Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern

Michael von W olff 1

FertilityDies ist derpreservation Titel der Präsentationand treatments in breast patients

Prof. Michael von Wolff

University Women`s Hospital Division of Gynecological Endocrinology and

1 Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern

I (M.v.W.) have nothing to declare

Michael von W olff 3

Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern Agenda

• General remarks

• techniques

• Infertility/pregnancy after breast cancer

Michael von W olff 4

2 Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern Agenda

• General remarks

• Fertility preservation techniques

• Infertility/pregnancy after breast cancer

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Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern Frequency of breast cancer counselings (>5.000 cases in FertiPROTEKT)

Michael von W olff von Wolff et al., RBM online, 2015 6

3 Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern

Michael von W olff Schüring….von Wolff, Arch Gynecol Obstet, in press 7

Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern Disease free survival Overall survival Good prognosis? 2010 Cancello et al., Ann Oncol Oncol Ann al., et Cancello

Michael von W olff Schüring….von Wolff, Arch Gynecol Obstet, in press 8

4 Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern Risk of infertility high?

Michael von W olff Sukumvanich et a., Cancer, 2010 9

Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern

Diagnosis Breast cancer ≤ 40 y Decision criteria 5-years survival 5-years survival Therapy ≥50% <50%, Stage IV

POI-risk high and age ≥38y at POI-risk low and age <38y at Rather no the time of the expected the time of the expected fertility pregnancy pregnancy preservation

Estrogen-sensitive Not estrogen-sensitive

Info: limited data

1 week 2 weeks 1 week ≥2 weeks 1 week

GnRHa Stimulation plus Cryo ovarian Stimulation GnRHa aromatase-inhibitors tissue

Indikation und Durchführung fertilitätsprotektiver Massnahmen bei onkologischen und nicht- Michael von W olff 10 onkologischen Erkrankungen, Hrsg.: von Wolff, Schmidt & Klaunig-Verlag, 1. Auflage, 2016

5 Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern Agenda

• General remarks

• Fertility preservation techniques

• Infertility/pregnancy after breast cancer

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Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern The efficacy of GnRH agonists

Breast cancer: Odds ratios for POI/amenorrhoea with and without GnRHagonists

Michael von W olff Senra et al., Ultrasound Obst Gynecol, 201712

6 Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern Long term efficacy of GnRH agonists

Analysis of the ovarian reserve after a in hodgkins lymphoma patient with (n=32) and without (n=35) GnRH-agonists.

Conclusion: GnRHa do have a short term but possibly not a long term effect, requiring an individual decision concerning its use.

Demeestere et al., J Clin Oncol, 08 2016

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Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern Risk of GnRH agonists in breast cancer?

Disease free suvival with vs. without GnRHa in 257 premenopausal receptor negative women receiving standard chemotherapy

Michael von W olff Halle et al., N Eng J Med, 2015 14

7 Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern Risk of GnRH agonists in hormone receptor positive breast cancer?

TEXT: GnRHa with chemotherapy, SOFT: GnRHa after chemotherapy

Michael von W olff Regan et al., Ann Oncol, 2017 15

Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern Cryopreservation of ovarian tissue

Risk of ovarian metastasis

Study Patients Stage Metastasis

No

No No

Indikation und Durchführung fertilitätsprotektiver Massnahmen bei onkologischen und nicht- Michael von W olff 16 onkologischen Erkrankungen, Hrsg.: von Wolff, Schmidt & Klaunig-Verlag, 1. Auflage, 2016

8 Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern Further risks in case of tissue freezing

Risk of ovarian metastasis increased in stage IV carcinoma: o Lobular carcinoma: 5/14 women = 36% o Ductal carcinoma: 2/75 women = 3%

Harris et al., Br. J Cancer, 1994

Up to 20% of women <35y are BRCA positive Life time risk of developing ovarian cancer o BRCA 1: 45% (2% <40y, 14% <50y) o BRCA 2: 12% ( 1% <50y) Jacobs et al., Lancet 2016

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Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern

Transplantation techniques

Into the pelvic wall Into the ovary Onto the ovary

University women`s hospital Berne

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9 Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern Life birth rate following transplantation of ovarian tissue

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Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern Efficacy of transplantation - Life birth rate after transplantation ovarian tissue

Jensen et al., Hum Reprod 2015 (Dänemark): Life birth rate/per patient 31% (incl. repeated transplant.)

FertiProtekt: van der Veen et al., Hum Reprod 2016 Life birth rate/per transplantation: 23%

Update FertiPROTEKT (updatated by J. Liebenthron): 162 transplantations in 125 women; 46 women with POI and follow uo >12 month: Life birth per 1st transplantation: 30% (plus 1 ongoing pregnancy)

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10 Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern Efficacy of transplantation – Success rate in relation to maternal age at the time of tissue freezing

Best age: ≤ 35y

Michael von W olff Van der Ven et al., Hum Reprod, 2016 21

Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern Ovarian stimulation

The ovarian stimulation can be performed within 2 weeks irrespective of day of the menstrual cycle von Wolff et al., Fertil Steril, 2009 Cakmak et al., Fertil Steril 2013 von Wolff et al., EJOG 2016

Risks: No relevant risks (6 out of 205 patients without a fertilited oocyte)

Lawrenz et al., Arch Gy nec ol Obs tet, 2011

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11 Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern Collected oocytes (FertiPROTEKT)

Michael von W olff von Wolff et al., RBMonline, 2015 23

Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern Stimulation techniques

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12 Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern Efficacy of ovarian stimulation – theoretical calculation cased on the number of retrieved oocytes and registry data.

Red numbers: Theoretical life birth rate 16 EntnommeneCollected oocytesOozyten 14 FertilisierteFertilized Oozyten oocytes 12 10 40% 8 35% 30% 6 25% 4

2 Lawrenz et al., 0 2010 Fertil Steril 18-25 26-30 31-35 36-40 v. Wol ff & Di an; (n=20) (n=42) (n=42) (n=21) Dsch Aerzteblatt Age Int., 2011

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Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern Observational studies to calculate the Life birth rate following the use of cryopreserved oocytes and embryos

8 studies: •1203 women cryopreserved •90 women used their depot (7.5%) •196 embryo transfers •35 women delivered ≥1 baby (Life birth rate / women: 38.9%) •45 children total Alvarez & Ramanathan, Hum Reprod, 2016

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13 Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern Stimulation techniques

Michael von W olff von Wolff et al., Arch Gynecol Obstet, in press 27

Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern Addition of letrozole

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14 Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern Safety of letrozole

2014

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Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern Agenda

• General remarks

• Fertility preservation techniques

• Infertility/pregnancy after breast cancer

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15 Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern InfluenceWas tun of nach pregnancy der Chemotherapie? on the prognosis

Survival rate Lymph node negative

SS-Studie

Lymph node positive

Michael von W olff Azem et al., Eur J Cancer, 2011, 31

Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern But…….

Cancello et al., Ann Oncol 2010

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16 Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern Infertility treatments

In which cases is the risk of relapse lower after hormone dependant breast cancer? (Estimated success rates): High ovarian reserve: o 3 month treatment by IUI: Live birth rate 20% o 3 month treatment by NC-IVF: Live birth rate 30% o 3 month treatment by IVF: Live birth rate 60% Low ovarian reserve: o 3 month treatment by IUI: Live birth rate 20% o 3 month treatment by NC-IVF: Live birth rate 30% o 3 month treatment by IVF: Live birth rate 30%

o E2 increasing medications should only be used if necessary o IVF: co-treamtment with E2-reducing medications (Tam, letrozole) is useful

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Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern Is PGD a solution in case of BRCA mutation?

Risk of developing cancer in BRCA carriers in different studies

BRCA 1 - Breast BRCA 2 - Breast

BRCA 1 - Ovary BRCA 2 - Ovary

BRCA mutations follows autosomal dominant inheritance pattern: Polar body and embryo biopsy are both possible

Michael von W olff Chen & Parmiginai, J Clin Oncol 2007 34

17 Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktions me dizi n, Bern Summary

• Breast cancer tratment causes a low risk of infertility at young age but a high risk at high age, especially due to long lasting endocrine treatment. • GnRHa can also be applied in hormone dependant breast cancer. • In women <35y both ovarian tissue freezing and ovarian stimulation are possible options. • In women >35y ovarian stimulation might be more effective. • Pregnancy need to be permitted by oncologists and risk of relapse should be very low. • Infertility treatment: Short «Time to pregnancy» counts possibly more than gonadotropin free treatments.

Michael von W olff 35

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