2015 Bestrijding Van Vlooien Bij Hond En

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2014 - 2015

BESTRIJDING VAN VLOOIEN BIJ HOND EN KAT

door

Nicky DIJKSMAN

Promotor: Prof. Dr. Edwin Claerebout Literatuurstudie in het kader Copromotor: Dierenarts Charlotte Sarre van de Masterproef

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef. UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2014 - 2015

BESTRIJDING VAN VLOOIEN BIJ HOND EN KAT

door

Nicky DIJKSMAN

Promotor: Prof. Dr. Edwin Claerebout Literatuurstudie in het kader Copromotor: Dierenarts Charlotte Sarre van de Masterproef

De keuze voor dit onderwerp is ontstaan door een persoonlijke ervaring met de problematiek rond vlooien. De frustratie die het met zich meebracht heeft mij uiteindelijk gemotiveerd om op zoek te gaan naar het “wondermiddel”. Mijn interesse was gewekt, waardoor ik mezelf meer wilde verdiepen in vlooienbestrijding. Allereerst wil ik mijn dank betuigen aan mijn promotor Prof. Dr. E. Claerebout, die mijn literatuurstudie heeft begeleid met adviezen, correcties en sturing. Daarnaast wil ik mijn copromotor dierenarts C. Sarre bedanken omdat zij klaarstond om mijn promotor eventueel te vervangen in geval van ziekte. Tot slot wil ik mijn vriend bedanken voor het nalezen en verbeteren van mijn literatuurstudie. INHOUDSOPGAVE

SAMENVATTING ...... 1

INLEIDING ...... 2

LITERATUURSTUDIE ...... 3

1. Inleiding ...... 3

2. Taxonomie ...... 3

3. Morfologie ...... 3

4. Levenscyclus ...... 4

5. Pathogenese en symptomen ...... 5

5.1. Vlooienbeet-dermatitis ...... 5 5.2. Vlooienallergie-dermatitis ...... 5 5.3. Vector ...... 5 6. Diagnose ...... 6

6.1. Anamnese, symptomen, klinisch en parasitologisch onderzoek ...... 6 6.2. Testen voor vlooien-allergie dermatitis ...... 6 7. Behandeling ...... 7

7.1. Adulticiden met kortdurende werking ...... 7 7.1.1. Carbamaten ...... 7 7.1.2. Organofosfaten ...... 8 7.1.3. Pyrethrinoïdes...... 8 7.2. Adulticiden met persisterende werking ...... 9 7.2.1. Avermectines ...... 9 7.2.2. Chloornicotinyl neonicotinoïden...... 9 7.2.3. Fenylpyrazolen ...... 10 7.2.4. Isoxazolines ...... 11 7.2.5. Oxadiazine ...... 12 7.2.6. Semicarbazone ...... 13 7.2.7. Spinosynes ...... 13 7.3. Insect growth regulators ...... 14 7.3.1. Benzoylurea’s ...... 14 7.3.2. Juveniele hormoon analogen ...... 15 7.4. Omgevingsbehandeling ...... 16 7.5. Resistentie ...... 17 BESPREKING ...... 20

REFERENTIELIJST ...... 23 SAMENVATTING

Vlooien zijn veelvoorkomende ectoparasieten bij honden en katten. Daar ze grote overlast geven wordt er al sinds jaar en dag tegen opgetreden. Het onderwerp vlooienbestrijding bij hond en kat wordt nader onderzocht in het kader van deze masterproef. Dit wordt gedaan in de vorm van een literatuurstudie, waarbij er een systematische uiteenzetting van de vlooienbestrijdingsmiddelen wordt gegeven. De nadruk is hierbij vooral gelegd op de praktische verschillen, zoals werkingsmechanisme, toedieningsvorm, snelheid van werking, residuele werking, werkzaamheid tegen specifieke stadia van de vlo en veiligheid. Daarnaast wordt er nog een apart hoofdstuk gewijd aan het optreden van resistentie voor bepaalde producten. In dit onderzoek wordt er gepoogd door middel van vergelijking uit te maken of er een product is wat het beste naar voren komt in de bestrijding van vlooien. Er kan geconcludeerd worden dat de oudere groep bestrijdingsmiddelen zoals de carbamaten, organofosfaten en pyrethrinoïdes momenteel geen duidelijke meerwaarde hebben ten opzicht van de adulticiden met een residuele werking. Wat betreft deze laatste groep is het moeilijk om uit te maken welk middel nu de meeste voordelen heeft. Ieder product heeft voor- en nadelen, waardoor de beslissingsfactor afhankelijk wordt van individuele omstandigheden. Initieel zal er dus gekeken moeten worden welk product het beste past bij de situatie van de patiënt en de eigenaar. Tot slot is resistentieproblematiek onvermijdelijk, daarom moet men dit zo lang mogelijk uitstellen door middelen met verschillende werkingsmechanismen te combineren of af te wisselen. Op deze manier kan er langer gebruik gemaakt worden van de huidige bestrijdingsmiddelen en ligt er minder druk op de noodzaak om nieuwe werkzame producten te ontwikkelen.

Kernwoorden: Bestrijding - Hond - Insecticiden - Kat - Resistentie - Vlooien

INLEIDING

Op het gebied van vlooienbestrijding zijn de ontwikkelingen halverwege de vorige eeuw van start gegaan, waarbij initieel de adulticiden met een kortdurende werking geregistreerd werden, zoals de carbamaten, organofosfaten en pyrethrinoïdes. Pas rond de jaren negentig begon men nieuwe middelen op de markt te brengen, zoals fipronil, imidacloprid en selamectine. Een groot voordeel van deze recentere producten is dat ze een goede residuele werking hebben in tegenstelling tot de kortwerkende adulticiden. Ook werden er naast het bekende methopreen nieuwere “insect growth regulators” ontdekt, zoals lufenuron en pyriproxyfen. Deze gaven een extra dimensie aan de bestrijding door specifiek op immature stadia in te werken. Gedurende het begin van de 21e eeuw tot nu werd er nog een reeks nieuwe middelen ontdekt, namelijk indoxacarb, metaflumizon, spinosad, afoxolaner, fluralaner, dinotefuran en pyriprole. Alles tezamen is er nu een vrij breed spectrum voorhanden om vlooien te bestrijden. Het doel van deze literatuurstudie is een uitgebreid overzicht te verkrijgen van de verschillende vlooienbestrijdingsmiddelen voor honden en katten op de Belgische markt. Deze middelen worden onderling vergeleken, zodat de praktische verschillen duidelijk naar voren komen. Daarnaast wordt er opheldering gebracht over de resistentie problematiek rond de verschillende producten.

LITERATUURSTUDIE

1. Inleiding Vlooien zijn wereldwijd verspreid en bestaan al zeker 150 miljoen jaar (Mullen en Durden, 2002; Hendrix en Robinson, 2012). Het zijn bloedzuigende, bruine, zijdelings afgeplatte, springende insecten zonder vleugels. Deze kleine huidparasieten, van ongeveer 2-3 mm, leven voornamelijk op zoogdieren en vogels (Claerebout, 2009; Zajac en Conboy, 2012). Vlooien zijn goed geadapteerd en komen daarom ook veel voor bij honden en katten. Vooral in de warmere seizoenen gedijen ze goed, al kunnen ze ook prima overleven in een verwarmde woning (Claerebout, 2009; Russell et al., 2013).

2. Taxonomie De vlooien die voorkomen bij de hond en de kat zijn insecten behorende tot de orde van de Siphonaptera (Russell et al., 2013), met als onderliggende familie en geslacht respectievelijk Pulicidae en Ctenocephalides. Vervolgens kan men nog een onderverdeling maken in de soort, namelijk: Ctenocephalides canis (hondenvlo) en C. felis (kattenvlo). Deze laatste wordt het vaakst aangetroffen bij honden en katten in België (Mullen en Durden, 2002; Claerebout, 2009).

3. Morfologie Vlooien zijn lichamelijk goed aangepast aan de gastheer, dit komt omdat ze in het bezit zijn van specifieke anatomische structuren. Om bloed op te nemen beschikken vlooien over verschillende monddelen. De maxillae (Fig. 1) hebben een snijdende functie, zodat ze door de epidermis heen kunnen bijten. Vervolgens wordt de epipharynx (Fig. 1) gebruikt om een bloedvat aan te prikken en bloed te zuigen. Bij de beet komt er speeksel vrij dat voornamelijk apyrase bevat, een anticoagulans, dat de bloedstolling verhindert (Mullen en Durden, 2002; Noli et al., 2014). Algemeen kan men het lichaam van een vlo opdelen in een kop, een thorax en een abdomen, al is hier geen duidelijk onderscheid tussen te zien (Zajac en Conboy, 2012). De vlo is zijdelings afgeplat, zodat hij snel en behendig door de vacht heen kan manoeuvreren. Op het lichaam staan setae en ctenidae (Fig. 1), deze kan men vergelijken met kammen. Ze zorgen dat de vlo goed gefixeerd blijft in de vacht en niet door vachtverzorging verwijderd kan worden (Mullen en Durden, 2002; Russell et al., 2013). Aan de thorax zijn drie paar poten bevestigd, het achterste paar zijn springpoten met een sterk ontwikkelde femur (Fig. 1). De springcapaciteit van deze poten wordt bewerkstelligd door het elastische eiwit resiline (Noli et al., 2014).

Mannelijke vlooien zijn ten opzichte van Figuur 1: Morfologie van een volwassen vlo (uit Mullen en vrouwelijke vlooien kleiner en dorsaal meer Durden, 2002).

3 afgeplat, ook heeft de ventrale zijde van hun abdomen een sterker convex verloop (Russell et al., 2013). Het onderscheid tussen de kattenvlo en de hondenvlo is gebaseerd op het feit dat de kattenvlo een meer afgeplatte kop heeft met een langere genale kam (Fig. 1) (Mullen en Durden, 2002).

4. Levenscyclus De eieren worden door de vrouwelijke vlo afgezet in de vacht van de gastheer. Ze kan tot 20 eieren per dag leggen, deze zijn ovaal, wit van kleur en ongeveer 0,5 mm groot. Uiteindelijk vallen ze van de gastheer, waarna ze in de omgeving worden verspreid (Noli et al., 2014). In een ei vormt zich een larve. Na het vrijkomen zijn de larven 2 mm groot en hebben ze de uiterlijke kenmerken van een rups (Claerebout, 2009). Om zich verder te kunnen ontwikkelen van L1 naar L3 stadium zullen de larven zich moeten voeden. Als voedingsbron benutten ze haren, huidschilfers, niet levensvatbare eieren, maar vooral onverteerd bloed in feces van de volwassen vlo (Hendrix en Robinson, 2012; Noli et al., 2014). Als de larve voldoende voedingsstoffen heeft opgenomen zal deze een cocon maken en zich Figuur 2: De levenscyclus van de vlo (uit http://www.cdc.gov/dpdx/fleas/) omvormen tot een pop. Hierin kan de larve uitgroeien tot een volwassen vlo. De pop heeft een plakkerig zijden oppervlak, waardoor er vuil en stof aan zal hechten en deze een onregelmatige vorm krijgt (Hendrix en Robinson, 2012). Poppen kunnen tot wel een jaar overleven in de omgeving, waarbij ze hun pop pas verlaten als de omstandigheden gunstig zijn (Claerebout, 2009). De criteria voor de vlo om de cocon te verlaten zijn afhankelijk van luchtdruk, vibraties en warmte. Deze veranderingen wijzen erop dat er mogelijk een gastheer aanwezig is (Hendrix en Robinson, 2012). Eenmaal vrijgekomen zal de vlo op zijn gastheer springen om een bloedmaal te nemen, dit is nodig voor de paring en het leggen van eieren (Noli et al., 2014). Een dier kan besmet raken met vlooien vanuit de omgeving of door contact met een besmette gastheer (Hendrix en Robinson, 2012).

Tabel 1. Duur van de verschillende levensstadia van de vlo en het aandeel in de populatie (naar Claerebout, 2009; Hendrix en Robinson, 2012; Russell et al., 2013; Wright en Elsheikha, 2014). Cyclus stadium Stadium duur Populatie aandeel Eieren 2 weken 50% Larven 1-2 weken 35% Poppen 1 week tot 12 maanden 10% Adulten 2-6 weken 5%

5. Pathogenese en symptomen

5.1. Vlooienbeet-dermatitis Histamine, proteolytische enzymen en cytolytische stoffen zijn terug te vinden in het speeksel van vlooien. Deze veroorzaken jeuk en een niet-immuungemedieerde ontstekingsreactie, wat resulteert in roodheid op de plek van de beet (Claerebout, 2009). Predilectieplaatsen voor vlooienbeten zijn: de staartbasis, de nek en de flanken. Indien dieren langdurig besmet zijn kan er alopecie ontstaan door veelvuldig krabben (Zajac en Conboy, 2012). Anemie kan optreden wanneer er grote aantallen vlooien aanwezig zijn op de gastheer, of wanneer men met zeer jonge pups en kittens te maken heeft (Rust en Dryden, 1997).

5.2. Vlooienallergie-dermatitis VAD treedt op bij dieren ouder dan 6 maanden, aangezien een allergie zich pas kan ontwikkelen als er eerder contact is geweest met vlooien. Een enkele vlo kan al voldoende zijn om een immuunreactie op gang te brengen. Het speeksel van de vlo veroorzaakt een directe type I reactie (mastcel degranulatie) en een uitgestelde type IV reactie (rekruteren van macrofagen door lymfokines) die beiden leiden tot weefselschade (Claerebout, 2009; Goddeeris en Cox, 2009). Volgens Claerebout (2009) kan in het acute stadium pruritus, erytheem, papulaire dermatitis en alopecie waargenomen worden. Bij chronische gevallen wordt er meer hyperpigmentatie, hyperkeratose en lichenificatie gezien. Pyodermatitis, seborrhea en acute vochtige dermatitis kunnen de allergie secundair compliceren. Al deze veruiterlijkingen van de vlooienallergie hebben predilectieplaatsen op de gastheer, regio’s die vaak letsels vertonen zijn de caudale rug, de staart en het perineum.

5.3. Vector Een vlo is zeer geschikt voor het overbrengen van bepaalde ziekten, omdat ze tijdens het voeden rechtstreeks contact maakt met de bloedbaan van de gastheer. Andere levensvormen, zoals verschillende soorten bacteriën en wormen, maken hier dankbaar gebruik van. Veel van deze ziekten zijn zoönosen, omdat C. felis ook in staat is mensen te bijten.

Dipylidium caninum is een lintworm die voorkomt bij carnivoren. De eitjes van de worm worden opgenomen door vlooienlarven. In de periode dat een vlooienlarve uitgroeit tot een volwassen vlo, zal het wormeitje zich ontwikkelen tot een prematuur stadium van de worm. Tijdens de vachtverzorging kan een besmette vlo opgelikt worden, eens deze verteerd is komt de jonge worm in de darm van de hond of kat terecht waar deze volwassen wordt. D. caninum wordt beschouwd als een parasitaire zoönose, omdat occasioneel mensen (vooral kinderen) besmet kunnen raken bij opname van een geïnfecteerde vlo (Dryden en Rust, 1994; Wright en Elsheikha, 2014). Vlooien functioneren tevens als tussengastheer voor de rondworm Acanthocheilonema reconditum. Deze veroorzaakt canine filariasis, dat zich uit in de vorm van onderhuidse nodules (Dryden en Rust, 1994).

Bartonella henselae is een bacterie die vrij onschuldig is voor katten. Deze kiem kan echter bij mensen de "kattenkrabziekte" veroorzaken, waardoor men symptomen als koorts en lymfadenitis kan krijgen. Bij een gezond persoon is de ziekte zelflimiterend, bij individuen met immunosuppressie kan men ergere symptomen waarnemen. De kiem wordt uitgescheiden in de feces van de vlo, wat de vlo louter een

5 mechanische vector maakt (Goddard, 2008). Rickettsia typhi en R. felis zijn bacteriën die beiden endemische tyfus kunnen veroorzaken. Ze worden direct overgedragen op de gastheer via de beet van de vlo, maar kunnen ook via vlooienfeces in een huidwonde terecht komen (Shaw et al., 2004; Bitam et al., 2010). Feline haemoplasma veroorzaakt door de bacterie Mycoplasma haemofelis wordt overgedragen via de vlooienbeet en veroorzaakt een hemolytische anemie bij katten (Dean et al., 2008).

6. Diagnose

6.1. Anamnese, symptomen, klinisch en parasitologisch onderzoek Aan de hand van de anamnese en het klinisch beeld kan men een vermoeden krijgen van een vlooieninfestatie (Claerebout, 2009). Zaken die tijdens de anamnese belangrijk geacht kunnen worden voor de diagnose zijn: gevonden vlooien en vlooienfeces, overdreven vaak krabben, contact met andere dieren, actieve vlooienbestrijding en frequent baden en zwemmen dat de werking van vlooienbestrijding kan verminderen (Noli et al., 2014).

Ernstige jeuk is een zeer typisch verschijnsel dat optreedt bij de aanwezigheid van VAD (Claerebout, 2009). Andere symptomen, die vaak bij vlooienallergie waargenomen worden, zijn: kaalheid, roodheid, donkere huidverkleuring, verdikking en overmatige verhoorning van de huid (Claerebout, 2009; Zajac en Conboy, 2012). Bleke mucosae kunnen worden gevonden bij anemische dieren.

Als men met de hand tegen de haargroeirichting in beweegt kunnen zowel vlooien als vlooienfeces waargenomen worden, er moet echter worden opgemerkt dat er bij vlooienallergie-dermatitis maar zeer weinig vlooien aanwezig hoeven te zijn (Claerebout, 2009). Met behulp van een vlooienkam kan er geprobeerd worden om de vlooien en vlooienfeces uit de vacht te kammen. De vlooienfeces, roodbruin tot zwart van kleur en gekruld, kan men op bevochtigd papier plaatsen, waarbij het onverteerde bloed oplost en een rode vlek achter zal laten (Hendrix en Robinson, 2012).

Indien anamnese, symptomen en klinisch onderzoek geen duidelijkheid geven kan er een diagnostische behandeling ingesteld worden. Het dier zal behandeld worden tegen vlooien, wanneer men een verbetering ziet is de diagnose van een vlooieninfestatie bevestigd (Claerebout, 2009).

6.2. Testen voor vlooien-allergie dermatitis De levende vlooientest wordt gebruikt als gouden standaard. Hierbij wordt een deel van de vacht weggeschoren, vervolgens neemt men een kleine afsluitbare doos met vlooien, deze bevat een zijde met een permeabel membraan waar de vlooien door kunnen bijten. Men plaatst het object met de permeabele zijde op het geschoren deel van de gastheer en laat dit zo'n 15 minuten ter plaatse. Nadien kan er gekeken worden of er een abnormale huidreactie is, met oedeem en erythema, die kan leiden tot de diagnose van vlooienallergie (Bond et al., 2006).

Serologische testen worden gebruikt om te kijken naar het gehalte IgE antistoffen in het bloed. Deze antistoffen worden aangemaakt zodra de allergische gastheer in contact komt met het speeksel van de vlooien (Bond et al., 2006).

Claerebout (2009) vermeldt dat "bij een intradermale huidtest het dier wordt geschoren ter hoogte van de thorax, ontsmet met alcohol, en intradermaal ingespoten met een waterige oplossing van vlooienantigen. Als positieve en negatieve controle worden respectievelijk histamine en fysiologische zoutoplossing gebruikt.” Indien het dier allergisch blijkt zal er roodheid en zwelling op de plaats van inspuiten ontstaan, dit noemt men ook wel een wielreactie. Bij gebruik van corticosteroïden en antihistaminica wordt de diagnostische waarde van de test opgeheven (Claerebout, 2009).

7. Behandeling Bij de bestrijding van een vlooieninfestatie is het van belang dat zo veel mogelijk facetten van de vlooiencyclus onderbroken worden om snel en langdurig resultaat te verkrijgen. Dit kan gedaan worden door het huisdier te behandelen en verlichting van de symptomen te geven, maar een behandeling van de omgeving is minstens zo belangrijk, omdat 95% van de vlooienpopulatie hier aanwezig is (Tabel 1). Door het gebruik van een adulticide bij het huisdier worden de volwassen vlooien, die aanwezig zijn op de gastheer, gedood. Hierdoor wordt tevens de reproductie stilgelegd, waardoor het leggen van eieren wordt voorkomen. Frequent opnieuw behandelen van het huisdier is noodzakelijk om herinfectie, door uitkomen van cocons in de omgeving, te vermijden. Om de ontwikkeling van premature stadia te beletten kan men ‘insect growth regulators’ gebruiken, deze verhinderen het uitkomen van de eieren en de maturatie van larven tot adulten. Mechanische reiniging van de omgeving verwijdert een groot deel van de eieren, larven en poppen. Vervolgens kan men een chemische behandeling van de omgeving toepassen met behulp van verschillende geschikte applicaties, die adulticiden- en ‘insect growth regulators’ bevatten. Deze zullen de recent ontpopte vlooien en de juveniele stadia bestrijden (Dryden en Rust, 1994; Dryden en Broce, 2002).

7.1. Adulticiden met kortdurende werking

7.1.1. Carbamaten Propoxur is geschikt bevonden voor honden en katten. De werking vindt plaats ter hoogte van het zenuwstelsel van de volwassen vlo en zorgt ervoor dat het enzym cholinesterase reversibel wordt geïnhibeerd. Hierdoor wordt acetylcholine niet meer afgebroken en ontstaat er een accumulatie. Het overschot aan acetylcholine zal steeds binden op de natriumkanalen, waardoor deze geopend blijven en er een persisterende depolarisatie ontstaat door instroom van natrium. Het continu afvuren van impulsen resulteert in een tetanische contractie en sterfte van de vlo (Fukuto, 1990; Elsheikha en Khan, 2011). Er bestaan vier toedieningsvormen voor dit middel: een poeder, een spray, een halsband en een shampoo (Halos et al., 2014). Binnen twee uur na toepassing zal 100% van de vlooien gestorven zijn (Hazen en Hovde, 1989). De residuele werking van de spray is 1 tot 4 weken, de halsband kan door de trage afgifte 5 maanden actief zijn (Miller et al., 1977; Bowman, 2009; FAGG, 2011). De shampoo en de poeder hebben geen residuele werking, omdat de werkzame stoffen niet op de gastheer aanwezig blijven of weggespoeld worden (Fukase en Hiroshi, 1989). Propoxur mag niet toegepast worden bij dieren jonger dan 3 maanden of lacterende dieren (Bishop, 2005). In zeldzame gevallen kunnen bijwerkingen optreden zoals speekselen, braken, diarree, tremoren en miosis, deze symptomen worden ook gezien bij overdosering en orale opname. Atropinesulfaat en pralidoxime werken als antidotum en

7 kunnen de symptomen opheffen (Wanamaker en Massey, 2014). Het wordt afgeraden om carbamaten en organofosfaten te combineren gezien deze middelen een zelfde soort werking hebben en elkaar versterken (Elsheika en Khan, 2011). Milieutechnisch heeft dit product een kanttekening, omdat het matig toxisch is voor waterorganismen en zeer toxisch voor honingbijen (Kamrin, 1997). Propoxur kan ook in combinatie gegeven worden met het acaricide flumethrine, dit wordt verstrekt onder de vorm van een halsband voor honden en katten. Het heeft een werking tegen vlooien gedurende 12 maanden (Sarmah en Bhuyan, 2005). Flumethrine valt onder de groep van de pyrethrinoïdes, die in paragraaf 7.1.3. verder wordt besproken.

7.1.2. Organofosfaten Het werkingsmechanisme van dimpylaat (= diazinon) is over het algemeen zeer gelijkend aan dat van de carbamaten. De organofosfaten hebben echter een meer persisterende werking, omdat er een irreversibele verbinding ontstaat met cholinesterase (Fukuto, 1990; Satoh en Gupta, 2010). Dimpylaat wordt alleen onder de vorm van een halsband verstrekt voor honden en katten (Bowman, 2009). Volwassen vlooien kunnen enkele uren na aanbrengen van de halsband gedood worden, maar de optimale werking wordt pas bereikt na 2 weken, waarna er een residuele werking is van 3 maanden (Franc en Cadiergues, 1998). Gebruik bij pups jonger dan 16 weken en kittens jonger dan 6 maanden moet vermeden worden (Elsheika en Khan, 2011). Het toedienen van 1 mg/kg/dag aan teefjes tijdens de dracht heeft een significante verhoging van doodgeboren pups tot gevolg (Earl et al., 1973). Volgens Bruce et al. (1955) geeft een dosis diazinon van 6,5 mg/kg/dag voor een periode van 43 weken geen tekenen van toxiciteit bij honden, maar als bijwerking ontstaat wel een daling van plasmacholinesterase. Bij dosissen van 9,3 mg/kg/dag en hoger gedurende dezelfde tijdsspanne, ontstonden toxische symptomen vergelijkbaar met die van de carbamaten. Katten zijn gevoeliger voor een overdosis dan honden (Beugnet en Franc, 2012). Eventuele toxiciteitsverschijnselen kunnen behandeld worden met pralidoxime of atropinesulfaat (Shlosberg et al., 1976; Shlosberg et al., 1997). Combineren met carbamaten wordt afgeraden, omdat er een synergisme ontstaat (Elsheikha en Khan, 2011). Dimpylaat kan pollutie geven van de omgeving, het is vooral toxisch voor vogels, vissen, aquatische invertebraten en honingbijen. Verspreiding in de omgeving zou voornamelijk te wijten zijn aan het gebruik van schapendips (Dębski et al., 2007).

7.1.3. Pyrethrinoïdes Permethrine is een synthetisch afgeleide van natuurlijk pyrethrine dat men vindt in chrysantachtigen (Casida, 1980). Het is een neurotoxine dat inwerkt op het zenuwstelsel van de volwassen vlooien, de natriumkanalen zullen langer open blijven waardoor de repolarisatie vertraagt met paralyse tot gevolg (Narahashi, 1985). Permethrine bestaat voor honden onder de vorm van een spot-on toepassing, de oplossing wordt hierbij tussen de schouderbladen op de huid gedruppeld. Na opbrengen heeft permethrine binnen 1 uur een knockdown effect van 99,4% en zal er een residuele werking van minimaal 95% zijn voor een periode van 22 dagen (Fisher et al., 1994; Ascher et al., 1998). De spot-on mag gebruikt worden bij pups vanaf 4 weken leeftijd (Koch et al., 2012). Bij honden kunnen enkele lichte bijwerkingen waargenomen worden zoals roodheid, jeuk en kaalheid op de toedieningsplaats (Tjälve, 1997). Veiligheid omtrent dracht en lactatie is niet goed onderzocht. De verbindingen zijn zeer giftig voor katten, omdat deze weinig glucurontransferase hebben, waardoor permethrine zeer slecht

8 gemetaboliseerd wordt. Convulsies, tremoren en speekselen zijn de voornaamste toxische symptomen die kunnen optreden bij een dosis van minder dan 100 mg/kg (Whittem, 1995; Peterson en Talcott, 2006; Sutton et al., 2007). Indien pyrethroïden in het milieu terecht komen zijn deze in het bijzonder giftig voor vissen en aquatische insecten (Coats et al., 1989). Permethrine wordt ook gebruikt in combinatie met andere producten zoals imidacloprid en indoxacarb om de werking tegen juveniele vlooienstadia te bevorderen. Beide producten worden respectievelijk in paragraaf 7.2.2. en 7.2.5. besproken. De combinatie met dinotefuran en pyriproxyfen zorgt voor een drieledige bescherming, die in paragraaf 7.2.2. verder wordt toegelicht. Flumethrine behoort ook tot de pyrethrinoïden, maar is enkel actief tegen teken en mijten. Daarom wordt het frequent gecombineerd imidacloprid en propoxur (7.1.1.) om een dubbele werking te verwezenlijken (Stanneck et al., 2012a; Stanneck et al., 2012b). Deltamethrine daarentegen heeft wel een brede werking tegen zowel vlooien als teken, maar is in België niet meer geregistreerd voor gebruik tegen vlooien (Franc en Cadiergues, 1999).

7.2. Adulticiden met persisterende werking

7.2.1. Avermectines Selamectine zorgt voor het openen van de glutamaat-afhankelijke chloride-kanalen ter hoogte van het oppervlak van de zenuw- en spiercellen. Vervolgens ontstaat een instroom van chloride-ionen waardoor de cel wordt gehyperpolariseerd. De binnenkant van de cel wordt negatiever waardoor de drempelwaarde om tot een actiepotentiaal te komen minder snel wordt bereikt. De elektrische impulsen zijn geremd, de vlo gaat in paralyse en sterft (Rust, 2005). Er is een brede activiteit tegen adulten, larven en eieren, waardoor de vlooiencyclus onderbroken wordt (Mctier et al. 2000a). Daarnaast is het ook werkzaam tegen teken, mijten, gastro-intestinale nematoden en hartworm (Bishop et al., 2000; Six et al., 2000). Het middel, dat gebruikt kan worden bij zowel honden als katten, is relatief veilig. Er zijn geen interacties met andere veel gebruikte medicatie (Benchaoui et al., 2000) en daarnaast kunnen er tienvoudige dosissen zonder problemen worden gegeven. Ook collies, die zeer gevoelig zijn voor ivermectine (door het ontbreken van P-glycoproteïne), kunnen een vijfvoudige dosis verdragen zonder neurologische symptomen te vertonen. Selamectine kan toegediend worden onder de vorm van een spot-on waarbij een pipet in de nek wordt gedruppeld. Na toedienen wordt 98% van de vlooien binnen 24-36 uur gedood (McTier et al., 2000b) en is er een residuele werking van 4 weken. Het mag niet worden gebruikt bij dieren jonger dan 6 weken, daarentegen is het wel geschikt voor drachtige en lacterende dieren. Er kunnen enkele bijwerkingen optreden, zoals kaalheid op de plaats van toediening en samenklitten van haren. Het oplikken van het middel kan speekselen bij katten en collies veroorzaken (Krautmann et al., 2000; Novotny et al., 2000). Het product is toxisch voor waterorganismen en moet uit het milieu geweerd worden (Lumaret et al., 2012).

7.2.2. Chloornicotinyl neonicotinoïden Imidacloprid heeft een hoge affiniteit voor de postsynaptische nicotinerge acetylcholine-receptoren. Hier gaat het een competitieve inhibitie aan met acetylcholine dat vervolgens niet meer kan binden, zodat er geen actiepotentiaal wordt doorgegeven. Zowel volwassen vlooien op het dier als larven in de omgeving gaan in paralyse en sterven (Liu en Casida, 1993; Mehlhorn et al., 1999). Een twintigvoudige dosis is veilig bevonden bij pups, de spot-on mag bij honden vanaf 7 weken leeftijd toegepast worden en bij

9 katten vanaf 8 weken leeftijd (Griffin en Hopkins, 1997). Deze druppelt men ter hoogte van de schedelbasis om te voorkomen dat de dieren erbij kunnen. Mochten de dieren het product toch oplikken kan er hypersalivatie ontstaan door de bittere smaak, dit wordt vooral bij katten gezien naar aanleiding van de vachtverzorging (Hovda en Hooser, 2002). Na toedienen worden de larven en adulte vlooien binnen een uur gedood (Mehlhorn et al., 2001) en is er een residuele werking van 4-5 weken (Jacobs et al., 1997b). Het middel is veilig voor zoogdieren, omdat imidacloprid een hogere affiniteit heeft voor de nicotinerge acetylcholine-receptoren bij insecten. Slechts in uitzonderlijke gevallen kunnen er symptomen ontstaan zoals lethargie, spasmen, tremoren en ademhalingsstoornissen (Liu en Casida, 1993; Hovda en Hooser, 2002). Het kan zonder problemen toegediend worden aan drachtige of lacterende dieren aan drie- tot viervoudige dosis (Griffin en Hopkins, 1997). In vergelijking met andere middelen is imidacloprid mild toxisch voor vogels en vissen, maar zeer toxisch voor honingbijen (Fishel, 2005). Een nadeel is dat het slecht biologisch afbreekbaar is in een waterig milieu. Het daadwerkelijke risico bepalen is moeilijk, omdat er weinig data beschikbaar is over de te verwachten concentraties imidacloprid in het milieu (Tišlera et al., 2009; Anderson et al., 2015). Imidacloprid wordt tevens gecombineerd met andere producten zoals permethrine of flumethrine om een extra werking tegen teken te bewerkstelligen (Hellmann et al., 2003; Stanneck et al., 2012a). Belangrijk is dat de combinatie met permethrine niet geschikt is voor katten in verband met toxiciteit zoals eerder besproken. De samenvoeging van imidacloprid en moxidectine kan gebruikt worden voor honden en katten om een zeer brede werking te verkrijgen tegen vlooien, oormijt, schurft, luizen, demodex, hartworm, gastrointestinale- en longwormen (Fourie et al., 2003; Arther et al., 2005; Heine et al., 2005; Fourie et al., 2006; Stanneck et al., 2007; Willesen et al., 2007).

Dinotefuran is beschikbaar in combinatie met pyriproxifen en permethrine, dit mag alleen bij honden toegepast worden in verband met de permethrine die aanwezig is. De combinatie zonder permethrine is tevens geschikt voor katten. De aanpak van de vlooien berust op een meervoudige werking, waarbij dinotefuran de volwassen vlooien en larven dood en permethrine alleen focust op volwassen vlooien. Pyriproxifen, een analoog van het juveniele hormoon, zal het uitkomen van eieren en de ontwikkeling van immature vlooien afremmen (Miller et al., 1999). Dit product wordt toegediend in de vorm van een spot-on formulatie, na opbrengen van het product wordt 97,2% van de vlooien binnen 6 uur gedood. Na een maand wordt nog steeds een residuele werking waargenomen van 92,3% vlooiensterfte binnen 6 uur na toediening (Dryden et al., 2011). Het is veilig in gebruik voor pups en kittens vanaf 8 weken leeftijd, maar wordt beter niet gebruikt bij fokdieren (Siak en Burrows, 2013). Dinotefuran is mild toxisch voor vogels, praktisch niet toxisch voor vissen en zeer toxisch voor honingbijen (Fishel, 2005).

7.2.3. Fenylpyrazolen Fipronil blokkeert de GABA receptoren, zodat er geen chloride-ionen meer door het membraan kunnen worden getransporteerd. Hierdoor wordt de binnenzijde van de cel minder negatief en zal de threshold eerder worden bereikt, zodat er een aanhoudend afvuren van actiepotentialen ontstaat. Het zenuwstelsel van de volwassen vlo en teek wordt hierdoor overmatig gestimuleerd wat uiteindelijk leidt tot de dood (Cole et al., 1993). Fipronil is voor honden en katten verkrijgbaar in de vorm van een spot- on, die in direct contact met de huid in de nek en tussen de schouderbladen moet worden aangebracht. Na toediening duurt het 12 tot 36 uur voor het middel effect heeft op de vlooien (Mehlhorn et al., 2001),

10 de residuele werking duurt bij katten ongeveer 5 weken en bij honden 3 maanden (Franc en Yao, 2007; Bonneau et al., 2010; Rohdich et al., 2014). Echter worden er door verschillende merken, uitgezonderd Frontline®, maar claims afgegeven van 8 weken of minder. Dit komt vermoedelijk omdat ze zichzelf in willen dekken en een kortere interval meer geld oplevert. De kortere residuele werking bij katten komt mogelijk door de intensievere vachtverzorging (Postal et al., 1995). De spot-on mag men alleen toedienen indien de dieren ouder zijn dan 8 weken (Wanamaker en Massey, 2014). De andere toedieningsvorm is een spray, het voordeel is dat deze gebruikt kan worden bij zeer jonge dieren vanaf 2 dagen oud (Payne et al., 2001; Little, 2013). De residuele werking van de spray ligt rond de 16 dagen, na 29 dagen is er nog steeds een effectiviteit van 90% (Liebisch en Reimann, 2000). Eventuele bijwerkingen zijn hypersalivatie door oplikken van het middel, huidreacties op de toedieningsplaats en/of neurologische symptomen. De kans op voorkomen van deze bijwerkingen wordt vergroot door overdosering (APVMA, 2011). Er zijn geen restricties op het toedienen bij drachtige en lacterende dieren (Siak en Burrows, 2013). De degradatieproducten van fipronil zijn zeer toxisch voor bepaalde vissen, zoetwater invertebraten, termieten en bijen, daarom is een correcte verwerking van resten noodzakelijk (Tingle et al., 2000). Fipronil wordt gecombineerd met het juveniele hormoon analoog methopreen, dat een goede activiteit heeft tegen de eieren en immature stadia van de vlo (Young et al., 2004). (S)- methopreen wordt in paragraaf 7.3.2. verder toegelicht. Amitraz kan ook toegevoegd worden aan de voorgaande combinatie als extra bestrijding tegen teken (Folz et al., 1986). Deze combinatie mag niet bij katten worden toegepast, daar amitraz toxisch is voor katten (Andrade et al., 2007). Er is een vrij nieuwe samenstelling alleen voor honden op de markt bestaande uit fipronil en permethrine (giftig voor katten). Dit heeft een goede residuele werking gedurende een maand, zelfs indien er contact is met water (Fankhauser, 2015). Uitsluitend voor katten is er een combinatieproduct bestaande uit eprinomectine, fipronil, s-methopreen en praziquantel. De verschillende componenten van het middel hebben ieder een werking tegen aparte klassen van parasieten, hierdoor ontstaat er een breed spectrum. De toevoeging van praziquantel zal cestoden elimineren, terwijl eprinomectine werkzaam is tegen de nematoden. Fipronil is actief tegen vlooien en teken, daarnaast zal (S)-methopreen inwerken op de juveniele stadia van de vlo (Baker et al., 2014; Knaus et al., 2014; Tielemans et al., 2014).

Een ander middel wat onder de fenylpyrazolen valt is pyriprole. Dit is speciaal ontwikkeld voor honden en kan bij katten leiden tot een overdosis (FAGG, 2013). Het is zeer gelijkend aan fipronil en heeft daarom ook een goede werking tegen volwassen vlooien en teken (Schuele et al., 2008). Het wordt toegediend als spot-on en doodt vlooien binnen 24 uur. Het heeft een residuele werking van 4 weken (Barnett et al., 2008). Het kan veilig gegeven worden aan pups vanaf 8 weken leeftijd en er is geen data bekend over veiligheid bij drachtige of lacterende dieren (Hendricks en Perrins, 2007). Het product is vetoplosbaar en niet onderhevig aan fotodegradatie. Indien de hond kort na de behandeling gaat zwemmen, kan het middel in het oppervlakte water terecht komen en toxische effecten hebben op aquatische organismen (EMA, 2006).

7.2.4. Isoxazolines Afoxolaner en fluralaner zijn vrij recent op de markt gekomen. Het werkingsmechanisme berust op het antagoneren van de ligand-gemedieerde chloride-kanalen van de GABA- en glutamaatreceptoren (Shoop et al., 2014). GABA en glutamaat kunnen vervolgens niet meer binden waardoor de instroom

11 van negatieve chloride-ionen wordt belemmerd. Net als bij de fenylpyrazolen wordt de threshold eerder bereikt zodat er een hyperexcitatie van het zenuwstelsel ontstaat en de adulte vlo en teek sterven. Zoals vele andere middelen zijn afoxolaner en fluralaner specifiek gericht op receptoren die bij insecten voorkomen. Het zijn orale tabletten die uitsluitend voor honden gebruikt worden, de dieren hebben een voorkeur voor afoxolaner (Wengenmayer et al., 2014; Halos et al., 2015). De kauwtabletten worden het best gegeven tijdens of na de maaltijd, omdat de biologische beschikbaarheid hoger is (Walther et al., 2014b). Na opname van de tablet zal er een zekere plasma concentratie ontstaan door binding van de producten aan plasma-eiwitten. De vlo zal zich moeten voeden om blootgesteld te worden aan de insecticiden, zodat afoxolaner en fluralaner respectievelijk 6 uur en 8 uur na aanhechting van de vlooien een optimale werking zullen hebben. De residuele werking van de twee producten verschilt nogal; afoxolaner heeft een werkingsduur van 4 weken en fluralaner een werkingsduur van 12 weken (Beugnet et al., 2014; Taenzler et al., 2014). Dit verschil is afhankelijk van de minimale dosis (fluralaner 12mg/kg, afoxolaner 2,5 mg/kg), de maximale plasmaconcentratie (fluralaner 2500 ng/ml, afoxolaner 1655 ng/ml), de binding aan plasma-eiwit en de halfwaardetijd (fluralaner 12-15 dagen, afoxolaner 15,5 + 7,8 dagen) (Beugnet et al., 2015; Kilp et al., 2014; Letendre et al., 2014). De producten kunnen veilig toegediend worden bij pups vanaf 8 weken leeftijd of indien ze meer dan 2 kg wegen. Normale dosissen leiden niet tot ontstaan van bijwerkingen, beide producten kunnen met een vijfvoudige dosis veilig toegediend worden zonder symptomen te veroorzaken. Fluralaner geeft geen problemen bij collies, omtrent afoxolaner is hier geen literatuur over beschikbaar (Drag et al., 2014; Walther et al., 2014a; Walther et al., 2014c). Fluralaner kan veilig toegediend worden bij drachtige of lacterende honden en fokdieren (Fourie et al., 2015). Er is echter geen onderzoek gedaan naar veiligheid van afoxolaner bij drachtige of lacterende honden. Ook over interacties met andere medicaties zijn geen wetenschappelijke artikelen terug gevonden. Uit onderzoek blijkt dat fluralaner een affiniteit heeft voor de GABA receptor van bijen, de ecologische impact hiervan moet nog nader bepaald worden (Zhao en Casida, 2014).

7.2.5. Oxadiazine Indoxacarb is een prodrug en zal door enzymen van de vlo omgezet worden tot een biologisch actieve vorm. Eenmaal actief zal het metaboliet de voltage-afhankelijke natriumkanalen blokkeren. Hierdoor wordt de natriuminstroom afgeremd en ontstaat er hyperpolarisatie waardoor de zenuwcel ongevoeliger wordt. Bij vlooien ontstaat er een pseudoparalyse, waarbij de insecten, ondanks dat ze verlamd lijken, tremoren kunnen vertonen bij aanraking (Salgado, 1990; Silver et al., 2010). De vlooien worden binnen 48 uur gedood en de eiproductie komt stil te liggen (Dryden et al., 2013b). Het product kan toegediend worden in de vorm van een spot-on bij zowel honden als katten (Beugnet en Franc, 2012). Het is werkzaam tegen adulten, larven en eieren, en heeft een persisterende werking van 5 tot 6 weken (Guerino et al., 2012; Dryden et al., 2013b). Het mag niet toegediend worden aan dieren jonger dan 8 weken, men kan ook refereren aan een gewichtsgrens, voor honden geldt minimaal 1,5 kg en katten minimaal 0,6 kg (Peterson en Talcott, 2013). De toediening bij drachtige en lacterende dieren is niet onderzocht en zou uit veiligheidsoverwegingen afgeraden kunnen worden (Löscher et al., 2014). Volgens Peterson en Talcott (2013) is een overgevoeligheidsreactie op de toedieningsplaats met krabben, haaruitval en vettige haren mogelijk. Bij incorrecte toediening kan speekselen, kokhalzen en braken gezien worden door oplikken van het product, zeldzaam kunnen gastro-intestinale symptomen

12 worden waargenomen. Indien hoge dosissen oraal opgenomen worden kan er ook methemoglobinemie of hemolyse optreden, dit kan leiden tot cyanose, bruine mucosae, dyspnee, lethargie en coma. Een topicaal toegediende vijfvoudige dosis wordt goed verdragen door honden en katten, er worden milde symptomen gezien zoals scheelheid en schudden met de kop (Marrs, 2012). Indoxacarb kan een gevaar vormen voor waterorganismen indien het door incorrecte verwerking in het milieu terecht komt, ook bijen zijn zeer gevoelig (Moncada, 2003). Indoxacarb kan gecombineerd worden met permethrine om bij honden een extra werking tegen teken te realiseren (Beugnet en Franc, 2012).

7.2.6. Semicarbazone Metaflumizon heeft een andere chemische structuur dan indoxacarb, toch werken ze beiden als een natriumkanaal-antagonist. Het blokkeert de instroom van natrium en hiermee ook de mogelijkheid tot overdracht van actiepotentialen. Het gevolg is een paralyse die leidt tot de dood van de volwassen vlo (Salgado en Hayashi, 2007). Het product wordt toegediend in de vorm van een spot-on ter hoogte van de schedelbasis. Na toediening zal de werkzaamheid binnen 48 uur maximaal zijn, het heeft een residuele werking van 4-6 weken bij de kat en 6 weken bij de hond (Rugg et al., 2007; Dryden et al., 2008; Franc en Beugnet, 2008). De minder goede residuele werking bij de kat ten opzichte van de hond heeft mogelijk te maken met de intensievere vachtverzorging. Het mag niet toegediend worden aan dieren jonger dan 8 weken (Heaney en Lindahl, 2007a). De veiligheid voor drachtige of lacterende dieren is nog niet vastgesteld (Maddison et al., 2008). Voor de hond is metaflumizone gecombineerd met amitraz om zowel een werking tegen vlooien als teken te bewerkstelligen, dit product mag niet aan katten worden toegediend in verband met intoxicatie verschijnselen door amitraz (Andrade et al., 2007). Enkele bijwerkingen van voorbijgaande aard die bij katten kunnen optreden zijn speekselen door oplikken van het product en klittende haren op de plaats van toediening. In zeldzame gevallen kan bij honden een huidletsel ontstaan gelijkend op pemphigus foliaceus, in dit geval moet men direct stoppen met toedienen van het middel (Oberkirchner et al., 2011). Andere bijwerkingen die men bij honden waarneemt, zoals hyperglycemie, hypothermie en sedatie, zijn vooral te wijten aan de toevoeging van amitraz. Bij een vijfvoudige topicale overdosis van metaflumizone en metaflumizone/amitraz werden respectievelijk geen problemen gezien bij katten en honden (Heaney en Lindahl, 2007b). Metaflumizon hydrolyseert snel in water en ondergaat fotodegradatie door zonlicht, hierdoor is er mogelijk een lager toxisch risico is voor nuttige insecten die planten bestuiven. Het product zou daarom als redelijk milieusparend kunnen worden beschouwd (Klein en Oloumi, 2005; Takagi et al. 2007).

7.2.7. Spinosynes Spinosad kan bij zowel honden als katten gebruikt worden. De nicotinerge acetylcholine receptoren worden gestimuleerd waardoor er een hyperexcitatie van het zenuwstelsel ontstaat, dit leidt tot uitputting van de spieren, paralyse en de dood van de vlo (Thompson et al., 2000). Spinosad wordt toegediend onder de vorm van een kauwtablet en wordt het best gegeven tijdens of na de maaltijd, omdat er dan een beter absorptie is ter hoogte van de darm (Sherman et al., 2010). Honderd procent van de volwassen vlooien zullen 4 uur na toedienen actief bestreden zijn, tevens vermindert de productie van eieren (Blagburn et al., 2010). De persisterende werking zal 4 weken aanhouden (Franc en Bouhsira, 2009). Voor dit product geldt een leeftijdsgrens van 14 weken, bij katten kan men ook een gewichtsgrens aanhouden van meer dan 1 kg. De veiligheid van het middel voor toedienen bij drachtige-, lacterende-

13 of fokdieren is niet of onvoldoende vastgesteld (Siak en Burrows, 2013). Een bijwerking die na toediening bij zowel honden als katten frequent wordt waargenomen is braken. Dit wordt veroorzaakt door een lokaal irriterende werking op de dunne darm. De frequentie van het braken is positief gecorreleerd met een stijgende overdosering. In zeldzame gevallen ziet men lethargie, anorexie, gewichtsverlies en diarree (Sherman et al., 2010; Paarlberg et al., 2013). Spinosad kan fungeren als substraat voor P-glycoproteïne en kan daardoor interfereren met andere substraten voor P- glycoproteïne met mogelijk verminderde eliminatie en schadelijke reacties tot gevolg. In verband met deze interactie wordt de combinatie van spinosad en ivermectine afgeraden aangezien er zenuwverschijnselen kunnen optreden (Dunn et al., 2011). Speciaal voor honden kan spinosad ook in combinatie toegediend worden met milbemycine oxime, om een werking tegen hartworm en intestinale nematoden te verkrijgen (Schnitzler et al., 2012). Over de veiligheid in het milieu is de wetenschap nogal verdeeld. Er zijn studies die beweren dat spinosad een goede veiligheidsmarge heeft betreffende zoogdieren, vogels, vissen en nuttige insecten (Thompson et al., 2000), terwijl andere studies dit tegenspreken (Cisneros et al. 2002). Zolang er geen gelijkgestemdheid is omtrent de toxiciteit kan men het product beter niet in het milieu terecht laten komen.

7.3. Insect growth regulators

7.3.1. Benzoylurea’s Lufenuron is ontwikkeld voor katten en honden, bij katten wordt het toegediend onder de vorm van een subcutane injectie voor de schouderbladen of een orale suspensie. Voor honden zijn er orale tabletten, die niet meer op de Belgische markt verkrijgbaar zijn (Blagburn et al., 1999; Ahmed en Kasraian, 2002). Lufenuron wordt niet via injectie bij honden toegediend, omdat er een negatieve reactie kan optreden door de hulpstof polyvinylpyrrolidon wat vrijstelling van histamine geeft (Halpern, 1952). De vlo neemt het product op via het bloedmaal van zijn gastheer waarna het wordt gedistribueerd naar de eieren of terecht komt in de feces die gegeten wordt door de larven. Hier remt het de synthese en afzetting van chitine, waardoor de premature vlooien niet kunnen ontwikkelen. Op deze manier is het werkzaam tegen de larven en eieren, maar niet tegen de adulte vlooien, daarom is een combinatie met een adulticide noodzakelijk (Dean et al., 1998). Er werden wel enkele effecten in volwassen vlooien geobserveerd zoals inhibitie van de endocuticula, verminderde chitinesynthese en gedaalde differentiatie van de darm- epitheelcellen. Deze effecten waren echter niet voldoende om massale sterfte bij de adulten te veroorzaken (Dean et al., 1999). Na toediening is er een periode van 6-8 weken waarin er nog adulte vlooien kunnen voorkomen op het dier, dit komt door maturatie van vlooien uit de omgeving die ten tijde van de behandeling nog niet op het dier aanwezig waren. De periode kan overbrugd worden door lufenuron te combineren met adulticide ectoparasitica (Shipstone en Mason, 1995). Vijf weken na toediening is er al een inhiberende werking van meer dan 90% tegen de immature stadia, de residuele werking van de subcutane injectie is minstens 6 maanden terwijl de orale formulatie één keer per maand herhaald moet worden (Shipstone en Mason, 1995; Franc en Cadiergues, 1997; Blagburn et al., 1999). Verschillende studies tonen aan dat na behandeling met lufenuron er toch kleine vlooienhaarden permanent aanwezig blijven en er geen volledige vrijwaring is (Jacobs et al., 1997a; Jacobs et al., 2001). Lufenuron is een veilig middel voor zoogdieren aangezien deze geen chitine hebben. Het kan gebruikt worden voor drachtige en lacterende dieren en zogende nakomelingen, er zijn tevens geen interacties

14 met andere medicatie bekend (Stansfield, 1997; Ben-Ziony en Arzi, 2000). Een tienvoudige orale dosis bij katten geeft geen bijwerkingen, een twintigvoudige dosis bij honden kan diarree en tranenvloei veroorzaken (Hovda en Hooser, 2002). Er is weinig bekend over de invloed van lufenuron op het milieu. In een vrij recent onderzoek werd lufenuron met succes gebruikt voor de behandeling van visluizen bij kooikarpers. Er werd benadrukt dat er mogelijk een negatief effect kan zijn op de kreeftachtigen in de waterige omgeving (Mayer et al. 2013).

7.3.2. Juveniele hormoon analogen (S)-methopreen wordt alleen in samenstelling met andere producten verkocht, zoals fipronil en eprinomectine/fipronil/praziquantel combinatie (paragraaf 7.2.3.). Het S-isomeer is tweemaal zo actief als het normale methopreen (Chamberlain et al., 1988). (S)-methopreen heeft dezelfde werking als het juveniele hormoon, hierdoor zullen premature stadia geremd worden in hun metamorfose en zal de embryogenese in de eieren verstoord worden (Sehnal, 1983). Het gevolg hiervan is dat de cyclus wordt doorbroken door sterfte van larven en het niet levensvatbaar worden van de eieren. Het middel heeft geen letale activiteit tegen de volwassen vlooien en wordt daarom gecombineerd met een adulticide. Het combinatieproductie fipronil-S-methopreen heeft, naast een goede residuele werking tegen adulten, gedurende 8 weken een ovicide werking en zal 12 weken lang voorkomen dat er vlooien ontpoppen. Opmerkelijk is dat de combinatie van fipronil en (S)-methopreen zorgt dat de ovicide werking en de inhibitie van de larven versterkt is ten opzichte van het gebruik van (S)-methopreen alleen (Young et al., 2004). Na toediening van topicaal (S)-methopreen verspreidt het middel zich over de vacht, na 24 uur wordt de hoogste concentratie waargenomen (Bland et al., 2013). Het kan veilig toegediend worden bij drachtige/lacterende dieren en jonge pups of kittens, omdat (S)-methopreen specifiek gericht is op hormonen bij insecten (Sousa, 1997). Indien er toch bijwerkingen optreden, zijn deze eerder te wijten aan de toegevoegde adulticiden dan aan (S)-methopreen (Peterson en Talcott, 2006). Omdat (S)- methopreen altijd in combinatie wordt gebruikt met adulticiden, zullen de restricties omtrent leeftijd en veiligheid eerder van de adulticiden afhangen. Het product heeft tevens een belangrijke rol in de bestrijding van muggen wereldwijd. Bij lange termijn studies over het gebruik van methopreen in moerassen werd er vastgesteld dat er een vermindering kan ontstaan van de aanwezige aquatische insecten, dit had echter geen invloed op het functioneren van het ecosysteem (Stark, 2005). Daar er een negatief effect is op waterorganismen, dient men te voorkomen dat het in product in open water terecht komt.

Pyriproxyfen bootst net als (S)-methopreen het juveniele hormoon na en zorgt voor het ontstaan van infertiele eieren en voorkomt dat de larven gaan verpoppen (Sousa, 1997). Het verschil is dat pyriproxyfen grote morfologische veranderingen bij de eieren geeft in tegenstelling tot (S)-methopreen. Zo zag men gecollabeerde eieren en werd er geen of een verminderde hoeveelheid dooier aangetroffen, ook werd de ontwikkeling van het blastoderm verstoord (Palma et al., 1993). Combinatie met een adulticide is noodzakelijk om alle levensfasen van de vlooien aan te pakken. Voor honden wordt pyriproxyfen gecombineerd met dinotefuran en permethrine, de variant voor katten bevat geen permethrine aangezien ze dit niet kunnen metaboliseren. Ze worden beiden toegediend in de vorm van een spot-on. Er is een bepaalde contacttijd nodig tussen het juveniele groeihormoon en de larven/eieren. Een blootstelling van de eieren voor een periode van 2 uur gaf een duidelijk embryocied

15 effect (Meola et al., 1993). De residuele werking van pyriproxyfen is 7 weken (Jacobs et al., 1996). Het is een veilig middel, omdat het specifiek gericht is op hormonen bij insecten (Sousa, 1997). Echter in combinatie met andere producten wordt een leeftijdsgrens van 7 weken voor pups en 8 weken voor kittens aangehouden (Koch et al., 2012; Siak en Burrows, 2013). Het product kan gevaarlijk zijn voor aquatische invertebraten indien het in een anaeroob waterig milieu terecht komt, zoals brakwater en sedimenten, hier zal het onder een stabiele vorm verblijven (Sullivan en Goh, 2008).

7.4. Omgevingsbehandeling Zoals eerder besproken is een omgevingsbehandeling noodzakelijk omdat 95% van de vlooienpopulatie zich hier bevind. Ook al hebben de recentere adulticiden een zeer goede residuele werking, het feit blijft dat poppen van vlooien tot wel 12 maanden kunnen overleven indien de omgevingsomstandigheden gunstig zijn (tabel 1). Indien men het huisdier niet blijft behandelen gedurende die periode, kan er opnieuw een besmetting van het huisdier plaatsvinden. De omgevingsbehandeling bestaat uit twee aspecten, de mechanische reiniging gevolgd door de chemische behandeling.

Het is van belang zoveel mogelijke eieren, larven en poppen uit de omgeving te verwijderen. Volgens Casman en Fischhoff (2008) doet men dit door dagelijks te stofzuigen, hierbij moet de aandacht speciaal gevestigd worden op slaapplaatsen van huisdieren, tapijten, kieren in de vloer en plinten. In een studie werd aangetoond dat het opzuigen van adulte vlooien, poppen en larven, 96, 100 en 100% sterfte gaf. Hierbij wordt aangenomen dat de sterfte veroorzaakt wordt doordat de vlooien en immature stadia, vanwege turbulenties, tegen de binnenkant van de stofzuiger geslagen worden (Hink en Needham, 2007). Om de overlevende vlooien in de stofzuigerzak te doden zuigt men een vlooienband op, zodat deze in de stofzuigerzak terecht komt. Hierbij moet opgemerkt worden dat de vlooienband en de stofzuiger niet officieel voor dit gebruik bedoeld zijn en dat fabrikanten niet instaan voor eventuele nadelige gevolgen. Men moet erop bedacht zijn dat een groot deel van de larven en poppen niet uit het tapijt of de vloerbedekking verwijderd kunnen worden, omdat de larven zich rond de stofvezels opkrullen en de poppen erg kleverig zijn. Daarom zullen vooral de eieren en het voedzame debris verwijderd worden uit het tapijt of de vloerbedekking. Toch heeft stofzuigen een voordeel, omdat hiermee vibraties worden veroorzaakt. De vlooien die nog in de poppen zitten reageren op deze stimulus door hun pop te verlaten, hiermee wordt het aantal resistente poppen in de omgeving omlaag gebracht en worden de vlooien blootgesteld aan de chemische behandeling die nadien wordt toegepast (Zentko en Richman, 2011). Daarnaast is het van belang de kussens waar de dieren op slapen zo heet mogelijk te wassen en het tapijt te stoomreinigen (Casman en Fischhoff, 2008). Bij erge infestaties van de omgeving kunnen lichtvallen gebruikt worden om de vlooien te lokken. Er wordt hierbij gebruik gemaakt van een lichtbron die aan en uit gaat. Het uitgaan van het licht bootst het voorbijkomen van een schaduw van de gastheer na en stimuleert de vlooien in die richting te springen (Dryden en Broce, 1993).

Er zijn verschillende toepassingen om de omgeving chemisch te behandelen, de meest gebruikte zijn pompsprays, aerosols en foggers (Dryden, 2009). Deze producten bevatten adulticiden om de pas uitgekomen adulten te doden, eventueel gecombineerd met “insect growth regulators” om de larven en eieren te inhiberen. Vaak wordt beweerd dat poppen ongevoelig zijn voor insecticiden, onderzoek heeft echter uitgewezen dat de cocon hier geen bescherming tegen biedt. Het feit dat poppen toch vrij

16 ongevoelig lijken is waarschijnlijk toe te schrijven aan de beschermende omgeving van de vloerbedekking (Dryden en Reid, 1996). Een frequent gebruikte combinatie geregistreerd in de Benelux is cyfluthrin en pyriproxyfen, deze wordt verkocht als aerosol en fogger. Het is werkzaam tegen de volwassen vlooien, larven en eieren met een residuele werking van 6 maanden. Een andere combinatie is deltamethrine/permethrine en tetramethrine in aerosol applicatie. Dit product is alleen werkzaam tegen volwassen vlooien en heeft een residuele werking van 6 weken (ESCCAP, 2014). Dimethicone spray bevat geen insecticiden, het vormt een siliconen laag waardoor de vlo en larve niet meer kunnen bewegen en de poppen gedurende een periode van 3 weken niet meer uitkomen (Jones et al., 2014). Boorzuur is een anorganisch middel dat een applicatie kent als omgevingspoeder. Via ingestie komt het in het lichaam van de vlooienlarve terecht, hier heeft het een effect van uitdroging (Hinkle et al., 1997; Carlotti en Jacobs, 2000). Een voordeel is dat het relatief laag toxisch is voor zoogdieren (Staunton et al., 2008). Nadelig is echter dat het alleen de immature stadia bestrijdt die een actieve fase van voedselopname ondergaan, de statische poppen en eieren blijven onaangetast (Shaheen, 1992). Ook heeft het geen effect op de adulte vlo aangezien deze zich voedt met bloed.

7.5. Resistentie Resistentie is een fenomeen wat vroeg of laat altijd zal optreden. Het wordt beschreven door de World Health Organisation (WHO) als “een bepaalde stam van een soort organisme die de mogelijkheid ontwikkelt om een dosis gif te tolereren die lethaal is voor de meerderheid van de populatie van dezelfde soort”. Door vlooien te bestrijden zullen er automatisch vlooien geselecteerd worden die door hun specifieke genetische eigenschappen per toeval resistent zijn tegen deze middelen. Deze resistente vlooien gaan zich voortplanten en geven de genen door aan de volgende generatie, waardoor een resistente stam ontstaat. Het gevolg is dat een bestrijdingsmiddel steeds minder goed zal werken. De resistentie kan zich soms tegen diverse middelen met een gelijkaardig werkingsmechanisme richten, dit noemt men kruisresistentie. Er zijn vier mechanismen van resistentie bekend: target site gevoeligheid, metabole detoxificatie, ontwijkend gedrag en verminderde penetratie. Target site gevoeligheid verwijst naar de aanpassen van aminozuren op de target site van neuronale enzymen en receptoren. Hierdoor kan het insecticide niet meer binden en blijft de vlo ongemoeid. Metabole resistentie zal zorgen dat enzymsystemen die insecticiden kunnen afbreken, aangepast worden zodat het insecticide zijn target site niet meer kan bereiken. Ontwijkend gedrag van de vlooien kan resulteren in een verminderd contact met het insecticide. Een verminderde penetratie zal vooral een tragere opname van het insecticide tot gevolg hebben (Ferrari, 1996; Brogdon en McAllister, 1998).

C. felis zou resistentie hebben ontwikkeld tegen carbamaten, organofosfaten, pyrethroïden, organochlorides en fipronil (Rust en Dryden, 1997; Payne et al., 2001; Bossard et al., 2002; Rust, 2005). Bardt en Schein (1996) rapporteerde dat de ‘cottontail’ vlooienstam resistent was tegen lufenuron en verminderd gevoelig voor fipronil. Lufenuron heeft een werkzaamheid van 98% gedurende 119 dagen (Blagburn et al., 1995), volgens Bossard et al. (1998) is de overlevende 2% mogelijk een kern voor het ontwikkelen van een resistente populatie. Daar pyriprole een gelijkend werkingsmechanisme heeft aan fipronil bestaat er een mogelijkheid tot kruisresistentie. Tot op heden is er steeds een goede werkzaamheid verkregen tegen Europese vlooienstammen met het gebruik van pyriprole (EMA, 2006).

Vlooien zouden ondanks veelvuldig gebruik van imidacloprid gedurende meer dan een decennium nog steeds gevoelig zijn voor het middel (Rust et al., 2011). Er zijn al verschillen in gevoeligheid gedetecteerd bij diverse stammen vlooien, maar deze waren niet significant genoeg om toe te schrijven aan resistentie tegen imidacloprid (Rust et al., 2002).

Een studie toonde aan dat vlooien van de KS1 stam initieel gevoelig waren voor spinosad, maar na 2 weken was de residuele activiteit duidelijk verminderd. De oorzaak van deze verminderde gevoeligheid werd aangemerkt als onbekend, resistentie zou echter een mogelijke oorzaak kunnen zijn (Dryden et al., 2011). Ook in een latere studie bleek dat de eieren nog steeds een percentage volwassenvlooien voortbrachten ondanks een behandeling met spinosad (Dryden et al., 2012). Indoxacarb, dinotefuran, metaflumizone en selamectine hadden wel een goede residuele werking tegen de resistente KS1 vlooienstam (Dryden et al., 2008; Dryden et al., 2011; Dryden et al., 2013a, Dryden et al., 2013b).

Het voordeel van metaflumizon is dat er geen kruisresistentie is met andere mechanismen en dus geen kruistolerantie bij resistente stammen (Klein en Oloumi, 2005; Salgado en Hayashi, 2007).

Van de macrocyclische lactonen zoals selamectine, die sinds eind vorige eeuw al gebruikt worden voor de gezelschapsdieren, zijn er tot 2007 nog geen gevallen bekend geweest van resistentie (Fisher et al., 2007).

Afoxolaner en fluralaner hebben tot nog toe geen meldingen van resistentie. Dit is mogelijk te wijten aan het feit dat ze nog maar recent op de markt zijn gebracht. Een studie deed onderzoek naar de selectieve inhibitie van fluralaner op de GABA-gemedieerde chloride kanalen. Hierbij werd vastgesteld dat vlooien die resistent waren voor dieldrin, een organochlorine dat ook inwerkt op de GABA-gemedieerde chloride kanalen, toch gevoelig bleken voor fluralaner (Gassel et al., 2014).

Er was geen literatuur gevonden met betrekking tot resistentie van pyriproxyfen en (S)-methopreen bij vlooien. Vooralsnog wordt pyriproxyfen juist aangewend om insecticidenresistentie bij de kattenvlo te voorkomen (Ross et al., 1998). Een mogelijke verklaring voor het ontbreken van resistentiemeldingen voor deze middelen is dat deze “insect growth regulators” altijd in combinatie gegeven worden met adulticiden. Dus mocht een product falen, dan ondervangt de andere dat.

Er zijn vele andere mogelijke oorzaken voor verminderde werking van een behandeling. Het is belangrijk om na te gaan of de behandeling wel op een correcte manier toegepast en nageleefd wordt door de huisdiereigenaren (AAHA, 2009). Daarnaast blijven ondanks de behandeling nieuwe vlooien uit het omgevingsreservoir komen, het kan wel een aantal maanden duren voor de populatie resistente poppen is verminderd (Dryden, 2010). Seizoenen hebben een grote invloed op de populatiedruk. Zo wordt er in de zomer en het najaar een hogere prevalentie waargenomen, dit kan de behandeling bemoeilijken, evenals wilde dieren die als reservoir dienen (Beck et al., 2006; Blagburn en Dryden, 2009). Tot slot kan een natuurlijke variatie tussen verschillende vlooienpopulaties ook een oorzaak zijn van verminderd aanslaan van de behandeling. Aangezien er veel verschillende facetten zijn die het slagen van een behandeling kunnen beïnvloeden kan er worden geconcludeerd dat het falen van een vlooienbehandeling eerder te wijten is aan een verkeerde toepassing of andere oorzaak dan aan

18 resistentie van de vlooien (Coles en Dryden, 2014). Volgens Blagburn en Dryden (2009) kan men door adulticiden in combinatie met “insect growth regulators” te gebruiken de kans om resistentie te ontwikkelend verkleinen, aangezien de vlooiencyclus op diverse punten wordt onderbroken door verschillende mechanismen. De kans dat een vlo op hetzelfde moment resistent is tegen verschillende werkingsmechanismen is een stuk kleiner. Ook het toepassen van mechanische en biologische bestrijding zou de ontwikkeling van resistentie kunnen vertragen (Dryden et al., 2000).

BESPREKING

Er zijn veel verschillende applicatievormen voor vlooienbestrijdingsproducten. Bij de oudere producten zoals carbamaten en organofosfaten worden er vooral halsbanden gebruikt om een residuele werking te verkrijgen. Door het voortdurende contact met de vacht en/of huid kunnen sommige dieren een dermatitis ontwikkelen (Cronce en Alden, 1968). Ook hebben de halsbanden een trage werking, wat de vlooien genoeg tijd geeft om zich voort te planten (Rust en Dryden, 1997). Poeders en shampoos hebben daarentegen geen enkele residuele werking, waardoor het dier na applicatie niet voor langere tijd beschermd wordt en de vlooien opnieuw kunnen toeslaan.

Kauwtabletten en injecties, zoals afoxolaner, fluralaner, spinosad en lufenuron zijn producten die in het systeem van de gastheer terecht komen, vervolgens moet de vlo bijten om in contact te komen met het bestrijdingsmiddel. Dit is niet ideaal voor dieren met vlooienallergie, aangezien één vlo vaak al genoeg is om het afweersysteem te stimuleren. Soms zijn tabletten niet gemakkelijk toe te dienen voor de eigenaar indien het dier niet meewerkt. Wanneer het dier een hekel heeft aan spot-ons, door bijvoorbeeld een onaangename geur, kunnen tabletten juist een uitkomst bieden. Een injectie daarentegen kan niet door de eigenaar zelf gezet worden, hiervoor is een consult bij een dierenarts nodig. Een nadeel is dat de dieren systemisch belast zijn, omdat de producten gemetaboliseerd en uitgescheiden worden door het lichaam. Een voordeel is dat de omgeving van het dier niet in contact komt met het middel, dit is gunstig in verband met kleine kinderen die in hetzelfde huishouden leven.

Spot-on producten worden tegenwoordig veelvuldig gebruikt en ze hebben een goede residuele werking van gemiddeld een maand. Echter wanneer men de spot-on verkeerd toepast kan de werking verminderen. Hierbij moet men denken aan toediening op de haren in plaats van op de huid. De residuele werking bij katten ligt iets lager, omdat ze aan uitgebreide vachtverzorging doen. Aangezien het product moet drogen en de dieren tot die tijd niet aangeraakt mogen worden is dit soms lastig in een gezinssituatie met kinderen. De spot-on producten verspreiden zich over de huid en vacht van het dier, de vlooien komen dus al in contact met het middel voordat ze zich gevoed hebben met bloed van de gastheer. Dit is voordelig voor dieren met een vlooienallergie.

De snelheid van werking is een zeer belangrijk aspect van de bestrijding. Indien een middel trager werkt kan de cliënt de indruk krijgen dat het niet werkt. Het huisdier blijft immers krabben en er kunnen nog levende vlooien gevonden worden na de behandeling. Middelen zoals pyrethroïden, imidacloprid en spinosad hebben een zeer snelle werking en doden binnen enkele uren alle volwassen vlooien op het huisdier. Van belang is dat de middelen snel verlichting geven van de symptomen, naarmate het product zichtbaar sneller werkt zal deze eerder voldoen aan de verwachtingseisen van de cliënt. Naast een snelle werking is ook een brede werking gewenst. De immature stadia vormen een belangrijk reservoir in de omgeving en dienen ook aangepakt te worden voor een compleet vlooienbestrijdingsplan. De voorkeur gaat daarom uit naar een product dat tegen zoveel mogelijk stadia werkt. Een andere optie is het gebruik van combinatie producten, die adulticiden en “insect growth regulators” bevatten.

Uit wetenschappelijke studies blijkt dat de leeftijdsgrens van producten gerespecteerd moet worden. Door de ontwikkeling van de fipronil spray is er ook voor de jongste pups en kittens een oplossing tegen vlooien. Een aantal middelen zijn veilig bevonden voor drachtige en lacterende dieren, zoals fipronil, selamectine en imidacloprid. Daarnaast zijn er nog een aantal producten waarvan de veiligheid bij deze dieren niet goed is onderzocht. Een onderzoek hiernaar zou van meerwaarde zijn zodat deze categorie dieren veilig behandeld kunnen worden. In het geval van onbekende werking is het uit voorzorg beter om het product niet te gebruiken. Indien men dit toch doet en er ontstaat schade kan deze niet verhaald worden op de fabrikant. In verband met verschillen tussen diersoorten worden voor honden vaak producten gebruikt die giftig zijn voor katten. Men moet waken voor het feit dat deze producten niet gebruikt worden bij honden die samenleven met katten. Door het onderling contact tussen de dieren kunnen de katten alsnog in aanraking komen met toxische componenten die initieel aangebracht zijn op de hond. Enkele voorbeelden zijn middelen die gecombineerd worden met permethrine en amitraz, zoals dinotefuran en metaflumizon.

Milieutechnisch gezien heeft ieder product in meer of mindere mate een negatieve invloed op non-target organismen. Waarschijnlijk zijn de hoeveelheden, die via het gebruik van bestrijdingsmiddelen bij gezelschapsdieren in het milieu komen klein in vergelijking met de hoeveelheden die in de land- en tuinbouw gebruikt worden. De wetenschappelijke studies kunnen vaak wel testen voor welke organismen de producten toxisch zijn, bepalen in hoeverre er schadelijke concentraties in het milieu aanwezig zijn is veel lastiger. Daarom zou men te allen tijde moeten zorgen dat resten op een correcte manier verwerkt worden en niet in het milieu terecht komen.

Een kenmerk van resistentie is dat het vroeg of laat altijd optreedt, dat verklaart ook waarom er veel resistentie is tegen de carbamaten, organofosfaten en pyrethrynoïdes, die tot de oudere producten behoren. Bij verschillende nieuwere middelen, zoals fipronil, spinosad en lufenuron zijn resistente stammen gevonden. Dit betekent echter niet dat er al massale resistentie aanwezig is. Daar waar de ene vlooienstam resistent is voor een bepaald middel, kan een andere stam nog gevoelig zijn. Ieder product zal uiteindelijk resistentie gaan vertonen, daarom is het vooral zaak om resistentie zo lang mogelijk uit te stellen. Dit doet men door producten te combineren of af te wisselen, want er is een kleinere kans dat een vlooienstam multiresistent is.

Een antwoord op de vraag welk middel het meest geschikt is voor vlooienbehandeling is niet eenduidig. Dit wordt nader verklaard aan de hand van de volgende voorbeelden. Indien er een patiënt is met vlooienallergie kunnen er beter geen systemische middelen gebruikt worden, omdat de vlo al voor de beet in contact moet komen met de insecticiden. In het geval dat een eigenaar een drachtig of lacterend dier heeft met een vlooieninfestatie wordt er liever gekozen voor een product dat definitief veilig is bevonden, omdat men geen risico’s wil nemen. Als er een pasgeboren pup behandeld moet worden met een adulticiden is fipronil spray hier als enige geschikt voor. Wanneer er kleine kinderen in een gezin aanwezig zijn worden er bij voorkeur systemische producten aan het huisdier toegediend, om te voorkomen dat de kinderen in contact komen met insecticiden. Hiermee kunnen we concluderen dat de geschiktheid van het vlooienbestrijdingsmiddel geheel afhankelijk is van de situatie van de patiënt en de eigenaar, alsook de persoonlijke voorkeur.

Tabel 2. Vergelijkend overzicht ectoparasitica.

Dier- Toediening Residuele Snelheid Stadia Leeftijds- Dracht/lacta Milieu Opmerkingen Resistentie soort werking grens tie Carbamaten Propoxur Hond Poeder Geen 2 u Volwassen 3 m Niet bij Toxisch voor Antidotum: Ja (1959) Kat Shampoo Geen vlo lacterende waterorganismen atropinesulfaat, Spray 1-4 w dieren. en bijen. pralidoxime. Niet combineren met Halsband 5 m organofosfaten. Organofosfaten Dimpylaat Hond Halsband 3 m Enkele Volwassen Pup 16 w Mogelijk Toxisch voor Antidotum: Ja (1952) Kat uren. vlo Kitten 6 m risico voor vogels, vissen, atropinesulfaat, drachtige aquatische pralidoxime. dieren. invertebraten en Niet combineren met honingbijen. carbamaten. Pyrethrinoïdes Permethrine Hond Spot-on 3 w 1 u Volwassen 4 w Onbekend Toxisch voor Zeer toxisch voor katten! Ja (1974) vlo vissen en aquatische insecten. Avermectines Selamectine Hond Spot-on 4 w 24-36 u Volwassen 6 w Veilig Toxisch voor - Nee (1999) Kat vlo, larven waterorganismen. en eieren. Chloornicotinyl neonicotinoïden Imidacloprid Hond Spot-on 4-5 w 1 u Volwassen Pup 7 w Veilig Mild toxisch voor - Nee (1994) Kat vlo, larven. Kitten 8 w vogels en vissen, zeer toxisch voor honingbijen. Dinotefuran Hond Spot-on 4 w 6 u Volwassen 8 w Niet bij Mild toxisch voor Hond: combinatie met Nee (2002) Kat vlo, larven fokdieren. vogels, zeer pyriproxifen en en eieren. toxisch voor permethrine. (indien + honingbijen. Kat: combinatie met combi prod.) pyriproxyfen. Fenylpyrazolen Fipronil Hond Spot-on Hond 3 m 12-36 u Volwassen 8 w Veilig Toxisch voor Toxisch voor konijnen! Mogelijk (1993) Kat Kat 5 w vlo bepaalde vissen, (Riviere en Papich, Spray 16 d 2 d zoetwater 2009) invertebraten, termieten en bijen. Pyriprole Hond Spot-on 4 w 24 u Volwassen 8 w Onbekend Toxisch voor - Mogelijk (2007) vlo aquatische organismen. Isoxazolines Afoxolaner Hond Kauwtablet 4 w 6 u Volwassen 8 w/>2 kg Onbekend Zeer waarschijnlijk - Nee (2014) vlo toxisch voor Fluralaner Hond Kauwtablet 12 w 8 u Volwassen 8 w/>2 kg Veilig honing bijen, nader - Nee (2014) vlo onderzoek milieu aspecten vereist. Oxadiazine Indoxacarb Hond Spot-on 5-6 w 48 u Volwassen 8 w/ Onbekend Toxisch voor zoet-, - Nee (2001) Kat vlo, larven H >1,5 kg braken zoutwater en eieren. K >0,6 kg organismen en bijen. Semicarbazone Metaflumizon Hond Spot-on 6 w 48 u Volwassen 8 w Onbekend Door snelle Voor honden alleen in Nee (2007) Kat 4-6 w vlo hydrolysatie en combinatie met amitraz. fotodegradatie redelijk milieu vriendelijk. Spinosynes Spinosad Hond Kauwtablet 4 w 4 u Volwassen 14 w/ Onbekend Tegenstrijdige Niet combineren met Mogelijk (1997) Kat vlo, eieren. K >1 kg studies, geen ivermectine! eenduidigheid. Benzoylurea’s Lufenuron Kat Injectie 6 m Trage Larven en Geen Veilig Indien in aquatisch Honden kunnen een Mogelijk (1998) toename eieren. milieu mogelijk negatieve reactie tot 5 w. negatieve effecten hebben op de hulpstof op kreeftachtigen. polyvinylpyrrolidon in de injectie suspensie. Juveniele hormoon analogen (S)- Hond Spot-on: + 8 w 24 u Eieren Veilig Veilig Bewerkstelligt een - Nee methopreen Kat fipronil.of (afhankelijk (afhankelijk reductie in de (1974) eprinomecti 12 w Larven van van biomassa van ne, fipronil, combinatie combinatie aquatische praziquantel producten). producten). insecten. Pyriproxifen Hond Spot-on: + 7w 2 u Larven en Veilig Veilig Toxisch voor - Nee (1996) dinotefuran, eieren. (afhankelijk (afhankelijk aquatische permethine van van invertebraten. Kat Spot-on: + combinatie combinatie dinotefuran producten). producten).

REFERENTIELIJST

AAHA - American Animal Hospital Association (2009). Benchaoui H.A., Clemence R.G., Clements P.J.M., Jones Compliance: Taking Quality Care to the Next Level - R.L., Watson P., Shanks D.J., Smith D.G., Sture G.H., Executive Summary. Internetreferentie: Jernigan A.D., Rowan T.G. (2000). Efficacy and safety of http://www.aahanet.org/ selamectin against fleas on dogs and cats presented as PublicDocuments/ComplianceExecutiveSummary0309.pdf veterinary patients in Europe. Veterinary Parasitology 91, (geconsulteerd op 12 april 2015). 223-232.

Ahmed I., Kasraian K. (2002). Pharmaceutical challenges in Ben-Ziony Y., Arzi B. (2000). Use of lufenuron for treating veterinary product development. Advanced Drug Delivery fungal infections of dogs and cats: 297 cases (1997–1999). Reviews 54, 871-882. Journal of the American Veterinary Medical Association 217, 1510-1513. Anderson J.C., Dubetz C., Palace V.P. (2015). Neonicotinoids in the Canadian aquatic environment: A Beugnet F., Franc M. (2012). Insecticide and acaricide literature review on current use products with a focus on molecules and/or combinations to prevent pet infestation by fate, exposure, and biological effects. Science of the Total ectoparasites. Trends in parasitology 28, 267-279. Environment 505, 409-422. Beugnet F., de Vos C., Liebenberg J., Halos L., Fourie J. Andrade S.F., Sakate M., Laposy C.B., Valente S.F., (2014). Afoxolaner against fleas: immediate efficacy and Bettanim V.M., Rodrigues L.T., Marcicano J. (2007). Effects resultant mortality after short exposure on dogs. Parasite of experimental amitraz intoxication in cats. Arquivo 21, 1-6. Brasileiro de Medicina Veterinária e Zootecnia 59, 1236- 1244. Beugnet F., Liebenbergb J., Halos L. (2015). Comparative speed of efficacy against Ctenocephalides felis of two oral Arther R.G., Charles S., Ciszewski D.K., Davis W.L., Settje treatments for dogs containing either afoxolaner or T.S. (2005). Imidacloprid/moxidectin topical solution for the fluralaner. Veterinary Parasitology 207, 297-301. prevention of heartworm disease and the treatment and control of flea and intestinal nematodes of cats. Veterinary Bishop B.F., Bruce C.I., Evans N.A., Goudie A.C., Gration Parasitology 133, 219-225. K.A.F., Gibson S.P., Pacey M.S., Perry D.A., Walshe N.D.A., Witty M.J. (2000). Selamectin: a novel broad- Ascher F., Boyd J.P., Elfassy O. (1998). Antifeeding spectrum endectocide for dogs and cats. Veterinary response to knock-down effect of an antiflea product. Parasitology 91, 163-176. American Association of Veterinary Parasitologists, Baltimore, p. 35. Bishop Y.M. (2005). The Veterinary Formulary. 6th edition. Pharmaceutical Press, Cambridge, p. 210-211. APVMA - Australian Pesticides and Veterinary Medicines Authority. (2011). Safety of Fipronil in Dogs and Cats: a Bitam I., Dittmar K., Parola P., Whiting M.F., Raoult D. review of literature. Internetreferentie: (2010). Fleas and flea-borne diseases. International Journal http://new.apvma.gov.au/sites/default/files/fipronil-phase-5- of Infectious Diseases 14, 667-676. prf-vol2-animal-safety-literature_0.pdf (geconsulteerd op 4 april 2015). Blagburn, B. L., Hendrix C.M., Vaughn J.L., Lindsay D.S., Barnett S.H. (1995). Efficacy of lufenuron against Baker C., Tielemans E., Prullage J.B., Chester S.T., Knaus developmental stages of fleas (Ctenocephalides felis felis) M., Rehbein S., Fourie J.J., Young D.R., Everett W.R., in dogs housed in simulated home environments. American Rosentel J.K. (2014). Efficacy of a novel topical combination Journal of Veterinary Research 56, 464-467. of fipronil, (S)-methoprene, eprinomectin and praziquantel against adult and immature stages of the cat flea Blagburn B.L., Vaughn J.L., Butler J.M., Parks S.C. (1999). (Ctenocephalides felis) on cats. Veterinary Parasitology Dose titration of an injectable formulation of lufenuron in 202, 54-58. cats experimentally infested with fleas. American Journal of Veterinary Research 60, 1513-1515. Bardt D., Schein E. (1996). Zur Problematik von therapieresistenten Flohpopulationen am Beispiel des Blagburn B.L., Dryden M.W. (2009). Biology, Treatment, Stammes ‘Cottontail’. Kleintierpraxis 41, 561-566. and Control of Flea and Tick Infestations. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 39, 1173-1200. Barnett S., Luempert L., Schuele G., Quezada A., Strehlau G., Doherty P. (2008). Efficacy of pyriprole topical solution Blagburn B.L., Young D.R., Moran C., Meyer J.A., Leigh- against the cat flea, Ctenocephalides felis, on dogs. Heffron A., Paarlberg T., Zimmermann A.G., Mowrey D., Veterinary Therapeutics: Research in Applied Veterinary Wiseman S., Snyder D.E. (2010). Effects of orally Medicine 9, 4-14. administered spinosad (Comfortis®) in dogs on adult and immature stages of the cat flea (Ctenocephalides felis). Beck W., Boch K., Mackensen H., Wiegand B., Pfister K. Veterinary Parasitology 168, 312-317. (2006). Qualitative and quantitative observations on the flea population dynamics of dogs and cats in several areas of Bland S.D., Gupta R.C., Lasher M.A., Canerdy T.D. (2013). Germany. Veterinary Parasitology 137, 130-136. Safety Assessment of Etofenprox, S-Methoprene, and

Piperonyl Butoxide in Dogs Topically Exposed to Bio Spot Cole L., Nicholson R., Casida J. (1993). Action of Defense. Veterinary Science & Technology 4, 1-7. phenylpyrazole insecticides at the GABA-gated chloride channel. Pesticide Biochemistry and Physiology 46, 47-54. Bond R., Hutchinson M.J., Loeffler A. (2006). Serological, intradermal and live flea challenge tests in the assessment Coles T.B., Dryden M.W. (2014). Insecticide/acaricide of hypersensitivity to flea antigens in cats (Felis resistance in fleas and ticks infesting dogs and cats. domesticus). Parasitology Research 4, 392-397. Parasites & Vectors 7, 1-10.

Bonneau S., Fourier J.J., Rousseau C., Cadiergues M. Cronce P.C., Alden H.S. (1968). Flea-Collar Dermatitis. (2010). Comparative efficacy of two fipronil spot-on Journal of the American Medical Association 206, 1563- formulations against experimental flea infestations 1564. (Ctenocephalides felis) in dogs. International Journal of Applied Research in Veterinary Medicine 8, 16-20. Dean S.R., Meola R.W., Meola S.M., Sittertz-Bhatkar H., Schenker R. (1998). Mode of Action of Lufenuron on Larval Bossard R.L., Hinkle N.C., Rust M.K (1998). Review of Cat Fleas (Siphonaptera: Pulicidae). Journal of Medical Insecticide Resistance in Cat Fleas (Siphonaptera: Entomology 35, 720-724. Pulicidae). Journal of Medical Entomology 35, 415-422. Dean S.R., Meola R.W., Meola S.M., Sittertz-Bhatkar H., Bossard R.L., Dryden M.W., Broce A.B. (2002). Insecticide Schenker R. (1999). Mode of Action of Lufenuron in Adult susceptibility of cat fleas (Siphonaptera: Pulicidae) from Ctenocephalides felis (Siphonaptera: Pulicidae). Journal of several regions of the United States. Journal of Medical Medical Entomology 36, 486-492. Entomology, 39, 742-746. Dean R.S., Helps C.R., Jones T.J.G. (2008). Use of real- Bowman D.D. (2009). Georgis' Parasitology for time PCR to detect Mycoplasma haemofelis and Veterinarians. 9th edition. Elsevier, St. Louis, p. 259. ‘Candidatus Mycoplasma haemominutum’ in the saliva and salivary glands of haemoplasma-infected cats. Journal of Brogdon W.G., McAllister J.C. (1998). Insecticide Feline Medicine and Surgery 10, 413-417. Resistance and Vector Control. Emerging Infectious Diseases 4, 605-613. Dębski B., Kania B.F., T Kuryl T. (2007). Transformations of diazinon, an organophosphate compound in the Bruce R.B., Howard J.W., Elsea J.R. (1955). Pesticide environment and poisoning by this compound. Ekológia 26, Toxicity, Toxicity of O,O-Diethyl O-(2-Isopropyl-6-methyl-4- 68-82. pyrimidyl) Phosphorothioate (Diazinon). Journal of Agricultural and Food Chemistry 3, 1017-1021. DPDx - Laboratory Identification of Parasitic Diseases of Public Health Concern. (2013). General Flea Life Cycle. Carlotti D.N., Jacobs D.E. (2000). Therapy, control and Internetreferentie: http://www.cdc.gov/dpdx/fleas/ prevention of flea allergy dermatitis in dogs and cats. (geconsulteerd op 29 oktober 2014). Veterinary Dermatology 11, 83-98. Drag M., Saik J., Harriman J., Larsen D. (2014). Safety Casida J.E. (1980). Pyrethrum Flowers and Pyrethroid evaluation of orally administered afoxolaner in 8-week-old Insecticides. Environmental Health Perspectives 34, 189- dogs. Veterinary Parasitology 201, 198-203. 202. Dryden M.W., Broce A.B. (1993). Development of a Trap for Casman E.A., Fischhoff B. (2008). Risk Communication Collecting Newly Emerged Ctenocephalides felis Planning for the Aftermath of a Plague Bioattack. Risk (Siphonaptera: Pulicidae) in Homes. Journal of Medical Analysis 28, 1327-1342. Entomology 30, 901-906.

Chamberlain, W.F., Maciejewska J., Matter J.J. (1988). Dryden M.W., Rust M.K. (1994). The cat flea: biology, Response of the larvae and pupae of the oriental rat flea ecology and control. Veterinary Parasitology 52, 1-19. (Siphonaptera: Pulicidae) to chemicals of different chemical types. Journal of Economic Entomology 81, 1420-1425. Dryden M.W., Reid B.L. (1996). Insecticide Susceptibility of Cat Flea (Siphonaptera: Pulicidae) Pupae. Journal of Cisneros J., Goulson D., Derwent L.C., Penagos D.I., Economic Entomology 89, 421-427. Hernández O., Williams T. (2002). Toxic Effects of Spinosad on Predatory Insects. Biological Control 23, 156-163. Dryden M.W., Denenberg T.M., Bunch S. (2000). Control of fleas on naturally infested dogs and cats and in private Claerebout E. (2009). Parasitaire ziekten bij huisdieren: residences with topical spot applications of fipronil or Deel 5 - Hond. Cursus Faculteit Diergeneeskunde, imidacloprid. Veterinary Parasitology 93, 69-75. Merelbeke, p. 63-67. Dryden M.W., Broce A.B. (2002). Integrated flea control for Coats J.R., Symonik D.M., Bradbury S.P., Dyer S.D., the 21st Century. Compendium continuing education Timson L.K., Atchison G.J. (1989). Toxicology of synthetic practice veterinary 24, 36-39. pyrethroids in aquatic organisms: An overview. Environmental Toxicology and Chemistry 8, 671-679. Dryden M., Payne P., Lowe A., Mailen S., Smith V., Rugg D. (2008). Efficacy of a topically applied spot-on formulation of a novel insecticide, metaflumizone, applied to cats against a flea strain (KS1) with documented reduced

24 susceptibility to various insecticides. Veterinary V391203&leafletType=skp (geconsulteerd op 21 april Parasitology 151, 74-79. 2015).

Dryden M.W. (2009). How you and your clients can win the FAGG. (2013). Bijsluiter Prac-Tic. Internetreferentie: flea control battle. Veterinary Medicine (Suppl.) 104, 17-26. http://bijsluiters.fagg- afmps.be/DownloadLeafletServlet?id=125260 Dryden M.W. (2010). Resistance to a flea product? NAVC (geconsulteerd op 4 april 2015). Clinician’s Brief 8, 19-21. Fankhauser B., Dumont P., Halos L., Hunter J.S., Kunkle Dryden M.W., Payne P.A., Smith V., Kobuszewski D. B., Everett W.R., Chester T.S., Fourie J.J., Soll M.D. (2015). (2011). Efficacy of topically applied dinotefuran formulations Efficacy of a new combination of fipronil and permethrin and orally administered spinosad tablets against the KS1 against Ctenocephalides felis flea infestation in dogs. flea strain infesting dogs. International Journal of Applied Parasites & Vectors 8, 1-6. Research in Veterinary Medicine 9,124-129. Ferrari J.A. (1996). The biology of disease vectors. ln: Beaty Dryden M.W., Payne P.A., Smith V., Debra R.L., Lynn A. B.J., Marquardt W.C., Niwot, C.O. (Editors) University Press (2012). Evaluation of the ovicidal activity of lufenuron and of Colorado, p. 512-529. spinosad on fleas' eggs from treated dogs. International Journal of Applied Research in Veterinary Medicine 10, 198- Fishel F.M. (2005). Pesticide toxicity profile: neonicotinoid 204. pesticides. Internetreferentie: http://www.ectownusa.net/wbfi/docs/FL_Neonicotinoid_Stu Dryden M.W., Payne P.A., Smith V., Berg T.C., Lane M. dy.pdf (geconsulteerd op 22 april 2015). (2013a). Efficacy of selamectin, spinosad, and spinosad/milbemycin oxime against the KS1 Fisher M.A., Hutchinson M.J., Jacobs D.E., Dick G.C. Ctenocephalides felis flea strain infesting dogs. Parasites & (1994). Comparative efficacy of fenthion, Vectors 6, 1-5. dichlorvos/fenitrothion and permethrin against the flea, Ctenocephalides felis, on the dog. Journal of Small Animal Dryden M.W., Payne P.A., Smith V., Heaney K., Sun F. Practice 35, 244-246. (2013b). Efficacy of indoxacarb applied to cats against the adult cat flea, Ctenocephalides felis, flea eggs and adult flea Fisher M., Beck W., Hutchinson M.J. (2007). Efficacy and emergence. Parasites & Vectors 6, 1-6. Safety of Selamectin (Stronghold®/Revolution™) Used Off-Label in Exotic Pets. International Journal of Applied Dunn S.T., Hedges L., Sampson K.E., Lai Y., Mahabir S., Research in Veterinary Medicine 5, 87-96. Balogh L., Locuson C.W. (2011). Pharmacokinetic Interaction of the Antiparasitic Agents Ivermectin and Folz S.D., Ash K.A., Conder G.A., Rector D.L. (1986). Spinosad in Dogs. Drug Metabolism and Disposition 39, Amitraz: a tick and flea repellent and tick detachment drug. 789-795. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 9, 150-156. Earl F.L, Miller E., van Loon E.J. (1973). Reproductive, teratogenic, and neonatal effects of some pesticides and Fourie L.J., Kok D.J., Heine J. (2003). Evaluation of the related compounds in beagle dogs and miniature swine. In efficacy of an imidacloprid 10% / moxidectin 1% spot-on Pesticides and the environment: Continuing controversy. against Otodectes cynotis in cats. Parasitology Research Intercontinental Medical Book Corporation, New York, p. 90, 112-113. 253-266. Fourie L.J., Heine J., Horak I.G. (2006). The efficacy of an Elsheikha H., Khan N.A. (2011). Essentials of Veterinary imidacloprid/moxidectin combination against naturally Parasitology. 1st edition. Caister Academic Press, Nordfolk, acquired Sarcoptes scabiei infestations on dogs. Australian p. 117-197. Veterinary Journal 84, 17-21.

EMA. (2006). Pyriprole: Scientific Discussion: Fourie J.J., Liebenberg J.E., Horak I.G., Taenzler J., Internetreferentie: Heckeroth A.R., Frénais R. (2015). Efficacy of orally http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ administered fluralaner (Bravecto TM) or topically applied EPAR_- imidacloprid/moxidectin (Advocate®) against generalized _Scientific_Discussion/veterinary/000103/WC500062980.p demodicosis in dogs. Parasites & Vectors 8, 187. df (geconsulteerd op 23 april 2015). Franc M., Cadiergues M.C. (1997). Use of injectable ESCCAP - European scientific council companion animal lufenuron for treatment of infestations of Ctenocephalides parasites (2014). Tabellen Producten tegen vlooien en felis in cats. American Journal of Veterinary Research 58, teken omgeving. Internetreferentie: 140-142. http://www.esccap.eu/elements/uploads/Tabellen%20Omg eving%20Vlooienprod%20Benelux%20Juli%202014.pdf Franc M., Cadiergues M.C. (1998). Comparative activity in (geconsulteerd op 10 april 2015) dogs of deltamethrin- and diazinon-impregnated collars against Ctenocephalides felis. American Journal of FAGG. (2011). Bijsluiter Bolfo Spray 2,5 mg/g. Veterinary Research 59, 59-60. Internetreferentie: http://bijsluiters.fagg- afmps.be/registrationSearchServlet?key=BE-

Franc M., Cadiergues M.C. (1999). Activity of a deltamethrin Hazen J.L. Hovde D.A. (1989). Pesticide formulations and shampoo against Ctenocephalides felis and Rhipicephalus application systems: International aspects. 9th volume. sanguineus in dogs. Veterinary Parasitology 81, 341-346. ASTM, Philadelphia, p. 114.

Franc M., Yao K.P. (2007). Comparison of the activity of Heaney K., Lindahl R.G. (2007a). Safety of a topically selamectin, imidacloprid and fipronil for the treatment of cats applied metaflumizone spot-on formulation for flea control in infested experimentally with Ctenocephalides felis felis and cats and kittens. Veterinary Parasitology 150, 233-238. Ctenocephalides felis strongylus. Veterinary Parasitology 143, 131-133. Heaney K., Lindahl R.G. (2007b). Safety of a topically applied spot-on formulation of metaflumizone plus amitraz Franc M., Beugnet F. (2008). A Comparative Evaluation of for flea and tick control in dogs. Veterinary Parasitology 150, the Speed of Kill and Duration of Efficacy against Weekly 225-232. Infestations with Fleas on Cats Treated with Fipronil–(S)- Methoprene or Metaflumizone. Veterinary Therapeutics 9, Heine J., Krieger K., Dumont P., Hellmann K. (2005). 102-110. Evaluation of the efficacy and safety of imidacloprid 10% plus moxidectin 2.5% spot–on in the treatment of Franc M., Bouhsira E. (2009). Evaluation of speed and generalized demodicosis in dogs: results of a European field duration of efficacy of spinosad tablets for treatment and study. Parasitology Research 97, 89-96. control of Ctenocephalides canis (Siphonaptera: Pulicidae) infestations in dogs. Parasite 16, 125-128. Hellmann K., Knoppe T., Krieger K., Stanneck D. (2003). European multicenter field trial on the efficacy and safety of Fukase T., Hiroshi I. (1989). Efficacy of Propoxur against a topical formulation of imidacloprid and permethrin Fleas on Domestic Cats. Journal of the Japan Veterinary (AdvantixTM) in dogs naturally infested with ticks and/or Medical Association 42, 463-467. fleas. Parasitology Research 90, 125-126.

Fukuto T.R. (1990). Mechanism of Action of Hendricks A., Perrins N. (2007). Recent advances in tick Organophosphorus and Carbamate Insecticides. control. In Practice 29, 284-287. Environmental Health Perspectives 87, 245-254. Hendrix C.M., Robinson E. (2012). Diagnostic Parasitology Gassel M., Wolf C., Noack S., Williams H., Ilg T. (2014). The for Veterinary Technicians. 4th edition, Elsevier, Missouri, novel isoxazoline ectoparasiticide fluralaner: Selective p. 226-230. inhibition of arthropod γ-aminobutyric acid- and l-glutamate- gated chloride channels and insecticidal/acaricidal activity. Hink W.F., Needham G.R. (2007). Vacuuming is lethal to all Insect Biochemistry and Molecular Biology 45, 111-124. postembryonic life stages of the cat flea, Ctenocephalides felis. Entomologia Experimentalis et Applicata 125, 221- Goddard J. (2008). Infectious Diseases and Arthropods. 222. 2nd edition, Humana Press, Starkville, p. 131-141. Hinkle N.C., Rust M.K., Reirson D.A. (1997). Biorational Goddeeris B.M., Cox E. (2009). Immunopathologie der approaches to flea (Siphonaptera: Pulicidae) suppression: huisdieren. Cursus Faculteit Diergeneeskunde, Merelbeke, present and future. Journal of Agricultural Entomology 14: p. 1-50. 309-321. (“Vermeld in: Carlotti D.N., Jacobs D.E. (2000). Therapy, control and prevention of flea allergy dermatitis in Griffin L., Hopkins T.J. (1997). Imidacloprid: Safety of a new dogs and cats. Veterinary Dermatology 11, 83-98.”) insecticidal compound in dogs and cats. Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian 19, 21- Hovda L.R., Hooser S.B. (2002). Toxicology of newer 24. pesticides for use in dogs and cats. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 32, 455-467. Guerino F., Qureshi T., Hair J., Young D., Fourie J. (2012). Indoxacarb Kills Developing Stages of Fleas in the Jacobs D.E., Hutchinson M.J., Krieger K.J., Bardt D.A. Environment of Treated Cats. In Proceedings of the BSAVA (1996). Novel approach to flea control on cats, using World Congress. Birmingham. pyriproxyfen. The Veterinary Record 139, 559-561.

Halos L., Beugnet F., Cardoso L., Farkas R., Franc M., Jacobs D.E., Hutchinson M.J., Fox M.T., Krieger K.J. Guillot J., Pfister K., Wall R. (2014). Flea control failure? (1997a). Comparison of flea control strategies using Myths and realities. Trends in Parasitology 30, 228-233. imidacloprid or lufenuron on cats in a controlled simulated home environment. American Journal of Veterinary Halos L., Carithers D.S., Solanki R., Stanford H., Gross S.J. Research 58, 1260-1262. (2015). Preference of Dogs between Two Commercially Available Oral Formulations of Ectoparasiticide Containing Jacobs D.E., Hutchinson M.J., Krieger K.J. (1997b). Isoxazolines, Afoxolaner or Fluralaner. Open Journal of Duration of activity of imidacloprid, a novel adulticide for flea Veterinary Medicine 5, 25-29. control, against Ctenocephalides felis on cats. Veterinary Record 140, 259-260. Halpern B.N. (1952). C.R. Société Biologie, 146, 1996. ("Vermeld in: Halpern B.N., Musso E., Neveu Th. (1955). Jacobs D.E., Hutchinson M.J., Ryan W.G. (2001). Control Action of the histamine-releaser polyvinylpyrrolidon on of flea populations in a simulated home environment model capillary permeability in dogs. British Journal of using lufenuron, imidacloprid or fipronil. Medical and Pharmacology and Chemotherapy 10, 223-229.”) Veterinary Entomology 15, 73-77.

Jones I.M., Brunton E.R., Burgess I.F. (2014). 0.4% Marrs T.C. (2012). Mammalian Toxicology of Insecticides. Dimeticone spray, a novel physically acting household 1st edition. Royal Society of Chemistry, Cambridge, p. 378. treatment for control of cat fleas. Veterinary Parasitology 199, 99-106. Mayer J., Hensel P., Mejia-Fava J., Brandão J., Divers S. (2013). The Use of Lufenuron to Treat Fish Lice (Argulus Kamrin M.A. (1997). Pesticide Profiles: Toxicity, sp) in Koi (Cyprinus carpio). Journal of Exotic Pet Medicine Environmental Impact, and Fate. 1st edition. CRC Press, 22, 65-69. Boca Raton, p. 86. McTier T.L., Jones R.L., Holbert M.S., Murphy M.G., Kilp, S., Ramirez, D., Allan, M., Roepke, R., Nuernberger, Watson P., Sun F., Smith D.G., Rowan T.G., Jernigan A.D. M. (2014). Pharmacokinetics of fluralaner in dogs following (2000a). Efficacy of selamectin against adult flea a single oral or intravenousadministration. Parasites & infestations (Ctenocephalides felis and Ctenocephalides Vectors 7, 1-5. canis) on dogs and cats. Veterinary Parasitology 91, 187- 199. Klein C.D., Oloumi H. (2005). Metaflumizone: a new insecticide for urban insect control from BASF. Proceedings McTier T.L., Shanks D.J., Jernigan A.D., Rowan T.G., of the 5th International Conference in Urban Pests, 101- Jones R.L., b, Murphy M.G., Wang C., Smith D.G., Holbert 105. M.S., Blagburn B.L. (2000b). Evaluation of the effects of selamectin against adult and immature stages of fleas Knaus M., Abu-Madi M.A., Ibarra-Velarde F., Kok D.J., Kusi (Ctenocephalides felis felis) on dogs and cats. Veterinary I., Postoli R., Chester S.T., Rosentel J., Alva R., Irwin J., Parasitology 91, 201-212. Visser M., Winter R., Rehbein S. (2014). Efficacy of a novel topical fipronil, (S)-methoprene, eprinomectin and Mehlhorn H., Mencke N., Hansen O. (1999). Effects of praziquantel combination against naturally acquired imidacloprid on adult and larval stages of the flea intestinal nematode and cestode infections in cats. Ctenocephalides felis after in vivo and in vitro application: a Veterinary Parasitology 202, 18-25. light- and electron-microscopy study. Parasitology Research 85, 625-637. Koch S.N., Torres S.M.F., Plumb D.C. (2012). Canine and Feline Dermatology Drug Handbook. 1st edition. Wiley- Mehlhorn H., Hansen O., Mencke N. (2001). Comparative Blackwell, Iowa, p. 333-349. study on the effects of three insecticides (fipronil, imidacloprid, selamectin) on developmental stages of the Krautmann M.J., Novotny M.J., De Keulenaer K., Godin cat flea (Ctenocephalides felis Bouché 1835): a light and C.S., Evans E.I., McCall J.W., Wang C., Rowan T.G., electron microscopic analysis of in vivo and in vitro Jernigan A.D. (2000). Safety of selamectin in cats. experiments. Parasitology Research 87, 198-207. Veterinary Parasitology 91, 393-403. Meola R.W., Ready S., Meola S.M. (1993). Physiological Letendre, L., Harriman, J., Huang, R., Kvaternick, V., Drag, effects of the juvenoid pyriproxyfen on adults, eggs, and M., Larsen, D.L. (2014). The intravenous and oral larvae of the cat flea, p. 221-228. pharmacokinetics of afoxolaner, a novel isoxazoline, used as a monthly chewable antiparasitic for dogs. Veterinary Miller J.E., Baker N.F., Colburn E.L (1977). Insecticidal Parasitology 201, 190-197. activity of propoxur- and carbaryl-impregnated flea collars against Ctenocephalides felis. American Journal of Liebisch A., Reimann U. (2000). The efficacy of imidacloprid Veterinary Research 38, 923-925. against flea infestation on dogs compared with three other topical preparations. Canine Practice 25, 8-11. Miller R.J., Broce A.B., Dryden M.W., Throne J.E. (1999). Emergence, Survival, and Fecundity of Adult Cat Fleas Liu M.Y., Casida J.E. (1993). High affinity binding of (Siphonaptera: Pulicidae) Exposed as Pupae to Juvenile [3H]imidacloprid in the insect acetylcholine receptor. Hormone Mimics. Journal of Medical Entomology 36, 776- Pesticidal Biochemistry and Physiology 46, 40-6. 779.

Little S. (2013). Playing Mum Successful management of Moncada A. (2003). Environmental fate of indoxacarb. orphaned kittens. Journal of Feline Medicine and Surgery Environmental Monitoring Branch, Department of Pesticide 15, 201-210. Regulation. Report. Sacramento, CA.

Löscher W., Richter A., Potschka H. (2014). Mullen G.R., Durden L.A. (2002). Medical and Veterinary Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren. Neunte Entomology. 1st edition, Academic press, New York, p. 103- ausgabe. Enke, Stuttgart, p. 404. 123.

Lumaret J., Errouissi F., Floate K., Römbke J., Wardhaugh Narahashi T. (1985). Nerve membrane ionic channels as K. (2012). A Review on the Toxicity and Non-Target Effects the primary target of pyrethroids. Neurotoxicology 2, 3-22. of Macrocyclic Lactones in Terrestrial and Aquatic Environments. Current Pharmaceutical Biotechnology 13, Noli C., Foster A.P., Rosenkrantz W. (2014). Veterinary 1004-1060. Allergy. 1st edition, John Wiley & Sons, Chichester, p. 135- 137. Maddison J.E., Page S.W., Church D. (2008). Small Animal Clinical Pharmacology. 2nd edition. Saunders Elsevier, Novotny M.J., Krautmann M.J., Ehrhart J.C., Godin C.S., Philadelphia, p. 230. Evans E.I., McCall J.W., Sun F., Rowan T.G., Jernigan A.D.

(2000). Safety of selamectin in dogs. Veterinary Rust M.K., Dryden M.W. (1997). The biology, ecology and Parasitology 91, 377-391. management of the cat flea. Annual Review of Entomology 42, 451-473. Oberkirchner U., Linder K.E., Dunston S., Bizikova P., Olivry T. (2011). Metaflumizone–amitraz (Promeris)-associated Rust M.K., Waggoner M., Hinkle N. C., Mencke N., Hansen pustular acantholytic dermatitis in 22 dogs: evidence O., Vaughn M., Dryden M. W., Payne P., Blagburn B. L., suggests contact drug-triggered pemphigus foliaceus. Jacobs D. E., Bach T., Bledsoe D., Hopkins T., Mehlhorn Veterinary Dermatology 22, 436-448. H., Denholm I. (2002). Development of a Larval Bioassay for Susceptibility of Cat Fleas (Siphonaptera: Pulicidae) to Paarlberg T.E., Wiseman S., Trout C.M., Kee E.A., Snyder Imidacloprid. Journal of Medical Entomology 39, 671-674. D.E. (2013). Safety and efficacy of spinosad chewable tablets for treatment of flea infestations of cats. Journal of Rust M.K. (2005). Advances in the control of the American Veterinary Medical Association 242, 1092- Ctenocephalides felis (cat flea) on cats and dogs. Trends in 1098. parasitology 21, 232-236.

Palma K.G., Meola S.M., Meola R.W. (1993). Mode of Rust M.K., Denholm I., Dryden M.W., Payne P., Blagburn Action of Pyriproxyfen and Methoprene on Eggs of B.L., Jacobs D.E., Bond R., Mencke N., Schroeder I., Ctenocephalides felis (Siphonaptera: Pulicidae). Journal of Weston S., Vaughn M., Coleman G., Kopp S. (2011). Large- Medical Entomology 30, 421-426. scale monitoring of imidacloprid susceptibility in the cat flea, Ctenocephalides felis. Medical and Veterinary Entomology Payne P.A., Dryden M.W., Smith V., Ridley R.K. (2001). 25, 1-6. Effect of 0.29% w/w fipronil spray on adult flea mortality and egg production of three different cat flea, Ctenocephalides Salgado V.L. (1990). Mode of action of insecticidal felis (Bouché), strains infesting cats. Veterinary dihydropyrazoles: selective block of impulse generation in Parasitology 102, 331-340. sensory nerves. Pesticide Science 28, 389-411.

Peterson M.E., Talcott P.A. (2006). Small Animal Salgado V.L., Hayashi J.H. (2007). Metaflumizone is a novel Toxicology. 2nd edition. Elsevier Saunders, St Louis, p. sodium channel blocker insecticide. Veterinary Parasitology 1002-1008. 150, 182-189.

Peterson M.E., Talcott P.A. (2013). Small Animal Sarmah D.K., Bhuyan D. (2005). 'Kiltix' neck collar in Toxicology. 3th edition. Elsevier-Saunders, St. Louis, p. preventing flea bite allergy. North-East Veterinarian 5, 1-9. 746. Satoh T., Gupta R.C. (2010). Anticholinesterase Pesticides: Postal J.R., Jeannin P.C., Consalvi P. (1995). Field Efficacy Metabolism, Neurotoxicity, and Epidemiology. 1st edition. of a Mechanical Pump Spray Formulation Containing 0.25% John Wiley & Sons, Hoboken, p. 5. Fipronil in the Treatment and Control of Flea Infestation and Associated Dermatological Signs in Dogs and Cats. Schnitzler B., Hayes B., Wiseman S., Snyder D.E. (2012). Veterinary Dermatology 6, 153-158. Confirmation of the efficacy of a combination tablet of spinosad and milbemycin oxime against naturally acquired Riviere J.E., Papich M.G. (2009).Veterinary Pharmacology infections of canine intestinal nematode parasites. and Therapeutics. 9th edition. Wiley-Blackwell, Ames, p. Veterinary Parasitology 184, 279-283. 1188. Schuele G., Barnett S., Bapst B., Cavaliero T., Luempert L., Rohdich N., Roepke R.K.A., Zschiesche E. (2014). A Strehlau G., Young D.R., Moran C., Junquera P. (2008). randomized, blinded, controlled and multi-centered field Efficacy of a single application of a 12.5% pyriprole topical study comparing the efficacy and safety of BravectoTM solution against laboratory infestations with ticks (Ixodes (fluralaner) against FrontlineTM (fipronil) in flea- and tick- ricinus, Dermacentor reticulatus, and Rhipicephalus infested dogs. Parasites & Vectors 7, 1-5. sanguineus) on dogs. Veterinary Parasitology 154, 311- 317. Ross D.H., Young D.R., Young R., Pennington R.G. (1998). Topical pyriproxyfen for control of the cat flea and Sehnal F. (1983). Juvenile hormone analogues. ln: Downer management of insecticide resistance. Feline Practice 26, R.G.H., Laufer H. (Editors) Endocrinology of insects, Liss 16-22. R.A., Inc., New York, p. 657-678. (“Vermeld in: El-Gazzar, L.M., Koehler P.G., Patterson R.S., Milio, J. (1986). Insect Rugg D., Hair J.A., Everett R.E., Cunningham J.R., Carter growth regulators: mode of action on the cat flea, L. (2007). Confirmation of the efficacy of a novel formulation Ctenocephalides felis (Siphonaptera; Pulicidae). Journal of of metaflumizone plus amitraz for the treatment and control Medical Entomology 23, 651-654.”) of fleas and ticks on dogs. Veterinary Parasitology 150, 209- 218. Shaheen L. (1992). Boric acid stops flea hopping naturally. Pest Control 60: 50-52. (“Vermeld in: Klotz J.H., Moss J.I., Russell R.C., Otranto D., Wall R.L. (2013). The Zhao R., Davis L.R., Patterson R.S. (1994). Oral toxicity of Encyclopedia of Medical and Veterinary Entomology. boric acid and other boron compounds to immature cat fleas Grutenberg press, Tarxien, p. 117-136. (Siphonaptera: Pulicidae). Journal of Economic Entomology 87, 1534-1536.”)

Shaw S.E., Kenny M.J., Tasker S., Birtles R.J. (2004). multicenter clinical field studies in Europe. Parasites & Pathogen carriage by the cat flea Ctenocephalides felis Vectors 5, 1-11. (Bouché) in the United Kingdom. Veterinary Microbiology 102, 183-188. Stansfield D. (1997). A review of the safety and efficacy of lufenuron in dogs and cats. Canine Practice 22, 34-38. Sherman J.G., Paul A.J., Firkins L.D. (2010). Evaluation of the safety of spinosad and milbemycin 5-oxime orally Stark J.D. (2005). A review and updates of the report administered to Collies with the MDR1 gene mutation. "environmental and health impacts of the insect juvenile American Journal of Veterinary Research 71, 115-119. hormone analogue, S-methoprene" 1999 by Travis R. Glare and Maureen O'Callaghan, New Zealand Ministry of Health. Shipstone M.A., Mason K.V. (1995). The Use of Insect Development Inhibitors as an Oral Medication for the Staunton I., Hadlington P., Gerozisis J. (2008). Urban Pest Control of the Fleas Ctenocephalides felis, Ct. canis in the Management in Australia. 5th edition. University of New Dog and Cat. Veterinary Dermatology 6, 131-137. South Wales Press, Sydney, p. 73.

Shlosberg A., Egyed M.N., Eilat A., Malkinson M., Preissler Sullivan J.J., Goh K.S. (2008). Environmental fate and E. (1976). Efficacy of Pralidoxime Iodide and Obidoxime properties of pyriproxyfen. Journal of Pesticide Science 33, Dichloride as Antidotes in Diazinon-Poisoned Goslings. 339-350. Avian Diseases 20, 162-166. Sutton N.M., Bates N., Campbell A. (2007). Clinical effects Shlosberg A. , Bellaiche M., Hanji V., Ershov E. (1997). New and outcome of feline permethrin spot-on poisonings treatment regimens in organophosphate (diazinon) and reported to the Veterinary Poisons Information Service carbamate (methomyl) insecticide-induced toxicosis in fowl. (VPIS), London. Journal of Feline Medicine & Surgery 9, Veterinary and Human Toxicology 39, 347-350. 335-339.

Shoop W.L., Hartline E.J., Gould B.R., Waddell M.E., Taenzler J., Wengenmayer C., Williams H., Fourie J., McDowell R.G., Kinney J.B., Lahm G.P., Long J.K., Xu M., Zschiesche E., Roepke R., Heckeroth A. (2014). Onset of Wagerle T., Jones G.S., Dietrich R.F., Cordova D., activity of fluralaner (Bravecto™) against Ctenocephalides Schroeder M.E., Rhoades D.F., Benner E.A., Confalone felis on dogs. Parasites Vectors, 7, 1-4. P.N. (2014). Discovery and mode of action of afoxolaner, a new isoxazoline parasiticide for dogs. Veterinary Takagi K., Hamaguchi H., Nishimatsu T., Konno T. (2007). Parasitology 201, 179-189. Discovery of metaflumizone, a novel semicarbazone insecticide. Veterinary Parasitology 150, 177-181. Siak M., Burrows M. (2013). Flea control in cats: New concepts and the current armoury. Journal of Feline Thompson G.D., Dutton R., Sparks T.C. (2000). Spinosad – Medicine and Surgery 15, 31-40. a case study: an example from a natural products discovery programme. Pest Management Science 56, 696-702. Silver K.S., Song W., Nomura Y., Salgado V.L., Dong K. (2010). Mechanism of action of sodium channel blocker Tielemans E., Prullage J., Knaus M., Visser M., Manavella insecticides (SCBIs) on insect sodium channels. Pesticide C., Chester S.T., Young D., Everett W.R., Rosentel J. Biochemistry and Physiology 97, 87-92. (2014). Efficacy of a novel topical combination of fipronil, (S)-methoprene, eprinomectin, and praziquantel, against Six R.H., Clemence R.G., Thomas C.A., Behan S., Boy the ticks, Ixodes ricinus and Ixodes scapularis, on cats. M.G., Watson P., Benchaoui H.A., Clements P.J.M., Rowan Veterinary Parasitology 202, 59-63. T.G., Jernigan A.D. (2000). Efficacy and safety of selamectin against Sarcoptes scabiei on dogs and Tingle C.C.D., Rother J.A., Dewhurst C.F., Lauer S., King Otodectes cynotis on dogs and cats presented as veterinary W.J. (2000). Health and environmental effects of fipronil. patients. Veterinary Parasitology 91, 291-309. Briefing paper for Pesticide Action Network, London, UK.

Sousa C.A. (1997). Fleas, flea allergy, and flea control, a Tišlera T., Jemeca A., Mozetičb B., Trebšeb P. (2009). review. Dermatology Online Journal 3, 7. Hazard identification of imidacloprid to aquatic environment. Chemosphere 76, 907-914. Stanneck D., Doyle J., Ketzis J., Heine J., Fisher M. (2007). Efficacy of Imidacloprid 10% and Imidacloprid 10% plus Tjälve H. (1997). Adverse reactions to veterinary drugs Moxidectin 2.5% against Natural Lice (Trichodectes canis) reported in Sweden during 1991–1995. Journal of Infestations in Dogs. Parasitology Research 101, 13-18. Veterinary Pharmacology and Therapeutics 20, 105-110.

Stanneck D., Kruedewagen E.M., Fourie J.J., Horak I.G., Walther F.M., Allan M.J., Roepke R.K.A., Nuernberger M.C. Davis W., Krieger K.J. (2012a). Efficacy of an (2014a). Safety of fluralaner chewable tablets (BravectoTM), imidacloprid/flumethrin collar against fleas, ticks, mites and a novel systemic antiparasitic drug, in dogs after oral lice on dogs. Parasites & Vectors 5, 1-17. administration. Parasites & Vectors 7, 1-7.

Stanneck D., Rass J., Radeloff I., Kruedewagen E., Le Walther F.M., Allan M.J., Roepke R.K.A., Nuernberger M.C. Sueur C., Hellmann K., Krieger K. (2012b). Evaluation of the (2014b). The effect of food on the pharmacokinetics of oral long-term efficacy and safety of an imidacloprid fluralaner in dogs. Parasites & Vectors 7, 1-4. 10%/flumethrin 4.5% polymer matrix collar (Seresto®) in dogs and cats naturally infested with fleas and/or ticks in

Walther F.M., Paul A.J., Allan M.J., Roepke R.K., Wright I., Elsheikha H. (2014). Flea infestations: Nuernberger M.C. (2014c). Safety of fluralaner, a novel epidemiology, treatment and control. The Veterinary Nurse systemic antiparasitic drug, in MDR1(−/−) Collies after oral 5, 261-269. administration. Parasites & Vectors 7, 1-3. Young D.R., Jeannin P.C., Boeckh A. (2004). Efficacy of Wanamaker B.P., Massey K. (2014). Applied Pharmacology fipronil/(S)-methoprene combination spot-on for dogs for Veterinary Technicians. 5th edition. Elsevier, St. Louis, against shed eggs, emerging and existing adult cat fleas p. 288-291. (Ctenocephalides felis, Bouché). Veterinary Parasitology 125, 397-407. Wengenmayer C., Williams H., Zschiesche E., Moritz A., Langenstein J., Roepke R.K.A., Heckeroth A.R. (2014). The Zajac A. M., Conboy G. A. (2012). Veterinary Clinical speed of kill of fluralaner (Bravecto™) against Ixodes ricinus Parasitology. 8th edition, John Wiley & Sons, Chichester, p. ticks on dogs. Parasites & Vectors 7, 525. 280-287.

Whittem T. (1995). Pyrethrin and pyrethroid insecticide Zentko D.C., Richman D.L. (2011). Cat Flea, intoxication in cats. Compendium of Continuing Education Ctenocephalides felis (Bouché). Entomology and for the Veterinary Practitioner 17, 489-492. Nematology Department, UF/IFAS Extension, Gainesville, p.1-4. Willesen J.L., Kristensen A.T., Jensen A.L., Heine J., Koch J. (2007). Efficacy and safety of imidacloprid/moxidectin Zhao C., Casida J.E. (2014). Insect γ-Aminobutyric Acid spot-on solution and fenbendazole in the treatment of dogs Receptors and Isoxazoline Insecticides: Toxicological naturally infected with Angiostrongylus vasorum (Baillet, Profiles Relative to the Binding Sites of [3 H]Fluralaner, [ 3 1866). Veterinary Parasitology 147, 258-264. H]-4′-Ethynyl-4-n-propylbicycloorthobenzoate, and [3 H]Avermectin. Journal of Agricultural and Food Chemistry 62, 1019-1024.