Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia, Vol 7.No.1 Juni 2021 Avaiable online at www.jurnal-pharmaconmw.com/jmpi p-ISSN : 2442-6032 e-ISSN : 2598-9979
Review : Imunoterapi Penanganan Infeksi Virus
Usmar1, Andi Maqhfirah Nurul Fitri1, Dewi Yuliana2, Firzan Nainu1* 1Fakultas Farmasi, Universitas Hasanuddin, Makassar 2Fakultas Farmasi, Universitas Muslim Indonesia, Makassar
ABSTRAK Penyakit menular akibat virus merupakan salah satu perkembangan yang pesat terutama dalam kondisi masalah kesehatan global yang mempengaruhi sistem pandemi COVID-19 yang dihadapi saat ini. Meskipun kesehatan masyarakat dan ekonomi di seluruh dunia. terapi dan obat-obatan yang digunakan dalam bidang Hal tersebut mendorong disusunnya artikel ini untuk imunofarmakologi masih terbatas serta banyak hal yang mendiskusikan relevansi dan pentingnya imunoterapi belum dapat ditemukan, namun teknologi baru dan dalam menentukan pilihan terapetik terkait infeksi kemajuan pesat dalam pengetahuan tentang regulasi virus, dengan menitikberatkan pembahasan pada sistem imun telah menjadikan imunoterapi sebagai ketersediaan pilihan vaksin dan obat yang telah bidang yang memiliki potensi besar dan menjanjikan ditemukan untuk membantu manusia melawan berbagai dalam penanganan infeksi virus maupun patogen lain. jenis infeksi yang disebabkan oleh virus. Penulisan Oleh karena itu, konsep imunoterapi serta relevansinya artikel review naratif ini dilakukan menggunakan dengan penyakit manusia merupakan salah satu solusi metode analisis pustaka primer maupun sekunder yang menawarkan pilihan baru untuk kebutuhan medis terkait yang berhasil dikumpulkan dari database online yang belum terpenuhi terkait penyakit infeksi akibat Google Scholar dan NCBI-PubMed. Selain itu, sumber virus. acuan pustaka juga diambil dari beberapa buku teks akademik. Imunoterapi merupakan bidang yang Kata Kunci: COVID-19, imunofarmakologi, imunoterapi, berkembang melalui interaksi bidang imunologi, infeksi virus, imunitas farmakologi dan farmakoterapi yang memiliki
ABSTRACT Viral infectious disease is a global health problem that development, especially in the current state of the affects public health systems and economies worldwide. COVID-19 pandemic. Although therapies and drugs used Such reason prompts the preparation of this article to in the field of immunopharmacology are still limited and discuss the relevance and importance of immunotherapy many things have not yet been discovered, new in determining therapeutic options related to viral technologies and rapid advances in knowledge about the infections, focusing on the availability of vaccines and regulation of the immune system have made drugs that have been found to help humans to fight immunotherapy a field that has great and promising various types of infections caused by viruses. The writing potential in the treatment of viral and other pathogenic of this narrative review article was carried out using the infections. Therefore, the concept of immunotherapy related primary and secondary literature analysis and its relevance to human disease is one solution that methods that were collected from the online databases of offers new options for medical needs that have not been Google Scholar and NCBI-PubMed. In addition, met related to viral infectious diseases. reference sources are also taken from several academic textbooks. Immunotherapy is a field that is developing Keywords: COVID-19, immunopharmacology, through the interaction of the fields of immunology, immunotherapy, viral infections, immunity pharmacology and pharmacotherapy which has rapid
Penulis Korespondensi : Informasi Artikel Firzan Nainu Submitted : 14 Juni 2021 Fakultas Farmasi, Universitas Hasanuddin, Accepted : 23 Juni 2021 E-mail : [email protected] Published : 30 Juni 2021
DOI : https://doi.org/10.35311/jmpi. v7i1.76
84
PENDAHULUAN hewan yang terinfeksi, atau benda mati Dalam beberapa dekade terakhir, yang terkontaminasi ke inang yang rentan penyakit menular akibat virus merupakan (Usmar et al., 2017). Secara umum, salah satu masalah kesehatan global yang pengendalian penyakit menular akibat mempengaruhi sistem kesehatan virus telah mulai mengalami kemajuan. masyarakat dan ekonomi di seluruh dunia Hal ini tercapai melalui peningkatan (Graham and Sullivan, 2018, Riley and kepedulian masyarakat global dalam Blanton, 2018). Infeksi virus dapat terjadi aspek sanitasi, peningkatan kualitas kapan saja dan tidak terbatas pada umur, perawatan medis, dan maraknya ras, maupun jenis kelamin tertentu (Riley pengembangan vaksin dan antivirus baru and Blanton, 2018). Sebagai parasit dari berbagai sumber hayati sebagai salah intraseluler, virus dapat menginvasi satu upaya imunofarmakologi dan berbagai organ pada tubuh manusia imunoterapi (Graham and Sullivan, 2018, maupun spesies lainnya, mengakibatkan Verhoef et al., 2019). berbagai jenis penyakit, dari ringan hingga Mekanisme pertahanan tubuh parah. Misalnya, infeksi oleh empat jenis terhadap infeksi virus dapat dibagi human coronavirus (229E, NL63, OC43, menjadi respons imun alamiah (bawaan) and HKU1) yang dapat menyebabkan dan respons imun adaptif (dapatan). infeksi ringan hingga sedang pada saluran Respons imun alamiah merupakan pernapasan (Zumla et al., 2016), infeksi respons awal terhadap infeksi, tidak herpes simplex virus 1 dan 2 (HSV-1 dan spesifik untuk patogen, dan tidak HSV-2) pada bagian kulit (Whitley and membuat organisme resisten terhadap Roizman, 2001) hingga infeksi pada infeksi berikutnya oleh patogen yang sama organ-organ tubuh bagian dalam oleh (Murphy and Weaver, 2016). Sebaliknya, virus hepatitis dan HIV yang hingga kini respons imun adaptif membutuhkan masih menjadi ancaman global (Deeks et waktu untuk berkembang, spesifik untuk al., 2015, Yuen et al., 2018). Bahkan, sejak patogen yang menyerang, dan diikuti oleh akhir 2019 hingga sekarang, penduduk memori imunologis sehingga bila terjadi dunia masih terancam dengan keberadaan paparan yang sama, maka akan SARS-CoV-2, coronavirus jenis baru yang menghasilkan respon yang lebih cepat menyebabkan pandemi COVID-19 untuk melawan dan menghancurkan (Harapan et al., 2020). patogen tersebut (Murphy and Weaver, Infeksi virus didefinisikan sebagai 2016). Respons imun alamiah dan adaptif penyakit yang disebabkan oleh patogen tidak berfungsi secara independen satu berupa virus yang timbul melalui sama lain dan sistem imun yang memadai penularan dari orang yang terinfeksi, membutuhkan aktivitas keduanya.
Usmar Dkk., Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 7(1);2021 : 83-111 85
Konsekuensi dari tidak memadainya menentukan pilihan terapetik terkait sistem imun pada tubuh diilustrasikan infeksi virus, dengan menitikberatkan dengan baik oleh pengamatan pada tubuh pembahasan pada ketersediaan pilihan bayi baru lahir yang sangat rentan vaksin dan obat yang telah ditemukan terhadap infeksi virus maupun mikroba untuk membantu manusia melawan sebab imunitas adaptifnya belum pernah berbagai jenis infeksi yang disebabkan terpapar sebelumnya. Hal ini memberikan oleh berbagai jenis virus. perbedaan yang signifikan jika dibandingkan dengan orang dewasa METODE PENELITIAN (Murphy and Weaver, 2016, Yu et al., Penulisan artikel review naratif ini 2018). dilakukan menggunakan metode analisis Salah satu langkah yang dapat pustaka primer maupun sekunder dalam dilakukan untuk menangani infeksi virus rentang waktu terbitan 2000-2021 yang adalah melalui pendekatan berhasil dikumpulkan dari database imunofarmakologi dan imunoterapi. online Google Scholar dan NCBI-PubMed. Dalam studi imunofarmakologi, modulasi Selain itu, sumber acuan pustaka juga respon imun dipelajari dan dianalisis diambil dari beberapa buku teks melalui regulasi inhibisi maupun induksi akademik. Kata kunci yang digunakan terhadap aktivitas sel dan jaringan, baik dalam penelusuran pustaka adalah dari sistem imun alamiah maupun sistem “immunopharmacology,“immunotherapy imun adaptif dengan tujuan untuk ”, “viral infection”,“immunity”, mendapatkan pilihan terapeutik yang “pharmacology of viral lebih efektif dan lebih aman bagi pasien. infection”,“imunofarmakologi”,“imunoter Saat ini, imunofarmakologi dan api”, “infeksi virus”, “imunitas”, dan imunoterapi dipandang penting untuk “farmakologi infeksi virus”. Literatur yang memenuhi kebutuhan klinis berbagai terkumpul kemudian diklasifikasikan dan kondisi patologis seperti penyakit ditelaah serta disusun menjadi sebuah autoimun, alergi dan asma, review naratif berdasarkan format yang imunodefisiensi, infeksi kronis, tumor, ditentukan. penyakit inflamasi dan degeneratif kronis, hingga gangguan metabolisme (Harding et HASIL DAN PEMBAHASAN al., 2018, Khan, 2016, Rouse and Virus adalah patogen subseluler Sehrawat, 2010, Verhoef et al., 2019). dan merupakan parasit obligat Dalam artikel review ini, kami akan intraseluler yang menginfeksi dan mendiskusikan mengenai relevansi dan mengambil alih fungsi komponen pentingnya imunoterapi dalam
Usmar Dkk., Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 7(1);2021 : 83-111 86 sitoplasma sel inang untuk bereplikasi bertanggung jawab dalam mekanisme (Fields et al., 2013). Secara umum, virus infeksi sel inang oleh virus. Melalui diselubungi oleh pelindung yang terdiri interaksi ligan tertentu pada selubung atas protein, lipid, glikopropein, atau virus dengan reseptor spesifik pada sel kombinasi ketiganya, yang disebut kapsid, inang, virus akan melekatkan diri pada sel serta mengandung genom asam nukleat inang dan menembus membrane sel DNA atau RNA (Fields et al., 2013). (Fields et al., 2013, Wagner et al., 2007). Sebagai parasit obligat intraseluler, virus Selain selubung, terdapat pula protein sangat bergantung pada komponen- kapsid yang sangat penting bagi virus. komponen biokimia sel eukariotik Protein penyusun kapsid disandi oleh maupun prokariotik untuk menunjang genom virus. Karena ukuran genom yang proses replikasinya. Setelah berhasil kecil dan kapasitas pengkodeannya yang masuk ke dalam sel, virus akan terbatas, hanya beberapa protein mengirimkan genomnya ke dalam sel struktural yang dapat dikode oleh genom inang untuk selanjutnya diekspresikan sehingga diperlukan sejumlah salinan (transkripsi dan translasi) oleh sel inang protein untuk membentuk struktur kapsid untuk menjadi protein fungsional yang tiga dimensi. Perakitan kapsid virus kemudian akan mendukung proses mengikuti dua pola dasar yaitu simetri replikasi virus membentuk virion baru heliks dan simetri ikosahedral (Fields et (Fields et al., 2013, Wagner et al., 2007). al., 2013, Wagner et al., 2007). Partikel lengkap virus disebut Walaupun memiliki bentuk dan virion. Genom yang dikandung oleh virion ukuran yang beragam, virus memiliki akan dibawa ke sel inang untuk komponen asam nukleat yang sederhana, diekspresikan sehingga virion umumnya hanya berupa DNA atau RNA (Wagner et berfungsi sebagai alat transportasi gen al., 2007). Inilah yang kemudian (Fields et al., 2013). Virion paling digunakan menjadi dasar klasifikasi virus sederhana terdiri dari dua komponen menurut sistem yang diusulkan oleh David dasar, yaitu: asam nukleat (RNA atau DNA Baltimore (Fields et al., 2013, Wagner et beruntai tunggal atau ganda) dan al., 2007). Klasifikasi Baltimore komponen struktural penyusun lainnya mengelompokkan virus ke dalam tujuh seperti selubung (envelope) protein dan kategori (Gambar 1) berdasarkan jenis kapsid atau nukleokapsid yang berfungsi asam nukleat yang dimiliki, yaitu: virus sebagai cangkang untuk melindungi DNA beruntai ganda (Grup I), virus DNA genom virus dari ancaman lingkungan untai tunggal (Grup II), virus RNA untai ekstraseluler (Fields et al., 2013, Wagner ganda (Grup III), virus RNA untai tunggal et al., 2007). Selubung ini pula yang positif (Grup IV), virus RNA untai tunggal
Usmar Dkk., Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 7(1);2021 : 83-111 87 negatif (Grup V), virus RNA untai tunggal memiliki reseptor spesifik dan dalam positif dengan zat antara DNA (Grup VI), beberapa kasus, virus yang berbeda dapat dan retrovirus DNA untai ganda (Grup memiliki reseptor yang sama. Misalnya, VII). Walaupun demikian, model yang virus Coxsackie B (Picornaviridae, virus paling populer dalam klasifikasi virus RNA), dan adenovirus (Adenoviridae, adalah yang diusulkan oleh Komite virus DNA), menggunakan reseptor yang Internasional Taksonomi Virus sama yaitu protein CAR (Coxsackie- (International Committee on Taxonomy adenovirus receptor), anggota dari of Viruses, ICTV) (Gorbalenya et al., superfamili imunoglobulin (Ig) 2020). (Rossmann et al., 2002, Sharma et al., 2009). Contoh lain adalah asam sialat, karbohidrat yang melekat pada sebagian besar glikoprotein, digunakan oleh virus influenza (famili Orthomyxoviridae), human coronavirus OC3 (famili Coronaviridae), reovirus (Reoviridae), parvovirus sapi (Parvoviridae), dan
Gambar 1. Klasifikasi virus berdasarkan banyak virus lainnya (Matrosovich et al., komponen asam nukleat dan mekanisme 2015). Sebaliknya, anggota keluarga virus pembentukan RNA duta (messenger RNA, mRNA) menurut Baltimore classification yang sama mungkin menggunakan system reseptor yang sangat berbeda seperti
virus-virus jenis retrovirus (famili Replikasi virus dalam sel inang Retroviridae) dan virus-virus yang berada dalam family Coronaviridae (Dimitrov, Replikasi virus berawal dari 2004, Fields et al., 2013, Grove and Marsh, interaksi antara virus dengan reseptor 2011). virus yang diekspresikan pada permukaan sel inang, diikuti dengan penetrasi genom Interaksi antara virus dengan ke dalam sitoplasma (Wagner et al., 2007). reseptor bervariasi sesuai dengan jumlah Reseptor virus dapat berupa protein, dan jenis protein yang terlibat dalam seperti glikoprotein, atau residu proses tersebut. Beberapa virus kompleks karbohidrat yang terdapat pada seperti Poxviridae dan Herpesviridae glikoprotein atau glikolipid. Ketersediaan dapat menggunakan lebih dari satu reseptor pada permukaan sel inang adalah reseptor primer yang berfungsi sebagai penentu utama tropisme virus (Fields et reseptor alternatif (McFadden, 2005, al., 2013, Wagner et al., 2007). Setiap virus Taylor et al., 2007). Beberapa virus juga
Usmar Dkk., Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 7(1);2021 : 83-111 88 mampu berikatan dengan reseptor Namun, sebagian besar virus melakukan aksesori, yang berafinitas rendah, sebelum proses penetrasi ke sel inang melalui ditransfer ke reseptor berafinitas tinggi di endositosis yang dimediasi oleh reseptor mana virus memasuki sel. Selain itu, (Dimitrov, 2004, Helenius, 2018). Setelah beberapa virus juga berinteraksi dengan pengikatan virus oleh reseptor, kompleks reseptor sekunder (koreseptor) selain reseptor memicu pembentukan vesikel interaksinya dengan reseptor primer yang dimediasi oleh protein clathrin. (Maginnis, 2018). Contoh virus yang Kompleks ini memicu endositosis, menggunakan koreseptor adalah HIV, sehingga disebut clathrin-mediated yang menggunakan molekul permukaan endocytosis, yang pada akhirnya sel, antigen sel-T, yang disebut CD4 membentuk endosome berisi partikel sebagai reseptor primer dan kemokin CC virus. Endosom ini selanjutnya akan sebagai koreseptor (Wilen et al., 2012). dipecah untuk menembus sitoplasma. Untuk virus yang memiliki selubung, Proses masuknya partikel atau kerusakan endosom dipicu oleh fusi genom virus ke dalam sitoplasma sel inang membran antara selubung virus dan yang terjadi setelah virus berikatan membran endosom. Untuk virus yang dengan reseptor disebut sebagai proses tidak berselubung, lisis endosom penetrasi (Fields et al., 2013, Wagner et diinduksi oleh salah satu protein kapsid al., 2007). Untuk virus yang memiliki (Fields et al., 2013, Wagner et al., 2007). selubung, dapat menggunakan mode penetrasi berupa fusi langsung Strategi replikasi genom virus (menembus ke dalam sitosol langsung berbeda satu sama lain, tergantung dari melalui membran plasma) atau melalui jenis komponen asam nukleat yang endositosis yang dimediasi oleh reseptor. dimiliki. Terdapat tiga grup besar virus Sedangkan, virus tanpa selubung hanya yang dapat dikenali, yaitu kelas pertama bisa berpenetrasi ke dalam sel inang dan kedua adalah virus yang mengandung melalui proses endositosis yang dimediasi DNA atau RNA sebagai genom dengan reseptor (Dimitrov, 2004, Wagner et al., masing-masing dapat berupa untai 2007). Beberapa virus, seperti virus tunggal maupun untai ganda, serta kelas Epstein-Barr, melakukan fusi langsung, di ketiga adalah virus yang memiliki gen mana selubung virus dan membran sel pengkode enzim reverse transcriptase berfusi dan nukleokapsid virus langsung (Fields et al., 2013, Wagner et al., 2007). dikirim ke sitoplasma, meninggalkan Virus grup pertama mengandung DNA selubung virus di belakang membran sebagai genom, baik untai tunggal plasma (Dimitrov, 2004, Helenius, 2018). maupun untai ganda. Genom DNA
Usmar Dkk., Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 7(1);2021 : 83-111 89 direplikasi melalui penyalinan langsung untai tunggal negatif (single strand, DNA menjadi DNA, melalui bantuan negative sense), dan virus dengan RNA enzim DNA polimerase. Virus DNA yang untai ganda (double strand) (Fields et al., lebih kecil menggunakan DNA polimerase 2013, Wagner et al., 2007). sel inang sedangkan virus DNA yang lebih Virus grup ketiga menggunakan besar umumnya memiliki DNA enzim reverse transcriptase (RT) dalam polimerase mereka sendiri (Fields et al., replikasi genomnya serta memiliki 2013). Virus DNA yang menggunakan tahapan pengubahan RNA menjadi DNA DNA polimerase sel inang harus dalam siklus hidupnya (Wagner et al., mereplikasi genomnya di dalam nukleus. 2007). Terdapat dua famili virus yang Meskipun beberapa virus seperti menginfeksi vertebrata yang adenovirus dan herpesvirus mampu menggunakan enzim RT dalam replikasi menghasilkan DNA polimerase mereka genom mereka, yaitu retroviridae sendiri (Hoeben and Uil, 2013, Weller and (misalnya HIV) dan hepadnaviridae Coen, 2012), tetapi virus-virus tersebut (misalnya virus hepatitis B) (Fields et al., juga mereplikasi genomnya di dalam 2013). Pada retrovirus, enzim RT yang nukleus sebab tidak menyandikan DNA- disandi di dalam genom virus akan dependent RNA polymerase (DdRP). diekspresikan untuk mengubah genom Berbeda halnya dengan poxvirus yang RNA retrovirus menjadi DNA untai ganda mampu memproduksi DNA dan RNA (double strand). Di dalam inti sel yang polimerase (Kates and McAuslan, 1967) terinfeksi, RNA polimerase seluler sehingga proses replikasi dan penyalinan mentranskripsi salinan DNA dari genom genom poxvirus terjadi di sitoplasma retrovirus untuk menghasilkan RNA yang (Fields et al., 2013). akan ditranskripsikan secara terbalik. Virus grup kedua mengandung Secara sederhana, retrovirus mengikuti RNA sebagai genomnya, baik untai aturan RNA→DNA→RNA. Retrovirus tunggal maupun untai ganda. Genom RNA kemudian akan mengemas RNA ini ke direplikasi melalui penyalinan langsung dalam virion. Dengan demikian, replikasi RNA menjadi RNA menggunakan RNA- genom retrovirus akan membentuk DNA dependent RNA polymerase (RdRP) intermediat (Fields et al., 2013, Wagner et (Fields et al., 2013, Wagner et al., 2007). al., 2007). Pada Hepadnaviridae, enzim Virus RNA dibagi menjadi beberapa sub- RT yang disandi di dalam genom virus kelompok, yaitu virus dengan genom RNA akan mengubah salinan RNA dari genom untai tunggal positif (single strand, DNA hepadnavirus, menjadi DNA untai positive sense), virus dengan genom RNA ganda. Di dalam inti sel yang terinfeksi,
Usmar Dkk., Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 7(1);2021 : 83-111 90
RNA polimerase seluler mentranskripsi et al., 2007). Enzim yang banyak terlibat genom DNA hepadnavirus untuk dalam proses ini adalah protease atau menghasilkan RNA yang akan enzim khusus yang disandi di dalam ditranskripsikan secara terbalik. genom virus atau dapat pula keduanya Hepadnavirus membalikkan transkripsi (Fields et al., 2013, Wagner et al., 2007). RNA menjadi DNA selama pengemasan, Fase terakhir dari pembentukan sehingga virion mengandung DNA. virion adalah fase pelepasan virion dari sel Dengan demikian, replikasi genom yang terinfeksi. Untuk virus yang tidak hepadnavirus akan membentuk RNA memiliki selubung atau tidak terlindungi, intermediat, sehingga dapat digambarkan proses pelepasannya dari sel inang adalah mengikuti kaidah replikasi melalui lisis sel inang (Fields et al., 2013). DNA→RNA→DNA (Fields et al., 2013, Lisis dapat terjadi sebagai respon Wagner et al., 2007). terhadap gangguan seluler fungsi sel inang Setelah genom virus direplikasi (akibat replikasi yang dilakukan oleh dan protein-protein virus diekspresikan, virus) atau dapat juga melalui induksi selanjutnya adalah proses perakitan apoptosis oleh protein khusus yang komponen virion. Perakitan kapsid diproduksi oleh virus, misalnya seperti mengikuti stuktur genom virus dan dapat pada polyomavirus SV40 (Bhat et al., dibagi menjadi dua proses yaitu perakitan 2020) dan adenovirus (Braithwaite and kapsid dan pengemasan genom. Kedua Russell, 2001). Sedangkan, virus yang proses ini dapat terjadi secara berurutan memiliki selubung memperoleh membran seperti pada picornavirus atau bersamaan lipidnya saat virus keluar dari sel melalui dengan cara berpasangan seperti pada membran sel, atau pada saat virus keluar adenovirus (Li et al., 2012, San Martín, ke vesikel intraseluler sebelum pelepasan 2012). Pada picornavirus, prokapsid atau (Wagner et al., 2007). Protein selubung kapsid yang belum matang dirakit terlebih virus diambil selama proses ini yaitu pada dahulu tanpa genom RNA. Selanjutnya saat partikel virus diekstrusi. Proses ini genom RNA dikemas atau disisipkan dikenal dengan istilah budding (Fields et melalui pori yang terbentuk pada struktur al., 2013). Sebelum dilepaskan, virus yang prokapsid (Li et al., 2012). Sebaliknya, memiliki selubung akan mengalami perakitan kapsid digabungkan dengan proses pembalutan atau envelopment, pengemasan genom pada adenovirus (San yaitu kapsid dikelilingi oleh lipid bilayer. Martín, 2012). Selanjutnya, proses Ada dua mekanisme yang dapat terjadi maturasi atau pematangan virion akan berkaitan dengan proses perakitan kapsid dilaksanakan (Fields et al., 2013, Wagner dan envelopment. Yang pertama,
Usmar Dkk., Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 7(1);2021 : 83-111 91 envelopment dilakukan setelah perakitan recognition receptors (PRRs) (Medzhitov kapsid selesai, seperti pada replikasi virus and Janeway, 2000, Usmar et al., 2017). herpes dan hepatitis B (Ryu, 2017) dan Inisiasi respons imun alamiah kapsid yang sudah tersusun lengkap akan diawali dengan pengenalan pathogen- direkrut ke membran melalui interaksi associated molecular patterns (PAMPs) antara kapsid virus dengan glikoprotein oleh PRRs (Usmar et al., 2017). PAMP pada amplop virus. Mekanisme lainnya merupakan pola molekuler vital, yang yaitu proses envelopment dan kapsid tidak mengalami perubahan signifikan dapat terjadi secara bersamaan seperti selama evolusi, yang ada atau diproduksi pada replikasi retrovirus (Ryu, 2017). oleh patogen dan termasuk Pada umumnya, virus yang memiliki lipopolisakarida (LPS), lipoprotein, selubung dilepaskan secara ekstraseluler peptidoglikan, lipoarabinomannan dan melalui proses eksositosis (Ryu, 2017). oligosakarida (Basset et al., 2003) dan Peran sistem imun dalam melawan dapat dikenali oleh toll-like receptor infeksi virus (TLR), jenis PRR yang paling banyak diteliti, atau jenis PRRs lainnya pada Makhluk hidup memiliki inang, seperti reseptor scavenger, reseptor komponen seluler dan humoral sistem peptida formil, reseptor manosa dan imun yang bertugas mempertahankan glycan, reseptor komplemen CR3, tubuh manusia dari serangan patogen dan beberapa reseptor terlarut seperti CD14, benda-benda asing lainnya (Murphy and dan PRR sitosol seperti gen I (RIG-I) yang Weaver, 2016). Komponen seluler dari diinduksi asam retinoid (RLRs), dan sistem imun alamiah termasuk sel reseptor nucleotide-binding dendritik penyaji antigen, makrofag oligomerization domain (NOD)-like fagositik dan granulosit, sel pembunuh (NLRs) (Murphy and Weaver, 2016, alami sitotoksik (Natural killer, NK), dan Usmar et al., 2017). PRR ditemukan pada limfosit T γδ (Basset et al., 2003). Selama sel epitel, makrofag-monosit, granulosit, infeksi, sistem imun alamiah berperan sel mast dan sel dendritik (Basset et al., sebagai pertahanan pertama yang 2003). Untuk review singkat mengenai mengenali dan selanjutnya memicu komponen TLR, RLR, dan sensor asam respons proinflamasi terhadap patogen nukleat lainnya, dapat dilihat pada artikel yang menyerang, dimana kemampuannya berikut (Usmar et al., 2017). didasari pada penggunaan aktivasi komplemen, fagositosis, autofagi, dan Selain dari komponen seluler yang aktivasi imun oleh berbagai jenis pattern telah disebutkan sebelumnya, sistem imun alamiah juga terdiri dari protein antivirus
Usmar Dkk., Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 7(1);2021 : 83-111 92 seperti interferon (IFN) α/β, yang paling 2006, Murphy and Weaver, 2016). Sel lama diketahui dan paling banyak yang terinfeksi oleh virus mengirimkan dipelajari, yang bekerja dengan mengikat sinyal positif, yaitu indikasi adanya reseptor IFN tipe I dan menghasilkan ekspresi molekul MHC yang rendah, transkripsi lebih dari 100 gen yang sehingga menjadi target sitolisis oleh sel distimulasi IFN (Ivashkiv and Donlin, NK. Adapun sel yang tidak terinfeksi 2014, López de Padilla and Niewold, 2016, biasanya dilindungi dari sitolisis sel NK Murphy and Weaver, 2016). Aktivasi karena mereka mengirimkan sinyal TLR3, 4, 7, 8, dan 9 akan memicu produksi negatif seperti ekspresi molekul MHC Interferon (IFN) tipe I yang merupakan yang tinggi (Campbell and Colonna, pemain kunci dalam memulai dan 2001). Sel NK mengekspresikan dua tipe mengatur respons imun (López de Padilla reseptor di permukaannya untuk menjaga and Niewold, 2016). IFN tipe I bersifat sel NK tetap berada dalam keadaan respon protektif pada infeksi virus akut namun yang tepat, yaitu tipe reseptor yang akan pada infeksi bakteri dan penyakit berinteraksi dengan molekul MHC kelas I autoimun, IFN tipe I dapat berperan di permukaan sel target dan menghambat protektif atau bahkan merusak pembunuhan oleh sel NK (Kumar, 2018), (Trinchieri, 2010). serta tipe reseptor yang berinteraksi dengan molekul di permukaan sel yang IFN tipe I juga mengaktifkan sel mengaktifkan fungsi sitotoksiknya natural killer (NK) dan menginduksi sehingga merangsang sel NK untuk sitokin lain seperti interleukin (IL)-12 membunuh sel target jika sel NK tidak yang meningkatkan respons sel NK (López cukup dihambat oleh interaksinya dengan de Padilla and Niewold, 2016). Sel NK molekul kelas I (Kumar, 2018). adalah sel sitolitik yang membunuh dengan mekanisme antigen-independent. Selain IFN α/β, beberapa protein Beberapa jenis virus, seperti herpesvirus, inang lainnya berfungsi dalam pertahanan menurunkan produksi kompleks antivirus. Beberapa sitokin dan kemokin histokompatibilitas mayor (Major yang diinduksi oleh infeksi virus juga Histocompatibility Complex, MHC) berperan dalam pertahanan. Ini termasuk dalam sel yang terinfeksi agar terhindar sitokin TNF-α, IFN-g, IL-12, IL-6, dan dari pengawasan sistem imun (Orr et al., kemokin seperti MIP-1α. Secara khusus, 2005). Sel NK akan membunuh sel yang IL-12 adalah penginduksi kuat IFN-g dari tidak mengekspresikan MHC kelas I atau sel NK (Murphy and Weaver, 2016). yang mengekspresikannya hanya dalam Kemokin inflamasi juga dapat memainkan jumlah yang sedikit (Lodoen and Lanier, peran penting dalam pertahanan antivirus
Usmar Dkk., Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 7(1);2021 : 83-111 93 bawaan dengan mengatur respons yaitu antibodi bekerja di lingkungan makrofag, neutrofil, DC, dan NK di tempat ekstraseluler untuk mengurangi infeksi (Murphy and Weaver, 2016). infektivitas virus dengan mengikat Pensinyalan TLR juga mengarah pada partikel virus bebas sehingga mengurangi pematangan sel dendritik, pemain kunci jumlah sel yang terinfeksi. Adapun dalam sistem kekebalan adaptif. Sel limfosit T bekerja secara intraseluler dendritik yang teraktivasi akan bermigrasi untuk mengenali dan membunuh sel yang ke kelenjar getah bening untuk terinfeksi sebelum pematangan virus menyajikan antigen ke sel T sehingga terjadi sehingga meminimalkan pelepasan mengaktifkan sel T tersebut (Hemmi and virus yang akan menulari lebih banyak sel Akira, 2005). inang prospektif (Murphy and Weaver, 2016). Antibodi dapat berfungsi paling Inisiasi respons imun adaptif efektif untuk mencegah infeksi ulang, sangat bergantung pada respons imun terutama pada permukaan mukosa, yang alamiah yang mengaktifkan sel penyaji juga memiliki relevansi dengan infeksi antigen (antigen presenting cells, APC), HIV (Murphy and Weaver, 2016, Wilen et biasanya makrofag atau sel dendritik. APC al., 2012). akan dikirim ke dalam jaringan limfoid oleh sinyal kemokin dan sitokin dan Aktivasi limfosit T diperlukan mengaktivasi limfosit (Cantrell, 2015). sebagai inisiasi respons imun adaptif baik Beberapa virus dapat menghambat dalam bentuk imunitas seluler maupun pematangan sel dendritik sehingga imunitas humoral. Limfosit T mengganggu fungsi APC, seperti herpes mengekspresikan reseptor di simplex virus (HSV) dan virus campak permukaannya yang mampu mengenali (Griffin, 2010, Kruse et al., 2000). antigen peptida spesifik yang disajikan oleh APC dalam konteks molekul MHC Dua komponen terpenting dari kelas I atau II (Murphy and Weaver, sistem imun adaptif adalah produksi 2016). Reseptor limfosit T berinteraksi limfosit T sitotoksik (cytotoxic T dengan antigen peptida dan juga molekul lymphocyte, CTL) yang disebut imunitas MHC. Dua molekul reseptor limfosit T seluler dan produksi antibodi yang yang dikenal adalah cluster of disekresikan oleh sel B yang disebut differentiation 4 (CD4) dan CD8. Limfosit imunitas humoral (Aoshi et al., 2011). T dewasa hanya memiliki salah satu dari Komponen lain adalah sel T-helper (Sel kedua reseptor tersebut dimana sel-T TH), yang penting dalam regulasi kedua CD8+ mengenali antigen peptida yang respons ini (Aoshi et al., 2011). Antibodi disajikan oleh MHC kelas I dan sel-T dan CTL bertindak secara komplementer
Usmar Dkk., Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 7(1);2021 : 83-111 94
CD4+ mengenali antigen peptida yang upaya menanggulangi infeksi virus, proses disajikan oleh MHC kelas II (Murphy and eliminasi sel-sel yang terinfeksi virus oleh Weaver, 2016). CTL bergantung pada kemampuan sel dari sebagian besar organ untuk beregenerasi Mayoritas sel T CD8+ merupakan dari sel progenitor (Murphy and Weaver, prekursor CTL, namun sebagian kecil sel T 2016). Salah satu alasan yang mungkin CD4+ ditemukan juga dapat berproliferasi untuk menjelaskan mengapa MHC kelas I menjadi CTL (Murphy and Weaver, 2016). diekspresikan sangat sedikit di sel saraf Antigen yang disajikan oleh MHC kelas I adalah ketidakmampuan sel saraf untuk berasal dari protein intraseluler dan beregenerasi apabila terbunuh oleh CTL mewakili semua protein yang disintesis di (Neumann et al., 2002). dalam sel. APC juga dapat menyajikan antigen yang mereka peroleh dari Mayoritas limfosit T CD4+ lingkungan eksternal, dalam konteks merupakan prekursor, namun sebagian MHC kelas I, melalui proses yang dikenal kecil sel T CD8+ ditemukan juga dapat sebagai cross-priming (Murphy and menjadi CTL sel T helper (Luckheeram et Weaver, 2016). Pada cross-priming, al., 2012). Antigen yang disajikan oleh antigen virus berasal dari sel terinfeksi molekul MHC kelas II berasal dari protein yang mati dan difagositosis oleh APC ekstraseluler, dan dengan demikian (Nainu et al., 2017). Jika limfosit T yang molekul MHC ini mengambil sampel berpatroli memiliki reseptor yang lingkungan ekstraseluler (Murphy and mengikat secara khusus ke antigen yang Weaver, 2016). Interaksi reseptor limfosit disajikan oleh MHC kelas I, sel T dapat T dengan antigen yang disajikan oleh menjadi aktif dan berdiferensiasi menjadi MHC kelas II mengaktivasi Sel TH yang efektor (CTL). Stimulasi lebih lanjut oleh kemudian berproliferasi untuk sitokin seperti interleukin-2 (IL-2) mengeluarkan sitokin yang penting untuk dibutuhkan untuk proliferasi CTL. menimbulkan respons imun seperti yang Sumber IL-2 biasanya merupakan sel T- telah dijelaskan sebelumnya (Murphy and helper yang sebagian besar adalah sel T Weaver, 2016). Dua tipe utama sel TH CD4+ (Murphy and Weaver, 2016). Sel telah dikenali yaitu sel TH-1 dan sel TH-2 TH-1 yang teraktivasi mengeluarkan IL-2 yang mengeluarkan sitokin yang saling serta tumor necrosis factor β (TNF-β), berlawanan dan memiliki fungsi yang interferon γ (IFN-γ), dan sitokin lainnya. berbeda dalam sistem imun adaptif. Sel CTL yang teraktivasi akan membunuh sel TH-1 sangat efektif untuk aktivasi dan yang menampilkan epitop yang mereka fungsi CTL dalam jalur imun seluler dan kenali (Murphy and Weaver, 2016). Dalam terutama memproduksi IFN-γ, LTα, TNF-
Usmar Dkk., Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 7(1);2021 : 83-111 95
α, dan IL-2 untuk membantu mengatur atau oleh jalur sel NK yang disebut respons inflamasi (Romagnani, 1992). sitotoksisitas seluler (antibody-dependent Sedangkan, sel TH-2 optimal untuk cellular cytotoxicity, ADCC) yang aktivasi sel B dan berfungsi di jalur imun dimediasi oleh sel pembawa reseptor Fc humoral serta menghasilkan serangkaian (Gómez Román et al., 2014). Namun, sitokin yang dapat menurunkan fungsi terkadang pengikatan antara reseptor Fc perlindungan sel TH-1, seperti IL-4, IL-5, dengan virus yang terikat antibodi dapat dan dua sitokin anti inflamasi, IL-10 dan memfasilitasi infeksi dan mengakibatkan transforming growth factor-β (TGF-β) kerusakan jaringan yang lebih parah, hal (Romagnani, 1992). ini dapat terjadi pada demam berdarah dan beberapa kasus infeksi HIV (Forthal Selain CTL dan sel-TH, salah satu and Finzi, 2018). limfosit yang berperan penting dalam sistem imun adaptif adalah limfosit B yang Setelah virus berhasil dieliminasi, bertanggungjawab untuk memproduksi sebagian besar CTL dan limfosit lainnya immunoglobulin atau antibodi (Murphy akan menjalani apoptosis sebab sinyal and Weaver, 2016). Molekul antibodi sitokin dan antigen tidak lagi ada. Hal ini diproduksi pertama kali sebagai protein menjadi penting sebab proses apoptosis integral membran yang akan limfosit dan sel sistem adaptif lainnya diekspresikan di permukaan limfosit B akan menurunkan respons autoimun yang dan akan mengaktivasi limfosit B jika mungkin terjadi (Murphy and Weaver, terikat dengan antigen. Antigen yang 2016, Neumann et al., 2002). Setelah fase dikenali dapat berupa virus utuh, protein, ini, sel-sel yang tersisa berdiferensiasi atau bahkan antigen nonprotein seperti menjadi sel-sel memori, yang tetap karbohidrat yang dapat diinternalisasi menjadi populasi yang kurang lebih stabil oleh sel B dan terdegradasi oleh jalur dalam inang selama bertahun-tahun dan pemrosesan antigen MHC kelas II mewakili kumpulan prekursor limfosit (Murphy and Weaver, 2016). Setelah efektor yang dapat diaktifkan setelah menerima sinyal kedua dari sel TH-2, sel pertemuan sekunder dengan antigen, dan B akan berproliferasi dan memulai reaksi memberikan perlindungan saat terjadi germinal center (GC) untuk membentuk infeksi ulang oleh virus yang sama sel yang memproduksi antibodi (Murphy and Weaver, 2016). Memori (Romagnani, 1992). Secara biologis, imunologis adalah ciri utama dari perlekatan antibodi pada virus akan imunitas adaptif. Tujuan dari vaksinasi memicu lisis virus yang dapat terjadi adalah untuk menginduksi memori melalui jalur yang dimediasi komplemen imunologis yang berumur panjang untuk
Usmar Dkk., Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 7(1);2021 : 83-111 96 melindungi dari infeksi ulang (Murphy hepatitis B dan C, dan virus influenza (De and Weaver, 2016). Clercq and Li, 2016, Razonable, 2011).
Imunoterapi dalam penanganan Asiklovir masih menjadi terapi penyakit terkait infeksi virus standar untuk infeksi virus herpes simpleks (herpes simplex virus, HSV) dan Secara umum, tujuan dari virus varicella (Katzung, 2017). Efikasi intervensi farmakologis pada penyakit valasiklovir, prodrug asiklovir, dan terkait infeksi virus adalah untuk famciclovir, prodrug penciclovir, dalam mengeliminasi patogen penyebab infeksi pengobatan herpes genitalis dan herpes dan memodulasi respons imun dalam zoster akut telah didokumentasikan rangka menurunkan efek negatif pasca dengan baik dalam uji klinis (Tyring et al., infeksi. Secara umum, pendekatan melalui 2000). Brivudin dan sorivudine yang imunoterapi menawarkan solusi terapetik merupakan senyawa paling aktif melawan dengan cara meningkatkan reaksi virus varicella-zoster (varicella zoster pertahanan yang memadai dan virus, VZV) dalam kultur sel juga telah bermanfaat saat infeksi sedang berhasil dalam pengobatan herpes zoster berlangsung dan mengatur regulasi (Wutzler, 1997). Saat ini ada beberapa aktivasi sistem imun, termasuk inflamasi, obat antivirus yang dilisensikan untuk untuk menghindari kerusakan jaringan pengobatan infeksi cytomegalovirus yang tidak perlu pasca infeksi (Khan, (CMV) yaitu gansiklovir (GCV), 2016, Rouse and Sehrawat, 2010). Pada valgansiklovir (VGCV), foscarnet (FOS), akhirnya, keseimbangan (homeostasis) dan cidofovir (CDV). Peran agen-agen ini respon imun yang terganggu dapat telah berkembang dari pengobatan dikembalikan. penyakit menjadi pencegahan infeksi dan Pengembangan obat-obatan penyakit CMV, terutama pada penerima sebagai agen dalam terapi antivirus transplantasi organ padat (SOT) dan difokuskan pada penemuan obat yang transplantasi sel induk hematopoietik memiliki kelebihan dalam selektivitas dan (HSCT) (Ahmed, 2011, Katzung, 2017). efektivitas, stabilitas secara in vivo, dan Untuk menangani infeksi toksisitas yang lebih rendah. Saat ini, retrovirus, enam kelas senyawa terapi antivirus meliputi penggunaan antiretroviral saat ini telah tersedia untuk obat-obatan terhadap infeksi herpesvirus digunakan yaitu kelas obat non-nucleoside dan virus varicella-zoster, analog reverse transcriptase inhibitors cytomegalovirus, retrovirus (HIV), virus (NNRTIs) seperti delavirdine, efavirenz, nevirapine, dan etravirine; kelas obat
Usmar Dkk., Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 7(1);2021 : 83-111 97 nucleoside/nucleotide analog reverse ribavirin sebab terapi kombinasi dengan transcriptase inhibitors (NRTIs/NtRTIs) ribavirin oral lebih efektif daripada seperti abacavir, didanosine, monoterapi dengan interferon atau emtricitabine, lamivudine, stavudine, ribavirin saja (Katzung, 2017). tenofovir, zalcitabine, dan zidovudine; Terkait penanganan infeksi virus kelas obat integrase inhibitors (INIs) influenza, saat ini beberapa obat antivirus seperti raltegravir; kelas obat protease telah digunakan. Kelas antivirus influenza inhibitors (PIs) seperti atazanavir, yang pertama dikenal adalah penghambat darunavir, fosamprenavir, indinavir, saluran ion M2 seperti amantadine dan lopinavir, litonavir, saquinavir, dan rimantadine (Katzung, 2017). Namun, tipranavir; kelas obat antagonis reseptor senyawa ini biasanya hanya efektif CCR5 seperti vicriviroc dan pro140; dan melawan virus influenza A dan dapat kelas obat entry inhibitors (EIs) seperti menyebabkan efek samping yang enfuvirtide dan maraviroc (De Clercq and merugikan (De Clercq and Li, 2016, Li, 2016, Pau and George, 2014). Nicholson et al., 2003). Adapun kelas Lebih lanjut, tujuh obat telah antivirus influenza yang saat ini banyak disetujui untuk pengobatan infeksi virus digunakan adalah penghambat hepatitis B (hepatitis B virus, HBV) kronis neuraminidase (NAI) seperti oseltamivir, di Amerika Serikat: lima analog zanamivir, laninamivir, dan peramivir nukleosida/nukleotida oral yaitu (Farrukee and Hurt, 2017). Penghambat lamivudine, adefovir dipivoxil, tenofovir, neuraminidase bekerja dengan cara entecavir, dan telbivudine serta dua obat menghambat aktivitas enzim interferon injeksi yaitu interferon alfa-2b neuraminidase yang dibutuhkan oleh dan pegylated interferon alfa-2a virus influenza untuk keluar dari sel yang (Katzung, 2017). Adapun untuk infeksi terinfeksi. Penggunaan kelas obat ini telah virus hepatitis C (hepatitis C virus, HCV), terbukti efektif secara klinis dalam standar pengobatan saat ini adalah menangani infeksi virus influenza (De interferon alfa terpegilasi yang diberikan Clercq and Li, 2016, Farrukee and Hurt, sekali seminggu yang dikombinasikan 2017). Beberapa antivirus yang telah dengan ribavirin oral setiap hari. digunakan secara klinis dan beberapa Monoterapi dengan interferon alfa kandidat antivirus dapat dilihat pada pegilasi direkomendasikan hanya pada Tabel 1. pasien yang tidak dapat mentolerir
Usmar Dkk., Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 7(1);2021 : 83-111 98
Tabel 1. Daftar antivirus yang telah tersedia di pasaran maupun kandidat antivirus beserta protein target
Kandidat antiviral Nama obat (paten) Virus Protein target baru (novel Referensi yang telah tersedia inhibitor)
Aciclovir (generik, Zovirax), brivudine Synguanol, (zostex), Famciclovir filociclovir, MBX- DNA (Famvir), foscarnet 2168, (Li et al., polymerase (Foscavir), idoxuridine mitoxantrone 2021a) Virus herpes UL30 (Dendrid), penciclovir dihydrochloride, simplex (HSV) trifluridine (Denavir), PHA76749 valaciclovir (Valtrex)
Protein (Li et al., Docosanol (Abreva) NGI-1, C1 selubung 2021a)
Cidofovir (Vistide), DNA fomivirsen (Vitravene), (Li et al., polymerase foscarnet (Foscavir), Filociclovir Human 2021a) UL54 ganciclovir (Cytovene), cytomegalovirus valganciclovir (Valvite) (HCMV) (Li et al., Terminase UL56 Letermovir (Prevymis) 2021a)
Aciclovir (generik, Zovirax), brivudine Varicella-zoster DNA (zostex), famciclovir (Li et al., virus (VZV) polymerase (Famvir), valaciclovir 2021a) (Valtrex), vidarabine (vira-A)
VP37 envelope (Li et al., Human smallpox Tecovirimat (Tpoxx) wrapping protein 2021a)
Adefovir (Hepsera), besifovirb, clevudine, DNA entecavir (Baraclude), (Li et al., Tenofovir exalidex polymerase telbivudine (Tyzeka), 2021a) Hepatitis B virus tenofovir alafenamide, (HBV) tenofovir (Viread)
Pegylated interferon alfa (Katzung, 2a (Referon A) Interferon 2017) alfa 2b (Intron A)
Danoprevir (Ganovo), Asunaprevir, glecaprevir (Mavyret), Hepatitis C virus NS3/4A faldaprevir (Li et al., grazoprevir (Zepatier), (HCV) protease furaprevir, 2021a) paritaprevir (Viekira pak), narlaprevir, simeprevir (Olysio) Seraprevir,
Usmar Dkk., Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 7(1);2021 : 83-111 99
vaniprevir, vedroprevir
Daclatasvir (daklinza), ledipasvir (Harvoni), NS5A ombitasvir (Technivie), Ravidasvir, (Li et al., fosfoprotein elbasvir (Zepatier), ruzasvir, odalasvir 2021a) velpatasvir (Epclusa), pibrentasvir (Marivet)
Adafosbuvir, deleobuvir, NS5B Sofosbuvir (Sovaldi), (Li et al., lomibuvir, polymerase dasabuvir (Exviera) 2021a) mericitabine, radalbuvir
Pegylated interferon alfa 2a (Referon A), (Katzung, pegylated interferon alfa 2017) 2b, interferon alfa 2b (Intron A)
Amprenavir, atazanavir (Reyataz), darunavir (Prezista), fosamprenavir (Lexiva), indinavir TMB-607, TMC- (Li et al., Protease (Crixivan), lopinavir 310911, GRL- 2021a) (kaletra), nelfinavir 09510 (Viracept), ritonavir (Norvir), saquinavir, tipranavir (Aptivus)
NRTIs: Abacavir (Ziagen), didanosine (Videx), emtricitabine (Emtriva), lamivudine (Epivir), stavudine (Zerit), Human tenofovir alafenamide MK-8504, MK- immunodeficiency (Viread), tenofovir 8583, racivir, virus (HIV) disoproxil fumarate, islatravir, rovafovir Reverse zidovudine (Combivir) (Li et al., etalafenamide, transcriptase 2021a) censavudine, NNRTIs: Delavirdinea amdoxovir, (Rescriptor), doravirine elvucitabine, (Piletro), efavirenz (Sustiva), elsulfavirineb (Elpida), etravirine (Intelence), nevirapine (viramune), rilpivirine (Edurant),
Bictegravir (Biktarvy), dolutegravir (Tivicay), (Li et al., Integrase KM-023 elvitegravir (Stribild), 2021a) raltegravir (Isentress),
Usmar Dkk., Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 7(1);2021 : 83-111 100
gp41 (Viral Albuvirtide (Aikening), (Li et al., Cabotegravir entry) enfuvirtide GSK373239 2021a)
gp120 (Viral (Li et al., Fostemsavir (Rukobia) GSK373239 entry) 2021a)
CCR5 reseptor (Katzung, Vicrivirox dan pro-140 (Viral entry) 2017)
(Katzung, Cell fusion TNX-355 (Ibalizumab) 2017)
(Katzung, Maturation Bevirimat 2017)
RNA Lumicitabine (ALS- (Li et al., Ribavirin (Rebetol) polymerase 8176) 2021a)
Presatovir (GS- Respiratory 5806), ziresovir syncytial virus (RO-0529, (RSV) Fusion AK0529), MDT- (Li et al., Palivizumab (Sinagis) glycoprotein 637, 2021a) JNJ53718678, sisunatovir, ALX- 0171
Baloxavir marboxil RNA (Li et al., (Xofluza), favipiravir Pimodivir (VX-787) polymerase 2021a) (Avigan)
Laninamivir (Inavir), Human influenza oseltamivir (Tamiflu), (Katzung, virus Neuraminidase Isocorilagin peramivir (Rapivab), 2017) zanamivir (Relenza),
Amantadine, rimantadine (Katzung, Matrix protein 2 (Flumadine) 2017)
(Frediansyah RNA Remdesivir (GS-5734), et al., 2021,
polymerase Favipiravir Kausar et al., 2021)
(Kausar et al., Sintesis protein Ritonavir/Lopinavir 2021)
SARS-CoV-2 Imunomodulator spesifik: /COVID-19 Anakinra, toclixumab, sarilumab, roxulitinib, (Rizk et al., baricitinib, adalimunab, 2020, Syahrir Imunomodulator sagramortim, et al., 2021) dan obat lain gimsilumab, convalescent plasma
Imunomodulator non- (Rizk et al.,
spesifik: IVIG, 2020) Dexamethosone,
Usmar Dkk., Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 7(1);2021 : 83-111 101
methylprednisolon, interferon β-1b, interferonα-2b,
Lain-lain; ACEi/ARB, azytromycin, (Mudatsir et hydroxycloroquin, al., 2020, Rizk cholchicine, et al., 2020) nitazoxanide, ivermectin
Riset-riset pengembangan menginduksi efek seperti vaksin imunoterapi (Pelegrin et al., 2015).
Antibodi monoklonal (mAb) Respons imun antivirus yang merupakan salah satu agen yang diinduksi, atau diperkuat, oleh semakin banyak dipertimbangkan untuk imunoterapi berbasis mAb telah diamati penanganan penyakit yang disebabkan pada berbagai virus yang menyerang oleh infeksi virus. Pada dasarnya, mAb manusia melalui pendekatan pre-klinis sejauh ini telah digunakan secara luas menggunakan primata dalam model untuk menekan transmisi atau infeksi HIV yang menggunakan mAb perbanyakan virus secara langsung generasi kedua (Bossart et al., 2011, berdasarkan aktivitas penetralan Geisbert et al., 2014). Adapun penggunaan dan/atau pembunuhan sel virus yang antibodi monoklonal dalam terapi dimilikinya (Dibo et al., 2019). Terapi coronavirus disease (COVID)-19 masih mAb adalah bentuk imunoterapi pasif terus diinvestigasi. Namun hasil yang yaitu pemberian antibodi eksogen untuk menjanjikan telah dilaporkan untuk menekan infeksi virus dengan tindakan penggunaan klinis kombinasi terapi penargetan langsung dan cepat. antibodi monoklonal bamlanivimab dan Pendekatan terapeutik ini berbeda etesevimab dalam pengobatan COVID-19 dengan pendekatan vaksin, yang ringan hingga sedang (Gottlieb et al., bertujuan untuk menstimulasi respon 2021). Bamlanivimab dan etesevimab imun endogen dari inang sehingga adalah antibodi monoklonal terhadap terbentuk imunitas yang berkelanjutan protein spike SARS-CoV-2, virus (Pelegrin et al., 2015). Namun, dalam penyebab COVID-19, yang dirancang beberapa tahun terakhir, beberapa untuk memblokir perlekatan virus dan penelitian telah mengungkapkan bahwa penetrasinya ke dalam sel manusia terapi mAb dapat digunakan untuk (Gottlieb et al., 2021). Beberapa antibodi merekrut sistem kekebalan endogen dari monoklonal yang digunakan dalam organisme yang terinfeksi dan
Usmar Dkk., Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 7(1);2021 : 83-111 102 mengatasi infeksi virus dapat dilihat pada yang berhasil pada virus yang Tabel 2. menginfeksi daerah pernapasan dapat diterapkan pada virus SARS-CoV-2 Selain melalui pendekatan antibodi melalui polimer nanopartikel anorganik monoklonal, saat ini juga telah dilakukan yang menggunakan protein berbasis beberapa pendekatan farmasetik peptida (Sivasankarapillai et al., 2020). termasuk di antaranya adalah dari segi Antivirus yang disiapkan dalam bentuk bentuk sediaan dan juga mode nanopartikel menunjukkan peningkatan penghantaran obat ke daerah infeksi efektivitas dan mengatasi keterbatasan (Chakravarty and Vora, 2021). Salah satu seperti ketersediaan hayati yang rendah, pendekatan bentuk sediaan adalah efek samping yang merugikan, frekuensi melalui bentuk nanopartikel yang konsumsi, dan waktu pengobatan (Singh memiliki banyak keuntungan serta telah et al., 2017). Namun, penelitian yang diterapkan secara luas dalam berbagai menyelidiki interaksi antara partikel bidang. Teknik nanoteknologi telah nano dengan sistem imun dibutuhkan digunakan dalam sistem penghantaran untuk pengembangan sistem obat karena mampu membawa zat ke nanocarrier yang biokompatibel, dalam tubuh, meningkatkan kemanjuran biodegradable, dan non-sitotoksik untuk terapeutik dan mengurangi toksisitas zat bertindak secara khusus pada infeksi yang dibawa (Chakravarty and Vora, 2021, virus tanpa mempengaruhi sel dan Delshadi et al., 2021, Li et al., 2021b). jaringan yang sehat. Partikel nano diprediksi bekerja secara langsung pada virus atau menyebabkan Imunoterapi untuk mengatasi perubahan struktural pada virus, sehingga infeksi virus juga dapat menggunakan mencegahnya menembus sel target. pendekatan berbasis clustered regularly Beberapa penelitian menyelidiki aktivitas interspaced short palindromic repeats antivirus nanopartikel serta beberapa (CRISPR). Metode ini merupakan salah diantaranya menunjukkan aksi satu teknik yang sedang hangat intraseluler nanopartikel melalui dibicarakan di dunia medis. Teknik interferensi protein (Cagno et al., 2018, CRISPR-Cas9 memungkinkan Jamali et al., 2018, Sabet et al., 2017). pengeditan DNA oleh endonuklease Pendekatan berbasis Cas9, dipandu oleh urutan RNA yang nanoteknologi baru-baru ini disarankan mampu berpasangan dengan urutan dalam terapi infeksi SARS-CoV-2 basa target. Teknik ini telah digunakan (Bhavana et al., 2020, Hassanzadeh, dengan cepat, mudah, dan efisien untuk 2020, Weiss et al., 2020). Hasil studi memodifikasi gen endogen dan
Usmar Dkk., Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 7(1);2021 : 83-111 103 manipulasi genom berbagai jenis sel Sejumlah strategi in vitro dan in yang penting secara klinis (Cong et al., vivo sedang dirancang untuk mencegah 2013, Jinek et al., 2012, Sander and infeksi, termasuk oleh SARS-CoV-2, Joung, 2014). Beberapa virus dengan dengan bantuan teknik CRISPR-Cas genom DNA dapat bertahan dalam sel (Ding et al., 2021, Strich and Chertow, inang dalam bentuk episom seperti HSV 2019). Beberapa pendekatan yang dan HBV (Hensel et al., 2018, Nicoll et mungkin dilakukan dengan al., 2012, Serquiña and Ziegelbauer, memanfaatkan sistem CRISPR-Cas 2017) atau berintegrasi ke dalam diantaranya adalah memodifikasi kromosom inang, seperti dalam kasus reseptor yang digunakan oleh virus HPV (Arias-Pulido et al., 2006). untuk masuk ke dalam sel sehingga pada Intervensi replikasi genom virus melalui akhirnya akan mencegah pengikatan penggunaan sistem CRISPR-Cas dapat reseptor virus dan mencegah replikasi mengontrol infeksi berikutnya (Chen et dari virus; menghambat ekspresi al., 2018). Aktivitas antivirus dari sistem beberapa gen yang menyandikan protein berbasis CRISPR-Cas telah dibuktikan yang penting bagi replikasi virus (dengan secara in vivo pada pasien leukemia yang metode knock-down atau bahkan knock tidak memiliki viral load HIV-1 yang out), sehingga mencegah replikasi virus terdeteksi setelah menerima sumsum dan membuat virus lebih rentan tulang dengan mutasi homozigot delta terhadap respons imun inang; tipe 5 CC pada reseptor kemokin 32 meningkatkan ekspresi penghambat (CCR5Δ32) (Allers et al., 2011). Contoh transkripsi inang sehingga menghalangi pertama penggunaan CRISPR-Cas dalam replikasi dan/atau menyebabkan mekanisme pertahanan terhadap infeksi penurunan transkripsi RNA virus dan virus secara in vitro dan in vivo jumlah virion; dan mengeksisi gen virus dipublikasikan tidak lama setelah yang mengintegrasikan DNA-nya ke metode tersebut diperkenalkan (Lin et dalam genom inang (Chen et al., 2018, de al., 2014), yang melaporkan penurunan Buhr and Lebbink, 2018, De Silva signifikan dalam ekspresi protein virus Feelixge et al., 2018, Ding et al., 2021, HBV. Beberapa penelitian telah Koujah et al., 2019, Lee, 2019, Sanches- menunjukkan bahwa pengeditan DNA da-Silva et al., 2019, Strich and Chertow, oleh sistem CRISPR-Cas mampu 2019). mengeliminasi HBV dalam kultur sel Manipulasi langsung genom virus (Seeger and Sohn, 2014). menggunakan sistem CRISPR-Cas juga memiliki potensi yang besar dalam
Usmar Dkk., Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 7(1);2021 : 83-111 104
pencegahan infeksi virus kronis maupun memotivasi pengembangan terapi patogen lainnya. Namun, kesulitannya antivirus baru dengan harapan cukup besar dan implikasi terhadap menghilangkan kebutuhan akan manfaat klinis belum dapat diketahui. pengobatan berkelanjutan. Meskipun banyak tantangan yang perlu
diselesaikan, potensi pencegahan infeksi
dan penyembuhan pasien melalui
pemanfaatan teknologi CRISPR telah Tabel 2. Beberapa contoh vaksin dan antibodi monoklonal untuk pencegahan dan terapi penyakit terkait infeksi virus
Contoh sediaan yang Virus Keterangan Referensi tersedia
CSJ148 adalah kombinasi dari dua mAbs manusia anti-HCMV yang mengikat dan Antibodi monoklonal menghambat fungsi virus HCMV gB (LJP538) (Macagno et al., HCMV CSJ148 (LJP538 and dan pentameric gHkompleks (LJP539). Kedua 2010) LJP539) Novartis antibodi diisolasi dari sel B yang dimortalisasi (akibat infeksi EBV).
Antibodi monoklonal Antibodi monoklonal Ibalizumab berikatan (Song et al., HIV Ibalizumab (TNX-355), dengan CD4 manusia, yang merupakan 2010) Genentech reseptor utama pada HIV-1.
Disetujui untuk profilaksis pada bayi dengan Antibodi monoklonal (Luna et al., risiko tinggi RSV, Synagis adalah α-mAb RSV Palivizumab (Synagis; 2020, McLellan manusia dari isoform IgG1yang menargetkan MEDI-493, MedImmune) et al., 2010) glikoprotein F RSV.
Antibodi monoklonal ZMapp adalah kombinasi tiga antibodi yang ZMapp, National Institute (Qiu et al., Ebola dioptimalkan (terdiri dari murine mAbs m1H3, of Allergy and Infectious 2014) m2G4 dan m4G7). Diseases (NIAID)
CL184 adalah gabungan mAb yang terdiri dari Antibodi monoklonal CR57 dan CR4098, dan CL184 adalah hasil (Bakker et al., Rabies CL184 (CR57 and evaluasi sebagai pengganti human rabies 2008) CR4098), Crucell immunoglobulin (HRIG) (NCT00708084, NCT00656097, NCT0122838).
VIS410 menargetkan epitop yang dikonservasi di stem influenza A Antibodi monoklonal hemagglutinin (HA). Hasil rekayasa (Hershberger et Influenza VIS410, Visterra, Inc menggunakan informasi struktural pada al., 2019) antarmuka antibodi-antigen. VIS410 sedang dalam uji klinis Fase 2 (NCT02989194).
Usmar Dkk., Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 7(1);2021 : 83-111 105
Antibodi monoklonal CR6261, Crucell Holland Diisolasi dari individu sehat yang divaksinasi SARS- BV and the National (Ekiert et al., menggunakan metode seleksi tampilan phage CoV-2 Institute of Allergy and 2009) pada rekombinan H5 HA. Infectious Diseases (NIAID)
Antibody monoklonal Antibodi monoklonal yang secara khusus Bamlanivimab (LY-coV55 ditujukan untuk melawan lonjakan protein and LY3819253) SARS-CoV-2, dirancang untuk memblokir SARS- (Taylor et al., perlekatan virus dan masuk ke dalam sel CoV-2 2021) Antibody monoklonal manusia. Bamlanivimab dan etesevimab Etesevimab (LY-CoV016 mengikat situs yang berbeda tetapi and LY3832479) overlapping pada protein virus.
KESIMPULAN UCAPAN TERIMA KASIH
Imunoterapi merupakan bidang Terima kasih kami ucapkan kepada yang berkembang melalui interaksi bidang anggota UNHAS Fly Research Group imunologi, farmakologi dan (UFRG) yang telah banyak membantu farmakoterapi yang memiliki dalam diskusi terkait materi yang ditulis perkembangan yang pesat terutama dalam dalam artikel ini. Gambar 1 dalam artikel kondisi pandemi COVID-19 yang dihadapi ini dibuat menggunakan aplikasi saat ini. Meskipun terapi dan obat-obatan Biorender (Biorender.com). yang digunakan dalam bidang imunofarmakologi masih terbatas serta DAFTAR PUSTAKA banyak hal yang belum dapat ditemukan, Ahmed, A. 2011. Antiviral treatment of namun teknologi baru dan kemajuan pesat cytomegalovirus infection. Infect Disord Drug Targets, 11, 475-503. dalam pengetahuan tentang regulasi Allers, K., Hütter, G., Hofmann, J., sistem imun telah menjadikan Loddenkemper, C., Rieger, K., Thiel, E. & Schneider, T. 2011. Evidence for the imunoterapi sebagai bidang yang memiliki cure of HIV infection by CCR5Δ32/Δ32 potensi besar dan menjanjikan dalam stem cell transplantation. Blood, 117, 2791-9. penanganan infeksi virus maupun patogen Aoshi, T., Koyama, S., Kobiyama, K., Akira, lain. Oleh karena itu, konsep imunoterapi S. & Ishii, K. J. 2011. Innate and adaptive immune responses to viral infection and serta relevansinya dengan penyakit vaccination. Current Opinion in Virology, manusia merupakan salah satu solusi yang 1, 226-232. Arias-Pulido, H., Peyton, C. L., Joste, N. E., menawarkan pilihan baru untuk Vargas, H. & Wheeler, C. M. 2006. kebutuhan medis yang belum terpenuhi Human papillomavirus type 16 integration in cervical carcinoma in situ terkait penyakit infeksi akibat virus. and in invasive cervical cancer. J Clin Microbiol, 44, 1755-62. Bakker, A. B., Python, C., Kissling, C. J.,
Usmar Dkk., Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 7(1);2021 : 83-111 106
Pandya, P., Marissen, W. E., Brink, M. F., natural killer cell receptors and signal Lagerwerf, F., Worst, S., Van Corven, E., transduction. Int Rev Immunol, 20, 333- Kostense, S., Hartmann, K., Weverling, 70. G. J., Uytdehaag, F., Herzog, C., Briggs, Cantrell, D. 2015. Signaling in lymphocyte D. J., Rupprecht, C. E., Grimaldi, R. & activation. Cold Spring Harbor Goudsmit, J. 2008. First administration to perspectives in biology, 7, a018788. humans of a monoclonal antibody Chakravarty, M. & Vora, A. 2021. cocktail against rabies virus: safety, Nanotechnology-based antiviral tolerability, and neutralizing activity. therapeutics. Drug Deliv Transl Res, 11, Vaccine, 26, 5922-7. 748-787. Basset, C., Holton, J., O'mahony, R. & Roitt, I. Chen, S., Yu, X. & Guo, D. 2018. CRISPR- 2003. Innate immunity and pathogen-host Cas Targeting of Host Genes as an interaction. Vaccine, 21 Suppl 2, S12-23. Antiviral Strategy. Viruses, 10. Bhat, S. A., Sarwar, Z., Gillani, S. Q., Un Nisa, Cong, L., Ran, F. A., Cox, D., Lin, S., Barretto, M., Reshi, I., Nabi, N., Xie, S., Fazili, K. R., Habib, N., Hsu, P. D., Wu, X., Jiang, M., Roberts, T. M. & Andrabi, S. 2020. W., Marraffini, L. A. & Zhang, F. 2013. Polyomavirus Small T Antigen Induces Multiplex genome engineering using Apoptosis in Mammalian Cells through CRISPR/Cas systems. Science, 339, 819- the UNC5B Pathway in a PP2A- 23. Dependent Manner. J Virol, 94. De Buhr, H. & Lebbink, R. J. 2018. Harnessing Bhavana, V., Thakor, P., Singh, S. B. & CRISPR to combat human viral Mehra, N. K. 2020. COVID-19: infections. Curr Opin Immunol, 54, 123- Pathophysiology, treatment options, 129. nanotechnology approaches, and research De Clercq, E. & Li, G. 2016. Approved agenda to combating the SARS-CoV2 Antiviral Drugs over the Past 50 Years. pandemic. Life Sci, 261, 118336. Clin Microbiol Rev, 29, 695-747. Bossart, K. N., Geisbert, T. W., Feldmann, H., De Silva Feelixge, H. S., Stone, D., Zhu, Z., Feldmann, F., Geisbert, J. B., Roychoudhury, P., Aubert, M. & Jerome, Yan, L., Feng, Y. R., Brining, D., Scott, K. R. 2018. CRISPR/Cas9 and Genome D., Wang, Y., Dimitrov, A. S., Callison, Editing for Viral Disease-Is Resistance J., Chan, Y. P., Hickey, A. C., Dimitrov, Futile? ACS Infect Dis, 4, 871-880. D. S., Broder, C. C. & Rockx, B. 2011. A Deeks, S. G., Overbaugh, J., Phillips, A. & neutralizing human monoclonal antibody Buchbinder, S. 2015. HIV infection. protects african green monkeys from Nature Reviews Disease Primers, 1, hendra virus challenge. Sci Transl Med, 3, 15035. 105ra103. Delshadi, R., Bahrami, A., Mcclements, D. J., Braithwaite, A. W. & Russell, I. A. 2001. Moore, M. D. & Williams, L. 2021. Induction of cell death by adenoviruses. Development of nanoparticle-delivery Apoptosis, 6, 359-70. systems for antiviral agents: A review. J Cagno, V., Andreozzi, P., D’alicarnasso, M., Control Release, 331, 30-44. Jacob Silva, P., Mueller, M., Galloux, M., Dibo, M., Battocchio, E. C., Dos Santos Souza, Le Goffic, R., Jones, S. T., Vallino, M., L. M., Da Silva, M. D. V., Banin-Hirata, Hodek, J., Weber, J., Sen, S., Janeček, E.- B. K., Sapla, M. M. M., Marinello, P., R., Bekdemir, A., Sanavio, B., Martinelli, Rocha, S. P. D. & Faccin-Galhardi, L. C. C., Donalisio, M., Rameix Welti, M.-A., 2019. Antibody Therapy for the Control Eleouet, J.-F., Han, Y., Kaiser, L., of Viral Diseases: An Update. Curr Pharm Vukovic, L., Tapparel, C., Král, P., Krol, Biotechnol, 20, 1108-1121. S., Lembo, D. & Stellacci, F. 2018. Dimitrov, D. S. 2004. Virus entry: molecular Broad-spectrum non-toxic antiviral mechanisms and biomedical applications. nanoparticles with a virucidal inhibition Nature Reviews Microbiology, 2, 109- mechanism. Nature Materials, 17, 195- 122. 203. Ding, R., Long, J., Yuan, M., Jin, Y., Yang, H., Campbell, K. S. & Colonna, M. 2001. Human Chen, M., Chen, S. & Duan, G. 2021.
Usmar Dkk., Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 7(1);2021 : 83-111 107
CRISPR/Cas System: A Potential virosphere into 15 hierarchical ranks. Nat Technology for the Prevention and Microbiol, 5, 668-674. Control of COVID-19 and Emerging Gottlieb, R. L., Nirula, A., Chen, P., Boscia, J., Infectious Diseases. Frontiers in Cellular Heller, B., Morris, J., Huhn, G., Cardona, and Infection Microbiology, 11. J., Mocherla, B., Stosor, V., Shawa, I., Ekiert, D. C., Bhabha, G., Elsliger, M. A., Kumar, P., Adams, A. C., Van Naarden, Friesen, R. H., Jongeneelen, M., Throsby, J., Custer, K. L., Durante, M., Oakley, G., M., Goudsmit, J. & Wilson, I. A. 2009. Schade, A. E., Holzer, T. R., Ebert, P. J., Antibody recognition of a highly Higgs, R. E., Kallewaard, N. L., Sabo, J., conserved influenza virus epitope. Patel, D. R., Klekotka, P., Shen, L. & Science, 324, 246-51. Skovronsky, D. M. 2021. Effect of Farrukee, R. & Hurt, A. C. 2017. Antiviral Bamlanivimab as Monotherapy or in Drugs for the Treatment and Prevention Combination With Etesevimab on Viral of Influenza. Current Treatment Options Load in Patients With Mild to Moderate in Infectious Diseases, 9, 318-332. COVID-19: A Randomized Clinical Fields, B. N., Knipe, D. M. & Howley, P. M. Trial. JAMA, 325, 632-644. 2013. Fields Virology, Wolters Kluwer Graham, B. S. & Sullivan, N. J. 2018. Health. Emerging viral diseases from a Forthal, D. N. & Finzi, A. 2018. Antibody- vaccinology perspective: preparing for dependent cellular cytotoxicity in HIV the next pandemic. Nat Immunol, 19, 20- infection. AIDS (London, England), 32, 28. 2439-2451. Griffin, D. E. 2010. Measles virus-induced Frediansyah, A., Nainu, F., Dhama, K., suppression of immune responses. Mudatsir, M. & Harapan, H. 2021. Immunol Rev, 236, 176-89. Remdesivir and its antiviral activity Grove, J. & Marsh, M. 2011. The cell biology against COVID-19: A systematic review. of receptor-mediated virus entry. The Clinical Epidemiology and Global Journal of cell biology, 195, 1071-1082. Health, 9, 123-127. Harapan, H., Itoh, N., Yufika, A., Winardi, W., Geisbert, T. W., Mire, C. E., Geisbert, J. B., Keam, S., Te, H., Megawati, D., Hayati, Chan, Y. P., Agans, K. N., Feldmann, F., Z., Wagner, A. L. & Mudatsir, M. 2020. Fenton, K. A., Zhu, Z., Dimitrov, D. S., Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Scott, D. P., Bossart, K. N., Feldmann, H. A literature review. Journal of Infection & Broder, C. C. 2014. Therapeutic and Public Health, 13, 667-673. treatment of Nipah virus infection in Harding, S. D., Faccenda, E., Southan, C., nonhuman primates with a neutralizing Maffia, P. & Davies, J. A. 2018. A new human monoclonal antibody. Sci Transl guide to immunopharmacology. Nature Med, 6, 242ra82. Reviews Immunology, 18, 729-729. Gómez Román, V. R., Murray, J. C. & Weiner, Hassanzadeh, P. 2020. Nanotheranostics L. M. 2014. Chapter 1 - Antibody- against COVID-19: From multivalent to Dependent Cellular Cytotoxicity immune-targeted materials. J Control (ADCC). In: ACKERMAN, M. E. & Release, 328, 112-126. NIMMERJAHN, F. (eds.) Antibody Fc. Helenius, A. 2018. Virus Entry: Looking Back Boston: Academic Press. and Moving Forward. J Mol Biol, 430, Gorbalenya, A. E., Krupovic, M., Mushegian, 1853-1862. A., Kropinski, A. M., Siddell, S. G., Hemmi, H. & Akira, S. 2005. TLR signalling Varsani, A., Adams, M. J., Davison, A. J., and the function of dendritic cells. Chem Dutilh, B. E., Harrach, B., Harrison, R. L., Immunol Allergy, 86, 120-135. Junglen, S., King, A. M. Q., Knowles, N. Hensel, K. O., Cantner, F., Bangert, F., Wirth, J., Lefkowitz, E. J., Nibert, M. L., Rubino, S. & Postberg, J. 2018. Episomal HBV L., Sabanadzovic, S., Sanfaçon, H., persistence within transcribed host Simmonds, P., Walker, P. J., Zerbini, F. nuclear chromatin compartments M. & Kuhn, J. H. 2020. The new scope of involves HBx. Epigenetics Chromatin, virus taxonomy: partitioning the 11, 34.
Usmar Dkk., Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 7(1);2021 : 83-111 108
Hershberger, E., Sloan, S., Narayan, K., Hay, cells infected with herpes simplex virus C. A., Smith, P., Engler, F., Jeeninga, R., type 1 exhibit inhibited T-cell stimulatory Smits, S., Trevejo, J., Shriver, Z. & capacity. Journal of virology, 74, 7127- Oldach, D. 2019. Safety and efficacy of 7136. monoclonal antibody VIS410 in adults Kumar, S. 2018. Natural killer cell cytotoxicity with uncomplicated influenza A and its regulation by inhibitory receptors. infection: Results from a randomized, Immunology, 154, 383-393. double-blind, phase-2, placebo-controlled Lee, C. 2019. CRISPR/Cas9-Based Antiviral study. EBioMedicine, 40, 574-582. Strategy: Current Status and the Potential Hoeben, R. C. & Uil, T. G. 2013. Adenovirus Challenge. Molecules (Basel, DNA replication. Cold Spring Harbor Switzerland), 24, 1349. perspectives in biology, 5, a013003- Li, C., Wang, J. C.-Y., Taylor, M. W. & a013003. Zlotnick, A. 2012. In vitro assembly of an Ivashkiv, L. B. & Donlin, L. T. 2014. empty picornavirus capsid follows a Regulation of type I interferon responses. dodecahedral path. Journal of virology, Nat Rev Immunol, 14, 36-49. 86, 13062-13069. Jamali, A., Mottaghitalab, F., Abdoli, A., Li, G., Jing, X. & Zhang, P. 2021a. Antiviral Dinarvand, M., Esmailie, A., Kheiri, M. Classification. In: BAMFORD, D. H. & T. & Atyabi, F. 2018. Inhibiting influenza ZUCKERMAN, M. (eds.) Encyclopedia virus replication and inducing protection of Virology. 4th ed.: Elsevier. against lethal influenza virus challenge Li, Y., Xiao, Y., Chen, Y. & Huang, K. 2021b. through chitosan nanoparticles loaded by Nano-based approaches in the siRNA. Drug Deliv Transl Res, 8, 12-20. development of antiviral agents and Jinek, M., Chylinski, K., Fonfara, I., Hauer, vaccines. Life Sci, 265, 118761. M., Doudna, J. A. & Charpentier, E. 2012. Lin, S. R., Yang, H. C., Kuo, Y. T., Liu, C. J., A Programmable Dual-RNA–Guided Yang, T. Y., Sung, K. C., Lin, Y. Y., DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Wang, H. Y., Wang, C. C., Shen, Y. C., Immunity. Science, 337, 816-821. Wu, F. Y., Kao, J. H., Chen, D. S. & Kates, J. R. & Mcauslan, B. R. 1967. Poxvirus Chen, P. J. 2014. The CRISPR/Cas9 DNA-dependent RNA polymerase. System Facilitates Clearance of the Proceedings of the National Academy of Intrahepatic HBV Templates In Vivo. Sciences of the United States of America, Mol Ther Nucleic Acids, 3, e186. 58, 134-141. Lodoen, M. B. & Lanier, L. L. 2006. Natural Katzung, B. G. 2017. Basic and Clinical killer cells as an initial defense against Pharmacology 14th Edition, McGraw- pathogens. Curr Opin Immunol, 18, 391- Hill Education. 8. Kausar, S., Said Khan, F., Ishaq Mujeeb Ur López De Padilla, C. M. & Niewold, T. B. Rehman, M., Akram, M., Riaz, M., 2016. The type I interferons: Basic Rasool, G., Hamid Khan, A., Saleem, I., concepts and clinical relevance in Shamim, S. & Malik, A. 2021. A review: immune-mediated inflammatory Mechanism of action of antiviral drugs. diseases. Gene, 576, 14-21. International Journal of Luckheeram, R. V., Zhou, R., Verma, A. D. & Immunopathology and Pharmacology, Xia, B. 2012. CD4+ T Cells: 35, 20587384211002621. Differentiation and Functions. Clinical Khan, M. M. 2016. Immunopharmacology, and Developmental Immunology, 2012, Springer International Publishing. 925135. Koujah, L., Shukla, D. & Naqvi, A. R. 2019. Luna, M. S., Manzoni, P., Paes, B., Baraldi, E., CRISPR-Cas based targeting of host and Cossey, V., Kugelman, A., Chawla, R., viral genes as an antiviral strategy. Semin Dotta, A., Rodríguez Fernández, R., Cell Dev Biol, 96, 53-64. Resch, B. & Carbonell-Estrany, X. 2020. Kruse, M., Rosorius, O., Krätzer, F., Stelz, G., Expert consensus on palivizumab use for Kuhnt, C., Schuler, G., Hauber, J. & respiratory syncytial virus in developed Steinkasserer, A. 2000. Mature dendritic countries. Paediatr Respir Rev, 33, 35-44.
Usmar Dkk., Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 7(1);2021 : 83-111 109
Macagno, A., Bernasconi, N. L., Vanzetta, F., factor in herpes simplex virus infection of Dander, E., Sarasini, A., Revello, M. G., mice. PLoS pathogens, 1, e7-e7. Gerna, G., Sallusto, F. & Lanzavecchia, Pau, A. K. & George, J. M. 2014. A. 2010. Isolation of human monoclonal Antiretroviral therapy: current drugs. antibodies that potently neutralize human Infect Dis Clin North Am, 28, 371-402. cytomegalovirus infection by targeting Pelegrin, M., Naranjo-Gomez, M. & different epitopes on the gH/gL/UL128- Piechaczyk, M. 2015. Antiviral 131A complex. J Virol, 84, 1005-13. Monoclonal Antibodies: Can They Be Maginnis, M. S. 2018. Virus-Receptor More Than Simple Neutralizing Agents? Interactions: The Key to Cellular Trends Microbiol, 23, 653-665. Invasion. J Mol Biol, 430, 2590-2611. Qiu, X., Wong, G., Audet, J., Bello, A., Matrosovich, M., Herrler, G. & Klenk, H. D. Fernando, L., Alimonti, J. B., Fausther- 2015. Sialic Acid Receptors of Viruses. Bovendo, H., Wei, H., Aviles, J., Hiatt, Top Curr Chem, 367, 1-28. E., Johnson, A., Morton, J., Swope, K., Mcfadden, G. 2005. Poxvirus tropism. Nature Bohorov, O., Bohorova, N., Goodman, Reviews Microbiology, 3, 201-213. C., Kim, D., Pauly, M. H., Velasco, J., Mclellan, J. S., Chen, M., Kim, A., Yang, Y., Pettitt, J., Olinger, G. G., Whaley, K., Xu, Graham, B. S. & Kwong, P. D. 2010. B., Strong, J. E., Zeitlin, L. & Kobinger, Structural basis of respiratory syncytial G. P. 2014. Reversion of advanced Ebola virus neutralization by motavizumab. Nat virus disease in nonhuman primates with Struct Mol Biol, 17, 248-50. ZMapp. Nature, 514, 47-53. Medzhitov, R. & Janeway, C., Jr. 2000. Innate Razonable, R. R. 2011. Antiviral drugs for immunity. N Engl J Med, 343, 338-44. viruses other than human Mudatsir, M., Yufika, A., Nainu, F., immunodeficiency virus. Mayo Clin Frediansyah, A., Megawati, D., Pranata, Proc, 86, 1009-26. A., Mahdani, W., Ichsan, I., Dhama, K. & Riley, L. W. & Blanton, R. E. 2018. Advances Harapan, H. 2020. Antiviral Activity of in Molecular Epidemiology of Infectious Ivermectin Against SARS-CoV-2: An Diseases: Definitions, Approaches, and Old-Fashioned Dog with a New Trick— Scope of the Field. Microbiol Spectr, 6. A Literature Review. Scientia Rizk, J. G., Kalantar-Zadeh, K., Mehra, M. R., Pharmaceutica, 88, 36. Lavie, C. J., Rizk, Y. & Forthal, D. N. Murphy, K. M. & Weaver, C. 2016. Janeway's 2020. Pharmaco-Immunomodulatory Immunobiology, Garland Science, Taylor Therapy in COVID-19. Drugs, 80, 1267- & Francis Group, LLC. 1292. Nainu, F., Shiratsuchi, A. & Nakanishi, Y. Romagnani, S. 1992. Type 1 T helper and type 2017. Induction of Apoptosis and 2 T helper cells: Functions, regulation and Subsequent Phagocytosis of Virus- role in protection and disease. Infected Cells As an Antiviral International Journal of Clinical and Mechanism. Frontiers in Immunology, 8. Laboratory Research, 21, 152-158. Neumann, H., Medana, I. M., Bauer, J. & Rossmann, M. G., He, Y. & Kuhn, R. J. 2002. Lassmann, H. 2002. Cytotoxic T Picornavirus-receptor interactions. lymphocytes in autoimmune and Trends Microbiol, 10, 324-31. degenerative CNS diseases. Trends Rouse, B. T. & Sehrawat, S. 2010. Immunity Neurosci, 25, 313-9. and immunopathology to viruses: what Nicholson, K. G., Wood, J. M. & Zambon, M. decides the outcome? Nature Reviews 2003. Influenza. Lancet, 362, 1733-45. Immunology, 10, 514-526. Nicoll, M. P., Proença, J. T. & Efstathiou, S. Ryu, W.-S. 2017. Virus Life Cycle. Molecular 2012. The molecular basis of herpes Virology of Human Pathogenic Viruses, simplex virus latency. FEMS 31-45. microbiology reviews, 36, 684-705. Sabet, S., George, M. A., El-Shorbagy, H. M., Orr, M. T., Edelmann, K. H., Vieira, J., Corey, Bassiony, H., Farroh, K. Y., Youssef, T. L., Raulet, D. H. & Wilson, C. B. 2005. & Salaheldin, T. A. 2017. Gelatin Inhibition of MHC class I is a virulence nanoparticles enhance delivery of
Usmar Dkk., Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 7(1);2021 : 83-111 110
hepatitis C virus recombinant NS2 gene. Taylor, J. M., Lin, E., Susmarski, N., Yoon, PLoS One, 12, e0181723. M., Zago, A., Ware, C. F., Pfeffer, K., San Martín, C. 2012. Latest insights on Miyoshi, J., Takai, Y. & Spear, P. G. adenovirus structure and assembly. 2007. Alternative entry receptors for Viruses, 4, 847-877. herpes simplex virus and their roles in Sanches-Da-Silva, G. N., Medeiros, L. F. S. & disease. Cell Host Microbe, 2, 19-28. Lima, F. M. 2019. The Potential Use of Taylor, P. C., Adams, A. C., Hufford, M. M., the CRISPR-Cas System for HIV-1 Gene De La Torre, I., Winthrop, K. & Gottlieb, Therapy. Int J Genomics, 2019, 8458263. R. L. 2021. Neutralizing monoclonal Sander, J. D. & Joung, J. K. 2014. CRISPR- antibodies for treatment of COVID-19. Cas systems for editing, regulating and Nature Reviews Immunology, 21, 382- targeting genomes. Nat Biotechnol, 32, 393. 347-55. Trinchieri, G. 2010. Type I interferon: friend Seeger, C. & Sohn, J. A. 2014. Targeting or foe? J Exp Med, 207, 2053-63. Hepatitis B Virus With CRISPR/Cas9. Tyring, S. K., Beutner, K. R., Tucker, B. A., Mol Ther Nucleic Acids, 3, e216. Anderson, W. C. & Crooks, R. J. 2000. Serquiña, A. K. & Ziegelbauer, J. M. 2017. Antiviral therapy for herpes zoster: How herpesviruses pass on their randomized, controlled clinical trial of genomes. The Journal of cell biology, valacyclovir and famciclovir therapy in 216, 2611-2613. immunocompetent patients 50 years and Sharma, A., Li, X., Bangari, D. S. & Mittal, S. older. Arch Fam Med, 9, 863-9. K. 2009. Adenovirus receptors and their Usmar, U., Arfiansyah, R. & Nainu, F. 2017. implications in gene delivery. Virus Res, Sensor Asam Nukleat Sebagai Aktivator 143, 184-94. Imunitas Intrinsik Terhadap Patogen Singh, L., Kruger, H. G., Maguire, G. E. M., Intraseluler. Galenika Journal of Govender, T. & Parboosing, R. 2017. The Pharmacy, 3, 174-190. role of nanotechnology in the treatment of Verhoef, J., Van Kessel, K. & Snippe, H. 2019. viral infections. Ther Adv Infect Dis, 4, Immune Response in Human Pathology: 105-131. Infections Caused by Bacteria, Viruses, Sivasankarapillai, V. S., Pillai, A. M., Rahdar, Fungi, and Parasites. Nijkamp and A., Sobha, A. P., Das, S. S., Mitropoulos, Parnham's Principles of A. C., Mokarrar, M. H. & Kyzas, G. Z. Immunopharmacology, 165-178. 2020. On Facing the SARS-CoV-2 Wagner, E. K., Hewlett, M. J., Bloom, D. C. & (COVID-19) with Combination of Camerini, D. 2007. Basic Virology, Nanomaterials and Medicine: Possible Wiley. Strategies and First Challenges. Weiss, C., Carriere, M., Fusco, L., Capua, I., Nanomaterials (Basel), 10. Regla-Nava, J. A., Pasquali, M., Scott, J. Song, R., Franco, D., Kao, C.-Y., Yu, F., A., Vitale, F., Unal, M. A., Mattevi, C., Huang, Y. & Ho, D. D. 2010. Epitope Bedognetti, D., Merkoçi, A., Tasciotti, E., mapping of ibalizumab, a humanized Yilmazer, A., Gogotsi, Y., Stellacci, F. & anti-CD4 monoclonal antibody with anti- Delogu, L. G. 2020. Toward HIV-1 activity in infected patients. Nanotechnology-Enabled Approaches Journal of virology, 84, 6935-6942. against the COVID-19 Pandemic. ACS Strich, J. R. & Chertow, D. S. 2019. CRISPR- Nano, 14, 6383-6406. Cas Biology and Its Application to Weller, S. K. & Coen, D. M. 2012. Herpes Infectious Diseases. Journal of clinical simplex viruses: mechanisms of DNA microbiology, 57, e01307-18. replication. Cold Spring Harbor Syahrir, S., Ariastiwi, D. A., Manggau, M. A., perspectives in biology, 4, a013011- Nainu, F. & Bahar, M. A. 2021. a013011. Efektivitas Sarilumab Sebagai Kandidat Whitley, R. J. & Roizman, B. 2001. Herpes Obat Covid19: Sebuah Kajian Sistematik. simplex virus infections. Lancet, 357, Majalah Farmasi dan Farmakologi, 25, 1513-8. 37-41. Wilen, C. B., Tilton, J. C. & Doms, R. W.
Usmar Dkk., Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 7(1);2021 : 83-111 111
2012. HIV: cell binding and entry. Cold Janssen, H. L. A., Lau, D. T. Y., Spring Harbor perspectives in medicine, Locarnini, S. A., Peters, M. G. & Lai, C.- 2, a006866. L. 2018. Hepatitis B virus infection. Wutzler, P. 1997. Antiviral therapy of herpes Nature Reviews Disease Primers, 4, simplex and varicella-zoster virus 18035. infections. Intervirology, 40, 343-56. Zumla, A., Chan, J. F., Azhar, E. I., Hui, D. S. Yu, J. C., Khodadadi, H., Malik, A., Davidson, & Yuen, K. Y. 2016. Coronaviruses - B., Salles, É. D. S. L., Bhatia, J., Hale, V. drug discovery and therapeutic options. L. & Baban, B. 2018. Innate Immunity of Nat Rev Drug Discov, 15, 327-47.7 Neonates and Infants. Frontiers in Immunology, 9. Yuen, M.-F., Chen, D.-S., Dusheiko, G. M.,
Copyright (c) 2021 Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia; This article is an open access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)
Usmar Dkk., Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 7(1);2021 : 83-111