Effect of Antispasmodic Agents for the Treatment of Irritable Bowel Syndrome
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PHARMACOTHERAPEUTICS pISSN 1975-8456 / eISSN 2093-5951 J Korean Med Assoc 2018 July; 61(7):428-434 https://doi.org/10.5124/jkma.2018.61.7.428 과민성 장증후군 치료에서 진경제의 효과 이 상 헌ㆍ지 삼 룡 | 인제대학교 의과대학 부산백병원 내과 Effect of antispasmodic agents for the treatment of irritable bowel syndrome Sang Heon Lee, MD · Sam Ryong Jee, MD Department of Internal Medicine, Busan Paik Hospital, Inje University College of Medicine, Busan, Korea Antispasmodics are effective in reducing abdominal pain and controlling spasm. Irritable bowel syndrome (IBS) patients have characteristic key factors such as intestinal motility disorder and visceral hypersensitivity. So antispasmodics have been used in the treatment of IBS for decades. Mebeverine blocks intestinal peristalsis but are not significantly better than placebo. Alverine citrate combined with simethicone is effective treatment option in IBS. Otilonium and pinaverium bromide are poorly absorbed agents, so they have mostly local effect with minimal systemic adverse events. Phloroglucinol controls acute exacerbation of abdominal pain effectively. Tiropramide reduce abdominal discomfort without serious adverse events. Fenoverine control spasm in spastic colon but does not affect normal contraction. Trimebutine have dual actions that it inhibits hyperactive colon and activates hypomotile colon. Each drug has advantages and disadvantages. Antispasmodics are considered as the first treatment option of pain-dominant IBS. Key Words: Parasympatholytics; Abdominal pain; Irritable bowel syndrome 서론 2005년 Cochrane 문헌고찰에서 일부 진경제는 복통과 전 반적인 증상 호전에 효과가 있다고 하였는데 약한 증거수 과민성 장증후군은 이전에는 ‘경련성 대장’이라고 불리 준이었다[4]. 2006년 유럽에서 시행한 체계적 문헌고찰에 었다. 그 뜻은 경련이 증상을 일으킨다는 뜻이다[1]. 지난 수 서는 9개의 위약군대조시험들이 표준화된 진단기준이 결여 십 년 동안 과민성 장증후군 환자에게 진경제를 사용하고 있 되어 있다는 제한점을 발견하였다[5]. 대부분의 연구설정이 으며, 복통이나 복부 불편감을 호전시키는 효과가 있어 현재 Rome 기준이 생기기 전에 시행되어서 연구의 질이 낮거나 까지도 과민성 장증후군 치료로 추천되고 있다[1,2]. 진경제 중간 정도로 확인되었다. 9개의 연구 중 7개의 연구에서 복 는 과민성 장증후군의 치료에 가장 흔히 처방되며, 특히 통 통이 현저히 호전되었고, 2개의 연구에서 장관증상이 호전 증이 주된 환자에서 우선적으로 권고되는 약제이다[3]. 되었고, 4개의 연구에서 전반적인 증상개선이 있었다고 보 고하였다. Received: May 30, 2018 Accepted: June 13, 2018 1,778명의 환자가 포함된 12가지 진경제를 사용한 22개 Corresponding author: Sam Ryong Jee 의 무작위대조실험을 토대로 2008년에 메타분석이 시행 E-mail: [email protected] © Korean Medical Association 되었다[6]. 전체적으로 위약군에 비해 증상이 남아있을 비 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons. 교 위험도는 0.68(95% 신뢰 구간 0.57-0.71), 치료필요수 org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, 는 5로 진경제가 더욱 효과적이었다. 소집단 분석에서 개 distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 428 대한의사협회지 Lee SH·Jee SR·Antispasmodics and irritable bowel syndrome 별 약물의 추정 효과는 hyoscine 3.5(3개 임상시험, 426명), 되었고 유의한 부작용도 없었지만, mebeverine군에서 하루 otilonium 4.5(4개 임상시험, 435명), cimetropium 3(3개 배변횟수가 현저히 감소하였다[11]. 8개의 무작위배정연구 임상시험, 158명), 그리고 pinaverium 3(3개 임상시험, 188 를 포함한 최근의 계통적 문헌고찰에서 mebeverine에 의한 명)으로 나타났다. 하지만 연구방법이 균일하지 않고 연구설 임상적 호전과 복통의 감소는 위약군에 비해 통계적으로 유 계의 질이 우수하지 않았으며 잠재적인 출판비뚤림 등으로 의하지 않다는 결과를 보였다[8]. 135 mg과 200 mg 두 용량 인해 효과를 예측하는 신빙성이 감소하였다. 게다가 과민성 의 비교에서도 효능의 차이가 없었다. 심각한 이상반응이 없 장증후군 아형에 따른 효과분석이 없었다. 12개의 약제 연 어서 내약성은 우수하였다. Rome III 기준에 합당한 135명 구 중 otilonium bromide와 pinaverium의 증거수준이 높 의 과민성 장증후군 환자를 대상으로 한 연구에서도 유사하 은 편이다. 게 위약군에 비해 유의한 효능이 없었다[12]. 하지만 아형분 진경제는 위장관 평활근에서 아세틸콜린의 무스카린 수용 석에서, 설사 우세형 과민대장증후군 환자에서 배변횟수 감 체에 대한 작용을 억제하거나 칼슘 통로를 차단한다. 진경 소와 전신상태를 향상시키는 효과가 있었다[11,13]. 따라서 제는 기전에 따라서 다음의 4가지로 분류된다[7,8]. 항콜린/ 복통을 동반한 설사형 과민성 장증후군 환자에서 선택적으 항무스카린 약제(dicyclomine hydrochloride, hyoscyamine 로 사용을 고려할 수 있다. 이상반응으로는 속쓰림, 소화불 sulfate, cimetropium bromide, prifinium bromide, 량, 변비, 설사, 불면증 및 알레르기 반응이 보고되었으나 항 zamifenacin, darifenacin); 평활근 이완제(mebeverine, 콜린 부작용은 적은 것으로 알려져 있다. 임산부에게 금기이 papaverine, peppermint oil); 칼슘통로차단제(alverine 며 수유에 대한 안정성이 확립되지 않아서 수유부에서 사용 citrate, pinaverium bromide, otilonium bromide); 그리고 을 제한하고 있다. 기타기전(trimebutine, phloroglucinol, tiropramide)이다. 항콜린 작용이 있는 약제들은 입마름, 어지러움, 혼란, 흐 려보임, 배뇨장애, 변비 등을 일으킬 수 있어서[3], 최근 과 Alverine Citrate 민성 장증후군의 치료에는 다른 기전의 약제들을 많이 사용 하고 있다. 진경제 중 각각의 약제들의 기전과 기초연구 결 Alverine citrate는 칼슘 흡수를 억제하고 평활근 활동을 과, 임상연구 결과 그리고 환자를 진료할 때 주의할 점을 문 조절한다. Alverine은 장관의 자율수축의 기간을 억제하고, 헌을 참고하여 다음과 같이 정리하였다. 국소허혈을 방지하며 경련에 의해 유발된 대장벽내 반사통 을 예방한다. HT1A 수용체에 대하여 선택적 억제작용이 있 어서 장관의 과민성을 줄여준다[14]. 스트레스로 인한 대 Mebeverine 장운동의 변화가 과민성 장증후군의 중요한 병태생리인데, alverine과 simethicone이 스트레스 유발 대장 투과성을 감 Mebeverine은 reserpine의 beta-phenylethylamine 소시키고 대장 팽창에 대한 과민성을 줄여준다. 각각의 저용 derivative이다. 항콜린 작용이 없이 평활근에 특이적으로 량의 약제는 스트레스 유발 과민성 장증후군에 효과가 없지 작용한다. 전류에 의한 나트륨 통로를 직접 폐쇄하고 세포 만, 저용량의 두 가지 약제 조합은 상승작용이 있어서 스트 내 칼슘 축적을 억제한다[9]. 6주간의 투약실험에서 일반약 레스에 의한 과민성을 상쇄시킨다[15]. 12주간의 alverine 제와 지속방출약제 모두에서 적은 부작용으로 유의한 증상 과 위약군대조실험에서 복통, 가스, 구역과 전반적인 삶의 개선 효과가 있었다[10]. 91명의 설사형 과민성 장증후군 환 질이 대조군에 비해 약간 개선되었지만 통계적으로 유의하 자를 대상으로 pinaverium bromide와의 비교에서 두 군 모 지 않았다[16]. 대조군에서 70% 정도의 높은 위약효과를 보 두 전반적인 상태호전에서 유사하였고 대변 굳기도 잘 유지 여서 이런 결과가 나온 것으로 설명하고 있다. 하지만 부작 진경제와 과민성 장증후군 치료 429 J Korean Med Assoc 2018 July; 61(7):428-434 용의 경우 위약군에서 48.1%로 alverine 치료군(39.6%)보 었으나 변비형에서는 위약군과 차이가 없었다. Otilonium 다 더 높게 나타났다. Alverine과 simethicone 조합약제로 bromide in irritable bowel syndrome은 Rome II 기준 이중눈가림 위약대조 무작위배정연구를 시행하였고, 412명 에 따라 진단된 환자들을 otilonium군과 위약군으로 무 의 Rome III 기준 과민성 장증후군 기준에 합당한 환자를 작위 배정하여 15주 이상 연구한 국제적인 임상시험이다 alverine citrate 60 mg/simethicone 300 mg 조합 치료군 [23,24]. 위약군에 비해 복통의 빈도, 팽만감이 유의하게 감 또는 위약군으로 분류되어 4주간 진행되었다[17]. Alverine 소하였고, 배변횟수와 전반적인 평가를 호전시켰다. 치료 citrate/simethicone 군에서 복통과 복부불편감 점수가 크 종료 후 10주간 경과 관찰 동안 위약군에서 증상 재발이 유 게 감소하였고, 대변양상에 관계없이 위약군에 비해 유의하 의하게 높았다. 이 연구에서 지질 친화적인 약제의 특성이 게 치료에 반응하였다. 두 군 모두에서 심각한 부작용은 나 약물을 대장 벽에 부착된 상태로 장기간 유지하여서 약효가 타나지 않았으며, 부작용 발현 빈도도 양군에서 거의 동일 지속된다고 해석하였다. 이 연구에서 심각한 이상반응은 일 하였다. Alverine citrate/simethicone 복합제는 복부의 가 어나지 않았다. 과민성 장증후군 증상 조절로 사용된 12가 스 증상과 복통을 동반한 과민성 장증후군 환자에게 효과적 지 진경제의 메타분석 결과 otilonium bromide의 효과가 으로 사용할 수 있다. 이상반응으로는 구역감, 어지러움, 두 단연 우수하였다[6]. 중국에서 시행된 Rome II 기준에 부합 통, 알레르기 반응 등이 보고되었으며 드물게 간기능 이상이 하는 과민성 장증후군 환자에서 이중눈가림무작위배정연구 나타날 수 있다. 결과 otilonium bromide는 mebeverine과 거의 동등한 효 과를 나타냈다[25]. 흡수가 적고 국소효과가 지속적인 특성 이 있어서 고령이거나 동반질환이 있는 환자에게서 다른 약 Otilonium Bromide 제보다 우선 선택할 것을 권고한다. 흔한 부작용은 항무스 카린 효과로 인해 입마름, 구역감, 어지러움이 있고, 녹내장 Otilonium bromide는 사차 암모니아 화합물로 위장관에 환자에게는 금기이다. 서 거의 흡수가 되지 않고 대부분 대변으로 배설된다[18]. 경구투여 시 위장관 벽에 축적되고 전신 흡수는 거의 없다 는 실험결과가 있었다[19]. 기전은 다소 복잡한데, 주로 L Pinaverium Bromide 형 칼슘통로를 차단하나, 무스카린 수용체(M1, M2, M4, M5)와도 결합한다[20]. 게다가 tachykinin NK-2 수용체 Pinaverium bromide도 사차 암모니아 화합물이어서 거 의 길항작용이 있어서 말초신경에서 중추신경으로 통증이 의 흡수가 되지 않고 심혈관 작용보다는 위장관에서의 약리 전달되는 것도 감소시킨다[18]. 따라서 otilonium bromide 작용이 두드러진다[26]. 위장관에서 거의 흡수가 되지 않지 는 과민성 장증후군의 주된 증상인 경련과 복통 모두를 호 만 간담즙 분비로 배설된다[18]. Diltiazem과 같은 L형 칼 전시키는 효과가 있다. Otilonium bromide는 직장항문 또 슘통로 차단제와 작용기전이 아주 유사하여서, 느린 파동의 는 구불결장 팽창 시 통증 역치를 증가시키고 팽창된 구불 편평기 단계를 감소시켜서 칼슘 유입을 억제하고 뒤따르는 결장의 운동성을 감소시킨다[21]. Drossman 기준에 합당 수축을 예방한다[27]. Pinaverium bromide는 과민성 장증 한 375명의 과민성 장증후군 환자를 무작위대조실험을 시 후군의 두 가지 주된 양상인 운동 장애와 장관 과민성을 치 행하였다[22]. 복통 발생빈도는 otilonium군과 위약군 모두 료하는데 효능을 보인다. Rome III 기준에 합당한 1,677명 에서 감소하였지만, 치료 10주와 15주에서는 otilonium군 의 과민성 장증후군 환자를 대상으로 pinaverium bromide 이 통계적으로 유의하게 호전을 보였다. 대변 양상에 따른 와 simethicone 병용 사용한 4상 임상시험 결과 치료군에 아형 분류에서는 설사형에서 otilonium군이 더 효과적이 서 변비형, 설사형, 복합형 과민성 장증후군 환자의 배변횟 430 대한의사협회지 Lee SH·Jee SR·Antispasmodics and irritable bowel syndrome 수와 대변굳기가 개선되었고, 복통과 팽만감의 정도가 감소 포 내 유입을 억제한다고 한다[33]. 이중눈가림위약대조무 하였다[28]. 설사형 과민성 장증후군 427명을 대상으로 무 작위배정 연구에서 4주간의 증상이 3주간의 위약군에 비해 작위배정실험 결과 대변굳기와 복통이 유의하게 호전되었다 현저히 개선되었다. 4주째 전반적인 증상과 복통의 호전은 (77.5% vs. 33.5%, P<0.001) [29]. Otilonium과 유사하게 tiropramide군 78.2%, 위약군 40.5%이었다[34]. Rome III 흡수가 적으므로 고령이나 동반질환이 있는 환자에게 안전 기준 과민성 장증후군 환자를 대상으로 octylonium과 비교한 하게 사용이 가능하다. 약제는 일반적으로 안전하지만 임산 다기관 이중눈가림비교대조연구 결과 4주간 증상호전은 양 부에게는 사용 허가가 내려져 있지 않아서 가임기 여성에 사 군 간에 동등하였다[35]. 심각한 이상반응도 보이지 않았다. 용 시 주의를 요한다. 설사형 과민성 장증후군 환자군을 대상으로 아형 분석 결 과 otilonium보다 빠르게 증상호전 효과를 보여서 다른 질 환이 동반되지 않은 젊은 환자에게 권고된다[35]. 이상반응 Phloroglucinol 은 입마름, 구역감, 변비 등이 있으며 드물게 알레르기 증상 이 보고된다.