif yarıĢmalarda doping yapmak için kötüye kullanılabilir; sportif etkinliklerde doping yasal olarak yasaklanmıĢ bir yöntemdir. Amfetamin birkaç gün süre ile devamlı alındığında, oluĢan uykusuzluk ve yorgunluk durumu “telafi” edilmez; sadece “tehir” edilir (geciktirilir). Böyle bir kimse amfetamin almaya daha da devam ederse beklemediği bir yer ve zamanda uyumaya baĢlayabilir. Amfetaminlerin yaptığı diğer bir etki türü iĢtahı azaltmalarıdır (anorektik veya anoreksijenik etki). Besin alınmasını azaltarak ve kısmen de bazal metabolizmayı artırarak, yeterli süre alındıklarında, insanda kilo kaybı yapabilirler. Ancak uzun süre kullandıklarında bu etkinin gücünde azalma olur. Amfetamin, yeme (beslenme) merkezinin inhibisyonuna neden olur. Amfetaminlerin iĢtahı azaltmalarında esas olarak santral noradrenerjik etkinliği artırmaları rol oynar. Bütün deney hayvanlarında amfetamin verilmesi, spontan lokomotor aktivitede artmaya neden olur. Sıçanlarda yüksek dozda verildiğinde stereotipi’ye neden olur. Stereotipi deney hayvanı veya insanın günlük etkinlikleri sırasında davranıĢının bir parçası olarak yaptığı bir hareketi, onu gerektirmeyen çevresel koĢullar altında tekrar tekrar yapmasıdır. Sıçanlarda amfetamine bağlı stereotipi baĢlangıçta koklama, yalama, ısırma, “temizlenme” (“grooming”) ve boyun hareketleri gibi davranıĢ elemanlarından oluĢur. Doz daha da artarsa stereotipi sadeleĢir, yalnız ısırma ve kemirme Ģeklinde olur. Deney hayvanlarında, beyin sapındaki retiküler formasyona stimüle edici elektrod yerleĢtirilip kortikal uyancın (arousal) incelenmesi için yapılan deneylerde, amfetaminin uyanç için gerekli stimülasyon eĢiğini düĢürdüğü saptanmıĢtır. Uyku laboratuvarlarında insanlar üzerinde yapılan deneylerde uykunun REM dönemini yarı yarıya azalttığı görülmüĢtür. Uzun süre amfetamin kullanıldıktan sonra ilaç kesilirse REM‟de “rebound” uzama oluĢur ve bu durum uzun bir süre devam edebilir.

2-Akut Zehirlenme ġiddetli eksitasyon hali ve sempatomimetik etkiler ortaya çıkar: Hipertermi (özellikle kiĢi doping için ilaç almıĢ ve devamlı efor halinde ise), kalpte taĢikardi ve diğer ritm bozuklukları hipertansiyon ve daha sonra dolaĢım kolapsı gibi. Kronik amfetamin alan kimselerde daha sık olarak görülen bir toksik psikoz tipi, akut zehirlenme hallerinde de ortaya çıkabilir. Bu, halüsinasyonlarla birlikte oluĢan ve hiperaktif paranoid Ģizofreniye benzeyen bir durumdur. Amfetamin kötüye kullanımı ve bağımlılığı: Amfetaminler içinde en fazla suiistimal edilen bir madde Captagon ticari adıyla bilinen fenetilin (fenetyllin) tabletidir. Etilteofilin ve amfetaminin birleĢmesinden oluĢan bu madde son yıllarda Ortadoğu ülkelerinde görece fazla kötüye kullanılmaktadır; büyük ölçüde olmasa da Türkiye‟ye sızmaktadır. Türkiyede fenetilin ilaç olarak pazarlanmamıĢ olmakla beraber, kırmızı reçete kapsamına alınmıĢtır. Türkiye dahil Avrupa ülkelerinde görece fazla kötüye kullanılan metilendioksi metamfetamin (MDMD, Ecstasy) ve benzeri siklik türevlerin, deney hayvanlarında

45 beyinde serotonerjik sinir uçlarını tahrip eden güçlü nörotoksinler olduğu uzun bir süreden beri bilinmektedir. Fenfluramin deksfenfluramin de benzer Ģekilde beyinde serotonin salıverilmesini uyarır ve nöronal serotonin geri-alımını bloke eder. Narkolepsi: Günün herhangi bir saatinde, özellikle kitap okuma ve taĢıt sürme gibi monoton iĢlerin yapıldığı sırada ortaya çıkan önüne geçilmez derecede kuvvetli bir uyuma gereksinimi ile karakterize bir hastalıktır. Amfetaminler (modafinil dahil) gibi psikostimülan etkisi güçlü ilaçlarla tedavi edilebilir.

3-Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB/ADHD, Attention Deficit Hyperactivity Disorder) Okul çağında öğrenme ve çevreye uyum güçlüğü çeken çocukların bir bölümü bu bozukluğu gösterir. Olguların bir kısmı hiperaktiftir, diğerleri ise böyle değildir; ancak hastalığın karakteristik özelliği dikkatin kolay dağılmasıdır (distraktibilite). Olguların dikkati sürdürme süreleri kısalmıĢtır. Her öğrenme kusuru olan çocuk, dikkat eksikliği olgusu değildir; fakat hiperaktif ve/veya distraktibl çocukların çoğu öğrenme kusuru gösterir. Amerikan Psikiyatri Birliği'nin sınıflama kitabı olan DSM (2013‟te 5. versiyonu yayınlandı) tanı baĢlıkları altında gözlenebilen veya hasta tarafından bildirilen belirtileri sıralar ve bunlardan yeteri kadarı mevcutsa o tanının varlığından söz eder. Bazen bu adlandırma baĢlı baĢına bir tartıĢma konusu olur. DEHB sanırım bu tartıĢmalı gruba dâhil edilebilir, yani “özgül” bir psikiyatrik bozukluk mudur, yoksa belirtileri birbirine benzese de birçok baĢka durumun aynı çatı altında toplanması mıdır, sorusunun sorulduğu bir tanısal kategoridir. Bu soru baĢka ruhsal bozukluklar için de sıklıkla öne sürülmüĢtür. Altta yatan nedeni araĢtırmayı bir yana bırakarak belirtilerden kalkan bir tanı sistemi oluĢturulmasının tarihsel olarak anlaĢılabilir nedenleri olsa da, bu sınıflama her zaman eleĢtiri konusu olmuĢtur. Zira benzer belirti örüntülerini sergileyen kiĢileri belirli bir tanı kategorisi altında toplamak, pek de kolay bir iĢ değildir. Aynı belirtiler birçok durumda görülebilir. Örneğin dikkatini yoğunlaĢtırmada ve sürdürmede güçlük çekme, bir belirti olarak pek çok ruhsal bozuklukta karĢımıza çıkar. Bu olgularda amfetamin ve türevlerinin terapötik değeri vardır. Ancak santral sinir sistemi (SSS) stimülasyonu ile ilgili yan tesirler çocuklarda önemsiz derecede oluĢmakla beraber, bunlara uzun süre amfetaminlerin verilmesi, büyüme geriliğine ve ileride ilacı kötüye kullanmalarına neden olabilir. Tedavi için deksamfetamin gibi amfetamin türevlerinden ziyade, amfetamin-benzeri bir ilaç olan metilfenidat, atomoksetin tercih edilir. Bu ilaçlar hiperaktiveyi ve distraktibiliteyi azaltırlar. Böylece öğrenciyi, daha fazla bir süre boyunca dinlemeye ve öğrenmeye elveriĢli hale getirirler. Aynı indikasyonda imipramin (antidepresan) etkili bulunmuĢtur; bunun imipraminin amfetamin-benzeri etkisine bağlı olduğu sanılmaktadır. Pirasetam adlı “nootropik” ilaç da denenmiĢ ise de etkinliği tartıĢmalıdır.

4-ÇeĢitli amfetaminlerden bazıları ve günlük dozları (mg) gösterilmiĢtir

Amfetaminler Günlük doz (mg)

Amfetamin 15-30 Deksamfetamin 5-60 Metilamfetamin 7,5 -15 Metilfenidat 15-60

46

Amfetaminler Türkiye‟de 1976 yılından beri yasaklanmıĢlardır. Hekimin gerekli gördüğü durumlarda, Sağlık Bakanlığı‟nın reçeteyi onaylaması koĢuluyla yurt dıĢından getirtilebilir. Metilfenidat kırmızı reçete ile eczanelerden alınabilir.

5- Amfetaminlerin Yan Tesirleri Olağan dozda kullanıldıklarında en sık görülen yan tesirleri tremorlar, anksiyete, çarpıntı, kan basıncı yükselmesi ve uykusuzluk (uykuya dalma zorluğu) gibi belirtilerdir. Kullananların çoğunda bunlara karĢı bir hafta içinde tolerans geliĢebilir. PsiĢik bağımlılık yapma potansiyelleri yüksektir.

14-ATOMOKSETĠN (ATOMĠNEX®, STRATTERA®) NASIL ETKĠLER? Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu çocuk ve ergenlerde yaklaĢık olarak %5,9-7.1 oranında görülmektedir. Atomoksetin, DEHB tedavisinde kullanılan diğer psikostimülanlara alternatif norepinefrin taĢıyıcılarının seçici inhibitörüdür. Etkileri bakımında amfetamine benzeyen, onun gibi psikostimülan ve sempatomimetik etkileri olan bir ilaçtır. Etkinliği diğer bir uyarıcı olan metilfenidata kıyasla görece daha düĢüktür. Özellikle frontal bölgede düĢük oranda serotonin ve dopamin taĢıyıcılarına da afinitesi bulunmaktadır. Prefrontal kortekste presinaptik norepinefrin taĢıyıcılarının inhibisyonu ile dopamin ve noradrenalin düzeylerini arttırarak etki göstermektedir. Atomoksetin, 6 - 25 yaĢ hastalarda psikiyatri uzman hekiminin yer aldığı sağlık kurulu raporuna dayanılarak psikiyatri uzman hekimi veya çocuk sağlığı ve hastalıkları uzman hekimlerince reçete edilir. 16-18 ergen yaĢ grubunda ayrıca eriĢkin psikiyatri uzmanlarınca da aynı koĢullarda rapor ve reçete düzenlenebilir. Dikkat eksikiği- hiperaktivite hastalığının tedavisi için vücut ağırlığı 70 kg veya daha yukarı olanlarda baĢlangıçta günde 40 mg verilir; bir haftadan sonra gerekiyorsa doz 100 mg‟a kadar artırılabilir. Çocuklarda ve 70 kg‟ın altındaki ergenlerde baĢlangıçta günde 0.5 mg/kg verilir, 1 haftadan sonra günlük doz 1.2 mg/kg‟a kadar artırılabilir (en fazla günde 1.8 mg/kg). Günde bir kez sabahları veya günde 2 kez verilir; son durumda uykuyu bozmasını önlemek için ikinci doz yatma saatinden birkaç saat önce verilmelidir. BaĢlıca yan tesirleri iĢtah azalması, ağız kuruluğu, bulantı, kusma, kabızlık, karın ağrısı, uyku bozukluğu, midriyazis, taĢikardi, kan basıncının yükselmesi (hipertansiyonlularda ihtiyatlı olunmalıdır), sıcak basması, tremor, anksiyete, terleme, idrar retansiyonu ve seksüel iĢlev bozukluğudur. ÇalıĢma programında herhangi belirgin bir ilacı kesme semptomu tanımlanmamıĢtır. Önemli advers etki olması durumunda atomoksetin aniden kesilebilir; aksi takdirde uygun bir zaman aralığında doz azaltılarak ilaç bırakılabilir. DEHB tedavisinde atomoksetinle tedaviye 1 yıldan fazla devam eden hastalarda uzman tarafından ihtiyacın tekrar değerlendirilmesi tavsiye edilir. Ergenlik döneminde de semptomların görülmeye devam ettiği ve tedaviden belirgin bir yarar gören ergenlerde, tedavinin yetiĢkinlik döneminde de devamı uygun olabilir. Ancak, yetiĢkinlerde atomoksetinle tedaviye baĢlamak uygun değildir.

15-MODAFĠNĠL (MODĠODAL®, MODĠWAKE®) NASIL ETKĠLER? Amfetamine farmakolojik etkileri bakımından kısmen benzeyen bir psikostimülan ilaçtır. Uykusuzluğa dayancı artırır; ancak bu etkisinin mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Hipotalamusta uyanıklık ve uyku siklusunun sürdürülmesinde rol oynayan alanları etkilediği ve orada ventrolateral preoptik nuklueusta uykuya yol açan nöronları noradrenalin geri-alımını inhibe ederek baskıladığı; alfa aktivitesini artırırken delta, teta ve beta aktivitesini azaltarak uyku epizodlarının sayısını düĢürdüğü ileri sürülmüĢtür. Diğer santral sinir sistemi uyarıcılarında gözlenen

47 kardiyak veya diğer sistemik stimüle edici etki modafinilde gözlenmez. BaĢlangıçta narkolepsi denilen bozukluğa eĢlik eden aĢırı gündüz uykululuğunun tedavisi için onaylanmıĢtır. Daha sonra obstrüktif uyku apnesi/hipopnesi sendromu ve çalıĢma vardiyasının değiĢmesine bağlı uyku bozukluğunun (gece iĢi sırasında uyku gelmesinin) tedavisi için de uygun bulunmuĢtur. 54 saat sürekli uykusuz bırakılmıĢ normal gönüllüler üzerinde yapılan bir denemede 200-400 mg modafinilin, uykululuğu önleme bakımından plasebodan daha etkili ve 600 mg kafeine (yaklaĢık 6 fincan kahveye) eĢdeğer derecede etkili bulunmuĢtur. Uyku apnesinde, tedavi için sabahleyin 200 mg tek doz ve gece içinde uyku gelmesine karĢı çalıĢmaya baĢlamadan 1 saat önce 200 mg ağızdan verilir. Kısıtlı boyutta psiĢik ve fiziksel bağımlılık yapabilir. Amfetaminlerin aksine belirgin kardiyovasküler etkisi yoktur. BaĢlıca yan etkileri uykusuzluk, sinirlilik, baĢ ağrısı, taĢikardi, anoreksi, sersemlik, heyecandır.

1 Psikofarmakoloji Derneği Yönetim Kurulu tarafından, Yayımlanan Uyarı Ġnternet sitelerinde "Zekâ Hapı" olarak adlandırılan modafinil etken maddeli ilacın ruh ve beden sağlığına olumsuz etkileri ve bağımlılık potansiyeli vardır. Modafinil narkolepsi gibi aĢırı gündüz uykululuğunun olduğu bazı uyku bozukluklarının tedavisinde kullanılan uyarıcı bir ilaçtır. Merkezi sinir sistemi üzerinde etkili modafinil gibi uyarıcılar tıbbi tedavi amaçlı olarak aĢırı gündüz uykululuğunu azaltmak ve uyanık kalmayı sağlamak için kullanılırlar. Modafinil etken maddeli bu ilaç reçetesiz satılmakta ve isteyen herkes kolayca ulaĢılabilmektedir. Ġnternet sitelerinde "zekâ hapı" olarak adlandırılmaları nedeniyle son zamanlarda özellikle öğrenciler arasında bilinçsizce kullanımı ülkemizde de artmıĢtır. Modafinilin uykusuzluk, sinirlilik, çarpıntı, kalpte ritm bozukluğu, kan basıncında aĢırı yükselme v.b. gibi yan etkileri bulunmaktadır. Ayrıca, beyin üzerine doğrudan etkileri ve/veya neden olduğu uykusuzluk ile iliĢkilendirilen maniye kayma gibi ciddi psikiyatrik hastalıklara zemin hazırlama gibi dolaylı ciddi yan etkileri bildirilmiĢtir. Bunun dıĢında halüsinasyonlar, anormal düĢünceler veya davranıĢlar, depresyon ve anksiyeteye yol açabilir; merkezi sinir sistemini etkileyen diğer birçok ilaçla etkileĢimi sonucunda bu ilaçların kandaki miktarlarının zehirleyici / öldürücü seviyelere çıkması gibi çok ciddi sonuçlara yol açabilir. Yine zamanla doz artırımı gerektirdiğinden doktor tavsiyesi dıĢında kullanımının bağımlılık yapıcı potansiyeli bulunmaktadır. Nadir de olsa ciltte soyulma ve cilt döküntüsü ile seyredebilen ve bazen ölümle sonlanabilen Steven- Johnson Sendromu gibi alerjik reaksiyonlara da neden olabilir. Modafinil aĢırı gündüz uykusuyla iliĢkili bozuklukların tedavisi için geliĢtirilmiĢtir ve etkinlik çalıĢmaları bu bozukluklar için yapılmıĢ ve aĢırı gündüz uykululuğunu azaltmak ve uyanık kalmayı sağlamak için T.C. Sağlık Bakanlığı'ndan ruhsat almıĢtır. Bu endikasyonu dıĢında bağımlılık potansiyeli, uzun dönemde ortaya çıkabilecek yan etkileri, v.b. ile ilgili araĢtırmalar yapılmamıĢtır. Zihinsel iĢlevler eğitim, öğretim, iliĢkiler, sosyal yaĢam, sağlıklı beslenme ve düzenli egzersiz gibi yaĢam alıĢkanlıkları ile artar. Bunlar yerine bağımlılık potansiyeli olabilecek maddeleri hızlı çözüm olarak görmek sakıncaların yanında sağlık ve sosyal yaĢam için tehlikeli sonuçlar doğurabilir. Modafinil yukarıda da geçtiği üzere ülkemizde reçetesiz olarak satılabilen bir ilaçtır. Zihinsel performansı artırmak için doktor önerisi dıĢında kullanımı özellikle öğrenciler arasında bu gibi asılsız söylenti ve internette dolaĢan yanlıĢ ve abartılı bilgiler nedeniyle giderek yaygınlaĢmaktadır. Avrupa ülkelerinde üniversite öğrencileri arasında yapılan araĢtırmalarda modafinil ve benzeri maddelerin kullanım oranları %0.8-16 arasında bulunmaktadır.

48

Bu nedenle farklı ülkeler bu sorunla baĢ edebilmek için komisyonlar kurmakta ve stratejiler geliĢtirmektedir. Ülkemizde de modafinil kullanımın yaygınlaĢması nedeni ile sorun daha fazla büyümeden Psikofarmakoloji Derneği olarak kamuoyunu bilinçlendirmek için yazılı ve görsel basında uyarılar ve bilgilendirmeler ile bu ilacın reçetesiz satıĢının engellenmesi konusunda T.C. Sağlık Bakanlığı nezdinde giriĢimlerde bulunulacaktır. BaĢta beyin geliĢimi devam eden çocuklar ve gençlerimiz olmak üzere halkımızın bu gibi bağımlılık yapıcı potansiyeli olan maddelere vatandaĢlarımızın rağbet etmemelerini; beyin iĢlevlerini güçlendirmek için kullanılacak bu gibi yapay yolların ruh ve beden sağlığına olumsuz etkileri ve bağımlılık potansiyelleri yönünden ailelerin, öğrencilerin, eğitimcilerin ve sağlık personelinin bilinçlendirilmesini mesleki sorumluluğumuz olarak gördüğümüzü kamuoyuna saygı ile duyururuz.

16-METĠLFENĠDAT (RĠTALĠN®, CONCERTA®) NASIL ETKĠLER? Psikostimülan etkisi ve yan tesirleri bakımından deksamfetamin ve metamfetamine benzer. Dikkat eksikliği-hiperaktivite bozukluğu tedavisinde ilaç-dıĢı yaklaĢımlar da içeren çok yönlü bir tedavi programı çerçevesinde 6 yaĢından yukarı çocuklarda baĢlangıçta günde 1 veya 2 kez 5 mg dozunda verilir. Günlük doz 1 haftalık basamaklarla her seferinde 5-10 mg artırılarak alınan yanıta göre 60 mg‟a kadar artırılır. Bir ay içinde yanıt alınamadıysa tedaviye son verilir. Metilfenidatın kontrollü salıveren tabletleri de pazarlanmıĢtır. Çocuğun büyümesini genellikle etkilememekle beraber boy ve kilonun tedavi sırasında periyodik olarak ölçülmek suretiyle izlenmesi tavsiye edilir. Çocuğun durumu düzelmiĢ ve stabil hale gelmiĢse tedaviye bir süre ara verilerek daha uzun tedavi gerekip gerekmediği irdelenmelidir. Uzun süre kullananlarda diğer amfetaminler için de tavsiye edildiği gibi birden kesilmemelidir, rebound hipereksitasyon ve uykusuzluk yapabilir. En sık bildirilen yan etkileri baĢ ağrısı, iĢtah kaybı, purpura ve lökopeni yapabildiğinden periyodik olarak kan hücre sayısı ve lökosit formülü izlenmelidir. Altı yaĢından küçüklerde kullanılmamalıdır. Tedaviye genellikle ergenlikte son verilir. Metilfenidat araç kullanmaya genellikle engel değildir. Ancak üretici firma dikkatli olunmasını tavsiye eder. Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu olan birçok kiĢi, metilfenidat kullanırken trafikte daha dikkatli olabildiklerini belirtirler, ancak reflekslerde yavaĢlama yapabilir. Özellikle metilfenidat kullanılmaya baĢlanan ilk günlerde dikkatli olunmalı, araç kullanımından kaçınılmalıdır.

17-PĠRASETAM (NOOTROPĠL®, NOROTROP®) NASIL ETKĠLER? Belçikada Dr. Corneliu E. Giurgea liderliğindeki bilim adamları tarafından ilk kez 1964 yılında sentezlenmiĢ; sağlıklı bireylerde bile zihinsel iĢleyiĢini arttırmak için üretilmiĢtir. 1970'li yılların baĢında pirasetam (ticari adı "nootropil") klinik olarak baĢlatılmıĢ ve daha sonra birçok avrupa ülkesinde kullanılmaya baĢlanmıĢtır. Faydaları Ģöyledir; beynin iki yarımküresi arasındaki iletiĢimi arttırmaya yarar. Farelerin beyinlerinde yaĢlanma etkilerini tersine çevirdiği görülmüĢtür. Sinirler ve kaslar üzerindeki etkisi nedeniyle kas veya beceri eğitimi için bir yardım olarak reçete edilir. Ama bu açıdan yararlı olup olmadığı gibi özel bir çalıĢma olmamıĢtır. Travma sonrası günlük 1600-2400 mg piracetam ile tedavi bir ay sonra, daha yüksek zihinsel fonksiyonlar ve istatistiksel olarak anlamlı geliĢmelere yol açmıĢ (görsel bellek, dikkat ve yönetici), motor fonksiyonların (yürüme, denge ve sıralı bacak hareketleri) oranını arttırdığı gözlemlenmiĢtir.

49

Pirasetamın farmakokinetik profili doğrusal ve zamandan bağımsızdır; geniĢ bir doz aralığında denekler arası değiĢkenlik düĢüktür. Bu, pirasetamın yüksek geçirgenlik, yüksek çözünürlük ve minimum metabolize olma özellikleriyle uyumludur. Pirasetamın plazma yarılanma ömrü 5 saattir. Bu süre eriĢkin gönüllülerde ve hastalarda aynıdır. YaĢlılarda (böbrek klerensinin bozulmasına bağlı olarak) ve böbrek yetmezliği olan deneklerde artar. Kararlı durum plazma konsantrasyonlarına, dozlamadan sonra 3 gün içinde ulaĢılır. Tedavinin baĢlangıcında ajitasyon görülebilir. BaĢ dönmesi baĢ ağrısı ekstrapiramidal semptomlar ve konvülsiyon, uyku bozuklukları, sinirlilik, irritablite, tremor gibi nörolojik mide ağrısı, bulantı, kusma, diyare, kabızlık ve anoreksi gibi gastrointestinal sistem bozuklukları, hemoglobin ve hematokrit değerlerinde azalma görülür.

18-ALZHEĠMER HASTALIĞI TEDAVĠSĠNDE KULLANILAN ĠLAÇLAR HANGĠLERĠDĠR? Nootopik ilaçlar biliĢsel ve motor fonksiyondaki bozukluklarda yani Alzheimer Hastalığı, Parkinson Hastalığı, Huntington Hastalığı gibi hastalıkların tedavisinde de kullanılmaktadır. Asetilkolin bellek iĢlevleri için en önemli nörotransmitterdir. Alzheimer hastalığında, asetilkolin azalması bellek bozukluğu ile paraleldir. Asetilkolinesteraz enzim inhibitörleri asetilkolin yıkımını önler ve nöronal sinapstaki asetilkolin miktarını arttırarak kolinerjik sinapslardaki etkisini uzatır. Sınava hazırlanan ve biliĢsel yeteneklerinde “doping” yapmak isteyen bazı öğrencilerin, bu ilaçları suistimal ettikleri bilinmektedir. Nisbeten bağımlılık yapmayan ve reçetesiz bile satın alınabilen bu ilaçlara ilgi, gün geçtikçe artmaktadır.

1-Donepezil Günde tek doz, uzun yarı ömür. 4-8 hafta içinde iki basamaklı titrasyon. 6 aylık randomize çalıĢmada biliĢsel ve global iĢlevlerde hem 5 hem de 10 mg/ gün etkin. 2 yıllık çalıĢmada MMSE‟deki biliĢsel etki en az 9 ay sürmüĢ. 6 aylık çalıĢmada ağır (MMSE 5-17) AH‟ da da etkin Aynı ağırlıktaki hastalarda özel etki dağılımı yok. 1996‟da hafif-orta düzey AH, 2006‟da ise ileri evre AH için FDA onayı. Yan etkiler kolinerjik doğada: Bulantı, kusma diyare ön planda. Daha az oranda aĢırı rüya görme, gece idrar kaçırma, uyku bozukluğu ve kas krampları. Ġlacın sabah kahvaltı sonrası verilmesi sorunları kısmen çözebilir. Bradiaritmi tarzındaki kalp ritim bozuklukları, yeni geçirilmiĢ mide kanaması, aktif ülser varlığı, aktif astım varlığı tüm KEĠ‟leri için olduğu gibi, donepezil için de göreli kontrendikasyon.

2-Rivastigmin 6-12 mg/gün → ADL ve biliĢsel iĢlevlerde etkin etki doza bağımlı olarak artmakta. BiliĢsel etkinliğin yanında bakım evi hastalarında davranıĢ üzerine etkinliği de gösterilmiĢtir Günde 2 doz, ayda bir titrasyon, etkin doz hasta yakınlarınca fark edilebilir. AH‟nın ilerleyen dönemlerde asetil kolinin yıkımında daha fazla rol oynadığı söylenen; butiril kolin esterazı da inhibe eder.

3-Galantamin

50

Galantamin, Galanthus Caucasicus Kafkaslar bitkisinin yapraklarından elde edilen tıbbi bir alkoloiddir. Alkaloidler bir bitki tarafından doğal olarak üretilen amin yapısındaki kimyasal bileĢiklerdir. Ayrıca hayvanlar ve mantarlar tarafından üretilen aminlerede alkaloidler denir. Genel olarak bağımlılık yapıcı özellikleri ile bilinirler. Galantaminin tıpta ilk kullanımı Sovyetler Birliği‟ne dayanır. Sovyet farmakologlar M.D. Mashkovsky ve R. P. Kruglikova–Lvova, galantaminin asetilkolinesteraz inhibe ettiğini gösteren ilk çalıĢmayı yayınlamıĢlardır. Randomize çalıĢmalarda biliĢsel iĢlevler, davranıĢ ve günlük yaĢam aktiviteleri üzerine etkili. Asetil kolin esteraz aktivitesinin yanı sıra pre ve post sinaptik nikotinik reseptörleri uyarak hem asetil kolin salgılamasını artırır ve hem de reseptör yanıtını düzenler. 16-24 mg, günde tek dozda verilir. Günde 24 mg ile yapılan çalıĢmada 12 ay süresince ADAS-cog skorları baĢlangıca göre düĢme göstermemiĢtir.

4-Memantin Avrupa‟da 2002 yılında ve FDA tarafından 2004 yılında orta-ileri evre AH tedavisinde ilaç seçeneği olarak kabul edilmiĢtir. Tek baĢına ya da asetil kolin esteraz inhibitörleri ile birlikte kullanılabilir. Yan etkileri arasında ajitasyon ve halusinasyonlar sayılabilir.

19- ZEKÂMIZA DOKUNAN DĠĞER ÖNEMLĠ AJANLAR HANGĠLERĠDĠR?

1-ETĠL ALKOL Alkolün en önemli etkileri, santral sinir sistemi üzerinde yaygın depresyon ve bu arada disinhibisyon yapmasına bağlı olarak oluĢan davranıĢsal etkilerdir. Yüksek dozdan vücuda girdiğinde genel anestezi oluĢturur; fakat bu amaçla kullanılmaz. DavranıĢ üzerine etkiler: Alkol ufak miktarda alındığında hafif sedasyon yapar. KiĢide anksiyete, endiĢe, sıkılganlık ve sorumluluk duygusunu azaltır; öfori oluĢturur. DavranıĢı baskı altında tutan moral inhibisyonu hafifletir ve baskı altında tutulan içgüdülerin, isteklerin ve eğilimlerin eyleme dönüĢümünü kolaylaĢtırır. BaĢlangıçta, konuĢma ve hareket etme eğilimini artırır; disinhibisyona bağlı eksitasyon yapar. Yukarıda belirtilen durum, eğlenme vesilesiyle toplanmıĢ bir toplulukta (örneğin düğünde veya partide) belirgin olarak oluĢur. Eğer kiĢi az miktarda alkolü evinde yatmadan önce uykuyu kolaylaĢtırmak için almıĢsa meydana gelen etkiler sedatif ve hipnotik ilaç alındığında oluĢanlardan pek farklı olmaz. Bu nedenle alkolün psiĢik

51 etkisi çevreye, beklentiye ve alınıĢ amacına göre bir dereceye kadar farklılık gösterebilir. Alkol, kiĢide kendini kontrol ve özeleĢtiri yeteneğini azaltır. “Usa-vurma” yeteneğini bozar. Alkolün etkisi altında kognitif yeteneklerde azalma olur. Zihinden aritmetik iĢlem yapılması zorlaĢır; beceri isteyen iĢlerin hatasız yapılması zorlaĢır ve psikomotor testlerde baĢarı oranı düĢer. Atletik performansı alkol düĢürür. Ancak aĢırı inhibisyon ve çekingenlikten doğan bir baskı altında yapılan bazı iĢler az miktarda alkol alındıktan sonra daha iyi yapılabilir. Sosyal strese bağlı kardiyovasküler cevapları, tip A kiĢilikli kimselerde hafifletebilir. Santral sinir sisteminde meydana gelen en büyük etki, biliĢsel bozulmadır. Hastalar hafif ile orta Ģiddette, kısa veya uzun süreli hafıza sorunları yaĢayabilir ya da alzheimer hastalığını andıran Ģiddetli demans geçirebilirler. Bu sorunlar üzerinde, alkolün doğrudan toksik etkisinin ne kadar sorumlu olduğu ya da alkolle bağlantılı beslenme eksikliklerinin etkisi belirsizdir. Tiamin gibi vitaminlerin eksikliği, Korsakoff sendromunda olduğu gibi, alkolik demans ve Ģiddetli biliĢsel bozukluğu artırmak açısından büyük bir etki yapabilir. Alkol aynı zamanda parestezi, uyuĢukluk, zayıflık ve kronik ağrı Ģeklinde görülebilen polinöropatiye de neden olabilir. Santral sinir sisteminde olduğu gibi periferik sinir sistemindeki etkilerinde alkolün doğrudan toksisitesi ile beslenme eksikliklerinin bir kombinasyonundan kaynaklandığı düĢünülmektedir. Alkol bağımlılığı olan hastaların küçük bir bölümünde ( <%1), kendisini anormal bir yürüyüĢ olarak gösteren, orta çizgi serebellar dejenerasyonu görülebilir. Alkolün ve taĢıt kullanmanın çağımızda çok kiĢinin günlük yaĢamına girmesi nedeniyle, alkollü iken taĢıt kullanmaya bağlı kazalar önemli bir sosyal sorun oluĢtururlar. Trafik kazalarının büyük bir oranında sürücünün veya yayanın alkol almıĢ olduğu saptanmıĢtır. Trafik kazası yapma olasılığı, kan alkol konsantrasyonuna bağlı olarak eksponansiyel bir Ģekilde artar. TaĢıt kullanamayacak kadar sarhoĢ olmanın sınırını, sarhoĢluğun hafif kademesinde psikolojik testler veya basit nörolojik muayenelerle saptamaya olanak yoktur. Bu sınırın yasal olarak saptanması, birçok ülkede kanda alkol konsantrasyonunun ölçülmesi suretiyle yapılır. Buna olanak yoksa, nefeste veya idrarda alkol ölçümü yapılır. Ġngiltere gibi bazı ülkelerde söz konusu sınır kanda 80 mg/100ml‟dir. Bazı yerlerde de bu sınır 150 mg/100ml gibi nisbeten yüksek bir değerdir. Sonuncu değer, alkollü durumda taĢıt kullananlara karĢı gereksiz bir hoĢgörüyü yansıtır. Türkiye‟de kanda 50 mg/100ml (yönetmelikteki ifadesiyle 0.5 promil) sınırını aĢmayacak kadar alkollü içki almalarına müsaade edilir.

2-Hidroksizin Anksiyolitik etkinliği benzodiazepinlere göre zayıftır. Antiemetik, antihistaminik ve antikolinerjik etkisi vardır. Belirtilen etki kalıbı nedeniyle aĢağıdaki özel durumlarda kullanılabilir: Preanestezik medikasyon, taĢıt tutması ve kaĢıntıya bağlı anksiyete hali. SSS‟ni deprese eden ilaçların bu etkisini arttırır.

3-Antihistaminikler Klasik (histamin H1 reseptör blokörü) antihistaminik ilaçların çoğu, olağan dozlarda sedatif etki oluĢtururlar. Bunlardan sedatif etkisi fazla olan doksilamin, difenhidramin, metapirilen ve prometazin tek baĢlarına veya diğer ilaçlarla kombine Ģekilde sedatif ya da hipnotik olarak kullanılır. Bazı ülkelerde reçetesiz satılmasına müsaade edilen hipnotik müstahzarlar (Sominex gibi), antihistaminik ilaçla birlikte skopolamin de içerirler. Türkiye‟de antihistaminik hipnotik müstahzarlar,

52 yeĢil reçete uygulamasının kapsamı dıĢındadır ve normal reçeteye yazılırlar. Hipnotik olarak diğer antihistaminiklere göre daha sık kullanılan doksilaminin hipnotik dozu 12.5 mg‟dır. Antihistaminik ilaçların sedatif etkileri, beyindeki nöronlar üzerinde ikincil olarak antimuskarinik (antikolinerjik) etki yapmalarına bağlı olabilir.

4-Melatonin Pineal bezin hormunudur. “Jet lag” sendromunun tedavisi için uzun süren uçak yolculuklarında, üç gün önce baĢlanarak ağızdan günde 5 mg bir hafta kullanılır. Diğer tür uyku bozukluklarında, bu arada gecikmiĢ faz sendromunda, özellikle yaĢlı hastalarda en fazla 3 hafta süre ile yatmadan 1-2 saat önce 2 mg dozunda kullanılabilir. Yan tesir olarak uyuĢukluk yapabileceği gibi huzursuzluk ve sinirlilik de yapabilir. BaĢ ağrısı ve güçsüzlük oluĢturabilir. Beyinde GABAerjik etkinliği artırır.

20-ALKOL VE UYARICI MADDELERLE ĠLGĠLĠ SORUNLAR NELERDĠR?

Stimülan Ġlaçlara Bağlı Uykusuzluk Kahve, çay ve kolalı içeceklerin içinde bulunan kafein, bu içkiler fazla miktarda ve özellikle uykuya yakın saatlerde alındıklarında uykusuzluğa neden olabilir. Amfetaminler ve amfetamin-benzeri ilaçlar uykusuzluk yapan ilaçların klasik örnekleridir. Ayrıca astıma veya soğuk algınlığına karĢı kullanılan müstahzarlar içinde bulunan beta-mimetik ilaçlar ve teofilin ve soğuk algınlığı ve öksürük müstahzarlarında bulunan bazı alfa-mimetik ilaçlar (efedrin ve fenilpropanolamin gibi) uykusuzluğa yol açarlar.

Alkol ve Madde Kötüye Kullanımı Kronik uykusuzluk olgularının bazı ülkelerde yaklaĢık %10-15‟inin, bağımlılık yapan ilaçları kötüye kullananlarda olduğu bildirilmiĢtir. Bu tür uykusuzluk özellikle alkol ve diğer sedatif maddeler kullananlarda görülür. Az veya orta miktarda alkol alınması baĢlangıçta uyku verici etki yapar; özellikle uykuya dalmayı kolaylaĢtırır. Ancak zamanla uykunun bölünmesine ve azalmasına neden olabilir. Bu, kısmen parsiyel tolerans oluĢmasına ve gece alkol etkisi geçtikten sonra sabaha karĢı kendini gösteren alkol yoksunluğa ve kısmen de alkolün somatik etkilerine (mide bozulması veya baĢ ağrısı gibi) bağlıdır. Bu somatik yan tesirlere bağlı uyku bozukluğu, fazla alkol alanlarda daha sık görülür. Alkol ister arada sırada alınsın, isterse kronik Ģekilde alınsın uykuda gelen solunum bozukluklarını artırmak suretiyle de uykuyu bozabilir. Detoksifiye edilmiĢ alkoliklerde aylarca, hatta yıllarca devam eden uyku bozukluğu olabilir; bunların bir süre devam eden çapraz-tolerans nedeniyle barbitürat ve benzodiazepin türü hipnotiklere duyarlıkları da azalmıĢtır. Hipnotik ilacın yaptığı uyku, fizyolojik fonksiyonlarda oluĢturduğu değiĢiklikler, amnezi ve rüya görme ile birlikte olması gibi özellikleri yönünden normal uykuya benzer. Fakat kiĢi normal uykudan genellikle zinde bir Ģekilde kalktığı halde, ilaca bağlı uykudan uyanan kimsede, vücuttan henüz elimine edilmemiĢ ilaç fraksiyonuna bağlı olarak; birkaç saat, hatta o gün boyunca devam eden bir uyuĢukluk hali kalabilir. Buna artık-etki (asıntı, hangover) adı verilir.

Hipno-sedatif Ġlaç Kullanımında Dikkatin Dağılması Sorunu Hipno-sedatif ilaçlar ortak özellik olarak küçük dozlarda sedatif etki, daha büyük dozlarda ise hipnotik etki yapan ilaçlardır. Buna ek olarak anksiyolitik etki de gösterirler. Huzursuzluk, endiĢe, korku ve emosyonel gerginlik gibi durumlar varsa bunları anksiyolitik ve sedatif etkiye bağlı olarak hafifletebilirler veya giderebilirler.

53

Herhangi bir nedenle aĢağıdaki ilaçlardan birini kullanan kiĢilerde, sınavlara hazırlanma performansı düĢer. Sedatifler: Alprazolam (Xanax®), Diazepam (Diazem®), Klonazepam (Rivotril®), Klordiazepoksit (Librax®). Hipnotikler: Flurazepam (Dalmane®), Flunitrazepam (Rohypnol®), Lorazepam (Ativan®), Midazolam (Dormicum®), Triazolam (Halcion®). Yan Tesirleri: UyuĢukluk, sarhoĢluğa benzer durum, bellek zayıflaması, amnezi, görme bulanıklığı, baĢ ağrısı, konstipasyon, hipotansiyon. Sürekli ve yüksek dozda uzun süre alanlarda tolerans ve fiziksel bağımlılık. Ġlaç birden kesilirse anksiyete, tremor, uyku bozukluğu, huzursuzluk ve yoksunluk sendromu.

21- AMFETAMĠNLER VE BENZERLERĠNE BAĞIMLILIĞIN BĠYOLOJĠSĠ NASILDIR? Ġlaç kullanıcıları haz almak veya ilacın etkisi geçtiği zaman meydana gelebilecek olan tiksindirici hisleri de içeren olumsuz hislerden kaçınmak amacıyla mükerrer olarak ilaç alabilmektedir. Zamanla mükerrer ilaç uygulaması sonucunda, ilaç reseptörleri ve aĢağı sinyal yolakları aĢırı bir Ģekilde uyarılabilmektedirler ve bu yüzden homeostatik adaptasyona uğrayabilmektedirler. Bu adaptasyonlar tolerans (arzu edilen etkiyi meydana getirebilmek üzere artan ilaç dozlarına olan gereksinim) veya bağımlılık (ilaç dozları arasındaki veya ilacın kesilmesi ile yoksunluk semptomları yoluyla ortaya çıkan) meydana getirebilmektedirler. Hem tolerans hem de bağımlılık sürmekte olan ilaç kullanımına ve dozaj artımlarına katkıda bulunabilmektedir, ancak, ne tolerans ne de bağımlılık kompülsif kullanımı açıklamamaktadır. Ġlk olarak, tolerans ve bağımlılık, bağımlılık yapan pek çok ilacın (örneğin eroin) mükerrer kullanımı ile ortaya çıkabileceği gibi bağımlılık yapmayan pek çok ilaç (örneğin, bronkodilatörler, nitratlar, selektif serotonin geri-alım inhibitörleri [SSRI]) ile de görülebilmektedir. Ġkinci olarak, kokain gibi yüksek düzeyde bağımlılık yapan ilaçlar kompülsif kullanım sergilemelerine rağmen bazı bireylerde çok az bağımlılık ve yoksunluk meydana getirebilmektedirler. Son olarak, eğer bağımlılık ve yoksunluk madde bağımlılığında gerekli faktörlerse, geç post-detoksifikasyon nüks olayı görüldüğü kadar majör bir klinik problem olmayacaktır. Açıklanacağı üzere, homeostatik adaptasyonun bu formlarının bağımlılıkta önemli bir rol oynamalarına rağmen, sinir sistemi içindeki plastisitenin diğer tipleri bağımlılıkta daha belirgindir.

54

Muhtemelen Amerikan Psikiyatri Derneğinin (DSM-IV Kılavuzunda) Akıl Hastalıkları Tanısal ve Ġstatistik El Kitabı‟nda “dependence” terimi “addiction” tiryakilik terimi anlamına karĢılık olarak seçilmiĢtir. Çünkü tiryakilik teriminin yaftalayıcı olduğu düĢünülmüĢtür. Maalesef, bu seçim fizyolojik bağımlılığın (daha önce tanımlandığı gibi adaptasyon tipi) hekimler ve hastalar tarafından tiryakilik ile karıĢtırılmasına katkıda bulunmuĢtur. Bu kafa karıĢıklığı, kanser ağrısı, anksiyete bozukluğu ve depresyonu da kapsayan pek çok durumun tedavisinde gereksiz engeller oluĢturmaktadır.

1-Madde Bağımlılığı Ġçin Risk Faktörleri Ġlaç kullanan bireylerin sadece küçük bir azınlığı madde bağımlısı haline gelmektedir. En fazla gerçekleĢen risk faktörleri, erkek cinsiyet ve ailede bağımlılık öyküsü olmasıdır. Tüm ülkelerde ve kültürlerde erkekler hem aĢırı ilaç kullanımı hem de bağımlılık riski açısından 1,4:1 ila 2:1 arasında yer alan risk oranları ile yüksek riske sahiptirler. Ancak, yakın bir geçmiĢte, cinsiyet oranları pek çok ülkede özellikle tütün ve alkol için daralmıĢtır. Ġkiz ve evlat edinme çalıĢmaları ile de kanıtlandığı üzere, ailesel riskte genler baskın bir rol oynamaktadırlar. Ġkiz çalıĢmaları, tutarlı bir Ģekilde, aĢırı ilaç kullanımı ve madde bağımlılığı için dizigotik ikizlere göre monozigotik ikizlerde daha yüksek uyuĢma oranları olduğunu göstermiĢtir. Bazı Ġskandinav ülkelerinde ve Amerika BirleĢik Devletleri‟nde yürütülmekte olan evlat edinme çalıĢmaları daha ziyade alkolizm üzerine odaklanmıĢlardır. Bu çalıĢmalar, erken yaĢlarda evlat edinilen bireylerin alkol kullanım örüntüsü yönünden üvey ebeveynlerinden ziyade, biyolojik ebeveynlerine benzeme eğilimi gösterdiklerini göstermektedir. Genlerin açık bir Ģekilde bağımlılığa karĢı zafiyette anlamlı rol oynamasına rağmen, risk teĢkil eden spesifik genetik varyantların çok azı kesin olarak tanımlanmıĢtır. Tüm yaygın nöropsikiyatrik hastalıklar gibi, bağımlılık riski genetik olarak oldukça karmaĢıktır. Çok sayıdaki nispeten küçük etki genetik varyantlarının katkıları için linkaj ve asosiyasyon çalıĢmalarından elde edilmiĢ olan kanıtlar mevcuttur. Büyük çapta genom bağlantılı çalıĢmalar ve modern genomik yöntemlerin diğer uygulamaları devam etmektedir. Ancak, gen tanımlama iĢlevi fenotip tanımlama sorunları tarafından komplike hale getirilmektedir. Tanı koymaya yönelik hiçbir objektif test mevcut değildir ve ilaç deneyi, bağımlılık ve tedaviye yanıtsızlık gibi farklı madde kullanım bozuklukları evreleri için bağımsız genetik ve genetik olmayan risk faktörleri mevcuttur. Ayrıca, ikiz ve aile çalıĢmaları farklı ilaç tercihlerinin altında yatan hem paylaĢılmıĢ hem de paylaĢılmamıĢ genetik risk faktörlerinin olabileceğini de düĢündürmektedir. Diğer genetik olarak karmaĢık hastalıklarda olduğu gibi, çoklu risk teĢkil eden varyantların tanımlanması ile sistem biyolojisi yaklaĢımlarının patogeneze dahil edilen kimyasal yolakları tanımlayacak ve potansiyel tedavi hedeflerini düĢündürecek sonuçlara varmaya yardımcı olabileceği ümit edilmektedir.

2-Ödül Devre Sistemi: Nöral Bağımlılık Maddesi Türlerin hayatta kalabilmeleri ve yaĢamlarını sürdürebilmeleri, insanlar da dahil olmak üzere, hayvanların tehditleri öngörmeyi öğrenmelerinin, besin, su, barınak ve çiftleĢme fırsatlarını elde edebilecekleri ortamları da bulmayı öğrenmelerini gerektirmektedir. Evrimle yüksek düzeyde muhafaza edilmiĢ olan nöral devreler bu hayatta kalma iĢlevlerinin altında yatmaktadırlar. Amigdala üzerinde merkezi olarak yer alan bir “korku devresi” tehditlere karĢı olan yanıtları düzenlemektedir ve dopamin salgılayan nöronların üzerine yerleĢmiĢ olan, orta beynin ventral tegmental alanından (VTA),

55 nucleus accumbense (NAc), prefrontal korteks ve diğer ön beyin yapılarına uzanan bir “ödül devresi” pozitif hayatta kalma amaçlarının veya “ödüllerin” devamlılığını kontrol etmektedir. Ödülün basit iĢlevsel tanımı, yaklaĢım veya tamamına erdirici davranıĢları ortaya çıkaran uyaran olarak tanımlanmaktadır. Hayvanlarda lezyon oluĢturma ve fizyolojik çalıĢmalara ve daha yakın zamanda insanlarda yapılmıĢ olan görüntülemelerde, NAc‟un özellikle kabuk olarak da anılan dıĢ bölgesinin, ödüller üzerinde onları öngören uyaranlara güdüsel özellikler (arzu, teĢvik edici özellik) atanmasında gerekli bir rol oynadığı gösterilmiĢtir. O halde, örneğin, sıçan ve fare modellerinde, eğer hayvanın bir mekanizmanın nasıl çalıĢtığını öğrenmesi (örneğin, levyeye basma), lezzetli besinler gibi doğal ödülleri öğrenmesi veya kendi kendine kokain gibi ilaçları almasını öğrenmesi gerekiyorsa, sağlam bir NAc gerekmektedir. Hayvan bir kez ödülü nasıl elde edeceğini öğrendiğinde ve iliĢkili davranıĢlar yerleĢik hale geldiğinde artık ödül arayıĢı NAc‟ye bağımlı olmamakta ve iyi öğrenilmiĢ olan davranıĢların ve alıĢkanlıkların temelinde yer alan bir beyin yapısı olan dorsal striatum (insanlarda kaudat ve putamen olarak anılan) tarafından desteklenmektedir. Doğal koĢullar altında, besin, su ve barınak elde etme hızı ve verimliliği hayatta kalma olasılığını artırmaktadır. O halde, ödül devre sisteminin bir kritik rolü, ödülün yakınında bulunma ipuçlarını ve onu baĢarıyla elde etme Ģansını en üst düzeye çıkaracak davranıĢları hızla öğrenmeyi kolaylaĢtırmaktır. Bir kez öğrenildiğinde, öngörüsel ipuçları öngörülen ödülü elde etmeyi amaçlayan biliĢsel, fizyolojik ve davranıĢsal yanıtları otomatik olarak aktive etmektedir. Laboratuarda, ödülle iliĢkili öğrenmenin en basit örneği besin gibi doğal bir uyaranla (koĢulsuz bir uyaran) zil sesi gibi nötral bir uyaranın güvenilir bir biçimde eĢleĢtiği klasik (veya Pavlovcu) koĢullamadır. Zilin sesi, besini elde etmek ve tüketmek için, fizyolojik ve davranıĢsal hazırlığı aktifler ve hızla öğrenilmiĢ (Ģartlı) uyarı haline gelir. NAc içindeki VTA nöronlarından salgılanan dopamin nörotransmiteri (her ne kadar tek baĢına olmasa da), adaptif ödül arama yanıtlarına, ödüller ve ödülle iliĢkili iĢaretlerin bağlanmasında anahtar rol oynamaktadır. Hayvanlarda, implante edilmiĢ elektrotlar dopamin nöronlarının ateĢlemesini kaydedebilmektedir; mikrodiyaliz kateterleri ve elektrokimyasal yöntemler presinaptik nöronlardan salgılanan dopamini tespit etmek amacıyla kullanılabilmektedir. Ġnsanlarda, pozitron emisyon tomografi (PET) bir uyaranı ve farmakolojik müdahaleyi takiben daha önce reseptörlere bağlanmıĢ olan pozitron yayan D2 dopamin reseptör ligandının yer değiĢtirmesini gözlemleyerek, dopamin salgısının dolaylı yoldan ölçülmesine olanak tanımaktadır. Pek çok paradigmada böyle yöntemleri kullanarak, doğal ödüllerin VTA nöronlarının ateĢlenmesine ve NAc içinde ve diğer önbeyin bölgelerinde dopamin salgılanmasına neden olduğu iyi anlaĢılmıĢtır. Ġster dopamin nöronlarına lezyon uygulanmıĢ olsun, ister post-sinaptik dopamin reseptörlerine blokaj uygulanmıĢ olsun veya dopamin sentezi inhibe edilmiĢ olsun, dopamin etkisi bloke edildiği zaman, ödüller artık onları elde etmeye motive olmayacaktır. Dopaminin rolü ile ilgili yeni öngörüler Parkinson hastalığı (PH) olan hastalarla yapılan çalıĢmalardan ortaya çıkmıĢtır. Parkinson hastalığı orta beyin nöronlarının ölümünden kaynaklanır ancak, kaudat ve putamene uzanan substansiya nigra (SN) içindeki nöronlar VTA içindeki nöronlara göre daha ciddi bir biçimde etkilenmektedir. Hastalar, genellikle bir dopamin prekürsörü olan L-DOPA ile tedavi edilmektedir fakat hastalık ilerledikçe selektif D2 dopamin reseptör agonistlerini de içeren ilaçlara gereksinim duyulabilmektedir. Bu tartıĢmayla iliĢkili olarak, D2 dopamin reseptör agonistleri ile tedavi edilen hastaların az bir kısmının kompülsif kumarbazlık veya kompülsif alıĢveriĢ gibi yeni

56 riskli amaca yönelik davranıĢlar geliĢtirmektedir. Bu davranıĢlar genellikle ilaç kesildiğinde sona ermektedir. Dopamin reseptör agonistlerinin daha tam olarak denerve olan kaudat ve putamende motor davranıĢta terapötik etki meydana getirdiği fakat korunmuĢ olan VTA nöronlarından salgılanan endojen dopamin NAc ve diğer ödül devre sistemini aĢırı uyarmak üzere birleĢtirdiği düĢünülmektedir. Bu gözlemler dopaminin motivasyon ve ödül arayıĢı içindeki rolünün altını çizmekle kalmayıp, kompülsif kumarbazlık gibi davranıĢsal bağımlılık olarak anılan durumun madde bağımlılığı ile aynı nöral maddeleri paylaĢtığını düĢündürmektedir. Ġnsan olmayan primatlardan yapılan elektrofizyolojik kayıtlar insanlarda yapılan fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRI) çalıĢmaları dopaminin nasıl etki gösterdiğine dair yeni bakıĢ açılarına yaklaĢmıĢtır. Daha önceki fikirlerin aksine, dopamin hazzın bir nöral temsili olarak fonksiyon göstermek üzere ortaya çıkmaz, daha ziyade, ödüllere yanıt vermeye dahil olan çeĢitli ön beyin devre sistemlerinde öğrenme sinyali olarak hizmet iĢ görmektedir. Dopaminerjik olarak inerve olan devreler ödül ile iliĢkili uyaranları isteğe bağlama (NAc), yeni motor davranıĢları öğrenme ve otomatize etme (kaudat ve putamen), yanıt seçimi ve deneyimlerin göreceli olarak takdir edilmesi (orbital prefrontal korteks) gibi fonksiyonların temelinde yatmaktadır. Diğer nörotransmitterler, belki de endojen opioid peptitler hedonik yanıtlara (yani sinyalleme hazzı) katılabilmektedir. Bu bağlamda yüksek düzeyde bağımlılık yapan ve dopamin salgılanmasına neden olan nikotinin, kokain ve eroinin yaptığı derecede öforiye neden olmadığı kayda değerdir. Çok sayıda kanıt dopamin nöron ateĢleme kesin örüntüsü ve ön beyin devre sisteminde dopaminin sinaptik salgısının gelecekteki ödülü maksimize etmek üzere davranıĢı Ģekillendirmek üzere etki ettiğini düĢündürmektedir. Bazal bir durumda, dopamin nöronları yavaĢ bir tonik ateĢleme örüntüsüne sahiptir. Yeni, beklenmeyen ve beklenenden daha büyük bir ödülle karĢılaĢıldığında, sinaptik dopaminde geçici bir artıĢa neden olan fazik bir dopamin nöronu ateĢlemesi mevcuttur. Öngörülen bir ödül ortadan kaldırıldığında veya beklenenden daha az ise dopamin nöronları tonik oranlarının altındaki seviyelere ateĢlemelerini azaltırlar. Sinaptik dopamindeki fazik artıĢlar dünyanın beklenenden daha iyi olduğu anlamına gelmektedir ve yeni öngörülen bilginin öğrenilmesi kolaylaĢtırılmaktadır ve yeni öğrenilen öngörüsel etki iĢaretlerini bağlamaktadır.

3-Bağımlılık Yapan Ġlaçların Özellikleri Bağımlılık yapan ilaçlar kimyasal olarak çeĢitlidir ve sinir sistemindeki farklı moleküler hedefler ile etkileĢirler. Fizyolojik ve davranıĢsal etkilerin de her biri birbirinden anlamlı farklılıklar sergilemektedir. Örneğin, kokain ve amfetaminler stimülandır ve uyarılmayı artırırlar, anksiyeteye neden olurlar ve düĢük dozlarda biliĢsel performansı artırırlar. Alkol bir depresandır, düĢük dozlarda anksiyolitiktir ve biliĢsel performansı bozmaktadır. Eroin ve diğer opiyatlar analjeziktir, sersemlik, kabızlık ve pupiller konstriksiyona neden olur. Tüm bağımlılık yapan ilaçların ortak paylaĢtığı davranıĢsal etkisi, hassasiyet gösteren bireylerde kompülsif kullanıma neden olma sorunudur. Bağımlılığa neden olmak için gerekli olan ortak farmakolojik özellik, ön beyinde sinaptik dopamin seviyelerini artırabilme yeteneğidir. Örneğin kokain normal olarak dopamini sinapstan temizleyen dopamin alınım taĢıyıcısını (DAT), bloke eder. Amfetaminler DAT vasıtasıyla sinapslara dopaminin geri taĢınmasına neden olur. Opiyatlar, nikotin, alkol ve kanabinoidler VTA nöronlarının istirahat inhibitör kontrolden salgılamak üzere farklı baĢlangıç mekanizmalarına etki ederek, dopamin salınmasına neden olmaktadır.

57

Besin veya seksüel fırsatlar gibi doğal ödüller, dopamin nöronlarını yüksek düzeyde etkileyen, hem dıĢsal, hem de interoseptif olan duyusal bilgiler vasıtasıyla, dopamin ateĢlemesini düzenlemektedir. Bağımlılık yapıcı ilaçlar, VTA dopamin nöronlarını düzenleyen reseptörlere ve hücrelere doğrudan etki ederek, bu tip bilgileri iĢlemektedir. Böyle doğrudan farmakolojik mekanizmalarla etki ederek, bağımlılık yapan ilaçlar doğal ödüllerden çok daha uzun süren, büyük miktarlarda dopamin üretebilmektedir. Buna ilave olarak, bağımlılık yapan ilaçlar ilaç kullanımı, beklenenden daha az haz verici etki temin ettiğinde veya tiksindirici olduğunda bile dopamin nöron ateĢlemesinin duraklamasını engelleyerek, ağır bir Ģekilde bir patolojik öğrenme sinyali temin etmektedir. Örneğin, sigara içen bir kimsenin duman inhalasyonu, ağrılı bir öksürüğe neden olduğunda, beyin VTA nöron ateĢleme hızında bir azalmayla sonuçlanan, beklenenden daha kötü bir deneyime iĢaret edeceği görülmektedir. Ancak, nikotin dopamin salınmasına farmakolojik olarak neden olduğundan dolayı, sigara içen kimsenin gerçek deneyiminden bağımsız olarak, ön beyin devreleri bilinçli içgörü olmaksızın, halen nikotin arayıĢını ve nikotin kullanımını pekiĢtiren bir pozitif mesaj almaya devam etmektedir. Kısacası, bağımlılık yapan ilaçlar, dopamin üzerindeki etkileri sayesinde, daima “beklenenden daha iyi” sinyali göndermeye devam etmektedirler.

4-Bağımlılıkla ĠliĢkili Olan Ġlaçla-ĠndüklenmiĢ Nöral Plastisite GeçmiĢ yıllarda, bağımlılık üzerine yapılmıĢ olan pek çok nörobiyolojik araĢtırma, ilaç kullanımının kompülsif özelliklerine, ilaç arayıĢı ve ilaca özlem duymayı aktive eden özel ipuçlarına, stresin uzun süreli olmasına ve çağrıĢımlara-bağımlı nüks riskine odaklanmıĢtır. Daha önce de açıklandığı üzere, kompülsif ilaç kullanımı ve ilaçla iliĢkili olan iĢaretlerin gücü, doğrudan dopamin salınmasına neden olan ilaç tarafından, beyin ödül devre sisteminin ele geçirilmesini yansıtmaktadır. Bağımlılığın devam etmesi, nöronlardaki, sinapslardaki ve devrelerdeki uzun vadeli değiĢiklikleri yansıtmaktadır. On yıldan daha uzun süredir yapılmıĢ olan bir araĢtırma bağımlı ilaç kullanımından kaynaklanan gen ekspresyonundaki, uzun vadeli değiĢiklikleri tanımlamıĢtır; yakın geçmiĢte gen ekspresyonundaki bazı uzun ömürlü değiĢikler, kromatin modifikasyonu gibi ilaçla indüklenen epigenetik mekanizmalara atfedilmiĢtir. Gen ekspresyonundaki uzun vadeli değiĢiklikler, bağımlı kimseyi streslere daha hassas bir hale getirebilir ve ilaç alımını motive edebilecek olan hedonik durumda ve mizaç regülasyonunda kalıcı değiĢiklikler meydana getirebilmektedir. Ancak, gen ekspresyonundaki değiĢiklikler kendi baĢlarına, spesifik iĢaretlerin ilaç arayıĢı veya eğer arayıĢ geciktirilmiĢ ise sübjektif yoğun ilaca özlem duyulmasını aktive edebilme yeteneğini açıklamamaktadır. Spesifik çağrıĢımların, ilaç arayıĢı ve isteme kabiliyeti dopamin etkisi altında güçlendirilmiĢ olan uzun vadeli asosiyatif hatıralara dayanmaktadır. Uzun vadeli hafıza oluĢumu, yetiĢkin yaĢamında meydana gelebilecek olan, beyin fonksiyonundaki belki de en kalıcı değiĢiklikleri temsil etmektedir. Nöral bellek bileĢenleri, uzun süreli potensiyalizasyon (LTP) veya uzun süreli depresyon (LTD) ve dendritik dikenlerin fiziksel olarak yeniden düzenlenmesi gibi, sinaptik ağırlıklardaki değiĢiklikleri kapsamaktadır. Bağımlılıkta, asosiyatif öğrenme mekanizmasının önemi, ilk olarak, klinik gözlemle tanımlanmıĢtır: Daha fazla ilaç alma ve en fazla göze çarpan geç nüksler, daha önceki ilaç kullanımı ile iliĢkili çağrıĢımlara maruz kalmayı takip etmektedir. Ġlaç kullanımını yeniden baĢlatan çağrıĢımlar, çevresel uyaranlar (örneğin ilaç kullanan kimseler, ilaç aksesuarları) ve bedenen hissedilen duyguları kapsamaktadır. Bağımlılık yapan ilaçlar eksiksiz biçimde doğrudan farmakolojik etkilerinin sonucunda, sinaptik dopamini arttırdığından dolayı ve üstelik aĢırı ve ağır bir Ģekilde

58 bozulmuĢ olan dopamin sinyali meydana getirdiklerinden, beyin tekrar ilaç alma motivasyonu ile ilacın kullanılacağı ortamlarla iliĢki kurmak üzere, güçlü bir dürtü almaktadır. Ġlaç artık haz vermese bile, dopamin salınması, ilaç isteği ve arayıĢını pekiĢtirmeye devam etmektedir. Ayrıca, dopamin salınım güvenirliği ve miktarı, ilaca, doğal ödüllere ve toplum yanlısı amaçları da içeren diğer öğrenilmiĢ amaçlara göre, hatırı sayılır bir biçimde avantaj sağlamaktadır. Laboratuarda, ilaç çağrıĢımlarının, nöral devreler, fizyoloji ve bağımlı insan deneklerin sübjektif yanıt vermesi üzerindeki etkilerini araĢtırmak mümkün olmuĢtur. Örneğin, ilaçla iliĢkili iĢaretlerin, bağımlı insan deneklerde ödül devrelerinin aktivasyonunun yanı sıra, ilaç dürtülerini ve fizyolojik yanıtları (sempatik aktivasyon gibi) ortaya koyduğu gösterilmiĢtir. PET kullanarak, kokainle iliĢkili çağrıĢımların, bağımlı insan deneklerde dorsal striatumda dopamin salınımını ortaya koyduğu gösterilmiĢtir. Hücresel ve moleküler seviyelerdeki araĢtırmalar, bağımlılık yapan ilaçların ödülle iliĢkili hafıza süreçleri üzerindeki etkilerinin altında yatan fizyolojik ve moleküler değiĢiklikleri tanımlamaya baĢlamıĢlardır. AraĢtırılan psikotropik ilaçlar arasında, sadece bağımlılığa neden olanlar, VTA‟yı da içeren beyin ödül devrelerinde uzun süreli potansiyalizasyon meydana getirmektedirler. Bağımlılık yapan ilaçlar, ayrıca beyin ödül devrelerindeki aktivatör protein 1 (AP-1) bileĢimini değiĢtirmekte ve siklik adenozin monofosfata bağlı, bağlayıcı protein (CREB) gibi transkripsiyon faktörlerini aktive etmektedir. Dopamin ve kokainin, CREB, AP-1 ve diğer transkripsiyon faktörlerini etkileyerek, birçok geni düzenlediği gösterilmiĢtir. Ancak fizyolojik bağımlılık ve yoksunluk gibi diğer süreçlerin aksine, ilaçla regüle edilen proteinlerin nedensel olarak bağımlılığa katkısı olduğunu veya hiçbir kritik rolü olmadığını belirlemek zor da olsa kanıtlanmıĢtır. Sorunun bir parçası, transgenik fare modellerini de içeren kemirgen modellerinin ilaç etkisi ve davranıĢı ile ilgili pek çok öngörü sağlarken, insan kompülsiyonunu hayvanlarda modellemenin zor olmasıdır. Yani, ilaç kullanımının olumsuz sonuçlarını deneyimlerken ilaç kullanımı üzerindeki kontrolünü kaybeden, serbest yaĢayan ve bağımsız bir insanı modellemek zordur. Artık, bağımlılık meydana getiren nöral süreçler hakkında, büyük bir ayrıntı kümesinin ortaya çıktığı ima edilmektedir.

22-SANTRAL SĠNĠR SĠSTEMĠ STĠMÜLANLARI: Kokain Ve Amfetaminlerin Etkileri Nasıldır? Santral sinir sistemi stimülanlarından en önemlileri olan kokain ve amfetaminler (metamfetamini de içeren) farklı kaynaklardan türetilmektedir; bunlardan ilki koka yapraklarından ekstrakte edilmektedir buna karĢın diğeri bir sentetik bileĢiktir. Ancak, her ikisi de yasa dıĢı alındığında benzer psikoaktif aktiviteyi indüklemektedir ve benzer ters etkileri meydana getirmektedir. Amfetamin yıllar boyunca obeziteyi tedavi etmek, yorgunluğu ve depresyonu yenmek üzere kullanılmıĢtır. Kokain otolaringolojik cerrahi için bir topikal anestetik olarak kullanılmaktadır. Ne gariptir ki, daha sonra anlatılacak olan kokainle iliĢkili komplikasyondan sorumlu olan onun vazokonstriktör etkisi, operasyon sahasındaki kan akımının azalması nedeniyle cerrahlar için değerli olabilmektedir. Kokainin 19. yüzyıla kadar koka yapraklarından ekstrakte edilmiĢ olmasına rağmen, koka yaprakları bedensel çalıĢmayla iliĢkili yorgunlukla mücadele etmenin yanı sıra, tıbbi ve dini amaçlarla 1500 yıldan daha uzun bir süre çiğnenerek kullanılmıĢtır. Sigmund Freud, hem onun psikoaktif özelliklerini öven hem de ağrı dindirme yeteneğini keĢfeden, böylece netice olarak ilk lokal anestetik olarak onun keĢfine yol açan kiĢi olarak, kokainin en önde gelen savucularından biriydi. Kokain 19. yüzyılın sonlarında her derde deva olarak görüldü ve Koka-Kola‟nın yanı sıra bir

59 dizi patentli ilacın içine dahil edildi. 1914 Harrison Narkotik Yönergesi kokain kullanımını kısıtladı ve kokain kullanımının Amerika BirleĢik Devletleri‟nde yeniden canlandığı 1970‟lerin sonuna kadar ilaç, yaygın olarak kullanılmadı. Kokain gibi, amfetamin de ilk olarak 19. yüzyılın sonlarına doğru sentezlendi. Klinik amaçlarla ilk kez 1920‟lerde kullanıldı. Amfetaminin ilk kez kötüye kullanımı 1930‟larda olmuĢtur ve bu zamandan beri aralıklı salgınlarla devam etmiĢtir. GeçmiĢ yıllarda, metamfetamin kötüye kullanımı, özellikle onu yüksek konsantrasyonlarda Orta Batı ve Hawaii‟yi de içine alan Batı Eyaletlerinde olmak üzere Amerika BirleĢik Devletleri‟nde sık ve can sıkıcı olmuĢtur. Kokain hem intranazal olarak hem de intravenöz enjeksiyon olarak veya sigara ile kullanılabilmektedir. Tıbbi terapötik olarak kullanılan ilaç formunda olan kokain hidroklorür intranazal olarak (burundan çekme Ģeklinde) veya enjekte ederek kullanılabilmektedir. Kabartma sodası gibi bir alkalin bileĢiğin, kokain hidroklorürün bir sulu çözeltisine eklenmesi ile krak olarak bilinen ve sigara ile içilen kaya benzeri bir bileĢik elde edilmektedir. Kokainin sigara ile içilmesi ile en hızlı baĢlangıçlı entoksikasyon (6 ila 10 saniye) ve en kısa ilaç etkisi periyodu (10 ila 15 dakika) meydana gelmektedir. Metamfetamin de gerek oral yolla, gerek sigara ile içilerek veya intravenöz olmak üzere pek çok yolla kullanılabilmektedir. Metamfetaminin etkileri kokainle meydana gelen etkilerden çok daha uzun sürmektedir. Tipik olarak kokain kullanıcılarında görülen saatler boyunca süren paranoya gibi psikiyatrik semptomlar, metamfetamin kullanımından sonra dört gün ila haftalar boyunca sürebilmektedir ve nadiren bir kronik psikotik durumla sonuçlanmaktadır.

1-Epidemiyoloji YaklaĢık olarak 37milyon Amerikalı yaĢamları boyunca kokain kullandılar. 2009‟da, 5 milyondan daha az insan kokain kullandı; 1,6 milyon kiĢi veya nüfusun %0,7‟si bir önceki ayda kokain kullandığını bildirmiĢtir. Bir önceki ay kokain kullanıcısı olanlar arasında, 30%‟u (492.000) krak kullanmıĢtır ve 2008‟e göre bir artıĢ göstermiĢtir. 2009‟da 600.000 yeni kullanıcı olmuĢtur ve bu sayı 2002‟den beri bir azalmayı göstermektedir. Kokain, 2009‟daki üçüncü en yüksek ilaç suistimali veya bağımlılığı oranına sahipti ve geçmiĢteki bir tedavi periyodu ile iliĢkili olan ikinci en yaygın ilaçtı; kokain kullanımı ilaç suistimali ile iliĢkili olan acil servis vizitlerinin de %28‟i ile bağlantılıdır. Diğer uyarıcıların kullanımı daha azdır. YaklaĢık 22 milyon Amerikalı yaĢamları boyunca tıbbi olmayan uyarıcıları kullanmıĢtır. Bunun 12.8 milyonu metamfetamin kullanmıĢtır. 2009 da ABD‟de metamfetamin kullanımı 500 000 kiĢi olarak kaydedilmiĢtir.

2-Patobiyoloji Hem kokain hem de amfetamin, dopamin, norepinefrin ve serotonini de içeren spesifik nörotransmitterlerin sinaptik aralıkta birikmesini ve aktivitesini artırmaktadır. Kokainin bu etkiyi dopamin taĢıyıcılarına bağlanarak ortaya koyduğuna inanılmaktadır. Özellikle nükleus akümbenste, artmıĢ dopaminerjik aktivitenin kokainin etkinliğinden sorumlu olarak düĢünülmektedir. Amfetaminler, sinaptik aralıkta dopamin artıĢını, geri alımın inhibisyonundan ziyade, presinaptik dopamin salınımını artırarak sağlar.

3-Klinik Belirtiler Hem kokain hem de amfetaminler, güvenli bir biçimde öfori, uyanıklık, bir giriĢkenlik hissi, artmıĢ özgüven (bazen grandiyozite noktasına varan) ve bazı zamanlarda

60 cinsel uyarılma meydana getirmektedir. Yüksek dozlarda, kullanıcılar kendilerini anksiyete, irritabilite ve belki de paranoya ile karakterize olan bir sendrom gereği gergin hissedebilirler. Her iki ajandan yoksunluk, entoksikasyondan olanlara karĢıt etkilere yol açmaktadır, bunlar, artmıĢ iĢtah, hipersomni ve nadiren ciddi olabilen depresyondur. Kokain kullanımı ile iliĢkili olan tıbbi komplikasyonlar kokainin uyarıcı aktivitesinin bir kombinasyonu (artmıĢ kalp atım hızı ve kan basıncı) ve onun vazokonstriktör özellikleri ile iliĢkilidir. Ġlacın vazokonstriktör aktivitesinden kaynaklanan lokal komplikasyonlar, nazal mukoza ülserasyonları nazal septumun perforasyonu ve azalmıĢ pulmoner difüzyon kapasitesini kapsamaktadır. Sistemik komplikasyonlar, miyokard enfarktüsü, intrakraniyal kanamayı, grand mal nöbetleri (yoksunluğun değil de, entoksikasyonun sonucu olarak) ve ani ölümden sorumlu olabilecek ventriküler taĢiaritmileri içermektedir. Açıklanamayan bir nöbetten dolayı acil serviste bir hastayı gören hekimler, potansiyel bir sebep olarak ilaç kötüye kullanımını göz önünde bulundurmaları gerekmektedir (kokainin yanısıra fenisiklidin ve meperidin entoksikasyonu da, sedatif-hipnotik veya alkol yoksunluğunda olduğu gibi nöbetlere yol açabilmektedir). O halde bir serum veya idrar toksikoloji taraması, böyle bir durumda önemli bir tanı aracı olabilmektedir.

4-Tedavi Santral sinir sistemi stimülanı suistimali ve bağımlılığı tedavisi öncelikle bireysel ve grup terapilerini de içeren davranıĢsal terapileri ve kendi-kendine yardım gruplarından oluĢmaktadır. BiliĢsel-davranıĢsal terapi, 12-adım yönlendirilmiĢ hastalık modeli kullanan bireysel ilaç rehberliği, hastaların pozitif sonuçlara teĢvik edildiği (örneğin ilaçsız idrar taramaları) davranıĢsal tedavi gibi spesifik tedavi formları baĢarılı bulunmuĢtur. Önemli orandaki araĢtırma, uyarıcı bağımlılığı tedavisi için etkin bir farmakoterapötik tedavinin aranması için yürütülmüĢtür ancak, henüz bu amaçla Gıda ve Ġlaç Dairesinin onayını almayı garantilemek üzere yeterince etkili olan sürekli hiç bir ilaç bulunamamıĢtır.

23-SEDATĠF-HĠPNOTĠKLER VE ANKSĠYOLĠTĠK ĠLAÇLARIN ETKĠLERĠ NASILDIR? Benzodiyazepinler ve diğer sedatif-hipnotikler barbitüratlar ve zolpidem gibi anksiyolitik ilaçlar anksiyete ve uykuya dalma güçlüklerini tedavi etmek üzere sıkça reçeteye yazılmaktadır. Bu ilaçların farklı sınıflandırmalarının, farklı kimyasal yapıya sahip olmasına rağmen, hepsi birden terapötik uygulamalarına göre gruplandırılmaktadır. Bu ilaçların pek çoğu, γ-amino bütirik asit tip-A (GABAA) reseptöründe etki göstermektedir, fiziksel bağımlılığa ve hem dağılıma bağlı hem de farmakodinamik toleransa neden olabilmektedir. Epidemiyolojik çalıĢmalara göre, yaklaĢık 9 milyon kiĢi veya 12 yaĢ ve üzeri olan nüfusun %3,6‟sı tıbbi olmayan sebeplerle, sedatif-hipnotik ilaç kullanmıĢtır. Benzodiyazepinler en yaygın reçeteye yazılan sedatif-hipnotikler oldukları için, en yaygın olarak suistimal edilmektedirler. Benzodiyazepin kötüye kullanımının iki ana Ģekli mevcuttur. Bu ilaçları eninde sonunda kötüye kullanan pek çok kimse anksiyete veya insomni tedavisi için baĢlangıçta yasal bir benzodiyazepin reçetesi almıĢlardır. Ancak, bir tolerans kombinasyonu ve ajanın zamanla azalmıĢ olan etkinliği bazı kimselerin kendi kendilerine dozlarını artırmalarına yöneltebilmektedir. Böyle koĢullarda, hekimin dozu giderek azaltarak ilacı tamamen bırakmasına yönelik çabalar çok zor olacaktır. Ġkinci bir benzodiyazepin suistimal etme Ģekli en yaygın olarak opioidler ve uyarıcılar olmak üzere diğer ilaçları da kötüye kullanan bireyler arasında meydana gelmektedir. Örneğin, Eroine veya diğer opioidlere bağımlı olan pek çok birey, opioid etkisini daha

61 da artırma ve opioid yoksunluğunu semptomlarını tamponlama vasıtası olarak benzodiyazepinleri kullanabilirler. Böyle bireyler tipik olarak benzodiyazepinlerin göreceli büyük dozlarını aralıklı olarak kullanırlar ve bu yüzden daha önce fiziksel bağımlılığın yaygın olduğu ilk kategoride tarif edilen hastaların aksine, bu hastaların pek çoğu benzodiyazepinlerle bağımlılık geliĢtirmezler.

TEDAVĠ Benzodiyazepinleri suistimal eden kiĢilerin tedavisi kötüye kullanım Ģeklinin kapsamını bağlıdır. Anksiyete bozukluğu olan ve yasal olarak reçetelendirilmiĢ bir ilacı yanlıĢ kullanan bireyler için, yaygın bir yaklaĢım benzodiyazepin dozunu giderek azaltmak ve biliĢsel-davranıĢsal terapinin yanı sıra bir antidepresan gibi farklı tipte bir tedavi baĢlamaktır. UzamıĢ bir zaman periyodu boyunca (bazen uzun yıllar boyunca) bir kiĢinin aldığı bir benzodiyazepini giderek azaltması sıklıkla dikkatli bir yoksunluk semptomları (anksiyete, ajitasyon, insomni, taĢikardi, palpitasyon) takibi ile yavaĢ bir sürece gereksinim duymaktadır. Alkol yoksunluğu gibi benzodiyazepin yoksunluğu bir nöbeti alevlendirebileceğinden dolayı, kademeli yoksunluk tercih edilmektedir. Hastaların çoğu baĢlangıçtaki göreceli olarak az bir zorlukla, bir benzodiyazepin doz azaltılmasını tolere etmektedir. Ancak, çoğu ilaç yoksunluk rejimleri gibi Ģahıslar en büyük zorluğu dozun azaltılmasının sonuna doğru yaĢamaktadır. Bunun bir nedeni, bir doz azaltma rejiminin sonundaki yüzde doz azaltılmasının zaman boyunca devam etmesidir: klonazepamın 2 miligramdan 1,5 miligrama azaltılması bir an için, %25‟lik bir azaltmaya karĢılık gelmektedir, ancak, 1 miligramdan 0,5 miligrama kadar olan yarım miligramlık bir azaltma %50‟lik bir düĢüĢü temsil etmektedir. Bir çoklu madde kullanımının bir parçası olarak benzodiyazepini kötüye kullanan hastalar için, benzodiyazepinin kendisinden tıbbi detoksifikasyon sıklıkla gerekli olmamaktadır; bu grup için gerektiğinde uygun (örneğin opioid bağımlılığı durumunda) farmakoterapiyle birlikte tüm madde kötüye kullanımlarından kaçınmayı savunan psikososyal yaklaĢımlar tercih edilen yaklaĢımlardır. Ancak, genellikle parenteral yoldan kullanılan benzodiyazepinlerle buprenorfin kombinasyonları sonucu Fransa ve baĢka yerlerde bildirilmiĢ olan ölümlerin de üzerinde durmak gerekmektedir. O halde, hem opiodileri hem de benzodiyazepinleri kötüye kullanan hastaları tedavi eden hekimler, buprenorfin kullanımını göz önünde bulundururken bu konuyu da hatırlarında tutmalıdır.

24- NĠKOTĠN NASIL ETKĠLĠDĠR? Nikotin tütün dumanındaki birincil pekiĢtirici unsurdur, fakat 4000‟den fazla bileĢen sigara tüketiminin duysal (nikotinik olmayan) yönlerine katkıda bulunmaktadır.

62

Nikotinin birincil etki bölgesi α4β2 nikotinik asetil kolin reseptörüdür ve bu reseptör üzerine etki eden endojen nörotransmitter asetil kolindir. Merkezi sinir sistemindeki nikotinik asetil kolin reseptörleri iki α ve üç β alt birimlerini içeren pentamerik iyon kanal kompleksleridir; sekiz α alt birimi α2 ila α9 arasındaki sıralama ile anılmaktadır ve üç β alt birimi β2 ila β4 arasında sıralama ile anılmaktadır. Bu durum alt birim kombinasyonlarında merkezi sinir sistemindeki nikotinin etkilerinin bölgeye spesifik ve fonksiyonel selektivitesini açıklayabilecek hatırı sayılır bir çeĢitlilik yaratmaktadır. Nikotinik asetil kolin reseptörlerinin aktivasyonu Na+/Ca2+ iyon kanalları akımlarına ve nöronal membran depolarizasyonuna yol açmaktadır. Reseptörler ventral tegmental alandan nukleus akkumbense kadar uzanan mezolimbik dopaminerjik (DA) nöronları da içeren merkezi sinir sitemindeki nörotransmitter salgılayan bazı nöron tiplerinde presinaptik olarak yerleĢmiĢtir. Mezolimbik dopaminerjik (DA) nöronlar üzerindeki nikotinik asetil kolin reseptörlerinin aktivasyonu nukleus akkumbensten dopamin salgılanmasına yol açmaktadır. DüĢük nikotin konsantrasyonlarında, mezoakkumbal dopaminerjik nöronlar üzerine gelen GABA‟erjik projeksiyonların, α4β2 nikotinik asetil kolin reseptör stimülasyonu, azalmıĢ mezolimbik dopaminerjik nöron ateĢlenmesi ve dopamin salınmasında azalmaya yol açarak baskınlık kurmaktadır. Yüksek nikotin konsantrasyonlarında, α4β2 nikotinik asetil kolin reseptörleri desensitize etmektedir ve mezolimbik dopaminerjik nöron ateĢlenmesi ve salınmaya yol açarak α7 nikotinik asetil kolin reseptörlerinin glutaminerjik projeksiyonları üzerine baskınlık kurmaktadır. Nikotinle aktivasyonun ilk milisaniyeleri içinde, nikotinik asetil kolin reseptörleri desensitize olmaktadır ve gece boyunca olan yoksunluktan sonra tekrar sensitize olmaktadır. Bu durum pek çok tiryakinin neden sabah ilk içilen sigaranın en fazla keyif verici olduğunu ifade etmekte olduklarını açıklamaktadır. Ġlginç bir Ģekilde, daha önce yapılmıĢ olan pozitron emisyon tomografi nörogörüntüleme çalıĢmaları, bir sigaradan iki veya üç nefes çekilmesinin, beyin ödül sistemindeki nikotinik asetil kolin reseptörlerini satüre ettiğini göstermiĢtir Bu santral reseptörler, nikotinin etkilerinde önemli bir adım olmasına rağmen, satürasyona rağmen devam eden içme davranıĢlarını, tamamen açıklayamamaktadır. Tiryakiler tipik olarak sigara içerken bir “telaĢ” ve uyanıklık hissi, gevĢeme ve tatmin tarif etmektedir ve nikotinin uyanıklığın bazal seviyesine bağlı olarak hem uyarıcı hem de anksiyolitik etkileri olduğu bilinmektedir.

1-Transdermal Nikotin Yaması Dört transdermal nikotin yaması (TNP) formülasyonları nikotinin ciltten hızlı emiliminin avantajını elde etmiĢlerdir. Yamalardan üçü 24 saatlik kullanım içindir ve bir tanesi de 16 saatlik kullanım içindir. BaĢlangıç dozları 21 veya 22 miligram/24 saat yama ve 15 miligram/16 saat yamadır. Yamalar her sabah günlük uygulanmaktadır. Yamalarla uygulanan nikotin, venöz nikotin seviyesinin yamanın uygulanmasından 6 ila 10 saat sonra tepe değerlerine ulaĢacak Ģekilde yavaĢca emilmektedir. Daha sonra, nikotin seviyeleri 24 saatlik yama ile, tepe değerinden %25 ila %40‟lık bir düĢüĢ ile neredeyse kararlı kalmaktadır. Yamaların kullanımı ile elde edilen nikotin seviyeleri, sigara içerek elde edilenin yarısı kadardır. Yüksek dozlu bir yamadan (21 veya 22 miligram/24 saat veya 15 miligram/16 saat) dört ila altı hafta sonra, tiryakiler azaltarak, orta bir doz (14 miligram/24 saat veya 10 miligram/16 saat) ve daha sonra en düĢük dozu (7 miligram/24 saat veya 5 miligram/16 saat) alırlar. Pek çok çalıĢma, yama kullanımının ani olarak sonlandırılmasının anlamlı hiçbir yoksunluğa neden olmayacağını düĢündürmektedir. Önerilen tedavi genellikle 6 ila 12 haftadır, fakat 24 haftalık bir uygulama, bir 8

63 haftalık bir uygulamaya göre, %50‟ye kadar varan oranda daha fazla etkin olabilmektedir. Transdermal nikotin yamasının, sigaranın bırakılmasındaki genel yararlılığı iyi belgelenmiĢtir (1). Tek baĢına transdermal nikotin yamasıyla karĢılaĢtırıldığında, ilave davranıĢsal tedavinin, sonuçları iyileĢtirdiğine dikkat çekilmektedir. Bu etkiler, yama tipinden, tedavi süresi, doz azaltma prosedürleri ve davranıĢsal terapi formatı veya Ģiddetinden bağımsızdır. ġiddetli ters etkiler, nikotin yaması ile iliĢkilendirilmemiĢtir. En yaygın minör yan etkiler, cilt reaksiyonları (%50), insomni (%10) ve artmıĢ veya “kötü” rüya görme (24 saatlik yamalarla %15) ve bulantıdır (%5 ila %10). Bu yan etkilere tolerans, genellikle bir hafta içinde geliĢmektedir. Yama bölgelerin değiĢtirilmesi, cildin tahriĢ olmasını azaltmaktadır. Sigaranın bırakılmasından sonraki ilk hafta içinde, bildirilen insomni nikotin yamasının kendisinden ziyade, nikotin yoksunluğu nedeniyle meydana gelmektedir. 24 saatlik yama, insomninin nikotin yaması nedeniyle olup olmadığını belirlemek üzere, yatmadan önce çıkarılabilir. Tedavi olmaksızın, insomni genellikle dört ila yedi gün içerisinde geçmektedir. Bu, yama kullanımı ile iliĢkili küçük bir bağımlılık riski olarak görünmektedir; yama kullanıcıların sadece %2‟si sigara bırakma sürecinden sonra, uzamıĢ bir zaman periyodu boyunca, yama kullanmaya devam etmektedirler.

2-Nikotin Nazal Spreyi Nikotin nazal spreyi, serum fizyolojik için kullanılanlara benzer bir nazal sprey ĢiĢesi içindeki bir nikotin solüsyonudur. Bu NYT, nikotin bağımlılığın tedavisi için Amerika BirleĢik Devletleri‟nde 1996‟da onaylanmıĢtır. Nazal spreyler her uygulandığında yaklaĢık ortalama olarak 1 miligram alınacak Ģekilde damlacıklar püskürtmektedir ve hasta spreyi (10 miligram/mililitre) her bir burun deliğine her 4 ila 6 saatte bir uygulamaktadır. Bu formülasyon, nikotin seviyelerinde nikotin çikletinin yaptığından daha hızlı bir yükseliĢe neden olmaktadır. Nikotin spreyi tarafından meydana getirilen nikotin seviyeleri, nikotin çikleti ile sigara tarafından meydana getirilen seviyelerin arasına düĢmektedir. Tepe seviyeleri 10 dakika içinde meydana gelmektedir ve venöz nikotin seviyeleri iki sigara içim arasındaki seviyenin üçte ikisi kadardır. Tiryakiler, nazal spreyi ihtiyaç duydukça, 12 hafta boyunca günde 30 defaya kadar kullanabilmektedir.

3-Nikotin Ġnhaleri Nikotin kartuĢları, (her biri yaklaĢık 1 miligram nikotin içermektedir) içi boĢ sigara benzeri plastik çubuklar içine yerleĢtirilmektedir. Ġçlerinden ılık hava geçtiğinde, kartuĢlar nikotin buharı üretmektedir. Nikotin inhalerinden absorpsiyon birincil olarak respiratuar olmaktan ziyade bukkaldir. Ġnhalerlerin daha yeni versiyonları nikotin çikleti ile karĢılaĢtırıldıklarında, venöz nikotin seviyelerinde daha hızlı yükselmeye, fakat nikotin nazal spreyi ile karĢılaĢtırıldığında iki sigara içimi arasındaki kan seviyelerinin üçte biri olacak Ģekilde, çok daha düĢük hızda bir yükseliĢ meydana getirmektedir. Tiryakilerden gün boyunca inhalerden içine nefes çekmeleri istenmektedir (0,013 miligram/nefes) ve önerilen dozlama günde 6 ila 16 kartuĢtur. Ġnhaler, yaklaĢık 12 hafta boyunca gereksinim duyuldukça kullanılmaktadır. Nikotin inhalerleri ile hiçbir ciddi yan etki bildirilmemiĢtir. Deneklerin %50‟si boğaz iritasyonu ve öksürük bildirmektedir. Randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalıĢmalarda, sigaranın bırakılmasında nikotin inhalerlerin plasebo inhalerlere üstünlüğünü göstermiĢtir (1). Sonuçlar, plasebo inhalerler ile karĢılaĢtırıldığında, bırakma oranlarında iki ila üç misli (%17 ila %26) bir artıĢı ve 1 yıllık veya daha uzun takip periyotlarındaki küçük farkları ortaya koymuĢlardır. Bu veriler, inhalerlerin sigara

64 tiryakilerindeki kısa süreli yararlılığını desteklemektedir, fakat uzun süreli çalıĢmalara gereksinim duyulmaktadır. Ġnhalerlere karĢı, uzun dönem kullanımlarda, sigara içenlere göre % 10 oranında, bağımlılık riski mevcuttur.

25- NOOTROPĠK TAKVĠYE OLARAK KULLANILAN MADDELER HANGĠLERĠDĠR? Zihinsel performansı artırmak ve optimal beyin sağlığını desteklemek için, en sık kullanılan 10 doğal madde aĢağıdadır. Ġnternet üzerinden derlediğimiz, bilimsel kanıtları, yok denecek kadar az olan bu maddeler genellikle aĢağıdakileri içermektedir.

1-Sitikolin Sitikolin, fosfatidilkolin (PC)‟e dönüĢtürmek için kullanılan bir ön-maddedir. Beyinde hücre zarları PC içerir. Hücre zarlarında PC, serbest radikal hasarına karĢı beyin hücreleri korur. Buna ek olarak, sitikolin beyin hücrelerinin onarımını artırır ve beyin hasarı iyileĢmesini hızlandırır. Asetilkolinin oluĢumunda yardımcı olur.

2-Rhodiola Rosea özü (RR) Bu bitkinin, zihinsel yorgunluk ile mücadelede ve konsantrasyonu arttırmada yardımcı olduğu ve uzun süre odaklanmaya katkısı kanıtlanmıĢtır. Tek bir doz uygulaması, yarım saat içinde, zihinsel performans artıĢı uyardığı ileri sürülüyor ve bu etkiler 4-6 saat sürmektedir.

3-L-theanine L-theanine, bir amino asittir. Bellek ile ilgili en önemli nörotransmitter olan glutamatın kimyasal yapısına benzerdir. L-theanine odaklanmaya ve konsantrasyon sağlamaya yardımcı olur ve nöron ölümünü engeller. Oxford Üniversitesi'nde yapılan bir çalıĢmada, L-theanine, 50 mg dozda anlamlı hayal, görselleĢtirme, hafıza, öğrenme ve konsantrasyondan sorumlu, alpha-1 frekans bandı, beyin dalgalarını artırır.

4-L-Tirozin L-tirozin, nörotransmitter norepinefrin ve dopamin yapımında kullanılan, doğal olarak oluĢan bir amino asittir. Stres, bu beyin kimyasallarını tüketir. Çoklu görev yeteneği (multitasking), hafıza ve biliĢ geliĢtirmek için sağlıklı seviyelerde norepinefrin ve dopamin oluĢturur.

5-Fosfatidilserin (PS) PS, zihinsel berraklık, zihinsel keskinleĢme, anksiyetede azalma ve yaĢa bağlı biliĢsel gerilemede azalma sağlar.

65

6-Bacopa Monnieri Bu otun aktif maddelerinden, bacosidesinin, laboratuar sıçanlarında, beyinde %29 kan akıĢını artırdığı gösterilmiĢtir. Buna ek olarak, Bacopa, sinir uyarılarının iletimini artırarak biliĢi artırır. Bunun bir sonucu olarak, Bacopa Monnieri, yeni bilgi tutma fonksiyonunu artırabilir.

7-Vinpocetine Vinpocetine beyne kan akıĢını artıran bir vazodilatördür. Kan, beyin hücrelerine en iyi performans için, ihtiyaç duyduğu oksijeni ve besinleri taĢır. Vinpocetine‟le sadece iki gün içinde, bellek fonksiyonlarında geliĢme gösterilmiĢtir. Aynı zamanda serotonin ve dopamin seviyelerini yükseltir.

8-Aslan Mane Mantar Aslan Mane daha iyi ve daha hızlı sinir geliĢimine yardımcı olabilir, anlamına gelir. Vücutun ürettiği sinir büyüme faktörünü (NGF) artırır.

9-Huperzine A (HA) Bir alkaloid olan, HA asetilkolinesteraz etkilidir. Öğrenme ve belleğe yardımcı olan, nörotransmitter asetilkolinin yıkımına engel olur. HA ayrıca, beyin hücrelerinde enerji artıĢına yol açar. Sinir büyüme faktörünü artırır. Alzheimer hastalarında HA etkili derece iyileĢmeye yol açmıĢtır.

10-Pterostilbene Pterostilbene, bir polifenoldür. Güçlü bir antioksidan, anti-enflamatuvar ve nöron- koruyucu bir bileĢiktir. Bir resveratrol türevi olan pterostilbene, resveratrol benzer, ama daha yüksek biyoyararlanıma sahiptir.

26- KRONĠK YORGUNLUK SENDROMUNDA KULLANILAN ANTĠASTENĠK ĠLAÇLAR HANGĠLERĠDĠR?

Kendinizi Sürekli Yorgun Hissetmenizin Nedenleri Ve Çözüm Önerileri 1. Yorgunluk vücutta obezite, depresyon, diyabet gibi sağlık sorunlarına yol açarken konsantrasyon problemleri, öfke, tepkilerde yavaĢlık gibi insana farklı sorunlar da yaratabiliyor. Peki yorgunluğa neler sebep oluyor ve onlarla baĢa çıkmada doğru yolu izliyor muyuz? 2. Size iyi gelen Ģeylerle ilgili hakimiyetinizi kaybetmiĢ olabilirsiniz. ĠliĢkiniz veya iĢiniz sizi mutsuz ediyor, hayatınızın bir alanı enerjinizi sömürüyor olabilir. Hayatınızda her Ģey rahat bir akıĢ içinde olduğu zamanları düĢünün. Hepimizi mutlu eden, enerjik hissetmemizi sağlayan, yataktan zıplayarak kalkma duygusu veren bazı Ģeyler var. Bazen kendi hayatınıza dıĢarıdan bakıp yolunda gitmeyen Ģeyin ne olduğunu belirlemelisiniz. 3. Neyi ne kadar yediğiniz enerji seviyeniz açısından belirleyicidir. Tüm beslenme uzmanlarının üzerinde hemfikir oldukları bir Ģey var; o da Ģekerli ve iĢlenmiĢ gıdaların size kendinizi ağır ve bitkin hissettirdiği. ġekerli ve iĢlenmiĢ gıdalar kan Ģekerini aniden yükseltir, kısa süreliğine enerji seviyesi yükselir ancak daha sonra aniden düĢer. ĠĢlenmiĢ gıdalardan uzak durup, size kendinizi iyi hissettiren, içeriğine güvendiğiniz besinleri tüketmelisiniz.

66

4. Uzun yıllardır yapılan pek çok araĢtırma gösteriyor ki fiziksel aktivite enerjinizi artırıyor ve yorgunlukla mücadele etmenizi sağlıyor. Hareket edin. Bunu düzenli hale getirmek için bir rutin oluĢturun. Genel kurallara göre haftada 150 dakika orta yoğunlukta veya 75 dakika yüksek yoğunlukta egzersiz yapmak yeterli. Bunu günlere böldüğünüzde aslında çok kolay olduğunu göreceksiniz. 5. Bazen biriyle vakit geçirdikten sonra kendinizi tükenmiĢ, yorulmuĢ, bitkin hissedersiniz. ĠĢte böyle kiĢiler aslında insanın enerjisini sömürüyor. Ne kadar uyuduğunuz, ne kadar spor yaptığınız, ne kadar düzgün beslendiğinizden bağımsız olarak bu tür kiĢiler enerjinizi tüketir, sizi yorar. Böyle kiĢilerden uzak durmak için özel bir çaba harcamalısınız. ArkadaĢlıklarınızı gözden geçirin ve size enerji veren, bir Ģeyler katan kiĢilerle vakit geçirmeye özen gösterin. 6. Artık hepimiz sağlıklı bir beden için günde 7-9 saat uyumamız gerektiğini öğrendik. Kalitesiz uykunun sebepleri arasında uyku öncesi elektronik cihazlarla vakit geçirmek, rahatsız bir yatak, yanlıĢ yastık, diĢ gıcırdatma, düzensiz uyku rutini gösteriliyor. Kaliteli uyku için yapabileceğiniz çözümlerin baĢında yatağa girmeden 1 saat önce elektronik aletlerden uzaklaĢmak geliyor. Diğer çözümler ise rahat bir yastık ve yatağa sahip olduğunuzdan emin olmalısınız, düzenli bir uyku rutini oluĢturmalısınız, sessiz bir ortam yaratmalısınız, odanızın karanlık olmasını sağlamalısınız. 7. Derin nefes almak için bilinçli bir çaba harcamanız gerekiyor. Öncelikle rahat bir pozisyon alın. Bir elinizi göğsünüzün üstüne, bir elinizi karnınızın üstüne koyun. Burnunuzdan sakince ve derin bir Ģekilde nefes alın ve aynı Ģekilde burundan nefes verin. Ciğerlerinize dolan havanın izlediği yolun farkına varmaya çalıĢın. Daha sonra aldığınız nefesi göğsünüzün altına, karnınıza doğru ittirmeye çalıĢın. Böylelikle ilk olarak karnınızın üstündeki elinizin yukarı kalktığını fark edeceksiniz. Nefes verirken de öncelikle karnınızın üzerindeki elinizi aĢağıya indirmeye çalıĢın. Buna birkaç sefer devam edip, diyafram kasının hareketlerinin farkına varın. 8. Vücudunuza yeterince su almadığınızda enerji seviyeniz düĢer. Yorgunluk da yeterince su içmediğinizin önemli bir göstergesidir. Gün içinde yeterince su içmeyi rutin haline getirmelisiniz. Bunun için kendinize hatırlatmalar oluĢturabilirsiniz.

Yorgunluğa Ġyi Gelen 10 ġey: 1-Vitamin ve mineral eksiklikleri, tiroit hormonlarındaki bozukluklar, kullanılan ilaçlar, depresyon ve duygu durum değiĢiklikleri ile beslenme düzensizlikleri kiĢide halsizlik ve yorgunluğa neden oluyor. Bu sorundan doğru beslenme alıĢkanlığı, yeterli uyku ve sporla korunmamız mümkün. 2-Güne mutlaka kahvaltıyla baĢlayın Güne kahvaltıyla baĢlayan kiĢilerde baĢarı oranı ve günlük hareket kabiliyeti artıyor. Yeni veriler kahvaltı içeriğinin de bir o kadar önemli olduğuna iĢaret ediyor. Yapılan bir araĢtırmaya göre; 2 hafta süreyle her sabah yulaf gevreğinden oluĢan, lifli gıdalarla beslenen kiĢiler kendilerini daha enerjik hissediyor. Midedeki yiyeceklerin yavaĢça emilmesini sağlayan lifli gıdalar periyodik olarak tüketildiklerindeyse vücut daha güçlü ve dirençli oluyor. 3-Düzenli su için Vücudunuzdaki su oranının %2‟sini kaybettiğinizde, enerjinizin de %20 oranında azaldığını biliyor muydunuz? Günde en az 8 bardak su içtiğinizde toksinlerden arınır, vücudunuzdaki metabolik süreçlerin düzenli ilerlemesini sağlar ve gün içinde kendinizi daha enerjik hissedebilirsiniz.

67

4. Omega 3 kaynakları kullanın Omega-3‟ten zengin besinsel kaynaklar kan akıĢını hızlandırıyor ve vücut enerjisini yüksek tutuyor. Haftada 2-3 kez somon, ton, ringa, uskumru gibi yağlı balıkları tercih edebilir, 10 adet badem veya fındık ya da 4 yarım ceviz gibi yağlı tohumları günlük olarak tüketebilirsiniz. Her gün 1 kâse yoğurda 1 çay kaĢığı keten tohumu katıp enerji veren bir karıĢım oluĢturabilirsiniz. 5. Günde en az 1 ara öğün Yoğun ve stresli çalıĢtığınız dönemlerde kendinizi yorgun hissedebilir, baĢ ağrılarıyla karĢılaĢabilirsiniz. Kan glikoz seviyesinin çok fazla düĢmesi bu tip semptomlara yol açıyor. Özellikle öğle yemeği sonrası ve akĢam yemeği öncesi kendinize ara öğün fırsatı tanıyın. Meyve, yoğurt, peynir, süt, simit, yulaf, tahıl gevreği gibi besinleri kullanabilirsiniz. 6. Bu karıĢım dinç tutuyor Mate ve nane yapraklarıyla demlenen çay, uyarıcı etkiye sahip olup birkaç kabuk tarçınla kan Ģekerinizi dengeleyerek daha enerjik hissetmenizi sağlar. Günlük 1-2 fincan Ģeker ilavesiz olarak tüketebilirsiniz. 7. Günde 2-3 fincan beyaz çay Böbrek hastalığı, yüksek tansiyon veya kalp ritim bozukluğu gibi problemleriniz yoksa, günde 2-3 fincan beyaz çay tüketerek kateĢinlerin enerji metabolizmasını hızlandıran özelliğinden yararlanabilirsiniz. 8. Trans yağlardan uzak durun Fast-food tarzı gıdalar, hazır kurabiye, bisküvi ve cips gibi atıĢtırmalıklar trans yağ kaynakları olup vücutta stres ve toksik etki yaratıyor. Bu yağların koroner arter hastalığı, karaciğer fonksiyon bozukluğu, Alzheimer, depresyon, kısırlık gibi sorunlara da zemin hazırladığı belirtiliyor. Trans yağların diyabet hastalığını da tetiklediği düĢünülüyor. 9. Kırmızı et ve yumurta tüketin Proteinler vücutta enerji düzeyini artırıyor. Özellikle et, süt, yoğurt, yumurta gibi kaliteli aminoasit bileĢenlerine sahip protein kaynaklarının düzenli olarak tüketilmesi enerji veriyor. Kırmızı et ve yumurta tüketiminin düzenli hale getirilmesi, anemiyi ekarte ederek yorgunlukla baĢa çıkmayı sağlıyor. Yağda kızartma olmadığı sürece çok kaliteli bir protein kaynağı olan yumurtayı haftada 3-4 kez, kırmızı eti ise bireysel ihtiyacınıza göre ortalama 3-4 köfte büyüklüğünde haftada 2-3 kez tüketebilirsiniz. 10. Hayatınızda spora yer verin UCLA Üniversitesi profesörlerinden Dr. David Heber, her 10 yılda 1, kas kitlesinde yüzde 3‟lük bir düĢüĢ olacağını belirtip bu tür kayıpları „gizli ölüm‟ olarak adlandırıyor. Kas kaybı halsizlik ve yorgunlukla sonuçlanabiliyor. Her gün 30 dakikalık hafif ya da orta Ģiddette egzersiz Ģart görülüyor. 11. Uyku ritmine dikkat Melatonin hormonu, hücrelerin onarımından ve yenilenmesinden sorumlu. KiĢinin biyolojik ritmine göre değiĢse de, karanlık ortamda ortalama 23.00-05.00 saatleri arasında salgılanıyor. Melatonin hormon salgısı ve hücre onarımı için 6-8 saatlik uyku gerekiyor. Az uyuyan kiĢilerde yetersiz ve düzensiz salgılanarak yorgunluğa yol açıyor.

SULBUTĠAMĠN (Enerion® ve Arcalion®) Sulbutiamin yağda çözünen bir vitamin olan tiamin „in bir türevidir. Nootropik ve antioksidan etkileri olan bir bileĢiktir. Fransa‟da yorgunluğu azaltmak için kullanılır. Ayrıca bağırsak aktivitesini uyarır, kas güçsüzlüğünü artırır, hafızayı güçlendirir ve beyni korur.

68

Sülbutiamin, sentetik olarak üretilir ve 2 vitamin B1 molekülünün birbirine bağlanmasıyla oluĢur . Bu özellik Sulbutiaminin, daha kolay beyine geçmesine neden olur (kan-beyin bariyerini geçerek) böylece tiaminden daha fazla yağda çözünür ve kan beyin engelini daha iyi geçerek daha etkin bir hale gelmektedir. Sulbutiamin beyindeki tiamini diğer tiamin formlarından daha fazla arttırır. Beynin karar verme bölgelerinde (prefrontal korteks gibi ) dopamin (D1) ve glutamat aktivitesini arttırır. Dikkat ve ruh halini artırır ( glutamatın dopamin üzerindeki etkisini değiĢtirerek etki gösterir ). Beyinde hücre ölümünü azaltır ( glutatiyonu arttırarak ). Beyinde enerji kullanımını arttırır (tiamin trifosfatı artırarak). Bellek oluĢumunu geliĢtirir ( hipokampüste aktiviteyi artırarak ).

Sulbutiaminin Faydaları 1) Sulbutiamin Enerjiyi Artırır Enfeksiyon ve kronik yorgunluk durumları olan 1.772 hasta (randomize olmayan) bir çalıĢmada, iki hafta boyunca (anti-infektif tedavi ile birlikte), sülbutiamin (Günde iki kez 200 mg), düĢük enerji durumlarını düzeltmede yardımcı oldu. Kullanan hastaların yüzde 56‟sı ruh hali ve enerjide kayda değer bir artıĢ olduğunu hissetti. Sulbutiamin 341 hastada (gözlemsel çalıĢma) asteni olarak teĢhis edilen (Yorgunluk Yoğunluk Puanlarında % 44‟lük bir azalma ile ölçülen ) kronik enerjiyi artırdı. Ek olarak, sulbutiamin tedavisi (1 ay boyunca günde 400 mg ), 40 katılımcı (açık etiket) çalıĢmasında (% 75) Ģiddetli depresyon, anksiyete ve yorgunluk semptomlarını büyük ölçüde iyileĢtirmiĢtir. Kronik yorgunluğu olan 36 hasta (beyin hasarının neden olduğu), pirasetam veya sulbutiamin ile tedavi edildi. Sulbutiamin, pirasetamdan daha etkili bir tedaviydi. 2) Sulbutiamin Bellek GeliĢtirir Sulbutiamin (donepezil ile kullanıldığında) Alzheimer Hastalığı olan 26 hastanın bir çalıĢmasında (DB-RCT, Double Blind-Randomized Controlled Trial) bellek geliĢtirmiĢtir . Sulbutiamin sıçanlarda uzun süreli belleği geliĢtirdi . Bu, insanlarda da bellek fonksiyonlarını artırabilen nörotransmitterlerin (kolin gibi) bir sonucudur . 3) Sulbutiamin Sinirleri Korur Sinir hasarı diyabetli bireylerde yüksek kan Ģekeri seviyelerinden kaynaklanabilir. Diyabetik (RKÇ) 15 hastaya 6 haftalık sülbutiamin (günlük 400 mg) tedavisi, sinir ve kas fonksiyonunu önemli ölçüde iyileĢtirdi (plasebo grubuna kıyasla). 4) Sulbutiamin Cinsel Performansı ĠyileĢtirir 30 gün boyunca sülbutiamin tedavisi, erektil disfonksiyonlu (psikolojik sorunlardan kaynaklanan) 20 hasta (açık etiket) içindeki 16 hastada cinsel performansı düzeltmiĢtir. 5) Sulbutiamin Multipl Sklerozun Semptomlarını ĠyileĢtirebilir Yorgunluk, Multipl Sklerozun ( MS ) baĢlıca belirtisidir . 2 ay boyunca sülbutiamin tedavisi (günlük 400 mg) 20 MS hastasının enerji seviyelerini önemli ölçüde iyileĢtirdi. 8 haftalık bir çalıĢma (DB-RCT), MS‟de yorgunluğun tedavisinde sulbutiaminin etkinliğini değerlendirdi. Günlük 600 mg doz, MS ilaçları alan yorgunluğu olan hastalarda yorgunluğu iyileĢtirdi. 6) Sulbutiamin Sindirimi ĠyileĢtirebilir

69

Sülbutiamin üzerindeki ilk çalıĢmalardan bazıları, sindirime yardımcı olabileceğini kanıtladı. 33 hastada (RKÇ) yapılan bir çalıĢmada, sulbutiamin 21 hastada böbrek cerrahisi sonrası sindirimi geri kazandırdı. Sulbutiamin ayrıca doku çalıĢmalarında bağırsak akıĢını büyük ölçüde iyileĢtirdi. 7) Sulbutiamin Beyni Koruyabilir Sülbutiamin ile tedavi edilen beyin hücreleri, tedavi edilmeyen hücrelerden çok daha uzun süre yaĢamıĢlardır. Ek olarak, sulbutiamin, oksijen ve Ģekerden mahrum bırakılmıĢ beyin hücrelerinin ömrünü iyileĢtirdi. Aynı zamanda beynin hafızayı oluĢturan kısmında (hipokampus) aktiviteyi arttırdı. 8) Sulbutiamin bir antioksidandır Sulbutiamin tedavisi , hücrelerde antioksidan enzimlerin (GSH) aktivitesini ve zararlı bileĢiklerin ( ROS ) seviyelerini azaltmıĢtır. 9) Sulbutiamin Doku Hasarını Önleyebilir Dokulardaki oksijen eksikliği sonunda doku hasarı (reperfüzyonun sonucunda) oluĢabilir. Sulbutiamin beyin hücrelerini bir oksijen eksikliği periyodundan sonra herhangi bir hasardan korudu.

Yan Etkiler ve Riskler Genel olarak, sulbutiaminin 600 mg / gün‟e kadar olan dozlarda çok az yan etkisi vardır . Yan etkiler nadirdir ve hafif cilt alerjileri, hafif ajitasyon (yaĢlılarda) ve baĢ ağrılarını içerir . Yüksek dozlarda öfori ve uyku paterni rahatsızlığı görülebilir. Antibiyotiklerle birlikte, bulantı, baĢ ağrısı , uykusuzluk , ishal , titreme ve uyku hali hastaların% 0.6‟sında bildirilmiĢtir.

Sınırlamalar ve Uyarılar Ġnsan çalıĢmalarının çoğunluğu kontrol grupları olmaksızın gerçekleĢtirilmiĢtir. Sadece birkaç çalıĢma, oral olarak sulbutiamin kullanımını değerlendirdi. Hayvan ve hücre modellerinde bazı faydalar gösterilmiĢtir, ancak klinik verilerden yoksundur.

Ġlaç ve Ek EtkileĢimler Sulbutiamin ve asetilkolinesteraz inhibitörleri erken evre ve orta derecede Alzheimer hastalığı semptomlarını iyileĢtirir. Sülbutiaminin bipolar bozukluk ilaçlarıyla birlikte kullanılması önerilmemektedir. Bir antidepresan (klomipramin) ile kullanıldığında, 600 mg / gün sülbutiamin, depresyonu olan hastaların daha hızlı iyileĢmesine yardımcı olmuĢtur.

Dozaj Standart sulbutiamin dozu 200-600 mg / gündür. Bu dozaj günde 2 veya 3 kez bölünmelidir.

Kullanıcı Deneyimleri Kullanıcılar çoğu durumda sülbutiaminin etkilerinin hemen görüldüğünü bildirmektedir. Olumlu duygudurum , odaklanma ve motivasyon , bildirilen baĢlıca faydalardır. Öte yandan, sinirlilik, uykusuzluk ve öfori en çok belirtilen olumsuzluklardır.

70

SÜLBUTĠAMĠNLE ĠLGĠLĠ ĠLERĠ OKUMA KAYNAKLARI

1- Mult Scler Relat Disord. 2017 Aug;16:40-43. doi: 10.1016/j.msard.2017.05.010. Epub 2017 Jun 9. Sulbutiamin multipl sklerozu olan hastalarda yorgunluğu azaltmada umut verici sonuçlar gösterdi Sevim S1, Kaleağası H2, TaĢdelen B GiriĢ Yorgunluk multipl sklerozu (MS) olan hastalarda en sık ve zayıflatıcı bulgudur. MS‟a bağlı görülen yorgunlukta yeterli etkinlikte terapi yoktur ve MS‟un baĢarılı tedavisi klinik iyileĢme sağlayacakmı net değildir. Sulbutiamin tiamine göre daha kolay Ģekilde kan-beyin bariyerinden geçen lipofilik bir bileĢiktir ve beyinde tiamin ve tiamin fosfat ester seviyelerini artırır. Birçok çalıĢmada astenik hastalarda sulbutiaminin yararlı etkileri gösterilirken, MS‟u olan hastalarda sulbutiaminin yorgunluk üzerine etkileri konusunda rapor yoktur. Amaç Bu çalıĢma sulbutiaminin MS‟lu hastalarda yorgunluk üzerine kısa-dönem etkilerini değerlendirmek için tasarlanmıĢtır. Methodlar Yorgunluk üç predominant semptomdan biriyse hastalar dahil edilir. Hastaların yorgunluk Etkinlik Ölçeğinden toplam >20 skoru, Depresyon Ölçeğinden<17 skoru almaları ve çalıĢma baĢlangıcı öncesi son 3 ayda relaps olmaması gerekmektedir. Hastalara iki ay boyunca günde bir tane 400mg oral sulbutiamin alması tavsiye edilir. ÇalıĢma sonuçları FIS değiĢikliklerindedir. Sonuçlar Sulbutiamin MS‟da yorgunluğun tedavisinde etkili görünmektedir. Herkes tarafından iyi tolere edildi. Bu gözlemler MS‟u olan hastalarda sulbutiaminin yorgunluk üzerine etkinliğini değerlendirmek için yeni çalıĢmalara cesaretlendirmektedir.

2- Biol Pharm Bull. 2011;34(11):1759-64. Sıçan hipokampal CA1 piramidal nöronlarında oksijen-glukoz yoksunluğuna karĢı sulbutiaminin nöroprotektif etkilerinin kanıtı Kwag J1, Majid AS, Kang KD Özet Hipokampus iskemiden en erken etkilenen beyin bölgelerinden biridir fakat iskemik hasarı tamamen önleyen bir farmakolojik tedavi henüz mevcut değildir. Bu çalıĢmada bir sentetik tiamin analoğu olan ve kan beyin bariyerini kolayca geçebilen sulbutiaminin hipokampal nöronlar üzerine etkisini bir invitro iskemi modeli olan oksijen-glukoz yoksunluğu (OGD) modelinde inceledik. Sulbutiamin varlığında OGD maruziyeti nöronal canlılığı anlamlı Ģekilde artırdı ve yine uyarılabilen sinaptik iletileri ve intrinsik nöronal membran input direnci gibi elektrofizyolojik özellikleri konsantrasyon-bağımlı Ģekilde artırdı. Burada ilk kez, OGD altında hipokampal CA1 piramidal nöronlar üzerine iskemik bozuklukta terapötik ilaç/madde olarak yararlı etkiler gösterebilecek sulbutiaminin nöroprotektif etkisini raporladık.

3- Drug Test Anal. 2010 Nov-Dec;2(11-12):643-6. doi: 10.1002/dta.183. Epub 2010 Oct 22. Sporda Sulbutiamin Sobolevsky T1, Rodchenkov G.

Özet Sulbutiamin (izobutiril tiamin disulfid) asteni ve diğer iliĢkili patolojik durumların tedavisinde kullanılan tiaminin lipofilik türevidir. Birçok ülkede besinsel katkıların bir

71 bileĢeni olarak veya farmasötik bir preparat olarak tezgah-üstünde mevcuttur. Sulbutiaminin üriner doping kontrol örneklerinde varlığı spordaki kullanımı ile alakalı olarak incelenmektedir. Bu çalıĢma sonucunda sulbutiaminin kasıtlı Ģekilde ergojenik ve hafif stimüle edici etkileri nedeniyle uygulandığı görülmüĢtür.

4- Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2007;107(5):44-8. Enerion’un hafif kranio-serebral travması olan hastalarda astenik bozuklukların tedavisinde kullanımı [Rusça bir makaleden] Levin OS, Slizkova IuB.

Özet Asteni posttravmatik bozuklukların ana semptomudur. Hafif kranio-serebral travma sonrası 36 hastanın tedavisinde enerion (20 hasta) ve pirasetam (16 hasta-kontrol grubu) tedavisi çalıĢılmıĢtır. Yazarlar nörofizyolojik test ve ölçeklerin dahil olduğu çalıĢma sonuçlarını sundular. Enerion‟un parasetam‟la karĢılaĢtırıldığında daha etkili olduğu gösterildi.

5- Encephale. 2007 Mar-Apr;33(2):211-5. [Erken dönem ve orta Ģiddetli Alzheimer hastalığında sulbutiaminin bir asetilkolinesteraz inhibitörü ile birlikte etkileri [Fransızca bir makaleden] Ollat H1, Laurent B, Bakchine S, Michel BF, Touchon J, Dubois B.

Özet Asetilkolinesteraz inhibitörlerinin Alzheimer Hastalığında (AH) etkinliği ılımlıdır ve bazı hastalar bu tedavilere cevap vermez. Sulbutiamin özellikle hipokampus ve prefrontal kortekste kolinerjik ve glutamaterjik iletimi kuvvetlendirir. Bu çok merkezli, randomize ve çift-kör deneme sulbutiaminin bir antikolinesteraz ilaçla birlikte AH‟nın erken döneminde olan hastalarda biliĢsel fonksiyonlar (epizodik bellek, çalıĢan bellek, yönetim fonksiyonları, dikkat) üzerine etkisini değerlendirmektedir. Hastalar önce donepezil (D) veya sulbutiamin (S)‟i üç ay boyunca aldılar. Bu dönemde sadece dikkat her iki grupta düzeldi. Ġzleyen üç ayda, D hastalarında plasebo ve S hastalarında donepezil eklendi. GiriĢ sonuçlarıyla karĢılaĢtırıldığında, epizodik bellek D+P grubunda azaldı fakat S+D grubunda düzeldi. Aynı zamanda dikkat düzelmesi her iki grupta devam etti. Gün boyu aktiviteler yalnızca S+D grubunda düzeldi. Sonuç olarak sulbutiamin erken dönemde ve orta dereceli AH‟da tedavide adjuvan olarak antikolinesteraz ilaçlara eklenebilir.

6- World J Biol Psychiatry. 2006;7(3):183-5. Sulbutiamin, “masum” bir tezgah-üstü ilaç, bipolar bozukluğun tedavi sonuçlarını etkilemektedir Douzenis A1, Michopoulos I, Lykouras L.

Özet Bipolar bozukluğu olan hasta vakasında hastaneye yatıĢ hikayeleri ve sulbutiamin bağımlılığı anlatılmıĢtır. Sulbutiamin tiaminin kan-beyin bariyerini geçen bir prekürsörüdür ve birçok ülkede reçetesiz olarak ve internet üzerinden yaygın olarak satılmaktadır. Bu hastanın artan miktarda sulbutiamin tüketme ihtiyacı, psikiyatrik randevulara gelmemesi ve sık psikiyatrist değiĢtirmesi gibi sorunları vardır. Bu çalıĢma sulbutiamin hakkındaki mevcut bilimsel bilgiyi ve internette kullanımı ve potansiyeli hakkında mevcut bazı bilgi ve iddiaları gözden geçirmektedir. Doktorlar

72 tezgah üstünde mevcut olan veya internetten alınan preparatın kullanımı ve potansiyel zararlı etkisi konusunda dikkatli olunması gerektiğini tartıĢmaktadır.

7- Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005 Jul;29(6):928-35. Sulbutiamin ile kronik tedavi obje tanıma testinde belleği düzeltir ve ıĢınsal labirent testinde dizocilpinin bazı amnezik etkilerini azaltır. Bizot JC1, Herpin A, Pothion S, Pirot S, Trovero F, Ollat H.

Özet Sulbutiamin kronik tedavisinin bellek üzerine etkisi sıçanlarda ıĢınsal kollu labirent ve iki denemeli obje tanıma testinde çalıĢılmıĢtır. Sulbutiamin ıĢınsal kollu labirent testinde belleği etkilemedi fakat obje tanıma testinde belleği düzeltti. Dizocilpin, salinle tedavi edilen grupta ıĢınsal kollu labirent testinde hem kazanım hem retansiyonu bozdu fakat bu etki iki sulbutiamin ile tedavi edilen grupta görülmedi, bu da sulbutiaminin N-metil-D-aspartat glutamat reseptörlerinin blokajı ile indüklenen amneziyi tersine çevirebileceğini önermektedir. Bu sonuçlar sulbutiaminin çalıĢan ve epizodik bellek üzerine yararlı etkilerini göstermektedir.

8- J Assoc Physicians India. 2003 Sep;51:891-5. Vitamin B analoğunun (sulbutiamin) asteninin eĢlik ettiği enfeksiyonda anti- enfektif tedavide adjuvant rolü Shah SN1; Sulbutiamine Study Group.

Özet Güçsüzlük astenik semptomlardan biridir. Bu çalıĢma santral olarak etkili kolinerjik ilaç olan, vitamin B analoğunun (sulbutiamin), spesifik anti-enfektif ilaçlarla birlikte enfeksiyon hastalığında semptomları düzeltmede etkili ve kabul edilebilir olup olmadığını incelemektedir. Prospektif konrollü olmayan, randomize olmayan, ticari, gözlemsel çalıĢmada, enfektif hastalığı ve astenik semptomları olan 1772 hasta, 15 gün boyunca spesifik anti-enfektif tedaviye ek olarak vitamin B analoğu (sulbutiamin) aldılar. ÇalıĢma sonucu vitamin B analoğunun (sulbutiamine) spesifik anti-enfektif tedaviye yararlı bir ek ilaç olabileceğini göstermektedir.

9- Drugs Today (Barc). 1999 Mar;35(3):187-92. Sulbutiaminin farmakolojik ve terapötik özellikleri Van Reeth O1.

Özet Asteni insanların hekimlerinden yardım istedikleri en sık tıbbi nedendir. Vakaların 75%‟inde, neden fonksiyonel (reaktif veya psikiyatrik) ve 25%‟inde organiktir. Hastalarda semptomların hızla düzeltilmesi için uygun antiastenik tedaviye hemen baĢlanmalıdır; aynı zamanda, yeterli klinik ve laboratuar değerlendirmeler asteninin altta yatan nedenini belirlemek için yapılmalıdır. Sulbutiamin, yüksek oranda lipofilik tiyamin türevi, kan-beyin bariyerini geçtiği bilinen tek antiastenik bileĢiktir ve asteni ile direk iliĢkili spesifik beyin bölgelerinde selektif olarak aktiftir. Bu makalede sulbutiaminin hayvan modellerinde ki ve insan astenisinin çeĢitli Ģekillerinde ki etkileri ile ilgili mevcut bilgi anlatılmaktadır.

10- Malays J Med Sci. 2002 Jan;9(1):21-7. Sulbutiaminin diyabetik polinöropatide etkileri: tip 2 diyabette açık randomize kontrollü çalıĢma Kiew KK1, Wan Mohamad WB, Ridzuan A, Mafauzy M.

73

Özet Diyabetik polinöropatisi olan otuz hasta sulbutiamin (Arcalion) (15 hasta) veya tedavi almayan (kontrol grubu; 15 hasta) gruplarına ayrılmıĢtır. Glisemik kontrol kan Ģekeri ve HbA1 ile değerlendirilmiĢtir. Glisemik kontrol kan Ģekeri ve HbA1 ile değerlendirilmiĢtir. Nöropati Ģiddeti semptom ve iĢaret skoru ile ve elektrofizyolojik parametreler ile değerlendirilmiĢtir. Tedavi grubunda elektrofizyolojik parametrelerde düzelmeler mevcuttu. Her iki grupta glisemik kontrol belirgin farklı değildi ve çalıĢma boyunca sabitti. Sulbutiamin diyabetik polinöropatide periferal sinir fonksiyonunu düzeltti fakat semptom skoru büyük olasılıkla kısa çalıĢma süresine bağlı düzelmedi.

11- Encephale. 2000 Mar-Apr;26(2):70-5. Sulbutiamin (Arcalion 200)’in majör depresif epizodlarda psikodavranıĢ inhibisyonu üzerine etkisi [Fransızca bir makaleden] Lôo H1, Poirier MF, Ollat H, Elatki S.

Özet Psiko-davranıĢsal inhibisyon majör depresif bozukluğun bir karakteristiğidir ve sıklıkla diğer depresif semptomlardan sonra geriler. Bu durum relaps için risk faktörü olabilecek önemli bir psikososyal bozukluk oluĢturabilir. Sekiz haftalık, multisentrik, randomize,çift kör, plasebo kontrollü denemede sulbutiaminin etkinliği ve güvenliği depresif hastalarda değerlendirildi. Sulbutiaminin antidepresif etkisi yoktu fakat majör depresif bozuklukta psiko-davranıĢsal inhibisyon emilimini hızlandırabilirdi ve böylelikle hastaların sosyal, profesyonel ve ailesel yaĢam fonksiyonu ile ilgili rehabilitasyonunu artırabilirdi.

12- Rev Med Interne. 1999 Oct;20(10):912-8. Kronik postenfeksiyöz yorgunluk tedavisi: sulbutiaminin (400-600 mg/gün) iki dozunun plaseboya karĢı randominize çift-kör çalıĢması [Fransızca bir makaleden ] Tiev KP1, Cabane J, Imbert JC.

Özet Kronik yorgunluk tıbbi olarak tam anlaĢılamayan ve tedavi baĢarısızlığı ile sonuçlanan bir hastalıktır. Kronik yorgunluğun alt grubu olan enfeksiyon sonrası yorgunluk (CPIF) ilginçtir çünkü klinik pratikte oldukça sıktır. Bu çalıĢmada sulbutiamin (Su), isobutiril-tiamin disulfid çalıĢtık. CPIF‟den muzdarip 326 hastaya rastgele Su, günde 400 mg (n=106), veya Su, günde 600 mg (n=111), veya plasebo (n=109) 28 gün boyunca çift kör, paralel gruplu çalıĢmada uygulandı. 315 hasta çalıĢmayı bitirdi. Sonuçta, ilk defa yorgunluğun yüksek seviyede çalıĢmasının yapılabilirliğini gösterdik. Kadınlarda 1 hafta sonra etkiler gözlensede doğru bulgular için ek araĢtırmaların gerekliliği vardı. Kronik yorgunlukta Su‟nun daha potansiyel kullanılabilirliği için daha ileri çalıĢmalar gerekmektedir.

13- Pharmacol Biochem Behav. 1985 Aug;23(2):195-8. Sulbutiaminin kronik uygulanması farede uzun süreli bellek oluĢmasını düzeltir: olası kolinerjik etki Micheau J, Durkin TP, Destrade C, Rolland Y, Jaffard R.

Özet

74

Hem erkek hem hayvanlarda tiamin eksikliği kolinerjik aktivite bozukluğu ile iliĢkilendirilen bellek bozulması ve biliĢsel bozukluklar oluĢturur. Bu çalıĢmada, kronik olarak yüksek dozda sulbutiamin uygulanması bellek üzerinde olumlu etki oluĢturacak mı ve santral kolinerjik aktiviteyi değiĢtirecek mi amaçlanmıĢtır. Fareler buna göre 300 mg/kg sulbutiamin 10 gün boyunca aldılar. Daha sonra bellek testine maruz kaldılar. Sulbutiamin uygulanan fareler tek bir oturumda düzeneği aynı hızda öğrendiler fakat düzeneğin kısmi kazanımından 24 saat sonra test edildiğinde çok daha iyi performans sergilediler. Paralel nörokimyasal analizler tedavinin hafif (+10%) fakat hipokampal sodyum bağımlı yüksek afinite kolin uptake‟inde anlamlı artıĢını gösterdi. Bu çalıĢma sonuçlarına göre sulbutiamin bellek oluĢumunu düzeltmektedir ve bu davranıĢsal etki hipokampal kolinerjik aktivitede artıĢla yönlendirilmektedir.

14- Rev Electroencephalogr Neurophysiol Clin. 1982 Dec;12(4):373-8. Macaca mulatta’da sulbutiamin (Arcalion) ile semi-kronik tedavi uyanıklık süresini artırmaktadır [Fransızca bir makaleden] Balzamo E, Vuillon-Cacciuttolo G.

Özet Kortikal elektroensefalografik (EEG) aktiviteleri ve uyanıklık durumları 6 eriĢkin rhesus maymununda tiaminin sentezlenmiĢ türevi sulbutiaminin (300 mg/kg/gün) subkronik uygulanması (10 gün) boyunca çalıĢılmıĢtır. Bu çalıĢma sonucunda Sulbutiaminin uyanıklığı sağlayan net etkileri gösterilmiĢtir.

27-PHARMATON NEDĠR? Pharmaton, hızlı yaĢam temposu ya da yoğun günlük iĢleri nedeniyle kendini bedensel anlamda yorgun ve zayıf hisseden insanların kullanması için üretilmiĢ bir bitkisel vitamin takviyesinin adıdır,Ginseng G115 içeren tek multivitamindir. Bünyesi zayıf olanlar ya da yaĢam temposu ve iĢ yaĢamı çok ağır olanların hastalık ve rahatsızlıklarla diğer insanlara göre daha sık karĢılaĢtığını biliriz. Bir kısmı da, çocukluktan ve aileden gelen, bünyesel sorunlarla karĢılaĢır. Bu sorunlar günlük yaĢamı olumsuz yönde etkiler. Bedensel zayıflık, motivasyon eksikliğini tetikler, motivasyon eksikliği yaĢam enerjisini düĢürür, yaĢam enerjisinin düĢmesi de mutsuz hissetmeye kadar uzanır. Sırf bu yüzden sosyalleĢememek, iĢe gitmek istememek, günü evde geçirmek gibi istekler bile oluĢabilir. ĠĢte bu gibi durumları bertaraf etmek için Pharmaton‟un kapsül ya da efervesan tablet versiyonlarından biri kullanılıp kısa sürede etkisinden faydalanılabilir.

Pharmaton, hızlıca etki gösteren bir takviyedir. Her bir ĢiĢesinde 30 ya da 60 adet kapsül bulunur. Bunun yanında efervesan tablet versiyonu da 20‟li tabletler halinde satılmaktadır.

1 adet kapsülün içindekiler Ginseng G115 Pharmaton 40mg Soya Lesitin 100mg A Vitamini 800mcg C Vitamini 60mg E Vitamini 10mg B1 Vitamini 1,1mg B2 Vitamini 1,4mg

75

B3 Vitamini 16,13mg B6 Vitamini 1,4mg B9 Vitamini 200mcg B12 Vitamini 2,5mcg D Vitamini 5mcg Biotin 50 mcg Kalsiyum 120mg Demir 10,5mg Manganez 2mg Çinko 1,5mg Bakır 1mg Selenyum 55mcg

Pharmaton’un yan etkileri var mıdır?  Pharmaton fazla dozda ya da gereksiz yere kullanıldığında kimi zaman baĢ ağrısına sebep olabilir.  BaĢ ağrısı haricinde, mide bulantısı, ter basması, karın ağrısı, kusma, deride döküntü ve kaĢıntı gibi durumlara da yol açabilir.  Eğer kanı sulandırıcı bir ilaç kullanıyorsanız Pharmaton kullanmadan önce doktorunuza baĢvurmanız çok yerinde ve doğru bir davranıĢ olacaktır. Çünkü kanı sulandırıcı ilaçlar, Pharmaton ve benzeri multivitaminlerle birlikte kullanılırsa bazı tepkimelere yol açabilir.  Pharmaton kilo aldırır mı? Pharmaton tek baĢına kilo aldıran bir takviye değildir. Zaten genel olarak vitaminlerin ve multivitaminlerin kilo aldırdığı bilgisi doğru değildir. Kan dolaĢımını artıran yapıda olduğundan kilo vermeye destek sağladığı bile söylenebilir. Ancak bir miktar iĢtah açıcı olduğu da doğrudur. Bu yüzden, kiĢi iĢtahının açılmasına bağlı olarak çok fazla yemek yiyip kilo da alabilir. Eğer bu durum sporla desteklenirse kiĢi formunu koruyabilir.

Pharmaton’un kullanımıyla ilgili dikkat edilmesi gereken bilgiler  Pharmaton, 12 yaĢından küçüklere önerilmeyen bir gıda takviyesidir. 12 yaĢından küçükler, ancak ve bu kapsülü (ya da efervesan tablet versiyonunu) ancak doktor tavsiyesiyle kullanabilir.  YetiĢkinler için günde 1 adet Pharmaton kapsül ya da 1 adet efervesan tablet yeterli olacaktır. Tercihen sabah kahvaltısı sonrası kullanılabilir.  1 Pharmaton efervesan tableti 1 bardak suyla birlikte içebilirsiniz.  1 kapsül Pharmaton‟u da bir bardak suyla içebilirsiniz. Eğer ilaç yutmakta zorlanan biriyseniz, kapsülü kesip içeriğini bir kaĢığa aktarmanızı ve takviyeyi kaĢıkla almanızı önerebiliriz. Tatlandırmak için bal da karıĢtırabilirsiniz.  Pharmaton Ģeker içermez. Bu nedenle diyabetli hastalar da Pharmaton kullanabilir.  Uzun süreli olarak kullanılmaması gerekir.

28-ENERJĠ ĠÇECEKLERĠ NASIL ETKĠLER?

REDBULL ™

76

Red Bull içindekiler: Su, sakkaroz, glikoz, asit (sitrik asit), karbondioksit, asitliği düzenleyici (sodyum bikarbonat), taurin, kafein (150 mg/l), vitaminler (niasin, pantotenik asit, B6, B12), aroma vericiler, renklendiriciler (sade karamel, riboflavin) 1 kutu (250ml) Red Bull 28.25 gram, yani 6-7 küp Ģeker kadar Ģeker içerir. Ailenizde kalp hastalıkları var ise enerji içeceği içmeyin. Spordan önce tüketmeyin. ve ASLA RED BULL’U ALKOL ĠLE TÜKETMEYĠN. Bu uyarı ürünün üzerinde de yazıyor. Ama yeterince ciddiye alınmıyor, ve Vodka- Redbull gibi kokteyller sunulabiliyor. Bu uyarının sebebi, teĢhisi konmamıĢ da olabilen kalp aritmi hastalarında enerji içeceklerinin kalbin durmasına sebep olabilmesi, ve alkolün bu durumu daha da kötü hale getirmesi. En kritik nokta, birçok gencin kalp hastalığı varsa bile teĢhisinin henüz konmamıĢ olması. Örneğin Amerika‟da yaĢanan bir örnekte 24 yaĢında bir erkek, arkadaĢlarıyla kutlama yaparken RedBull-Vodka içeceğinden birkaç yudum aldıktan sonra yere yığılmıĢ. ġansına yakındaki biri kalp masajı biliyormuĢ ve acilen hastaneye kaldırılarak hayatı kurtarılmıĢ. Hastanede anlaĢılmıĢ ki gençte Brugada sendromu varmıĢ. 2017 yılında yapılan yeni bir düzenleme sonucu artık enerji içeceklerinin üzerinde Ģu uyarıların yer alması gerekiyor; “Alkol ile karıĢtırılarak veya beraber tüketilmemelidir. Çocuklar, 18 yaĢ altı kiĢiler, yaĢlılar, diyabetikler, yüksek tansiyonu olanlar, gebe ve emzikli kadınlar, metabolik hastalığı olanlar, böbrek yetmezliği olanlar ile kafeine hassas kiĢiler için tavsiye edilmez. Sporcu içeceği değildir, yoğun fiziksel aktivite öncesinde, sırasında veya sonrasında tüketilmemelidir. Günlük 500 ml‟den fazla tüketilmesi tavsiye edilmez.” Enerji içeceklerinin bilimsel makalelerde raporlanan bazı yan etkileri Ģu Ģekilde; Kalpte çarpıntı, aritmi, taĢikardi, fibrilasyon ve kalbin durması, Kafein zehirlenmesi: kaygı, titreme, terleme, kalp çarpıntısı, baĢ dönmesi, mide bulantısı, kusma, uykusuzluk, kalp durması, Kanda pıhtı oluĢma riskinde artıĢ, Nöbet ve felç , Retinal kanama ve görüĢ kaybı, Mide bulantısı, kusma, Uzun süreli kullanımda; kilo, Ģeker hastalığı, diĢ minelerinde aĢınma, Red Bull yerine daha normal düzeylerde kafein ve Ģeker içeren kahve ve vitamin takviyesi kullanabilirsiniz.

POWERADE™ Powerade, spor sırasında terle kaybedilen sıvı ve elektrolitlerin (sodyum-potasyum) hızlı bir Ģekilde geri kazanılmasına destek olur. Böylece, spor yaparken kendi performansınızı en yüksek seviyede uzun süre göstermenize yardımcı olur. Sporcu içecekleriyle enerji içeceklerinin formülleri birbirlerinden tamamen farklıdır. Sporcu içecekleri, spor sırasındaki sıvı ve elektrolit kaybını en kısa sürede geri kazandırmak amacıyla, özel olarak geliĢtirilmiĢtir ve kafein içermez. Enerji içeceklerinin spor sırasında tüketilmesi tavsiye edilmemektedir. Powerade sporla ilgilenen veya aktif bir hayatı olan herkesin yararlanabileceği bir içecektir. Powerade Euroleague Basketbol 2017, 2020 Olimpiyat oyunları, 2018 FIFA Dünya Kupası Resmi Sporcu içeceğidir. Powerade Ice Blast KarıĢık Meyve aromalı izotonik sporcu içeceği Enerji:15,6 kcal (66 kJ) Yağ:0 g

77

DoymuĢ yağ:0 g Karbonhidrat:3.9 g ġeker:3.9 g Lif:0 g Protein:0 g Sodyum:0.05 g Su, dekstroz,fruktoz, asitliği düzenleyiciler (sitrik asit, sodyum sitrat, malik asit, potasyum sitrat), aroma vericiler, kıvam artırıcılar (akasya gamı, ağaç reçinesinin gliserol esterleri), mineral tuzlar (magnezyum klorür, kalsiyum klorür, potasyum fosfat), tatlandırıcılar*(sukraloz, asesulfam potasyum), renklendirici (brilliant blue). Osmallite:286 +/- 5 mOsml/kg su. Elektrolit miktari (100 ml için): Sodyum: 50,0 mg, Potasyum: 12,5 mg, Kalsiyum: 1,3 mg, Magnezyum: 0,6 mg *Tatlandırıcı içerir.

29- L –CARNĠTĠNE NEDĠR? Kimyaca beta-hidroksi-gama-trietilamonyum butirat‟tır. Et ,süt ve süt ürünlerinde bulunur ve diyet içinde alınır. Ayrıca vücutta lizin‟den sentez edilir. Bu olay için C vitamini , Niasin, Pridoksin, Demir ve S-adenozilmetionine gereksinim vardır. En önemli fonksiyonu hücrelerde yağ asidlerinin oksidasyonu için gerekli olmasıdır. Bu olay için yağ asidlerinin karnitin açil transferaz aracılığı ile Açil karnitin türevi haline geçmesi ve bu Ģekilde mitokondrilere girmeleri (translokasyonları) gerekir. Karnitin mitokondride oksidatif fosforilasyon olayını ve karbonhidratların aerobik metabolizmasını arttırır. Karnitinin diğer bir fonksiyonu , organik asitlerin böbrekten itrahını kolaylaĢtırmasıdır. Birincil ( primer ) Karnitin eksikliği; nadir görülen kalıtsal bir hastalıktır. Yağın iskelet kası ve kalp kasında depolanmasına , myopatiye, kardiyomyopatiye, karaciğer bozukluğuna, ketojenezisin bozulmasına ve açlık sırasında hipoglisemiye neden olur. (hipoketotik hipoglisemi ile seyreden ensefalopati). Ġkincil ( sekonder) Karnitin eksikliği; Böbrek tubulus lezyonları veya hemodiyaliz nedeni ile karnitin kaybının aĢırı derecede artmasına bağlı olarak geliĢir. Diyette günlük rasyon değeri, eksikliğinin seyrek görülmesi nedeni ile saptanamamıĢtır. Eksikliğine erken doğmuĢ düĢük doğum ağırlıklı prematür bebekler duyarlıdır. Proteinden fakir, hububat esasına dayanan diyet, lizin ve metionin eksik alınması nedeniyle, karnitin eksikliğine yol açabilir. Primer eksikliğine bağlı bozuklukların düzeltilmesi için L- Karnitin ( Levokarnitin ); ağızdan 200mg/kg dozunda verilir. 400 mg/kg‟a kadar çıkarılabilir. Günlük doz 2-4 doza bölünür. Ġntravenöz yoldan 3-4 doza bölünerek 100mg/kg‟a kadar verilebilir. Sekonder eksiklikte ağızdan günde 1gr verilir; diyaliz hastalarında baĢlangıçta her diyaliz seansından sonra i.v. enjeksiyonla 20mg/kg verilir. Doz kan karnitin konsantrasyonuna göre ayarlanır. Koroner hastalıkları, konjestif kalp yetmezliği gibi myokard bozukluğu durumlarında yada çizgili kasta karnitin azalması olan ve enerji metabolizmasının bozulduğu durumlarda bir yararının olduğu halen inandırıcı bir Ģekilde gösterilmemiĢtir.

NEFRO-CARNITIN I.V. ĠNF. SOL. ĠÇEREN AMPÜL Etkin madde :karnitin Uzun zincirli yağ asitlerinin mitokondri içine giriĢini kolaylaĢtırır. Kontrendikasyon; aĢırı duyarlılık. Yan etkiler; bulantı, diyare, karın ağrısı, vücutta balık kokusu.

78

Nefro-carnitin® iv infüzyon solüsyonu içeren ampül

FORMÜLÜ 5 ml‟lik 1 ampul, etken madde olarak, 1 gram Levo-karnitin (L-karnitin) içerir. Yardımcı maddeler olarak, Hidroklorik asid (pH düzenleyici) ve enjeksiyon için su bulunur.

FARMAKOLOJĠK ÖZELLĠKLERĠ

Farmakodinamik Özellikleri Levo-karnitin insanlarda enerji metabolizması için gerekli olan doğal bir maddedir. Uzun zincirli yağ asidlerinin hücre içinde mitokondriye giriĢini kolaylaĢtırır. Böylece, oksidasyon ve sonraki enerji üretim aĢamaları için gerekli olan maddelerin kullanımını sağlar. Yağ asitleri, beyin hariç bütün dokularda enerji amaçlı kullanılır. Ġskelet kasında ve kalp kasında yağ asitleri enerji üretimi için kullanılan ana maddelerdir. Levo-karnitin, kısmi olarak böbrek ve karaciğerde aminoasid metabolizması sırasında ortaya çıkmakta, kısmi olarak da besinlerle alınmaktadır. Levo-karnitin'in biyosentezi baĢlıca karaciğer ve böbreklerde meydana gelir. Levo- karnitin, organizmada kalp ve iskelet kasında yüksek konsantrasyonda bulunur, ancak burada sentezlenmez. Örneğin, iskelet kasında kandan 40 kez daha fazla oranda mevcuttur. Levo-karnitin, kasların ve kalbin enerji metabolizmasında anahtar role sahiptir.Levo-karnitin, uzun zincirli yağ asidlerinin mitokondri içine transportunu sağlayarak yağ asidlerinin oksidasyonunu stimule eder. Trigliseridlerin sentezini etkilemez. Bu nedenle yağ asidlerini okside eden dokularda Levo-karnitin seviyesi yüksektir. Levo-karnitin eksikliği ile beraber olan miyopati, iskelet kaslarında trigliseridlerin masif artıĢı ile de birliktedir.Levo-karnitin, karbonhidrat ve lipid metabolizmasında kritik rol oynamaktadır. Levo-karnitin "çok düĢük dansiteli lipoproteinleri (VLDL) azaltarak ve yüksek dansiteli lipoproteinleri (HDL) artırarak serum lipoproteinleri üzerinde de etkili olur.Primer sistemik karnitin eksikliği plazmada, eritrositlerde ve/veya dokularda Levo-karnitin konsantrasyonunun düĢüklüğü ile karakterizedir. Hangi belirtinin karnitin eksikliğine, hangi belirtinin altta yatan organik asidoza bağlı olduğu ayırt edilemez. Ancak her iki anomaliye bağlı semptomlar da Nefro-carnitin® ile düzelir. Literatürde yağ asidi metabolizması bozuk olan veya açilCoA esterlerinin birikimine neden olan organik asidopatili hastalarda tedavi amaçlı verilen Levo-karnitin‟in fazla miktardaki organik asidi veya yağ asidini elimine ettiği gösterilmiĢtir.Sekonder karnitin eksikliği, doğuĢtan metabolizma bozukluğu veya hemodializ gibi sonradan geliĢen bozukluklara bağlı olarak ortaya çıkar. Nefro-carnitin®, toksik organik asidlerin birikimi ile sonuçlanan doğuĢtan metabolizma bozukluğuna bağlı semptomları düzeltir. Nefro-carnitin® ile düzeltilebilen bu bozukluklar arasında glutarik asidüri II, metil malonik asidüri, propionik asidemi ve orta zincirli yağ açilCoA dehidrogenaz eksikliği bulunur. Bu hastalarda ara metabolizma basamaklarını bozan açilCoA bileĢiklerinin birikmesi intoksikasyona yol açar. AçilCoA bileĢiklerinin serbest asidlere hidrolizi ile yaĢamı tehdit eden asidoz geliĢir. Nefro-carnitin®, hemen itrah edilebilen açilcarnitin oluĢturarak açilCoA bileĢiklerini temizler. Karnitin eksikliği, plazma serbest karnitin konsantrasyonunun doğumdan bir hafta sonrasından itibaren 20 μmol/L‟den az olması ile biyokimyasal olarak saptanır. Ġdrar ve dokulardaki konsantrasyonda düĢüktür. Plazma açilkarnitin/Levo-karnitin oranının 0.4‟ten büyük oluĢu ve açilkarnitin‟in idrarda anormal düzeydeki yüksek konsantrasyonu da bu duruma eĢlik

79 edebilir. Prematüre infantlarda ve yeni doğanlarda sekonder karnitin eksikliği, plazma Levo-karnitin konsantrasyonunun o yaĢa uyan normal konsantrasyonlardan düĢüklüğü ile saptanır. Böbrek yetmezliği durumunda Levo-karnitin eksikliği oluĢabilir. Düzenli hemodiyaliz alan son dönem böbrek hastalarında azalmıĢ et ve süt ürünlerinin alımı, azalmıĢ renal sentez ve diyalize bağlı kayıplar nedeniyle plazma karnitin konsantrasyonu daha da azalır. Hemodiyaliz hastalarında genel olarak görülen halsizlik, kas güçsüzlüğü, kardiyomiyopati ve kardiyak aritmiler anormal karnitin metabolizmasına bağlı olabilir. Böbrek yetmezliği olan ve düzenli diyaliz alan hastalarda her hemodializ seansı sırasında Levo-karnitin, diyaliz membranlarından geçerek diyaliz solüsyonuna karıĢır ve böylece vücuttan kaybedilir. Diğer taraftan Levo-karnitin'in en önemli sentez yerlerinden birisi böbrekler olduğu için, kronik böbrek yetmezliğinde diyaliz ile kayıba, yapımındaki eksikliğin de eklenmesi nedeniyle Levo-karnitin'de ciddi eksiklik meydana gelir. Düzenli diyalize giren hastalarda zayıflama, kas krampları ve kas güçsüzlüğü görülür. Bu semptomlar diyaliz seansından sonraki bir saat içinde daha da Ģiddetlenirler. Çünkü Levo-karnitin diyaliz membranından geçerek hızla kaybedilmektedir. Nefro-carnitin® ile yapılan farmakokinetik ve klinik çalıĢmalar, Nefro-carnitin®‟in hemodiyaliz hastalarında plazma Levo-karnitin seviyelerini artırdığını göstermiĢtir. 6 ay süren bir baĢka klinik çalıĢmada, Levo-karnitin ile tedavi edilen kronik böbrek yetmezlikli hastalarda kullanılan eritropoietin dozunda %37 oranında azalma sağlanmıĢtır.

Farmakokinetik Özellikler Biyoyararlanım çalıĢmaları ile günde 2 kez Nefro-carnitin® ġurup uygulanması sonrası doruk plazma konsantrasyonu (Cmax) 80μmol/L ve maksimum plazma konsantrasyonuna eriĢme zamanı (Tmax) 3.3 saat idi. 20 mg/kg‟lık intravenöz dozun 3 dakikalık tek bolus enjeksiyonundan sonra 0-24 saatlik süre içinde uygulanan dozun %76‟sı idrarla itrah edilmiĢtir. Ortalama yarılanma ömrü 0.585 saat ve ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü 12.4 saattir. Vücudun toplam Levo-karnitin klerensi, ortalama 4.0 L/saat‟tir. Levo-karnitin, plazma proteinlerine ve albumine bağlanmamaktadır. 9 haftalık bir çalıĢmada, böbrek yetmezlikli ve en az 6 aydır düzenli hemodiyaliz alan 12 hastada haftada 3 kez, diyalizden sonra 20 mg/kg dozunda Levo-karnitin uygulanmıĢtır. Tedaviden önce plazma Levo-karnitin konsantrasyonları, diyaliz öncesi 20 μmol/L, diyaliz sonrası 6 μmol/L idi. AĢağıdaki tablo, tek doz Levo-karnitin sonrası ve 8 haftalık Levo-karnitin tedavisi sonrası farmakokinetik bulguları vermektedir. n=12 BaĢlangıçta Tek doz 8 haftalık Tedavi Cmax -1139 ± 240 1190 ± 270 Diyaliz Öncesi (doz öncesi) 21.3 ± 7.7 68.4 ± 26.1 190 ± 55 1 haftalık Levo-karnitin tedavisinden sonra (3 doz) bütün hastalar 54-180 mol/L‟lik (normali 40-50 μmol/L) konsantrasyona ulaĢtılar ve bu konsantrasyonlar, çalıĢma süresi boyunca sabit kaldı veya arttı.

80

Benzer bir çalıĢmada, böbrek yetmezlikli ve düzenli hemodiyaliz alan hastalar, hemodiyaliz sonrası haftada 3 kez 20 mg/kg Levo-karnitin kullanmıĢlardır. 12 ve 24 haftalık çalıĢma süresi boyunca diyaliz öncesi Levo-karnitin konsantrasyonu sırasıyla 189 mol/L (n=25 hasta) ve 243 mol/L (n=23 hasta) olmuĢtur. Böbrek yetmezlikli ve düzenli hemodiyaliz alan hastalarda yapılan doz ayarlama çalıĢmalarında Levo-karnitin, diyalizi takiben haftada 3 kez 10, 20 veya 40 mg/kg Ģeklinde uygulanmıĢtır. (Her doz grubunda yaklaĢık 30 hasta). 12 ve 24 haftalık tedaviden sonra elde edilen doza bağlı ortalama plazma konsantrasyonları aĢağıdaki tabloda özetlenmiĢtir. 12 Hafta 24 Hafta 10 mg/kg 116 ± 69 148 ± 50 20 mg/kg 210 ± 58 240 ± 60 40 mg/kg 371 ± 111 456 ± 162

Metabolizma ve itrah Sağlıklı erkek gönüllülerde yapılan çalıĢmalarda 15 günlük yüksek Levo-karnitin diyeti ve ilave olarak Levo-karnitin‟in oral uygulanması sonrası, uygulanan radyoaktif iĢaretli karnitin dozunun %58-65‟i 5. ve 11. günler arası idrar ve feçeste saptanmıĢtır. Ana metabolitleri, trimetilamin N-oxid (genel olarak idrarda bulunur) ve 3H-γ- butyrobetaine‟dir (genelde feçeste bulunur). Tek oral dozun yaklaĢık %4-8‟i idrarla, %1‟i de feçes ile atılır.

ENDĠKASYONU DoğuĢtan metabolik bozukluğu nedeniyle sekonder karnitin eksikliği geliĢen hastaların akut ve kronik tedavisi, Böbrek yetmezliği nedeniyle düzenli hemodiyaliz alan hastalarda karnitin eksikliğinin önlenmesi ve tedavisi için kullanılır.

KONTRENDĠKASYONU Bilinen bir kontrendikasyonu yoktur.

UYARILAR / ÖNLEMLER Ġleri düzeyde böbrek yetmezliği nedeniyle hemodiyaliz alan hastalarda oral yolla uzun süreli Levo-karnitin tedavisi, trimetilamin (TMA) ve Trimetilamin-N-oxid (TMAO) gibi ana metabolitlerin böbrek tarafından itrah edilememesi sonucu birikmesine neden olabileceği için önerilmemektedir. Bu durum, intravenöz uygulama için söz konusu değildir. TMA birikmesi diyaliz hastalarında istenmez. Çünkü, diyaliz ile temizlenmesi gereken ilave bir azot kaynağı oluĢturur. Ġlave olarak, diyaliz hastalarında artmıĢ TMA seviyesi sonucu nöropsikolojik etkiler oluĢabileceği rapor edilmiĢtir. TMA‟nın yetersiz olarak temizlenmesi sonucu, „balıksı koku‟ oluĢabileceği bildirilmiĢtir. Bu nedenle böbrek yetmezlikli ve hemodiyaliz alan hastalar için Nefro-carnitin®‟in intravenöz formu daha uygundur.

YAN ETKĠLER ve ADVERS ETKĠLER

81

Uzun dönemli Levo-karnitin tedavisi sırasında hafif düzeyde olmak üzere değiĢik yan etkiler bildirilmiĢtir. Geçici bulantı ve kusma, abdominal kramlar ve ishal görülebilir. Daha az sıklıkla vücutta koku, bulantı ve gastrit bildirilmiĢtir. Altta bulunan asıl patoloji nedeniyle bu reaksiyonların insidansını belirlemek güçtür. Dozun azaltılması ile bu etkiler düzelmiĢtir. Oral veya intravenöz Levo-karnitin tedavisi sırasında daha önceden bir nöbet anamnezi bulunsun veya bulunmasın nöbet geliĢebileceği bildirilmiĢtir. Daha önceden nöbet geçirme anamnezi bulunan hastalarda nöbet sıklığının artabileceği bildirilmiĢtir. Kronik hemodiyaliz hastalarında yapılan çift kör, plasebo kontrollü bir çalıĢmada, rapor edilen yan etkiler plasebo ile karĢılaĢtırmalı olarak değerlendirilmiĢtir. Rapor edilen yan etkiler plasebodan anlamlı ölçüde farklılık göstermemiĢ ve tedavinin kesilmesini gerektirmemiĢtir.

Hamilelik ve Laktasyonda kullanımı Hamilelik Kategorisi: B Ġnsanlarda gebelik sırasında yapılan kontrollü çalıĢmalar bulunmadığı için bütün ilaçlarda olduğu gibi, Nefro-carnitin®‟in de gebelik sırasında kullanımı önerilmemektedir. Deneysel çalıĢmalarda, Levo-karnitin‟in anne sütü ile itrah edildiği saptanmıĢtır. Bu nedenle emziren annelerde de kullanılması önerilmemektedir. Bu dönemlerde ilacın kullanımı, yalnızca tıbbi gereklilik durumunda, ancak hekim tarafından dikkatli bir fayda/zarar iliĢkisi göz önüne alınarak mümkündür.

AġIRI DOZ Levo-karnitin aĢırı dozuna iliĢkin bir toksisite rapor edilmemiĢtir. Levo-karnitin diyaliz ile kolayca vücuttan uzaklaĢtırılabilir.

ĠLAÇ ETKĠLEġĠMLERĠ Bilinen bir ilaç etkileĢimi yoktur. Nefro-carnitin® ampül, parenteral solüsyonlarla uyum içinde karıĢtırılabilir.

DOZ VE KULLANIM Nefro-carnitin® ampül intravenöz olarak uygulanmalıdır. Metabolik Bozukluklarında Tavsiye edilen doz, 50 mg/kg olup 2-3 dakikalık bolus enjeksiyonla veya infüzyon ile verilir. Metabolik krizdeki hastaya önce bir yükleme dozu yapılır ve eĢdeğerdeki doz ile 24 saat daha devam edilir. Daha sonraki dozlar 6 saatte birden kısa sürede olmamak üzere uygulanan 50 mg/kg‟dır. Bu doz, uygulanan tedavinin gerekliliğine bağlı olarak artırılabilir. Uygulanan en yüksek doz, 300 mg/kg‟dır. Paranteral tedavi baĢlamadan önce, plazma karnitin konsantrasyonunun saptanması da tavsiye edilir. Haftalık ve aylık takip de önerilir. Bu takipler sırasında kan kimyası, plazma karnitin seviyesi (plazma serbest karnitin konsantrasyonu, 40-50μmol/L‟dir) ve klinik durumun incelenmesi yeterlidir. Böbrek yetmezlikli, düzenli hemodiyalizdeki hastalarda: Tavsiye edilen baĢlangıç dozu, 10-20 mg‟dır. Her diyaliz seansından sonra 2-3 dakikalık bir bolus enjeksiyonla uygulanır. Tedavinin baĢlangıcında plazma karnitin konsantrasyonu normalden (40-50 μmol/L) düĢükse diyaliz öncesinde de tedaviye baĢlanabilir. Doz ayarlamaları, diyaliz öncesi Levo-karnitin plazma konsantrasyonlarına göre yapılır. SAKLAMA KOġULU

82

25oC‟ın altındaki oda sıcaklığında muhafaza ediniz. Üretim ve son kullanma tarihi kutunun üzerindedir. Çocukların göremeyeceği, eriĢemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. TĠCARĠ TAKDĠM ġEKLĠ Nefro-carnitin® iv. infüzyon solüsyonu içeren ampül, 5ml‟lik 10 ampüllük kutularda

30-STEROĠD VE TESTOSTERON NEDĠR? Anabolik steroidler, testosteron ve nor-testosteronun sentetik analogları veya türevleridir. 1930'larda, bilim adamları bu anabolik steroidlerin laboratuvar hayvanlarında kas büyümesini artıracağını bulmuĢlardır. BileĢikler daha sonra insanlardaki zayıflatıcı hastalıkların tedavisinde kullanıldı. 1950'lerde, bir doktor olan John Ziegler, Dianabol adı altında bir oral anabolik steroid bulmuĢtur. Kısa süre sonra, sporcular kas kütlesi ve kuvvetini arttırmak için bu steroidi kullanmaya baĢladı. Yakında, sporculara daha fazla sayıda analog ve türevleri hazırlanmıĢtı. Tüm steroidler aynı dört halka karbon yapısına sahipken, basit kimyasal değiĢiklikler anabolik / androjenik aktivite açısından farklı etkiler üretir. Anabolik aktivite, iskelet kası büyümesini kolaylaĢtırma yeteneğini ifade eder, androjenik aktivite, ilacın erkek cinsel özelliklerinin (yüz kılları, derin ses,) geliĢimini tetiklemede ne kadar güçlü olduğunu ifade eder , vb. ġimdi, anabolik steroidlerin etkili oldukları tüm mekanizmalar keĢfedilmemiĢ olsa da, hepsi kas kütlesini bir dereceye kadar yükseltir. Steroidlerin iĢe yaradığı düĢünülen yollardan biride androjen reseptörüne (AR) bağlanmaktır. Steroid AR'ye bağlandıktan sonra, protein sentezini aktive etmeye baĢlar. Bu protein sentezi, kas dokusunun oldukça kısa sürede artıĢına izin verir. T-mag katkıda bulunan Bill Roberts, bu tür steroidleri "Sınıf I" olarak sınıflandırdı. Madalyonun diğer tarafı AR'a hafifçe veya hiç bağlı olmayan steroidler olacaktır. Bu steroidlerin çoğu, glukokortikoidlerin kas dokusu üzerindeki etkilerini inhibe ederek etkilerini gösterirler. BaĢka bir deyiĢle, glukokortikoidlerin glutamin sentetazını arttırmasını ve kas dokusunun bozulmasını önler. Bu bir anti-katabolik aktivite olacaktır. Bu glukokortikoidlerin etkilerinin inhibisyonu, glukokortikoidlerin etkili olabileceği veya osteoporozise neden olabileceği için, çoğu osteoporoz tedavisinde çoğu anabolik steroidin neden oldukça iyi çalıĢtığını açıklayabilir. Bu aynı zamanda, mg bazında bir mg'da Sınıf II steroidlerin kas dokusunu Sınıf I steroidlerden daha yüksek bir seviyeye çıkaracağına olan inancı da destekliyor. Anabolik steroidlerin etkilerini nasıl uyguladığının net bir resmi açıklaması olmamasına rağmen, bu iki mekanizma çoğu steroid eylemi açıklamaya yardımcı olur. Bill Roberts, AR yoluyla etkilerini "Sınıf II" olarak ortaya koymayan bu steroidlerden bahsetmektedir. Ayrıca, bazı steroidlerin AR yoluyla ve AR mekanizmaları yoluyla çalıĢmadığını unutmayın. Anabolik steroidlerin azot, potasyum, sodyum, fosfor ve kloridin tutulumunu arttırdığı da unutulmamalıdır.

Steroid Aromalar: ÇeĢitli sürümler arasındaki farklar AĢağıda, göreceli potensleri ve diğer bazı bilgiler de dahil olmak üzere bazı anabolik steroidlerin bir listesini derledik. Bazen, steroidlerin isimleri yeni baĢlayanlara kafa karıĢtırıcı olabilir. Bunun nedeni, kimyasal adına, çeĢitli marka adlarına ve her bir ürüne ait argo veya sokak adlarına sahip olmanızdır. Örneğin metandrostenolon çoğu kiĢiye Dianabol olarak bilinir, ancak muhtemelen D- bol olarak anılacaktır. Elbette, sokak adı Reffie veya Reffie-B olan Reforvit-B adlı veterinerlik sürümünü kullanıyor olacaksınız. Bunların var mı? EndiĢelenmeyin, ne

83 kadar çok okursanız tüm terminolojiye alıĢırsanız. Size yardımcı olmak için, her 'roid' için birkaç kimyasal ismin yanı sıra ticaret unvanlarını da listeledik.

Fluoxymesterone (Halotestin, Stenoks) Bu bir 17-alfa alkile steroid. BaĢka bir deyiĢle, karaciğerin "ilk geçiĢi" metabolizmasına daha iyi derecede dayanabilmek için, yani karaciğeri etkilerini ortaya koymadan önce hareketsiz kılmamak için değiĢtirilmiĢtir. Bu alkilleme olmadan, herhangi bir 17-AA'da olduğu gibi sonuç almak için daha yüksek konsantrasyonlara ihtiyaç duyarsınız. Her neyse, bu steroid, AR için daha düĢük afiniteye sahip gibi görünse de, daha yüksek dozlarda reseptörü agonize edebilir. "Gerçek dünya" etkilerine gelince, Fluoxymesterone, büyük bir derecede artan güç için bir üne sahiptir. Bununla birlikte, bu steroid üzerinde kas kütlesi kazançları pek iyi değildir. Klinik ortamda, dozajlar, bölünmüĢ dozlarda günde 2.5 mg ila 40 mg arasında değiĢmektedir. Bununla birlikte, vücut geliĢtiricilerin günlük 30 ila 80 mg'lık bir miktarda kullandıkları bilinmektedir. YaklaĢık 9.2 ila 10 saatlik bir yarılanma ömrüne sahiptir. (Neden yarı ömrü bilmenin daha sonra önemli olduğunu konuĢacağım.) Ah evet ve aroma olmuyor. Bu, kadın hormonu olan östrojene dönüĢme ihtimalinin düĢük olduğu anlamına gelir. Gerçek dünyada, bu, Jinekomasti almanın riski (kadın memeleri, yani erkeklerdeki meme dokusu büyümesi) varoluĢ açısından küçük düĢürücüdür.

Metandrostenolon (Dianabol, Reforvit, Anabol) Bu 17-AA steroid, 50'li yıllarda atletlere tanıtılan ilk steroid'di. Vücut geliĢtiricileri Ģüphesiz yakında yakalandı. Aromatize edilebilir ve bu nedenle östrojen düzeylerini artırabilir. AR'ye pek iyi bağlanmadığı için, katabolik glukokortikoidlerin etkilerine karĢı antagonize ederek çalıĢtığı düĢünülmektedir. D-bol oldukça iyi bir derece hem boyutu ve gücü artırmak için büyük bir üne sahiptir. Literatürde yarı ömrü kolaylıkla bulunmamakla birlikte, yaklaĢık dört ila yedi saatlik tümden gelimsel akıl yürütme yoluyla düĢünülebilir.

Stanozolol (Winstrol) Bu steroid de 17 AA'dır. Aromatize olamaz ve AR'a pek iyi bağlanmaz. Sonuç olarak, anabolik etkilerini metandrostenolonunkine benzer Ģekilde uygulayacaktır. Diğer bir deyiĢle, yararlı bir Ģekilde glukokortikoidleri etkiler. Bir baĢka fayda, progesteronun reseptörlere bağlanmasını antagonize etme veya bloke etme kabiliyeti olabilir. Progesteron, bazı anaboliklerin su tutmaya neden olmasının nedenlerinden biridir. Stanozolol, kas kütlesinde ılımlı artıĢların yanı sıra güç artıĢı bakımından büyük bir üne sahiptir. Aslında, bu "orta" kazanımlar, bu ilacın fazla su tutma özelliğine sahip olmadığı göz önüne alındığında oldukça etkileyicidir. Klinik ortamda, tipik dozajlar günde 2-6 mg arasındadır. Ġstenilen etkileri görmek için vücut geliĢtiriciler günlük olarak genellikle 25 ila 100 mg arasında kullanırlar. Yarılanma ömrü hakkında moleküler kompozisyonuna dayanan herhangi bir literatür bulunmamasına rağmen, diğerlerinin çoğundan biraz daha uzun yarı ömrü var gibi görünüyor. Muhtemelen 7 ila 15 saat aralığında olacağını söyleyebiliriz.

Oxandrolone (Oxandrolone tozu veya Oxandrolona olarak satılır) Bu daha 17 numaralı bir AA. Aromatize olmayacak, ancak dozlar yeterince yüksek olduğu sürece AR'ye bağlanacakmıĢ gibi görünüyor. Artan güç artıĢı ve "sertleĢme" etkisi ile ünlenmektedir. Oxandrolone'nin , deri altı yağları Testosteron'dan daha

84 büyük oranda azalttığı gösterildiğinden, bu biraz desteklenmektedir. Ġster bu 17-AA steroidlerin özünde bulunan bir özellik veya Oxandrolone'ye özgü bir etki olup olmadığı konusunda emin değiliz. Diğer sentetik steroidlerin çoğuyla birlikte Oxandrolone, androjenik yan etkileri en aza indirirken miligram bazında bir miligramda testosterondan anabolik olarak eĢit (daha fazla değilse de) olduğu düĢünülmektedir. Oxandrolone'nin, oral dozları takiben, insan deneklerdeki metiltestosteronun yaklaĢık altı kat anabolik etkisine sahip olduğu gösterilmiĢtir. Oxandrolone iskelet kası androjen reseptörlerinin sayısını da artırabilir. Klinik ortamda, Anavar dozajları günde 1.25 ila 80 mg arasında değiĢmektedir. Vücüt geliĢtiriciler günde 25 ila 160 mg arasında herhangi bir aralıkta kullanabilir. Yarılanma ömrü yaklaĢık 9 saattir.

Metenolon Acetate ve Enanthate (Primobolan) Bu steroid aromatize değildir ve Acetate versiyonu ile emilebilir veya enanthate yoluyla enjekte edilebilir. Bu steroid AR'ye oldukça iyi bağlanır ve kas kütlesi içindeki hafif artıĢları ile bilinir. Bununla birlikte, bunun sıfıra yakın su tutulmasının yanında olacağını düĢünürsek, bu kazanımlar oldukça iyidir. Bazı vücut geliĢtiricilerinin, belirli steroidlerin yalnızca kazandıkları ağırlığa dayalı olarak daha iyi çalıĢtıklarını düĢünüyoruz. Aslında, kas kazanımları ile birlikte çok fazla su tutabiliyordu. Bunlar çok fazla "kaybettikleri" düĢünülen insanlardı. (Steroid kürü tamamlandıktan sonra, aslında tuttukları suyun çoğunu kaybederler.) Metenolon ile yaygın olarak görülen klinik dozajlar günde 10 ila 20 mg, bazen de oral versiyon için biraz daha yüksektir. Enanthate sürüm için, dozajlar genellikle her iki ila dört hafta içinde 100 mg'dır. Vücudcular genellikle haftada 400 ila 1000 mg arasında kullanıyor. Yarılanma ömrü Deca'ya çok benzer, belki de biraz daha kısadır. Dolayısıyla bu düĢünceyle, yarı ömrün 5-7 gün civarında olacağını söyleyebiliriz.

Oxymetholone (Anapolon) Bu 17-AA steroid aromatize olamaz, ancak progestenik özelliklere sahip olduğu ve bu nedenle su tutmaya neden olabileceği bilinmektedir. Kas kütlesi ve kuvvetini büyük oranda arttırmak için büyük bir üne sahiptir. Aynı zamanda çok yüksek bir anabolik / androjenik orana sahip olduğu düĢünülmektedir. Klinik ortamdaki tipik dozaj günde kilogram vücut ağırlığı baĢına bir ila beĢ miligramdır. Yani, 65 kiloluk bir kiĢi günde 65 ila 355 mg arasında bir miktarı tüketir. Bununla birlikte, daha yüksek dozajlar sıklıkla kullanılmaz. Vücut geliĢtiricileri genellikle günde 50 ila 150 mg Anapolon kullanırlar. Resmi edebiyatta yarılanma ömrü hakkında bilgi bulamamıĢ olmakla birlikte, stanozolol'unkine benziyor gibi görünüyor. Açıkçası, bu zor bir gerçek değildir, ancak yarılanma ömrü 7 ila 15 saat arasında bir mahalle civarında olmalıdır. Testosteron Enanthate, Cypionate, Propionate, Süspension (yaygın olarak "T" olarak anılır) Bu steroid aromatize olabilir ve AR'a iyi bağlanabilir. Dozajların yeterince yüksek olması koĢuluyla, kas büyüklüğü ve gücünde büyük kazançlar üretme kabiliyeti ile iyi bilinir. Biraz su tutulmasına neden olur ve diğer anabolikler ile karĢılaĢtırıldığında epeyce yan etkileri vardır. Klinik dozlar değiĢir, ancak cypionate ve enanthate her iki ila üç haftada bir yaklaĢık 200 ila 300 mg dozajlarında enjekte edilir. Propionate ve süspansiyon, uzun süre serbest bırakılmadığı için tercih edilmez. Vücut geliĢtiriciler genellikle Testosteron'u haftada 500 ila 1000 mg arasında kullanılırlar. Cypionate esterin

85 yaklaĢık sekiz günlük yarılanma ömrü vardır. Enanthate sadece biraz daha kısa ve propionate oldukça biraz kısadır. Bu arada, süspansiyonda bulunan Testosteron'un yarı ömrü sadece 10 ila 100 dakikadır. ve Laurate (genellikle Deca olarak anılır) Bu steroid, AR'a çok iyi bağlar ve aromatize olmaz. Az miktarda su tutma özelliği ile kas kütlesinde orta kazançlar üretebilir. Bununla birlikte, Oxymetholone gibi, daha yüksek dozajlar kullanıldığında su tutmaya götüren progestenik olabilir. Klinik ortamda, dozajlar üç ila dört haftada bir 50 ila 100 mg civarındadır. Sporcular haftada 300 ila 800 mg arasında Deca kullanılır. Decanoat ester, altı ila sekiz gün arasında yarı ömre sahiptir ve veterinerlik ürünlerinde sıklıkla görülen laurat esteri yarı ömrünü biraz uzatır.

86