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UNIVERSIDAD DE GRANADA FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA E INSTITUTO DE NEUROCIENCIAS SIGMA1 RECEPTORS: ALLOSTERIC MODULATION BY PHENYTOIN AND IRREVERSIBLE BLOCKADE BY HALOPERIDOL ADMINISTRATION TESIS DOCTORAL PRESENTADA POR Enrique José Cobos del Moral, Licenciado en Bioquímica, para optar al grado de: DOCTOR POR LA UNIVERSIDAD DE GRANADA Habiendo obtenido la Suficiencia Investigadora dentro del Programa de Doctorado “Neurociencias” en el Área de Conocimiento de Farmacología Granada, 2006 DÑA. ESPERANZA DEL POZO GAVILÁN, PROFESORA TITULAR DEL DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA DE LA UNIVERSIDAD DE GRANADA E INVESTIGADORA DEL INSTITUTO DE NEUROCIENCIAS DE GRANADA CERTIFICA: Que el trabajo de investigación titulado, “SIGMA1 RECEPTORS: ALLOSTERIC MODULATION BY PHENYTOIN AND IRREVERSIBLE BLOCKADE BY HALOPERIDOL ADMINISTRATION” ha sido realizado por D. Enrique José Cobos del Moral para optar al grado de Doctor por la Universidad de Granada, en el Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Granada, bajo mi dirección. Y para que conste donde proceda se firma este certificado en Granada a 29 de Septiembre de 2006 Fdo. Esperanza del Pozo Gavilán Fdo. Enrique José Cobos del Moral Instituto de Neurociencias “F. Oloriz” Universidad de Granada D. JOSÉ MANUEL BAEYENS CABRERA, CATEDRÁTICO DE FARMACOLOGÍA DE LA UNIVERSIDAD DE GRANADA Y DIRECTOR DEL INSTITUTO DE NEUROCIENCIAS DE GRANADA CERTIFICA: Que el trabajo de investigación titulado, “SIGMA1 RECEPTORS: ALLOSTERIC MODULATION BY PHENYTOIN AND IRREVERSIBLE BLOCKADE BY HALOPERIDOL ADMINISTRATION” ha sido realizado por D. Enrique José Cobos del Moral para optar al grado de Doctor por la Universidad de Granada, en el Instituto de Neurociencias y el Departamento de Farmacología Universidad de Granada, bajo mi dirección. Y para que conste donde proceda se firma este certificado en Granada a 29 de Septiembre de 2006 Fdo. José Manuel Baeyens Cabrera Fdo. Enrique José Cobos del Moral Facultad de Medicina. Avda. de Madrid, 11- 18012 Granada Tel.: 958 244 033. Fax: 958 246 187. E-mail:[email protected] La realización de esta tesis ha sido posible gracias a una beca predoctoral del Ministerio de Educación y Ciencia y a la financiación de nuestro grupo de investigación por la Junta de Andalucía (CTS-109), por el CDTI (proyecto CENIT Genius Pharma) y por Laboratorios Dr. Esteve S.A. A Teresa, por su cariño y apoyo incondicional, especialmente durante nuestro primer año de casados y mi último de tesis Agradecimientos Quiero expresar mi gratitud a todas las personas que con su apoyo y consejo me han ayudado durante todos estos años, tanto en el laboratorio como fuera de él. A Jose y Esperanza. Se me quedan cortas las palabras. Gracias por haberme brindado la oportunidad de formarme como investigador al haberme aceptado en vuestro grupo de investigación, del que me he sentido desde el primer momento como un miembro útil y valorado. Creo sinceramente que ambos sois modelos a seguir, no sólo por vuestra calidad científica, sino también por vuestra calidad humana. Después de estos años no sólo habeis sido mis Directores de Tesis, además habeis demostrado continuamente ser mis amigos. A Esperanza. Seguro que no muchos doctorandos pueden decir que su Director de Tesis les ha guiado tan dedicadamente, apoyado siempre y confiado en ellos como has hecho durante estos años conmigo; y no sólo en el laboratorio, sino también fuera de él. Gracias por todo lo que he aprendido de ti durante estos años, no sólo como investigador, sino también como persona. Estoy muy orgulloso de haber realizado esta Tesis bajo tu dirección. A Jose. Por saber dirigir siempre a nuestro grupo no sólo con una calidad científica intachable, sino de una manera cordial y humana, por aceptar siempre de buen grado las sugerencias y opiniones de los demás y por pensar siempre en el bienestar de todos los que trabajamos en el laboratorio. Eres un Director de Tesis excepcional, y no sólo por tus vastos conocimientos, sino también por tu amabilidad. A mis compañeros del Departamento: Cruzmi (Chusmi), José Miguel (Pujolete), José Manuel (Entrena), Paco (El grande), Gema, Anke, Luís y Willias. Siempre nos hemos apoyado y compartido nuestras inquietudes. Hemos trabajado duro, pero también hemos disfrutado comiendo un buen chuletón en “lo de la hija de Aureliano” (El Calar). Ha sido un auténtico placer trabajar con todos y cada uno de vosotros. A Agatángelo Soler, por ser un buen maestro, enseñarme e incentivarme a aprender técnicas de fluorimetría, ofrecerte siempre a que trabajemos juntos y por estar siempre disponible para lo que me hiciera falta (microcentrífugas, una cervecilla al mediodía…). A Eduardo Fernández y Paco Arrébola por dejarme el material y las instalaciones para cultivos celulares del Departamento de Histología, y sobretodo por sus expertos consejos para la manipulación de líneas celulares establecidas. A Elena Pita, por animar siempre el Departamento con ese tono de voz que te caracteriza, contigo en el Departamento no se aburre uno nunca. A mis compañeros y amigos de otros laboratorios: Jesús y Raquel, Irene, Migue, Sergio (bueno, ya sé no trabajas en un laboratorio, pero como si lo hicieras), las melatoninas (Huda, Pepi, Inés y Francesca) y Victor (el super-reventado). Por contarme vuestras penas y escuchar las mías, y por las cervecillas que nos hemos tomado y las que nos tomaremos (no todo va a ser trabajar y hablar de ciencia, ¿no?). A mis padres y a mi hermano, por apoyarme siempre durante estos años (a veces sé que no ha sido fácil) y por hacerme ver que siempre puedo contar con vosotros. A mis padres, particularmente, por enseñarme siempre con vuestro ejemplo a esforzarme para alcanzar mis objetivos, y a mi hermano por echarme una mano todas las veces que he tenido problemillas con el ordenador, que no han sido pocas. A toda mi familia en general y a mi tía Mari Leo en particular, por estar tan orgullosa de mí y por hacer que me interesase por la Biología desde muy pequeño. A los Mudarra, especialmente a Ana, por haber sido una compañera de piso tan genial durante los meses en que he estado escribiendo la tesis. A mis amigos de Jaén: Juanito y muy especialmente a Pakito y Belén, gracias por escucharme cuando me ha hecho falta hablar y por ilusionaros tanto como yo con cada pequeño logro que iba consiguiendo durante estos años. Pakito y Belén, quiero agradeceros de antemano todos los ensayos en inglés de esta Tesis que vais a tener que soportar (eso os pasa por ser filólogos). A mis amigos de Biología: Jorgito, Javi (el otro componente del “grupo de dos”) y Ana, Miguel y Rocío, Javi (Sapi) e Isa, Raquelilla y Mercedes. Por interesaros siempre por cómo iba mi Tesis. A Paqui, Juanmi (Juanmix), Puri, Cruz, Maribel, Manu, Sofía y muy especialmente a Aureliano, por ayudarme siempre de buen grado en todo lo que me hiciera falta, y sobretodo por hacerme sentir como si estuviera en mi casa. A Teresa, a quien va dedicada esta Tesis. Al final hemos conseguido terminarla, ¿eh Chiqui? Lo digo en plural porque realmente todos los sacrificios que he hecho durante estos años, como los fines de semana de trabajo duro o las estancias en el extranjero, no los he hecho yo sólo, los hemos hecho los dos. Sin tu apoyo constante no sé cómo podría haber terminado esta Tesis. Gracias sobretodo por tu paciencia (sí, aunque te parezca mentira a veces tienes paciencia) y por tu cariño durante este último año, que ha sido además nuestro primer año de casados. No sé dónde me llevará esta carrera de investigador que he escogido, pero me lleve donde me lleve, lo que tengo claro es que estaremos siempre juntos apoyándonos. A todos los becarios del resto de España que he tenido el placer de conocer, especialmente a Fernando (el Tron) de Galicia y a David Soto de Barcelona. A Karen Shashok y Eva Colmenero, por revisar el inglés de esta Tesis. A la Fundación Hospital Clínico y al Instituto de Neurociencias de la Universidad de Granada, por la ayuda recibida para los gastos de encuadernación de esta Tesis. Por último, pero no por ello menos importante, quiero agradecer a todos los cobayas que han participado, aunque involuntariamente, en el desarrollo de este trabajo de investigación, especialmente a mi cobaya (Obi-wan, el de la página 107). Sin ellos no habría sido posible la realización de esta Tesis. Acknowledgements To Dr. Talvinder Sihra, for the guidance and all that I have learnt from him throughout the period that I spent in the UCL in London. To Vivian, Phil and Jazmina. They made my stay in London very comfortable. To Professor Bowen, for leading and guiding me. It was an honour to work in your lab in the Brown University during the last summer. To Zhiping, Xue, Oakley, Hanae, Matthew, Cheng, Martha and Dioscaris. For being so friendly with me and for the time that we shared working in Dr. Bowen’s lab. To Elke and Jouliette, my house-mates in Providence, for making me feel like if I was at home during my stay in USA. “Los hombres deberían saber que del cerebro, y nada más que del cerebro, vienen las alegrías, el placer, la risa, el ocio, las penas, el dolor, el abatimiento y las lamentaciones. A través del él pensamos, vemos, oímos y distinguimos lo feo de lo bonito, lo malo de lo bueno, lo agradable de lo desagradable” Hipócrates – Siglo V A.C. “Men ought to know that from the brain, and the brain alone, arise our pleasure, joy, laughter, just as well as our sorrow, pain, grief, and tears. Through it, in particular, we think, see, hear and distinguish the ugly from the beautiful, the bad from the good, the pleasant from the unpleasant” Hippocrates –5th Century B.C.

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