GKV- Arzneimittelindex

GKV-Arzneimitelindex GKV- Arzneimittelindex

Stand: 16. Dezember 2004

Uwe Fricke Anatomisch- Anette Zawinell therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittel- markt gemäß § 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V. – Angenommene Beschlussvorlage der ATC-Arbeitsgruppe des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheits- wesen am 3. Dezember 2004

GKV-Arzneimittelindex

Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt ge- mäß § 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V. – Beschlussvorlage für die ATC-Arbeitsgruppe des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesund- heitswesen am 3. Dezember 2004

Bonn, im Dezember 2004

Herausgeber: Wissenschaftliches Institut der AOK (WIdO) Kortrijker Straße 1 53177 Bonn Tel.: 0228/843 393 Fax: 0228/843 144 www.wido.de email: [email protected]

Autoren: Prof. Dr. rer. nat. Uwe Fricke Institut für Pharmakologie Klinikum der Universität zu Köln Gleueler Str. 24 50931 Köln email: [email protected]

Dr. rer. nat. Anette Zawinell Wissenschaftliches Institut der AOK Kortrijker Str. 1 53177 Bonn email: [email protected] Layout: Heidi Klinger Grafik: Ulrich Birtel Pharmazeutisch-technische Assistenz: Gudrun Billesfeld Sylvia Ehrle Andrea Hall Sandra Heric Manuela Steden Homepage: Aktuelle Informationen zum Thema erhalten Sie unter www.wido.de.

2 GKV-Arzneimittelindex

Die vorliegende Publikation wurde im Rahmen des Forschungsprojekts GKV- Arzneimittelindex erstellt:

Träger des GKV-Arzneimittelindex

AOK-Bundesverband, Bonn BKK Bundesverband, Essen IKK-Bundesverband, Bergisch Gladbach Bundesverband der landwirtschaftlichen Krankenkassen, Kassel Verband der Angestellten-Krankenkassen e.V., Siegburg Arbeiter-Ersatzkassen-Verband e.V., Siegburg Bundesknappschaft, Bochum Kassenärztliche Bundesvereinigung, Berlin Zentralinstitut für die kassenärztliche Versorgung in der Bundesrepublik Deutschland, Berlin ABDA – Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände/ Deutscher Apo- thekerverband e.V., Berlin

Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Ent- nahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Daten- verarbeitungsanlagen bleiben auch bei nur auszugsweiser Verwertung vorbe- halten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergü- tungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes.

3 GKV-Arzneimittelindex

Die vorliegende Publikation ist ein Beitrag des GKV-Arzneimittelindex im Wis- senschaftlichen Institut der AOK (WIdO) und weder eine Meinungsäußerung des AOK-Bundesverbandes noch des WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Die Verwendung von Teilen der Original-WHO- Publikation „Guidelines for ATC classification and DDD assignment“ für die Klassifikationsarbeiten im GKV-Arzneimittelindex im WIdO wurden dem WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology angezeigt.

Wichtiger Hinweis Die Erkenntnisse in der Medizin unterliegen laufendem Wandel durch For- schung und klinische Erfahrungen. Sie sind darüber hinaus vom wissenschaftlichen Standpunkt der Beteiligten als Ausdruck wertenden Dafürhaltens geprägt. Wegen der großen Datenfülle sind Unrichtigkeiten gleichwohl nicht immer auszuschließen. Alle Angaben erfolgen insoweit nach bestem Wissen, aber ohne Gewähr. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungshinweise und Applikationsformen können Autoren, Herausgeber und Verlag keine Ge- währ übernehmen. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen und anhand der Beipackzettel der verwendeten Präparate in eigener Verantwortung auf ihre Richtigkeit über- prüft werden.

4 GKV-Arzneimittelindex

Wissenschaftliche Berater des GKV-Arzneimittelindex:

Prof. Dr. med. Björn Lemmer Institut für Pharmakologie und Toxikologie Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Universität Heidelberg Maybachstraße 14-16 68169 Mannheim

Prof. Dr. med. Martin J. Lohse Institut für Pharmakologie der Universität Würzburg Versbacher Straße 9 97078 Würzburg

Dr. med. Klaus Mengel Höferstr. 15 68199 Mannheim

Prof. Dr. med. Gerhard Schmidt Zentrum Pharmakologie und Toxikologie der Universität Göttingen Robert-Koch-Straße 40 37075 Göttingen

Prof. Dr. med. Hasso Scholz Institut für Experimentelle und klinische Pharmakologie und Toxikologie Universitäts-Krankenhaus Eppendorf Martinstraße 52 20246 Hamburg

5 Vorwort

Vorwort

Der GKV-Arzneimittelindex im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) unter der gemeinsamen Trägerschaft der Spitzenverbände der Krankenkas- sen, der Kassenärztlichen Bundesvereinigung, des Zentralinstituts für die kassenärztliche Versorgung sowie der Bundesvereinigung Deutscher Apothe- kerverbände sorgt seit 1981 für Transparenz im deutschen Arzneimittelmarkt. Dabei wird die Erfassung von Umfang und Struktur der vertragsärztlichen Arzneimittelverordnungen in Deutschland erst dadurch ermöglicht, dass das anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikationssystem (ATC-System) der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als wesentliche methodische Grund- lage im Rahmen des GKV-Arzneimittelindex verwendet wird.

Durch eine Kooperation zwischen der Weltgesundheitsorganisation und dem Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) wurde die Anwendung dieses ATC-Klassifikationssystems zur Untersuchung des Arzneimittelverbrauchs auch für den deutschsprachigen Nutzer ermöglicht. Seit Januar 2001 steht damit auch diesem Nutzerkreis das von der Weltgesundheitsorganisation erstellte und gepflegte anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikations- system (ATC-Code) mit definierten Tagesdosen zusammen mit einer ausführ- lichen Methodikbeschreibung in der deutschsprachigen Übersetzung zur Ver- fügung. Im Januar 2004 wurde die international gültige ATC-Klassifikation der WHO durch das Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung (BMGS) für amtlich erklärt. Diese Fassung wurde 2004 über das Deutsche Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) zur Verfü- gung gestellt.

Zur Weiterentwicklung des Klassifikations-Systems mit definierten Tagesdo- sen und einer Anpassung an die besonderen Gegebenheiten des deutschen Arzneimittelmarktes wurde im Auftrag des Bundesministeriums für Gesund- heit und Soziale Sicherung (BMGS) eine Arbeitsgruppe beim Kuratorium für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen eingesetzt, in der die maß- geblichen Fachkreise vertreten sind. Das Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung (BMGS) hat in Zusammenarbeit mit dieser ATC- Arbeitsgruppe im Jahre 2004 beschlossen, bei der Schaffung einer nationalen ATC/DDD-Klassifikation die bereits vorhandene Adaption der WHO- Klassifikation an den deutschen Markt zu Grunde zu legen, die im Rahmen des langjährigen Forschungsprojekts GKV-Arzneimittelindex (GKV-AI) im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) vorliegt. Mit der nun hier vorliegenden Stellungnahme des GKV-Arzneimittelindex im WIdO wurden die von den pharmazeutischen Herstellern im Rahmen des Anhörungsverfahrens

6 Vorwort

eingesammelten Anmerkungen zur bestehenden ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung des GKV-Arzneimittelindex inhaltlich geprüft und entsprechend bewertet. Der GKV-Arzneimittelindex im WIdO wird die Anpassung der ATC-Klassifikation einschließlich der DDD-Angaben auf Beschluss der ATC- Arbeitsgruppe sowie nach Abstimmung mit dem BMGS vornehmen. Diese Fassung kann dann damit 2005 vom BMGS amtlich gemacht werden.

Die große Verbreitung der ATC-Klassifikation und DDD-Systematik – sowohl auf nationaler wie auch auf internationaler Ebene – belegt den hohen praktischen Nutzen dieser Klassifikation, die nur durch die engagierte Arbeit von Prof. Dr. Uwe Fricke, Dr. Judith Günther und Dr. Anette Zawinell ermöglicht wird. Für ihre engagierte Arbeit möchten wir uns an dieser Stelle bedanken, da nur ihr unermüdlicher Einsatz eine Klassifikationsdatenbank wie die des GKV-Arzneimittelindex – mit inzwischen mehr als 135.000 Arzneimitteleinträ- gen – am Leben erhält sowie die vorliegende Publikation ermöglicht hat. Wir möchten darüber hinaus den pharmakologischen Gutachtern des GKV- Arzneimittelindex Prof. Dr. Björn Lemmer, Prof. Dr. Martin J. Lohse, Dr. Klaus Mengel, Prof. Dr. Gerhard Schmidt und Prof. Dr. Hasso Scholz unseren besonderen Dank für die langjährige fachliche Unterstützung aussprechen. Un- ser Dank gilt weiterhin den pharmazeutischen Assistenzkräften im GKV- Arzneimittelindex Gudrun Billesfeld, Sylvia Ehrle, Andrea Hall, Sandra Heric sowie Manuela Steden für ihre tatkräftige Unterstützung. Darüber hinaus dan- ken wir allen, die bei der Fertigstellung der Stellungnahme mitgewirkt haben. Dabei gebührt der Dank insbesondere Gabi Brückner, Kai Bungarz, Andreas Keller, Heidi Klinger und Ulla Mielke im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO), die durch die Datenbetreuung, das Erfassen, die Gestaltung der Tex- te sowie die Durchsicht des Manuskripts zum Gelingen dieses Projekts beige- tragen haben.

Bonn, im November 2004 Katrin Nink und Helmut Schröder

7 Inhaltsverzeichnis

Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung...... 12 1.1 Der GKV-Arzneimittelindex...... 12 1.2 Internationales ATC/DDD-System...... 13 1.2.1 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology...... 13 1.2.2 WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology...... 14 1.3 Deutsches ATC/DDD-System ...... 15 1.3.1 GKV-Arzneimittelindex: Kontinuierliche Pflege ...... 15 1.3.2 Amtliche Klassifikation: Jährliches Update...... 17

2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifika- tionssystem ...... 19 2.1 Grundsätzliche Bemerkungen ...... 19 2.1.1 Struktur ...... 19 2.1.2 Nomenklatur ...... 20 2.2 Umfang des ATC-Klassifikationssystems...... 20 2.3 Grundregeln der Klassifikation ...... 21 2.3.1 Allgemeine Prinzipien ...... 21 2.3.2 Klassifikation von Monopräparaten...... 23 2.3.3 Klassifikation von Kombinationspräparaten ...... 24 2.3.4 Klassifikation von Phytopharmaka, Homöopathika und Anthroposophika ...... 25 2.4 Änderungen der ATC-Klassifikation ...... 26

3 Die DDD Festlegung...... 27 3.1 Definition...... 27 3.2 Grundregeln für die DDD-Festlegung...... 28 3.2.1 Monopräparate ...... 28 3.2.2 Kombinationspräparate...... 30 3.2.3 Andere Faktoren ...... 32 3.2.3.1 Gruppen mit „fixen Dosen“...... 32 3.2.3.2 Depotzubereitungen...... 32 3.2.3.3 Intermittierende Dosierung...... 33 3.2.3.4 Behandlungsdauer...... 33 3.2.4 Verwendete Einheiten...... 33 3.2.5 Priorisierung von Informationsquellen für die Ermittlung der DDD...... 35 3.2.5.1 WHO-Empfehlung aus Index und Guidelines ...... 35 3.2.5.2 Literaturangaben...... 36 3.2.5.3 Durchschnittliche Hersteller-DDD ...... 36 3.2.5.4 Individuelle Dosierungsempfehlung gemäß Zulassung...... 37 3.2.6 Grundregeln bei der DDD-Festlegung gemäß einer individuellen Herstellerempfehlung – Ergänzungen zum Regelwerk der WHO ...... 37 3.2.6.1 Allgemeine Grundregeln ...... 37

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3.2.6.2 Angaben zur Anwendungshäufigkeit ...... 39 3.2.6.3 Angaben zur Dosierungseinheit...... 40 3.2.6.4 DDD-Berechnung bei Kombinationspackungen...... 43

4 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Pflanzliche ATC/DDD ...... 47 4.1 Strukturänderungen spezifischer ATC-Gruppen ...... 47 4.1.1 Andere Antidysmenorrhoika...... 47 4.1.2 Andere hyperämisierende Zubereitungen...... 49 4.2 Neuer ATC (5. Ebene) oder Änderung eines ATC...... 51 4.2.1 Pfefferminzöl, Kombinationen ...... 51 4.2.2 Serenoa repens ...... 52 4.2.3 Serenoa repens, Kombinationen ...... 54 4.2.4 Baldrian...... 55 4.2.5 Baldrianwurzelextrakt, Kombinationen...... 56 4.2.6 Johanniskrautextrakt...... 57 4.2.7 Ginkgo biloba...... 59 4.2.8 Hamamelis...... 62 4.2.9 Silymarin ...... 63 4.2.10 Brennnesselkraut/-wurzelextrakt...... 65 4.2.11 Teufelskrallenwurzelextrakt ...... 67 4.2.12 Myrtol...... 68 4.2.13 Melissenblätterextrakt...... 69 4.2.14 Cineol...... 70 4.2.15 Crataegus-Glykoside ...... 71 4.2.16 Birkenblätterextrakt...... 72 4.2.17 Rosskastaniensamenextrakt...... 73 4.2.18 Lichen islandicus ...... 74 4.2.19 Änderung der pflanzlichen ATC-Bedeutung...... 76 4.3 Empfehlungen zu DDD-Änderungen...... 78 4.3.1 Efeublätterextrakt...... 78

5 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chemische ATC/DDD ...... 80 5.1 Strukturänderungen spezifischer ATC-Gruppen ...... 80 5.1.1 Impfstoffe...... 80 5.1.2 Bisphosphonate ...... 82 5.1.3 Fluorchinolone ...... 85 5.1.4 Heparine ...... 85 5.1.5 Zentral wirkende Abmagerungsmittel...... 86 5.1.6 Phosphatbinder...... 88 5.1.7 Makrolide ...... 89 5.1.8 Interferone ...... 90 5.1.9 Selektive Immunsuppressiva ...... 91 5.1.10 Antidepressiva ...... 91 5.2 Neuer ATC (5. Ebene) oder Änderung eines ATC...... 93 5.2.1 Lactulose ...... 93 5.2.2 Benfotiamin...... 94

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5.2.3 Benfotiamin und Pyridoxin ...... 95 5.2.4 Calciumcarbonat...... 96 5.2.5 Magnesiumhydrogenphosphat...... 97 5.2.6 Magnesiumaspartat ...... 98 5.2.7 Chondroitinsulfat...... 99 5.2.8 Calciumfolinat ...... 99 5.2.9 Oxaceprol ...... 101 5.2.10 Magnesiumaspartathydrobromid/ Magnesiumglutamathydrobromid...... 101 5.2.11 Cyproteron ...... 103 5.2.12 Leuprorelin...... 104 5.2.13 BCG-Impfstoff ...... 106 5.2.14 Lamotrigin ...... 107 5.2.15 Sulpirid...... 108 5.2.16 Clonidin...... 110 5.2.17 Flunarizin ...... 111 5.2.18 Ambroxol...... 112 5.2.19 Humanes menopausales Gonadotropin...... 113 5.3 Empfehlungen zu DDD-Änderungen...... 115 5.3.1 Serotonin-5HT3-Antagonisten ...... 115 5.3.2 HMG-CoA Reduktasehemmer ...... 117 5.3.3 Protonenpumpenhemmer ...... 119 5.3.4 Propafenon ...... 122 5.3.5 Rosiglitazon ...... 124 5.3.6 Mebeverin ...... 125 5.3.7 Ajmalin...... 126 5.3.8 Metoprolol ...... 128 5.3.9 Lactulose ...... 129 5.3.10 Gallopamil...... 131 5.3.11 Oxybutynin...... 132 5.3.12 Cefuroxim ...... 134 5.3.13 Erythromycin...... 135 5.3.14 Clarithromycin...... 137 5.3.15 Nitroxolin...... 138 5.3.16 Goserelin ...... 139 5.3.17 Interferon beta-1a ...... 140 5.3.18 Sirolimus ...... 142 5.3.19 Acemetacin ...... 143 5.3.20 Colchicin ...... 144 5.3.21 Buprenorphin ...... 145 5.3.22 Zolmitriptan ...... 146 5.3.23 Topiramat...... 148 5.3.24 Ropinirol...... 149 5.3.25 Pramipexol...... 151 5.3.26 Risperidon...... 152 5.3.27 Proguanil, Kombinationen...... 153 5.3.28 Albendazol ...... 154 5.3.29 Testosteron...... 155 5.3.30 Cyproteron ...... 157 5.3.31 Propiverin...... 158 5.3.32 Moxifloxacin ...... 159 5.3.33 Lamotrigin ...... 160 5.3.34 Beclomethason ...... 162

10 Inhaltsverzeichnis

5.3.35 Fenofibrat...... 163 5.3.36 Procyclidin ...... 165 5.3.37 Adalimumab...... 166 5.3.38 Amoxicillin und Enzyminhibitoren ...... 166 5.3.39 Zink...... 168 5.3.40 Magnesium ...... 169 5.3.41 Humanes menopausales Gonadotropin...... 170 5.3.42 Bicalutamid ...... 171

6 Anhang: Unterlagen der Hersteller...... 173

11 Das ATC-Klassifikationssystem

1 Einleitung

1.1 Der GKV-Arzneimittelindex

Seit Einführung des GKV-Arzneimittelindex im Jahre 1981 ist eine kontinuierliche Beobachtung und Analyse des deutschen Arzneimittelmarktes möglich. Damit wird ein maßgeblicher Beitrag zur Transparenz im deutschen Arznei- mittelmarkt für eine zweckmäßige, sichere und wirtschaftliche Arzneitherapie in der Bundesrepublik Deutschland geleistet.

Das Projekt wird seit mehr als 20 Jahren von allen Spitzenverbänden der Ge- setzlichen Krankenversicherung (namentlich vom AOK-Bundesverband, dem BKK Bundesverband, dem IKK-Bundesverband, dem Bundesverband der landwirtschaftlichen Krankenkassen, dem Verband der Angestellten- Krankenkassen, dem Arbeiter-Ersatzkassen-Verband und der Bundesknapp- schaft), der Kassenärztlichen Bundesvereinigung, dem Zentralinstitut für die kassenärztlichen Versorgung in der Bundesrepublik Deutschland und der Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände (ABDA) gemeinsam ge- tragen.

Basis des GKV-Arzneimittelindex sind die innerhalb eines Jahres zu Lasten der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) ausgestellten Rezeptblätter zur ambulanten Arzneitherapie, die über öffentliche Apotheken abgegeben werden. Bis zum Jahr 2001 wurde aus diesen Rezepten eine repräsentative Stichprobe gezogen. Seit 2002 werden alle zu Lasten der Gesetzlichen Kran- kenversicherung verordneten Arzneimittel in Form einer Vollerhebung im GKV-Arzneimittelindex erfasst, die im Hinblick auf unterschiedliche Fragestel- lungen analysiert werden können.

Um eine tiefer gehende Analyse der erhobenen Daten zu ermöglichen, bedarf es eines einheitlichen und transparenten Klassifikationssystems für die ambulant verwendeten Arzneimittel. Seit Projektbeginn wird für die Klassifikation von Arzneimitteln im Rahmen des GKV-Arzneimittelindex daher das von der WHO entwickelte, international anerkannte anatomisch-therapeutisch- chemische Klassifikationssystem (ATC-Klassifikation) eingesetzt (WHO Col- laborating Centre for Drug Statistics Methodology 2004a; WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, 2004b). Dieses Klassifikationssystem berücksichtigt sowohl die chemische Struktur, die pharmakologische Wirkung wie auch das therapeutische Anwendungsgebiet eines Wirkstoffs und bietet

12 Das ATC-Klassifikationssystem

damit eine zusammenfassende Betrachtung sämtlicher Merkmale des Wirk- stoffs. Mit Veränderungen bzw. Erweiterungen des internationalen Arzneimit- telmarktes muss auch das ATC-Klassifikationssystem ständig überarbeitet und angepasst werden. Diese Aufgabe hat im Auftrag der WHO das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology in Oslo übernommen.

1.2 Internationales ATC/DDD-System

1.2.1 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology

Seit 1981 empfiehlt das Europabüro der WHO, in internationalen Untersu- chungen zum Arzneimittelverbrauch das ATC/DDD-System anzuwenden. In diesem Zusammenhang und zur weiteren Förderung der Methodik wurde 1982 mit dem WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHO-Zentrum für die Erarbeitung der Methodik der Arzneimittelstatistik) eine zentrale Stelle geschaffen, die für die Koordination der Anwendung der ATC/DDD-Methodik verantwortlich ist. Das WHO-Zentrum war bisher beim Norsk Medisinaldepot (NMD, Norwegisches Medizinaldepot) angesiedelt. Seit Januar 2002 befindet sich das WHO-Zentrum beim nationalen Gesundheits- amt von Norwegen. Da sich schon bald nach der Gründung der Bedarf für ein international standardisiertes ATC/DDD-System als Basis für Untersuchungen zum Arzneimittelverbrauch zeigte, wurde das WHO-Zentrum 1996 direkt dem WHO-Hauptquartier in Genf unterstellt (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2004b).

Gemäß den Vereinbarungen zwischen der WHO und der Norwegischen Re- gierung liegen die Hauptaufgaben des WHO-Zentrums in der Entwicklung und Pflege des ATC/DDD-Systems. Dazu gehören die

• Klassifikation der Arzneimittel gemäß dem ATC-System. Priorität hat dabei die Klassifikation von Monopräparaten. International verfügbare Kom- binationspräparate (d. h. wichtige fixe Kombinationen) werden so weit wie möglich erfasst, • Festlegung von DDD für Arzneimittel, denen ein ATC-Code zugeordnet wurde, • Überprüfung und – soweit notwendig – Überarbeitung des ATC-Klassifi- kationssystems und der DDD,

13 Das ATC-Klassifikationssystem

• Förderung und Begleitung der praktischen Anwendung des ATC-Systems durch Kooperation mit Wissenschaftlern, die sich mit Untersuchungen des Arzneimittelverbrauchs befassen. Über die Ziele des ATC/DDD-Systems und die zugrunde liegende Metho- dik zur ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung sowie deren Weiterent- wicklung legt das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodo- logy jährlich einen aktuellen Bericht vor, der mittlerweile in Englisch und Spanisch sowie in Kooperation zwischen dem WIdO und der WHO in Deutsch erscheint (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodo- logy 2004a-d).

1.2.2 WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology

Zur Unterstützung des international agierenden WHO-Zentrums in Oslo wurde 1996 die Internationale Arbeitsgruppe der WHO für die Methodik der Arz- neimittelstatistik (WHO International Working Group für Drug Statistics Me- thodology) eingerichtet. Diese Arbeitsgruppe besteht aus zwölf von der WHO ernannten Fachleuten aus den Bereichen Klinische Pharmakologie, Arznei- mittelverbrauch, Arzneimittelzulassung, Arzneimittelevaluation, Statistik und Medizin. Die Mitglieder der Arbeitsgruppe vertreten unterschiedliche Anwen- der des ATC/DDD-Systems sowie verschiedene Nationen, die die sechs WHO-Weltregionen repräsentieren.

Die wichtigsten Aufgaben der internationalen Arbeitsgruppe sind:

• Wissenschaftliche Weiterentwicklung des ATC/DDD-Systems • Diskussion und Verabschiedung aller neuen ATC-Codes, DDD- Festlegungen und Änderungen bereits existierender ATC-Codes und DDD • Weiterentwicklung des ATC/DDD-Systems als internationalen Standard für Untersuchungen des Arzneimittelverbrauchs • Überarbeitung – soweit notwendig – der Richtlinien für die Zuordnung und Änderung von ATC-Codes und DDD • Überarbeitung – soweit notwendig – der Antragsverfahren auf Zuordnung oder Änderung von ATC-Codes und DDD, um sicherzustellen, dass diese konsistent und transparent sind • Bewertung der Quellen und der Validität von Statistiken über den internationalen Arzneimittelverbrauch und Förderung einer systematischen sta-

14 Das ATC-Klassifikationssystem

tistischen Erhebung von umfassenden Daten über den Arzneimittelkon- sum in allen Ländern und Regionen, die das ATC/DDD-System als internationalen Standard anwenden • Entwicklung von Methoden, Handbüchern und Richtlinien zur praktischen und angemessenen Anwendung des ATC/DDD-Systems in Arzneimittel- verbrauchsstudien unter verschiedenen Bedingungen, insbesondere solcher, die sich auf die Entwicklungsländer beziehen • Zusammenarbeit mit anderen Arbeitsgruppen, die in Initiativen zum ratio- nalen Einsatz von Arzneimitteln eingebunden sind, um Methoden zur Er- hebung des Arzneimittelverbrauchs in die Bedarfsanalyse und die Ergeb- nisbewertung von Interventionen mit dem Ziel zu integrieren, den Einsatz von Arzneimitteln zu verbessern.

1.3 Deutsches ATC/DDD-System

1.3.1 GKV-Arzneimittelindex: Kontinuierliche Pflege

Die Klassifikationsdatenbank des GKV-Arzneimittelindex wird im Wissen- schaftlichen Institut der AOK (WIdO) gepflegt. Unterstützt wird das Institut bei dieser Arbeit durch ein Gutachtergremium aus dem Fachbereich der Pharma- kologie.

Wie auf internationaler Ebene bedarf es aufgrund der dynamischen Entwick- lung des Arzneimittelmarktes auch in Deutschland einer ständigen Anpas- sung und Überarbeitung der Daten und der zugrunde liegenden Klassifikati- onssystematik. Hierbei erfolgt die Vergabe von ATC-Codes und definierten Tagesdosen (DDD) streng nach den Empfehlungen der WHO (WHO Collabo- rating Centre for Drug Statistics Methodology 2004a-d), soweit diese die Ab- bildung der nationalen Gegebenheiten in ausreichendem Maße gewährleis- ten.

Da das internationale ATC/DDD-System aber nicht in jedem Fall die spezifischen Belange des deutschen Arzneimittelmarktes berücksichtigen kann, wie beispielsweise die Klassifikation von nationalen phytotherapeutischen und anthroposophischen bzw. homöopathischen Spezialitäten sowie von Kombi- nationsarzneimitteln, werden seit Beginn der Projektarbeit des GKV- Arzneimittelindex entsprechende Ergänzungen und Erweiterungen des internationalen ATC/DDD-Systems unter größtmöglicher Wahrung der Kompatibi- lität mit dem WHO-Standard vorgenommen. Hierzu zählen beispielsweise die

15 Das ATC-Klassifikationssystem

Vergabe von deutschen ATC-Codes für chemisch-synthetische bzw. pflanzliche Wirkstoffe, die noch keinen international gültigen Code besitzen, und die Festlegung nationaler definierter Tagesdosen, wo keine international binden- den definierten Tagesdosen veröffentlicht sind. Der GKV-Arzneimittelindex publiziert hierzu jährlich ein ATC-Code-Verzeichnis (Erste Auflage: Schwabe 1985, letzte aktuelle Fassung: Fricke, Günther, Zawinell April 2004). Seit 2002 werden das ATC-Code-Verzeichnis und die zugrundeliegende Methodik zur Vergabe von ATC-Codes sowie DDD im GKV-Arzneimittelindex (Erste Auflage Fricke und Günther 2002, letzte aktuelle Fassung: Fricke, Günther, Zawinell April 2004) benutzerfreundlich als CD-ROM-Version kombiniert und in dieser Form jährlich veröffentlicht.

Aktualisierung des ATC/DDD-Systems Das ATC- und DDD-Verzeichnis der WHO wird einmal jährlich aktualisiert (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2004a und c) und vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology jeweils zu Beginn eines neuen Jahres (Januar) publiziert. Dieser ATC-Index enthält alle bisher vergebenen ATC-Codes von der 1. bis zur 5. Ebene zusammen mit den derzeit international geltenden definierten Tagesdosen für Einzelsubstan- zen.

Darüber hinaus werden ebenfalls jährlich die Leitlinien der WHO für die ATC- Klassifikation und die Festlegung von definierten Tagesdosen (DDD) in ihrer aktuell geltenden Version veröffentlicht (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2004b und d).

Beide Veröffentlichungen können nach Erhalt einer Zugangsberechtigung auch über das Internet eingesehen werden (www.whocc. no).

Sobald die jährliche Neuauflage des ATC-Index mit DDD durch das WHO- Zentrum publiziert ist, werden die Neuerungen in das deutsche System trans- feriert.

Das deutsche ATC-System integriert damit das aktuell geltende, international bindende ATC/DDD-System der WHO vollständig, auch wenn einige der gelisteten Wirkstoffe in Deutschland nicht zugelassen sind.

Darüber hinaus unterliegen auch die ATC-Codes und DDD der deutschen Arzneimittelspezialitäten, die international nicht erfaßt sind, einem Wandel. Aus diesem Grund werden die aktualisierten ATC-Codes und DDD im GKV- Arzneimittelindex einmal jährlich – im Frühjahr – publiziert.

16 Das ATC-Klassifikationssystem

1.3.2 Amtliche Klassifikation: Jährliches Update

Zur Weiterentwicklung des Klassifikations-Systems mit definierten Tagesdo- sen und Anpassung an die besonderen Gegebenheiten des deutschen Arz- neimittelmarktes wurde im Auftrag des Bundesministeriums für Gesundheit und Soziale Sicherung (BMGS) eine Arbeitsgruppe (ATC-Arbeitsgruppe) beim Kuratorium für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen (KKG) eingesetzt, in der die maßgeblichen Fachkreise vertreten sind.

Das Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung (BMGS) hat in Zusammenarbeit mit der ATC-Arbeitsgruppe im Rahmen seiner ersten Sit- zung am 19. April 2004 beschlossen, bei der Schaffung einer nationalen ATC/DDD-Klassifikation die bereits vorhandene Adaption der WHO- Klassifikation an den deutschen Markt zu Grunde zu legen, die im Rahmen des langjährigen Forschungsprojekts GKV-Arzneimittelindex (GKV-AI) im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) vorliegt.

Die Projektträger des GKV-Arzneimittelindex haben sich bereit erklärt, dem BMGS die ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung (Uwe Fricke, Judith Gün- ther und Anette Zawinell: Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. Methodik der ATC- Klassifikation und DDD-Festlegung. ATC-Index mit DDD-Angaben. Bonn 2004, CD-ROM, ISBN: 3-922093-28-0) zur Verfügung zu stellen. Damit kön- nen die entsprechenden Arbeiten des GKV-Arzneimittelindex im Rahmen der Aufgaben des § 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V genutzt werden. Auch nach der Wei- tergabe an die ATC-Arbeitsgruppe – für die gemäß §73 Abs.8 Satz 5 SGB V vorgesehene Nutzung – verbleiben alle mit der Klassifikationsarbeit im GKV- Arzneimittelindex verbundenen Nutzungs- und Verwertungsrechte weiterhin bei den Projektträgern des GKV-Arzneimittelindex.

Das Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung (BMGS) hat mit Schreiben vom 10. Mai 2004 die Verbände der pharmazeutischen Indust- rie aufgefordert, aufbauend auf der Version der ATC/DDD-Klassifikation des GKV-Arzneimittelindex im WIdO (Stand: April 2004 verfügbar als pdf-Datei unter: http://www.wido.de/Arzneimittel/ATC/atc-index.pdf) bis zum 02. Juli 2004 Vorschläge zur Anpassung dieses Systems einzureichen. In der zweiten Sitzung der ATC-Arbeitsgruppe des KKG am 16.07.2004 wurden die Rück- meldungen der pharmazeutischen Hersteller, die über die jeweiligen Verbän- de eingesammelt wurden, vom BMGS vorgestellt. Die ATC-Arbeitsgruppe hat sich darauf verständigt, dass das WIdO die eingereichten Unterlagen sichten soll, und hierzu eine Entscheidungsvorlage erstellt. Diese wird drei Wochen vor der dritten Sitzung der ATC-Arbeitsgruppe am 3. Dezember 2004 über die

17 Das ATC-Klassifikationssystem

Geschäftsstelle der ATC-Arbeitsgruppe bei der KKG im BMGS den Teilneh- mern der ATC-Arbeitsgruppe zur Verfügung gestellt. Das WIdO hat mit der hier vorliegenden Zusammenstellung die Anträge inhaltlich geprüft und bewertet.

18 Das ATC-Klassifikationssystem

2 Das anatomisch-therapeutisch- chemische (ATC) Klassifika- tionssystem

2.1 Grundsätzliche Bemerkungen

2.1.1 Struktur

Im anatomisch-therapeutisch-chemischen (ATC) Klassifikationssystem werden Arzneimittel entsprechend dem Organ oder dem Organsystem, auf das sie einwirken, und nach ihren chemischen, pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften in verschiedene Gruppen eingeteilt.

Die Arzneimittel werden auf fünf Ebenen in Gruppen eingeteilt. Es gibt 14 Hauptgruppen (1. Ebene) mit einer pharmakologischen/therapeutischen Un- tergruppe (2. Ebene). Die 3. und 4. Ebenen sind chemische/pharmakologische/therapeutische Untergruppen und die 5. Ebene benennt den chemischen Wirkstoff. Die 2., 3. und 4. Ebene bezeichnet häufig pharmakologische Untergruppen, wenn diese geeigneter erscheinen als eine therapeutische oder chemische Untergruppe.

Beispiel: C Kardiovaskuläres System (1. Ebene, anatomische Hauptgruppe) C01 Herztherapie (2. Ebene, therapeutische Untergruppe) C01A Herzglykoside (3. Ebene, pharmakologische Untergruppe) C01A A Digitalisglykoside (4. Ebene, chemische Untergruppe) C01A A02 Acetyldigoxin (5. Ebene, chemische Substanz)

Das ATC-System ist streng genommen kein therapeutisches Klassifikations- system. Auf allen ATC-Ebenen können ATC-Codes gemäß den pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels zugeordnet werden. Die Unterglie- derung nach dem Wirkungsmechanismus ist jedoch häufig recht grob, weil eine zu detaillierte Klassifikation nach dem Wirkprinzip oft dazu führt, dass

19 Das ATC-Klassifikationssystem

eine Untergruppe nur einen Wirkstoff enthält, was so weit wie möglich vermieden werden soll (z. B. Antidepressiva). Einige ATC-Gruppen haben sowohl chemische als auch pharmakologische Untergruppen (z. B. die ATC- Gruppe J05A – Direkt wirkende antivirale Mittel). Wenn ein Wirkstoff sowohl die Kriterien einer chemischen als auch einer pharmakologischen 4. Ebene erfüllt, sollte er normalerweise der pharmakologischen Gruppe zugeordnet werden.

2.1.2 Nomenklatur

Bevorzugt werden im internationalen ATC-System bei der Benennung eines ATC-Codes internationale Freinamen (INN; International Nonproprietary Na- mes). Falls keine INN-Bezeichnungen verfügbar sind, werden in der Regel amerikanische (USAN; United Stated Adopted Name) oder britische (BAN; British Approved Name) Bezeichnungen verwendet.

Für den deutschen Arzneimittelmarkt werden die seitens der WHO vorgeschlagenen Bezeichnungen übernommen, soweit diese auch im deutschen Sprachraum Verwendung finden. Andernfalls werden die Bezeichnungen ge- mäß der bevorzugten Nomenklatur der aktuellsten Version der Pharmazeuti- schen Stoffliste (Pharmazeutische Stoffliste) gewählt. Die Stoffliste stellt die regelmäßig überarbeitete deutsche Referenzliste für Arzneimittelbezeichnun- gen im deutschsprachigen Raum dar.

Die Bezeichnung der verschiedenen ATC-Ebenen richtet sich gemäß WHO nach dem Arzneistoffglossar der WHO (WHO Pharmacological Action and Therapeutic Use of Drugs – List of Terms).

2.2 Umfang des ATC-Klassifikationssystems

Das Zentrum der WHO in Oslo nimmt Neueinträge in die ATC-Klassifikation auf Antrag der Anwender des Systems auf. Hierzu zählen pharmazeutische Hersteller, Zulassungsbehörden und Wissenschaftler. Kriterien der Antrag- stellung sind den Publikationen oder der Homepage des WHO-Zentrums zu entnehmen (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2004b). Bei der Bearbeitung priorisiert das WHO-Zentrum vor allem Fertig- arzneimittel, die klar definierte Wirkstoffe mit einer INN-Bezeichnung enthalten und bestimmte Kriterien erfüllen, die in den Richtlinien der WHO (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2004b, 2004d) nachge- lesen werden können. Komplementäre und traditionelle Arzneimittel sowie

20 Das ATC-Klassifikationssystem

Phytopharmaka werden im Allgemeinen nicht in das ATC-System aufgenommen. Somit deckt das ATC/DDD-System der WHO den deutschen Arzneimit- telmarkt nicht vollständig ab.

Erweiterung der WHO-ATC-Klassifikation und DDD-Vergabe in Deutsch- land Das derzeit geltende Klassifikationssystem der WHO weist spezifische Lü- cken für den deutschen Arzneimittelmarkt auf. So sind als Besonderheiten des deutschen Arzneimittelmarktes zusätzliche Klassifikationen für den Be- reich der Phytotherapeutika, der homöopathischen und der anthroposophischen Arzneimittel notwendig. Darüber hinaus müssen vor allem im Markt- segment der Kombinationspräparate neue ATC-Codierungen geschaffen werden, um eine ausreichende Übersicht über solche Kombinationspräparate zu erhalten, die für den deutschen Arzneimittelmarkt von besonderer Rele- vanz sind, international jedoch nur eine geringere Marktbedeutung besitzen.

2.3 Grundregeln der Klassifikation

2.3.1 Allgemeine Prinzipien

Arzneimittel werden nach den Richtlinien der WHO gemäß der wesentlichen therapeutischen Anwendung ihres Hauptwirkstoffs klassifiziert. Dabei gilt als Grundregel, dass jede pharmazeutische Zubereitung (d. h. ähnliche Bestand- teile, Stärke und Darreichungsform) nur einen ATC-Code erhält. Hierbei wird die Hauptindikation von der WHO auf Grundlage der verfügbaren Fachlitera- tur festgelegt.

Ein Arzneimittel kann mehr als einen ATC-Code erhalten, wenn es in zwei oder mehr Dosierungsstärken oder Zubereitungen mit eindeutig unterschiedlicher therapeutischer Anwendung verfügbar ist.

Unterschiedliche Zubereitungen für topische und systemische Anwendung erhalten ebenfalls getrennte ATC-Codes.

21 Das ATC-Klassifikationssystem

Beispiel: Prednisolon in Monopräparaten erhält verschiedene ATC-Codes, da es in verschiedenen therapeutischen Anwendungsgebieten und in verschiedenen lokalen Applikationsformen eingesetzt wird:

A07E A01 Intestinale Antiphlogistika C05A A04 Hämorrhoidenmittel zur topischen Anwendung D07A A03 Dermatika H02A B06 Corticosteroide zur systemischen Anwendung R01A D02 Nasale Dekongestiva S01B A04 Ophthalmika S02B A03 Otologika

In ihren Richtlinien weist die WHO darauf hin, dass die wesentliche, international bedeutsame therapeutische Anwendung nicht immer den nationalen Gegebenheiten bzw. dem nationalen Zulassungsstatus entsprechen muss. Da mit dem GKV-Arzneimittelindex das Ziel verbunden ist, insbesondere den deutschen Arzneimittelmarkt abbilden, besteht in diesen Fällen die Notwen- digkeit, zusätzlich zu den von der WHO vorgeschlagenen ATC-Codierungen eigene ATC-Codierungen zu schaffen. Dies ist unter anderem dann der Fall, wenn die von der WHO festgelegte Hauptindikation nicht dem in Deutschland üblichen Anwendungsgebiet entspricht. Darüber hinaus können national geltende Empfehlungen zur Arzneimitteltherapie die Klassifikation in anderen als von der WHO empfohlenen ATC-Ebenen nahe legen.

Um bei Bedarf weiterhin international kompatible Vergleichszahlen liefern zu können, wurden diese deutschen ATC-Codes mit dem gemäß den Richtlinien der WHO international gültigen „Zielcode“ programmtechnisch verbunden.

Beispiel: Gemäß den Richtlinien der WHO sollen Antihistaminika-haltige Präparate, die häufig auch als Antiemetika eingesetzt werden, unter R06 – Antihistaminika zur systemischen Anwendung – klassifiziert werden.

Da es im bundesdeutschen Arzneimittelmarkt Zubereitungen gibt, die vornehmlich als Antiemetika (ATC-Hauptgruppe A) und nicht zur Behandlung allergischer Erkrankungen (ATC-Hauptgruppe R) eingesetzt werden, wurde auf nationaler Ebene unter A04A B – Antihistaminika – eine eigene 4. Ebene für diese Präparate geschaffen. Damit wird für Deutschland eine Analyse ge- mäß der zugelassenen Indikationsgebiete ermöglicht. Bei Auswertungen ge- mäß dem internationalen Standard werden alle Arzneimittel, die sich unter A04A B befinden, unter dem international gültigen „Zielcode“ R06 – Anti-

22 Das ATC-Klassifikationssystem

histaminika zur systemischen Anwendung – gezählt.

Im Normalfall haben verschiedene Stereoisomeren unterschiedliche ATC- Codes. Ausnahmen werden in den Richtlinien für die jeweilige ATC-Gruppe beschrieben.

Ein neuer Wirkstoff, der nicht eindeutig zu einer bereits vorhandenen ATC- Gruppe verwandter Wirkstoffe der 4. Ebene gehört, wird in der Regel einer X- Gruppe („Andere Arzneimittel“) zugeordnet. Um zu vermeiden, dass es auf der 4. Ebene mehrere Gruppen gibt, die nur einen einzigen Wirkstoff enthalten, werden neue Gruppen auf der 4. Ebene nur dann gebildet, wenn es mehr als einen Wirkstoff gibt, der dieser Gruppe zugeordnet werden kann. Als Fol- ge davon werden neue und innovative Arzneimittel häufig einer Gruppe für „Andere Arzneimittel“ (X-Gruppe) zugeordnet. Ist jedoch damit zu rechnen, dass in näherer Zukunft mehr als ein Wirkstoff eingeführt wird, kann eine neue 4. Ebene geschaffen werden.

Prodrugs erhalten in der Regel eigene ATC-Codes, wenn sich die Dosierun- gen unterscheiden und/oder wenn Prodrug und aktiver Metabolit unterschiedliche Freinamen tragen.

Beispiel:

J01C A08 Pivmecillinam J01CA 11 Mecillinam

2.3.2 Klassifikation von Monopräparaten

Monopräparate werden folgendermaßen definiert:

• Zubereitungen, die einen Wirkstoff enthalten (einschließlich Mischung der Stereoisomeren) • Arzneimittel, die zusätzlich zu einem Wirkstoff Hilfsstoffe enthalten, um die Stabilität der Zubereitung zu erhöhen (z. B. Impfstoffe, die geringe An- tibiotikamengen enthalten), um die Dauer der Wirkung zu erhöhen (z. B. Depotzubereitungen) und/oder um die Resorption zu verbessern (z. B. verschiedene Lösungsmittel in diversen Dermatika), werden ebenfalls als Monopräparate betrachtet.

23 Das ATC-Klassifikationssystem

2.3.3 Klassifikation von Kombinationspräparaten

Präparate mit mehr als einem Wirkstoff werden als Kombinationspräparate betrachtet. Sie werden nach folgenden Grundregeln klassifiziert: a) Kombinationspräparate mit zwei oder mehr Wirkstoffen, die derselben 4. Ebene angehören, werden normalerweise auf der 5. Ebene mit den Codes 20 oder 30 klassifiziert.

Ergänzend zur WHO werden in Deutschland soweit möglich Kombinati- onspräparate mit mehr als zwei chemisch-synthetischen Wirkstoffen, die derselben 4. Ebene angehören, auf der 5. Ebene mit dem Code 20 und Kombinationspräparate mit mehr als zwei pflanzlichen Wirkstoffen, die derselben 4. Ebene angehören, auf der 5. Ebene mit dem Code 30 klassifiziert. Beispiel: N01B B02 Lidocain N01B B04 Prilocain N01B B20 Kombinationen (z. B. Lidocain und Prilocain)

A03A P01 Pfefferminzblätter A03A P03 Fenchelfrüchte A03A P30 Kombinationen (z. B. Pfefferminzblätter und Fenchelfrüch- te) b) Kombinationspräparate mit mehr als zwei Wirkstoffen, die nicht derselben 4. Ebene angehören, werden mit Codes der 50er Reihe klassifiziert.

Beispiel: R06A A02 Diphenhydramin R06A A52 Diphenhydramin, Kombinationen

Verschiedene Kombinationspräparate mit demselben Wirkstoff als Haupt- wirkprinzip erhalten im Normalfall denselben ATC-Code. Daher werden Präparate, die die Kombinationen Phenylpropanolamin + Brompheniramin und Phenylpropanolamin + Cinnarizin enthalten, jeweils mit dem Code R01B A51 klassifiziert.

Besitzt ein Wirkstoff innerhalb einer 4. Ebene keinen eigenen siebenstelli- gen ATC-Code, werden ergänzend zur WHO Kombinationen dieses Wirk-

24 Das ATC-Klassifikationssystem

stoffs mit anderen Mitteln auf der 5. Ebene mit der Codeendziffer 50 klassifiziert. Beispiel: A07F A Mikrobielle Antidiarrhoika A07F A50 Mikrobielle Antidiarrhoika, Kombinationen c) Kombinationspräparate, die psycholeptische Arzneistoffe enthalten, die nicht unter N05 – Psycholeptika – oder N06 – Psychoanaleptika – klassifiziert sind, werden auf eigenen 5. Ebenen mit Codes der 70-er Serien eingeordnet.

Beispiel: N02B A71 – Acetylsalicylsäure, Kombinationen mit Psycholeptika (Präpa- rate, die neben Psycholeptika weitere Wirkstoffe enthalten, werden ebenfalls hier klassifiziert).

Zusätzlich zu den aktuell geltenden ATC-Codierungen der WHO wurden in Deutschland weitere ATC-Codierungen geschaffen, die eine Analyse Psycho- leptika-haltiger Zubereitungen erlauben, die nicht unter N05 – Psycholeptika – eingruppiert wurden. Die betroffenen Zubereitungen erhalten gemäß der WHO-Empfehlung eigene 5. Ebenen unter Verwendung der entsprechenden 70er Serie. Einige Kombinationspräparate, die Psycholeptika enthalten, wurden auf einer separaten 3. oder 4. Ebene klassifiziert (z. B. A03C – Spasmolytika in Kombi- nation mit Psycholeptika).

Einigen bedeutenden Kombinationspräparaten, z. B. Beta-Rezeptoren- blockern und Diuretika, wurden eigene ATC-Codes der 3. oder 4. Ebene zugeordnet.

2.3.4 Klassifikation von Phytopharmaka, Homöopathika und Anthroposophika

Homöopathische und anthroposophische Zubereitungen erhalten soweit mög- lich eigene ATC-Codes, die auf der 4. Ebene mit dem Buchstaben H gekennzeichnet sind.

Beispiel: A01A Stomatologika A01A H Homöopathische und anthroposophische Stomatologika

25 Das ATC-Klassifikationssystem

Pflanzliche Zubereitungen erhalten soweit möglich eigene ATC-Codes, die auf der 4. Ebene mit dem Buchstaben P gekennzeichnet sind.

Beispiel: G04B Andere Urologika, inkl. Spasmolytika G04B P Pflanzliche Urologika

2.4 Änderungen der ATC-Klassifikation

Nach den Richtlinien der WHO sollen Änderungen des bestehenden internationalen ATC-Systems auf ein Minimum reduziert bleiben. Entsprechende Änderungswünsche müssen per Antrag beim WHO-Zentrum eingereicht werden. Sollen diese Anträge berücksichtigt werden, müssen diverse Kriterien erfüllt sein, die in den Richtlinien zur Änderung der ATC-Klassifikation nach- gelesen werden können (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Me- thodology 2004b, 2004d).

Das jährliche Update der WHO-Klassifikation wird direkt nach der offiziellen Publikation in das deutsche Klassifikationssystem des GKV-Arzneimittelindex übertragen. Kollidieren neue WHO-Codierungen mit bereits vorhandenen deutschen ATC-Codierungen, werden diese zugunsten der WHO- Codierungen auf andere Plätze verschoben.

26 Die DDD Festlegung

3 Die DDD Festlegung

3.1 Definition

Um die Mengenkomponente der Arzneimittelverordnungen genauer erfassen zu können, bedarf es einer definierten Größe, die nur den medizinisch be- gründeten Bedarf eines Arzneimittels berücksichtigt und unabhängig ist von markttechnischen Einflüssen wie Preisänderungen und Änderungen der Pa- ckungsgröße.

Als unabhängige Vergleichsgröße hat sich hier die definierte Tagesdosis eines Arzneimittels (defined daily dose; DDD) etabliert. Die allgemein anerkannte Definition dieser Größe lautet:

Die DDD ist die angenommene mittlere tägliche Erhaltungsdosis für die Hauptindikation eines Arzneimittels bei Erwachsenen.

Bei der DDD handelt es somit um eine rein rechnerische Größe, die nicht unbedingt die empfohlenen Dosierungen oder die tatsächlich angewendeten Dosierungen (prescribed daily dose, PDD) eines Arzneimittels wiedergibt.

Die Dosierungen für einen bestimmten Patienten oder eine Patientengruppe können sich in Abhängigkeit von individuellen Gegebenheiten wie Körperge- wicht und Alter oder pharmakokinetischen Faktoren von der DDD unterscheiden.

Sind gravierende Unterschiede zwischen den DDD- und den PDD-Werten zu erkennen, so müssen diese bei der Erstellung und Beurteilung von Arzneimit- telverbrauchsstatistiken diskutiert werden. Hierfür ist es notwendig, dass vor der Interpretation der Verbrauchszahlen die Berechnungsgrundlagen der wirkstoffbezogenen definierten Tagesdosen bekannt sind.

Ziel des GKV-Arzneimittelindex ist es, den Arzneimittelverbrauch in Deutsch- land für den ambulanten Bereich, der zu Lasten der GKV abgerechnet wird, zu beschreiben. Daher ist es in einigen Fällen notwendig, von der Systematik der WHO abzuweichen, um Unstimmigkeiten zu den deutschen Gegebenhei- ten zu vermeiden. Dies ist unter anderem dann der Fall, wenn die von der WHO festgelegte Hauptindikation mit zugeordneter DDD nicht dem in Deutschland üblicherweise eingesetzten Anwendungsgebiet und den empfohlenen Tagesdosen entspricht. Darüber hinaus wurden abweichend von der

27 Die DDD Festlegung

WHO auf nationaler Ebene auch für topische Zubereitungen, Sera, Impfstoffe, antineoplastische Mittel, allgemeine und lokale Anästhetika und Kontrastmittel DDD festgelegt. Die hierfür entwickelte Systematik zur DDD-Vergabe für Arz- neimittel in Deutschland bzw. notwendige Abweichungen von der WHO- Systematik werden im folgenden Kapitel und in den jeweiligen Kommentaren zu den einzelnen ATC-Hauptgruppen eingehend beschrieben und erläutert.

Die WHO weist darauf hin, dass die in DDD angegebenen Arzneimittel- verbrauchsdaten nur eine grobe Schätzung des Arzneimittelkonsums wieder- geben, nicht ein exaktes Bild des tatsächlichen Verbrauchs. Mit der DDD steht eine feste Maßeinheit zur Verfügung, mit deren Hilfe Wissenschaftler, unabhängig vom Preis und von der Darreichungsform, Trends beim Arznei- mittelverbrauch abschätzen und Vergleiche zwischen verschiedenen Bevölke- rungsgruppen anstellen können.

3.2 Grundregeln für die DDD-Festlegung

Wird eine neue DDD festgelegt, werden verschiedene Literaturquellen benutzt, um den besten Überblick über die tatsächliche oder erwartete Verwen- dung eines Arzneistoffs zu bekommen.

In ihren Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung gibt die WHO einige grundsätzliche Regeln für die Berechnung einer DDD vor (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2004b). Bei der DDD- Festlegung für den deutschen Arzneimittelmarkt werden diese Empfehlungen als bindend angesehen. Begründete Abweichungen bzw. Ergänzungen im deutschen ATC/DDD-System sind im folgenden Kapitel entsprechend mar- kiert.

3.2.1 Monopräparate

Monopräparate sind Arzneimittel, die nur einen wirksamen Bestandteil (ein- schließlich stereoisomerer Mischungen) enthalten.

Die DDD für Monopräparate basieren normalerweise auf einer Monotherapie. Ausnahmen von dieser Regel werden in den Richtlinien angeführt:

28 Die DDD Festlegung

• Mittlere Erwachsenendosis für die Hauptindikation nach dem ATC-Code. Bezieht sich die empfohlene Dosis auf das Körpergewicht, wird für einen Erwachsenen ein Gewicht von 70 kg angenommen. Dabei ist darauf hinzuweisen, dass die für Erwachsene festgelegte DDD auch für spezielle Kinder-Darreichungsformen (z. B. Mixturen, Suppositorien) gilt. Ausnah- men bestehen bei einigen Produkten, die ausschließlich für Kinder bestimmt sind, z. B. Wachstumshormone und Fluoridtabletten.

Abweichend von der WHO werden im deutschen System für Zubereitun- gen, die ausschließlich zur Anwendung bei Kindern bestimmt sind, gemäß der Standardliteratur zur pädiatrischen Arzneimittelbehandlung eigene Kinder-DDD für Kinder mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 25 Kilogramm festgelegt. Als Standardliteratur werden folgende Werke zu Ra- te gezogen:

- Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharma- ceutical Press, London. - von Harnack G A, Janssen F (2003): Pädiatrische Dosistabellen. 13. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart. - Haffner, Schulz, Schmid, Braun (2004): Normdosen gebräuchlicher Arzneistoffe und Drogen. 10. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesell- schaft, Stuttgart.

Diese Kinder-DDD sollen die zugelassenen Herstellerdosierungen für Kin- der berücksichtigen. • Bei der Festlegung der DDD wird normalerweise die Erhaltungsdosis bevorzugt. Einige Arzneimittel werden mit unterschiedlichen Initialdosen eingesetzt, ohne dass sich dies in der DDD widerspiegelt. • Im Allgemeinen wird die therapeutische Dosis verwendet. Besteht jedoch die Hauptindikation in der Prophylaxe, wird diese Dosis verwendet, z. B. bei Fluoridtabletten (A01A A01) und einigen Malariamitteln. • Eine DDD wird gewöhnlich nach dem vom Hersteller angegebenen Inhalt (Stärke) des Präparates festgelegt. Unterschiedliche Salze einer Substanz erhalten im Normalfall keine unterschiedlichen DDD. Ausnahmen werden in den Richtlinien der jeweiligen ATC-Gruppen beschrieben. Zum Beispiel wird bei den DDD von Malariamitteln die Menge der Base zugrunde gelegt. Ergänzend zur WHO erfolgt die DDD-Berechnung für den deutschen Arz- neimittelmarkt soweit möglich auf dem üblicherweise verwendeten Salz bzw. auf der zugrunde liegenden Base oder Säure, um auch bei stark von-

29 Die DDD Festlegung

einander abweichenden Molekulargewichten der verschiedenen Salze eine Vergleichbarkeit der Arzneistoffmenge pro DDD zu gewährleisten. • Verschiedene Stereoisomeren erhalten normalerweise jeweils getrennte DDD und ATC-Codes. Die DDD von Stereoisomeren werden bei den jeweiligen ATC-Gruppen angegeben. • Prodrugs, denen kein eigener ATC-Code zugeordnet wurde, erhalten im Normalfall auch keine eigene DDD. • Die DDD für unterschiedliche Darreichungsformen desselben Arzneimittels ist häufig identisch. Unterschiedliche DDD können dann vergeben werden, wenn die Bioverfügbarkeit für die verschiedenen Applikationswege (z. B. orale und parenterale Verabreichung von Morphin) stark variiert oder wenn die Darreichungsformen mit unterschiedlichen Indikationen verwendet werden. Wenn der Einsatz parenteraler Darreichungsformen nur einen kleinen Teil des Gesamtverbrauchs ausmacht, erhalten die entsprechenden Zubereitungen keine eigene DDD, auch wenn die Bioverfügbarkeit der oralen Darreichungsform von diesen stark abweicht. • Parenterale Zubereitungen für die intravenöse (i.v.) und intramuskuläre (i.m.) Applikation haben dieselbe DDD. • Sind seitens der WHO keine DDD-Vorgaben vorhanden, werden für den nationalen Bereich entweder so genannte durchschnittliche Hersteller-DDD berechnet oder die DDD gemäß der zugelassenen Herstellerdosierung festgelegt. Die zugrunde liegende Methodik ist den Kapiteln 3.2.5.3 bzw. 3.2.6 zu entnehmen. Die DDD ist fast immer ein Kompromiss und beruht auf einer Analyse der zur Verfügung stehenden Informationen, einschließlich der in verschiedenen Ländern verwendeten Dosierungen, falls diese Information verfügbar ist. In manchen Fällen ist die DDD eine Dosis, die nur selten – wenn überhaupt – verschrieben wird, da sie einen Mittelwert von zwei oder mehreren häufig verwendeten Dosierungsempfehlungen darstellt.

3.2.2 Kombinationspräparate

Die Klassifikation erfolgt nach folgenden Regeln:

DDD für Kombinationspräparate werden festgelegt, indem die Kombination prinzipiell als eine Tagesdosis gezählt wird, ganz gleich, wie viele Wirkstoffe sie enthält. Enthält ein Therapieplan eines Patienten z. B. zwei Monopräpara- te, wird der Verbrauch gemessen, indem die DDD jedes der beiden Monoprä- parate einzeln gezählt wird. Enthält ein Therapieplan jedoch ein Kombinati-

30 Die DDD Festlegung

onspräparat mit zwei Wirkstoffen, ist der in DDD gemessene Verbrauch normalerweise niedriger, weil die DDD für das Kombinationspräparat nur einmal gezählt wird.

Beispiel I: Behandlung mit zwei Arzneimitteln mit je einem Wirkstoff:

Arzneimittel A: Tabletten mit 20 mg Wirkstoff X (DDD = 20 mg) Arzneimittel B: Tabletten mit 25 mg Wirkstoff Y (DDD = 25 mg)

Das Dosierungsschema von täglich 1 Tablette A plus 1 Tablette B wird als Verbrauch von 2 DDD gezählt.

Beispiel II: Behandlung mit einem Kombinationspräparat, das zwei Wirkstoffe enthält:

Arzneimittel C: Tabletten mit 20 mg Wirkstoff X und 12,5 mg Wirkstoff Y.

Die DDD des Kombinationspräparats wird als 1 DE1 = 1 Tablette ausgewiesen.

Das Dosierungsschema 1 Tablette C täglich wird als 1 DDD gezählt (obwohl dies 1,5 DDD der einzelnen Wirkstoffe entspricht).

Bei der DDD-Zuweisung für Kombinationspräparate werden folgende Prinzi- pien angewandt:

1. Bei Kombinationspräparaten (außer Kombinationspräparate zur Be- handlung der Hypertonie; siehe Punkt 2 weiter unten), deren ATC- Code den Hauptwirkstoff bezeichnet (d. h. bei Kombinationen der 50er und 70er Serien und für einige Kombinationen der 4. Ebene), sollte die DDD des Kombinationspräparates der DDD des Hauptwirkstoffs entsprechen.

2. Bei Kombinationspräparaten zur Behandlung der Hypertonie (d. h. ATC-Gruppen C02L, C02N, C03E, C07B-F, C08 and C09) basieren die DDD auf der mittleren Anzahl der täglichen Dosierungsintervalle. Dies bedeutet, dass 1 Tablette als DDD für Kombinationspräparate gilt, die einmal täglich gegeben werden, während 2 Tabletten als DDD für Kombinationspräparate gilt, die zweimal täglich gegeben werden,

1 Eine DE entspricht einer Dosiseinheit

31 Die DDD Festlegung

und 3 Tabletten als DDD für Kombinationspräparate gilt, die dreimal täglich gegeben werden etc. Diese Regel bedeutet, dass die zugewie- senen DDD von den DDD für den Hauptwirkstoff (gemäß ATC-Code) abweichen können.

3. Bei einigen ATC-Gruppen wurde entschieden, fixe DDD für alle Kom- binationspräparate zuzuweisen, die z. B. in Anzahl Tabletten, unab- hängig von deren Dosisstärke, angegeben werden. Diese Regeln sind in den Kapiteln der jeweiligen ATC-Hauptgruppe in dieser Veröffentli- chung aufgeführt (z. B. ATC-Gruppen A02AD, A02BD und A02BX).

4. Eine Liste aller Kombinationspräparate der international gültigen Klas- sifikation, bei denen die zugewiesene DDD von den beiden oben auf- geführten Regeln abweicht, ist beim WHO-Zentrum erhältlich und kann zudem auf der Website (http://www.whocc.no/atcddd/) aufgeru- fen werden.

3.2.3 Andere Faktoren

3.2.3.1 Gruppen mit „fixen Dosen“

Bei einigen Präparategruppen erschien es am zweckmäßigsten, den durchschnittlichen Einsatz innerhalb einer Gruppe zu schätzen statt exakte Dosen für jedes einzelne Präparat festzulegen, z. B. Hustenmittel in ATC-Gruppe R05 und Multivitaminpräparate in ATC-Gruppe A11. So kann bei den Multivi- taminen die Zusammensetzung der verschiedenen Präparate unterschiedlich sein, die durchschnittliche empfohlene Dosierung ist jedoch üblicherweise dieselbe. Solche DDD werden als „fixe Dosen“ bezeichnet.

Für Augentropfen zur Glaukomtherapie wurde in den verschiedenen Unter- gruppen – ungeachtet der jeweiligen Dosisstärke – eine fixe DDD festgelegt. Diese basiert auf der Annahme, dass ungeachtet der Stärke pro Applikation nur ein Tropfen je Auge verabreicht wird.

Wurden fixe Dosen festgelegt, werden diese in den Richtlinien zu den entsprechenden Untergruppe näher beschrieben.

3.2.3.2 Depotzubereitungen

Depotzubereitungen (z. B. Darreichungsformen mit verzögerter Freisetzung) erhalten im Normalfall die gleiche DDD wie schnell freisetzende Darrei- chungsformen. Ausnahmen von dieser Regel werden in den Richtlinien zu

32 Die DDD Festlegung

den entsprechenden Untergruppen beschrieben.

3.2.3.3 Intermittierende Dosierung

Bei einigen therapeutischen Stoffgruppen, z. B. Hormonen, werden viele Prä- parate intermittierend angewendet. In solchen Fällen wird die verabreichte Dosis durch die Anzahl der Tage im Behandlungszeitraum dividiert, um die mittlere Tagesdosis zu erhalten. Dies bedeutet, dass medikamentenfreie Zeit- räume zwischen den Behandlungsphasen in den gesamten Behandlungszeit- raum einbezogen werden. Diese Regel gilt auch für Arzneimittel wie antipsy- chotisch wirksame Depotpräparate und Kontrazeptiva, die intermittierend angewendet werden. In den folgenden Kapiteln zu den jeweiligen ATC- Hauptgruppen findet sich ein Hinweis auf der entsprechenden 4. Ebene, wenn die Behandlungspausen bei der DDD-Festlegung berücksichtigt wurden.

3.2.3.4 Behandlungsdauer

Die Behandlungsdauer wird normalerweise bei der Festlegung der DDD nicht berücksichtigt, auch wenn das Arzneimittel nur über einen kurzen Zeitraum angewendet wird. Ausnahmen von dieser Regel werden bei den entsprechenden ATC-Gruppen erläutert.

3.2.4 Verwendete Einheiten

Bei Monopräparaten werden die DDD so weit wie möglich als Wirkstoffmen- gen angegeben, wobei folgende Maßeinheiten verwendet werden: g (Gramm), mg (Milligramm), µg (Mikrogramm), mmol (Millimol), E (Einheit), TSD E (Tausend Einheiten) und MIO E (Million Einheiten). Die Abkürzung E für Einheit (engl. unit) wird sowohl für international gebräuchliche als auch für andere Einheiten verwendet.

Bei Kombinationspräparaten oder Zubereitungen, bei denen eine DDD aus verschiedenen Gründen nicht als Wirkstoffmenge angegeben werden kann, wird die Einheit DE (Dosiseinheit, engl. UD, unit dose) verwendet:

• Tabletten, Zäpfchen, Pessare etc.: 1 DE entspricht 1 Tablette, 1 Zäpfchen, 1 Pessar etc.

• Pulver zur oralen Anwendung:

33 Die DDD Festlegung

1 DE entspricht 1 Gramm Pulver. Wenn die DDD für ein orales Pulver in Gramm angegeben wird, bezieht sich dies auf die Menge des aktiven Be- standteils.

• Pulver in abgeteilten Dosen zur oralen Anwendung: 1 DE entspricht 1 abgeteilten Dosis des Pulvers.

• Pulver zur Injektion: 1 DE entspricht 1 Gramm Pulver. Wenn die DDD für ein Pulver zur Injekti- on in Gramm angegeben wird, bezieht sich dies auf die Menge des aktiven Bestandteils.

• Pulver zur Inhalation: 1 DE entspricht einer abgeteilten Dosis des Pulvers, z. B. 1 Kapsel.

• Flüssige Zubereitungen zur oralen Anwendung (Mixturen, Sirupe etc.): 1 DE entspricht 5 ml der Zubereitung.

• Flüssige Zubereitungen zur parenteralen Anwendung (Injektion): 1 DE entspricht 1 ml der Zubereitung.

• Flüssige Zubereitungen zur rektalen Anwendung: 1 DE entspricht 1 ml der Zubereitung.

• Flüssige Zubereitungen zur Inhalation: 1 DE entspricht 1 ml der Zubereitung

• Klistiere: 1 DE entspricht 1 Klistier.

• Pflaster zur transdermalen Anwendung: 1 DE entspricht 1 Pflaster.

• Creme zur vaginalen Anwendung: 1 DE entspricht 1 Dosis bzw. 1 Anwendung.

34 Die DDD Festlegung

Die Art der Verabreichung wird mit folgenden Kürzeln gekennzeichnet:

AS = Augensalbe R = rektal AT = Augentropfen S.C. = subkutanes Implan- tat Inhal = Inhalation SL = sublingual/bukkal N = nasal T = topisch O = oral TD = transdermal P = parenteral V = vaginal

Allgemein geltende Volumeneinheiten für die DDD-Berechnung Bei Berücksichtigung der individuellen Herstellerempfehlungen werden über die Empfehlungen der WHO hinausgehend folgende Einheiten verwendet: - 1 Teelöffel entspricht 5 ml - 1 Esslöffel entspricht 15 ml - 1 Likörglas entspricht 20 ml - 1 Wasserglas entspricht 200 ml - 1 Scheidenspülung wurde mit 100 ml festgelegt - Bei Desinfektionsmitteln wurde eine durchschnittliche DDD von 20 ml festgelegt - Bei Gurgellösungen wurden bei fehlenden Mengenangaben 15 ml (entspricht einem Esslöffel) als Einzeldosis angenommen - 1 Messerspitze entspricht 1 g.

3.2.5 Priorisierung von Informationsquellen für die Ermittlung der DDD

Die Vergabe von wirkstoffspezifischen DDD erfolgt in Deutschland nach einer einheitlichen Priorisierung.

3.2.5.1 WHO-Empfehlung aus Index und Guidelines

Soweit eine Empfehlung durch das WHO Collaborating Centre in Oslo vorliegt, wird zur Berechnung präparatespezifischer Tagesdosen die empfohlene WHO-DDD zugrunde gelegt. In seltenen Fällen kann allerdings von den WHO-Angaben abgewichen werden, nämlich dann, wenn das durch die WHO zugrunde gelegte Anwendungsgebiet und/oder empfohlene Tagesdosis ge- mäß Zulassung offensichtlich nicht mit den deutschen Gegebenheiten in Ein-

35 Die DDD Festlegung

klang zu bringen ist. Die Entscheidung, von der WHO-Empfehlung abzuweichen, trägt den spezifischen Gegebenheiten in Deutschland Rechnung. Dabei wird in den Fällen, die nationale Anpassungen notwendig machen, auf die mittlere tägliche Erhaltungsdosis der Fachinformationen zurückgegriffen – sofern sich diese aus den Dosierungsempfehlungen ableiten lässt.

3.2.5.2 Literaturangaben

Liegen keine DDD-Empfehlungen seitens der WHO vor, dafür aber Angaben in allgemein akzeptierten Standardwerken der Fachliteratur, werden die substanzspezifischen DDD anhand dieser Angaben berechnet. In solchen Fällen wird neben der DDD auch die verwendete Literaturquelle genannt. Als Standardwerke wurden insbesondere zu Rate gezogen:

• Martindale (2002): The complete drug reference, 33. edition. Pharmaceu- tical Press, London. • von Harnack G A, Janssen F (2003): Pädiatrische Dosistabellen. 13. Auf- lage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart. • Haffner, Schulz, Schmid, Braun (2004): Normdosen gebräuchlicher Arz- neistoffe und Drogen. 10. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart.

Die DDD-Vergabe für Phytopharmaka erfolgt in der Regel nach derselben Methodik wie für chemisch-synthetische Stoffe. Soweit für einzelne Pflanzen- zubereitungen Empfehlungen in Form von Monographien der Aufbereitungs- kommission E zur Verfügung stehen, werden diese als Basis für eine DDD- Berechnung zugrunde gelegt. Wurden für einen Phytopharmaka-ATC basierend auf den Veröffentlichungen des ehemaligen Bundesgesundheitsamtes (BGA) bzw. des heutigen Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinpro- dukte (BfArM) verbindliche DDD-Werte festgelegt, wird dies an den entsprechenden Stellen in den folgenden Kapiteln zu den ATC-Hauptgruppen vermerkt. 3.2.5.3 Durchschnittliche Hersteller-DDD

Ist eine DDD-Empfehlung durch die WHO nicht verfügbar, so werden für den bundesdeutschen Arzneimittelmarkt substanzspezifische durchschnittliche Tagesdosen nach den Dosierungsempfehlungen der Hersteller aus Fachin- formation bzw. Gebrauchsinformation oder aus den allgemein akzepierten Standardwerden der Fachliteratur berechnet. Für jedes Präparat wird in Ü- bereinstimmung mit der WHO die durchschnittliche bei Erwachsenen empfohlene Erhaltungsdosis ermittelt. Die derart erhobenen Werte werden über alle

36 Die DDD Festlegung

Hersteller arithmetisch gemittelt und in Richtung der am häufigsten ausgesprochenen Herstellerempfehlung auf- bzw. abgerundet. Erfolgt die Berech- nung über eine Hauptindikation, ist dies in den folgenden Kapiteln dokumentiert. Ansonsten handelt es sich bei der angegebenen Hersteller-DDD um die gemittelte DDD über alle zugelassenen Indikationen.

Eine durchschnittliche Hersteller-DDD wird üblicherweise erst dann berechnet, wenn mehr als zwei verordnungs- bzw. umsatzrelevante Präparate mit gleichem ATC, gleichem Indikationsgebiet und vergleichbarer Herstelleremp- fehlung in der Datenbank des GKV-Arzneimittelindex registriert sind.

3.2.5.4 Individuelle Dosierungsempfehlung gemäß Zulassung

Sind die oben genannten Voraussetzungen zur Berechnung einer mittleren Hersteller-DDD nicht erfüllt, wird die DDD gemäß den für das Arzneimittel spezifischen Herstellerempfehlungen ermittelt. Hierzu werden mit absteigen- der Wichtigkeit Fachinformationen, die Angaben aus der aktuellen Roten Liste (Rote Liste Service GmbH 2003), Gebrauchsinformationen, ABDA- Datenbank-Informationen, Internet-Informationen oder Herstellerinformatio- nen per Telefon/Fax/Post hinzugezogen. Auch bei Rückmeldung der pharmazeutischen Hersteller, die die vom GKV-Arzneimittelindex ermittelte DDD im Rahmen des Anhörungsverfahrens verändert haben wollen, werden die mittleren Hersteller-DDDs zur Überprüfung herangezogen.

3.2.6 Grundregeln bei der DDD-Festlegung gemäß einer individuellen Herstellerempfehlung – Ergänzungen zum Regelwerk der WHO

3.2.6.1 Allgemeine Grundregeln

Die definierte Tagesdosis (DDD) eines Arzneimittels ist gemäß WHO- Definition die durchschnittliche Erhaltungsdosis in der jeweiligen Hauptindika- tion, die bei Erwachsenen pro Tag vermutlich eingesetzt wird. Die Festlegung von Hauptindikation und dazugehöriger Erhaltungsdosis obliegt derzeit dem Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology der WHO in Oslo.

Um dem WHO-Zentrum nicht vorzugreifen, wird bei der DDD-Festlegung für ein bestimmtes Arzneimittel auf nationaler Ebene die mittlere Erhaltungsdosis gemittelt über alle angegebenen Indikationsgebiete zugrunde gelegt. Hiervon wird nur dann abgewichen, wenn bereits von der WHO für eine Wirkstoff- gruppe eine Hauptindikation festgelegt wurde, nach der die bisher verfügba- ren DDD ermittelt wurden. Wird bei der Berechnung einer Hersteller-DDD

37 Die DDD Festlegung

eine Hauptindikation angenommen, wird dies in den Kapiteln zu den einzelnen ATC-Hauptgruppen dokumentiert.

Beispiel: N06A X02 – Tryptophan: durchschnittliche Hersteller-DDD von 1000 mg nur für die Behandlung von Schlafstörungen.

Formulierungen wie „Regeldosis“, „im Allgemeinen“ und „zur Dauertherapie“ werden als Empfehlungen für die Erhaltungsdosis gewertet. Unberücksichtigt bleiben dagegen Formulierungen wie beispielsweise „falls erforderlich“ und „nach Bedarf“. Werden Angaben zur Anwendungshäufigkeit oder zur Applika- tionsmenge in Klammern gesetzt, werden diese als „falls erforderlich“- Formulierung gewertet und bei der DDD-Berechnung nicht berücksichtigt.

Werden für die DDD-Berechnung die Dosierungen der Akutbehandlung zugrunde gelegt, ist dies in den Kapiteln zu den einzelnen ATC-Hauptgruppen vermerkt.

Für die Festlegung der DDD gemäß den Dosierungsempfehlungen der Her- steller werden die Mittelwerte aus der niedrigsten und höchsten empfohlenen Tagesdosis für jede zugelassene Indikation arithmetisch gemittelt.

• Arzneimittel zur Anwendung bei Kindern Zubereitungen, die ausschließlich zur Anwendung bei Kindern bestimmt sind (Beispiel: Kindersuppositorien, Tabletten und Dragees zur oralen Anwendung bei Kindern, Kinder-Inhalate etc.), erhalten eine eigene Kinder-DDD. Die Be- rechnung der DDD erfolgt dabei gemäß den Grundregeln der WHO unter Be- rücksichtigung der Erhaltungstherapie in einem festgelegten Hauptindikati- onsgebiet gemäß ATC-Code bzw. gemittelt über alle zugelassenen Indikati- onsgebiete, wenn entsprechende WHO-Vorgaben fehlen. In der Regel werden die Dosierungsempfehlungen für Kinder mit einem mittleren Körpergewicht von 25 Kilogramm zugrunde gelegt. Dies entspricht etwa einem Alter von 7-8 Jahren.

38 Die DDD Festlegung

• Arzneimittel zu Anwendung bei Erwachsenen Die Berechnung der DDD erfolgt gemäß den Grundregeln der WHO auf Basis der Erhaltungstherapie in einem festgelegten Hauptindikationsgebiet gemäß ATC-Code bzw. gemittelt über alle zugelassenen Indikationsgebiete, wenn entsprechende WHO-Vorgaben fehlen. In der Regel werden die Dosierungsempfehlungen für Erwachsene mit einem mittleren Körpergewicht von 70 Kilogramm zugrunde gelegt. Bei Dosierungs- empfehlungen, die die Körperoberfläche berücksichtigen, wird die durchschnittliche Körperoberfläche eines Erwachsenen mit 1,8 m2 angenommen.

3.2.6.2 Angaben zur Anwendungshäufigkeit

Fehlen in der Dosierungsempfehlung zu einem Arzneimittel genauere Anga- ben zu Einzeldosis und Applikationshäufigkeit und sind stattdessen maximale Tagesdosen erwähnt, wird als DDD die halbmaximale Tagesdosis festgelegt.

Beispiel: Einzeldosis für einen Erwachsenen 1–2 Tabletten, maximale Tagesdosis 8 Tabletten: DDD = 4 Tabletten.

Wurden in den Herstellerempfehlungen Formulierungen wie „bis zu x mal täglich“ verwendet, so wurde zur DDD-Ermittlung mit „1–x mal täglich“ ge- rechnet.

Beispiel: „bis zu fünf mal täglich 1–3 Tabletten“ heißt demnach „1-5 mal 1–3 Tabletten pro Tag“. Nach der oben angegebenen Berechnungsweise sind das 1–15 Tabletten täglich, d. h. durchschnittlich 8 Tabletten pro Tag.

Wenn die Anwendung „zu den Mahlzeiten“ empfohlen wird, werden bei Er- wachsenen 3 Mahlzeiten pro Tag berechnet.

Beispiel: 1–2 Tabletten zu den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen bedeutet demnach: (3 +1) x 1–2 Tabletten pro Tag, d. h. 6 Tabletten pro Tag.

Wenn die Anwendung „mehrmals täglich“ empfohlen wird, wird eine viermali- ge Anwendung pro Tag zur DDD-Berechnung festgelegt.

Bei Dosierungsangaben, die sich auf die Häufigkeit der Stillmahlzeiten beziehen, wurde pro Tag eine sechsmalige Anwendung angenommen. Dies entspricht einer Stillmahlzeit alle 4 Stunden.

39 Die DDD Festlegung

Wenn die Dosierungsempfehlung des Herstellers nicht auf Tage, sondern auf Stunden bezogen wird, wird eine durchschnittliche Einnahmezeit von 12 Stunden pro Tag für die DDD-Berechnung zugrunde gelegt (entspricht einem „Arzneitag“ in der ambulanten Versorgung).

Beispiel: Bei der Empfehlung „alle 2 Stunden eine Tablette im Mund zergehen lassen“ wird die DDD auf 6 Tabletten festgelegt.

3.2.6.3 Angaben zur Dosierungseinheit

A. Feste Arzneiformen (z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien, Beutel)

Für eine Einzeldosis wird eine abgeteilte Arzneiform gemäß den WHO- Empfehlungen angenommen (Beispiel: 1 Tablette, 1 Suppositorium, 1 Beu- tel).

B. Halbfeste Arzneiformen (z. B. Pasten, Salben, Cremes)

• Allgemeine Grundregeln für die Berechnung von DDD bei Externa Die WHO hat für die meisten halbfesten Arzneiformen keine DDD- Empfehlungen erarbeitet. Darüber hinaus gibt es nur wenige quantitative An- gaben über die benötigte Menge von topisch anwendbaren Arzneimitteln (Ex- terna) in der Literatur. Übliche Mengen bei der Verordnung von Salben sind von Lembeck (Lembeck 1964) angegeben worden, jedoch ohne Angabe des Verordnungszeitraums. Weitere Angaben finden sich bei Arndt und Kollegen (Arndt und Clark 1979). Danach bedeckt 1 g Creme ungefähr eine Hautfläche von ca. 10 cm x 10 cm, 1 g Salbe etwa 10% mehr. Für eine einmalige Appli- kation von Creme oder Salbe werden ungefähr folgende Mengen benötigt:

Gesicht 2 g Hände 2 g Arm 3 g Rücken 3 g Brust und Bauch 3 g Bein 4 g

Für eine Lotion sollten diese Mengen verdoppelt werden.

Deutsche Dermatologen gehen davon aus, dass diese Zahlen auch auf deutsche Verhältnisse übertragbar sind. Andere quantitative Angaben sind nicht

40 Die DDD Festlegung

bekannt.

Da im Augenblick weder von Seiten der WHO noch aus der Literatur genauere Angaben zur Verfügung stehen, wird für den deutschen Arzneimittelmarkt für Externa eine Einzeldosis mit einer Menge von 1 g festgelegt. Unterschiede einzelner Arzneiformen (Lösungen, Lotionen, Creme, Salbe, Gel, Paste, Pu- der, Spray) werden im Allgemeinen nicht berücksichtigt. Angaben zur Länge des Salbenstrangs und zur Auftragdicke werden im Allgemeinen nicht be- rücksichtigt. Von diesem Vorgehen ist nur in begründeten Ausnahmefällen unter Angabe des Grundes abzuweichen.

Die durchschnittliche Tagesdosis errechnet sich aus dem Produkt von Einzel- dosis und Anwendungshäufigkeit. Fehlen Angaben zur Anzahl der Einzeldo- sen pro Tag, so wird die DDD mit 1 g festgelegt.

• Berechnung von DDD bei halbfesten Zubereitungen zur begrenzten lokalen Anwendung Bei halbfesten Zubereitungen, die nur auf lokal begrenzten Flächen eingesetzt werden (Stomatologika, antivirale Lippencremes, Warzenmittel, Augen- salben), wird die DDD mit einem Zehntel der konventionellen Einzeldosis für Externa, entsprechend 0,1 g pro Einzeldosis, berechnet.

• Berechnung von DDD für Pflasterzubereitungen Bei Arzneistoff-haltigen Pflasterzubereitungen, für die es keine international gültige DDD-Empfehlung seitens der WHO gibt, wird die DDD in Anlehnung an die Berechnungsregeln für halbfeste Arzneizubereitungen zur topischen Anwendung auf eine zu behandelnde Hautfläche von 10 x 10 cm2 festgelegt.

• Berechnung von Hersteller-DDD für Externa Sind die Voraussetzungen für die Berechnung einer Hersteller-DDD erfüllt, wird von dem o. a. Verfahren zur DDD-Berechnung nur dann abgewichen, wenn in der überwiegenden Zahl der Fälle bereits von den Herstellern genaue Angaben zur Salbenmenge pro Anwendung gegeben werden. Zur Berech- nung einer mittleren Hersteller-DDD müssen in diesem Fall von allen Herstel- lern genauere Angaben zur Applikationsmenge (g bzw. ml Externum pro An- wendung) und Applikationshäufigkeit (x mal pro Tag) vorliegen. Aus den DDD der individuellen Herstellerempfehlungen wird das arithmethische Mittel errechnet und in Richtung der am häufigsten ausgesprochenen Herstelleremp- fehlung auf- bzw. abgerundet (siehe Erläuterungen zur ATC-Hauptgruppe M).

41 Die DDD Festlegung

Um eine möglichst gute Vergleichbarkeit der angegebenen DDD zu erhalten, sollte die DDD-Berechnung innerhalb einer Wirkstoffgruppe nur nach jeweils einem Verfahren (basierend auf den Herstellerangaben zur Anwendungs- menge pro Applikation bzw. basierend auf der Richtmenge von 1 g pro Appli- kation) erfolgen.

C. Flüssige Arzneiformen (z. B. Tropfen, Säfte, Sprays, Lösungen)

• Allgemeine Grundregeln bei flüssigen Arzneiformen Fehlende Mengenangaben zu Tropfen und Sprays werden – soweit möglich – beim Hersteller direkt erfragt. Dies betrifft beispielsweise Angaben zur Trop- fenzahl pro ml bzw. g, zur Dichte flüssiger Zubereitungen und zur Volumen- angabe für einen Sprühstoß bei Sprayzubereitungen.

Sind keine anders lautenden Angaben verfügbar, da das Präparat bereits außer Handel ist bzw. der Hersteller eine nähere Auskunft verweigert, werden die folgenden durchschnittlichen Angaben verwendet:

- Bei wässrigen Tropfen: Der Wirkstoffgehalt von Tropfen wässriger Lösun- gen wird mit 20 Tropfen pro ml bzw. g berechnet.

- Bei ethanolhaltigen Tropfen: Der Wirkstoffgehalt von Tropfen ethanolhalti- ger Lösungen wird unabhängig vom Ethanolgehalt mit durchschnittlich 30 Tropfen pro ml bzw. g berechnet. Wenn ein Fertigarzneimittel noch weitere Bestandteile enthält, die die Viskosi- tät beeinflussen, kann der tatsächliche Tropfengehalt pro ml bzw. g von dem hier angegebenen Wert abweichen.

- Bei Sprayzubereitungen: Fehlen entsprechende Angaben, wird die Einzel- dosis pro Sprühstoß bei Sprays zur großflächigen Anwendung mit 1 ml angenommen, Sprühstöße von Sprays zur kleinflächigen lokalen Anwendung im Mund, Dosiersprays bei Nasentropfen und Aerosolen werden mit 0,1 ml berechnet.

• Augentropfen/Ophthalmika Wenn entsprechende Angaben fehlen, wird für halbfeste und flüssige Ophthalmika entsprechend der kleinen Fläche der Konjunktiven ein Zehntel der dermatologischen Standarddosis als Einzeldosis, entsprechend 0,1 ml bzw. g, angenommen.

Im Allgemeinen sind gemäß den Empfehlungen der WHO die DDD für Ophthalmika als Tagesdosis pro Auge zu verstehen (z. B. antibiotische Au-

42 Die DDD Festlegung

gentropfen, vitaminhaltige Augentropfen). Wird von dieser Grundregel abgewichen und bezieht sich die Tagesdosis auf die Behandlung beider Augen, ist dies im Kapitel zur ATC-Hauptgruppe S vermerkt (beispielsweise Glaukom- therapie, antiallergische Therapie, künstliche Tränen).

3.2.6.4 DDD-Berechnung bei Kombinationspackungen

Für jede in einer Kombinationspackung enthaltene Darreichungsform werden die DDD entsprechend den o. g. Grundregeln ermittelt. D. h. ist eine WHO- Empfehlung vorhanden, so wird diese als Basis für die Berechnung der DDD eines Kombinationspartners zugrunde gelegt. Ansonsten erfolgt die Berech- nung anhand der Priorisierung der verfügbaren Informationsquellen. Bei der DDD-Festlegung von Kombinationspackungen soll die therapeutische Intenti- on, die zur Verschreibung einer Kombinationspackung führt, berücksichtigt werden.

Bei Darreichungsformen, die gleichzeitig angewendet werden sollen, bestimmt der Kombinationspartner mit der geringeren DDD-Menge pro Packung die DDD der gesamten Kombinationspackung.

Beispiel: Kombinationspackung aus 15 ml Nasenspray (300 mg Wirkstoff) und 10 ml Augentropfen (200 mg Wirkstoff). Inhaltsstoff: Cromoglicinsäure:

Unter R01A C01 findet sich eine WHO-DDD für die nasale Zubereitung von Cromoglicinsäure mit 40 mg täglich. Für den Nasenspray ergeben sich auf Basis der WHO-Empfehlung demnach 7,5 Tagesdosen.

Die Augentropfen werden viermal täglich in jedes Auge verabreicht. Als mittlere Hersteller-DDD resultiert hieraus eine Tagestherapiedosis von 8 mg. Für die Augentropfen ergeben sich auf Basis der mittleren Hersteller-DDD demnach 25 Tagesdosen. Gemäß der o. g. Regel bestimmt der Kombinations- partner mit der geringeren DDD-Menge pro Packung die DDD der Kombinati- onspackung. In unserem Beispiel wäre dies der Nasenspray.

Eine Packung enthält demnach 7,5 Tagesdosen bei kombinierter Anwendung von Nasenspray und Augentropfen.

Kommen die in der Kombinationspackung enthaltenen Arzneimittel hingegen nacheinander zur Anwendung, werden die individuell ermittelten Tagesdosen addiert.

43 Die DDD Festlegung

Abweichungen von den genannten Regeln werden in den Kapiteln zu den einzelnen ATC-Hauptgruppen erwähnt.

44 Die DDD Festlegung

Literatur

Arndt K A, Clark R A F (1979): Principles of topical therapy. In: Dermatology in General Medicine. 2nd edition, Fitzpatrick T B, Eisen A Z, Wolf K, Freedberg I M, Austen K F (ed). McGraw-Hill Book Company, New York: 1753-1758. Fricke U, Günther J (2001): Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV- Arzneimittelindex, Bonn. Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittel- markt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn. Greiser E, Günther J, Niemeyer M, Schmacke N (2000): Weibliche Hormone – Ein Leben lang. Mehr Schaden als Nutzen? WIdO (Hrsg.), Bonn. von Harnack G A, Janssen F (2003): Pädiatrische Dosistabellen. 13. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart. Haffner, Schulz, Schmid, Braun (2004): Normdosen gebräuchlicher Arznei- stoffe und Drogen. 10. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsge- sellschaft, Stuttgart. Lembeck F (1964): Das 1 x 1 des Rezeptierens. Georg Thieme Verlag, Stutt- gart: 66. Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London. Pharmazeutische Stoffliste (2004): 14. Auflage, ABDATA, Eschborn/Taunus. Rosian I, Schröder H et al. EURO-MED-STAT: Monitoring expenditure and utilization of medicinal products in the European Union countries. A Public Health approach. European Journal of Public Health, The European Union Health Monitoring Programme. Vol. 13, Suppl. 3, September 2003:95-100. Rote Liste Service GmbH Hrsg. (2003): Rote Liste 2003. ECN Edition Cantor Verlag, Aulendorf. Rote Liste Service GmbH Hrsg. (2004): Rote Liste 2004. ECN Edition Cantor Verlag, Aulendorf.

45 Die DDD Festlegung

Schwabe U (1995): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation für den deutschen Arzneimittelmarkt. 1. Auflage, GKV- Arzneimittelindex, Bonn. Schwabe U (2004) Einsparpotentiale. In: Schwabe U, Paffrath D (Herausge- ber): Arzneiverordnungs-Report 2003 . Springer Verlag, Berlin: 864-914. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (1991): Guidelines for DDD. Oslo: 17 – 23. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004a): Anatomi- cal Therapeutic Chemical (ATC) classification index with De- fined Daily Doses (DDDs). Oslo. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004b): Guide- lines for ATC classification and DDD assignment. Oslo. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004c): ATC- Index mit DDD. Oslo. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004d): Richtli- nien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo.

46 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

4 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Pflanzliche ATC/DDD

4.1 Strukturänderungen spezifischer ATC- Gruppen

4.1.1 Andere Antidysmenorrhoika

Änderungsvorschlag Fehlende „P“-Kennzeichnung bei den pflanzlichen Zubereitungen Hirtentä- schelkraut ATC, G02CF03 und Mönchspfefferfrüchteextrakt ATC, G02CF03.

Unterlagen der Hersteller: 136 und 137 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Andere Antidysmenorrhoika werden von der WHO nicht klassifiziert.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Andere Antidysmenorrhoika werden national in die Gruppe Urogenitalsystem und Sexualhormone (G), Andere Gynäkologika (G02), Andere Gynäkologika (G02C) klassifiziert.

G02CF Andere Antidysmenorrhoika

G02CF02 Mönchspfefferfrüchteextrakt 35 mg O (Droge) G02CF03 Hirtentäschelkrautextrakt G02CF30 Homöopathische und anthroposophische Kombinationen G02CF51 Abucetamid, Kombinationen2

In dieser Gruppe werden überwiegend pflanzliche oder homöopathi- sche/anthroposophische Zubereitungen klassifiziert, die hauptsächlich bei dysmenorrhoischen Beschwerden eingesetzt werden3.

2 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004), Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn.

47 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Auflösung der ATC-Ebenen G02CE, Andere Klimakteriumstherapeutika und G02CF, Andere Antidysmenorrhoika und Strukturierung einer P-Ebene unter G02C, Andere Gynäkologika. Nichtpflanzliche ATCs aus diesen Gruppen werden unter G02CX, Andere Gynäkologika einsortiert, Homöopatika unter G02CH, Andere homöopathische und anthroposophische Gynäkologika.

G02CP Andere pflanzliche Gynäkologika G02CP01 Mönchspfefferfrüchte 35 mg O (Droge) G02CP02 Hirtentäschelkraut G02CP03 Traubensilberkerzewurzelstock 40 mg O (Droge) G02CP04 Rhapontikrhabarberwurzel G02CP53 Traubensilberkerzewurzelstock, Kombinationen G02CP54 Rhapontikrhabarberwurzel, Kombinationen G02CP55 Tollkirsche, Kombinationen

G02CH Andere homöopathische und anthroposophische Gynäkologika G02CH30 Homöopathische und anthroposophische Kombinationen

G02CX Andere Gynäkologika G02CX52 Abucetamid, Kombinationen G02CX53 Theobromin, Kombinationen

Begründung In der Gruppe Andere Gynäkologika der 3. Ebene erschien es für den deutschen Arzneimittelmarkt sinnvoll auf der vierten Ebene therapeutische Unter- gruppen zu bilden. Da die Gruppen Andere Klimakteriumstherapeutika (G02CE) und Andere Antidysmenorrhoika (G02CF) jedoch überwiegend pflanzliche oder homöopathische/anthroposophische Zubereitungen beinhalten wird zur Vereinheitlichung der nationalen Klassifikation empfohlenen, beide ATC-Gruppen durch die Bildung einer pflanzlichen Gruppe (P-Ebene) zu- sammenzulegen und auf die therapeutische Differenzierung zwischen Klimak- teriumstherapeutika und Antidysmenorrhoika zu verzichten.

3 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004) Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn

48 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

4.1.2 Andere hyperämisierende Zubereitungen

Änderungsvorschlag Fehlende „P“-Kennzeichnung bei der pflanzlichen Zubereitung Kiefernnadelöl in der Gruppe Andere hyperämisierende Zubereitungen.

Unterlagen der Hersteller: 136 und 137 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Andere hyperämisierende Zubereitungen werden von der WHO nicht klassifiziert.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Andere hyperämisierende Zubereitungen werden auf nationaler Ebene in die Gruppe Muskel- und Skelettsystem (M), Topische Mittel gegen Gelenk- und Muskelschmerzen (M02), Topische Mittel gegen Gelenk- und Muskelschmer- zen (M02A) klassifiziert.

M02AE Andere hyperämisierende Zubereitungen M02AE01 Campher M02AE07 Kiefernnadelöl M02AE30 Kombinationen M02AE51 Campher, Kombinationen M02AE54 Tannennadelöl, Kombinationen M02AE55 Rosmarinöl, Kombinationen M02AE56 Alpha-Pinen, Kombinationen

In der Gruppe M02A, Topische Mittel gegen Gelenk- und Muskelschmerzen der 3. ATC-Ebene war die Einführung einer einheitlichen 4. Ebene für phy- totherapeutische Zubereitungen nicht möglich. Pflanzliche Zubereitungen finden sich unter

M02AB Capsicum-haltige Zubereitungen und ähnliche Mittel (WHO)

M02AE Andere hyperämisierende Zubereitungen (WIdO)

M02AX Andere topische Mittel gegen Gelenk- und Muskelschmerzen (WHO)4.

4 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004), Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn.

49 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Auflösung der ATC-Gruppe M02AE, Andere hyperämisierende Zubereitungen und Strukturierung einer pflanzlichen Ebene unter M02A, Topische Mittel gegen Gelenk- und Muskelschmerzen. Verschiebung der pflanzlichen ATC unter M02AX nach M02AP. Chemisch definierte Wirkstoffe werden unter M02AX klassifiziert und pflanzliche Zubereitungen aus der Gruppe M02AB werden unter dem P-Code klassifiziert.

M02AP Pflanzliche Zubereitungen gegen Muskel- und Gelenkschmerzen zur topischen Anwendung

M02AP01 Arnikablüten M02AP02 Fango M02AP03 Acmella ciliata M02AP04 Torf M02AP05 Kiefernnadelöl M02AP06 Symphytumwurzel,-kraut M02AP07 Capsicumfrüchte M02AP30 Pflanzliche Kombinationen M02AP51 Arnikablüten, Kombinationen M02AP52 Fango, Kombinationen M02AP56 Symphytumwurzel,-kraut, Kombinationen M02AB57 Capsicumfrüchte, Kombinationen M02AP58 Tannennadelöl, Kombinationen M02AP59 Rosmarinöl, Kombinationen

M02AX Andere topische Mittel gegen Gelenk- und Muskelschmerzen M02AX04 Campher M02AX54 Campher, Kombinationen M02AX55 Alpha-Pinen, Kombinationen

Begründung Zur Vereinheitlichung der nationalen Klassifikation wird empfohlen die Gruppe M02AE, Andere hyperämisierende Zubereitungen aufzulösen und eine pflanzliche Ebene zu strukturieren. Es wird empfohlen, Pflanzliche Zubereitungen aus der Gruppe M02AB ebenfalls unter dem P-Code zu klassifizieren.

50 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

4.2 Neuer ATC (5. Ebene) oder Änderung eines ATC

4.2.1 Pfefferminzöl, Kombinationen

Änderungsvorschlag Einordnung von Pfefferminzöl, Kombinationen (z. B. Pfefferminzöl/Kümmelöl) in die Gruppe A03AX50, Andere Mittel bei funktionellen Störungen des Darms, Kombinationen.

Unterlagen der Hersteller: 87, 134

Sachverhalt: WHO-Klassifikation

Pfefferminzöl wird von der WHO nicht klassifiziert.

Sachverhalt: Situation in Deutschland

A03AP Andere pflanzliche Mittel bei funktionellen Störungen des Darms

A03AP01 Pfefferminzblätterextrakt A03AP02 Kamillenblütenextrakt A03AP03 Fenchelfrüchteextrakt A03AP11 Sonstige A03AP30 Kombinationen

A05AP Pflanzliche Mittel zur Gallentherapie

A05AP05 Pfefferminzöl A05AP30 Kombinationen

In Deutschland wird Pfefferminzöl in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel (A), Gallen- und Lebertherapie (A05), Gallentherapie (A05A), Pflanzliche Mittel zur Gallentherapie (A05AP) klassifiziert5.

5 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004), Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn.

51 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

Kombinationspäparate mit pflanzlichen Wirkstoffen, die derselben 4. Ebene angehören, werden auf der 5. Ebene mit dem Code 30 klassifiziert6.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Keine zusätzliche ATC-Codierung für Pfefferminzöl, Kombinationen in die Gruppe A03AX50, Andere Mittel bei funktionellen Störungen des Darms; Kombinationen.

Begründung Aufgrund der besonderen Bedeutung pflanzlicher Zubereitungen für den deutschen Arzneimittelmarkt sollte eine Erfassung der pflanzlichen Mittel mit eigenen ATC-Codierungen (P-Code) beibehalten werden. Pflanzliche Kombinationspräparate mit Pfefferminzöl und dem Hauptanwendungsgebiet „bei funktionellen Störungen des Darms“ werden demnach dem ATC-Code A03AP30 zugeordnet. In dem beispielhaft genannten Fall, Pefferminzöl und Kümmelöl, gehören beide pflanzlichen Zubereitungen derselben 4. Ebene „Andere pflanzliche Mittel bei funktionellen Störungen des Darms“ an und werden deshalb auf der 5. Ebene mit dem Code 30 klassifiziert.

4.2.2 Serenoa repens

Änderungsvorschlag G04CP06, Serenoa repens Änderung der ATC-Bedeutung in Serenoa repens, “Sägepalmenfrüchteextrakt”.

ATC G04CP06, Serenoa repens: Der WIdO-ATC ist redundant zum WHO- ATC G04CX02.

Unterlagen der Hersteller: 79, 80, 126 und 127

Sachverhalt: WHO-Klassifikation

G04CX02 Serenoa repens

Serenoa repens wird von der WHO in die Gruppe Urogenitalsystem und Sexualhormone(G), Urologika (G04), Mittel bei benigner

6 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004) Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn

52 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

Prostatahyperplasie(G04C), Andere Mittel bei benigner Prostatahyperplasie klassifiziert (G04CX)7.

Sachverhalt: Situation in Deutschland

G04CP06 Serenoa repens

Serenoa repens wird national in die Gruppe Urogenitalsystem und Sexualhormone (G), Urologika (G04), Mittel bei benigner Prostatahyperplasie (G04C), Pflanzliche Prostatamittel (G04CP) klassifiziert8. Die DDD für Sabalfrucht-haltige Zubereitungen wurde unter Berücksichtigung der Herstellerempfehlungen und in Übereinstimmung mit der Monographie der Kommission E für Sabal fructus auf täglich 1-2 g Droge bzw. 320 mg mit lipophilen Lösungsmitteln extrahierbare Bestandteile festgelegt9.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen G04CP06, Serenoa repens: Beibehaltung des pflanzlichen ATC und Ände- rung der Bedeutung in Sägepalmenfrüchte.

Begründung Hat die WHO für eine pflanzliche Zubereitung bereits einen ATC-Code festgelegt bekommt diese Zubereitung - falls eine nationale pflanzliche Ebene strukturiert wurde – ebenfalls einen P-Code zugewiesen. In diesen Fällen wird empfohlen, den WHO-Code nicht zu besetzen. In der Regel wird für die nationale ATC-Klassifikation die WHO-Bedeutung übernommen. Um die nationale pflanzliche Klassifikation zu vereinheitlichen, wird jedoch soweit, für Pflan- zenzubereitungen Empfehlungen in Form von Monographien der Aufberei- tungskommission E vorliegen, deren Nomenklatur zugrunde gelegt. Das WI- dO schlägt vor, zweifache Zuordnungen von pflanzlichen Mittel auf dersel- ben4. Ebene – „WHO-Code, national gültiger P-Code“– erkennbar zu machen.

7 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo 8 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004), Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn. 9 Bundesgesundheitsamt (1989): Aufbereitungsmonographie Sabal fructus. Banz Nr. 43 vom 02.03.1989; Bundesgesundheitsamt (1990): Berichtigung der Aufbereitungsmonographie Sabal fructus. Banz Nr. 22a vom 01.02.1990; Bundesgesundheitsamt (1991): Berichtigung der Aufberei- tungsmonographie für Sabal fructus Banz Nr. 11 vom 17.01.1991.

53 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

4.2.3 Serenoa repens, Kombinationen

Änderungsvorschlag Serenoa repens, Kombinationen, ATC G04CP56, Einordnung in die Gruppe G04CX, Andere Mittel bei benigner Prostathyperplasie mit der Bezeichnung „Serenoa repens, Sägepalmenfrüchteextrakt / Kombinationen“.

Unterlagen der Hersteller: 81 und 128

Sachverhalt: WHO-Klassifikation G04CX02 Serenoa repens

Serenoa repens wird von der WHO in die Gruppe Urogenitalsystem und Sexualhormone (G), Urologika (G04), Mittel bei benigner Prostatahyperplasie (G04C), Andere Mittel bei benigner Prostatahyperplasie (G04CX) klassifiziert10.

Sachverhalt: Situation in Deutschland G04CP56 Serenoa repens, Kombinationen

Serenoa repens, Kombinationen werden national in die Gruppe Urogenitalsystem und Sexualhormone (G), Urologika (G04), Mittel bei benigner Prostatahyperplasie (G04C), Pflanzliche Prostatamittel (G04CP) klassifiziert11.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Serenoa repens, Kombinationen, Beibehaltung des pflanzlichen ATC G04CP56 und Änderung der Bedeutung in Sägepalmenfrüchte, Kombinatio- nen.

Begründung Hat die WHO für eine pflanzliche Zubereitung bereits einen ATC-Code festgelegt, bekommt diese Zubereitung – falls eine nationale pflanzliche Ebene strukturiert wurde – ebenfalls einen P-Code zugewiesen. In diesen Fällen wird empfohlen, den WHO-Code nicht zu besetzen. In der Regel wird für die nationale ATC-Klassifikation die WHO-Bedeutung übernommen. Um die nationale pflanzliche Klassifikation zu vereinheitlichen, wird jedoch soweit für Pflan-

10 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo 11 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004), Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn.

54 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

zenzubereitungen Empfehlungen in Form von Monographien der Aufberei- tungskommission E vorliegen, deren Nomenklatur zugrunde gelegt. Das WI- dO schlägt vor, zweifache Zuordnungen von pflanzlichen Mittel auf derselben 4. Ebene – „WHO-Code, national gültiger P-Code“– erkennbar zu machen.

4.2.4 Baldrian

Änderungsvorschlag N05CM09, Baldrian, ergänzend zu Baldrian, Aufnahme der Extraktbezeich- nung “Baldrianwurzelextrakt“.

ATC N05CP01, Baldrianwurzelextrakt: Der WIdO-ATC ist redundant zum WHO ATC N05CM09.

Unterlagen der Hersteller: 76, 77, 123 und 124

Sachverhalt: WHO-Klassifikation

N05CM09 Baldrian

Baldrian wird von der WHO in die Gruppe Nervensystem (N), Psycholeptika (N05), Hypnotika und Sedativa (N05C), Andere Hypnotika und Sedativa (N05CM) klassifiziert12.

Sachverhalt: Situation in Deutschland

N05CP01 Baldrianwurzelextrakt 7 g O (Droge); 6,5 ml O (Tinktur)

Baldrianwurzelextrakt wird in Deutschland in die Gruppe Nervensystem (N), Psycholeptika (N05), Hypnotika und Sedativa (N05C), Pflanzliche Hypnotika und Sedativa (ATC N05CP01) klassifiziert13. Die DDD für Baldrianwurzel- haltige Zubereitungen wurde in Übereinstimmung mit der Monographie der Kommission E für Valerianae radix mit ein- bis mehrmals täglich 2-3 g Droge festgelegt. Die DDD für Baldrianwurzeltinktur-haltige Zubereitungen wurde in Übereinstimmung mit der Monographie der Kommission E für Valerianae radix mit ein- bis mehrmals täglich 1-3 ml Tinktur festgelegt14

12 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo 13 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004), Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn. 14 Bundesgesundheitsamt (1990): Aufbereitungsmonographie Valerianae radix BAnz Nr. 90 vom 15.05.1985.

55 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Baldrianwurzelextrakt, ATC N05CP01, Beibehaltung des pflanzlichen ATC N05CP01 und Änderung der ATC-Bedeutung in Baldrianwurzel.

4.2.5 Baldrianwurzelextrakt, Kombinationen

Änderungsvorschlag ATC N05CP51, Baldrianwurzelextrakt, Kombinationen, Einordnung in die Gruppe N05CM, Andere Hypnotika und Sedativa mit der Bezeichnung „Bald- rian / Kombinationen“.

Unterlagen der Hersteller: 78 und 125

Sachverhalt: WHO-Klassifikation

N05CM09 Baldrian

Baldrian wird von der WHO in die Gruppe Nervensystem (N), Psycholeptika (N05), Hypnotika und Sedativa (N05C), Andere Hypnotika und Sedativa (N05CM) klassifiziert15.

Sachverhalt: Situation in Deutschland

N05CP51 Baldrianwurzelextrakt, Kombinationen

15 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo.

56 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

Baldrianwurzelextrakt, Kombinationen werden national in die Gruppe Nervensystem (N), Psycholeptika (N05), Hypnotika und Sedativa (N05C), Pflanzliche Hypnotika und Sedativa (N05CP) klassifiziert16.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Baldrianwurzelextrakt, Kombinationen, ATC N05CP51, Beibehaltung des pflanzlichen ATC und Änderung der ATC-Bedeutung in Baldrianwurzel, Kom- binationen.

4.2.6 Johanniskrautextrakt

Änderungsvorschlag ATC N06AP01, Johanniskrautextrakt, Verschiebung in die Gruppe N06AX, Andere Antidepressiva.

DDD: 2 – 4 g Droge oral, min. 500mg – 900mg Extrakt.

Johanniskrautextrakt, ATC N05CP03, Streichung des ATC-Codes, da Johan- niskrautextrakte in Deutschland nicht als Hypnotika / Sedativa angewendet werden.

Unterlagen der Hersteller: 74, 75, 121 und 122

Sachverhalt: WHO-Klassifikation

16 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004), Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn.

57 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

Johanniskrautextrakt wird von der WHO nicht klassifiziert.

Sachverhalt: Situation in Deutschland

N05CP03 Johanniskrautextrakt N06AP01 Johanniskrautextrakt 3 g O (Droge) N06AP51 Johanniskrautextrakt, Kombinationen

Johanniskrautextrakt wird national in die Gruppe Nervensystem (N), Psycholeptika (N05), Hypnotika und Sedativa (N05C), Pflanzliche Hypnotika und Sedativa (N05CP) klassifiziert. Johanniskrautextrakt wird zusätzlich in die Gruppe Nervensystem (N), Psychoanaleptika (N06), Antidepressiva (N06A), Pflanzliche Antidepressiva (N06AP) klassifiziert17. Die DDD für Johanniskraut-haltige Zubereitungen wurde in Übereinstimmung mit der Monographie der Kommission E für Hyperici herba mit 2-4 g Droge festgelegt18.

In der Monographie der Kommission E für Johanniskraut werden als Anwendungsgebiete Angst und/oder nervöse Unruhe angeben. Innerlich: Psychovegetative Störungen, depressive Verstimmungszustände,. Ölige Hypericumzubereitungen werden innerlich bei dyspeptischen Beschwerden angewendet. Äußerlich: Ölige Hypericumzubereitungen werden zur Behandlung und Nachbehandlung von scharfen und stumpfen Verletzungen, Myalgien und Verbrennungen 1. Grades angewendet19.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Beibehaltung des pflanzlichen ATC N06AP01 und Änderung der Bedeutung in „Johanniskraut“

Beibehaltung des pflanzlichen ATC N05CP03 und Änderung der Bedeutung in „Johanniskraut“

Keine Änderung der DDD von 3 g Droge für orale Zubereitungen des ATC N06AP01

17 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004), Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn. 18 Bundesgesundheitsamt (1984): Aufbereitungsmonographie Hyperici herba. BAnz Nr. 228 vom 05.12.1984. 19 Bundesgesundheitsamt (1984): Aufbereitungsmonographie Hyperici herba. BAnz Nr. 228 vom 05.12.1984.

58 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

Begründung Phytopharmaka besitzen für den deutschen Arzneimittelmarkt eine besondere Verordnungs- und Marktrelevanz. Eine Erfassung der pflanzlichen Mittel mit eigenen ATC-Codierungen (P-Code), die in das bestehende Klassifikations- system integriert werden können, ist daher von großer Bedeutung. Um die nationale pflanzliche Klassifikation zu vereinheitlichen wird, soweit für Pflan- zenzubereitungen Empfehlungen in Form von Monographien der Aufberei- tungskommission E zur Verfügung stehen, deren Nomenklatur zugrunde gelegt. Die DDD-Vergabe für Phytopharmaka erfolgte nach den Regeln der Me- thodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung20 und liegt für Johannis- kraut ATC N06AP01 im mittleren Bereich der vorgeschlagenen DDD-Info. Die Klassifizierung in die Gruppe N05CP, Pflanzliche Hypnotika und Sedativa begründet sich durch das in der Monographie der Kommission E für Johan- niskraut angegebene Anwendungsgebiet „Nervöse Unruhe“.

4.2.7 Ginkgo biloba

Änderungsvorschlag ATC N06DX02, ergänzend zu Ginkgo biloba Aufnahme der Extraktbezeich- nung “Ginkgo-biloba-Blätter-Trockenextrakt“

ATC N06DP01, Ginkgo biloba: Der WIdO-ATC ist redundant zum WHO ATC N06DX02.

ATC C04AG01, Ginkgoblätterextrakt, Änderung der ATC-Bedeutung in „Zube- reitungen aus Ginkgo biloba für Homöopathie/Anthroposophie“

Zusätzlicher ATC in die Gruppe N07CA, Antivertiginosa

Zusätzlicher ATC in die Gruppe S02, Otologika

Zusätzlicher ATC in die Gruppe C04AX, Andere periphere Vasodilatatoren

Unterlagen der Hersteller: 68, 69, 70, 71, 113, 114, 115, 116, 117, 118

Sachverhalt: WHO-Klassifikation

N06DX02 Ginkgo biloba 0,12 g O

20 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004) Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn.

59 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

Ginkgo biloba wird von der WHO in die Gruppe Nervensystem (N), Psychoanaleptika (N06), Antidementiva (N06D), Andere Antidementiva (N06DX) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 0,12 g oral festgelegt21.

Nach den Grundregeln der international gültigen ATC-Klassifikation kann ein Arzneimittel mehr als einen ATC-Code erhalten, wenn es in zwei oder mehr Dosierungsstärken oder Zubereitungen mit eindeutig unterschiedlicher therapeutischer Anwendung verfügbar ist22.

Sachverhalt: Situation in Deutschland

N06DP01 Ginkgo biloba 0,12 g O

C04AH01 Ginkgoblätterextrakt

In Deutschland wird Ginkgo biloba in die Gruppe Nervensystem (N), Psychoanaleptika (N06), Antidementiva (N06D), Pflanzliche Antidementiva (N06DP) klassifiziert. Die DDD für Ginkgo biloba entspricht der WHO- Empfehlung für orale Zubereitungen. Zusätzlich wird Ginkgoblätterextrakt in die Gruppe Kardiovaskuläres System (C), Periphere Vasodilatatoren (C04), Periphere Vasodilatatoren (C04A), Homöopathische und anthroposophische Vasodilatatoren (C04AH) klassifiziert23.

Das BfArM stellt für Ginkgo-biloba-Blätter-Trockenextrakt eine Textvorlage der Fachinformation zur Verfügung. Der Text beruht auf der entsprechenden Monographie der Kommission E und berücksichtigt, soweit entsprechende Informationen dem BfArM vorlagen, die Fortentwicklung des wissenschaftlichen Erkenntnisstandes. In der Textvorlage werden für Ginkgo- biloba-Blätter-Trockenextrakt folgende Anwendungsgebiete aufgezählt: a) Zur symptomatischen Behandlung von hirnorganisch bedingten Leistungsstörungen im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptes bei dementiellen Syndromen mit der

21 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 22 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC- Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 23 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004) Anatomisch- therapeutisch- chemische Klassifkation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt ATC-Index mit DDD-Angaben, GKV- Arzneimittelindex, Bonn.

60 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

Leitsymptomatik: Gedächtnisstörungen, Konzentrationsstörungen, depressive Verstimmung, Schwindel, Ohrensausen, Kopfschmerzen. b) Zur Verlängerung der schmerzfreien Gehstrecke bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit bei Stadium II nach FONTAINE (Claudicatio intermittens) im Rahmen physikalisch-therapeutischer Maßnahmen, insbesondere Gehtraining. c) Vertigo vaskulärer und involutiver Genese. Adjuvante Therapie bei Tinnitus vaskulärer und involutiver Genese.

Folgende Dosierempfehlungen werden für die entsprechenden Indikationen angegeben:

Dementielles Syndrom: 120 bis 240 mg Ginkgo-Extrakt pro Tag

Periphere arterielle Verschlusskrankheit, Vertigo, als Adjuvans bei Tinnitus: 120 bis 160 mg Ginkgo-Extrakt pro Tag.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen ATC N06DP01, Beibehaltung des pflanzlichen ATC und Umbenennung der Bedeutung in Ginkgo biloba Blätter-Trockenextrakt

ATC C04AH01, Ginkgoblätterextrakt, Änderung der ATC-Bedeutung in Ginkgo biloba

Keine zusätzlichen ATC-Codierungen für die oben genannten Indikationen.

Begründung Hat die WHO für eine pflanzliche Zubereitung bereits einen ATC-Code festgelegt, bekommt diese Zubereitung - falls eine nationale pflanzliche Ebene strukturiert wurde – ebenfalls einen P-Code zugewiesen. In diesen Fällen wird empfohlen, den WHO-Code nicht zu besetzen. In der Regel wird für die nationale ATC-Klassifikation die WHO-Bedeutung übernommen. Um die nationale pflanzliche Klassifikation zu vereinheitlichen, wird jedoch soweit, für Pflan- zenzubereitungen Empfehlungen in Form von Monographien der Aufberei- tungskommission E vorliegen, deren Nomenklatur zugrunde gelegt. Das WI- dO schlägt vor, zweifache Zuordnungen von pflanzlichen Mittel auf dersel- ben4. Ebene – „WHO-Code, national gültiger P-Code“– erkennbar zu machen. In der nationalen Klassifikation werden zusätzlich zu den von der WHO vorgeschlagenen ATC-Codierungen eigene ATC-Codierungen geschaffen, wenn die von der WHO festgelegte Hauptindikation nicht dem in Deutschland

61 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

üblichen Anwendungsgebiet entspricht oder wenn national geltende Empfehlungen zur Arzneimitteltherapie die Klassifkation in anderen als von der WHO empfohlenen ATC-Ebenen nahe legen24. Die derzeit gültige nationale ATC-Codierung entspricht dem erstgenannten Anwendungsgebiet in der Textvorlage der Fachinformation. Da die Dosierungsempfehlungen bei den weiteren aufgeführten Indikationen im gleichen Bereich liegen und eine Trennung auf Präparateebene nicht möglich ist, lautet die Empfehlung des WIdO, keine zusätzlichen ATC-Codierungen festzulegen.

4.2.8 Hamamelis

Änderungsvorschlag Hamamelisblätterextrakt, Einordnung in die Gruppe C05AX, Andere Hämorr- hoidenmittel zur topischen Anwendung

Hamamelisdestillat, Einordnung in die Gruppe C05AX, Andere Hämorrhoi- denmittel zur topischen Anwendung

Hamamelisdestillat, Einordnung in die Gruppe D03AX, Andere Wundbehand- lungsmittel

Unterlagen der Hersteller: 84, 85, 86, 131, 132, 133

Sachverhalt: WHO-Klassifikation

Hamamelis wird von der WHO nicht klassifiziert.

Sachverhalt: Situation in Deutschland

C05AP01 Hamamelisrindenextrakt C05BP03 Hamamelisrindenextrakt D03AP01 Hamamelisrindenextrakt D11AG03 Hamamelisrindenextrakt

Hamamelisrindenextrakt wird in Deutschland in die Gruppe Kardiovaskuläres System (C) Vasoprotektoren (C05), Hämorrhoidenmittel zur topischen Anwendung (C05A), Pflanzliche Hämorrhoidenmittel zur topischen Anwendung (C05AP) klassifiziert (ATC C05AP01). Zusätzlich wird Hamamelisrindenextrakt in die Gruppe Kardiovaskuläres System (C),

24 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004) Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn

62 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

Vasoprotektoren (C05), Antivarikosa (C05B), Pflanzliche Venenmittel zur topischen Anwendung (C05BP) klassifiziert (ATC C05BP03) sowie in die Gruppe Dermatika (D), Zubereitungen zur Behandlung von Wunden und Geschwüren (D03), Wundbehandlungsmittel (D03A), Pflanzliche Wundbehandlungsmittel (D03AP) (ATC D03AP01), und in die Gruppe Dermatika (D), Andere Dermatika (D11), Andere Dermatika (D11A), Medizinische Seifen (D11AG) (ATC D11AG03)25.

In der Monographie der Kommission E werden für Hamamelisblätter und -rinde folgende Anwendungsgebiete aufgeführt:

Leichte Hautverletzungen, lokale Entzündungen der Haut- und Schleimhäute, Hämorrhoiden, Krampfaderbeschwerden26.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen C05AP01 Hamamelisrindenextrakt, Beibehaltung der pflanzlichen ATCs und Änderung der ATC-Bedeutung der oben aufgeführten ATCs von Hama- melisrindenextrakt in Hamamelisblätter und -rinde.

Hamamelisdestillat, keine ATC-Klassifizierung.

Begründung Auf den ATC-Ebenen C05A Hämorrhoidenmittel zur topischen Anwendung und D03A Wundbehandlungsmittel existieren bereits pflanzliche Codierungen für Hamameliszubereitungen, die den Angaben in der Monographie der Kommission E für Hamamelisblätter und –rinde entsprechen. Um die nationale pflanzliche Klassifikation zu vereinheitlichen, wird deren Nomenklatur zugrunde gelegt. Die Bedeutung Hamamelisblätter und -rinde umfasst Destil- late aus Hamamelisblätter und -rinde.

4.2.9 Silymarin

Änderungsvorschlag A05BP01, Silymarin: Der WIdO-ATC ist redundant zum WHO-ATC A05BA03.

25 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004), Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn. 26 Bundesgesundheitsamt (1985): Aufbereitungsmonographie Hamamelidis folium et cortex. BAnz Nr. 154 vom 21.08.1985 und Berichtigung BAnz Nr. 50 vom 13.03.1990.

63 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

Unterlagen der Hersteller: 136 und 137

Sachverhalt: WHO-Klassifikation

A05BA03, Silymarin

Silymarin wird von der WHO in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel (A), Gallen- und Lebertherapie (A05), Lebertherapie, lipotrope Substanzen (A05B), Lebertherapie (A05BA) klassifiziert27.

Sachverhalt: Situation in Deutschland

A05BP01, Silymarin

Silymarin wird national in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel (A), Gallen- und Lebertherapie (A05), Lebertherapie, lipotrope Substanzen (A05B), Pflanzliche Mittel zur Lebertherapie (A05BP) klassifiziert28. Die DDD für Silymarin-haltige Zubereitungen wurde in Übereinstimmung mit der Monographie der Kommission E für Cardui mariae benedicti fructus mit 12-15 g Droge entsprechend 200-400 mg Silymarin berechnet als Silibinin festgelegt29.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Beibehaltung des pflanzlichen ATC-Codes A05BP01 und Änderung der ATC- Bedeutung in Mariendistelfrüchte.

27 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 28 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004), Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn. 29 Bundesgesundheitsamt (1986): Aufbereitungsmonographie Cardui mariae fructus. BAnz Nr. 50 vom 13.03.1986.

64 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

WIdO schlägt vor, zweifache Zuordnungen von pflanzlichen Mittel auf dersel- ben4. Ebene – „WHO-Code, national gültiger P-Code“– erkennbar zu machen.

4.2.10 Brennnesselkraut/-wurzelextrakt

Änderungsvorschlag Brennnesselkrautextrakt und Brennnesselwurzelextrakt sind zu trennen, da sie weder von der Art noch von der Indikation zusammengehörig sind. Für Brennnesselwurzelxtrakt wird die Einordnung in die Gruppe G04CX, Andere Mittel bei benigner Prostatahyperplasie bevorzugt.

Unterlagen der Hersteller: 82, 129, 136 und 137

Sachverhalt: WHO-Klassifikation

Brennnesselkraut/-wurzelextrakt wird von der WHO nicht klassifiziert.

Sachverhalt: Situation in Deutschland

M09AP04 Brennnesselblätterextrakt 10 g O (Droge aus Kraut und Blättern)

G04CP02 Brennnesselkraut/-wurzelextrakt 5 g O (Wurzeldroge); 10 g O (Droge aus Kraut und Blättern)

National wird Brennnesselkraut/-Wurzelextrakt in die Gruppe Urogenitalsystem und Sexualhormone (G), Urologika (G04), Mittel bei benigner Prostatahyperplasie (G04C), Pflanzliche Prostatamittel (G04CP) klassifiziert30. Die DDD für Brennnesselwurzel-haltige Zubereitungen wurde in Übereinstimmung mit der Monographie der Kommission E für Urticae radix mit 4-6 g Droge festgelegt31. Die DDD für Brennnesselkraut-haltige Zubereitungen wurde in Übereinstimmung mit der Monographie der Kommission E für Urticae herba mit 8-12 g Droge festgelegt32.

30 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004), Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn. 31 Bundesgesundheitsamt (1986): Aufbereitungsmonographie Urticae radix. BAnz Nr. 173 vom 18.09.1986; Bundesgesundheitsamt (1990): Berichtigung der Aufbereitungsmonographie Urticae radix . BAnz Nr. 50 vom 13.03.1990; Bundesgesundheitsamt (1991): Berichtigung der Aufberei- tungsmonographie Urticae radix. BAnz Nr. 11 vom 17.01.1991. 32 Bundesgesundheitsamt (1987): Aufbereitungsmonographie Urticae herba Urticae folium. BAnz Nr. 76 vom 23.04.1987.

65 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

Zusätzlich wird Brennnesselblätterextrakt in die Gruppe Muskel- und Skelettsystem (M), Andere Mittel gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems (M09), Andere Mittel gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems (M09A), Andere pflanzliche Zubereitungen gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems (M09AP) klassifiziert33. Die DDD für Brennnesselkraut-haltige Zubereitungen wurde in Übereinstimmung mit der Monographie der Kommission E für Urticae herba mit 8-12 g Droge festgelegt.34

Anwendungsgebiete für Brennnesselkraut sind laut Monographie der Kommission E die unterstützende Behandlung rheumatischer Beschwerden, die Durchspülung bei entzündlichen Erkrankungen der ableitenden Harnwege und die Durchspülung zur Vorbeugung und Behandlung von Nierengrieß.

Anwendungsgebiete für Brennnesselwurzel sind laut Monographie der Kommission E Miktionsbeschwerden bei Prostataadenom Stadium I bis III.35

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen ATC G04CP02, Brennnesselkraut/-wurzelextrakt, Beibehaltung des pflanzlichen ATCs, Änderung der ATC-Bedeutung in Brennnesselwurzel.

Zusätzliche Klassifizierung von Brennnesselkraut und -blätter in die Gruppe G04BP, Pflanzliche Urologika, ATC G04BP08.

Der ATC M09AP04 bleibt erhalten.

Begründung Entsprechend den Monographien der Kommission E für Brennnesselwurzel und Brennnesselkraut und -blätter wird empfohlen, für Brennnesselkraut und –blätter einen eigenen ATC in die Gruppe Pflanzliche Urologika festzulegen. Aufgrund der besondere Verordnungs- und Marktrelevanz der Phytopharma- ka für den deutschen Arzneimittelmarkt sollte eine Erfassung der pflanzlichen Mittel mit eigenen ATC-Codierungen (P-Code) erhalten bleiben. Um die nati-

33 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004) Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifkation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt.ATC-Index mit DDD-Angaben. GKV- Arzneimittelindex, Bonn 34 Bundesgesundheitsamt (1987): Aufbereitungsmonographie Urticae herba Urticae folium. BAnz Nr. 76 vom 23.04.1987. 35 Bundesgesundheitsamt (1986): Aufbereitungsmonographie Urticae radix. BAnz Nr. 173 vom 18.09.1986; Bundesgesundheitsamt (1990): Berichtigung der Aufbereitungsmonographie Urticae radix . BAnz Nr. 50 vom 13.03.1990; Bundesgesundheitsamt (1991): Berichtigung der Aufberei- tungsmonographie Urticae radix. BAnz Nr. 11 vom 17.01.1991.

66 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

onale pflanzliche Klassifikation zu vereinheitlichen, wird, soweit für Pflanzen- zubereitungen Empfehlungen in Form von Monographien der Aufbereitungs- kommission E zur Verfügung stehen, deren Nomenklatur zugrunde gelegt.

4.2.11 Teufelskrallenwurzelextrakt

Änderungsvorschlag Fehlende WIdO-Klassifikation für Harpagophytum (Teufelskralle).

Unterlagen der Hersteller: 136 und 137

Sachverhalt: WHO-Klassifikation

Teufelskrallenwurzelextrakt wird von der WHO nicht klassifiziert.

Sachverhalt: Situation in Deutschland

M09AP03, Teufelskrallenwurzelextrakt

National wird Teufelskrallenwurzelextrakt in die Gruppe Muskel- und Skelettsystem (M), Andere Mittel gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems (M09), Andere Mittel gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems (M09A), Andere pflanzliche Zubereitungen gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems (M09AP) klassifiziert36. Die DDD für Teufelskrallenwurzel-haltige Zubereitungen wurde unter Berücksichtigung der Monographie der Kommission E für Harpagophyti radix auf täglich 4,5 g Droge festgelegt37.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Teufelskrallenwurzelextrakt wird bereits mit dem ATC M09AP03 klassifiziert. Änderung der Bedeutung in Teufelskrallenwurzel.

36 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004) Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifkation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt.ATC-Index mit DDD-Angaben. GKV- Arzneimittelindex, Bonn 37 Bundesgesundheitsamt (1989): Aufbereitungsmonographie Harpagophyti radix. BAnz Nr. 43 vom 02.03.1989.

67 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

4.2.12 Myrtol

Änderungsvorschlag Myrtol, ATC R05CA19 Klassifizierung in die Gruppe R05CP, Pflanzliche Ex- pektoranzien

Unterlagen der Hersteller: 112

Sachverhalt: WHO-Klassifikation

Myrtol wird von der WHO nicht klassifiziert.

Sachverhalt: Situation in Deutschland

R05CA19 Myrtol

Myrtol wird in Deutschland in die Gruppe Respirationstrakt (R), Husten- und Erkältungspräparate (R05), Expektoranzien, exkl. Kombinationen mit Antitussiva (R05C), Expektoranzien (R05CA) klassifiziert38.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Keine Klassifizierung in die Gruppe R05CP, Pflanzliche Expektoranzien, sondern Beibehaltung des Codes R05CA19.

Begründung Da es sich bei Myrtol um einen chemisch definierten Wirkstoff handelt, wird empfohlen, ihn nicht in die pflanzliche ATC-Gruppe R05CP, Pflanzliche Ex- pektoranzien zu klassifizieren.

38 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004) Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifkation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt.ATC-Index mit DDD-Angaben. GKV- Arzneimittelindex, Bonn

68 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

4.2.13 Melissenblätterextrakt

Änderungsvorschlag A02XP01, Melissenblätterextrakt, Klassifikation in die Gruppe A03AP, Andere pflanzliche Mittel bei funktionellen Störungen des Darms.

Unterlagen der Hersteller: 111

Sachverhalt: WHO-Klassifikation

Melissenblätterextrakt wird von der WHO nicht klassifiziert

Sachverhalt: Situation in Deutschland

A02XP01 Melissenblätterextrakt

N05CP04 Melissenkrautextrakt

National wird Melissenblätterextrakt in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel (A), Mittel bei säurebedingten Erkrankungen (A02), Andere Mittel bei säurebedingten Erkrankungen (A02X), Andere pflanzliche Mittel bei säurebedingten Erkrankungen (A02XP) klassifiziert39.

Anwendungsgebiete für Melissenblätter sind laut Monographie der Kommission E nervös bedingte Einschlafstörungen und funktionelle Magen- Darm-Beschwerden40.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen A02XP01, Melissenblätterextrakt, Umklassifizierung aus der ATC-Gruppe, Mittel bei säurebedingten Erkrankungen in die Gruppe A03AP, Andere pflanzliche Mittel bei funktionellen Störungen des Darms (ATC A03AP04) und Än- derung der ATC-Bedeutung in Melissenblätter.

Begründung Entsprechend den Monographien der Kommission E für Melissenblätter wird empfohlen, Melissenblätter in die Gruppe Andere pflanzliche Mittel bei funkti-

39 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004) Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifkation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt.ATC-Index mit DDD-Angaben. GKV- Arzneimittelindex, Bonn. 40 Bundesgesundheitsamt (1989): Aufbereitungsmonographie Melissae folium. BAnz Nr. 228 vom 05.12.1984 und Berichtigung, BAnz Nr. 50 vom 13.03.1990.

69 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

onellen Störungen des Darms (A03AP04) zu klassifizieren. Um die nationale pflanzliche Klassifikation zu vereinheitlichen, wird, soweit für Pflanzenzuberei- tungen Empfehlungen in Form von Monographien der Aufbereitungskommis- sion E zur Verfügung stehen, deren Nomenklatur zugrunde gelegt.

4.2.14 Cineol

Änderungsvorschlag Umstufung von Cineol aus der Grupppe Expektoranzien (R05CA) in die Gruppe Mukolytika (R05CB).

Unterlagen der Hersteller: 57

Sachverhalt: WHO-Klassifikation

Cineol wird von der WHO nicht klassifiziert.

Sachverhalt: Situation in Deutschland

R05CA25 Cineol

R04AP01 Cineol

National wird Cineol in die Gruppe Respirationstrakt (R), Husten- und Erkältungspräparate (R05), Expektoranzien, exkl. Kombinationen mit Antitussiva (R05C), Expektoranzien (R05CA) klassifiziert. Zusätzlich wird Cineol in die Gruppe Respirationstrakt (R), Brusteinreibungen und andere Inhalate (R04), Brusteinreibungen und andere Inhalate (R04A), Pflanzliche Brusteinreibungen und Inhalate; inkl. Bäder (R04AP) klassifiziert41.

Laut Fachinformation werden Präparate mit dem Wirkstoff Cineol bei akuten und chronischen Erkrankungen der oberen und unteren Luftwege, bei grippalen Infekten mit Husten und Schnupfen, hartnäckigem Husten, Bronchitis, Entzündungen der Nebenhöhlen und des Rachens und bei Stirnhöhlenkatarrh angewendet42.

41 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004) Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifkation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt.ATC-Index mit DDD-Angaben. GKV- Arzneimittelindex, Bonn. 42 Fachinformation Soldedum® Balsam.

70 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Keine Umklassifizierung von Cineol aus der Grupppe Expektoranzien (R05CA) in die Gruppe Mukolytika (R05CB).

Umklassifizerung von Cineol aus der Gruppe R04AP, Pflanzliche Brusteinrei- bungen und Inhalate in die Gruppe R04AX, Andere Inhalate.

Cineol R04AX04

Begründung Anhand der aufgeführten Anwendungsgebiete in den Fachinformationen lässt sich eine notwendige Umklassifizierung in der Gruppe der Mukolytika nicht nachvollziehen und wird daher nicht empfohlen. Da es sich bei Cineol um einen chemisch definierten Wirkstoff handelt, wird empfohlen, Cineol statt in der Gruppe der Pflanzlichen Brusteinreibungen und Inhalate (R04AP) in die Gruppe R04AX, Andere Inhalate zu klassifizieren.

4.2.15 Crataegus-Glykoside

Änderungsvorschlag ATC C01EB04, Änderung der ATC-Bedeutung “Crataegus-Glykoside” in “Cra- taegus-Glykoside (Weissdornblätter- mit Blüten-Extrakt)”.

C01EP01, Crataegus-Glykoside: Der WIdO-ATC ist redundant zum WHO- ATC C01EB04.

Unterlagen der Hersteller: 72, 73, 119 und 120

Sachverhalt: WHO-Klassifikation

C01EB04, Crataegus-Glykoside

Crataegus-Glykoside wird von der WHO in die Gruppe Kardiovaskuläres Sys- tem (C), Herztherapie (C01), Andere Herzmittel (C01E), Andere Herzmittel (C01EB) klassifiziert43.

Sachverhalt: Situation in Deutschland

C01EP01, Crataegus-Glykoside

43 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo.

71 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

Crataegus-Glykoside wird national in die Gruppe Kardiovaskuläres System (C), Herztherapie (C01), Andere Herzmittel (C01E), Andere pflanzliche Herz- mittel (C01EP) klassifiziert44. Die DDD für monographiekonforme Weißdorn- blätter und –blüten-haltige Zubereitungen wurde in Übereinstimmung mit der Monographie der Kommission E für Crataegi folium cum flore mit 160-900 mg wässrig-ethanolischer Extrakt (45 Vol% Ethanol oder 70 Vol% Methanol) bei einem Drogen-Extrakt-Verhältnis von 4-7:1 bzw. 4-6,6:1 entsprechend 30- 168,7 mg oligomere Procyanidine bzw. 3,5 bis 9,8 mg Flavonoide festge- legt4546.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen ATC C01EP01, Crataegus-Glykoside, Beibehaltung des pflanzlichen ATCs und Änderung der ATC-Bedeutung in Weißdornblätter mit Blüten.

4.2.16 Birkenblätterextrakt

Änderungsvorschlag ATC C03FP02, G04BP02, Birkenblätterextrakt, wieso hier Angabe des Ex- traktes?

Unterlagen der Hersteller: 136

44 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004) Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifkation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt.ATC-Index mit DDD-Angaben. GKV- Arzneimittelindex, Bonn. 45 Bundesgesundheitsamt (1994): Aufbereitungsmonographie Crataegi folium cum flore. BAnz Nr. 71 vom 19.07.1994. 46 Dingermann T (Hrsg) (2000): Transparenzkriterien für pflanzliche, homöopatische und anthroposophische Arzneimittel. Karger Verlag Basel:15.

72 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

Sachverhalt: WHO-Klassifikation

Birkenblätterextrakt wird von der WHO nicht klassifiziert.

Sachverhalt: Situation in Deutschland

C03FP02 Birkenblätterextrakt

G04BP02 Birkenblätterextrak

National wird Birkenblätterextrakt in die Gruppe Kardiovaskuläres System (C), Diuretika (C03), Andere Diuretika (C03F), Pflanzliche Diuretika (C03FP) und in die Gruppe Urogenitalsystem und Sexualhormone (G), Urologika (G04), Andere Urologika, inkl. Spasmolytika (G04B), Pflanzliche Urologika (G04BP) klassifiziert47. Die DDD für Birkenblätter-haltige Zubereitungen, die als pflanzliche Urologika klassifiziert sind, wurde in Übereinstimmung mit der Monogra- phie der Kommission E für Betulae folium mit durchschnittlich 10 g Droge festgelegt48

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Änderung der ATC-Bedeutungen Birkenblätterextrakt in Birkenblätter.

Begründung Um die nationale pflanzliche Klassifikation zu vereinheitlichen wird, soweit für Pflanzenzubereitungen Empfehlungen in Form von Monographien der Aufbe- reitungskommission E zur Verfügung stehen, deren Nomenklatur zugrunde gelegt.

4.2.17 Rosskastaniensamenextrakt

Änderungsvorschlag C05BP01, Rosskastaniensamenextrakt, Verschiebung in die Gruppe C05CX, Andere kapillarstabilisierende Mittel, wieso hier Angabe des Extraktes?

47 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004) Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifkation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt.ATC-Index mit DDD-Angaben. GKV- Arzneimittelindex, Bonn. 48 Bundesgesundheitsamt (1986): Aufbereitungsmonographie Betulae folium. BAnz Nr. 50 vom 13.03.1986.

73 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

Unterlagen der Hersteller: 83, 130 136 und 137

Sachverhalt: WHO-Klassifikation

Rosskastaniensamenextrakt wird von der WHO nicht klassifiziert.

Sachverhalt: Situation in Deutschland

C05CP01 Rosskastaniensamenextrakt

Rosskastaniensamenextrakt wird national in die Gruppe Kardiovaskuläres System (C), Vasoprotektoren (C05), Kapillarstabilisierende Mittel (C05C), Pflanzliche kapillarstabilisierende Mittel (C05CP) klassifiziert49. Die DDD für Rosskastaniensamen-haltige Zubereitungen wurde in Übereinstimmung mit der Monographie der Kommission E für Hippocastani semen mit 100 mg Aes- cin festgelegt50.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Beibehaltung des pflanzlichen ATC und Änderung der Bedeutung der ATC- Bedeutung in Rosskastaniensamen.

4.2.18 Lichen islandicus

Änderungsvorschlag Klassifizierung von Lichen islandicus-Extrakt in die Gruppe R05DP, pflanzliche Antitussiva statt in die Gruppe R05CP, pflanzliche Expektoranzien.

49 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004) Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifkation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt.ATC-Index mit DDD-Angaben. GKV- Arzneimittelindex, Bonn. 50 Bundesgesundheitsamt (1994): Aufbereitungsmonographie Hippocastani semen. BAnz Nr. 71 vom 15.04.1994.

74 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

Unterlagen der Hersteller: 110

Sachverhalt: WHO-Klassifikation

Lichen islandicus wird von der WHO nicht klassifiziert.

Sachverhalt: Situation in Deutschland

R05CP06, Lichen islandicus-Extrakt

National wird Lichen islandicus- Extrakt in die Gruppe Respirationstrakt (R), Husten- und Erkältungspräparate (R05), Expektoranzien, exkl. Kombinationen mit Antitussiva (R05C), Pflanzliche Expektoranzien (R05CP) klassifiziert51.

In der Monographie der Kommission E werden für Isländisches Moos folgende Anwendungsgebiete aufgeführt:

a) Schleimhautreizungen im Mund- und Rachenraum und damit verbundener trockener Reizhusten.

b) Appetitlosigkeit52

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation und einschließlich definierter Tagesdosen ATC R05CP06, Lichen islandicus-Extrakt, Klassifizierung in die ATC-Gruppe R05DP, Pflanzliche Antitussiva mit der Bedeutung Isländisches Moos.

Begründung

Die Klassifizierung von Isländischem Moos in die Gruppe R05DP, Pflanzliche Antitussiva entspricht dem Anwendungsgebiet in der Monographie der Kom- mission E.

51 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004) Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifkation mit Tages- dosen für den deutschen Arzneimittelmarkt.ATC-Index mit DDD-Angaben. GKV-Arzneimittelindex, Bonn 52 Bundesgesundheitsamt (1989): Aufbereitungsmonographie Lichen islandicus. BAnz Nr. 43 vom 02.03.1989.

75 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

4.2.19 Änderung der pflanzlichen ATC-Bedeutung

Änderungsvorschlag Aufgrund oben aufgeführter Stellungnahmen, die sich auf die pflanzliche ATC-Bedeutung beziehen, wird empfohlen, auch die Bedeutung der übrigen pflanzlichen ATC-Codes nach folgendem Vorgehen zu ändern:

In der Regel wird für die nationale ATC-Klassifikation die WHO-Bedeutung übernommen. Um die nationale pflanzliche Klassifikation zu vereinheitlichen, wird jedoch, soweit für Pflanzenzubereitungen Empfehlungen in Form von Monographien der Aufbereitungskommission E vorliegen, deren Nomenklatur zugrunde gelegt.

C01EP04 Ammi-visnaga-Früchteextrakt in Ammi-visnaga-Früchte R05CP16 Andornkrautextrakt in Andornkraut C05BP04 Arnikablütenextrakt in Arnikablüten D03AP03 Arnikablütenextrakt in Arnikablüten A05AP03 Artischockenblätterextrakt in Artischockenblätter G04BP01 Bärentraubenblätterextrakt in Bärentraubenblätter G04BP51 Bärentraubenblätterextrakt, Kombinationen in Bärentrauben- blätter, Kombinationen C03FP02 Birkenblätterextrakt in Birkenblätter G04BP02 Birkenblätterextrakt in Birkenblätter A03PP03 Boldoblätterextrakt in Boldoblätter D03AP02 Calendulablütenextrakt in Calendulablüten D03AP52 Calendulablütenextrakt, Kombinationen in Calendulablüten, Kombinationen A05AP07 Curcumawurzelstockextrakt in Curcumawurzelstock R05CP02 Efeublätterextrakt in Efeublätter R05CP12 Eibischwurzel in Eibischwurzel und -blätter A05AP04 Erdrauchkrautextrakt in Erdrauchkraut A03AP03 Fenchelfrüchteextrakt in Fenchelfrüchte A05AP08 Glockenbilsenkrautwurzelstockextrakt in Glockenbilsenkraut- wurzelstock G04BP06 Goldrutenkrautextrakt in Goldrutenkraut C05CP53 Goldrutenkrautextrakt, Kombinationen in Goldrutenkraut, Kom- binationen M09AP07 Guajakholzextrakt in Guajakholz A09AP01 Harongarindenextrakt in Harongarinde und –blätter N05CP02 Kava-Kava-Wurzelextrakt in Kava-Kava-Wurzelstock

76 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

N05CP52 Kava-Kava-Wurzelextrakt, Kombinationen in Kava-Kava- Wurzelstock, Kombinationen N05BP02 Kava-Kava-Wurzelstockextrakt in in Kava-Kava-Wurzelstock C10AP03 Knoblauchzwiebelextrakt in Knoblauchzwiebel G04BP07 Kürbissamenextrakt in Kürbissamen G04CP05 Kürbissamenextrakt in Kürbissamen G04CP55 Kürbissamenextrakt, Kombinationen in Kürbissamen, Kombina- tionen A05AP06 Löwenzahnwurzelextrakt in Löwenzahnwurzel mit –kraut C05CP04 Mäusedornwurzelstockextrakt in Mäusedornwurzelstock C05CP54 Mäusedornwurzelstockextrakt, Kombinationen in Mäusedorn- wurzelstock, Kombinationen C02KP02 Mistelkrautextrakt in Mistelkraut L01CP01 Mistelkrautextrakt in Mistelkraut M09AP06 Mistelkrautextrakt in Mistelkraut C02KP52 Mistelkrautextrakt, Kombinationen in Mistelkraut, Kombinatio- nen C02KP01 Olivenblätterextrakt in Olivenblätter G04BP03 Orthosiphonblätterextrakt in Orthosiphonblätter N02CP01 Pestwurzwurzelextrakt in Pestwurzwurzel A03AP01 Pfefferminzblätterextrakt in Pfefferminzblätter R05CP03 Primelwurzelextrakt in Primelwurzel D06BP02 Salbeiblätterextrakt in Salbeiblätter C03FP01 Schachtelhalmkrautextrakt in Schachtelhalmkraut A03PP02 Schöllkrautextrakt in Schöllkraut R05DP01 Sonnentaukrautextrakt in Sonnentaukraut R05CP07 Spitzwegerichkrautextrakt in Spitzwegerich C05CP05 Steinkleekrautextrakt in Steinkleekraut R05CP01 Thymiankrautextrakt in Thymiankraut R05CP51 Thymiankrautextrakt, Kombinationen in Thymiankraut, Kombi- nationen A07XP02 Uzarawurzelextrakt in Uzarawurzel M09AP05 Weidenrindenextrakt in Weidenrinden A09AP02 Wermutkrautextrakt in Wermutkraut H03BP01 Wolfstrappkrautextrakt in Wolfstrappkraut H03BP51 Wolfstrappkrautextrakt, Kombinationen in Wolfstrappkraut, Kombinationen R05CP15 Wollblumenblüten in Wollblumen

77 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

4.3 Empfehlungen zu DDD-Änderungen

4.3.1 Efeublätterextrakt

Änderungsvorschlag ATC R05CP02, Efeublätterextrakt, DDD-Anpassung auf 0,3g bis 0,945 g Droge.

Unterlagen der Hersteller: 109

Sachverhalt: WHO-Klassifikation

Efeublätterextrakt wird von der WHO nicht klassifiziert.

Sachverhalt: Situation in Deutschland

R05CP02 Efeublätterextrakt 0,3 g O (Droge)

In Deutschland wird Efeublätterextrakt in die Gruppe Respirationstrakt (R), Husten- und Erkältungspräparate (R05), Expektoranzien, exkl. Kombinationen mit Antitussiva (R05C), Pflanzliche Expektoranzien (R05CP) klassifiziert53. Die DDD für Efeublätter-haltige Zubereitungen wurde unter Berücksichtigung der Monographie der Kommission E für Hederae helicis folium mit 0,3 g Dro- ge festgelegt.54

Das BfArM stellt für Efeublätter-Trockenextrakt eine Textvorlage der Fachinformation zur Verfügung. Der Text beruht auf der entsprechenden Monographie der Kommission E und berücksichtigt, soweit dem BfArM entsprechende Informationen vorlagen, die Fortentwicklung des wissenschaftlichen Erkenntnisstandes. In der Textvorlage werden für Efeublätter-Trockenextrakt 300 mg Droge pro Tag empfohlen.55

53 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004) Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifkation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt.ATC-Index mit DDD-Angaben. GKV- Arzneimittelindex, Bonn. 54 Bundesgesundheitsamt (1988): Aufbereitungsmonographie Hederae helicis folium. BAnz Nr. 122 vom 06.07.1988. 55 http://www.bfarm.de/de/Arzneimittel/bes_therap/am_pflanzl/Efeu_FI.rtf

78 Empfehlungen: Pflanzliche ATC/DDD

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Beibehaltung der festgelegten DDD von 300mg.

Begründung Die national festgelegte DDD für Efeublätterextrakt entspricht den Dosie- rungsangaben in der Textvorlage der Fachinformation des BfArM.

79 Anhang: Unterlagen der Hersteller

5 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chemische ATC/DDD

5.1 Strukturänderungen spezifischer ATC- Gruppen

5.1.1 Impfstoffe

Änderungsvorschlag Änderung der Wirkstoffbezeichung und Spezifizierung der Wirkstoffe in:

J07AJ52 Pertussis-Impfstoff, gereinigte Antigene, - Diphterie-Toxoid – Tetanus - Toxoid

J07CA02 Diphterie-Toxoid-Pertussis-Impfstoff, gereinigte Antigene- Polymyelitis- Impfstoff, trivalent, inaktiviert, ganzes Virus-Tetanus-Toxoid

J07CA06 Dipthterie-Toxoid, - Tetanus-Toxoid – Pertussis-Impfstoff, greinigte Anti- gene – Poliomyelitis – Impfstoff, trivalent, inatkiviert, ganzes Virus – Hae- mophilus influenzae-Typ b, gereiniges Antigen, konjugiert

J07CA09 Diptherie-Toxoid – Haemophilus influenzae-Typ b, greinigtes Antigen, konjugiert – Pertussis – Impfstoff, gereinigte Antigene, Poliomyelitis- Impfstoff, trivalent, inaktiviert, ganzes Virus - Tetanus-Toxoid – Hepatits B, gereinigtes Antigen

80 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Unterlagen der Hersteller: 23, 25, 30 und 31 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Impfstoffe werden in die Gruppe Antiinfektiva zur systemischen Anwendung, Impfstoffe (J07) klassifiziert56.

Die Impfstoffe werden in bakterielle, virale sowie in Kombinationen von bakteriellen und viralen Impfstoffen auf eigenen 3. Ebenen unterteilt. Die Unterteilung auf der 4. Ebene richtet sich nach der Indikation, während sich die Unterteilung auf der 5. Ebene haupt- sächlich auf den Herstellungsprozess bezieht. Kombinationen von Impfstoffen derselben 3. Ebene erhalten eigene 5. Ebenen unter Verwendung der 50er Serie. Die 5. E- benen können Hilfsstoffe enthalten.

In die Gruppe J07AJ, Bakterielle Impfstoffe, Pertussis-Impfstoffe werden Kombinatio- nen mit Tetanus- und/oder Diphterie-Impfstoffen klassifiziert.

J07AJ52 Pertussis, gereinigtes Antigen, Kombinationen mit Toxoiden

Kombinationen von bakteriellen mit viralen Impfstoffen werden auf eigenen 5. Ebenen in die Gruppe Bakterielle und virale Impfstoffe, kombiniert klassifiziert. Ein besonderes System für die Unterteilung ist nicht festgelegt worden57.

J07CA02 Diphtherie-Pertussis-Poliomyelitis-Tetanus

J07CA06 Diphtherie-Haemophilus-influenzae B-Pertussis-Poliomyelitis-Tetanus

J07CA09 Diphtherie-Haemophilus-influenzae B-Pertussis-Poliomyelitis-Tetanus- Hepatitis B

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Keine Änderung der Wirkstoffbezeichnung und Spezifizierung der Wirkstoffe.

56 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 57 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtllinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo.

81 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Begründung Um eine internationale Vergleichbarkeit der deutschen Klassifikation mit dem WHO- ATC-Klassifikationssystem zu wahren, wird empfohlen, die seitens der WHO vorgeschlagenen Bezeichnungen beizubehalten.

5.1.2 Bisphosphonate

Änderungsvorschlag Neustrukturierung der ATC-Ebene M05B, Mittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisation.

Unterlagen der Hersteller: 12, 40, 47 und 49 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Mittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisation (M05B) werden von der WHO in die Gruppe Muskel- und Skelettsystem, Mittel zur Behandlung von Kno- chenerkrankungen klassifiziert. Die Ebene ist unterteilt in:

M05BA Bisphosphonate

M05BA01 Etidronsäure 0,4 g O; 1,5 g P Dosis pro Behandlungszyklus M05BA02 Clodronsäure 1,6 g O; 1,5 g P Dosis pro Behandlungszyklus M05BA03 Pamidronsäure 60 mg P Dosis pro Behandlungszyklus M05BA04 Alendronsäure 10 mg O M05BA05 Tiludronsäure 0,4 g O M05BA06 Ibandronsäure 4 mg P Dosis pro Behandlungszyklus M05BA07 Risedronsäure 5 mg O (niedrig dosierte Tabletten); 30 mg O M05BA08 Zoledronsäure 4 mg P

M05BB Bisphosphonate und Calcium, Sequenzialpräparate

M05BB01 Etidronsäure und Calcium 0,4 g O; 1,5 g P

M05BC Knochenmorphogene Proteine

M05BC01 BMP-2 M05BC02 BMP-7

M05BX Andere Mittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und Mineralisation

M05BX01 Ipriflavon

82 Anhang: Unterlagen der Hersteller

M05BX02 Aluminiumhydroxychlorid58

Die Gruppe Bisphosphonate enthält Monopräparate. Kombinationspackungen mit Cal- cium zur sequeziellen Anwendung werden unter M05BB klassifiziert.

Die DDD für Bisphosphonate beziehen sich auf die Behandlung der Osteoporose, wenn dies eine zugelassene Indikation ist. Die DDD für Clodronsäure, Pamidronsäure, Ibandronsäure, Zoledronsäure und parenterale Etidonsäure beziehen sich auf die Be- handlung der Tumorinduzierten Hyperkalzämie. Da die Behandlungsdauer der intrave- nösen Therapiezyklen mit Bisphophonaten zwischen 1 und 5 Tagen variert, werden die DDD für die parenteralen Darreichungsfomen nach der Dosis für den gesamten Zyklus festgelegt. Die DDD für die oralen Darreichungsformen, die vor allem im Rahmen der Erhaltungstherapie eingesetzt werden, werden nach der täglichen Dosis festgesetzt. Die DDD für Alendronsäure, Risedronsäure und orale Etidronsäure beruhen auf der Behandlung der Osteoporose. Die DDD für Tiludronsäure bezieht sich auf die Behand- lung des Morbus Paget59.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Hoch dosierte orale Zubereitungen der Risedronsäure (30mg pro Einzeldosis), die ausschließlich zur Behandlung des Morbus Paget zugelassen sind, erhalten eine DDD von 30 mg60.

Präparate mit dem Wirkstoff Etidronsäure werden in Deutschland zur Behandlung der Osteoporose, zur Verhinderung des corticosteroid-induzierten Knochensubstanzverlus- tes, zur Verhinderung heterotoper Ossifikationen bei Patienten mit einem erhöhten Risiko zu Kalkeinlagerungen und Knochenneubildungen und zur Behandlung des Mor- bus Paget des Skeletts (Ostitis deformans) angewendet61.

Präparate mit dem Wirkstoff Clodronsäure werden in Deutschland bei krankhaft gesteigertem Knochenabbau (Osteolyse), der durch Ausbreitung knochenfremder Zellen o- der deren Wirkungen verursacht ist - meist verbunden mit erhöhter Calciumfreisetzung aus dem Knochen und Anstieg des Calciums im Blut (Hypercalcämie) eingesetzt.62

Präparate mit dem Wirkstoff Pamidronsäure werden in Deutschland angewendet zur Behandlung von erhöhtem Kalziumgehalt im Blut infolge von krankhaft gesteigertem Knochenabbau (Osteolyse), der durch die Ausbreitung tumoroeser Zellen oder deren Wirkung verursacht wird (tumorinduzierter Hyperkalzämie), zur Senkung der skelettbe- zogenen Morbiditätsrate bei Patientinnen mit vorwiegend osteolytischen Knochenme-

58 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 59 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtllinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo. 60 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004), Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn. 61 AMIS-Datenbank 62 AMIS-Datenbank

83 Anhang: Unterlagen der Hersteller

tastasen bei chemotherapeutisch vorbehandeltem Mammakarzinom, als Ergänzung zur chemotherapeutischen Basisbehandlung bei Patienten mit Multiplem Myelom im Stadium III der Erkrankung mit osteolytischen Läsionen zur Senkung der skelettbezo- genen Morbiditätsrate und zur Behandlung der Paget-Krankheit des Knochens63.

Präparate mit dem Wirkstoff Alendronsäure werden in Deutschland angewendet zur Therapie der postmenopausalen Osteoporose bei Frauen, zur Therapie der Osteopo- rose bei Männern, zur Behandlung und Vorbeugung der durch Glukokortikoide verur- sachten Osteoporose bei Frauen nach den Wechseljahren, die keine Oestrogene er- halten64.

Präparate mit dem Wirkstoff Tiludronsäure werden in Deutschland zur Behandlung der Paget-Knochenerkrankung (Morbus Paget) angewendet65.

Präparate mit dem Wirkstoff Ibandronsäure sind in Deutschland indiziert zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen und zur Behandlung von tumorinduzierter Hypercalcämie mit oder ohne Metastasen.66

Präparate mit dem Wirkstoff Risedronsäure werden in Deutschland angewendet zur Behandlung bei Morbus Paget (Ostitis deformans), zur Behandlung und Vorbeugung der Osteoporose bei Frauen nach der Menopause. Risedronsäure wird auch zur Auf- rechterhaltung oder Steigerung der Knochenmasse bei Frauen nach der Menopause eingesetzt, die über mehr als 3 Monate hinweg höhere Dosen an Glucocorticoiden ein- nehmen müssen.67

Präparate mit dem Wirkstoff Zoledronsäure werden in Deutschland angewendet zur Prävention skelettbezogener Komplikationen (pathologische Frakturen, Wirbelkom- pressionen, Bestrahlung bzw. Operation am Knochen oder tumorinduzierte Hyperkal- zämie) bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten Tumorer- krankungen und zur Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzaemie (TIH).68

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Keine Strukturierung einer neuen ATC Ebene.

Begründung Nach der vorläufigen Fassung des Protokolls der 2. Sitzung der Arbeitsgruppe ATC- Klassifikation vom 16.07.2004 sollen Anträge auf Änderungen der Zuordnung von Arz-

63 AMIS-Datenbank 64 AMIS-Datenbank 65 AMIS-Datenbank 66 AMIS-Datenbank 67 AMIS-Datenbank 68 AMIS-Datenbank

84 Anhang: Unterlagen der Hersteller

neimitteln in der ATC-Stammklassifikation auf der 1. bis 4. Ebene in der Regel nicht auf nationaler Ebene, sondern zur Wahrung der internationalen Vergleichbarkeit der Klas- sifikation an die WHO übermittelt werden.

5.1.3 Fluorchinolone

Änderungsvorschlag Neustrukturierung der ATC-Ebene J01M, Chinolone.

Unterlagen der Hersteller: 15 und 16 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Chinolone (J01M) werden von der WHO in die Gruppe Antiinfektiva zur systemischen Anwendung, Antibiotika zur systemischen Anwendung klassifiziert. Die Ebene Chinolo- ne wird unterteilt in:

J01MA Fluorchinolone J01MB Andere Chinolone69

Die WHO definiert Fluorchinolon als ein Chinolon mit einer 7-Piperazinylgruppe und einem Fluoratom in Position 670.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Keine Strukturierung einer neuen ATC Ebene.

Begründung Nach der vorläufigen Fassung des Protokolls der 2. Sitzung der Arbeitsgruppe ATC- Klassifikation vom 16.07.2004 sollen Anträge auf Änderungen der Zuordnung von Arz- neimitteln in der ATC-Stammklassifikation auf der 1. bis 4. Ebene in Regel nicht auf nationaler Ebene, sondern zur Wahrung der internationalen Vergleichbarkeit der Klas- sifikation an die WHO übermittelt werden.

5.1.4 Heparine

Änderungsvorschlag Neustrukturierung der Heparingruppe in B01AB Unfraktionierte Heparine (UFH), B01AC, Niedermolekulare Heparine (NMH), Heparinoide und Sonstige (ATIII).

Unterlagen der Hersteller: 13 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Die Heparingruppe B01AB wird von der WHO in die Gruppe Blut und Blut bildende Organe, Antithrombotische Mittel, Antithrombotische Mittel klassifiziert71.

69 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 70 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtllinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo.

85 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Diese Gruppe umfasst Heparinpräparate einschließlich Produkte für nichttherapeuti- sche Zwecke, z. B. zur Spülung von venösen Dauerkanülen. Heparin-Natrium und He- parin-Calcium werden auf der gleichen 5. Ebene klassifiziert, z. B. B01AB01. Nieder- molekulare Heparine werden auf eigenen 5. Ebenen klassifiziert72.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Keine Neustrukturierung der Heparingruppe.

5.1.5 Zentral wirkende Abmagerungsmittel

Änderungsvorschlag Neugruppierung der unter A08AA, Zentral wirkende Abmagerungsmittel aufgeführten Wirkstoffe in die Gruppen A08AA, Zentral wirkende Abmagerungsmittel; Neurotrans- mitter freisetzend und A08AB, Zentral wirkende Antiadiposita, Neurotransmitterwiede- raufnahmehemmend mit dem Wirkstoff Sibutramin sowie A08AC, Peripher wirkende Antiadiposita

Unterlagen der Hersteller: 2 und 64 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Abmagerungsmittel werden von der WHO in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel, Abmagerungsmittel, exkl. Diätetika, Abmagerungsmittel, exkl. Diätetika klassifiziert.73 Sie werden in folgende zwei Gruppen unterteilt:

A08AA Zentral wirkende Abmagerungsmittel A08AB Peripher wirkende Abmagerungsmittel

Nach den allgemeinen Prinzipien der internationalen Grundregeln der Klassifikation werden neue Gruppen auf der 4. Ebene nur dann gebildet, wenn es mehr als einen Wirkstoff gibt, der dieser Gruppe zugeordnet werden kann. Damit wird vermieden, dass

71 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 72 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo. 73 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo.

86 Anhang: Unterlagen der Hersteller

es auf der 4. Ebene mehrere Gruppen gibt, die nur einen einzigen Wirkstoff enthalten.74

74 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo.

87 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Sachverhalt: Situation in Deutschland In Deutschland werden Hömöopathische und anthroposopische Abmagerungsmittel in die Gruppe A08AH klassifiziert.75

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Keine Strukturierung einer neuen ATC Ebene.

Begründung Nach der vorläufigen Fassung des Protokolls der 2. Sitzung der Arbeitsgruppe ATC- Klassifikation vom 16.07.2004 sollen Anträge auf Änderungen der Zuordnung von Arz- neimitteln in der ATC-Stammklassifikation auf der 1. bis 4. Ebene in der Regel nicht auf nationaler Ebene, sondern zur Wahrung der internationalen Vergleichbarkeit der Klas- sifikation an die WHO zur Übernahme in die internationale Klassifkation übermittelt werden.

5.1.6 Phosphatbinder

Änderungsvorschlag Phosphatbinder, ATC A12CG, Umgruppierung bzw. Zusammenlegung mit V03AE, Mittel zur Behandlung der Hyperkaliämie und Hyperphosphatämie.

Unterlagen der Hersteller:106 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Mittel zur Behandlung der Hyperkaliämie und Hyperphosphatämie werden von der WHO in die Gruppe Varia, Alle übrigen therapeutischen Mittel, Alle übrigen therapeutischen Mittel klassifiziert.76

Sachverhalt: Situation in Deutschland Phosphatbinder werden in Deutschland in die Gruppe Alimentäres System und Stoff- wechsel, Mineralstoffe, Andere Mineralstoffe klassifiziert.77

75 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004), Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn. 76 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 77 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004), Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn.

88 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Zusammenlegung der ATC-Gruppen A12CG, Phosphatbinder und V03AE, Mittel zur Behandlung der Hyperkaliämie und Hyperphosphatämie in die international gültige Gruppe V03AE.

V03AE Mittel zur Behandlung der Hyperkaliämie und Hyperphosphatämie

V03AE01 Polystyrolsulfonat V03AE02 Sevelamer V03AE03 Lanthan(III)-carbonat V03AE04 Aluminiumchloridhydroxid V03AE05 Aluminiumhydroxidgel V03AE06 Calciumketoglutarat V03AE07 Calciumacetat, wasserfrei V03AE08 Calciumcarbonat (siehe auch 5.2.4)

Begründung Die Gruppe V03AE, Mittel zur Behandlung der Hyperkaliämie und Hyperphosphatämie schließt die Wirkstoffe, die unter A12CG klassifiziert werden mit ein.

5.1.7 Makrolide

Änderungsvorschlag Festlegung einer neuen ATC-Ebene unter J01F, Makrolide, Lincosamide und Strep- togramine mit dem Wirkstoff Telithromycin.

Unterlagen der Hersteller: 14 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Telithromycin wird von der WHO in die Gruppe Antiinfektiva zur systemischen Anwen- dung, Antibiotika zur systemischen Anwendung, Makrolide, Lincosamide und Strep- togramine, Makrolide klassifiziert.78

Die Gruppe Makrolide, Lindosamide und Streptogramine umfasst Makrolid-, Lincosa- mid- und Streptogramin-Antibiotika, die durch Bindung an die 50-S-Untereinheit der Ribosomen die bakterielle Proteinsynthese hemmen.79

Nach den allgemeinen Prinzipien der internationalen Grundregeln der Klassifikation werden neue Gruppen auf der 4. Ebene nur dann gebildet, wenn es mehr als einen

78 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo 79 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo

89 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Wirkstoff gibt, der dieser Gruppe zugeordnet werden kann. Damit wird vermieden, dass es auf der 4. Ebene mehrere Gruppen gibt, die nur einen einzigen Wirkstoff enthalten.80

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Keine Strukturierung einer neuen ATC Ebene.

5.1.8 Interferone

Änderungsvorschlag Neustrukturierung der Gruppe Interferone L03AB mit einer seperaten ATC-Ebene für pegylierte Interferone.

Unterlagen der Hersteller: 39 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Interferone werden von der WHO in die Gruppe Immunstimulanzien, Zytokine und Im- munmodulatoren, Interferone klassifiziert.81

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Keine Strukturierung einer neuen ATC Ebene.

Begründung Nach der vorläufigen Fassung des Protokolls der 2. Sitzung der Arbeitsgruppe ATC- Klassifikation vom 16.07.2004 sollen Anträge auf Änderungen der Zuordnung von Arz- neimitteln in der ATC-Stammklassifikation auf der 1. bis 4. Ebene in der Regel nicht auf nationaler Ebene, sondern zur Wahrung der internationalen Vergleichbarkeit der Klas- sifikation an die WHO übermittelt werden.

80 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung. Oslo 81 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo.

90 Anhang: Unterlagen der Hersteller

5.1.9 Selektive Immunsuppressiva

Änderungsvorschlag Neustrukturierung der Gruppe L04AA Selektive Immunsuppressiva mit einer eigenen ATC-Ebene für TNF-alpha Blocker und zwei Untergruppen für lösliche Rezeptorkon- strukte und TNF-alpha bindende Antikörper.

Unterlagen der Hersteller: 1 und 63 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Immunsuppressiva werden von der WHO in die Gruppe Antineoplastische und immunmodulierende Mittel klassifiziert und unterteilt in:

L04 Immunsuppressiva L04A Immunsuppressiva L04AA Selektive Immunsuppressiva L04AX Andere Immunsuppressiva82

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Keine Strukturierung einer neuen ATC Ebene.

5.1.10 Antidepressiva

Änderungsvorschlag Bildung einer neuen Gruppe unter N06AC, Serotonin-Noradrenalin- Wiederaufnahmehemmer mit dem Wirkstoff Venlafaxin.

Unterlagen der Hersteller: 56 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Antidepressiva werden von der WHO in die Gruppe Nervensystem, Psychoanaleptika klassifiziert. Die Ebene Antidepressiva wird unterteilt in:

N06AA Nichtselektive Monoamin-Wiederaufnahmehemmer N06AB Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer N06AF Monoaminoxidasehemmer, nichtselektiv

82 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo.

91 Anhang: Unterlagen der Hersteller

N06AG Monoaminoxidase-A-Hemmer N06AX Andere Antidepressiva83

Diese Gruppe enthält Antidepressiva, die nicht in den vorstehenden Gruppen klassifiziert werden können.

Venlafaxin wird von der WHO in die Gruppe N06AX klassifiziert.84

Nach den allgemeinen Prinzipien der internationalen Grundregeln der Klassifikation wird ein neuer Wirkstoff, der nicht eindeutig zu einer bereits vorhandenen ATC-Gruppe verwandter Wirkstoffe der 4. Ebene gehört, in der Regel einer X-Gruppe („Andere Arz- neimittel“) zugeordnet. Um zu vermeiden, dass es auf der 4. Ebene mehrere Gruppen gibt, die nur einen einzigen Wirkstoff enthalten, werden neue Gruppen auf der 4. Ebe- ne nur dann gebildet, wenn es mehr als einen Wirkstoff gibt, der dieser Gruppe zugeordnet werden kann.85

83 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 84 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo. 85 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo.

92 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Sachverhalt: Situation in Deutschland Zusätzlich werden in Deutschland Pflanzliche Antidepressiva in die Gruppe N06AP klassifiziert.86

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Keine Strukturierung einer neuen ATC Ebene.

5.2 Neuer ATC (5. Ebene) oder Änderung eines ATC

5.2.1 Lactulose

Änderungsvorschlag Lactulose, zusätzlicher ATC für die Behandlung der Encephalopathie

Unterlagen der Hersteller 52, 60 und 105 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Lactulose wird von der WHO in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel (A), Laxanzien (A06), Laxanzien (A06A), Osmotisch wirkende Laxanzien (A06AD) (ATC A06AD11) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 6,7 g oral festgelegt.87

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit dem Wirkstoff Lactulose werden in Deutschland zur Behandlung der Obstipation und der Encephalopathie angewendet.88

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate beträgt die durchschnittliche Erhaltungsdosis zur Behandlung der Obstipation 12,5 g und zur Anwendung bei der Encephalopathie 80 g Lactulose.89

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur

86 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004), Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn. 87 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 88 AMIS-Datenbank 89 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel.

93 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Lactulose wird zur Behandlung der Obstipation und der Encephalopathie eingesetzt. Zur Behandlung der Obstipation beträgt die gebräuchliche Anfangsdosis 10 bis 20 g oral, es werden Dosen bis zu 40 g täglich gegeben. Bei der hepatischen Encephalo- pathie werden täglich 60 bis 100 g oral in geteilten Dosen gegeben.90

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Kein zusätzlicher ATC für die Indikation Encephalopathie.

5.2.2 Benfotiamin

Änderungsvorschlag Benfotiamin, zusätzlicher ATC unter N07XB, Neuropathiepräparate

Unterlagen der Hersteller: 94 Sachverhalt: WHO-Klassifikation

Benfotiamin wird von der WHO nicht klassifiziert.

Sachverhalt: Situation in Deutschland A11DA05 Benfotiamin

Benfotiamin wird in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel (A), Vitamine

(A11), Vitamin-B1, rein und in Kombination mit Vitamin-B6 und Vitamin B122 (A11D), 91 Vitamin-B1 rein (A11DA) klassifiziert.

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Mono-Präparate mit dem Wirkstoff Benfotiamin werden folgende Anwendungsgebiete aufgezählt: „The- rapie von klinischen Vitamin-B1-Mangelzuständen, sofern diese ernährungsmäßig nicht behoben werden können. Der klinisch-chemisch gesicherte B1-Mangel kann auftreten bei: Mangel- und Fehlernährung (z. B. Beriberi), parenteraler Ernährung über lange Zeit, Null-Diät, Hämodialyse, Malabsorption, chronischem Alkoholismus (alkoholische

90 Lactulose. Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 1230. 91 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004), Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn.

94 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Kardiomyopathie, Wernicke-Enzephalopathie, Korsakow-Syndrom), gesteigertem Be- darf (z. B. Schwangerschaft und Laktation).92

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Kein zusätzlicher ATC unter N07XB, Neuropathiepräparate

Begründung In den Fachinformationen von Benfotiamin ist unter den Anwendungsgebieten die Indi- kation Neuropathie nicht aufgeführt.

5.2.3 Benfotiamin und Pyridoxin

Änderungsvorschlag Benfotiamin und Pyridoxin, ATC N07XB56, zusätzlicher ATC unter A11DB, Vitamin B1 in Kombination mit Vitamin B6 und/oder Vitamin B12

Unterlagen der Hersteller: 95 Sachverhalt: WHO-Klassifikation 3 Benfotiamin und Pyridoxin wird von der WHO nicht klassifiziert.

92 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel.

95 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Sachverhalt: Situation in Deutschland Benfotiamin, Kombinationen werden in die Gruppe Nervensystem (N), Andere Mittel für das Nervensystem (N07), Andere Mittel für das Nervensystem (N07X), Neuropathie- präparate (N07XB) (ATC N07XB56) klassifiziert93.

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate mit der Wirkstoffkombination Benfotiamin und Pyridoxin werden folgende Anwendungsgebiete aufgezählt: Neurologische Systemerkrankungen durch nachgewiesenen Mangel der 94 Vitamine B1 und B6.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Kein zusätzlicher ATC unter A11DB Vitamin B1 in Kombination mit Vitamin B6 und/oder Vitamin B12.

Begründung Präparate mit der Kombination Benfotiamin und Pyridoxin werden bereits unter dem ATC-Code N07XB56, Benfotiamin, Kombinationen klassifiziert. Die vorhandene Zuord- nung entspricht den Anwendungsgebieten der Fachinformationen der auf dem deutschen Arzneimittelmarkt befindlichen Arzneimittel.

5.2.4 Calciumcarbonat

Änderungsvorschlag Calciumcarbonat, zusätzlicher ATC in die Gruppe der Phosphatbinder

Unterlagen der Hersteller:102 Sachverhalt: WHO-Klassifikation A02AC01 Calciumcarbonat

A12AA04 Calciumcarbonat 3 g O

Calciumcarbonat wird von der WHO in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwech- sel (A), Mittel bei säurebedingten Erkrankungen (A02), Antacida (A02A), Calcium- haltige Verbindungen (A02AC) und in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwech- sel (A), Mineralstoffe (A12), Calcium (A12A), Calcium (A12AA) klassifiziert.95

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit dem Wirkstoff Calciumcarbonat werden in Deutschland Zur Vorbeugung eines Calciummangels bei erhöhtem Bedarf ( z.B. Wachstumsalter, Schwangerschaft, Stillzeit ), zur unterstützenden Behandlung der Osteoporose, zur symptomatischen

93 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004), Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn. 94 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 95 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo.

96 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Behandlung bei Sodbrennen und bei erhöhtem Serumphosphatspiegel ( Hy- perphosphatämie ) bei dialysepflichtiger chronischer Niereninsuffizienz ( Nierenversa- gen ), falls aluminiumhaltige Phosphatbinder nicht oder nicht mehr eingesetzt werden dürfen, angewendet.96

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Klassifizierung von Calciumcarbonat in die Gruppe V03AE, Mittel zur Behandlung der Hyperkaliämie und Hyperphosphatämie.

V03AE08 Calciumcarbonat

Begründung Auf dem deutschen Markt sind Präparate mit dem Wirkstoff Calciumcarbonat zugelassen, die sich aufgrund ihres Anwendungsgebietes in der Fachinformation nur in die Gruppe V03AE, Mittel zur Behandlung der Hyperkaliämie und Hyperphosphatämie klassifizieren lassen (siehe auch Phosphatbinder 5.1.6).

5.2.5 Magnesiumhydrogenphosphat

Änderungsvorschlag Magnesiumhydrogenphosphat, zusätzlicher ATC in die Gruppe A12CC

Unterlagen der Hersteller: 99 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Magnesiumhydrogenphosphat besitzt keinen eigenen ATC-Code.97

Sachverhalt: Situation in Deutschland Zur Zeit ist in Deutschland kein Arzneimittel mit dem Wirkstoff Magnesiumhydro- genphosphat zur Therapie des Magnesiummangels zugelassen98.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Keine Klassifizierung des Wirkstoffs Magnesiumhydrogenphosphat.

Begründung Auf dem deutschen Markt stehen momentan keine Arzneimittel mit dem Wirkstoff Magnesiumhydrogenphosphat zur Therapie des Magnesiummangels zur Verfügung.

96 AMIS-Datenbank. 97 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 98 AMIS-Datenbank.

97 Anhang: Unterlagen der Hersteller

5.2.6 Magnesiumaspartat

Änderungsvorschlag Magnesiumaspartathydrochlorid, eigener ATC in die Gruppe A12CC.

Unterlagen der Hersteller: 98 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Magnesiumaspartat wird von der WHO in die Gruppe Alimentäres System und Stoff- wechsel (A), Mineralstoffe (A12), Andere Mineralstoffe (A12C), Magnesium (A12CC) (ATC A12CC05) klassifiziert.99

Die DDD für die verschiedenen Magnesiumsalze entsprechen einem geschätzten Ta- gesbedarf von 300 mg Mg (orale Dosis). Aufgrund der geringeren Bioverfügbarkeit sind die DDD für einige orale Darreichungsformen höher als die der parenteralen Darrei- chungsformen.100

Sachverhalt: Situation in Deutschland In Anlehnung an die WHO-Empfehlung wurde die DDD für Magnesiumaspartat mit täglich 10 mmol festgelegt.101

99 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 100 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 101 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004), Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn.

98 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Keine eigene Klassifizierung von Magnesiumaspartathydrochlorid.

Begründung Magnesiumaspartathydrochloridhaltige Zubereitungen werden bereits dem WHO-ATC A12CC05 Magnesiumaspartat zugeordnet. Unterschiede im Anwendungsgebiet der Magnesiumaspartatverbindungen bestehen nicht. Die DDD der verschiedenen Magne- siumsalze beziehen sich auf die jeweiligen Magnesiumäquivalente (siehe auch 5.3.40).

5.2.7 Chondroitinsulfat

Änderungsvorschlag Chondroitinsulfat, zusätzlicher ATC-Code unter G04BX17

Unterlagen der Hersteller: 104 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Chondroitinsulfat wird von der WHO in die Gruppe Muskel- und Skelettsystem (M), Antiphlogistika und Antirheumatika (M01), Nichtsteroidale Antiphlogistika und An- tirheumatika (M01A), Andere nichtsteroidale Antiphlogistika und Antirheumatika (M01AX) (ATC M01AX25) klassifiziert.102

Sachverhalt: Situation in Deutschland Zur Zeit befindet sich ein Medizinprodukt mit dem Wirkstoff Chondroitinsulfat auf dem deutschen Markt, das als vorübergehender Ersatz der Glykosaminoglykan-Schicht in der Blase, z. B. bei interstitieller Cystitis, angewendet wird.103

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Chondroitinsulfat, zusätzlicher ATC in der Gruppe Uroginitalsystem und Sexualhormo- ne, Urologika, Andere Urologika, inkl. Spasmolytika, Andere Urologika (G04BX17).

Begründung Es gibt in Deutschland Produkte mit Chondroitinsulfat, die ausschließllich bei interstitieller Cystitis angewendet werden und nicht unter den bestehenden ATC-Code von Chondroitinsulfat klassifiziert werden können. Daher wird empfohlen, einen zusätzli- chen ATC für Chondroitinsulfat unter G04BX, Andere Urologika festzulegen.

5.2.8 Calciumfolinat

Änderungsvorschlag Calciumfolinat, zusätzlicher ATC-Code unter L, Antineoplastische und immunmodulierende Mittel.

102 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 103 Informationen für Fachkreise Uropol®-S.

99 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Unterlagen der Hersteller: 103 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Calciumfolinat wird von der WHO in die Gruppe Varia (V), Alle übrigen therapeutischen Mittel (V03), Alle übrigen therapeutischen Mittel (V03A), Entgiftungsmittel für die Be- handlung mit Zytostatika (V03AF) (ATC V03AF03, DDD 60 mg oral und parenteral) klassifiziert.104

Die DDD für Calciumfolinat basiert auf der Kombinationsbehandlung mit hoch dosier- tem Methotrexat.105

Fluoruracil, Kombinationen werden von der WHO in die Gruppe Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L), Antineoplastische Mittel (L01), Antimetabolite (L01B), Pyrimidin-Analoga (L01BC) (ATC L01BC52) klassifiziert.106

Sachverhalt: Situation in Deutschland Calciumfolinat wird zusätzlich in die Gruppe Blut und Blut bildende Organe (B), Antia- nämika (B03), Vitamin-B12 und Folsäure (B03B), Folsäure und Derivate (B03BB) (ATC B03BB02) klassifiziert107.

Präparate mit dem Wirkstoff Calciumfolinat werden in Deutschland zur Prävention von Intoxikationserscheinungen bei (mittel-)hochdosierter Methotrexattherapie oder bei anhaltend hohen Methotrexatserumspiegeln (auch bei niedrig dosierten Methotre- xattherapien), zur Behandlung von Intoxikationserscheinungen einer Methotrexatthera- pie, die auf Tetrahydrofolsäuremangel zurückgeführt werden können, zur Behandlung von Folsäuremangelzuständen unterschiedlicher Genese, die durch diätische Maß- nahmen nicht zu beheben sind und zur Kombinationsbehandlung mit 5-Fluorouracil bei fortgeschrittenen kolorektalen Karzinomen angewendet.108

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate liegt die empfohlene Dosierung von Calciumfolinat in Kombination mit zytostatisch wirksamen Substanzen, wie z. B. 5-Fluoruracil in Einzeldosen von 20 mg/m2 und 200 mg/m2..109

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Keine Klassifizierung des Wirkstoffs Calciumfolinat in die Gruppe L, Antineoplastische und immunmodulierende Mittel.

104 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 105 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 106 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 107 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004), Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn. 108 AMIS Datenbank. 109 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel.

100 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Begründung Kombinationspräparate mit den Wirkstoffen 5-Fluoruracil und Calciumfolinat werden bereits unter dem ATC L01BC52 klassifiziert. Es wird empfohlen, Monopräparate, die ausschließlich zur Kombinationsbehandlung mit 5-Fluorouracil bei fortgeschrittenen kolorektalen Karzinomen eingesetzt werden unter dem ATC V03AF03 zu klassifizieren.

5.2.9 Oxaceprol

Änderungsvorschlag Oxaceprol, Streichung des ATC-Codes D11AX09

Unterlagen der Hersteller: 108 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Oxaceprol wird in die Gruppe Dermatika (D), Andere Dermatika (D11), Andere Derma- tika (D11A), Andere Dermatika (D11AX) (ATC D11AX09) klassifiziert.110

Sachverhalt: Situation in Deutschland Zur Zeit sind keine Arzneimittel mit den Wirkstoff Oxaceprol in Deutschland verfüg- bar.111

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Keine Streichung des ATC.

Begründung Nach den allgemeinen Grundregeln für Änderungen der ATC-Klassifikation bleiben obsolete Arzneimittel oder solche, die vom Markt genommen wurden, im ATC-System erhalten, weil ein Ausschluss von Substanzen für die Nutzer des ATC-Systems zu Problemen führen könnte, wenn sie mit historischen Daten arbeiten.112

5.2.10 Magnesiumaspartathydrobromid/ Magnesiumglutamathydrobromid

Änderungsvorschlag Magnesiumaspartathydrobromid, Streichung des ATC-Codes N05CM17

Magnesiumglutamathydrobromid, Streichung des ATC-Codes N05CM18

Unterlagen der Hersteller: 107

110 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn. 111 AMIS Datenbank DIMDI. 112 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo.

101 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Sachverhalt: Situation in Deutschland N05CM17 Magnesiumaspartathydrobromid N05CM18 Magnesiumglutamathydrobromid

Magnesiumaspartathydrobromid und Magnesiumglutamathydrobromid werden in die Gruppe Nervensystem (N), Psycholeptika (N05), Hypnotika und Sedativa (N05C), An- dere Hypnotika und Sedativa (N05CM) (ATC N05CM17 und N05CM18) klassifiziert.113

Zur Zeit sind keine Arzneimittel mit den Wirkstoffen Magnesiumaspartathydrobromid bzw. Magnesiumglutamathydrobromid auf dem deutschen Markt zugelassen.114

113 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn. 114 AMIS Datenbank DIMDI.

102 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Keine Streichung vorhandener ATCs.

Begründung Entsprechend den allgemeinen Grundregeln für Änderungen der ATC-Klassifikation bleiben obsolete Arzneimittel oder solche, die vom Markt genommen wurden, auch im nationalen ATC-System erhalten, um Probleme mit historischen Daten zu vermeiden.

5.2.11 Cyproteron

Änderungsvorschlag Cyproteron, zusätzlicher ATC unter L02BB, Antiandrogene.

Unterlagen der Hersteller: 96 Sachverhalt: WHO-Klassifikation G03HA01 Cyproteron 0,1 g O,P

Cyproteron wird von der WHO in die Gruppe Urogenitalsystem und Sexualhormone (G), Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems (G03), Antiandrogene (G03H), Antiandrogene, rein (G03HA) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 0,1 g oral und parenteral festgelegt.115

Die DDD beziehen sich nach Festlegung der WHO auf die Behandlung des Hyperse- xualismus.116

Sachverhalt: Situation in Deutschland Mono-Präparate mit dem Wirkstoff Cyproteron sind in Deutschland beim Mann zur Triebdämpfung bei Sexualdeviationen, bei Hypersexualität und zur Behandlung des Prostatakarzninoms, bei der Frau zur Behandlung von Androgenisierungserscheinun- gen wie ausgeprägter Hirsutismus, androgenetische Alopecie, schweren Formen von Akne und Seborrhoe zugelassen.117

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate liegt die empfohlene Dosierung beim Mann zur Behandlung des Prostatakarzinoms bei 200 bis 300 mg Cyproteronacetat oral. Zur Triebdämpfung bei Hypersexualität und Sexualde- viationen wird eine Dosierung von 100 mg Cyproteronacetat oral empfohlen. Parente- rale Depotdarreichungsformen werden zur Triebdämpfung in einer Dosierung von 300

115 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 116 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 117 Amis Datenbank.

103 Anhang: Unterlagen der Hersteller

mg i.m. alle 10-14 Tage und zur Behandlung des Prostatakarzinoms in einer Dosierung von 300 mg i.m. alle 14 Tage empfohlen.118

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Laut Literaturangaben ist die gebräuchliche Dosis zur Triebdämpfung bei Hypersexuali- tät und Sexualdeviationen oral 100 mg. Zur palliativen Behandlung des Prostatakarzi- noms werden Dosierungen von 200 bis 300 mg täglich oral empfohlen.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Cyproteron, kein zusätzlicher ATC unter L02BB, Antiandrogene.

Begründung Ein Arzneimittel kann nach den allgemeinen Grundregeln der Klassifikation mehr als einen ATC-Code erhalten, wenn es in zwei oder mehr Dosierungsstärken oder Zube- reitungen mit eindeutig unterschiedlicher therapeutischer Anwendung verfügbar ist. Für Präparate mit dem Wirkstoff Cyproteron ist eine Trennung der therapeutischen Anwen- dung nicht möglich. Die in den Fachinformationen aufgeführten Anwendungsgebiete stimmen mit der Klassifikation der WHO in die Gruppe Sexualhormone und Modulato- ren des Genitalsystems (G03), Antiandrogene überein.

5.2.12 Leuprorelin

Änderungsvorschlag Leuprorelin, zusätzlicher ATC-Code unter H01CA, Gonadotropin-Releasing-Hormone

Unterlagen der Hersteller: 54 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Leuprorelin wird von der WHO in die Gruppe Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L), Endokrine Therapie (L02), Hormone und verwandte Mittel (L02A), Gona- dotropin-Releasing-Hormon-Analoga (L02AE) (ATC L02AE02) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 1 mg parenteral und 0,134 mg für Depotinjektionen festgelegt.119

In der Gruppe Endokrine Therapie (L02) werden ausschließlich Zubereitungen klassifiziert, die vornehmlich zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen eingesetzt werden. Das bedeutet, dass einige Dosisstärken eines Arzneimittels in dieser Gruppe klassifiziert werden können, während die übrigen Dosisstärken unter G03 - Sexualhor- mone und Modulatoren des Genitalsystems – oder unter H01CA – Gonadotropin- Releasing-Hormone - klassifiziert werden.120

118 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 119 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 120 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo.

104 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit dem Wirkstoff Leuprorelin werden in Deutschland zur Diagnostik und Therapie des Prostatakarzinoms, zur Behandlung der gonadotropinabhängigen Puber- tas Praecox Vera, zur symptomatischen Behandlung der Endometriose, zur symptomatischen Behandlung des Uterus myomatosus, zur präoperativen Endometriumabfla- chung und zur Behandlung des Mammakarzinoms angewendet.121

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Leuprorelin ist ein Analogon von Gonadorelin mit ähnlichen Eigenschaften. Zur Sup- pression der gonadotropen Sexualhormonproduktion bei der Behandlung des Prosta- takarzinoms, der Behandlung der Pubertas Praecox Vera und der Behandlung der En- dometriose erfolgt eine kontinuierliche Anwendung. Gonadorelin wird auch präoperativ zur Endometriumabflachung und zur Behandlung des Mammakarzinoms bei prämeno- pausaler Frauen angewendet.122

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Zusätzliche Klassifizierung von Leurprorelin in der Gruppe H01CA.

H01CA04 Leuprorelin

121 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 122 Leuprorelin Acetate Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 1289-1290.

105 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Begründung Anhand der zur Zeit auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate lässt sich eine Trennung von Zubereitungen vornehmen, die vornehmlich zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen genutzt werden und Zubereitungen, die zur endokrinen The- rapie bei anderen Indikationen, z.B. der Behandlung der Endometriose, eingesetzt werden.

5.2.13 BCG-Impfstoff

Änderungsvorschlag BCG-Impfstoff, Umgruppierung von L03AX Andere Zytokine und Immunmodulatoren nach L01XX Andere antineoplastische Mittel.

Unterlagen der Hersteller: 93 Sachverhalt: WHO-Klassifikation BCG-Impfstoff wird von der WHO in die Gruppe Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L), Immunstimulanzien (L03), Zytokine und Immunmodulatoren (L03A), Andere Zytokine und Immunmodulatoren (L03AX) (ATC L03AX03) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 1,8 mg intravesikulär festgelegt.123

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit BCG-Impfstoff werden in Deutschland laut Fachinformation zur Behand- lung nicht-invasiver urothelialer Harnblasenkarzinome und zur aktiven Immunisierung gegen Tuberkulose von exponierten, tuberkulin-negativen Personen mit Ausnahme von Neugeborenen angewendet124. Laut Fachinformation stimuliert BCG das Immunsys- tem und besitzt Antitumoraktivität. „Studienergebnisse deuten an, dass BCG als ein nicht-spezifisches Immunstimulans auftritt, dessen Wirkung auf einer Vielzahl von In- teraktionen mit den Zellen des Immunsystems beruht.“125

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur BCG-Impfstoff wird zur aktiven Immunisierung gegen Tuberkulose eingesetzt. BCG- Impfstoff wird auch lokal zur Behandlung von Blasenkrebs angewendet.126

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Keine Umgruppierung des BCG-Impfstoffs.

Begründung In der international gültigen Klassifikation wird BCG-Impfstoff in die Gruppe Antine- oplastische und immunmodulierende Mittel, Immunstimulanzien, Zytokine und Immun-

123 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 124 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 125 Fachinformation BCG-medac®. 126 BCG Vaccines Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 1533- 1534.

106 Anhang: Unterlagen der Hersteller

modulatoren, Andere Zytokine und Immunmodulatoren klassifiziert. Die 4. Ebene be- schreibt nicht zwangsläufig therapeutische Eigenschaften sondern kann auch chemische bzw. pharmakologische Untergruppen bezeichnen. Für den BCG-Impfstoff stimmt die bestehende Klassifizierung mit den in den Fachinformationen aufgeführten pharmakodynamischen Eigenschaften überein.

5.2.14 Lamotrigin

Änderungsvorschlag Lamotrigin, ATC N03AX09, zusätzlicher ATC-Code unter N06AX, Andere Antidepres- siva.

Unterlagen der Hersteller: 27 und 28 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Lamotrigin wird von der WHO in die Gruppe Nervensystem (N), Antiepileptika (N03), Antiepileptika (N03A), Andere Antiepileptika (N03AX) (ATC N03AX09) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 0,3 g oral festgelegt.127

Die DDD für Antiepileptika basieren nach Festlegung der WHO auf der Kombinations- therapie.128

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit dem Wirkstoff Lamotrigin sind in Deutschland zur Monotherapie der Epi- lepsien bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren, zur Zusatzbehandlung bei thera- pierefraktären Epilepsien bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren, zur Zusatzthe- rapie bei therapierefraktären Epilepsien sowie des therapierefraktären Lennox-Gastaut- Syndroms bei Kindern von 2 bis 11 Jahren und zur vorbeugenden Behandlung der depressiven Episoden bei Patienten mit manisch-depressiver Erkrankung (bipolare Störungen) zugelassen.129

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate liegt die empfohlene Erhaltungsdosis zur Monotherapie der Epilepsie üblicherweise bei 100 mg bis 200 mg pro Tag, zur Zusatzbehandlung der Epilepsie mit nicht Valproinsäure- haltigen Antiepiletika bei 200 mg bis 400 mg pro Tag und zur Zusatzbehandlung der Epilepsie mit Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln bei 100 mg bis 200 mg pro Tag. Zur Prävention depressiver Episoden wird eine Zieldosis von 200 mg pro Tag und ein Do- sisbereich von 100 bis 400 mg angeben.130

127 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 128 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 129 AMIS Datenbank. 130 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel.

107 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Lamotrigin, ATC N03AX09 keine zusätzliche Klassifikation in die Gruppe Andere Anti- depressiva

Begründung Die DDD für Antiepileptika basieren nach Festlegung der WHO auf der Kombinations- therapie. Für Lamotrigin, ATC N03AX09 stimmen die empfohlenen durchschnittlichen Erhaltungsdosen für die Zusatzbehandlung der Epilepsie mit nicht Valproinsäure- haltigen Antiepiletika in den Fachinformationen mit der international gültigen WHO- DDD von 300 mg überein. Zur Prävention depressiver Episoden wird in den Fachin- formationen ein Dosisbereich von 100 bis 400 mg angeben, der ebenfalls mit der bereits festgelegten DDD von 300 mg übereinstimmt. Anhand der zur Zeit auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate lässt sich keine Trennung von Zubereitungen vornehmen, die vornehmlich zur Behandlung der Epilepsie genutzt werden und Zuberei- tungen, die zur Prävention depressiver Episoden eingesetzt werden.

5.2.15 Sulpirid

Änderungsvorschlag Sulpirid, zusätzlicher ATC unter N06AX22, „Andere Antidepressiva“

Unterlagen der Hersteller: 101

108 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Sulpirid wird von der WHO in die Gruppe Nervensystem (N), Psycholeptika (N05), An- tipsychotika (N05A), Benzamide (N05AL) (ATC N05AL01, DDD 0,8g oral und parenteral) klassifiziert.131

Sachverhalt: Situation in Deutschland Sulpirid-haltige Zubereitungen zur Behandlung des Schwindels werden unter „Antiver- tiginosa“ (N07CA05, DDD 0,225 g oral und 0,2 g parenteral) klassifiziert.132

Präparate mit dem Wirkstoff Sulpirid werden in Deutschland bei akuten und chronischen Schizophrenien im Erwachsenen- und Kindesalter, bei depressiven Störungen, wenn die Behandlung mit einem anderen Antidepressivum erfolglos war oder nicht durchgeführt werden kann und bei peripher-labyrintheren Schwindelzuständen bei Morbus Meniere angewendet.133

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate beträgt die empfohlene Dosierung zur Behandlung von Schizophrenien in der Regel 400 bis 800 mg Sulpirid, bei depressiven Erkrankungen und Schwindelzuständen wird die Be- handlung mit 50 bis 150 mg Sulpirid pro Tag begonnen, die Erhaltungsdosis beträgt 150 bis 300 mg Sulpirid134.

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Sulpirid wird hauptsächlich zur Behandlung von Schizophrenien eingesetzt. Der Wirk- stoff wird auch zur Behandlung des Tourette´s Syndroms, bei Angststörungen, Schwindel und benigner peptischer Ulceration eingesetzt. Zur Behandlung der Schizo- phrenie werden Anfangsdosen von 400 bis 800 mg Sulpirid oral gegeben.135

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Sulpirid, kein zusätzlicher ATC in der Gruppe „Andere Antidepressiva“.

131 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 132 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn. 133 AMIS Datenbank DIMDI. 134 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 135 Sulpiride Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 706-707.

109 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Begründung Nach den allgemeinen Grundregeln der Klassifikation kann ein Arzneimittel mehrere ATC-Codes erhalten, wenn es in zwei oder mehr Dosierungsstärken oder Zubereitun- gen mit eindeutig unterschiedlicher therapeutischer Anwendung verfügbar ist. Für Prä- parate mit dem Wirkstoff Sulpirid lässt sich keine Trennung von Zubereitungen vornehmen, die bei depressiven Störungen eingesetzt werden.

5.2.16 Clonidin

Änderungsvorschlag Clonidin, zusätzlicher ATC unter N07BB, Mittel zur Behandlung der Alkoholabhängig- keit.

Unterlagen der Hersteller: 18 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Clonidin wird von der WHO in die Gruppe Kardiovaskuläres System (C), Antihypertoni- ka (C02), Antiadrenerge Mittel, zentral wirkend (C02A), Imidazolin-Rezeptoragonisten (C02AC) (ATC C02AC01, DDD 0,45 mg oral und parenteral), in die Gruppe Nervensys- tem (N), Analgetika (N02), Migränemittel (N02C), Andere Migränemittel (N02CX) (ATC N02CX02, DDD 0,1 mg oral) und in die Gruppe Sinnesorgane (S), Ophthalmika (S01), Glaukommittel und Miotika (S01E), Sympathomimetika in der Glaukomtherapie (S01EA) (ATC S01EA04) klassifiziert.136

Niedrig dosierte Clonidin-haltige Zubereitungen, die in der Migränebehandlung eingesetzt werden, werden unter N02C - Migränemittel – klassifiziert. Niedrig dosierte Clo- nidin-haltige Tabletten (z. B. 25 µg) werden in die Gruppe „Andere Migränemittel“ klassifiziert, auch wenn die Indikation „Opioid-Entzugssymptomatik“ lautet.137

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit dem Wirkstoff Clonidin sind in Deutschland zur Behandlung der Hyperto- nie. Zur Linderung der Beschwerden des akuten Opiatentzugssyndroms, zur Besse- rung der Symptome des Gilles de la Tourette-Syndroms, zur Behandlung der Sympto- me des akuten Alkoholentzugssyndroms und lokal am Auge bei Glaukom zugelassen.138

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate beträgt die empfohlene Dosierung zur Behandlung des akuten Alkoholentzugssyndroms zu Beginn 0,15 –0,6 mg Clonidinhydrochlorid i.v., zur Weiterbehandlung sind im Mittel 1,8 mg Clonidinhydrochlorid i.v. am Tag erforderlich, wobei die Erhaltungsdosis im Bereich

136 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 137 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 138 AMIS Datenbank DIMDI.

110 Anhang: Unterlagen der Hersteller

von 0,3 bis über 4 mg liegt. In Extremfällen können Dosen um 10 mg Clonidinhydroch- lorid/Tag notwendig werden.139

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Clonidin, zusätzlicher ATC unter N07BB, Mittel zur Behandlung der Alkoholabhängig- keit.

N07BB06 Clonidin

Begründung Nach den allgemeinen Grundregeln der Klassifikation kann ein Arzneimittel mehrere ATC-Codes erhalten, wenn es in zwei oder mehr Dosierungsstärken oder Zubereitun- gen mit eindeutig unterschiedlicher therapeutischer Anwendung verfügbar ist. Für Prä- parate mit dem Wirkstoff Clonidin lässt sich eine Trennung von Zubereitungen vornehmen, die bei akutem Opiatentzugssyndrom bzw. bei akutem Alkoholsyndrom eingesetzt werden.

5.2.17 Flunarizin

Änderungsvorschlag Flunarizin, zusätzlicher ATC unter N02CX, Andere Migränemittel

Unterlagen der Hersteller: 97 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Flunarizin wird von der WHO in die Gruppe Nervensystem (N), Andere Mittel für das Nervensystem (N07), Antivertiginosa (N07C), Antivertiginosa (N07CA) (ATC N07CA03, DDD 10 mg oral) klassifiziert.140

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit dem Wirkstoff Flunarizin sind in Deutschland zur symptomatischen Be- handlung von fachärztlich abgeklärtem vestibulären Schwindel infolge von anhaltenden Funktionsstörungen des Gleichgewichtsapparates (Vestibularapparates), zur Prophyla- xe bei diagnostisch abgeklärter, einfacher und klassischer Migräne bei Patienten mit häufigen und schweren Migräneanfällen, wenn die Behandlung mit Betarezeptoren- Blockern kontraindiziert ist oder keine ausreichende Wirkung gezeigt, zugelassen.141

139 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 140 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 141 AMIS Datenbank DIMDI.

111 Anhang: Unterlagen der Hersteller

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate beträgt die empfohlene Anfangsdosierung 10 mg Flunarizin und die Erhaltungsdosis 5 bis 7 mg Flunarizin.142

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Flunarizinhydrochlorid wird zur Migräneprophylaxe, gegen Schwindel, vestibulären Beschwerden und periphere und zerebrale vaskuläre Beschwerden eingesetzt. Die gebräuchliche Dosis beträgt 5 bis 10 mg.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Flunarizin, kein zusätzlicher ATC in der Gruppe „Andere Migränemittel“.

Begründung Anhand der zur Zeit auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate lässt sich eine Trennung der Indikationen Schwindel und Migräne nicht vornehmen. Die in den Fach- informationen empfohlene Dosierung ist für beide Indikationen gleich.

5.2.18 Ambroxol

Änderungsvorschlag Ambroxol, zusätzlicher ATC-Code unter R07AA, Surfactant-Präparate

Unterlagen der Hersteller: 17 Sachverhalt: WHO-Klassifikation R05CB06 Ambroxol 75 mg I,O,P,R; 30 mg O,R (Kinder DDD)

Ambroxol wird von der WHO in die Gruppe Respirationstrakt (R), Husten- und Erkäl- tungspräparate (R05), Expektoranzien, exkl. Kombinationen mit Antitussiva (R05C), Mukolytika (R05CB) (ATC R05CB06) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 75 mg inhalativ, oral parenteral und rektal festgelegt.143

Sachverhalt: Situation in Deutschland R02AD05 Ambroxol

Ambroxol wird in Deutschland zusätzlich in die Gruppe Respirationstrakt (R), Hals- und Rachentherapeutika (R02), Hals- und Rachentherapeutika (R02A), Lokalanästhetika (R02AD) (ATC R02AD05) klassifiziert.144

Laut den Fachinformationen werden Präparate mit dem Wirkstoff Ambroxol in Deutsch- land zur sekretolytischen Therapie bei akuten und chronischen bronchopulmonalen

142 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 143 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 144 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn.

112 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Erkrankungen, die mit einer Störung von Schleimbildung und –transport einhergehen, zur Schmerzlinderung bei akuten Halsschmerzen, zur Prophylaxe des Atemnotsyn- droms bei Frühgeborene um die Bildung von Surfactant zu stimulieren und zur Atelek- taseprophylaxe eingesetzt.145

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Ambroxol, zusätzliche Klassifikation in die Gruppe R07AA Surfactant-Präparate.

Begründung Anhand der zur Zeit auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate lässt sich eine Trennung von parenteralen Ambroxol-Zubereitungen vornehmen, die vornehmlich zur Bildung von Surfactant eingesetzt werden.

5.2.19 Humanes menopausales Gonadotropin

Änderungsvorschlag Humanes menopausales Gonadotropin, ATC G03GA02, Einstufung als Kombinations- präparat aus den Hormonen FSH (Follikel-stimulierendes Hormon) und LH (Luteinisie- rendes Hormon).

Unterlagen der Hersteller: 51 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Humanes menopausales Gonadotropin (ATC G03GA02) wird von der WHO in die Gruppe Urogenitalsystem und Sexualhormone (G), Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems (G03), Gonadotropine und andere Ovulationsauslöser (G03G), Gonadotropine (G03GA) als ein Wirkstoff klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 30 EP festgelegt.146

Die DDD beziehen sich nach Festlegung der WHO auf die Initialbehandlung der Ano- vulation.147

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit Humanem menopausalem Gonadotropin werden in Deutschland zur Behandlung der Sterilität der Frau mit Ovarialinsuffizienz und der Sterilität des Mannes mit Hypogonadismus angewendet.148

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate wird empfohlen, die Therapie mit einer 75-150 I.E. FSH entsprechenden Dosierung durch- zuführen.149

145 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 146 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 147 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 148 AMIS Datenbank.

113 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Humanes menopausales Gonadotropin sollte täglich intramuskulär oder subkutan in einer Dosierung gegeben werden, die eine Dosis von 75 bis 150 I.E. FSH gewährleis- tet.150

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Humanes menopausales Gonadotropin, Beibehaltung des WHO-Mono-ATC G03GA02.

Begründung Humanes menopausales Gonadotropin wird aus menschlichem Urin gewonnen und enthält neben urinären Fremdproteinen die Hormone FSH (Follikel-stimulierendes Hormon) und LH (Luteinisierendes Hormon). Die WHO klassifiziert Humanes menopausales Gonadotropin als einen Wirkstoff. Es wird empfohlen, die Einordnung von Humanem menopausalem Gonadotropin für die amtliche deutsche Fassung entsprechend der WHO-Klassifikation beizubehalten.

149 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 150 Human Menopausal Gonadotropins. Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 1288-1289.

114 Anhang: Unterlagen der Hersteller

5.3 Empfehlungen zu DDD-Änderungen

5.3.1 Serotonin-5HT3-Antagonisten

Änderungsvorschlag Ondansetron, ATC A04AA01, Änderung der parenteralen DDD von 16 auf 8 mg.

Granisetron, ATC A04AA02, Änderung der parenteralen DDD von 3 auf 1 mg.

Unterlagen der Hersteller: 36 und 38 Sachverhalt: WHO-Klassifikation

A04AA Serotonin-5HT3-Antagonisten

A04AA01 Ondansetron 16 mg O,P,R A04AA02 Granisetron 2 mg O; 3 mg P A04AA03 Tropisetron 5 mg O,P A04AA04 Dolasetron 0,2 g O; 0,1 g P

Ondansetron und Granisetron werden von der WHO in die Gruppe, Alimentäres Sys- tem und Stoffwechsel (A), Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit (A04), Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit (A04A), Serotonin-5HT3-Antagonisten (A04AA) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO für Ondansetron auf 16 mg oral, parenteral und rektal und für Granisetron auf 2 mg oral und 3 mg parenteral festgelegt.151

„Die DDD beziehen sich auf die antiemetische Behandlung“.152

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit dem Wirkstoff Ondansetron sind in Deutschland zur Behandlung von Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen bei Therapie mit Zytostatika und Strahlentherapie zugelassen. 153

Präparate mit dem Wirkstoff Granisetron sind in Deutschland zur Behandlung von Ü- belkeit und Erbrechen bei Therapie mit Zytostatika und bei postoperativer Übelkeit und Erbrechen zugelassen.154

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate mit dem Wirkstoff Ondansetron beträgt die empfohlene parenterale Dosierung bei der ho-

151 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 152 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 153 AMIS Datenbank DIMDI. 154 AMIS Datenbank DIMDI.

115 Anhang: Unterlagen der Hersteller

chemetogenen Chemotherapie, z. B. mit Cisplatin unmittelbar vor Gabe des Che- motherapeutikums initial 8 mg Ondanesetron i. v. Danach wird empfohlen, eine kontinuierliche i.v.-Infusion mit einer Infusionsrate von 1 mg/Stunde bis zu einer Dauer von 24 Stunden fortzusetzen oder zwei weitere Dosen von 8 mg Ondansetron parenteral zu verabreichen, oder umittelbar vor Gabe des Chemotherapeutikums 32 mg Ondan- setron infundieren oder unmittelbar vor Gabe des Chemotherpeutikums 8 mg Ondan- setron intravenös injizieren. Bei moderat emetogenen Chemotherapieverfahren werden parenterale Dosen von 8 mg empfohlen. Zur Prophylaxe und Therapie von Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen nach Operationen werden parenterale Dosierungen von 4 mg Ondansetron empfohlen. 155

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate mit dem Wirkstoff Granisetron beträgt die empfohlene parenterale Einzeldosis zur Behand- lung von Übelkeit und Erbrechen bei Therapie mit Zytostatika 1 mg Granisetron. Bei manchen Patienten kann eine Dosis von 3 mg sinnvoll sein. Die Maximaldosierung sollte 9 mg Granisetron innerhalb von 24 Stunden nicht überschreiten. Zur Prophylaxe und Therapie von postoperativer Übelkeit und Erbrechen werden Dosierungen von 1 mg Granisetron parenteral einmal täglich empfohlen.156

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Zur Prävention des akuten Erbrechens bei hoch ematogener Chemotherapie scheinen folgende parenterale Dosierungspläne mit Ondansetron gleich effektiv zu sein: Eine Einzeldosis von 8 mg i. v., 8 mg i. v. gefolgt von einer intravenösen Infusion von 1 mg pro Studie bis zu 24 Stunden oder eine Einzeldosis von 32 mg als intravenöse Infusion. Zur Prävention des akuten Erbrechens bei weniger ematogener Chemotherapie und Radiotherapie werden parenterale Dosen von 8 mg empfohlen.157

Zur Prävention und zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit einer Chemotherapie wird Granisetron in ähnlichen Dosierungen eingesetzt. In England beträgt die parenterale Dosis 3 mg Granisetron, in den USA werden niedrigere parenterale Dosierungen von 10 µg/ kg empfohlen. Zur Prävention von postoperativer Übelkeit und Erbrechen werden parenterale Dosen von 1 mg Granisetron gegeben.158

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Ondansetron, ATC A04AA01 und Granisetron, ATC A04AA02, keine Änderung der parenteralen DDD.

155 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 156 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 157 Ondansetron. Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 1230- 1231. 158 Granisetron Hydrochloride. Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 1227-1228.

116 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Begründung Die derzeit international gültigen parenteralen DDD der Wirkstoffe Ondansetron und Granisetron liegen im empohlenen Dosierungsbereich der antiemetischen Behandlung der Fachinformationen und entsprechen den Angaben der pharmakologischen Stan- dardliteratur.

Mögliche Auswirkungen In der Gruppe der Serotonin-5HT3-Antagonisten (A04AA) sind neben Ondansetron und Granisetron die Wirkstoffe Tropisetron und Dolasetron klassifiziert. Für Tropisetron und Dolasetron stimmen die von der WHO festgelegten parenteralen DDD mit den empfohlenen Dosierungsempfehlungen der Hersteller überein.159

5.3.2 HMG-CoA Reduktasehemmer

Änderungsvorschlag Atorvastatin, ATC C10AA05, 10 mg Atorvastatin ist äquivalent wirksam zu 40 mg Sim- vastatin

Unterlagen der Hersteller: 48

159 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel.

117 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Sachverhalt: WHO-Klassifikation

C10AA HMG-CoA-Reduktasehemmer

C10AA01 Simvastatin 15 mg O C10AA02 Lovastatin 30 mg O C10AA03 Pravastatin 20 mg O C10AA04 Fluvastatin 40 mg O C10AA05 Atorvastatin 10 mg O C10AA06 Cerivastatin 0,2 mg O C10AA07 Rosuvastatin 10 mg O

Atorvastatin wird von der WHO in die Gruppe Kardiovaskuläres System (C), Lipid senkende Mittel (C10), Cholesterin und Triglycerid senkende Mittel (C10A), HMG-CoA- Reduktasehemmer (C10AA) (ATC C10AA05) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 10 mg oral festgelegt.160

Die DDD beziehen sich nach Festlegung der WHO „auf die Behandlung der Hypercho- lesterinämie.“161

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit dem Wirkstoff Atorvastatin sind in Deutschland zur Senkung erhöhter Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin-, Apo-Lipoprotein-B- und Triglyzeridspiegel bei Patienten mit Primärer Hypercholesterinämie einschließlich Familiärer Hypercholeste- rinämie oder Kombinierter Hyperlipidämie und zur Senkung von Gesamt- und LDL- Cholesterin bei Patienten mit Homozygoter Familiärer Hypercholesterinämie zugelassen.162

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate mit dem Wirkstoff Atorvastatin beträgt die übliche Anfangsdosierung einmal täglich 10 mg Atorvastatin. Die maximale Dosierung beträgt einmal täglich 80 mg. Atorvastasinpräpa- rate sind in den Wirkstärken 10 mg, 20 mg und 40 mg verfügbar.163

Simvastatinpräparate sind in den Wirkstärken 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg in Deutschland verfügbar164

160 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 161 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 162 AMIS Datenbank DIMDI. 163 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 164 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel.

118 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Nach Literaturangaben beträgt die Anfangsdosis 10 mg täglich und kann auf maximal 80 mg täglich angepasst werden. 165

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Keine DDD Änderung in der Gruppe der HMG-CoA-Reduktasehemmer.

Begründung In den Dosierungsempfehlungen von Simvastatin und Atorvastatin in den Fachinforma- tionen der Hersteller ist für die Anwendung zur Behandlung der Hypercholesterinämie bei beiden Wirkstoffen ein weiter Dosierungsbereich angegeben. Anhand dieser Emp- fehlungen lässt sich eine angenommene mittlere tägliche Erhaltungsdosis nicht be- rechnen. Daher wird dem pharmazeutischen Unternehmer empfohlen, einen Ände- rungsantrag bezüglich der DDD an die WHO zu stellen. Bis zur Entscheidungsfindung der WHO wird für die amtliche Klassifikation empfohlen, die derzeit international gülti- gen DDD beizubehalten.

5.3.3 Protonenpumpenhemmer

Änderungsvorschlag Pantoprazol, ATC A02BC02, Änderung der DDD von 40 auf 20 mg. Lansoprazol, ATC A02BC03, Änderung der DDD von 30 auf 15 mg. Rabeprazol, ATC A02BC04, Änderung der DDD von 20 auf 15 mg.

Esomeprazol, ATC A02BC05, Änderung der DDD von 20 auf 30 mg (eingebracht auf der 3. Sitzung der ATC-Arbeitsgruppe des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen am 3. Dezember 2004).

Unterlagen der Hersteller: 7, 20, 44 und 53 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Pantoprazol, Lansoprazol und Rabeprazol werden von der WHO in die Gruppe, Ali- mentäres System und Stoffwechsel (A), Mittel bei säurebedingten Erkrankungen (A02), Mittel bei peptischem Ulkus und gastroösophagealer Refluxkrankheit (A02B), Proto- nenpumpenhemmer (A02BC) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO für Pantopra- zol auf 40 mg oral und parenteral, für Lansoprazol auf 30 mg oral und für Rabeprazol auf 20 mg oral festgelegt.166 In dem ATC-Index 2005 nimmt die WHO für Esomeprazol

165 Atorvastatin Calcium. Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, Lon- don: 842-843. 166 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo.

119 Anhang: Unterlagen der Hersteller

eine DDD-Anpassung von 20 mg oral auf 30 mg oral vor.167 Die DDD der übrigen Pro- tonenpumpenhemmer dieser Gruppe (A02BC) werden von der WHO beibehalten.

Die DDD beziehen sich auf die Behandlung des peptischen Ulkus.168 Laut schriftlichen Briefwechsel der Firma Takeda mit der WHO ändert sich ab 1.1.2005 die von der WHO festgelegte Hauptindikation der Protonenpumpenhemmer auf die Behandlung der gastroösophagalen Refluxkrankheit. Nach Prüfung der WHO ergibt sich dadurch nur für Esomeprazol eine DDD-Änderung.169

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit dem Wirkstoff Pantoprazol sind in Deutschland zur Behandlung der leichten Refluxkrankheit und damit verbundener Symptome, zur Langzeit-Therapie und -Prävention von Rezidiven bei Speiseröhrenentzündung (Refluxösophagitis), zur Prä- vention der durch nicht-selektive, nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) hervorgeru- fenen Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, zur Beseitigung des Erregers Helico- bacter pylori bei Patienten mit peptischen Ulcera, bei Zwölffingerdarmgeschwür (Ulcus duodeni), bei Magengeschwür (Ulcus ventriculi), Mittelschweren und schweren Formen der Speiseröhrenentzündung (Refluxösophagitis), Zollinger-Ellison-Syndrom und anderen Erkrankungen, die mit einer krankhaften Überproduktion von Magensäure einhergehen, zugelassen.170

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate mit dem Wirkstoff Pantoprazol beträgt die empfohlene Dosierung bei Ulcus duodeni, Ulcus ventriculi und Refluxösophagitis 40 mg Pantoprazol. Bei der leichten Refluxkrankheit wird eine orale Dosierung von 20 mg empfohlen und bei der Langzeitbehandlung und Rezidivprophylaxe bei Refluxösophagitis wird eine Erhaltungsdosis von 20 mg empfohlen, die bei einem Rezidiv auf 40 mg erhöht werden kann.

Präparate mit dem Wirkstoff Lansoprazol sind in Deutschland zur Behandlung bei Zwölffingerdarmgeschwür (Ulcus duodeni), Magengeschwür (Ulcus ventriculi), Reflu- xoesophagitis, zur Beseitigung des Erregers Helicobacter pylori, bei Zollinger-Ellison- Syndrom und Magensäurenhypersekretion zugelassen.171

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate mit dem Wirkstoff Lansoprazol beträgt die empfohlene Dosierung bei Ulcus duodeni, Ulcus ventriculi und Refluxösophagitis 30 mg einmal täglich. Bei der Langzeittherapie zur Rezidivprophylaxe der Refluxösophagitis kann die Behandlung mit 15 mg Lansoprazol täglich fortgesetzt werden, wenn erforderlich, kann die Dosis auf 30 mg erhöht werden.

167 www.whocc.no 168 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 169 Stellungnahme der VFA zu der Beschlussvorlage vom 12.11.2005.lo. 170 AMIS Datenbank DIMDI. 171 AMIS Datenbank DIMDI.

120 Anhang: Unterlagen der Hersteller

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate mit dem Wirkstoff Rabeprazol beträgt die empfohlene Dosierung bei akutem Ulcus duodeni und akutem benignem Ulcus ventriculi 20 mg pro Tag. Bei der erosiven oder ulzerativen Refluxösophagitis wird die Einnahme von 20 mg pro Tag empfohlen, zur Langzeit- behandlung der Refluxösophagitis kann eine Erhaltungsdosis von einmal täglich 20 oder 10 mg gegeben werden und zur symptomatischen Behandlung der mittelgradig bis sehr schwer ausgeprägten gastroösophagealen Refluxkrankheit wird eine Dosie- rung von 10 mg einmal täglich bei Patienten ohne Ösophagitis empfohlen.172

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Nach Literaturangaben beträgt für Pantoprazol die gebräuchliche Dosierung zur Be- handlung des Gastro-ösophagalen Reflux einmal täglich 20 bis 40 mg. Zur Erhaltungs- therapie kann die Behandlung mit 20 bis 40mg täglich fortgesetzt werden. Zur Behand- lung des peptischen Ulcus beträgt die gebräuchliche Dosierung einmal täglich 40 mg.173

Nach Literaturangaben beträgt für Lansoprazol die gebräuchliche Dosierung zur Be- handlung des Gastro-ösophagalen Reflux einmal täglich 30 mg, die Erhaltungstherapie kann mit 15 bis 30 mg einmal täglich weitergeführt werden. Zur Behandlung des peptischen Ulcus beträgt die gebräuchliche Dosierung einmal täglich 30 mg.174

Nach Literaturangaben beträgt für Rabeprozol die gebräuchliche Dosierung zur Be- handlung des schweren Gastro-ösophagalen Reflux einmal täglich 20 mg. Zur Erhal- tungstherapie kann die Behandlung mit 10 oder 20 mg täglich fortgesetzt werden. Zur Behandlung des peptischen Ulcus beträgt die gebräuchliche Dosierung einmal täglich 20 mg.175

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Keine Änderung der DDD der Protonenpumpenhemmer Pantoprazol, Lansoprazol und Rabeprazol. Keine Übernahme der WHO-DDD 2005 für Esomeprazol von 30 mg in die amtliche Fassung der ATC-Klassifikation zum 1.01.2005.

Begründung Die international gültigen DDD der Protonenpumpenhemmer stimmen in der Hauptindi- kation – Behandlung des peptischen Ulkus – mit den Dosierungsempfehlungen in den Fachinformationen überein. Es wird daher empfohlen, die DDD für Pantoprazol, Lan- soprazol und Rabeprazol beizubehalten. Die WHO hat die DDD der Protonenpumpen- hemmer in diesem Jahr geprüft und bis auf den Wirkstoff Esomeprazol bestätigt. In

172 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 173 Pantoprazole. Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 1243. 174 Lansoprazole. Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 1230- 1231. 175 Rabeprazole Sodium. Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, Lon- don: 1243.

121 Anhang: Unterlagen der Hersteller

diesem Zusammenhang wird die WHO die Hauptindikation dieser Gruppe ab 2005 auf „die Behandlung der gastoösophagealen Refluxkrankheit“ ändern. Eine offizielle Publi- kation dieser Änderung wird erst in den Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2005 im Januar 2005 erscheinen. In der dritten Sitzung der ATC- Arbeitsgruppe des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen am 3. Dezember 2004 hat sich die ATC-Arbeitsgruppe des KKG für eine Übernahme des WHO-Vorschlags bezüglich der Zuordnung zur Leitindikation in Verbindung mit der von der WHO vorgeschlagenen DDD ausgesprochen. Es wurde beschlossen dass die pharmazeutische Industrie Gelegenheit zur kurzfristigen Stellungnahme bekommt und dass, falls sich aus diesen Stellungnahmen ein weiterer, erheblicher fachlicher Klä- rungsbedarf zu dem WHO-Vorschlags ergibt, die ATC-Arbeitsgruppe erst im Anhö- rungsverfahren 2005 über die Aufnahme dieses WHO-Vorschlags entscheidet. Das BMGS als Geschäftsstelle der ATC-Arbeitsgruppe des KKG hat daher nach der dritten Sitzung den pharmazeutischen Unternehmern Gelegenheit zur kurzfristigen Stellung- nahme gegeben, die WHO-Änderung bereits für den amtlichen ATC-Index 2005 umzu- setzen. Aus Sicht des WIdO ergibt sich aufgrund der geänderten Hauptindikation und der eingegangenen Stellungnahmen der pharmazeutischen Industrie ein fachlicher Klärungsbedarf. Daher wird empfohlen, dass die ATC-Arbeitsgruppe, entsprechend ihres Beschlusses in ihrer dritten Sitzung, erst im Anhörungsverfahren 2005 über die Aufnahme der WHO-DDD-Änderung für Esomeprazol von 20 mg auf 30 mg oral und der geänderten Hauptindikation entscheidet.

5.3.4 Propafenon

Änderungsvorschlag Propafenon, ATC C01BC03, Änderung der DDD von 0,3 g oral auf 0,45 g oral

Unterlagen der Hersteller: 3 und 65 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Propafenon wird von der WHO in die Gruppe Kardiovaskuläres System (C), Herzthera- pie (C01), Antiarrhythmika Klasse I und III (C01B), Antiarrhythmika , Klasse Ic (C01BC) (ATC C01BC03) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 0,3 g oral und parenteral festgelegt.176

Die DDD der Antiarrhyhmika Klasse I und III beziehen sich nach Festlegung der WHO „auf die Prophylaxe und Behandlung supraventrikulärer und ventrikulärer Rhythmusstö- rungen und basieren auf der Erhaltungsdosis. Zubereitungen zur parenteralen Applika- tion werden nur zu Beginn der Therapie eingesetzt und erhalten daher die gleiche DDD wie orale Zubereitungen“.177

Sachverhalt: Situation in Deutschland

176 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 177 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo.

122 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Präparate mit dem Wirkstoff Propafenon sind in Deutschland gegen symptomatische und behandlungsbedürftige tachykarde supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen (Herzrhythmusstörungen mit beschleunigter Herzschlagfolge, die von oberhalb der Herzkammern gelegenen Abschnitten des Herzens ausgehen), wie z.B.: AV- junktionale Tachykardien (beschleunigte Herzschlagfolge infolge von kreisenden Erre- gungsleitungsstörungen im Übergangsbereich von Herzvorhof und Herzkammern), supraventrikuläre Tachykardien bei WPW-Syndrom (anfallsweise auftretende beschleunigte Herzschlagfolge durch beschleunigte Erregungsleitung zwischen Herzvor- hof und Herzkammern), paroxysmales Vorhofflimmern (anfallsweise auftretende arrhythmische Herzschlagfolge infolge einer krankhaft erhöhten Vorhoferregung), schwerwiegende symptomatische ventrikuläre tachykarde Herzrhythmusstörungen (beschleunigte Herzschlagfolge in den Herzkammern), wenn diese nach Beurteilung des Arztes lebensbedrohend sind, zugelassen.178

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate mit dem Wirkstoff Propafenon beträgt die empfohlene Dosierung für die von der WHO festgelegten Hauptindikation 450 – 600 mg Propafenonhydrochlorid. Gelegentlich ist eine Steigerung der Tagesdosis auf 900 mg Propafenonhydrochlorid erforderlich.179

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Nach Literaturangaben beträgt die gebräuchliche Anfangsdosis dreimal täglich 150 mg und kann, wenn notwendig auf maximal dreimal täglich 300 mg erhöht werden.180

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Propafenon, ATC C01BC03, Änderung der DDD von 0,3 g auf 0,5 g

Begründung Für Propafenon unterscheiden sich in Deutschland die empfohlenen durchschnittlichen Dosierungen der Hersteller in den Fachinformationen (0,5 g) deutlich von der international gültigen WHO-DDD von 0,3 g. Es wird empfohlen, die DDD von Propafenon für die amtliche deutsche Fassung entsprechend der angegeben mittleren Erhaltungsdosis der Fachinformationen auf 0,5 g anzupassen. Um eine internationale Vergleichbarkeit der nationalen ATC-Klassifikation weiterhin zu gewährleisten, wird dem pharmazeutischen Unternehmer empfohlen, einen Änderungsantrag an die WHO zu stellen.

178 AMIS Datenbank DIMDI. 179 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 180 Propafenone Hydrochloride. Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 961-962.

123 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Mögliche Auswirkungen In der Gruppe der Antiarrhythmika, Klasse Ic (C01BC) sind neben Propafenon die Wirkstoffe Flecainid, Lorcainid und Encainid klassifiziert. Zum jetzigen Zeitpunkt sind neben Propafenon nur Arzneimittel mit dem Wirkstoff Flecainid auf dem deutschen Markt zugelassen. Für Flecainid stimmt die von der WHO festgelegte DDD mit den Literaturangaben181 und den empfohlenen Dosierungsempfehlungen der Hersteller182 überein.

5.3.5 Rosiglitazon

Änderungsvorschlag Rosiglitazon, ATC A10BG02, Änderung der DDD von 6 mg oral auf 4 mg oral.

Unterlagen der Hersteller: 29 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Rosiglitazon wird von der WHO in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel (A), Antidiabetika (A10), orale Antidiabetika (A10B), Thiazolidindione (A10BG) (ATC A10BG02) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 6 mg oral festgelegt.183

Die DDD für Rosiglitazon und Pioglitazon basieren nach Festlegung der WHO auf der Monotherapie.184

Sachverhalt: Situation in Deutschland Der Wirkstoff Rosiglitazon ist in Deutschland zugelassen zur oralen Monotherapie des Typ 2 Diabetes mellitus bei Patienten, insbesondere übergewichtigen Patienten, deren Erkrankung durch Diät und Bewegung unzureichend kontrolliert wird und für die Met- formin wegen Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit ungeeignet ist. Rosiglitazon ist auch angezeigt zur oralen Kombinationsbehandlung des Typ 2 Diabetes mellitus bei Patienten, deren Blutzuckerkontrolle trotz einer oralen Monotherapie mit maximal ver- träglichen Dosen von Metformin oder Sulfonylharnstoffen ungenügend ist: in Kombina- tion mit Metformin, insbesondere bei übergewichtigen Patienten in Kombination mit Sulfonylharnstoffen nur bei Patienten mit Metformin-Unverträglichkeit oder Patienten, bei denen Metformin kontraindiziert ist.185

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate wird die Rosiglitazontherapie üblicherweise mit 4 mg pro Tag eingeleitet. Diese Dosis kann

181 Flecainide Acetate. Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 890-891. 182 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 183 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 184 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 185 AMIS Datenbank DIMDI.

124 Anhang: Unterlagen der Hersteller

nach 8 Wochen auf 8 mg pro Tag erhöht werden, wenn eine stärkere glykämische Kontrolle erforderlich ist.186

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Nach Literaturangaben beträgt die gebräuchliche Anfangsdosis täglich 4 mg und kann, wenn notwendig, bis zu einem Maximum von 8 mg täglich erhöht werden.187

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Rosiglitazon, ATC A10BG02, Beibehaltung der DDD von 6 mg oral

Begründung Für den Wirkstoff Rosiglitazon stimmen die in den Fachinformationen empfohlenen durchschnittlichen Dosierungen mit der WHO-DDD überein.

5.3.6 Mebeverin

Änderungsvorschlag Mebeverin, ATC A03AA04, Änderung der DDD von 0,3 g oral auf 0,4 g oral

Unterlagen der Hersteller: 52 und 61 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Mebeverin wird von der WHO in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel (A), Mittel bei funktionellen gastrointestinalen Störungen (A03), Mittel bei funktionellen Stö- rungen des Darms (A03A), Synthetische Anticholinergika, Ester mit tertiären Ami- nogruppen (A03AA) (ATC A03AA04) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 0,3 g oral und parenteral festgelegt.188

186 Fachinformation des Herstellers. 187 Rosiglitazone Maleate. Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, Lon- don: 334. 188 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo.

125 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Sachverhalt: Situation in Deutschland Der Wirkstoff Mebeverin ist in Deutschland für das Anwendungsgebiet Irritables Kolon zugelassen.189

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate beträgt die empfohlene Dosierung 405 – 450 mg Mebeverinhydrochlorid190.

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Nach Literaturangaben191 beträgt die Dosierung dreimal täglich 135 mg oral oder drei- bis viermal täglich 100 mg.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Mebeverin, ATC A03AA04, Änderung der DDD von 0,3 g auf 0,4 g.

Begründung Für Mebeverin unterscheiden sich in Deutschland die empfohlenen durchschnittlichen Dosierungen der Hersteller in den Fachinformationen (0,4 g) geringfügig von der international gültigen WHO-DDD von 0,3 g. Es wird empfohlen die DDD von Mebeverin für die amtliche deutsche Fassung auf 0,4 g anzupassen.

Mögliche Auswirkungen: In der Gruppe der Synthetischen Anticholinergika, Ester mit tertiären Aminogruppen (A03AA) sind neben Mebeverin die Wirkstoffe Oxyphencyclimin (ATC A03AA01), Ca- mylofin (ATC A03AA03) und Dicycloverin (ATC A03AA07) mit DDD klassifiziert. Zum jetzigen Zeitpunkt sind jedoch nur Mebeverin-haltige Arzneimittel auf dem deutschen Markt verfügbar.

5.3.7 Ajmalin

Änderungsvorschlag Ajmalin, ATC C01BA05 hat eine DDD von 0,3 g oral. Zusätzlich soll eine DDD für parenterale Darreichungsformen von 50 mg parenteral festgelegt werden.

189 AMIS Datenbank DIMDI. 190 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 191 Mebeverine Hydrochloride. Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 1233 - 1234.

126 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Unterlagen der Hersteller: 52 und 58 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Ajmalin wird von der WHO in die Gruppe Kardiovaskuläres System (C), Herztherapie (C01), Antiarrhythmika Klasse I und III (C01B), Antiarrhythmika, Klasse Ia (C01BA) (ATC C01BA05) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 0,3 g oral festgelegt.192

Die DDD der Antiarrhythmika, Klasse I und III beziehen sich nach Festlegung der WHO „auf die Prophylaxe und Behandlung supraventrikulärer und ventrikulärer Rhythmusstö- rungen und basieren auf der Erhaltungsdosis. Zubereitungen zur parenteralen Applika- tion werden nur zu Beginn der Therapie eingesetzt und erhalten daher die gleiche DDD wie orale Zubereitungen“.193

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Präparat Gilurytmal mit dem Wirkstoff Ajmalin ist gegen paroxysmale Tachykar- dien, ektopische Arrhythmien, Kammertachykardien, auch in Verbindung mit einem Herzinfarkt, Heterotopien bei Digitalisüberempfindlichkeit, paroxysmale Tachykardien beim WPW-Syndrom sowie zur Differentialdiagnostik des WPW-Syndroms und der Endokarditis- Myokarditis, Initialbehandlung von Vorhofextrasystolen und Kammerext- rasystolen bzw. Behandlung dieser Rhythmusstörungen, wenn sie mit einer oralen o- der rektalen Applikation nicht beeinflussbar sind zugelassen..194

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate beträgt die empfohlene höchste Einzeldosis für die i.v.-Injektion 50 mg Ajmalin, als Richtdosis für eine Dauertropfinfusion wird eine Dosierung von 0,5-1 mg/kg/Stunde empfohlen.195

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Nach Literaturangaben196 wurde Ajmalin oral in Dosen von 100 bis 300 mg täglich gegeben. Die intravenöse Applikation erfolgte in einer Dosierung von 1 mg/kg bis zu einer maximalen Rate von 10 mg pro Minute und die intramuskuläre Injektion wurde in einer Dosierung von 50 bis 150 mg täglich gegeben.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Ajmalin, ATC C01BA05, Festlegung einer zusätzlichen DDD für parenterale Darrei- chungsformen von 50 mg.

Begründung

192 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 193 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 194 AMIS Datenbank DIMDI. 195 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 196 Ajmaline. Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 833.

127 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Da Ajmalin in Deutschland nur parenteral angewendet wird, wird empfohlen eine zu- sätzliche nationale parenterale DDD von 50 mg festzulegen.

Mögliche Auswirkungen In der Gruppe der Antiarrhythmika, Klasse Ia (C01) sind neben Ajmalin die Wirkstoffe Chinidin (C01BA01), Procainamid (C01BA02), Disopyramid (C01BA03), Spartein (C01BA04), Prajmalin (C01BA08) und Lorajmin (C01BA12) mit festgelegten DDD klassifiziert. Zum jetzigen Zeitpunkt sind in parenteralen Darreichungsformen neben Ajma- lin nur Arzneimittel mit dem Wirkstoff Disopyramid auf dem dem deutschen Markt ver- fügbar. Für Disopyramid stimmt die von der WHO festgelegte DDD mit den Literatur- angaben197 und den empfohlenen Dosierungsempfehlungen der Hersteller überein.198

5.3.8 Metoprolol

Änderungsvorschlag Metoprolol, ATC C07AB02, eigene DDD für Metoprololsuccinat von 75 mg.

Unterlagen der Hersteller: 10 Sachverhalt: WHO-Klassifikation C07AB02 Metoprolol 0,15 g O,P

Metoprolol wird von der WHO in die Gruppe Kardiovaskuläres System (C), Beta- Adrenorezeptor-Antagonisten (C07), Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten (C07A), Beta- Adrenorezeptor-Antagonisten, selektiv (C07AB) (ATC C07AB02) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 0,15 g oral und parenteral festgelegt.199

Die DDD der Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten beziehen sich nach Festlegung der WHO „auf die Behandlung des leichten bis mittelschweren Bluthochdrucks“.200

Sachverhalt: Situation in Deutschland Die DDD für Parenteralia mit Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten werden abweichend von der WHO nach den Dosierungsempfehlungen der Hersteller für die Akutversor- gung festgelegt, um die Gegebenheiten in der ambulanten Versorgung in Deutschland adäquat abbilden zu können.201

Präparate mit dem Wirkstoff Metoprololsuccinat sind in Deutschland gegen Bluthoch- druck (Hypertonie); koronare Herzkrankheit (Angina pectoris); funktionelle Herz-

197 Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 890-891. 198 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 199 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 200 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 201 Fricke U, Günther J, Zawinell A. Anatomisch-Therapeutisch-Chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung. ATC-Index mit DDD- Angaben. CD-ROM. WIdO, Bonn 2004.

128 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Kreislauf-Beschwerden (hyperkinetisches Herzsyndrom); schnelle Formen der Herz- rhythmusstörungen (tachykarde Arrhythmien); Akutbehandlung und Langzeittherapie bei und nach Herzinfarkt; vorbeugende Behandlung der Migräne zugelassen.202

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate beträgt die empfohlene Dosierung von Metoprololsuccinat für die von der WHO festgelegten Hauptindikation 47,5 mg, 95 mg oder 190 mg einmal täglich. Die empfohlene Dosie- rung von Metoprololtartrat beträgt für die von der WHO festgelgte Hauptindikation 50 bis 100 mg. Falls erforderlich kann die Tagesdosis auf 200 mg erhöht werden.203

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Nach Literaturangaben beträgt die gebräuchliche Anfangsdosis von Metoprololtartrat 100 mg oral und kann abhängig vom Ansprechen beim Patienten auf 400 mg erhöht werden. Die gebräuchliche Erhaltungsdosis beträgt 100 bis 200 mg täglich.204

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Metoprolol, ATC C07AB02, keine Änderung der DDD

Begründung Die international gültige WHO-DDD für Metoprolol von 150 mg liegt sowohl für Me- toprololsuccinat als auch für Metoprololtartrat auf der Basis der gültigen Fachinformati- onen für die Indikation Hypertonie in dem angegeben Dosierungsbereich der Herstel- ler. Da die Dosierungsempfehlungen der Hersteller zwischen Metoprololsuccinat und Metoproltartrat nur unwesentlich differieren und die festgelegte DDD in diesem Bereich liegt, wird empfohlen, für die verschiedenen Salze die WHO-DDD von 150 mg beizubehalten.

5.3.9 Lactulose

Änderungsvorschlag Lactulose, ATC A06AD11, Änderung der DDD für die Anwendung bei Obstipation auf 7,5 g oral und eine zusätzliche DDD für die Behandlung der Encephalopathie von 25 g oral.

Unterlagen der Hersteller: 52 und 60 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Lactulose wird von der WHO in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel (A), Laxanzien (A06), Laxanzien (A06A), Osmotisch wirkende Laxanzien (A06AD) (ATC A06AD11) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 6,7 g oral festgelegt.205

202 AMIS Datenbank DIMDI. 203 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 204 Metoprolol Tartrate . Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 931-932.

129 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Lactulose wird primär als osmotisch wirkende Substanz betrachtet.206

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit dem Wirkstoff Lactulose werden in Deutschland zur Behandlung der Obstipation und der Encephalopathie angewendet.207

205 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 206 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 207 AMIS-Datenbank. 208 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel.

130 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Lactulose wird zur Behandlung der Obstipation und der Encephalopathie eingesetzt. Zur Behandlung der Obstipation beträgt die gebräuchliche Anfangsdosis 10 bis 20 g oral, es werden Dosen bis zu 40 g täglich gegeben. Bei der hepatischen Encephalo- pathie werden täglich 60 bis 100 g oral in geteilten Dosen gegeben.209

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Änderung der nationalen oralen DDD von 6,7 g auf 12,5 g.

Keine zusätzliche orale DDD für die Behandlung der Enzephalopathie.

Begründung Für lactulosehaltige Arzneimittel ist eine Trennung der therapeutischen Anwendung auf Präparateebene nicht möglich. Aufgrund der Klassifikation in die Gruppe der osmotisch wirkenden Laxantien bezieht sich die DDD auf die Indikation Obstipation. Die empfohlenen durchschnittlichen Dosierungen der Hersteller in den Fachinformationen (12,5 g) unterscheiden sich deutlich von der international gültigen WHO-DDD von 6,7 g. Es wird empohlen, die DDD von Lactulose für die amtliche deutsche Fassung entsprechend der angegeben mittleren Erhaltungsdosis der Fachinformationen auf 12,5 g anzupassen. Um eine internationale Vergleichbarkeit der nationalen ATC-Klassifikation weiterhin zu gewährleisten, wird dem pharmazeutischen Unternehmer empfohlen, einen Än- derungsantrag an die WHO zu stellen.

5.3.10 Gallopamil

Änderungsvorschlag Gallopamil, ATC C08DA02, DDD 100 mg

Unterlagen der Hersteller: 4 und 66 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Gallopamil wird von der WHO in die Gruppe Kardiovaskuläres System (C), Calciumka- nalblocker (C08), Selektive Calciumkanalblocker mit vorwiegender Herzwirkung (C08D), Phenylalkylamin-Derivate (C08DA) (ATC C08DA02) klassifiziert. Für den Wirkstoff ist bisher keine DDD festgelegt.210

Die DDD für Calciumkanalblocker beziehen sich auf die Behandlung der leichten bis mittelschweren Hypertonie, auch wenn einige für andere Indikationen eingesetzt werden (z. B Angina pectoris). Die DDD für orale und parenterale Darreichungsformen

209 Lactulose. Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 1230. 210 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo.

131 Anhang: Unterlagen der Hersteller

sind gleich und basieren auf der oralen Dosis, da orale Zubereitungen den größten Teil des Gesamtverbrauchs ausmachen.211

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit dem Wirkstoff Gallopamil sind in Deutschland zur Behandlung der koro- naren Herzkrankheit (Zustände mit unzureichender Sauerstoffversorgung des Herz- muskels): chronisch stabile Angina pectoris (Belastungsangina), instabile Angina pectoris (Crescendoangina, Ruheangina), vasospastische Angina pectoris (Prinzmetal- Angina, Variant-Angina), zur Behandlung der Störungen der Herzschlagfolge bei: paro- xysmaler supraventrikulärer Tachykardie, Vorhofflimmern/Vorhofflattern mit schneller AV-Überleitung (außer beim WPW-Syndrom, siehe "Gegenanzeigen") und zur Behand- lung des Bluthochdrucks (Hypertonie) zugelassen.212

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate liegt die empfohlene Dosierung für Erwachsene zur Behandlung der essentiellen Hypertonie bei 100 bis 150 mg.213

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Nach Literaturangaben214 wird Gallopamil in Dosen von 25 bis 50 mg alle 6 bis 12 Stunden bis zu einer maximalen Dosis von 200 mg täglich oral gegeben.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Gallopamil, ATC C08DA02, Festlegung der DDD auf 100 mg oral

Begründung Da bisher für den Wirkstoff Gallopamil ATC C08DA02 keine DDD festgelegt wurde, empfiehlt das WIdO, eine nationale DDD gemäß den mittleren Dosierungsempfehlun- gen der Hersteller auf Basis der gültigen Fachinformationen in der von der WHO festgelegten Hauptindikation „leichte bis mittelschwere Hypertonie“ auf 100 mg oral festzulegen.

5.3.11 Oxybutynin

Änderungsvorschlag Oxybutynin, ATC G04BD04, Änderung der DDD von 15 mg auf 10 mg

Unterlagen der Hersteller: 41 Sachverhalt: WHO-Klassifikation

211 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 212 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 213 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 214 Gallopamil Hydrochloride . Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 896.

132 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Oxybutynin wird von der WHO in die Gruppe Urogenitalsystem und Sexualhormone (G), Urologika (G04), Andere Urologika, inkl. Spasmolytika (G04B), Urologische Spas- molytika (G04BD) (ATC G04BD04) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 15 mg festgelegt.215

Präparate mit dem Wirkstoff Oxybutynin sind zur symptomatischen Behandlung der Hyperaktivität des Detrusors (Überfunktion des Harnblasenmuskels), Detrusorhyper- reflexie) und der instabilen Blase (Detrusorinstabilität), die sich äußert in häufigem Harndrang (Pollakisurie), vermehrtem nächtlichen Wasserlassen (Nykturie), zwingen- dem (imperativem) Harndrang, unfreiwilligem Harnverlust mit oder ohne Harndrang (Inkontinenz) zugelassen.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Arzneimittel wird angewendet zur Behandlung von unfreiwilligem Harnabgang (Harninkontinenz), nicht zu unterdrückendem Harndrang und häufigem Wasserlassen bei instabiler Blase aufgrund einer Überaktivität der Harnblasenmuskulatur ohne er- kennbare Ursache, oder aufgrund einer Blasenstörung wegen einer Erkrankung der Nerven.216

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate liegt die empfohlene Dosierung der Hersteller zwischen 7,5 und 15,0 mg Oxybutynin.217 Für das Retardpräparat Lyrinel liegt die Anfangsdosis laut Fachinformation bei 5 mg, diese kann in 5 mg Schritten auf die Erhaltungsdosis erhöht werden, wobei die Maximaldosis von 20 mg pro Tag nicht überschritten werden darf.

215 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 216 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 217 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel.

133 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Nach Literaturangaben218 beträgt die gebräuchliche Dosierung von Oxybutynin zwei bis dreimal täglich 5 mg und kann falls erforderlich auf viermal täglich 5 mg erhöht werden.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Oxybutyninhydrochlorid, ATC G04BD04, keine Änderung der DDD

Begründung Die zur Zeit international gültige WHO-DDD für Oxybutynin entspricht auf Basis der gültigen Fachinformationen den Dosierungsempfehlungen der Hersteller in Deutsch- land.

5.3.12 Cefuroxim

Änderungsvorschlag Cefuroxim, ATC J01DA06, Änderung der DDD von 3,0 g parenteral auf 1,5 g parenteral.

Unterlagen der Hersteller: 22 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Cefuroxim wird von der WHO in die Gruppe Antiinfektiva zur systemischen Anwendung (J), Antibiotika zur systemischen Anwendung (J01), Andere Beta-Lactam-Antibiotika (J01D), Cephalosporine und verwandte Substanzen (J01DA) (ATC J01DA06) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 0,5 g oral und 3,0 g parenteral festgelegt.219

Nach Angabe der WHO werden die Cephalosporine bei verschiedenen Indikationen in äußerst unterschiedlichen Dosierungen eingesetzt, die sich in den festgelegten DDD widerspiegeln sollten. Die Indikationen für den Einsatz der Cephalosporine (d.h. der Schweregrad einer Infektion) variieren erheblich von Land zu Land. Die festgelegten DDD sind im oberen Bereich des Dosierungsintervalls für mittelschwere bis schwere Infektionen festgelegt worden.220

218 Oxybutynin Hydrochloride Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 471. 219 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 220 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo.

134 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit dem Wirkstoff Cefuroxim sind in Deutschland zur Behandlung akuter und chronischer Infektionen mit Cefuroxim-empfindlichen Keimen wie z. B. Infektionen der Atemwege, Infektionen des Urogenitaltrakts, Infektionen im Hals-, Nasen-, Ohrenbe- reich, Infektionen im Bereich der Weichteile, der Haut, Infektionen der Knochen und Gelenke, septische Infektionen, Gonorrhoe und außerdem zur perioperativen Infekti- onsprophylaxe bei erhöhter Gefährdung des Patienten durch Infektionen zugelassen.221

In den Fachinformationen, der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate liegt die empfohlene tägliche Gesamtdosis bei unkomplizierten Fällen mit sensiblen Keimen bei 1,5 bis 2,25 g und bei schweren Infektionen oder mäßig sensiblen Keimen bei 3,0 bis 4,5 bis 6,0 g.222

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Laut Literaturangaben beträgt die gebräuchliche parenterale Dosis für Erwachsene 750 mg alle 8 Stunden bei schwereren Infektionen können Dosierungen von 1,5 mg alle 8 Stunden oder in einigen Fällen alle 6 Stunden gegeben werden.223

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Cefuroxim, ATC J01DA06, keine Änderung der DDD von 3,0 g parenteral auf 1,5 g parenteral

Begründung Für Cephalosporine wird die DDD im oberen Bereich des Dosierungsintervalls für mittelschwere bis schwere Infektionen festgelegt. Die international gültige DDD von 3 g parenteral für Cefuroxim entspricht den Dosierempfehlungen der zur Zeit gültigen Fachinformationen.

5.3.13 Erythromycin

Änderungsvorschlag Erythromycin, ATC J01FA01, Änderung der DDD von 1,0 g parenteral auf 2,0 g parenteral.

Unterlagen der Hersteller: 5 und 67 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Erythromycin wird von der WHO in die Gruppe Antiinfektiva zur systemischen Anwen- dung (J), Antibiotika zur systemischen Anwendung (J01), Makrolide, Lincosamide und Streptogramine (J01F), Makrolide (J01FA) (ATC J01FA01) klassifiziert. Die DDD wurde

221 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 222 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 223 Cefuroxime Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 178-179.

135 Anhang: Unterlagen der Hersteller

von der WHO auf 1,0 g oral und parenteral und für Erythromycinethylsuccinat-haltige Tabletten auf 2,0 g oral festgelegt.224

Nach Festlegung der WHO wurde für Erythromycinethylsuccinat-haltige Tabletten wegen geringerer Bioverfügbarkeit eine höhere DDD als für andere Erythromycin-haltige Zubereitungen festgelegt. Die DDD basiert hauptsächlich auf den zugelassenen Dosie- rungsempfehlungen.225

Sachverhalt: Situation in Deutschland Parenterale Präparate mit dem Wirkstoff Erythromycin sind in Deutschland zur Thera- pie von akuten und chronischen Infektionen, die durch Erythromycin-empfindliche Krankheitserreger verursacht werden, wenn aufgrund des Schweregrads der Infektion hohe Serumkonzentrationen des Antibiotikums wünschenswert sind oder eine orale Behandlung nicht möglich ist, zugelassen.226

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate beträgt die empfohlene durchschnittliche Dosierung 2 g Erythromycin.227

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Die gebräuchliche orale Dosierung für Erwachsene beträgt 1 bis 2 g Erythromycin pro Tag. Laut Literaturangaben ist die Dosis der intravenösen Darreichungsform equivalent zur oralen Dosis.228

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Erythromycin, ATC J01FA01, Änderung der parenteralen DDD von 1,0 g parenteral auf 2,0 g.

Begründung Für Erythromycin unterscheiden sich in Deutschland die empfohlenen durchschnittlichen parenteralen Dosierungen der Hersteller in den Fachinformationen (2 g) deutlich von der international gültigen WHO-DDD von 1 g. Es wird empfohlen die DDD von E- rythromycin für die amtliche deutsche Fassung entsprechend der angegeben mittleren Erhaltungsdosis der Fachinformationen auf parenteral 2 g anzupassen. Um eine internationale Vergleichbarkeit der nationalen ATC-Klassifikation weiterhin zu gewährleis- ten, wird dem pharmazeutischen Unternehmer empfohlen, einen Änderungsantrag an die WHO zu stellen.

224 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 225 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 226 AMIS-Datenbank. 227 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 228 Erythromycin, Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 201- 204.

136 Anhang: Unterlagen der Hersteller

5.3.14 Clarithromycin

Änderungsvorschlag Clarithromycin, ATC J01FA09 zusätzliche DDD für parenterale Darreichungsformen von 1 g.

Unterlagen der Hersteller: 6 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Clarithromycin wird von der WHO in die Gruppe Antiinfektiva zur systemischen An- wendung (J), Antibiotika zur systemischen Anwendung (J01), Makrolide, Lincosamide und Streptogramine (J01F), Makrolide (J01FA) (ATC J01FA09) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 0,5 g oral und 1,0 g parenteral festgelegt.229

Sachverhalt: Situation in Deutschland Parenterale Präparate mit dem Wirkstoff Clarithromycin sind in Deutschland zur Be- handlung bei Infektionen angezeigt, die durch Clarithromycin-empfindliche Erreger verursacht werden, und wenn eine orale Therapie nicht anwendbar ist.230

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate beträgt die empfohlene Tagesdosis für die parenterale Darreichungsform im Allgemeinen 1 g Clarithromycin.231

229 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 230 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 231 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel.

137 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Laut Literaturangaben beträgt die gebräuchliche intravenöse Dosis zweimal täglich 500 mg.232

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Für Clarithromycin, ATC J01FA09 wurde bereits eine DDD für parenterale Darrei- chungsformen von 1 g festgelegt.

Begründung entfällt

5.3.15 Nitroxolin

Änderungsvorschlag Nitroxolin, ATC J01XX07, Änderung der DDD von 1,0 g oral auf 0,75 g oral.

Unterlagen der Hersteller:100 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Nitroxolin wird von der WHO in die Gruppe Antiinfektiva zur systemischen Anwendung (J), Antibiotika zur systemischen Anwendung (J01), Andere Antibiotika (J01X), Andere Antibiotika (J01XX) (ATC J01XX07) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 1,0 g oral festgelegt.233.

Die DDD für Nitroxolin beziehen sich nach Festlegung der WHO auf die Behandlung von akuten Harnwegsinfektionen.234

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit dem Wirkstoff Nitroxolin sind in Deutschland zur Behandlung von akuten und chronischen Infektionen der ableitenden Harnwege mit Nitroxolin-empfindlichen Bakterien und Sprosspilzen, zur Rezidivprophylaxe und zur Infektionsprophylaxe bei instrumentellen Eingriffen zugelassen.235

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate liegt die empfohlene Dosierung für akute Harnwegsinfekte zwischen 240 und 750 mg Nitroxo- lin.236

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur

232 Clarithromycin, Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 186- 187. 233 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 234 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 235 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 236 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel.

138 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Laut Literaturangaben beträgt die gebräuchliche Dosis 600 mg oral.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Keine Änderung der DDD von 1,0 g oral auf 0,75 g oral.

Begründung Aufgrund der wenigen auf dem deutschen Arzneimittelmarkt befindlichen Präparate mit dem Wirkstoff Nitroxolin und den stark unterschiedlichen Dosierungsempfehlungen wird empfohlen, die WHO-DDD auf nationaler Ebene beizubehalten.

5.3.16 Goserelin

Änderungsvorschlag Goserelin, ATC L02AE03, Vorschlag für eine subkutane DDD von 0,12 mg.

Unterlagen der Hersteller: 9 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Goserelin wird von der WHO in die Gruppe Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L), Endokrine Therapie (L02), Hormone und verwandte Mittel (L02A), Gona- dotropin-Releasing-Hormon-Analoga (L02AE) (ATC L02AE03) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 0,129 mg Depotimplantat festgelegt.237

Die DDD bezieht sich nach Festlegung der WHO auf die Krebsbehandlung (Brust-, Gebärmutter- und Prostatakrebs).238

237 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 238 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo.

139 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit dem Wirkstoff Goserelin werden in Deutschland zur Behandlung des Prostatakarzinoms, des Mammakarzinoms und der Endometriose angewendet.239

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate wird für die Behandlung des Prostatakarzinoms 10,8 mg Goserelin alle 3 Monate bzw. 3,6 mg einmal monatlich empfohlen. Zur Behandlung von Mammakarzinom-Patientinnen wird alle 28 Tage ein Implantat von 3,6 mg Goserelin empfohlen.240

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Goserelin ist als Depotdarreichungsform verfügbar. Mit einer subkutan injizierten Dosis äquivalent zu 3,6 mg Goserelin können Estradiol und Testosteron für 28 Tage effektiv unterdrückt werden. Für Männer mit Prostatakarzinom kommen auch Darreichungs- formen mit 10,8 mg Goserelin alle 12 Wochen zum Einsatz.241

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Goserelin, ATC L02AE03, keine Änderung der DDD von 0,129 mg für das Depotimp- lantat.

Begründung Die internationale DDD für Goserelin von 0,129 mg für das Depotimplantat entspricht den Dosierempfehlungen in den Fachinformationen. Zur Zeit sind auf dem deutschen Markt nur Depotimplantate zur subkutanen Injektion verfügbar. Eine ergänzende Be- zeichnung zur subkutanen Injektion ist daher nicht notwendig.

5.3.17 Interferon beta-1a

Änderungsvorschlag Interferon Beta-1a, ATC L03AB07, zusätzliche subkutane DDD von 18,86 µg.

239 AMIS Datenbank. 240 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 241 Goserelin acetate, Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 1285-1286.

140 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Unterlagen der Hersteller: 50 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Interferon Beta-1a wird von der WHO in die Gruppe Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L), Immunstimulanzien (L03), Zytokine und Immunmodulatoren (L03A), Interferone (L03AB) (ATC L03AB07) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 4,3 mcg parenteral festgelegt.242

Die DDD für Interferon-beta bezieht sich auf die Behandlung der multiplen Sklerose, die DDD für Interferon Beta-1a basiert nach Festlegung der WHO auf der intramuskulä- ren (i. m.) Gabe.243

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit dem Wirkstoff Interferon Beta- 1a sind in Deutschland zur Behandlung gehfähiger Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (MS) indiziert, die durch mindestens zwei wiederkehrende Attacken neurologischer Funktionsstörungen (Schü- be) während der letzten drei Jahre gekennzeichnet war und bei der zwischen den Schüben keine Anzeichen eines kontinuierlichen Fortschreitens der Erkrankung erkennbar waren.244

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate liegt die empfohlene Dosierung für die intramuskuläre Injektion bei einmal wöchentlich 30 µg Interferon Beta-1a, für die subkutane Injektion werden 44 µg dreimal die Woche empfohlen.

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Avonex wird intramuskulär in Dosen von 30 µg einmal wöchentlich gegeben, Rebif subkutan in Dosen von 44 µg dreimal wöchentlich.245

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Interferon Beta-1a, ATC L03AB07, Änderung der parenteralen DDD in eine intramus- kuläre DDD und Festlegung einer zusätzlichen DDD für subkutane Darreichungsfor- men von 18,86 µg.

Begründung In Deutschland werden intramuskuläre und subkutane Darreichungsformen mit unterschiedlichen Dosierungen angewendet. Es wird empfohlen eine zusätzliche nationale

242 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 243 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 244 AMIS-Datenbank. 245 Interferon Beta Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 632- 633.

141 Anhang: Unterlagen der Hersteller

DDD für subkutane Darreichungsformen von 18,86 µg festzulegen. Um eine internationale Vergleichbarkeit der nationalen ATC-Klassifikation weiterhin zu gewährleisten,wird dem pharm. Unternehmer empfohlen, einen Änderungsantrag an die WHO zu stellen.

5.3.18 Sirolimus

Änderungsvorschlag Sirolimus, ATC L04AA10, Änderung der DDD von 6mg oral auf 2,5-3mg oral.

Unterlagen der Hersteller: 55 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Sirolimus wird von der WHO in die Gruppe Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L), Immunsuppressiva (L04), Immunsuppressiva (L04A), Selektive Immun- suppressiva (L04AA) (ATC L04AA10) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 6 mg oral festgelegt.246

Die DDD für Sirolimus bezieht sich nach Festlegung der WHO auf die Erhaltungsdosis in der Monotherapie.247

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit dem Wirkstoff Sirolimus sind in Deutschland zugelassen für die Prophy- laxe der Organ-Abstoßung bei erwachsenen Patienten mit einem gering bis mittelgradig erhöhten immunologischen Risiko, die ein Nierentransplantat erhalten.248

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate liegt die empfohlene Initialdosis bei 6 mg, gefolgt von einmal täglich 2 mg.249

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Nach Literaturangaben beträgt die Initialdosis 6 mg oral, gefolgt von einer Erhaltungs- dosis von 2 mg täglich250.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Änderung der DDD auf 2 mg täglich.

Begründung Für Sirolimus unterscheiden sich in Deutschland die empfohlenen durchschnittlichen Dosierungen der Hersteller in den Fachinformationen (2 mg) deutlich von der international gültigen WHO-DDD von 6 mg. Es wird empfohlen, bis zur Entscheidungsfindung

246 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 247 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 248 AMIS Datenbank DIMDI. 249 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 250 Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London.

142 Anhang: Unterlagen der Hersteller

der WHO die DDD von Sirolimus für die amtliche deutsche Fassung entsprechend der angegeben mittleren Erhaltungsdosis der Fachinformationen auf 2 mg anzupassen. Um eine internationale Vergleichbarkeit der nationalen ATC-Klassifikation weiterhin zu gewährleisten, wird dem pharmazeutischen Unternehmer empfohlen, einen Ände- rungsantrag an die WHO zu stellen.

5.3.19 Acemetacin

Änderungsvorschlag Acemetacin, ATC M01AB11, eigene DDD für Retardpräparate von 90 mg.

Unterlagen der Hersteller: 88 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Acemetacin wird von der WHO in die Gruppe Muskel- und Skelettsystem (M), Antiph- logistika und Antirheumatika (M01), Nichtsteroidale Antiphlogistika und Antirheumatika (M01A), Essigsäure-Derivate und verwandte Substanzen (M01AB) (ATC M01AB11) klassifiziert.251

Sachverhalt: Situation in Deutschland Die DDD für Acemetacin-haltige orale Zubereitungen wurde vom WIdO unter Berück- sichtigung der Herstellerempfehlungen auf durchschnittlich 120 mg Acemetacin oral festgelegt.

Präparate mit dem Wirkstoff Acemetacin sind in Deutschland zur Behandlung von Schmerzen und Bewegungseinschränkungen bei chronischem Gelenkrheumatismus ( chronische Polyarthritis, rheumatoide Arthritis), akuten Reizzuständen bei degenerati- ven Gelenkerkrankungen, insbesondere der großen Gelenke und der Wirbelsäule (ak- tivierte Arthrose / Spondylarthrose), Bechterew-Krankheit (Spondylitis ankylosans), Gichtanfall, entzündlichen Zuständen der Gelenke, Muskeln und Sehnen, Sehnen- scheidenentzündungen, Schleimbeutelentzündungen, Lumbago/Ischialgie, chronischem Gelenkrheumatismus mit Schuppenflechte (Psoriasis-Arthritis), Entzündungen und Schwellungen nach Operationen und stumpfen Verletzungen zugelassen.

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate liegt die empfohlene Dosierung bei 30 bis 180 mg pro Tag.

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Nach Literaturangaben252 beträgt die orale gebräuchliche tägliche Dosis 120 bis 180 mg.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Acemetacin, ATC M01AB11, keine eigene DDD für retardierte Darreichungsformen.

251 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 252 Acemetacin: Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 11.

143 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Begründung Für den Wirkstoff Acemetacin stimmen die in den Fachinformationen empfohlenen durchschnittlichen Dosierungen mit der vom WIdO festgelegten DDD von 120 mg ü- berein. Depotzubereitungen (z. B. Darreichungsformen mit verzögerter Freisetzung) erhalten nach den internationalen Grundregeln253 für die Festlegung der DDD die gleiche DDD wie schnell freisetzende Darreichungsformen. Eine Ausnahme von dieser Regel ist aufgrund des gleichen empfohlenen Dosierungsbereichs in den Fachinforma- tionen nicht begründet.

5.3.20 Colchicin

Änderungsvorschlag Colchicin, ATC M04AC01, Änderung der DDD von 1 mg oral auf 6 mg oral

Unterlagen der Hersteller: 52 und 59 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Colchicin wird von der WHO in die Gruppe Muskel- und Skelettsystem (M), Gichtmittel (M04), Gichtmittel (M04A), Gichtmittel ohne Effekt auf den Harnsäuremetabolismus (M04AC) (ATC M04AC01) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 1 mg oral und parenteral festgelegt254.

Die DDD der Gichtmittel basieren nach Festlegung der WHO „auf der Prophylaxe“255

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit dem Wirkstoff Colchicin sind in Deutschland gegen akute Gichtanfälle und zur Anfallsprophylaxe zugelassen.256

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate liegt die empfohlene Dosierung für den akuten Gichtanfall initial bei 1 mg Colchicin, gefolgt von 0,5 – 1,5 mg Colchicin alle 1 – 2 Stunden bis zu einer Höchstdosis von 8 mg innerhalb von 24 Stunden. Die Behandlung des Gichtanfalls darf innerhalb von 3 Tagen nicht wiederholt werden257. Zur Anfallsprophylaxe wird eine Dosierung von 0,5 bis 1,5 mg empfohlen258.

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur

253 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 254 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 255 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 256 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 257 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 258 Rote Liste 2004.

144 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Nach Literaturangaben259 beträgt die empfohlene orale Dosierung initial 1 mg, dann 0,5 mg alle 2 bis 3 Stunden, die totale Dosis sollte 6 mg nicht überschreiten. Zur An- fallsprophylaxe betragen die oralen Dosierungen 0,5 oder 0,6 mg ein bis dreimal täg- lich.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Colchicin, ATC M04AC01, keine Änderung der DDD.

Begründung Die DDD der Gichtmittel basieren nach Festlegung der WHO „auf der Prophylaxe“ und entsprechen den Dosierundsempfehlungen der Hersteller.

5.3.21 Buprenorphin

Änderungsvorschlag Buprenorphin, ATC N02AE01, Änderung der transdermalen DDD von 1,26 mg auf 1,05 mg.

Unterlagen der Hersteller: 37 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Buprenorphin wird von der WHO in die Gruppe Nervensystem (N), Analgetika (N02) Opioide (N02A), Oripavin-Derivate (N02AE) (ATC N02AE01) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 1,2 mg parenteral und sublingual festgelegt260. Die WHO wird im ATC-Index 2005 für die transdermale Applikation eine DDD von 1,2 mg festle- gen261.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Transdermale Präparate mit dem Wirkstoff Buprenorphin sind in Deutschland gegen mäßig starke bis starke Tumorschmerzen und starke Schmerzen bei ungenügender Wirksamkeit von nicht-opioid Schmerzmitteln zugelassen.262

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen transdermalen Präparate mit dem Wirkstoff Buprenorphin wird empfohlen, die Anfangsdosis mit 35 µg/h zu beginnen und die Dosis den individuellen Bedürfnissen anzupassen263.

Das WIdO hat die DDD Buprenorphin-haltiger Pflaster unter Berücksichtigung der mittleren Dosierungsstärke auf eine durchschnittliche Freisetzungsrate von 52,5 µg Bupre-

259 Colchicine. Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 400-401. 260 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 261 www.whocc.no 262 AMIS Datenbank DIMDI. 263 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel.

145 Anhang: Unterlagen der Hersteller

norphin pro Stunde festgelegt, das entspricht 1,26 mg Buprenorphin pro 24 Stun- den.264

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Buprenorphin, ATC N02AE01, Änderung der transdermalen DDD von 1,26 mg auf die zukünftige WHO DDD von 1,2 mg.

Begründung Die bisher für den deutschen Arzneimittelmarkt festgelegte DDD für transdermale Buprenorphin-haltige Zubereitungen von 1,26 mg entspricht der mittleren Freisetzungs- rate der auf den deutschen Markt zur Verfügung stehenden Präparate und unterscheidet sich nur geringfügig von der zukünftigen WHO-DDD von 1,2 mg. Das WIdO empfiehlt daher, die DDD für den amtlichen ATC-Index auf 1,2 mg transdermal anzupassen.

5.3.22 Zolmitriptan

Änderungsvorschlag Zolmitriptan, ATC N02CC03, zusätzliche DDD von 5 mg nasal.

Unterlagen der Hersteller:11 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Zolmitriptan wird von der WHO in die Gruppe Nervensystem (N), Analgetika (N02),

Migränemittel (N02C), Selektive Serotonin-5HT1-Agonisten (N02CC) (ATC N02CC03) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 2,5 mg oral265 festgelegt.

Die DDD für selektive Serotonin-5HT1-Agonisten basieren auf der empfohlenen Initial- dosis bei akuten Migräneattacken266.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit dem Wirkstoff Zolmitriptan sind in Deutschland zur Akutbehandlung von Migränekopfschmerzen mit oder ohne Aura zugelassen.267

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate mit dem Wirkstoff Zolmitriptan beträgt die empfohlene Initialdosis bei akuten Migräneatta- cken 2,5 oder 5 mg. Bei Patienten, bei denen mit einer Dosis von 2,5 mg Zolmitriptan keine zufrieden stellende Linderung erreicht wird, könnte bei erneuten Anfällen eine Dosis von 5 mg wirksam sein. Die Tagesgesamtdosis sollte 10 mg nicht überschrei-

264 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004) Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn. 265 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 266 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 267 AMIS Datenbank DIMDI.

146 Anhang: Unterlagen der Hersteller

ten268.

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Nach Literaturangaben269 beträgt die empfohlene Initialdosis in Großbritanien 2,5 mg, die maximale Dosierung innerhalb von 24 Stunden ist 15 mg. In den USA beträgt die empfohlene Initialdosis 1,25 mg bis 2,5 mg mit einer maximalen Dosierung von 10 mg innerhalb von 24 Stunden.

268 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 269 Zolmitriptan. Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 458.

147 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Zolmitriptan, ATC N02CC03, keine eigene nasale DDD

Begründung Die empfohlenen durchschnittlichen Dosierungen in den Fachinformationen liegen für die oralen und nasalen Darreichungsformen von Zolmitriptan im gleichen Bereich und entsprechen der DDD von 2,5 mg. Nach den internationalen Grundregeln für die Fest- legung der DDD wird für unterschiedliche Darreichungsformen nur dann eine unterschiedliche DDD vergeben, wenn die Bioverfügbarkeit für die verschiedenen Applikati- onswege stark variert oder wenn die Darreichungsformen mit unterschiedlichen Indika- tionen verwendet werden270.

5.3.23 Topiramat

Änderungsvorschlag Topiramat, ATC N03AX11, Änderung der DDD von 300 mg auf 150 mg.

Unterlagen der Hersteller: 43 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Topiramat wird von der WHO in die Gruppe Nervensystem (N), Antiepileptika (N03), Antiepileptika (N03A), Andere Antiepileptika (N03AX) (ATC N03AX11), klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 300mg oral festgelegt.271

Die DDD der Antiepileptika basieren nach Festlegung der WHO „auf der Kombinations- therapie.272

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit dem Wirkstoff Topiramat sind in Deutschland zur Monotherapie bei Er- wachsenen und Kindern ab 2 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie oder zur Um- stellung auf eine Monotherapie und zur Zusatztherapie bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren mit fokalen epileptischen Anfällen mit oder ohne sekundärer Generalisie- rung, primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen und epileptischen Anfällen beim Lennox-Gastaut-Syndrom zugelassen. 273

270 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 271 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 272 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 273 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel.

148 Anhang: Unterlagen der Hersteller

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate liegt die übliche tägliche Erhaltungsdosis für Erwachsene in der Zusatztherapie zwischen 200 mg und 400 mg Topiramat pro Tag274.

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Nach Literaturangaben275 liegt die effektive Dosis in einem Bereich von 200 bis 400 mg täglich.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Topiramat, ATC N03AX11, keine Änderung der DDD

Begründung Die international gültige WHO-DDD für Topiramat von 300 mg entspricht in der Kombi- nationstherapie, welche von der WHO zur DDD Berechnung herangezogen wurde, den angegeben Dosierungsbereichen der Hersteller und den Literaturangaben.

5.3.24 Ropinirol

Änderungsvorschlag Ropinirol, ATC N04BC04, Änderung der DDD von 6 mg auf 3 mg oral.

Unterlagen der Hersteller 35 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Ropinirol wird von der WHO in die Gruppe Nervensystem (N), Antiparkinsonmittel (N04), Dopaminerge Mittel (N04B), Dopamin-Agonisten (N04BC) (ATC N04BC04) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 6 mg oral festgelegt276.

Die DDD basieren auf den empfohlenen Dosen für die Langzeitbehandlung der Parkin- sonsymptome277.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit dem Wirkstoff Ropinirol sind in Deutschland zur Behandlung der Parkin- sonschen Krankheit zugelassen, Ropinirol zu Behandlungsbeginn allein, um den Ein- satz von L-Dopa hinauszuzögern. Ropinirol in Kombination mit L-Dopa während des Verlaufs der Krankheit, wenn die Wirksamkeit von L-Dopa nachlässt bzw. schwankt und sich der therapeutische Effekt von L-Dopa alleine nicht durchgehend ( konsistent) einstellt ( sog. "end of dose" oder "on/off" Schwankungen).278

274 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 275 Topiramate . Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 365. 276 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 277 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 278 AMIS Datenbank DIMDI.

149 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Laut der Fachinformation des Herstellers kann ein Ansprechen auf die Behandlung bei einer Dosierung von 3-9 mg Ropinirol pro Tag erwartet werden279.

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Nach Literaturangaben280 beträgt die Anfangsdosis von Ropinirol 750 µg täglich und steigert sich in wöchentlichen Intervallstufen von 750 µg, bis eine optimale Antwort erreicht wird, welche gewöhnlich in einem Bereich von 3 bis 9 mg liegt. Die tägliche Dosierung sollte 24 mg nicht überschreiten.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Ropinirol, ATC N04BC04, keine Änderung der DDD

Begründung Die international gültige WHO-DDD für Ropinirol beträgt 6 mg und entspricht sowohl der mittleren täglichen Dosierungsempfehlung in der Fachinformation als auch den Angaben in der Literatur.

279 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 280 Ropinirole Hydrochloride . Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 1177.

150 Anhang: Unterlagen der Hersteller

5.3.25 Pramipexol

Änderungsvorschlag Pramipexol, ATC N04BC05, Änderung der DDD von 2,5 mg oral auf 1,5 mg oral.

Unterlagen der Hersteller: 19 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Pramipexol wird von der WHO in die Gruppe Nervensystem (N), Antiparkinsonmittel (N04), Dopaminerge Mittel (N04B), Dopamin-Agonisten (N04BC) (ATC N04BC05) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 2,5 mg oral festgelegt. Die DDD wird auf das Salz bezogen. Die DDD basieren auf den empfohlenen Dosen für die Langzeitbe- handlung der Parkinsonsymptome. Für orale Depot-Darreichungsformen werden keine eigenen DDD festgelegt281.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit dem Wirkstoff Pramipexol sind in Deutschland zur symptomatischen Be- handlung des idiopatischen Morbus Parkinson allein oder in Kombination mit Levodopa zugelassen. Das betrifft den gesamten Krankheitsverlauf bis hin zum fortgeschrittenen Stadium, in dem die Wirkung von Levodopa nachlässt oder unregelmäßig wird und Schwankungen der therapeutischen Wirkung auftreten.

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate liegt die empfohlene Dosierung für die Dauerbehandlung zwischen 0,375 mg und 4,5 mg der Salzform.282

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Laut Literaturangaben beträgt die maximale tägliche Dosis 4,5 mg oral.283

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Pramipexol, ATC N04BC05, keine Änderung der DDD von 2,5 mg oral auf 1,5 mg oral

281 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 282 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 283 Pramipexole Hydrochloride. Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 1176.

151 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Begründung Die international gültige DDD von 2,5 mg entspricht der in der Fachinformation durchschnittlich empfohlenen Dosierung der Dauerbehandlung.

5.3.26 Risperidon

Änderungsvorschlag Risperidon, ATC N05AX08, Änderung der DDD von 5 mg oral auf 4 mg oral

Unterlagen der Hersteller: 42 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Risperidon wird von der WHO in die Gruppe Nervensystem (N), Psycholeptika (N05), Antipsychotika (N05A), Andere Antipsychotika (N05AX) (ATC N05AX08) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 5 mg oral und 1,8 mg parenteral depot festgelegt284.

Die DDD beziehen sich nach Festlegung der WHO auf die Behandlung von Psycho- sen. Die Substanzen in dieser Gruppe werden bei anderen Indikationen manchmal in wesentlich niedrigeren Dosen eingesetzt285.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit dem Wirkstoff Risperidon sind in Deutschland zur Behandlung von chronischen schizophrenen Psychosen einschließlich Exazerbationen; für die Erhaltungs- therapie zur Rezidivphrophylaxe von stabil eingestellten Patienten, für mäßig schwere bis schwere manische Episoden im Rahmen bipolarer Störungen, bei schwerer chronischer Aggressivität, durch die sich die Patienten selbst und andere gefährden oder psychotische Symptome bei Demenz, durch die die Patienten erheblich beeinträchtigt werden und bei Verhaltensstörungen in Form von Impulssteuerungsstörungen mit selbst-/fremdaggressivem oder behandlungsbedürftigem störendem Verhalten bei In- telligenzminderung oder Intelligenz im unteren Normbereich zugelassen286.

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate liegt für die meisten Patienten die optimale tägliche Dosis zur Behandlung von Psychosen zwischen 4 und 6 mg Risperidon.

284 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 285 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 286 Amis Datenbank.

152 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Laut Literatur profitieren die meisten Patienten von einer Dosis zwischen 4 und 6 mg Risperidon täglich. Die maximale empfohlene Dosis beträgt 16 mg täglich287.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Risperidon, ATC N05AX08, keine Änderung der DDD von 5 mg oral.

Begründung Die international gültige DDD für Risperidon, ATC N05AX08 entspricht den empfohlenen Dosierungen in den Fachinformationen und der pharmakologischen Standardlitera- tur.

5.3.27 Proguanil, Kombinationen

Änderungsvorschlag Proguanil, Kombinationen, ATC P01BB51 Festlegung der DDD auf 0,4 g Proguanil- hydrochlorid und 1 g Atovaquon

Unterlagen der Hersteller: 26 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Proguanil, Kombinationen wird von der WHO in die Gruppe Antiparasitäre Mittel, Insek- tizide und Repellenzien (P), Mittel gegen Protozoen-Erkrankungen (P01), Malariamittel (P01B), Biguanide (P01BB) (ATC P01BB51) klassifiziert288. In der Liste der DDD für Kombinationsmittel wurden für die Kombination von Proguanilhydrochlorid 0.1 g und Atovaquon 0.25 g vier Einzeldosen festgelegt289.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Kombinationsarzneimittel aus den Wirkstoffen Atovaquon und Proguanilhydrochlorid werden in Deutschland zur Prophylaxe und Behandlung von akuter unkomplizierter Malaria tropica angewendet290.

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate liegt die empfohlene Dosierung bei Erwachsenen bei 400 mg Proguanilhydrochlorid und 1000 mg Atovaquon an 3 aufeinanderfolgenden Tagen291.

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur

287 Risperidone. Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 704- 705. 288 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 289 siehe Liste der DDD für Kombinationsmittel: www.whocc.no. 290 AMIS Datenbank. 291 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel.

153 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Laut Literaturangaben beträgt die Dosis zur Behandlung der unkomplizierten Malaria tropica bei 400 mg Proguanilhydrochlorid und 1000 mg Atovaquon an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.292

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Proguanil, Kombinationen, ATC P01BB51 Übertragung der WHO-Kombinations-DDD von 0,4 g Proguanilhydrochlorid und 1 g Atovaquon in den nationalen ATC-Index.

Begründung Die international gültige DDD für die Kombination Proguanilhydrochlorid und Atova- quon entspricht den empfohlenen Dosierungen in der Fachinformation.

5.3.28 Albendazol

Änderungsvorschlag Albendazol, ATC P02CA03, Änderung der DDD von 0,4 g oral auf 0,8 g oral.

Unterlagen der Hersteller: 32 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Albendazol wird von der WHO in die Gruppe Antiparasitäre Mittel, Insektizide und Re- pellenzien (P), Anthelmintika (P02), Nematodenmittel (P02C), Benzimidazol-Derivate (P02CA) (ATC P02CA03) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 0,4 g oral festgelegt293.

Die DDD beziehen sich nach Festlegung der WHO auf die Behandlung verschiedener Nematodeninfektionen, z.B. Askariasis (Spulwurm) und Hakenwurm-Infektionen294.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit dem Wirkstoff Albendazol sind in Deutschland zur Behandlung von Hel- minthosen: Zystische Echinokokkose ( Echinococcus-granulosus-Infektion, Hunde- bandwurm-Befall ), Alveoläre Echinokokkose ( Echinococcus-multilocularis-Infektion, Fuchsbandwurmbefall ), Trichinen-Befall ( Trichinella-spiralis-Infektion, Trichinose ) und zum Behandlungsversuch bei Zwergfadenwurmbefall zugelassen295.

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate liegt die empfohlene Dosierung zur Behandlung bei Echinokokkose und der Trichinose bei 800 mg Albendazol täglich. Zur Behandlung der Strongyloidiasis liegt die empfohlene Do- sierung bei leichten Fällen bei 400 mg pro Tag, bei schweren Fällen bei 800 mg pro

292 Proguanil Hydrochloride. Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 441-442. 293 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 294 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 295 AMIS Datenbank.

154 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Tag. Personen mit einem Körpergewicht unter 60 kg sollten mit einer Tagesdosis von 15 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht therapiert werden. Die maximale Dosis liegt bei 800 mg pro Tag.296

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Laut Literaturangaben beträgt die orale Dosierung zur Behandlung bei Echinokokkose bei 800 mg. Die gebräuchliche Dosierung zur Behandlung von Spulwurm und Haken- wurminfektionen oder der Trichinose ist eine Einzeldosis von 400 mg Albendazol.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Albendazol, ATC P02CA03, Änderung der DDD von 0,4 g oral auf 0,8 g oral.

Begründung Da in Deutschland der Wirkstoff Albendazol zur Behandlung anderer Nematodeninfek- tionen eingesetzt wird als von der WHO für die DDD festgelegt, wird empfohlen, die nationale DDD entsprechend den Dosierungsempfehlungen der in Deutschland übli- chen Anwendungsebiete zu ändern.

5.3.29 Testosteron

Änderungsvorschlag Testosteron, ATC G03BA03, Festlegung einer DDD für transdermales Gel von 50 mg und Festlegung einer DDD für lang wirkende Depotinjektionen von 12 mg.

Unterlagen der Hersteller: 46, 52 und 62 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Testosteron wird von der WHO in die Gruppe Urogenitalsystem und Sexualhormone (G), Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems (G03), Androgene (G03B), 3-Oxoandrosten-4-Derivate (G03BA) (ATC G03BA03) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf oral und rektal 0,12 g, parenteral 18 mg und transdermal 3 mg festge- legt297. Die DDD von 50 mg für transdermale Gele erscheint im WHO-ATC-Index des nächsten Jahres (d. h. Januar 2005)298.

Die DDD beziehen sich auf die Verwendung in der Substitutionstherapie bei männli- chem Hypogonadismus299.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Arzneimittel mit dem Wirkstoff Testosteron werden in Deutschland bei männlichen Hy- pogonadismus angewendet300.

296 Fachinformationen der auf dem Markt befindlichen Arzneimitteln. 297 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 298 siehe: www.whocc.no 299 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo.

155 Anhang: Unterlagen der Hersteller

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate betragen die empfohlenen Dosierungen für transdermale Gele 50 mg Testosteron301. Für parenterale Präparate mit Testosteronenantat bzw. Testosteronenantat und –propionat wird zur Behandlung des Hypogonadismus eine Dosierung von 250 mg Testosteron alle 2 bis 3 Wochen empfohlen. Laut dem Entwurf der Fachinformation für Nebido® wird 1000 mg Testosteronundecanoat alle 10 bis 14 Wochen intramuskulär injiziert.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Testosteron, ATC G03BA03, Übernahme der ab 2005 international gültigen DDD für transdermales Gel von 50 mg.

Festlegung einer zusätzlichen parenteralen DDD von 12 mg bezogen auf Testostero- nundecanoat.

300 AMIS-Datenbank. 301 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel.

156 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Begründung Die ab 2005 international gültige DDD für transdermale Gele von 50 mg Testosteron entspricht den Dosierempfehlungen der Fachinformationen. Es wird daher empfohlen, die zukünftige WHO-DDD für die amtliche Klassifikation zu übernehmen. Für parenterale Darreichungsformen mit dem Wirkstoff Testosteronundecanoat wird empfohlen, eine zusätzliche nationale parenterale DDD bezogen auf Testosteronundecanoat entsprechend den Dosierungsempfehlungen in den Fachinformationen (12 mg) festzulegen.

5.3.30 Cyproteron

Änderungsvorschlag Cyproteron, ATC G03HA01, zusätzliche DDD für den Mann von 0,3 g oral und 43 mg parenteral.

Unterlagen der Hersteller: 45 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Cyproteron wird von der WHO in die Gruppe Urogenitalsystem und Sexualhormone (G), Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems (G03), Antiandrogene (G03H), Antiandrogene, rein (G03HA) (ATC G03HA01) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 0,1 g oral und parenteral festgelegt302.

Die DDD beziehen sich nach Festlegung der WHO auf die Behandlung des Hyperse- xualismus303.

302 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 303 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 304 Amis Datenbank. 305 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel.

157 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Cyproteron, ATC G03HA01, unter diesem ATC keine zusätzliche orale DDD für den Mann, aber eine zusätzliche nationale DDD für den Mann von 25 mg parenteral Depot.

Begründung Die international gültige orale DDD von 100 mg stimmt mit der in den Fachinformatio- nen empfohlenen Dosierung zur Behandlung des Hypersexualismus überein, die als Hauptindikation von der WHO festgelegt wurde. Parenterale Depotdarreichungsformen werden laut Fachinformation in einer Dosierung von 300 mg alle 12 bis14 Tage empfohlen, dies entspricht einer Tagesdosis von 25 mg.

5.3.31 Propiverin

Änderungsvorschlag Propiverin, ATC G04BD06, Festlegung einer zusätzlichen Kinder-DDD von 0,8 mg pro kg Körpergewicht.

Unterlagen der Hersteller: 91 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Propiverin wird von der WHO in die Gruppe Urogenitalsystem und Sexualhormone (G), Urologika (G04), Andere Urologika, inkl. Spasmolytika (G04B), Urologische Spasmoly- tika (G04BD) (ATC G04BD06) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 30 mg oral festgelegt306.

306 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo.

158 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit dem Wirkstoff Propiverin sind in Deutschland zugelassen zur Behand- lung von Harninkontinenz, krankhaft erhöhtem Harndrang, Instabilität des Harnblasen- muskels unbekannter Ursache (idiopathischer Blaseninstabilität) und bei neurogener Blase (Detrusorhyperreflexie) durch Rückenmarkschädigungen307.

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate liegt die empfohlene Tagesdosis für Erwachsene bei 30 bis 45 mg Propiverinhydrochlorid. Kin- der erhalten zweimal täglich durchschnittlich 0,4 mg /kg.

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Laut Literaturangaben beträgt die empfohlene Dosis bei Kindern ab einem Alter von 7 Jahren ein bis zweimal täglich 0,4 mg/kg308.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Propiverin, ATC G04BD06, Festlegung einer zusätzlichen Kinder DDD von 20 mg.

Begründung Nach den Grundregeln für die DDD-Festlegung werden für Zubereitungen, die aus- schließlich zur Anwendung bei Kindern bestimmt sind309, eigene Kinder-DDD festgelegt.

5.3.32 Moxifloxacin

Änderungsvorschlag Moxifloxacin, ATC J01MA14, Festlegung einer zusätzlichen parenteralen DDD von 0,4 g.

Unterlagen der Hersteller: 16 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Moxifloxacin wird von der WHO in die Gruppe Antiinfektiva zur systemischen Anwen- dung (J), Antibiotika zur systemischen Anwendung (J01), Chinolone (J01M), Fluorchi- nolone (J01MA) (ATC J01MA14) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 0,4 g oral festgelegt310.

307 AMIS Datenbank. 308 von Harnack G A, Janssen F (2003) Pädiatrische Dosistabellen. 13. Auflage, Wissenschaftlihe Verlagsgesell- schaft mbH, Stuttgart. 309 siehe Fachinformation Mictonetten® 310 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo.

159 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Die DDD für Fluorchinolone beziehen sich nach Festlegung der WHO hauptsächlich auf die Behandlung von Atemwegserkrankungen311.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Parenterale Präparate mit dem Wirkstoff Moxifloxacin sind in Deutschland zur Behand- lung der ambulant erworbenen Pneumonie, soweit sie durch Moxifloxacin-empfindliche Erreger hervorgerufen ist, zugelassen.312

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate liegt die empfohlene Dosierung bei 400 mg Moxifloxacin, zur einmal täglichen Infusion.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Moxifloxacin, ATC J01MA14, zusätzliche nationale DDD von 0,4 g parenteral.

Begründung Auf dem deutschen Markt sind parenterale Präparate mit dem Wirkstoff Moxifloxacin verfügbar. Die empfohlene Dosierung in der Fachinformation entspricht der von der international gültigen oralen DDD von 400 mg. Daher wird empfohlen, die nationale DDD für die parenterale Applikation ebenfalls auf 400 mg festzulegen.

5.3.33 Lamotrigin

Änderungsvorschlag Lamotrigin, ATC N03AX09, Änderung der DDD von 0,3 g auf 0,2 g oral.

Lamotrigin, zusätzliche DDD zur Prävention depressiver Episoden von 0,1 g oral.

Unterlagen der Hersteller: 27 und 33

311 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 312 AMIS-Datenbank.

160 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Lamotrigin wird von der WHO in die Gruppe Nervensystem (N), Antiepileptika (N03), Antiepileptika (N03A), Andere Antiepileptika (N03AX) (ATC N03AX09) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 0,3 g oral festgelegt313.

Die DDD für Antiepileptika basieren nach Festlegung der WHO auf der Kombinations- therapie314.

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Laut Literaturangaben beträgt die Erhaltungsdosis in der Monotherapie der Epilepsie 100 bis 200 mg täglich, in der Zusatzbehandlung der Epilepsie mit enzyminduzieren- den Antiepiletika 200 bis 400 mg täglich und in der Zusatzbehandlung mit Valproinsäu- re 100 bis 200 mg täglich317.

313 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 314 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 315 AMIS Datenbank. 316 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 317 Lamotrigine . Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 351- 353.

161 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Lamotrigin, ATC N03AX09 keine Änderung der DDD

5.3.34 Beclomethason

Änderungsvorschlag Beclometason, ATC R03BA01, zusätzliche DDD von 0,4 mg für Dosieraerosole mit extrafeinen Aerosolpartikeln.

Unterlagen der Hersteller: 21 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Beclometason wird von der WHO in die Gruppe Respirationstrakt (R), Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen (R03), Andere inhalative Mittel bei obstruktiven A- temwegserkrankungen (R03B), Glucocorticoide (R03BA) (ATC R03BA01) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 0,8 mg für das Inhalationsaerosol bzw. –pulver und auf 1,5 mg für die Inhalationslösung festgelegt318.

Es ist schwierig, für verschiedene Darreichungsformen und sogar für die verschiedenen Inhalationsgeräte derselben Darreichungsform DDD festzulegen. Untersuchungen haben gezeigt, dass bestimmte Inhalationsgeräte die aktiven Inhaltstoffe besser in der Lunge verteilen. Dies führt zu einer besseren klinischen Wirkung, sodass geringere Dosen der aktiven Wirkstoffe verwendet werden können. Es wurde jedoch beschlossen, diesen Aspekt bei der DDD-Festlegung dieser Gruppe nicht zu berücksichtigen, da es sich um einen sehr komplexen Sachverhalt handelt und nicht immer eine zufrie- denstellende vergleichende Dokumentation verfügbar ist. Dementsprechend wird für eine Darreichungsform einer Substanz (z. B. Pulverinhalation) jeweils nur eine DDD festgelegt. Für einige Substanzen können die Angaben über die Wirkstärke identischer inhalativer Zubereitungen in verschiedenen Ländern variieren. In einigen Ländern wird die abgemessene Dosis für die Deklaration verwendet (gemessen als Menge an Sub- stanz, die von dem Inhaler ohne Aufsatz des Mundstücks freigesetzt wird), während in anderen Ländern die freigegebene Dosis verwendet wird (gemessen als Menge an Substanz, die von dem Inhaler mit aufgesetztem Mundstück freigesetzt wird). Die freigegebene Dosis ist in der Regel niedriger als die abgemessene Dosis. Dies ist zu be-

318 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo.

162 Anhang: Unterlagen der Hersteller

rücksichtigen, wenn DDD-Angaben zu Zubereitungen verschiedener Länder miteinander verglichen werden. Aerosole und Pulver zur Inhalation derselben Substanz erhalten in den meisten Fällen denselben DDD-Wert. Die DDD für Inhalationslösungen unterscheiden sich jedoch von diesen und liegen wesentlich höher, z. T. weil eine geringere Wirkstoffmenge das Zielorgan erreicht, z. T. weil diese Darreichungsform häufig bei ernstem und schwer therapierbarem Asthma eingesetzt wird.

Die DDD beziehen sich auf der Anfangsdosis bei mittelschwerem bis schwerem Asth- ma319

Sachverhalt: Situation in Deutschland Inhalative Darreichungsformen mit dem Wirkstoff Beclometason werden in Deutsch- land zur Therapie von Atemwegserkankungen, die eine Behandlung mit Kortikoiden erfordern, wie z. B. Asthma bronchiale und chronisch obstruktive Bronchitis, angewen- det320

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate liegt die empfohlene Dosierung in einem Bereich von 100 µg für leichte bis 1000 µg für schwere Fälle321.

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur In England beträgt die gebräuchliche Dosis für Erwachsene für konventionelle Aerosole und einige Pulver bei 400 µg, wenn nötig können anfangs täglich 600 bis 800 µg inha- liert werden322.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Beclometason, ATC R03BA01, keine zusätzliche DDD von 0,4 mg für Dosieraerosole mit extrafeinen Aerosolpartikeln

Begründung In dem Abschnitt Sachverhalt: WHO-Klassifikation wird die Begründung der WHO auf- geführt, dass es in der Gruppe der inhalativen Sympathomimetika sinnvoller ist, für eine Darreichungsform einer Substanz jeweils nur eine DDD festzulegen. Es wird empfohlen, diese Regelung auch national beizubehalten.

5.3.35 Fenofibrat

Änderungsvorschlag

319 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 320 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 321 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 322 Beclometasone Dipropionate . Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 1063-1064.

163 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Fenofibrat, ATC C10AB05, zusätzliche DDD für mikronisiert, suprabioverfügbar von 0,16 g oral.

Unterlagen der Hersteller: 89 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Fenofibrat wird von der WHO in die Gruppe Kardiovaskuläres System (C), Lipid senkende Mittel (C10), Cholesterin und Triglycerid senkende Mittel (C10A), Fibrate (C10AB) (ATC C10AB05) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 0,2 g oral mikronisiert festgelegt323.

Die DDD beziehen sich auf die Behandlung der Hypercholesterinämie.

Die DDD für Fenofibrat bezieht sich nach Festlegung der WHO auf die mikronisierte Darreichungsform324.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Die DDD für nicht mikronisiertes Fenofibrat zur oralen Anwendung wurde unter Be- rücksichtigung der Herstellerempfehlungen auf 250 mg Fenofibrat oral festgelegt325

Präparate mit dem Wirkstoff Fenofibrat sind in Deutschland zur Behandlung der isolier- ten oder kombinierten Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie zugelassen.

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate liegen die empfohlene Dosierung für mikronisierte Zubereitungen bei 200 mg bzw. bei 160 mg pro Tag.

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Laut Literaturangaben beträgt die orale Anfangsdosierung 300 mg täglich. Die Dosie- rung kann entsprechend der Reaktion auf Dosen zwischen 200 und 400 mg angepasst werden. Darreichungsformen, die mikronisiertes Fenofibrat enthalten, können niedriger dosiert werden. Die Anfangsdosis liegt, abhängig davon welche Formulierung genutzt wird, um die 200 mg täglich.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Fenofibrat, ATC C10AB05, keine zusätzliche DDD für mikronisierte, suprabioverfügba- re Darreichungsformen.

Begründung Nach dem Ergebnisprotokoll der 2. Sitzung der Arbeitsgruppe ATC-Klassifikation am 16.07.2004 sollen für Darreichungsformen mit normaler und verzögerter Wirkstofffrei-

323 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 324 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 325 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004) Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn.

164 Anhang: Unterlagen der Hersteller

setzung nur in besonders begründeten Ausnahmefällen unterschiedliche DDD festgelegt werden. Für Fenofibrat wurde bereits für die mikronisierte Darreichungsform eine eigene DDD festgelegt. Eine zusätzliche DDD für die mikronisierte, suprabioverfügbare Form erscheint aufgrund zu geringer Unterschiede nicht sinnvoll.

5.3.36 Procyclidin

Änderungsvorschlag Procyclidin, ATC N04AA04, Streichung der parenteralen DDD von 25 mg.

Unterlagen der Hersteller:24 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Procyclidin wird von der WHO in die Gruppe Nervensystem (N), Antiparkinsonmittel (N04), Anticholinergika (N04A), Tertiäre Amine (N04AA) (ATC N04AA04) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 25 mg oral und parenteral festgelegt326.

Die DDD basieren auf den empfohlenen Dosen für die Langzeitbehandlung der Parkin- sonsymptome. Für orale Depot-Darreichungsformen werden keine eigenen DDD fest- gelegt327.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit dem Wirkstoff Procylidin werden in Deutschland gegen alle Formen des Parkinson-Syndroms, zur Prophylaxe und zur Therapie des medikamentös bedingten Parkinsonismus angewendet328.

Nach Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehen Angaben des Herstellers be- trägt die maximale Tagesgesamtdosis bei medikamentös bedingten Parkinson- Symptomen 10 bis 20 mg Procyclidinhydrochlorid und bei der Behandlung des Tre- mors bei Parkinson-Syndrom 30 mg329.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Procyclidin, ATC N04AA04, Beibehaltung der parenteralen DDD von 25 mg.

Begründung Obwohl zur Zeit auf dem deutschen Markt keine parenteralen Präparate erhältlich sind, wird empfohlen, die parenterale WHO-DDD für Procyclidin beizubehalten, um eine internationale Vergleichbarkeit der nationalen Klassifikation zu wahren.

326 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 327 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 328 AMIS Datenbank. 329 Information des Herstellers von Osnervan ®.

165 Anhang: Unterlagen der Hersteller

5.3.37 Adalimumab

Änderungsvorschlag Adalimumab, ATC L04AA17 Festlegung der DDD auf 2,86 mg pro Tag.

Unterlagen der Hersteller: 1 und 63 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Adalimumab wird von der WHO in die Gruppe Antineoplastische und Immunmodulie- rende Mittel (L), Immunsuppressiva (L04), Immunsuppressiva (L04A), selektive Im- munsuppressiva (L04AA) (ATC L04AA17) klassifiziert330. Die DDD von 2,9 mg parenteral erscheint im WHO-ATC-Index des nächsten Jahres (d. h. Januar 2005)331.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit dem Wirkstoff Adalimumab sind in Deutschland zur Behandlung der mä- ßigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis bei erwachsenen Patienten, die nur unzureichend auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika einschließlich Methotrexat angesprochen haben, zugelassen332.

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate beträgt die empfohlene Dosis 40 mg Adalimumab, die jede zweite Woche als Einzeldosis subkutan injiziert wird333.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Adalimumab, ATC L04AA17 Übernahme der ab 2005 gültigen WHO DDD von 2,9 mg parenteral

Begründung Die ab 2005 international gültige DDD von 2,9 mg parenteral entspricht der empfohlenen Dosis in den zur Zeit gültigen Fachinformationen des Wirkstoffs Adalimumab.

5.3.38 Amoxicillin und Enzyminhibitoren

Änderungsvorschlag Amoxicillin und Enzym-Inhibitoren, ATC J01CR02, Änderung der DDD auf 1750/250 mg oral und 6000/600 mg parenteral

Unterlagen der Hersteller:34 Sachverhalt: WHO-Klassifikation

330 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 331 www.whocc.no 332 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 333 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel.

166 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Amoxicillin und Enzym-Inhibitoren wird von der WHO in die Gruppe Antiinfektiva zur systemischen Anwendung (J), Antibiotika zur systemischen Anwendung (J01), Betalac- tam-Antibiotika, Penicilline (J01C), Kombinationen von Penicillinen inkl. Beta- Lactamase-Inhibitoren (J01CR) (ATC J01CR02) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 1 g oral und parenteral festgelegt334.

Die DDD für die Zubereitungen in dieser Gruppe entsprechen den DDD für reine Anti- biotika335.

Die DDD wird von der WHO im WHO-ATC-Index des nächsten Jahres (d. h. Januar 2005) parenteral von 1 g auf 3 g angehoben336.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Präparate mit Amoxicillin und Clavulansäure werden in Deutschland zur Behandlung von bakteriellen Infektionen durch gramnegative und grampositive Amoxicillin- resistente Erreger, deren Resistenz auf Betalaktamasen beruht, die aber empfindlich gegen Amoxicillin/Clavulansärue sind, eingesetzt337.

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate liegt die empfohlene Standarddosierung für die parenterale Darreichungsform 3-mal täglich 1 g. Die empfohlene Tagesdosierung für orale Darreichungformen liegt zwischen 1,5 und 1,75 g338.

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Die Dosen der Kombination von Amoxicillin und Clavulansäure werden nach dem A- moxicillininhalt berechnet und entsprechen denen von Amoxicillin allein. Die gebräuch- liche Dosis von Amoxicillin beträgt alle 8 Stunden 250 bis 500 mg339.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Amoxicillin und Enzym-Inhibitoren, ATC J01CR02, Anpassung der parenteralen DDD auf 3 g, Änderung der oralen DDD auf 1,75 g bezogen auf Amoxicillin.

334 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 335 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 336 www.whocc.no 337 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 338 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel. 339 Amoxicillin. Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 149-150.

167 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Begründung Entsprechend der angekündigten Anhebung der parenteralen WHO-DDD wird empfohlen, national die parenterale DDD auf 3 g anzupassen. Es wird weiterhin empfohlen, die orale DDD entsprechend den Dosierempfehlungen in den Fachinformationen für die amtliche Klassifikation auf 1,75 g anzuheben.

5.3.39 Zink

Änderungsvorschlag Es ist nicht nachvollziehbar, warum unter A12CB01 für Zinksulfat zwei DDD festgelegt sind.

Unterlagen der Hersteller: 92 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Zinksulfat ist von der WHO in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel (A), Mineralstoffe (A12), andere Mineralstoffe (A12C), Zink (A12CB) (ATC A12CB01) klassifiziert. Die DDD für Zinksulfat wurde von der WHO auf 0,6 g oral festgelegt340.

Die DDD bezieht sich auf die Behandlung des Zinkmangels341.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Die DDD für Zinksalze wird abweichend von der WHO einheitlich auf einen durchschnittlichen Tagesbedarf von 20 mg Zink oral bzw. parenteral festgelegt342.

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate liegt die durchschnittliche empfohlene Dosierung zur Behandlung des Zinkmangels bei 20 mg.343

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Maskierung der international gültigen DDD von 0,6 g.

340 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 341 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 342 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004), Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn. 343 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel.

168 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Begründung Die international gültige DDD von Zinksulfat von 0,6 g entspricht nicht den durchschnittlichen empfohlenen Dosierungen zur Behandlung des Zinkmangels in den Fach- informationen. Um Missverständnisse vorzubeugen, wird empfohlen, die international gültige DDD zu maskieren.

5.3.40 Magnesium

Änderungsvorschlag Magnesium, ATC A12CC, die unterschiedlichen Angaben der Dosierungen von 0,5 bis 5 g bei oralen Magnesiumverbindungen sind nicht nachvollziehbar.

Unterlagen der Hersteller: 90 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Magnesium wird von der WHO in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel (A), Mineralstoffe (A12) andere Mineralstoffe (A12C), Magnesium (A12CC) klassifiziert. Für Magnesiumchlorid wurde von der WHO eine orale DDD von 2,5 g und eine parenterale DDD von 0,8 g, für Magnesiumsulfat eine orale DDD von 1 g und eine parenterale DDD von 1g, für Magnesiumgluconat eine DDD von 5 g und für Magnesiumcitrat eine DDD von 2 g festgelegt344.

Sachverhalt: Situation in Deutschland In Anlehnung an die WHO-Empfehlung wurde die DDD für Magnesiumaspartat mit täglich 10 mmol und für Magnesiumoxid mit täglich 500 mg festgelegt346.

Zur Berechnung der Magnesiumäquivalente wurden die Molekulargewichte der Mag- nesiumverbindungen in der Pharmazeutischen Stoffliste zu Grunde gelegt.

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Folgende Mengen der Salze entsprechen jeweils 1 g Magnesium: 8,36 g Magnesium- chlorid, 10,1 g Magnesiumsulfat,17,1 g Magnesiumgluconat. 1 g Magnesiumaspartat entsprechen 2,8 mmol Magnesium347.

344 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 345 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 346 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2004), Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn. 347 Magnesium. Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 1191- 1193.

169 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Keine Änderung der DDD

Begründung Die international gültigen DDD beziehen sich auf die entsprechenden Magnesiumäqui- valente der Salze. Beispielsweise entspricht 8,36 g Magnesiumchlorid 1 g Magnesium, bezogen auf 300 mg Magnesium errechnen sich 2,5 g Magnesiumchlorid. Eine Ände- rung der DDD ist nicht notwendig.

5.3.41 Humanes menopausales Gonadotropin

Änderungsvorschlag Humanes menopausales Gonadotropin, ATC G03GA02, Anpassung der Erhaltungsdo- sis auf 75 E.

Unterlagen der Hersteller: 51 Sachverhalt: WHO-Klassifikation Humanes menopausales Gonadotropin wird von der WHO in die Gruppe Urogenital- system und Sexualhormone (G), Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems (G03), Gonadotropine und andere Ovulationsauslöser (G03G), Gonadotropine (G03GA) (ATC G03GA02) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 30 EP fest- gelegt348.

Die DDD beziehen sich nach Festlegung der WHO auf die Initialbehandlung der Ano- vulation349.

In den Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Präparate wird empfohlen, die Therapie mit einer 75-150 I.E. FSH entsprechenden Dosierung durch- zuführen351

348 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo. 349 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo. 350 AMIS Datenbank. 351 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel.

170 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierten Tagesdosen Humanes menopausales Gonadotropin, ATC G03GA02, Anpassung der DDD auf 75 I.E., bezogen auf FSH

Begründung Für Humanes menopausales Gonadotropin unterscheiden sich in Deutschland die empfohlenen durchschnittlichen Dosierungen der Hersteller in den Fachinformationen (75 I.E., bezogen auf FSH) deutlich von der international gültigen WHO-DDD von 30 EP. Es wird empohlen, die DDD von Humanem menopausalen Gonadotropin für die amtliche deutsche Fassung entsprechend der angegeben mittleren Erhaltungsdosis der Fachinformationen auf 75 I.E., bezogen auf FSH, anzupassen. Um eine internationale Vergleichbarkeit der nationalen ATC-Klassifikation weiterhin zu gewährleisten wird dem pharmazeutischen Unternehmer empfohlen, einen Änderungsantrag an die WHO zu stellen.

5.3.42 Bicalutamid

Änderungsvorschlag Bicalutamid, L02BB03, zusätzliche DDD von 150mg oral für die Indikation frühes Pros- tatakarzinom.

Unterlagen der Hersteller: 8 Sachverhalt: WHO-Klassifikation L02BB03 Bicalutamid 50 mg oral

Bicalutamid wird von der WHO in die Gruppe Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L), Endokrine Therapie (L02), Hormonantagonisten und verwandte Mittel (L02B), Antiandrogene (L02BB) (ATC L02BB03) klassifiziert. Die DDD wurde von der WHO auf 50 mg oral festgelegt353.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Laut den Fachinformationen werden Präparate mit dem Wirkstoff Bicalutamid in Deutschland zur Behandlung von fortgeschrittenen Geschwülsten der Prostata, bei denen, zusammen mit testosteronsenkenden Maßnahmen, eine maximale Unterdrü- ckung der Wirkungen des männlichen Sexualhormons erreicht werden soll und bei lokal begrenztem Prostatakarzinom, das nicht mit einer radikalen Prostataektomie oder Strahlentherapie behandelt wird, eingesetzt. Dabei beträgt die täglich empfohlene Do- sierung laut Fachinformationen bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatkarzinom und weiteren Maßnahmen 50 mg Bicalutamid, bei Patienten mit lokal begrenztem

352 Human Menopausal Gonadotropins. Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 1288-1289. 353 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) ATC-Index mit DDD. Oslo.

171 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Prostatakarzinom, die nicht mit einer radikalen Prostataektomie oder Strahlentherapie behandel werden 150 mg354.

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Bicalutamid wird oral zur palliativen Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakrebses eingesetzt. Mit einem Gonadorelinanalogon beträgt die gebräuchliche tägliche Dosis 50 mg, eine ähnliche Dosierung wird bei der chirurgischen Kastration eingesetzt. Bica- lutamid kann auch als Monotherapie bei Männern mit lokalisierten bzw. lokal fortgeschrittenen nicht metastasierenden Krankheiten in einer Dosierung von 150 mg täglich eingesetzt werden355.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC Klassifikation mit definierter Tagesdosen

Keine zusätzliche DDD von 150mg oral für die Indikation frühes Prostatakarzinom.

Begründung Nach den Grundregeln der Klassifikation ist die DDD die angenommene mittlere tägli- che Erhaltungsdosis für die Hauptindikation eines Arzneimittels bei Erwachsenen356. Die von der WHO festgelegte DDD für Bicalutamid entspricht dem in Deutschland übli- cherweise eingesetzten Anwendungsgebiet und den empfohlenen Tagesdosen.

354 Fachinformationen der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel 355 Bicalutamide. Martindale (2002): The complete drug reference. 33. edition, Pharmaceutical Press, London: 511 356 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung 2004, Oslo

172 Anhang: Unterlagen der Hersteller

6 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Das Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung (BMGS) hat mit Schrei- ben vom 10. Mai 2004 die Verbände der pharmazeutischen Industrie aufgefordert, aufbauend auf der Version der ATC/DDD-Klassifikation des GKV-Arzneimittelindex im WIdO (Stand: April 2004, verfügbar als pdf-Datei unter: http://www.wido.de/Arzneimittel/ATC/atc-index.pdf) bis zum 02. Juli 2004 Vorschläge zur Anpassung dieses Systems einzureichen. In der zweiten Sitzung der ATC- Arbeitsgruppe des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen am 16.07.2004 wurden die Rückmeldungen der pharmazeutischen Hersteller, die über die jeweiligen Verbände eingesammelt wurden, vom BMGS vorgestellt. Die Verbände der pharmazeutischen Hersteller haben insgesamt mehr als 230 Seiten mit zahlreichen Literaturquellen in 5 Ordnern zusammengestellt und dem BMGS zur Verfügung gestellt. Die ATC-Arbeitsgruppe hatte sich darauf verständigt, dass das WI- dO die eingereichten Unterlagen sichten soll, und hierzu eine Entscheidungsvorlage erstellt. Das WIdO hat in der vorliegenden Anlage der Beschlussempfehlung des GKV- Arzneimittelindex im WIdO die Unterlagen der pharmazeutischen Hersteller, die von den Verbänden eingereicht wurden, in insgesamt 137 einzelne Stellungnahmen aufge- teilt, die spezifische Änderungswünsche beinhalten. Tabelle: Übersicht über den Umfang der Stellungsnahmen Verband Eingereichte Un- Anhang Nummer der Stel- terlagen lungnahme Verband forschender 161 Seiten 5 Ordner 1 – 56 und 135 Arzneimittelhersteller e.V. (VFA) Bundesverband der 42 Seiten -- 57 – 87 und 136 Arzneimittel- Hersteller e.V. (BAH) Bundesverband der 32 Seiten -- 88 – 134 und 137 pharmazeutischen Industrie e.V. (BPI) Die Textbausteine der Stellungnahmen der Verbände der pharmazeutischen Industrie wurden separiert und jeweils einem der drei Verbände zugeordnet. Jede Stellungnah- me wurde mit folgenden Hinweisen versehen: • Welcher Verband hat die Stellungnahme entsendet? • Auf welcher Seite der Originalstellungsnahme ist der Text aufzufinden? • Welcher Hersteller – falls bekannt - hat die Stellungnahme eingereicht? • Wie lautet der zugehörige ATC-Code und der Name des Wirkstoffs? • Was ist der Änderungsvorschlag? • Was ist die Begründung für den Änderungsvorschlag? • Literaturangaben falls mitgeliefert. Die Seiten-, Tabellen und Abbildungsangaben in diesem Anhang beziehen sich auf die Originalstellungnahme der Verbände der pharmazeutischen Industrie und können dort ggf. angefordert werden.

173 Anhang: Unterlagen der Hersteller

1 VFA Seite 8 Abbott LO4AA“ Adalimumab

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoff-kombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für weitere DDD

Da die derzeit in der Gruppe LO4AA zusammengefassten „selektiven Immunsuppres- siva“ zu heterogen sind, beantragen wir einen eigenen ATC-Code für die Gruppe der TNF-alpha Blocker (Adalimumab, Etanercept und Infliximab), wobei diese in zwei Un- tergruppen für:

1. lösliche Rezeptorkonstrukte und 2. TNF-alpha bindende Antikörper zu untergliedern sind. Da die mittlere Tagesdosis 40 mg s.c. jede 2. Woche für Adalimumab beträgt, errechnet sich eine DDD von 2,86 mg pro Tag. Begründung In der aktuellen Auflistung der ATC Codes ist Adalimumab mit dem Warenzeichen Humira® nicht enthalten. Das Arzneimittel ist aber bereits im September 2003 in den deutschen Markt eingeführt worden. Details zur Indikation „Behandlung der mäßigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis bei erwachsenen Patienten, die nur unzureichend auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika einschließlich Methotrexat angesprochen haben“ und zur mittleren Tagesdosis von 40 mg s.c. jede 2. Woche, sind der Fachinformation zu entnehmen.HUMIRA® ist ein monoklonaler TNF-alpha bindender Antikörper, der als erster vollständig humaner Antikörper zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis in Deutschland zugelassen worden ist. Vergleichbare Wirkstoffe sind der ATC-Gruppe L04A A „Selektive Immunsuppressiva“ zugeordnet worden. Bei einer genaueren Betrachtung der Wirkstoffe dieser Gruppe wird deutlich, dass die Gruppe „Selektive Immunsuppressiva“ extrem heterogen zusammengesetzt ist und Substan- zen unterschiedlichster Struktur, Herkunft und pharmakologischen Wirkung (tierische Immunseren, Cytostatika, Enzyminhibitoren, monoklonale Antikörper, lösliche Rezep- torkonstrukte, Rezeptorantagonisten) sowie unterschiedlicher Indikationen in einer ATC-Gruppe zusammengeführt werden. Um in Zukunft, vor allem auch vor dem Hin- tergrund der Entwicklungen von neuen therapeutisch wirksamen sogenannten biologi- schen Substanzen, eine sinnvolle Zuordnung zu gewährleisten, halten wir daher eine Neustrukturierung der Gruppe LO4A A „selektiven Immunsuppressiva“ für zwingend erforderlich. BegründungHUMIRA gehört als monoklonaler Antikörper zu der Gruppe der Biologika, die sich im Bereich der Rheumatologie als sogenannte biologische DMARDs (disease modifying anti rheumatic drugs) neben den klassischen DMARDs (wie Methothrexat [MTX], Leflunomid, Sulfasalazin, Hydroxychloroquin, Cyclosporin) etabliert haben. Während die primären therapeutischen targets der klassischen

174 Anhang: Unterlagen der Hersteller

DMARDs z.B. essentielle Enzyme des Nukleotidstoffwechsels sind, handelt es sich bei den Biologika um körperähnliche oder körperidentische Substanzen, die mit Hilfe von gentechnischen und biotechnologischen Verfahren auf der Basis von tierischen und menschlichen Genen bzw. Gensequenzen erzeugt werden. Mit Hilfe dieser neuen Techniken ist es inzwischen möglich geworden, therapeutisch wirksame Substanzen maßgeschneidert an die gewünschten therapeutischen Ziele anzupassen. Diese rekombinanten Proteine sind hinsichtlich ihrer Spezifität den mit Hilfe der klassischen chemischen Synthese erzeugten Arzneistoffen bei weitem überlegen. Die ersten Anti- körper, die therapeutisch genutzt wurden, waren Mausantikörper oder chimäre Antikör- per (Maus/Mensch) , die mit Hilfe der Hybridomatechnologie erzeugt und zunächst im Bereich der Transplantationsmedizin und der Therapie von Tumorerkrankungen eingesetzt wurden. Aufgrund von allergischen Reaktionen auf den tierischen Anteil dieser Proteine, war der Einsatz dieser Antikörper i.d.R. nur kurzeitig oder in Kombination mit anderen immunsuppressiv wirkenden Substanzen wie z.B. MTX möglich. Durch die jüngste Entwicklung im Bereich der biotechnologischen Forschung ist nun die Synthe- se von vollständig humanen Antikörpern mit Hilfe der Phagen Display Technik möglich geworden. Hierdurch konnte das immunogene Potential von therapeutischen Antikör- pern auf ein Minimum reduziert und damit ein langfristiger therapeutischer Einsatz er- möglicht werden.So ist HUMIRA der weltweit erste vollständig humane Antikörper, der hochspezifisch und hochaffin TNF-alpha bindet und damit ein proinflammatorisches Cytokin, den Tumornekrosefaktor alpha (TNF-a), einen essentiellen Mediator im Rah- men der Pathophysiologie der rheumatoiden Arthritis, blockiert. TNF-alpha Blocker haben sich inzwischen in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis aber auch anderen chronisch entzündlich verlaufenden Autoimmunerkrankungen wie z.B. des Morbus Crohn etabliert. Durch den Einsatz von TNF-alpha Blockern ist es insbesondere bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis erstmals gelungen, eine wirksame Kontrolle der klinischen Zeichen und Symptome inklusive der Inhibierung der irreversiblen Zerstö- rung der Gelenke und damit Remissions-ähnliche Zustände zu erreichen. Im Unter- schied zu den klassischen immunsuppressiv wirkenden DMARDs wie z. B. MTX, Leflunomid aber auch Cyclosporin, die ihre Wirkung über eine Reihe von z. T. noch unbekannten Mechanismen (Inhibierung der Zellproliferation, Inhibierung von Transkriptionsfaktoren und Inhibierung von Rezeptorkinasen) vermitteln, wirken TNF- alpha Blocker hochspezifisch am Ort der Entzündung. TNF-alpha wird hier selektiv inaktiviert, mit dem Ziel, einen physiologisch sinnvollen TNF-alpha Spiegel herzustel- len.Derzeit stehen drei unterschiedliche rekombinante TNF-alpha Blocker zur Therapie der rheumatoiden Arthritis zur Verfügung, die sich erheblich von den anderen Wirkstof- fen der gleichen ATC-Gruppe unterscheiden. Hierbei werden zwei prinzipiell unterschiedliche therapeutische Prinzipien verfolgt: Artifizielle TNF-Rezeptorkonstrukte (E- tanercept) und monoklonale Anti-TNF-alpha Antikörper (Infliximab und Adalimumab). Etanercept, ein Fusionsprotein aus zwei löslichen TNF-Rezeptoren (p75) und dem Fc- Teil eines humanen IgG1Antikörpers bindet sowohl TNF-alpha als auch Lymphotoxin- a. Infliximab (chimärer monoklonaler Anti-TNF-a-Antikörper) und Adalimumab (voll- ständig humaner IgG1 Antikörper) binden sowohl lösliches als auch membrangebundenes TNF-alpha mit hoher Affinität und Spezifität, nicht aber Lymphotoxin-a. TNF- Blocker bilden stabile Komplexe mit TNF-alpha und verhindern so dessen Bindung an

175 Anhang: Unterlagen der Hersteller

den entsprechenden zellständigen TNF-alpha Rezeptor. Im Unterschied z. B. zu dem klassischen DMARD Leflunomid müssen TNF-Blocker weder durch Metabolisierung aktiviert werden, noch ist eine intrazelluäre Aufnahme der Substanz erforderlich, um eine therapeutische Wirksamkeit der Substanz zu erreichen. Da es sich bei den TNF- Blockern um körperidentische bzw. körperähnliche Substanzen handelt, verhalten sich diese identisch mit einem physiologisch im Rahmen der B-Zellantwort erzeugten Im- munglobulin. Dies betrifft z.B. die Halbwertszeit, die mit ca. 14 Tagen charakteristisch ist für IgG1 Antikörper. Im Unterschied zu synthetisch erzeugten organischen oder anorganischen Arzneimitteln wie z.B. Cyclosporin oder Leflunomid, die im Organismus primär über das Cytochrom p450 System in der Leber metabolisiert und primär über Galle und Niere ausgeschieden werden, werden TNF-alpha/ NF-blocker Komplexe primär über das retikuloendotheliale System (Milz, Lymphknoten und Tonsillen) eliminiert. Dies begründet ebenfalls das deutlich unterschiedliche Spektrum an unerwünsch- ten Arzneimittelwirkungen, die bei den unterschiedlichen Substanzklassen anzutreffen sind. Während z.B. bei Cyclosporin und Leflunomid insbesondere leber- und nephrotoxische Nebenwirkungen im Vordergrund stehen, sind diese Ereignisse im Zusammen- hang mit den TNF-blockern praktisch unbedeutend. Hier sind primär unerwünschte Ereignisse beschrieben, die sich durch die Inhibierung der physiologischen Funktion von TNF-alpha z. B. bei der Thrombozytendifferenzierung ergeben, und zu einer verminderten Trombozytenzahl führen können. Auch das Phänomen der Reaktivierung einer latent bestehenden Tuberkulose, welches im Zusammenhang mit dem Einsatz von TNF-Blockern beschrieben wurde, kann auf die physiologische Funktion von TNF- alpha bei der Aufrechterhaltung der Granulomintegrität zurückgeführt werden. Es handelt sich hierbei um einen typischen Klasseneffekt, der im Zusammenhang mit allen derzeit verfügbaren TNF-Blockern auftreten kann. Diese essentiellen Unterschiede zwischen den klassischen Immunsuppressiva und den Biologika bedingen ebenfalls eine unterschiedliche Applikation. Während Cyclosporin und/oder Leflunomid oral aufgenommen und über den Gastrointestinaltrakt resorbiert werden, müssen rekombinante Proteine wie die TNF-Blocker unter Umgehung des Gastrointestinalbereiches intra- venös oder subkutan verabreicht werden. Ein Grund hierfür ist, dass TNF-Blocker als Proteine im saueren Milieu des Magens proteolytisch abgebaut werden und damit ihre therapeutische Wirksamkeit verlieren würden. Da die derzeit in der Gruppe LO4AA zusammengefassten „selektiven Immunsuppressiva“ zu heterogen sind, beantragen wir einen eigenen ATC-Code für die Gruppe der TNF-alpha Blocker (Adalimumab, Eta- nercept und Infliximab), wobei diese in zwei Untergruppen für: 1. lösliche Rezeptorkon- strukte und 2. TNF-alpha bindende Antikörper zu untergliedern sind. Da die mittlere Tagesdosis 40 mg s.c. jede 2. Woche beträgt, errechnet sich eine DDD von 2,86 mg pro Tag.

Literatur: Anlagen

176 Anhang: Unterlagen der Hersteller

2 VFA Seite 12 Abbott A08AA10 Sibutramin Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD Vorschlag für einen geänderten ATC-Code Wir beantragen hiermit die Einrichtung einer neuen Gruppierung der unter A08AA „Zentral wirkende Abmagerungsmittel“ aufge- führten Wirkstoffe in die Gruppen A08AA „Zentral wirkende Abmagerungsmittel; Neu- rotransmitter freisetzend“ und A08AB „Zentral wirkende Antiadiposita, Neurotransmit- terwiederaufnahmehemmend“ mit dem Wirkstoff Sibutramin sowie A08AC „peripher wirkende Antiadiposita“

Begründung Im bisherigen ATC-Verzeichnis ist der Wirkstoff Sibutramin mit dem ATC-Code A08AA10 unter A08AA „Zentral wirkende Abmagerungsmittel“ in A08 „Abmagerungs- mittel, exkl. Diätetika“ eingeordnet. Eine zusätzliche Aufteilung der Gruppe ist erforderlich, weil sich der Wirkstoff Sibutramin grundlegend von den anderen in der Gruppe A08AA zusammengefassten Wirkstoffen hinsichtlich der chemischen Struktur, der Pharmakologie, der Wirksamkeit auch in der Langzeittherapie der Adipositas und der Sicherheit und Verträglichkeit unterscheidet. Auf die Unterschiede von Sibutramin zu den klassischen Phenylalkyl-Anorektika („Appetitzügler“) in Bezug auf die o.g. Eigen- schaften wird in der folgenden Begründung eingegangen. Begründung: Obwohl Si- butraminhydrochlorid N-(1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl)-3-methylbutyl)-N,N-dimethylaminhydrochlorid mit einem Phenylalkylskelett eine chemische Verwandschaft zu den klassischen Phenlyalkyl-Anorektika besitzt, unterscheidet es sich grundlegend hinsichtlich des pharmakologischen Verhaltens von den anderen in dieser Gruppe zusammengefassten Wirkstoffen und somit in der Sicherheit und Verträglichkeit bei der Therapie der Adipositas [1,2]. Sibutramin mit seinen pharmakologisch aktiven Metaboliten M1 und M2 ist im Gegensatz zu den anderen unter dem ATC-Code A08AA „Zentral wirkende Abmagerungsmittel“ zusammengefassten Arzneimit-teln Phentermin, Fenflura- min, Amfepramon (Diethylpropion), Dexfenfluramin, Phenylpropanolamin (in Deutsch- land zugelassen), Mazin-dol, Etilamfetamin, Mefenorex, Cathin (D- Norpseudoephedrin), Clobenzorex, Phendimetrazin und Ephedrin ein 5-HT (Serotonin) und Noradrenalin Wiederaufnahmehemmer (SNRI), der zentralnervös die Wiederauf- nahme von Noradrenalin und Serotonin in das präsynapti-sche Neuron hemmt [1]. Si- butramin ist ebenfalls der einzige Wirkstoff der Gruppe A08AA, der sowohl eine no- radrenerge als auch serotoner-ge Wirkung besitzt bei gleichzeitig unbedeutender do- paminerger Wirkung, welches hinsichtlich des Abhängigkeitspotentials von Bedeutung zu sein scheint.Tierexperimentelle Daten zeigen, dass nur die gleichzeitige Wiederauf- nahmehemmung von Serotonin und Noradrenalin zu einer signifikanten Reduktion der Nahrungsaufnahme führte, welches darauf hindeu-tet, dass bei der Steuerung des Essverhaltens eine synergistische Wirkung der beiden Neurotransmitter besteht [2]. An der rein extrazellulären Wirkung von Sibutramin sind in erster Linie die beiden primären

177 Anhang: Unterlagen der Hersteller

und sekundären Aminmetaboliten beteiligt, die durch einen CYP 3A4 vermittelten extensiven First-Pass-Metabolismus durch Demethylierung entstehen [3].Die anderen Vertreter der unter A08AA zusammengefassten Phenylalkyl-Anorektika Phentermin (nicht in Deutschland erhältlich), Amfepramon (Diethylpropion), Phenylpropanolamin, Mefenorex (nicht in Deutschland zugelassen), Etilamfetamin (nicht in Deutschland zuge-lassen), Clobenzorex (nicht in Deutschland zugelassen), Phendimetra-zin (nicht in Deutschland zugelassen) und Ephedrin (nicht als Antiadipositum zugelassen) beeinflussen mit Ausnahme von Fenfluramin und Dexfenfluramin (seit 1997 vom Markt genommen) und Mazindol (nicht in Deutschland zugelassen) primär die Freisetzung von Noradrenalin, in höheren Konzentrationen auch zusätzlich von Dopamin und erzielen wie im Falle von Fenfluramin bzw. Dexfenfluramin erst in hohen Konzentrationen die Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin [4]. Fenfluramin und Dexfenfluramin verstärken primär die Freisetzung von Serotonin aus dem präsynaptischen Neuron [5,6].Die in Deutschland zur Behandlung der Adipositas zugelassenen Wirkstoffe D- Norpseudoephedrin, Diethylpropion oder Phenylpropanolamin sind indirekt sympato- mimetische Substanzen, deren anorektische Wirkung mit einer deutlich ausgeprägten zentralen Stimulierung im Vor-dergrund steht [4]. Sie haben darüber hinaus ein Abhän- gigkeitspotential und können deshalb bei längerer Behandlungsdauer zur Ausbildung von Toleranz und Arzneimittelabhängigkeit führen [7-15]. Für die auf dem Markt befindlichen Phenylalkyl-Anorektika außer Sibutramin beträgt deshalb die Behandlungsdauer 4-6 Wochen und sollte drei Monate nicht übersteigen. Fenfluramin bzw. Dexfenfluramin sind aufgrund der nachgewiesenen Schädigung der Herzklappen und der Entwicklung einer primären pulmonalen Hypertonie als Antiadiposita ungeeignet [5,6].Mazindol ist kein Phenylethylaminderivat, hemmt die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Do- pamin und unterscheidet sich somit ebenfalls von der der pharmakologischen Wirkung von Sibutramin [16]. Weiter-hin ist die länger andauernde Anwendung von Mazindol ebenfalls nicht empfohlen. Unter der Anwendung von Mazindol sind ähnliche ZNS vermittelte unerwünschte Arzneimittelwirkungen beschrieben worden wie bei den anderen Phenylalkyl-Anorektika. Weiterhin ist Sibutramin aufgrund seiner klinischen Wir- kung primär ein Sättigungsverstärker, da es eine vorzeitige Beendigung der Nahrungs- aufnahme gemessen an der Kalorienzufuhr bewirkt [17, 18]. Ferner liegen klinische Studien am Menschen vor, die eine thermogene Wirkung von Sibutramin durch Ab- schwächung des adaptiven Rückgangs der metabolischen Rate in Ruhe während des Gewichtsverlusts aufzeigen [19, 20]. Sibutramin führt außerdem nicht zur Ausbildung einer Gewöhnung oder Arzneimittelabhängigkeit mit Entzugserscheinungen, die bei längerer Einnahmedauer der Phenylalkyl-Anorektika außer Sibutramin beobachtet wurden [21-24]. Weiterhin wurde die Möglichkeit eines Abhängigkeitspotentials von Sibutramin im Rahmen einer Anwendungsbeobachtung in den USA untersucht [25]. Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen, dass die berichtete Rate zum Missbrauch bei kontinuierlichem Gebrauch von Reductil mit 0,6% signifikant niedriger eingeschätzt wurde als die Rate bei Phentermin mit 2,2%, welches bereits eine Substanz mit einem sehr geringen Abhängigkeitspotential ist und gemäß der FDA als Schedule IV Sub- stanz eingestuft wurde. Die Autoren berichteten, dass es keine Evidenz für einen weitverbreiteten Missbrauch von Reductil gibt und untermauern somit die Ergebnisse aus Plazebo-kontrollierten klinischen Untersuchungen zum Abhängig-keitspotential von

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Reductil [22, 23]. Klinische Daten von Sibutramin zeigen ebenfalls keinen Hinweis auf einen Arzneimittelmissbrauch sowie ein erhöhtes Risiko von Schädi-gungen der Herz- klappen [26]. Die Einnahme von Phenylalkyl-Anorektika außer Sibutramin ist ein Risi- kofaktor für die Entstehung eines pulmonalen arteriellen Hochdrucks [3, 4, 5, 6]. Aus den Anwen-dungsdaten zu Sibutramin ist kein Fall einer pulmonalen Hypertonie (PPH) mit einem Kausalzusammenhang mit der Einnahme von Si-butramin bekannt [27]. Auf- grund des pharmakologischen und pharmakodynamischen Profils von Sibutramin kann ebenfalls in Analogie zu anderen Monoaminwiederaufnahmehemmern wie z.B. Venla- faxin oder Fluoxetin abgeleitet werden, dass Sibutramin kein PPH-induzierendes Po- tenzial besitzt. Indirekte Messungen des Pulmonalarteriendruckes bei mit Sibutramin behandelten Patienten bestätigen das Fehlen eines PPH-induzierenden Potenzials [28].Die Behandlung der Adipositas als chronische Erkrankung erfordert eine Langzeit- therapie zur Gewichtsabnahme und Gewichtsaufrechterhaltung [29]. Die WHO hat die Adipositas als chronische Krankheit mit hohem Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko anerkannt und sieht in ihr ein Gesundheitsproblem, das in den letzten Jahren in den USA, Europa und anderen Ländern weltweit epidemische Ausmaße angenommen hat [30,31]. Fachgesellschaften wie zum Beispiel aus Deutschland, Schottland, England und den USA, empfehlen in evidenzbasierten Leitlinien eine zusätzliche andauernde medikamentöse Therapie der Adipositas als eine adjuvante Maßnahme zu einem Ba- sisprogramm [32-36], jedoch nicht mit den oben erwähnten Phenylalkyl-Anorektika au- ßer Sibutramin. Sibutramin ist bereits deshalb in Deutschland zur Behandlung ernäh- rungsbedingten Übergewichts bzw. Adipositas bis zu einer Behandlungsdauer von einem Jahr zugelassen, in anderen Ländern wie den USA und Australien bereits bis zu einer Behandlungsdauer von zwei Jahren [24].Sibutramin ist somit ein Wirkstoff, der nicht eindeutig zu einer bereits vorhandenen ATC-Gruppe verwandter Wirkstoffe der 4. Ebene gehört. Auch in näherer Zukunft ist damit zu rechnen, dass neue, zentral wirkende Antiadiposita eingeführt werden, die sich eindeutig von den bisherigen in der Gruppe A08AA zusammengefassten Wirkstoffen unterscheiden, so dass eine Neuklas- sifizierung notwendig wird.

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3 VFA Seite 18 Abbott C01BC03 Propafenon

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für eine neue DDD Wir beantragen, die angegebene definierte Tagesdosis (DDD) von 0,3 g auf 0,45 g zu erhöhen.

Begründung Die im ATC Code C01BC03 für Propafenon angegebene DDD von 0,3g entspricht nicht der Versorgungswirklichkeit. Die in Deutschland übliche Erhaltungsdosis ist der Fachinformation zu entnehmen und beträgt 0,45 g. Auch ein Auszug aus dem Lehrbuch Martindale (micromedex.com) bestätigt dies: „The usual initial dose by mouth is 150 mg three times daily and this may be increased, if necessary, at intervals of 3 to

181 Anhang: Unterlagen der Hersteller

4 days up to a maximum of 300 mg three times daily. Patients of less than 70 kg body- weight should be given reduced doses; the elderly may also respond to reduced doses. Doses may need to be reduced if hepatic function is impaired.”Zur weiteren Be- gründung wird auf einen Auszug aus Physican Desk Reference (PDR) RYTHMOL, USA (micromedex.com) verwiesen: „The dose of RYTHMOL (propafenone HCI) must be individually titrated on the basis of response and tolerance. It is recommended that therapy be initiated with 150 mg propafenone given every eight hours (450 mg/day). Dosage may be increased at a minimum of 3 to 4 day inter-vals to 225 mg every 8 hours (675 mg/day) and, if necessary, to 300 mg every 8 hours (900 mg/day). The usefulness and safety of dosages exceeding 900 mg per day have not been established.”Wir beantragen deshalb die angegebene definierte Tagesdosis (DDD) von 0,3 g auf 0,45 g zu erhöhen.

Anlagen

4 VFA Seite 20 Abbott C08DA02 Gallopamil

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für eine neue DDDDa im ATC Code C08DA02 Gallopamil keine DDD angegeben wurde, beantragen wir mit Hinweis auf die Fachinformation eine DDD von 0,1g.

Anlagen

5 VFA Seite 21 Abbott J01FA01 Erythromycin

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für eine neue DDDDie im ATC Code J01FA01 für Erythromycin angegebene DDD von 1 g für die parenterale Darreichungsform entspricht nicht der Versorgungs- wirklichkeit. Wir beantragen deshalb die angegebene definierte Tagesdosis (DDD) von 1 g auf 2 g zu erhöhen und verweisen dazu auf die aktuelle Fachinformation. Anlagen

6 VFA Seite 22 Abbott

182 Anhang: Unterlagen der Hersteller

J01FA09 Clarithromycin

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für eine neue DDDIm ATC Code J01FA09 für Clarithromycin ist nur die DDD von 0,5 g für die orale Darreichungsform angegeben worden. Neben der oralen Darrei- chungsform ist in Deutschland seit März 2002 auch eine parenterale Form auf dem Markt verfügbar. Die zugelassene Standarddo-sierung beträgt 2 x 500 mg, d.h. die DDD beträgt 1 g. Zur Begründung verweisen wir auf die aktuelle Fachinformation.

Anlagen

7 VFA Seite 23 Altana A02BC02 Pantoprazol

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für eine neue DDD neue DDD 20mg

Begründung Hauptindikation: Bislang ist die Hauptindikation peptisches Ulcus Grundlage für die Definition der Erhaltungsdosis der Protonenpumpenhemmer (PPI). Dies war bei Ein- führung der PPI sicher berechtigt. Neuere Daten belegen jedoch, dass inzwischen PPI wesentlich häufiger in der Indikation Refluxkrankheit als in der Indikation peptisches Ulcus verordnet werden. Die weltweiten Marktdaten zeigen, dass 1997 ca. 18 Mio. PPI – Verordnungen in der Indikation Ulcus und ca. 14 Mio. Verordnungen in der Indikation Reflux erfolgt sind. 2000 betrafen bereits über 29 Mio. Verordnungen die Refluxkrank- heit gegenüber ca. 19 Mio. Verordnungen bei Ulcus pepticum; 2001 ca. 36 Mio. Ver- ordnungen bei Refluxkrankheit und weiterhin ca. 19 Mio. bei Ulcus (IMS Marktdaten). In Deutschland wurden 2001 ca. 4,2 Mio. Verordungen für die Indikation Reflux dokumentiert, gegenüber ca. 1 Mio. für Ulcus. Insgesamt sind also die Verordnungen in der Indikation Refluxkrankheit stark angestiegen sodass sich die Hauptindikation der PPI gewandelt hat. Zur Behandlung der Refluxkrankheit haben sich die PPIs als Standard- therapie etabliert. Da es sich hierbei jedoch nicht um eine kausale Therapie handelt, ist im Normalfall eine Langzeittherapie mit PPI in Erhaltungsdosis erforderlich. Zulas- sungsstatus: Die in den Zulassungen definierten Erhaltungsdosen in der (von der WHO bisher zugrunde gelegten) Indikation Ulcus unterscheiden sich erheblich gegenüber der Indikation Reflux. Zur Langzeitbehandlung der Refluxösophagitis (Erhaltungsdosis) ist Omeprazol 20mg, Pantoprazol 20mg und Esomeprazol 20mg zugelassen. Für alle drei genannten PPI sind die jeweiligen 40mg Formen in dieser Indikation in Deutsch- land nicht zugelassen. Markt- und Verordnungsdaten (PDD)Die weltweiten Verord- nungsdaten zeigen einen relativ hohen Anteil der 40mg Form von Pantoprazol. Dies ist

183 Anhang: Unterlagen der Hersteller

vor allem auf den sehr überge-wichtigen US-Markt zurückzuführen, wo Pantoprazol 40mg auch als Erhaltungsdosis zur Langzeitbehandlung zugelassen ist, wohingegen 20mg Pantoprazol als Tagesdosis gar nicht zugelassen ist. D.h. im weltweit führenden Markt ist die PDD 40mg.In Deutschland hingegen zeigt sich eine 45 : 55 Verteilung zwischen Pantoprazol 40mg und Pantoprazol 20mg (IMS-Daten 2003) über alle Reflux- Indikationen hinweg. Betrachtet man ausschließlich die Erhal-tungsdosis (wie nach WHO-Definition gefordert), also die Langzeitdosis (>56 Tage), so beträgt die in Deutschland verordnete durchschnittliche Dosis ca. 20mg/d (IMS-Daten 2003). Damit ist entsprechend den Richtlinien für die deutsche ATC/DDD-Klassifikation die DDD für Pantoprazol auf 20 mg festzusetzen.Studienlage. Die klinischen Studien zur Langzeit- therapie der Refluxkrankheit zei-gen, dass Pantoprazol mit 20mg richtig dosiert ist (z. B. Pilotto et al., 2003, van Zyl et al., 2000, Lauritsen et al., 2003, Plein et al., 2000, Escourrou et al., 1999). Eine Reihe von klinischen Studien zeigt bei mg-gleicher Dosie- rung etwa gleiche Wirksamkeit der gängigen PPIs Pantoprazol, Omeprazol und Eso- meprazol. So ist Pantoprazol 20mg sowohl in direkten Ver-gleich mit Omeprazol 20mg (Lauritsen et al., 2003, Bardhan et al., 2001) als auch mit Esomeprazol 20mg (Mönni- kes et al., 2003) gleich wirksam. Im Kontext der von der WHO mit 20mg festgesetzten DDDs für Omeprazol und Esomeprazol ist nach Lage der klinischen Studien also Pantoprazol mit 20mg etwa adäquat eingeordnet. Zusammenfassung: In Deutschland ist die ganz ü- berwiegend verordnete Erhaltungsdosis in der Hauptindikation Refluxkrankheit für Pan- toprazol 20mg. Dasselbe gilt für Omeprazol und für Esomeprazol. Dies zeigen die deutschen Marktdaten. Unterstützt werden diese Daten sowohl durch die Zulassungen als auch durch die Studienlage. Wir beantragen daher aufgrund der deutlichen Unter- schiede in den Verordnungsdaten gegenüber dem Weltmarkt die DDD für Pantoprazol auf 20mg festzulegen. Im Gegensatz zur WHO, die die DDD-Angaben zur Statistik des welt-weiten Arzneimittelverbrauchs benutzt, sollen die DDD in Deutschland lt. § 73.8 SGB V zum Preisvergleich benutzt werden. Insofern erachten wir eine Anpassung der DDD für die PPIs als sachgerecht.

Literaturverzeichnis/Anlagen(Kann jederzeit angefordert werden!) IMS Health 1997 – 2001 IMS Health 2003 Pilotto et al., 2003 van Zyl et al., 2000 Lauritsen et al., 2003 Plein et al., 2000 Escour- rou et al., 1999 Bardhan et al., 2001Mönnikes et al., 2003

8 VFA Seite 26 AstraZeneca L02B B 03 Bicalutamid

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

184 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Vorschlag für weitere DDD Bicalutamid 50 mg O Indikation d. max. Androgenblockade beim Prostatakarzinom Bicalutamid 150 mg O Indikation frühes Prostatakarzinom.

Begründung Bicalutamid ist auch in der Tagestherapiedosierung 150 mg zugelassen. Die Applikati- on erfolgt ebenfalls per os. Daher bitten wir um Ergänzung der Angaben.

Literaturverzeichnis/AnlagenSiehe Fachinformation Casodex 150 mg Fachinformation Casodex

9 VFA Seite 27 AstraZeneca L02A E 03 Goserelin

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für weitere DDD Goserelin 0,12 mg S.C. Depotimplantat

Begründung Goserelin liegt als Monatsdepot bzw. Dreimonatsdepot vor. Dadurch ergibt sich eine entsprechend zu verändernde Tagestherapiedosis.Die Dosierungen 3,6 mg (Monats- depot) bzw. 10,8 mg (Dreimonatsdepot) ergeben bei Division durch 30 bzw. 90 eine Tagestherapiedosis von 0,12 mg. Im Vergleich zur klinisch relevanten Indikation Pros- tatakarzinom, in der ausschließlich das Monats- bzw. Dreimonatsdepot eingesetzt wird, handelt es sich bei der Indikation Mammakarzinom (Applikationsinter-vall 28 Tage) um eine Nischenindikation. Darüber hinaus beeinträchtigt laut Fachinformation eine aus- nahmsweise Verschiebung des Applikationsintervalls den therapeutischen Erfolg nicht. Die Applikation von Goserelin erfolgt weltweit für jede Indikation subkutan. Daher bitten wir um die Ergänzung S.C.

Literaturverzeichnis/AnlagenSiehe Fachinformation Zoladex 3,6 und Zoladex 10,8.

10 VFA Seite 28 AstraZeneca C07A B 02 Metoprololsuccinat

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für eine neue DDD 75 mg

185 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Begründung Die derzeitige DDD für Metoprolol (0,15 g) entsprícht nicht der DDD von Metoprolol- succinat. Eine IMS Dataview-Analyse (analysierter Zeit-raum Mai 2003 bis Mai 2004) erbrachte für Metoprololsuccinat mit einer DDD von 75,6 mg eine fast 50 %-ige Abwei- chung von der Me-toprolol-DDD. Lt. Fachinformation Beloc-Zok (Metoprololsuccinat) sind für die Hauptindikation Hypertonie Dosierungen von 47,5mg bis 190mg zugelassen. Eine IMS-Medata-Analyse aller Verordnungen des Jahres 2002 im Indikationsbe- reich Hypertonie konnte zeigen, dass durchschnittlich 79,8mg Metoprololsuccinat für die Behandlung der Hypertonie verordnet werden. Beide durchgeführten IMS-Analysen zeigen eine große Übereinstimmung hinsichtlich der durchschnittllich verwendeten täg- lichen Dosis und unterscheiden sich deutlich von der für Metoprolol festgelegten DDD (150mg).Damit sind die Kriterien für die Änderung der DDD für Metoprololsuccinat lt. „ Richtlinien für die ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung, Version 2004, DIMDI“ (S. 28) erfüllt.

Literaturverzeichnis/Anlagen Fachinformation Beloc-Zok IMS-Dataview–Analyse vom 17.06.2004 IMS-Medata-Analyse vom 06.03.2003

11 VFA Seite 30 AstraZeneca N02C C 03 Zolmitriptan

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für weitere DDD Zolmitriptan 5 mg Nasal

Begründung Zolmitriptan ist auch als Nasenspray zugelassen. Daher bitten wir um Ergänzung der Angaben.

Literaturverzeichnis/AnlagenFachinformation AscoTop Nasal 5 mg

12 VFA Seite 31 Aventis Pharma M05BA01 M05AB07 Etidronsaeure Risedronsaeure Angaben der Wirkstoffe mit ATC-Code und DDD

186 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Vorschlag für einen geänderten ATC-Code / weiteren ATC-Code M05BA Bisphosphonate mit niedriger antiresorptiver Potenz, Sequentialpräparat M05BA01 Etidronsaeure0,4 g O, Dosis pro Behandlungszyklus M05BB Bisphosphonate mit hoher antiresorptiver Po-tenz und Leitindikation Oste- oporose M05BB01 Alendronsaeure M05BB02 Risedronsaeure M05BB03 Ibandronsaeure M05 BC Bisphosphonate mit niedriger antiresorpti-ver Potenz und Calcium, Sequen- tialpräparate M05BC01 Etidronsaeure und Calcium

Begründung Bisphosphonate Die Gruppe der Bisphosphonate ist in vier Gruppen zu unterteilen: Bisphosphonate mit niedriger und hoher antiresorptiver Potenz sowie Bisphosphonate und Calcium als Se- quentialpräparate werden in der Hauptindikation postmenopausale Osteoporose eingesetzt. Sie stehen in oralen Darreichungsformen zur Verfügung. Etidronat ist in der parenteralen Darreichungsform nicht mehr verfügbar. Die Angaben sind anzupassen. Demgegenüber steht die vierte Gruppe der Bisphospho-nate, die überwiegend supportiv bei Tumorpatienten in parenteralen Darreichungsformen angewendet werden. Die Dífferenzierung zwi-schen Etidronat als Sequentialpräparat einerseits und Alendronat, Ri-sedronat und Ibandronat andererseits ist durch den überlegenen the-rapeutischen Effekt im Rahmen von Endpunktstudien begründet. Diese Unterteilung wird in den nationalen und internationalen evidenzbasier-ten Leitlinien der medizinischen Fachgesell- schaften ebenfalls vollzo-gen. Die Osteoporosis Research Advisory Group der Cochra- ne Collabo-ration führte 2002 eine Metaanalyse durch. Es wird festgestellt: „When one considers the magnitude of effect on vertebral and non-vertebral fractures for the various medications, the bisphosphonates alendronate and risedronate have strong evidence on their efficacy.” Die Wirkungsverstärkung wurde durch eine Aminoseitengruppe beim Alendronat und eine Pyridinyl-Seitenkette beim Risedronat erreicht. Etidronat, Clodro- nat und Tiludronat sind chemisch dem Pyrophosphat ähnlicher. Sie werden in Phos- phatketten ATP-enthaltender Bestandteile der Osteoklasten inkorporiert und hemmen den Mevalonat-Stoffwechsel. Stickstoffhaltige Bisphosphonate Alendronat, Pamidronat, Ibandronat und Zoledronat hemmen den Mevalonat-Stoffwechsel und die Protein-Prenylierung. Das Fehlen von prenylierten Proteinen im Osteoklasten führt über strukturelle Veränderungen wie die Auflösung des „ruffled border“ zu einer Funktionseinschränkung. Relative antiresorptive Potenz (Tabelle S. 33) Antifrakturwirksamkeit der Bisphosphonate Etidronat, Alendronat und Risedronat (Ta- belle S. 33) Anti-Fraktur-Effektivität bei Interventionen bei postmenopausalen osteoporotischen

187 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Frauen (Empfehlungsgrade auszugsweise aus „Osteoporosis Clinical Guidelines for Prevention and Treatment“ des Royal College of Physicians Bone and Tooth Society of Great Britain 2001) (Tabelle S. 34) Zugelassene Anwendungsgebiete (Tabelle S. 35) Die Anwendung der Kriterien zur Bildung einer vierten Ebene der ATC Klassifikation rechtfertigt die Ausdifferenzierung der Bisphosphonate in vier Ebenen. Literatur Bisphosphonate: AVP, Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deut-schen Ärzteschaft, 2003 Bartl, R. Bisphosphonate, Manual Multiples Myelom; Zuckschwerdt Verlag München 2002 Cranney A. et al., The Osteoporosis Methodology Group and The Osteoporosis Re- search Advisory Group (ORAG), Endocrine Reviews 2002; 23 (4): 496- 578 DVO, Dachverband Deutschsprachiger Wissenschaftlicher Gesell-schaften für Osteo- logie 2003; www.bergmannsheil.de/leitlinien-dvo Fleisch H., Bisphosphonates in bone disease: from the laboratory to the patient. 3rd ed. New York, 2000 Osteoporosis Clinical Guidelines for Prevention and Treatment, Royal College of Phy- sicians Bone and Tooth Society of Great Britain, 2001

188 Anhang: Unterlagen der Hersteller

13 VFA Seite 38 Aventis Pharma B01AB B01AB05 Heparine Enoxaparin

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für einen geänderten ATC-Code

Die Heparingruppe umfasst derzeit chemisch und therapeutisch inhomogene Wirkstof- fe. In der Gruppe B01AB enthalten sind aus Glukosaminoglykanen zusammengesetzte Heparine, Heparinoide ebenso wie das Peptid Antithrombin III.

Die Heparine sind auf der vierten Ebene weiter auszudifferenzieren in:

B01AB Unfraktionierte Heparine (UFH)

B01AC Niedermolekulare Heparine (NMH)

Die Gruppe der niedermolekularen Heparine umfasst folgende Wirkstoffe: Certoparin, Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Reviparin, Tin-zaparin.

B01AX Antithrombin III Heparinoide

Begründung Es erscheint sachgerecht, die bisherige große ATC-Heparingruppe auf der vierten E- bene weiter auszudifferenzieren in

• Unfraktionierte Heparine HWZ 60’ • Niedermolekulare Heparine HWZ 240’ • Heparinoide HWZ 840’ • Sonstige (ATIII)

Diese Einteilung entspricht der Klassifikation in den gängigen nationalen und internationalen pharmakologischen Lehrbüchern.

Sogenannte unfraktionierte Heparine haben ein mittleres Molekulargewicht von 12.000 bis 15.000 Dalton. Nur ca. 30 % des unfraktionierten Heparins enthält die für die Wir- kung verantwortliche Pentasaccharidstruktur. Unfraktioniertes Heparin bindet an An- tithrombin III und Faktor IIa, daneben auch an endotheliale und thrombozytäre Proteine

189 Anhang: Unterlagen der Hersteller

sowie Plasmaeiweiß. Unfraktionierte Heparine weisen intra- und interindividuelle Schwankungen der Distribution und des Metabolismus auf. Deshalb ist die engmaschi- ge Überwachung mittels a PTT erforderlich.

Niedermolekulare Heparine haben ein Molekulargewicht von 4.000 bis 6.000 Dalton und binden wegen der kürzeren Molekülketten vorwiegend an Antithrombin III. Nieder- molekulare Heparine haben zudem eine besser vorhersagbare antikoagulatorische Wirkung als UFH, bessere Bioverfügbarkeit, längere Halbwertzeit und Dosis unabhän- gige Clearance. Das ermöglicht u. a. die ambulante Behandlung tiefer Beinvenen- thrombosen. Auch in der Behandlung der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q- Wellen Myokardinfarktes erwies sich ein LMWH dem UFH überlegen.

Antithrombin III ist zur direkten Substitution familiärer oder erworbener Mangelzustände zugelassen. Es ist ein Kofaktor, der für die antiko-agulatorische Wirkung der UFH und LMWH benötigt wird. Er gehört pharmakologisch einer anderen Medikamentenklasse an.

Danaparoid zählt zu den Heparinoiden, die vorzugsweise in zweiter Linie zur Thrombo- seprophylaxe bei Heparinunverträglichkeiten Anwendung finden.

14 VFA Seite 41 Aventis Pharma J01FA 15 J01FA15 Makrolide Telithromycin

Angabe des Wirkstoffes mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für einen geänderten ATC-Code

J01FX01 Telithromycin 0,8g O

Begründung Makrolide hemmen die Proteinbiosynthese durch Hemmung der Do-mäne V der 23s rRNA der 50s Untereinheit. Ihr Wirkungsspektrum umfasst Streptokokken, einschließ- lich Streptococcus pneumoniae, Bordetella pertussis und Moraxella catarrhalis, Hae- mophilus influenzae und atypische Erreger. Das Ketolid Telithromycin weist eine ve- ränder-te Molekülstruktur auf. Die Cladinose wurde durch eine Ketogruppe ersetzt. Telithromycin bindet an die Domäne II und V der 23s rRNA der 50s Untereinheit, wo- durch es zusätzlich Wirksamkeit gegen makrolid- und penicillinresistente Stämme, insbesondere Streptococcus pneumoniae (als häufigster Erreger ambulant erworbener Atemwegsinfektionen) besitzt. Ketolide wirken bakterizid, Makrolide sind lediglich bakteriostatisch wirksam.

190 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Die weltweit zunehmende Resistenz von S. pneumoniae gegen Makrolide ist in Deutschland noch wenig verbreitet (ca. 15 %). Bei hoher Mobilität der Bevölkerung kann eine rasche Änderung durch „Einschleppung“ aus Regionen mit hohen Resistenz- raten eintreten. In Frankreich beträgt die Resistenz zur Zeit mehr als 60 %. Für die Unterteilung dieser Substanzklasse ist in Betracht zu ziehen, dass innerhalb der Mak- rolide eine Kreuzresistenz besteht, d. h. bei Resistenz gegen einen Vertreter der Klas- se auch alle anderen Vertreter unwirksam sind. Zwischen Makroliden und Ketoliden besteht jedoch keine Kreuzresistenz, da aufgrund ihres Wirkmechanismus die Aktivität bei makrolidresistenten Erregern unbeeinflusst bleibt. Deshalb ist die Bildung einer zusätzlichen vierten ATC-Ebene, unabhängig von den anderen Vertretern der Makro- lidklasse, für Ketolide gerechtfertigt.

Literaturverzeichnis/Anlagen

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191 Anhang: Unterlagen der Hersteller

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15 VFA Seite 44 Aventis Pharma J01MA01 J01MA12 Fluorchinolone Ofloxacin Levofloxacin

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für einen geänderten ATC-Code/weiteren ATC-Code

• J01MA Harnwegstherapeutika (Norfloxacin)

• J01MB Standardchinolone (Cipro-floxacin. Enoxacin, Ofloxacin)

• J01MC Fluorchinolone mit erweiter-tem Wirkspektrum (Levofloxacin, Moxifloxa- cin)

192 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Begründung Die Neugruppierung der Fluorchinolone ist durch pharmakokinetische Eigenschaften sowie die Wirkspektren begründet.

Harnwegstherapeutika

Gruppe 1 Fluorchinolone wirken sehr gut gegen Neisserien und Haemophilus im gram- negativen Bereich. Pseudomonaden werden von den Harnwegstherapeutika gar nicht und Legionellen mäßig erfasst. Gegen Enterobacteriacea besteht im Allgemeinen eine mittlere Aktivität, grampositive Kokken sind mäßig sensibel Streptococcus pneumoniae sowie Enterococcus faecalis ist gegen Norfloxacin resistent.

Norfloxacin ist oral applizierbar. Das Anwendungsgebiet begrenzt sich in der Verord- nungspraxis auf Harnwegsinfektionen.

Standardfluorchinolone

Standardfluorchinolone sind bis auf Enoxacin oral und parenteral verfügbar. Das mik- robiologische Spektrum ist mit mittlerer Wirkung auf Streptococcus pneumoniae, Ente- rococcus faecalis, Mycobacterium tuberculosis, Mykoplasma pneumoniae und Chla- mydia trachomatis erweitert. Gut bis sehr gut empfindlich sind zudem der gesamte Be- reich der Enterobacteriacea, Pseudomonaden und Legionellen. Anaerobier sind gegen Standardfluorchinolone resistent. Darüber hinaus sind Vertreter dieser Gruppe für ein breiteres Indikationsspektrum zugelassen. Neben den Harnwegsinfektionen werden auch Infektionen der Atemwege, insbesondere solche, die durch gramnegative Erreger verursacht werden, Hautinfektionen, Weichteilinfektionen, Knochenin-fektionen sowie systemische Infektionen bis hin zur Sepsis umfasst.

Fluorchinolone mit erweitertem Wirkspektrum

Die Vertreter dieser Gruppe unterscheiden sich von den beiden anderen Gruppen durch eine bessere Wirksamkeit im Bereich der grampositiven Kokken, mittlere bis gute Aktivität gegen Anaerobier und stärkere antibiotische Wirkung auf die Erreger der Tuberkulose, der My-koplasmenpneumonie, des Trachoms und Ureaplasma- Infektionen. Die Zugehörigkeit von Levofloxacin zur Gruppe gründet sich auf der 8 bis 128-fach höheren antimikrobiellen Aktivität von Levofloxacin im Vergleich zu Dextroflo- xacin. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten ferner, dass wegen der geringeren Hemmung der GABA-Rezeptoren eine bessere zentralnervöse Verträglichkeit resultiert und damit die Möglichkeit der Höherdosierung von Levofloxacin erreicht wurde. Le- vofloxacin kann 2,5 mal höher dosiert werden als das Racemat. Die Plasma- Eliminationszeit von 6 bis 8 Stunden und die um den Faktor 2,5 höhere aktive Wirk- stoffkonzentration von Levofloxacin begründen eine einmal tägliche Gabe. Die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Parameter in Infektionsmodellen und bei Patienten bezüglich Streptococcus pneumoniae weisen, im Gegensatz zu den Vertre- tern der beiden anderen Gruppen, auf eine ausreichend gute Wirkung der Vertreter dieser Gruppe hin. Insbesondere die Strep-tococcus pneumoniae-Absterbekinetiken

193 Anhang: Unterlagen der Hersteller

von Levofloxacin im Vergleich zu Ciprofloxacin zeigen bei Levofloxacin eine bakterizide Wirkung, wo-hingegen Ciprofloxacin allenfalls bakteriostatisch wirksam ist.

Die Unterteilung der Fluorchinolone auf der vierten Ebene des ATC in drei Gruppen ist sachgerecht. Die Indikation zur Therapie ambulant erworbener Atemwegsinfektionen, insbesondere der Einsatz bei den ambulant erworbenen Pneumonien, aufgrund der verbesserten Wirkung gegenüber Pneumokokken, fungiert als diskriminierender Fak- tor.

Literaturverzeichnis/Anlagen

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197 Anhang: Unterlagen der Hersteller

49. Une T, Fujimoto T, Sato K, Osada Y. In vitro activity of DR-3355, an optically ac- tive ofloxacin. Antimicrob Agents Chemother 1988; 32: 1336-1340. 50. Vesga O, Craig W. Activity of levofloxacin against penicillin-resistant Streptococ- cus pneumonia in normal and neutropenic mice. In Program and Abstracts of the Thirty-sixth Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New Or-leans, LA, 1996. Abstract A59, p. 12. American Society for Micro-biology, Washington, DC, USA. 51. Vogel F, Bodmann K.-F. und die Expertengruppe der Paul-Ehrlich-Gesellschaft Empfehlungen zur kalkulierten parenteralen Initialtherapie bakterieller Erkran- kungen bei Erwachsenen, Chemothe-rapie Journal 2004; 13: 47-105 52. Vogel F, Scholz H, und die Expertengruppe der Paul-Ehrlich-Gesellschaft Ratio- naler Einsatz oraler Antibiotika bei Erwachsenen, Chemotherapie Journal 2002; 11: 47-58 53. Wolfson JS, Hooper DC. Fluoroquinolone antimicrobial agents. Clin Microbiol Rev.1989; 2: 378-424 54. www.protekt.org, Password „Defender“; Letzter Besuch der Website am 30.1.2004 55. Zelenitsky SA, Ariano RE, Iacovides H, Sun S, Harding GK. AUC(0-t)/MIC is a continuous index of fluoroquinolone exposure and pre-dictive of antibacterial response for Streptococcus pneumoniae in an in vitro infection model. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 905-911.

16 VFA Seite 51 Bayer Vital JO1MA Moxifloxacin parenteral

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für eine neue DDD

Moxifloxacin 0,4 g P

Begründung Die Gruppe der Chinolone hat sich mittlerweile zu einer großen Sub-stanzklasse entwickelt, deren Unterteilung sich an dem antibakteriellen Spektrum, der Pharmakokinetik und den klinischen Indikationen orientieren sollte. Dem hat die in Deutschland zustän- dige Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie als Fachgesellschaft Rechnung ge- tragen und eine Einteilung der in Deutschland verfügbaren Chinolone in vier Gruppen vorgenommen. Wichtigste Kriterien dieser Einteilung sind das antibakterielle Spektrum, die Pharmakokinetik und die Indikationen.

198 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Auch in anderen Antibiotikagruppen z.B. bei den Penicillinen hat man eine stärkere Differenzierung der einzelnen Substanzen aufgrund der Struktur, des Wirkungsspekt- rums und der unterschiedlichen Betalaktamasestabilität vorgenommen.

Deshalb sollten auch die Chinolone entsprechend differenziert werden.

Für eine Unterscheidung bieten sich in Anlehnung an die Gruppeneinteilung der Paul- Ehrlich-Gesellschaft, vier Gruppen an: (Tabelle S. 52)

Fluorchinolone Gruppe 1

Das Wirkungsspektrum dieser Fluorchinolone umfasst im Wesentlichen die Enterobak- teriaceae. Gegen grampositive und „atypische“ Erreger sind diese Fluorchinolone unwirksam. Daher werden sie bei der Therapie von Infektionen der oberen und unteren Atemwege nicht eingesetzt. Derzeit ist in Deutschland nur Norfloxacin im Handel.

Fluorchinolone Gruppe 2

Fluorchinolone der Gruppe 2 haben eine gute Wirksamkeit gegen Ente-robakteriaceae und Haemophilus influenzae, eine schwächere Wirkung gegen Staphylokokken, Pneumokokken und Enterokokken sowie die „atypischen“ Erreger Chlamydien, Legio- nellen und Mykoplasmen. Die Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa ist unterschiedlich, wobei Ciprofloxacin in vitro am aktivsten ist. Neben Ciprofloxacin ist aus dieser Gruppe nur Ofloxacin parenteral einsetzbar. Fluorchinolone der Gruppe 2 besitzen im Vergleich zur Gruppe 1 ein breites Indikations-gebiet. Wegen ihrer schwäche- ren Aktivität gegenüber Pneumokokken sind sie jedoch nicht Mittel der Wahl bei ambulant erworbenen Atemwegsinfektionen.

Die Vertreter der Gruppe II sind, abgesehen von Enoxacin, das nur in oraler Form in Deutschland verfügbar ist und im wesentlichen bei Harnwegsinfektionen eingesetzt wird, sowohl parenteral als auch oral einsetzbar.

Fluorchinolone Gruppe 3

Das Wirkungsspektrum dieser Fluorchinolone unterscheidet sich von dem der Gruppe 2 im Wesentlichen dadurch, dass die Aktivität gegen grampositive Erreger wie Staphy- lokokken, Streptokokken einschließich Pneumokokken deutlich höher ist bei vergleichbarer Aktivität gegen gramnegative Erreger. Hinzu kommt die verbesserte Wirksamkeit gegen sogenannte „atypische“ Erreger. Oral und parenteral verfügbar ist als einziger Vertreter dieser Gruppe Levofloxacin.

Fluorchinolone Gruppe 4

Vertreter dieser Gruppe besitzen das Wirkungsspektrum wie die Fluor-chinolone der Gruppe 3 mit noch besserer Aktivität gegen grampositive Erreger wie Staphylokokken und Streptokokken, einschließlich Pneumokokken, als die vertreter der Gruppe 3 und zusätzlich eine verbesserte Aktivität gegen Anaerobier.

199 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Derzeit ist in deutschland aus der Gruppe 4 nur Moxifloxacin in oraler und parenteraler Form im Handel. Auf Grund seines antimikrobiellen Wirkungsspektrums eignet sich Moxifloxacin ideal als Atemwegsantibiotikum und ist in Deutschland zur Behandlung der akuten Exacerbation der chronischen Bronchits, der ambulant erworbenen Pneu- monie sowie der akuten bakteriellen Sinusitis zugelassen. Eine Ausweitung des Indika- tionsspektrums z. B. auf schwere Infektionen der Haut- und Weichteile, intraabdomina- le, gynäkologische und odontogene Infektionen, Infektionen bei neutropenischen Pati- enten sowie Therapie der Tuberkulose erscheint auf Grund seiner pharmakokinetischen Eigenschaften und des antimikrobiellen Wirkspektrums möglich. Erste klini-sche Daten dazu liegen vor (s. Literaturverzeichnis) und klinische Prü-fungen laufen.

Moxifloxacin: Die Substanz ist sowohl in oraler als auch parenteraler Form im Handel. Aufgeführt wird nur die orale Form. Die parenterale Formulierung ist zu ergänzen. Da- für wird eine neue DDD beantragt: Moxifloxacin 0,4 g P.

Literaturverzeichnis/Anlagen

Allewelt M. und Lode H. Abszedierende Pneumonie – eine Kasuistik Klinik & Forschung 2003; 9 (Suppl. 3): 23 Förster S. Penetration von Moxifloxacin in das humane Pankreasgewebe bei chronischer Pankreatitis bzw. Pankreaskarzinom – klinische Ergebnisse Klinik & Forschung 2004; 10 (Suppl. 1): 37 Gillespie S. H. et al. The bactericidal activity of moxifloxacin in patients with pulmonary tuberculosis Am J Respir Crit Care Med: (2003); (article in press) heystek M. J. et al., efficacy and safety of moxifloxacin (mfx) vs ciprofloxacin plus doxycyline plus metroni- dazole for the treatment of uncomplicated pelvic inflammatory disease (pid) 1. internet symposium paul ehrlich society, straubing germany may 2001: (2001) Huggett S. Akute Pneumonie mit Pleuraempyem bei Immunsuppression – eine Kasuis- tik Klinik & Forschung 2003; 9 (Suppl. 3): 22 Leal Rosa P. Del et al. Efficacy and safety of moxifloxacin vs cephalexin in the treatment of mild to moderate uncomplicated skin and soft tissue infections 21. Int. Congr. Cemother., ICC, Birmingham, UK, Jul. 1999 - Poster: (1999) Naber K. G. und Adam D. Einteilung der Fluorchinolone Chemotherapie Journal, 1998; 7 (2) S. 66 - 68

200 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Parish lc. et al., Moxifloxacin versus cephalexin in the treatment of uncomplicated skin infections Int. J. Clin. Pract. 54 (8): 497-503 (2000) Petersen E. und A. Clad Genitale Chlamydieninfektion: Vergleichende, randomisierte Studie zur Dauer des Chlamydiennachweises unter Moxifloxacin und Do- xycyclin Klinik & Forschung 2003; 9 (Suppl. 3): 59 Pletz M. et al. Early bactericidal activity of moxifloxacin in treatment of pulmonary tuberculosis: a prospective, randomized study Antimicrob. Agents Che- mother. 2004, 48 (3): 780–782 R. Mutters, C. Nonnenmacher1 Empfindlichkeit grampositiver und gramnegativer spo- renloser Anaerobier/Mikroaerophiler gegenüber Moxifloxacin und ausge- wählten Anaerobier-wirksamen Antibiotika Deutsche Zahnärztliche Zeit- schrift 2003; 58: 5 Valerio G. et al., Long-term tolerance and effectiveness of moxifloxacin therapy for tuberculosis: preliminary results J Chemother 15 (1): 66-70 (2003)

17 VFA Seite 55 Boehringer Ingelheim R05CB06 R02AD05 Ambroxol: (Mukolytika) Ambroxol: (Lokalanästhetika)

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für einen weiteren ATC-Code

Wir schlagen vor, Ambroxol zusätzlich unter dem ATC-Code R07AA (Surfactant- Präparate) unter „Andere Mittel für den Respirationstrakt“ aufzunehmen.

Begründung Ambroxol ist in Deutschland für die „Prophylaktische Gabe bei Inten-sivpatienten mit chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen zur Reduktion der postoperativen Atelek- tasenbildung“ (Mucosolvan® Infusionslösungskonzentrat, Mucosolvan® Injektionslö- sung) und außerdem für die Anwendungsgebiete „ Prophylaxe des Atemnotsyndroms (Förderung der pränatalen Lungenreifung und Atemnotsyndrom-Prophylaxe“) (Muco- solvan® Infusionslösungskonzentrat) und „Zusatzmedikation zur Stimulierung alveolä- rer oberflächenaktiver Substanz (Surfactant) beim Atemnotsyndrom Früh- und Neuge- borener“ (Mucosolvan® Injektionslösung) zugelassen.

Literaturverzeichnis/Anlagen

Fachinformationen zu Mucosolvan®

201 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Infusionslösungskonzentrat und Mucosolvan® Injektionslösung

Diesen können Angaben zur chemischen Struktur, pharmakologischen Zusammenset- zung und zugelassenen Anwendungsgebieten entnommen werden.

18 VFA Seite 56 Boehringer Ingelheim C02A C01 N02C X02 S01 E A04 C02L C01 C02L C51 Clonidin 0,45 mg O,P Clonidin 0,1 mg O Clonidin Clonidin und Diuretika Clonidin und Diuretika, Kombination mit anderen Mitteln

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für einen weiteren ATC-Code etc.

Wir schlagen vor, eine neue Position nachfolgend zur 5. Stelle des Codes zu schaffen und Clonidin unter "N07BB, Mittel zur Behandlung der Alkoholabhängigkeit" mit einer mittleren Erhaltungsdosis von 1,8 mg Chlonidinhydrochlorid i. v./Tag aufzunehmen.

Begründung In der vom wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) publizierten ATC-Klassifikation mit den DDD-Festlegungen (Stand April 2004) ist Clonidin in einer in Deutschland zugelassenen Indikation (Symptome sympathoadrenerger Hyperaktivität (Tremor, Tachy- kardie, Hypertonie, Schwitzen, Unruhe, Tachypnoe) im Rahmen des akuten Alkohol- entzugssyndroms, s. Fachinformation Paracefan) nicht aufgeführt.

Literaturverzeichnis/Anlagen

Anbei erhalten Sie die Fachinformationen zu Paracefan Injektionslö-sung und Catapre- san. Diesen können Sie Angaben zu chemischer Struktur, pharmakologischer Zusam- mensetzung, Hauptanwendungs-gebieten und anderen zugelassenen Indikationen entnehmen.

19 VFA Seite 57 Boehringer Ingelheim N04BC05 Pramipexol Sifrol®

202 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für eine neue DDD

Pramipexol ATC N04BC05; DDD 1,5 mg/Tag (Salz)

Begründung Sifrol® (Pramipexol) - DDD (Defined Daily Dose)

Die DDD für Sifrol aus dem Jahre 1999 von 2,5 mg/Tag entspricht nicht mehr dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis.

Der DDD-Wert von 2,5 mg/Tag aus dem Jahre 1999 basierte auf den durchschnittlichen Tagesdosen, die in kontrollierten Studien vor der Zulassung zur Anwendung ka- men. In diesen klinischen Studien wurden i.d.R die Tagesdosen in wöchentlichen Schritten bis zu maximal tolerierten Tagesdosen von 4,5 bis 6,0 mg hochtitriert und nicht nach ihrer optimierten Wirksamkeit titriert, wie es unter Routinebedingungen der täglichen Praxis der Fall ist.

Die nach der Einführung von Sifrol in Deutschland unter Routinebedingungen der neu- rologischen Praxis ermittelte durchschnittliche Tagesdosis liegt nach dem derzeitigen Erkenntnisstand bei 1,5 mg/Tag (Salz).

Begründung In vier prospektiv angelegten multizentrischen Anwendungsbeobachtungen an einer Gesamtzahl von 4.544 Patienten und 1.726 Zentren in Deutschland während 1999 bis 2003 wurde nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 7 Wochen (median) inklusive einer Erhaltungsphase von ca. 5 Wochen eine durchschnittliche Pramipexol- Tagedosis von 1,41 mg ermittelt. (Tabelle S. 58)

In einer im Jahr 2000 durchgeführten epidemiologischen Untersuchung an 12000 Par- kinson-Patienten der Deutschen Parkinson Vereinigung gaben 767 Patienten an, Sifrol in einer Tagesdosis von 1,49 mg (im Mittel) zu nehmen.

In einer Placebo kontrollierten Dosisfindungsstudie wurden in einem Gruppenvergleich à 64 Patienten 4 verschiedene Pramipexol-Tagesdosen (1,5 mg; 3,0 mg; 4,5 mg und 6,0 mg) untersucht. In dieser Studie wurde bereits die maximale Wirksamkeit mit der niedrigsten Tagesdosis von 1,5 mg erreicht.

In einer 1999 publizierten Übersichtsarbeit, in der alle in Deutschland verfügbaren Do- paminagonisten miteinander verglichen wurden, wurde ebenfalls für Sifrol eine durchschnittliche Tagesdosis von 1,5 mg (Salz) ermittelt.

Literaturverzeichnis /Anlagen

Krüger HP et al. Eine Bedingungsanalyse des plötzlichen Einschlafens bei Morbus Parkinson - Abschlußbericht zur dPV-Befragung 2000, In-terdisziplinäres

203 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Zentrum für Verkehrswissenschaften an der Universität Würzburg in Zu- sammenarbeit mit der Universitätsklinik Marburg und der deutschen Par- kinsonvereinigung (dPV) Würz-burg, 2002 Kieburtz K /Parkinson Study Group, Safety and Efficacy of Pramipexole in early Park- inson Disease: a randomized dose-ranging study, JAMA 1997; 278 (2): 125-130 Brecht, H.M. Dopaminagonisten im Vergleich - Tabellarische Zusam-menstellung und Kommentar, in Neuro-Psychopharmaka, Bd.5, 2. Aufl. Riederer P, Laux, G., Pöldinger W. (Hrsg.), Springer-Verlag, 1999; Kapitel 6.3: Seite 226 - 237.

20 VFA Seite 60 Eisai AO2BC A02BC04 Protonenpumpenhemmer Rabeprazol (Pariet®)DDD: 20 mg oral

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für eine neue DDD

Bei folgenden Indikationen wird Rabeprazol (Pariet®/Pariet®Sieben) in der Standard- dosierung von 1 x täglich 20mg verabreicht:

- des akuten Ulcus duodeni - des akuten benignen Ulcus ventriculi - der symptomatischen erosiven oder ulzerativen Refluxösophagitis (GORD)

- zur Langzeittherapie der Refluxösophagitis - sowie in Kombination mit geeigneten Antibiotika zur Eradikation von Heilcobacter pylori bei Patienten mit peptischen Ulcera, 2x 20mg/d.

Bei folgenden Indikationen wird Rabeprazol (Pariet®/Pariet®Sieben) in der Standard- dosierung von 1 x täglich 10mg verabreicht:

- zur symptomatischen Behandlung der mittelgradig bis sehr schwer ausgeprägten gastroösophagealen Refluxkrankheit (symptomati-sche gastroösophageale Refluxkrankheit) - zur Langzeittherapie der Refluxösophagitis - Einnahme nach Bedarf (Bedarfs-Therapie)

204 Anhang: Unterlagen der Hersteller

DDD:

Unter dem ATC Code A02BC wird die Standarddosis von Esomeprazol und Omeprazol bei Refluxösophagitis mit jeweils 20mg angegeben. Wir möchten in diesem Zusam- menhang auf eine Stellungnahme der DGVS (Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrank-heiten) verweisen, die von einer Standarddosierung für O- meprazol und Esomeprazol von 40mg ausgeht. Bezugnehmend auf die DGVS sind die Äquivalenzdosierungen von unserem Standpunkt aus folgendermaßen zu formulieren:

Esomeprazol 40mg = Omeprazol 40mg = Pantoprazol 40mg = Lan-soprazol 30mg = Rabeprazol 20mg

ATC Code:

In dem ATC-Verzeichnis befindet sich unter dem ATC Code „Kombina-tion zur Eradika- tion von Helicobacter pylori“ kein entsprechender Code für Rabeprazol, Amoxicillin, Clarithromycin. Diese Angaben entspre-chen nicht dem aktuellen Zulassungsstatus von Rabeprazol.

Wir möchten auf die aktuelle Fachinformation verweisen, in der die Eradikations- Therapie unter den zugelassenen Indikationen aufgeführt ist und bitten um die Auf- nahme von Rabeprazol, Amoxicillin, Cla-rithromycin unter A02BD.

Begründung a) Verweis auf beigefügte Gutachten mit entsprechenden Stellungnahmen zur Äqui- valenzdosierung von U. Klotz und B. Simon. b) Indikationserweiterung „Bedarfstherapie“ mit Rabeprazol 10mg. Die Arbeiten von Bytzer et al. (DDW 2003, Orlando/USA, Abstracts) zeigen eindeutig, dass eine Bedarfstherapie mit Rabeprazol bei Patienten mit Sodbrennen, über einen Zeit- raum von 6 Monaten, zu einem überzeugenden Ergebnis führt.

Literaturverzeichnis/Anlagen

Fachinformation (Stand: Januar 2002) Klotz U. Pharmakologisches Gutachten, 2003 Simon B. und Müller P. Sachverständigengutachten zur Dosisäqui-valenz, 2003 Bytzer et al., DDW, 2003

21 VFA Seite 62 Fujisawa Deutschland R03BA01 Beclometason

205 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für eine Erhöhung der DDD

Zusätzliche DDD von 0,4 mg für Dosieraerosole mit extrafeinen Aero-solpartikeln (die abgegebene Dosis (ex Mundstück) enthält mindestens 60 % + 20 % Partikel, die klei- ner als 3,3 µm sind1)

Begründung Herkömmliche Beclometason-haltige Dosieraerosole haben im Vergleich zu Dosierae- rosolen mit extrafeinen Aerosolpartikeln (60 % der Partikel < 3,3 µm) eine wesentlich geringere Lungendeposition des Wirkstoffs. Durch die Verkleinerung der Aerosolparti- kel konnte die Lungendeposition auf 55 bis 60% des verabreichten Wirkstoffs erhöht werden 1. Dadurch konnte die Wirkstoffmenge je Applikation von 0,25 auf 0,1 mg herabgesetzt und auch die Tageshöchstdosis auf etwa 40% der bei herkömmlichen Bec- lometason-haltigen Dosieraerosolen einge-setzten Wirkstoffmenge reduziert werden 2. Während die Tageshöchstdosis für Erwachsene für extrafeine Beclometason-haltige Dosieraerosole 0,8 mg beträgt, liegt sie bei herkömmlichen Beclometason-haltigen Dosieraerosolen und Trockenpulverzubereitungen bei 2 mg. Durch die Erhöhung der Lungendeposition und die gleichzeitige Verrin-gerung der Wirkstoffmenge je Sprühstoß konnte die Wirkstoffbelastung der Patienten und damit das Risiko unerwünschter Be- gleiter-scheinungen reduziert werden.

In der derzeitigen Fassung des ATC/DDD-Katalogs sind für Beclometa-son bereits 2 DDDs, eine für Aerosole/Trockenpulver und eine für In-halationslösungen, enthalten. Bei den extrafeinen Aerosolen handelt sich um eine neue Applikationsart, für die die bisherigen DDD keine Gültigkeit haben.

Es wird daher vorgeschlagen, eine dritte DDD mit 0,4 mg für extrafei-ne Beclometason- haltige Dosieraerosole einzufügen, deren Teilchen-größe so definiert ist, dass 60 % + 20 % der Teilchen eine Größe un-ter 3,3 µm aufweisen. Dies entspricht der Regeldo- sierung von 2 x 1 – 2 Sprühstößen pro Tag; ein Sprühstoß enthält 0,1 mg. Nur in schwe-ren Fällen – und die bilden nach den Kriterien der WHO nicht die Basis für die Ermittlung der DDD – kann die Tagesdosis auf bis zu 0,8 mg täglich erhöht werden.

Zusammenfassung Extrafeine Beclometason-haltige Dosieraerosole werden in der bisherigen ATC/DDD- Systematik nicht berücksichtigt. Wegen der erheblichen Verringerung der Dosierung durch die neue Applikationsform ist eine zusätzliche DDD für extrafeine Formen von 0,4 mg aufzunehmen.

Literaturverzeichnis/Anlagen

Fachinformation Junik

206 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Busse, W. W. et al: Efficacy Response of Inhaled Beclomethasone Dipropionate in Asthma is Proportional to Dose and is Improved by Formulation with a New Propellent. J Allergy Clin Immunol 104 (6), 1215-1222, 1999. Schreiben des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 11.09.2003

22 VFA Seite 64 GlaxoSmithKline J01D A06 0 Zinacef; Cefuroxim-Natrium

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für eine neue DDD

Parenteral 1,5 g

Begründung Bei Zinacef (Cefuroxim Natrium) handelt es sich um eine Substanz, die bei oraler An- wendung keinerlei therapeutischen Effekt hat, da sie in der vorliegenden Form nicht resorbierbar ist.

Der angegebene DDD-Wert bedeutet eine erhebliche Unterdosierung von Zinacef bei Krankenhausinfektionen. Bei Antibiotika handelt es sich um eine kausale Therapie. Die Dosierung richtet sich nach Lokali-sation der Infektion und pharmakokinetisch/pharmakodyna-mischen Parametern, wobei die Empfindlichkeit der infektionsver- ursachenden Erreger, ausgedrückt durch die minimale Hemmkonzentration (in mcg/ml) einfließt. Der klinisch wirksamkeitsrelevante pharmakokine-tisch/pharmakodynamische Parameter für Cephalosporine wie für Penicilline ist ”t > MHK” - der Zeitanteil des Do- sierungsintervalls in dem die Serumkonzentration des Antibiotikums über der minimalen hem-menden Konzentration der Erreger (MHK90) liegt. Als klinisch relevant für eine Bakterizidie wurde als Dauer für die „t > MHK“ in Tierversuchen für Penicilline ein Wert von etwa 50% des Dosierungsintervalles ermittelt (Craig et al, 1995, Craig 1996; Dru- sano & Craig, 1997).Mit einer Gesamtdosis von 0,5 g ist ein solcher Wert für die aller- meisten Erreger im Krankenhaus nicht zu realisieren. Durch die Paul-Ehrlich- Gesellschaft für Chemotherapie wird für eine Therapie mit Cefuroxim als therapierele- vant eine noch höhere Tagesdosis von 3 x 1,5 g angegeben (Vogel et al 2004)

Literaturverzeichnis/Anlagen

Craig,W.A.; Ebert,S.C.; Watanabe,Y. 1995. Differences in time above MIC required for efficacy of beta.lactams in animal infection models 35th ICAAC San Fran- cisco 17-20 September Craig, W.A. 1996. Antimicrobial resistance issues of the future. Diagn Microbiol Infect Dis 25:213.

207 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Drusano,G.L.; Craig,W.A. 1997. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics in the selection of antibiotics for respiratory tract infections. J Chemother 9, Suppl 3:38-44. Vogel F, Bodmann KF et al (2004), Empfehlungen zur kalkulierten parenteralen Initi- altherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachse-nen. Chemother Journ 13:46-105.

23 VFA Seite 66 GlaxoSmithKline JO7CA JO7CA02 Bakterielle und virale Impfstoffe Pertussis-Impfstoffe Diphtherie-Pertussis-Poliomyelitis-Tetanus Boostrix® Polio – Diphtherie-Tetanus-Pertussis (azellulär)-Kombinationsimpfstoff

Vorschlag Änderung der Wirkstoffbezeichnung der Pertussiskomponente und Spezifizierung der weiteren Wirkstoffe in „Diphtherie-Toxoid- Pertussis-Impfstoff, gereinigte Antigene - Poliomyelitis-Impfstoff, trivalent, inaktiviert, ganzes Virus - Tetanus-Toxoid“

Begründung Die Pertussis-Impfstoffe werden unterschieden nach inaktiviertem Ganzkeimimpfstoff und azellulären Impfstoffen. Diese enthalten eine unterschiedliche Anzahl an Antige- nen, mindestens jedoch 2. Diese wirken an unterschiedlichen Rezeptoren auf den Ziel- zellen mit daraus resultierender unterschiedlicher Wirkweise. Daher schlagen wir vor, dass zur Verbesserung der Beschreibung der azellulären Pertussi-simpfstoffe der Ter- minus gereinigte Pertussis-Antigene eingeführt wird.

Bei den monovalenten Poliomyeltisimpfstoffen wird unterschieden in Impfstoffe, die nur gegen einen Serotyp gerichtet sind und solchen, die gegen drei unterschiedliche Sero- typen wirken. Diese Unterscheidung sollte auch auf die polyvalenten Impfstoffe angewendet werden. Wir schlagen daher vor, die Poliomyelitis-Komponenten als Poliomyeli- tis-Impfstoff, trivalent, inaktiviert, ganzes Virus zu bezeichnen.

Die Diphtherie- und Tetanuskomponenten sollten, wie dies auch für die monovalenten Impfstoffe erfolgt ist, durch den Zusatz Toxoid spe-zifiziert werden.

Die Impfstoffkombination sollte demzufolge unter der Bezeichnung „Diphtherie-Toxoid- Pertussis-Impfstoff, gereinigte Antigene - Polio-myelitis-Impfstoff, trivalent, inaktiviert, ganzes Virus - Tetanus-Toxoid geführt werden.

Unterlagen

Fachinformation Boostrix® Polio, Stand Januar 2004

208 Anhang: Unterlagen der Hersteller

24 VFA Seite 68 GlaxoSmithKline N04A A04 Procyclidin im Handel als OsnervanÒ

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für

Streichung des “parenteral”

Begründung Auf dem deutschen Markt ist keine parenteralen Applikationsform erhältlich.

Literaturverzeichnis/Anlagen

Fachinformation OsnervanÒ

25 VFA Seite 69 GlaxoSmithKline JO7CA JO7CAO6

Kombination von bakteriellen und viralen Impfstoffen

Diphtherie - Haemophilus influenzae B – Pertussis -Poliomyelitis - Tetanus

Vorschlag Änderung der Wirkstoffbezeichnung in „Diphtherie-Toxoid - Tetanus-Toxoid - Pertussis- Impfstoff, gereinigte Antigene - Poliomyelitis-Impfstoff, trivalent, inaktiviert, ganzes Vi- rus - Haemophilus influen-zae-Typ b, gereinigtes Antigen, konjugiert“

Begündung Die Pertussis-Impfstoffe werden unterschieden nach inaktiviertem Ganzkeimimpfstoff und azellulären Impfstoffen. Diese enthalten eine unterschiedliche Anzahl an Antige- nen, mindestens jedoch 2. Diese wirken an unterschiedlichen Rezeptoren auf den Ziel- zellen mit daraus resultierender unterschiedlicher Wirkweise. Daher schlagen wir vor, dass zur Verbesserung der Beschreibung der azellulären Pertussisimpfstoffe der Ter- minus gereinigte Pertussis-Antigene eingeführt wird.

Die Diphtherie- und Tetanuskomponenten sollten, wie dies auch für die monovalenten Impfstoffe erfolgt ist, durch den Zusatz Toxoid spezifiziert werden.

209 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Bei den monovalenten Poliomyeltisimpfstoffen wird unterschieden in Impfstoffe, die nur gegen einen Serotyp gerichtet sind und solchen, die gegen drei unterschiedliche Sero- typen wirken. Diese Unterschei-dung sollte auch auf die polyvalenten Impfstoffe angewendet werden. Wir schlagen daher vor, die Poliomyelitis-Komponenten als Poliomyeli- tis-Impfstoff, trivalent, inaktiviert, ganzes Virus zu bezeichnen.

Die Bezeichnung der Impfstoffe gegen Haemophlus influenzae Typ b sollte korrekt wiedergegeben werden. Zusätzlich sollte analog dem Monoimpfstoff die Bezeichnung um den Zusatz gereinigtes Antigen, konjugiert ergänzt werden. Die vollständige Kom- ponentenbezeichnung würde also lauten: Haemophilus influenzae Typ b, gereinigtes Antigen, konjugiert.

Der Kombinationsimpfstoff sollte also unter der Bezeichnung Diphthe-rie-Toxoid - Te- tanus-Toxoid - Pertussis-Impfstoff, gereinigte Antigene - Poliomyelitis-Impfstoff, trivalent, inaktiviert, ganzes Virus - Hae-mophilus influenzae-Typ b, gereinigtes Antigen, konjugiert geführt werden.

26 VFA Seite 71 GlaxoSmithKline P01BB P01BB51 Malariamittel Biguanide Proguanil, Kombinationen

Angabe des Wirkstoffes mit ATC-Code und DDD

Vorschlag Aufnahme der mittleren Erhaltungsdosis zur Behandlung der akuten, unkomplizierten Malaria tropica von 0,4 g Proguanilhydrochlorid in Kombination mit 1 g Atovaquon in die DDD-Informationen.

Begründung Malarone® gehört in Deutschland zu den häufig eingesetzten Präparaten zur Behand- lung der Malaria. Deshalb sollte gleichwertig wie bei den übrigen Malariapräparaten (z.B. Chinin, Chloroquin und Mefloquin) eine entsprechende DDD-Angabe erfolgen.

Unterlagen Fachinformation Malarone®, Stand Januar 2003

Basisbroschüre Malarone®, Stand 05/2003

27 VFA Seite 72 GlaxoSmithKline N03A X09

210 Anhang: Unterlagen der Hersteller

elmendos® (Lamotrigin)

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für eine neue DDD

DDD: 0,1 mg oral

Begründung Begründung: elmendos® enthält den Wirkstoff Lamotrigin. Lamotrigin wurde zuerst (1993) als Antiepileptikum (Präparatenamen: Lamictal®) zugelassen. Im Oktober 2003 erfolgte die Zulassung von Lamotrigin mit dem Präparatenamen elmendos® zur Prä- vention depressiver Epi-soden bei Patienten mit bipolaren Störungen. elmendos hat bisher noch keinen eigenen ATC-Code erhalten, und wird bisher noch unter dem La- mictal-ATC-Code geführt. Auch die bisherige DDD wurde von Lamictal übernommen.

In den Zulassungsstudien von Lamotrigin zur prophylaktischen Wirksamkeit bei bipolaren Störungen wurden jedoch Dosen im Bereich von 100 – 400 mg eingesetzt. La- motrigin war in diesem Dosisbereich einer Plazebo-Behandlung signifikant überlegen (Goodwin GM et al., J Clin Psychiatry 2004;65:432-441).

Dementsprechend wird auch in der Fachinformation der Zieldosisbe-reich mit 100 – 400 mg/Tag angegeben.

Im klinischen Alltag sollte daher eine Dosis von 100 mg/Tag erreicht werden, damit ein Ansprechen auf die Therapie erwartet werden kann.

Literaturverzeichnis/Anlagen

Goodwin GM et al., „A pooled analysis of 2 placebo-controlled 18-month trials of lamotrigine and lithium maintenance in Bipolar I Disorder”. J Clin Psychiatry 2004;65:432-441 elmendos – Fachinformation, Stand Mai 2004

28 VFA Seite 74 GlaxoSmith-Kline N03A X09 elmendos®

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für einen weiteren ATC-Code

N06A X20

211 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Begründung Der Code N03A X09 ist der Code für Lamotrigin aufgrund seiner Zulassung zur Thera- pie der Epilepsie (Präparatenamen: Lamictal®). La-motrigin wurde im Oktober 2003 unter dem Präparatenamen elmen-dos® zusätzlich zur Prävention depressiver Episo- den bei Patienten mit bipolaren Störungen zugelassen (siehe Fachinformation für elmen-dos®, Stand Mai 2004)

Diese weitere Indikation wird durch den Code N03A X09 nicht mehr zutreffend beschrieben. Aufgrund der Anwendung von Lamotrigin (el-mendos®) zur Verhinderung depressiver Episoden bei der manisch-depressiven Erkrankung sollte Lamotrigin für diese Zulassung mit N06A X20 codiert werden.

N Nervensystem 06 Psychoanaleptika A Antidepressiva X andere Antidepressiva

20 nach Gepiron die 20. Substanz der Aufzählung

Der Code N03A X09 für Lamotrigin zur Behandlung der Epilepsie soll beibehalten werden.

Literaturverzeichnis/Anlagen

Fachinformation für elmendos®, Stand Mai 2004

29 VFA Seite 76

GlaxoSmithKline A10BG02 AvandiaTM (Rosiglitazon)

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

DDD: 6 mg

Vorschlag für eine neue DDD / geänderten

A10BG02 Rosiglitazon DDD: 4 mg

Begründung Avandia ist in den Tagesdosierungen 4mg und 8mg zugelassen. 6mg ist weder eine zugelassene noch faktisch angewandte Dosierung der Substanz in der klinischen Pra- xis. Wie angehängter IMS-Analyse entnommen werden kann, dominiert in Deutschland die Tagestherapie in der Dosis von 4 mg (63,5%), während 36,5% Avandia in der 8mg- Tagesdosierung erhalten.

212 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Literaturverzeichnis/Anlagen

Excel-Tabelle: Kropff_Avandia_Analyse

30 VFA Seite 77 GlaxoSmithKline JO7AJ JO7AJ52 Pertussis-Impfstoffe Pertussis, gereinigtes Antigen Kombinationen mit Toxoiden

Vorschlag Änderung der Wirkstoffbezeichnung der Pertussiskomponente und Spezifizierung der weiteren Wirkstoffe in „Pertussis-Impfstoff, gereinigte Antigene, - Diphtherie-Toxoid - Tetanus-Toxoid“

Begründung Die Pertussis-Impfstoffe werden unterschieden nach inaktiviertem Ganzkeimimpfstoff und azellulären Impfstoffen. Diese enthalten eine unterschiedliche Anzahl an Antige- nen, mindestens jedoch 2. Diese wirken an unterschiedlichen Rezeptoren auf den Ziel- zellen mit daraus resultierender unterschiedlicher Wirkweise. Daher schlagen wir vor, dass zur Verbesserung der Beschreibung der azellulären Pertussisimpfstoffe der Ter- minus gereinigte Pertussis-Antigene eingeführt wird. Die Impfstoffkombination sollte demzufolge unter der Bezeich-nung Pertussis-Impfstoff, gereinigte Antigene – Diphthe- rie-Toxoid – Tetanus-Toxoid in der Liste geführt werden.

Unterlagen Fachinformation Infanrix®, Stand Juli 2001 Fachinformation Boostrix® , Stand März 2003 Basisbroschüre Boostrix®, Stand 03/2002

31 VFA Seite 78 GlaxoSmithKline JO7CA JO7CA09

Kombination von bakteriellen und viralen Impfstoffen

Diphtherie- Haemophilus influenzae B–Pertussis-Poliomyelitis-Tetanus- Hepatitis B

Vorschlag Änderung der Wirkstoffbezeichnung in „Diphtherie-Toxoid - Haemophilus influenzae- Typ b, gereinigtes Antigen, konjugiert - Pertussis-Impfstoff, gereinigte Antigene - Poli-

213 Anhang: Unterlagen der Hersteller

omyelitis-Impfstoff, trivalent, inaktiviert, ganzes Virus - Tetanus-Toxoid – Hepatitis B, gereinigtes Antigen“

Begündung Die Pertussis-Impfstoffe werden unterschieden nach inaktiviertem Ganzkeimimpfstoff und azellulären Impfstoffen. Diese enthalten eine unterschiedliche Anzahl an Antige- nen, mindestens jedoch 2. Diese wirken an unterschiedlichen Rezeptoren auf den Ziel- zellen mit daraus resultierender unterschiedlicher Wirkweise. Daher schlagen wir vor, dass zur Verbesserung der Beschreibung der azellulären Pertussi-simpfstoffe der Ter- minus gereinigte Pertussis-Antigene eingeführt wird.

Die Diphtherie- und Tetanuskomponenten sollten, wie dies auch für die monovalenten Impfstoffe erfolgt ist, durch den Zusatz Toxoid spezifiziert werden.

Bei den monovalenten Poliomyeltisimpfstoffen wird unterschieden in Impfstoffe, die nur gegen einen Serotyp gerichtet sind und solchen, die gegen drei unterschiedliche Sero- typen wirken. Diese Unterschei-dung sollte auch auf die polyvalenten Impfstoffe angewendet werden. Wir schlagen daher vor, die Poliomyelitis-Komponenten als Poliomyeli- tis-Impfstoff, trivalent, inaktiviert, ganzes Virus zu bezeichnen.

Die Bezeichnung der Impfstoffe gegen Haemophilus influenzae Typ b sollte korrekt wiedergegeben werden. Zusätzlich sollte analog dem Monoimpfstoff die Bezeichnung um den Zusatz gereinigtes Antigen, konjugiert ergänzt werden. Die vollständige Kom- ponentenbezeichnung würde also lauten: Haemophilus influenzae Typ b, gereinigtes Antigen, konjugiert.

Wie auch bei dem Hepatitis-Monoimpfstoff sollte die Hepatitis B- Kom-ponente genauer spezifiziert werden durch den Zusatz gereinigtes Antigen. Dies dient der Unterschei- dung von den ehemals verwendeten Ganzkeimimpfstoffen.

Der Kombinationsimpfstoff sollte also unter der Bezeichnung Diphthe-rie-Toxoid - Haemophilus influenzae-Typ b, gereinigtes Antigen, kon-jugiert - Pertussis-Impfstoff, gereinigte Antigene - Poliomyelitis-Impfstoff, trivalent, inaktiviert, ganzes Virus - Teta- nus-Toxoid – Hepa-titis B, gereinigtes Antigen geführt werden.

Unterlagen Fachinformation InfanrixTM hexa, Stand Oktober 2003 Basisinformation InfanrixTM hexa, Stand 10/2000

32 VFA Seite 80 GlaxoSmith-Kline P02C A03 Eskazole; Albendazol

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

214 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Vorschlag für eine neue DDD

Oral 800 mg

Begründung Von WHO und DIMDI wird explizit die Anwendung der ATC/DDD-Klassifizierung für Preisvergleiche und Erstattungsfragen als miss-bräuchlich und irreführend bezeichnet und abgelehnt. Sollte eine der-artige Verwendung durch das BMGS dennoch erwogen werden, wird hiermit beantragt, dass der DDD-Wert für Eskazole von 400 mg auf 800 mg geändert wird.

Eskazole wird in Deutschland zu mehr als 90% für die Behandlung von Echinokokko- sen, zystischer Echinokokkose (Echinococcus granulosus-, Hundebandwurm-Infektion) und alveolärer Echinokokkose (Echinococ-cus multilocularis-, Fuchsbandwurm Infekti- on) eingesetzt, und zwar zur Behandlung inoperabler Verlaufsformen, nicht radikal o- perierbarer Verlaufformen und zur präoperativen Unterstützung der chirurgischen The- rapie. Beide Echinococcus-Infektionen sind schwere Erkrankungen, die über etwa 6 Monate, teilweise über mehrere Jahre, entweder in Zyklen oder kontinuierlich therapiert werden müssen (WHO-Empfehlungen, 1996; Kern et al, 2000;Ammann, 2000).

Für die wirksame Behandlung der Echinokokkosen ist die DDD von 800 mg erforderlich (Horton, 1997; Kern, 2003). Klinische Studien haben die Wirksamkeit von Albendazol in allen oben angegebenen Einsatzgebieten belegt (Gil-Grande et al 1993;Keshmiri et al 1999; Keshmiri et al 2000). Dabei wurden die Patienten meistens mit 800 mg Eska- zole täglich behandelt. Die Bioverfügbarkeit von Eskazol ist sehr niedrig, abhängig von fettreicher Ernährung und unterliegt starken individuel-len Schwankungen (Lange et al 1988; Marrimer et al 1986), so dass bei niedrigerer Dosierung keine Therapiesicherheit gegeben ist.

Literaturverzeichnis/Anlagen

Ammann RW (2000); Neo- und adjuvante Therapie bei Echinokokko-se, Der Chirurg 71:9-17 Gil-Grande,L.A.; Rodriguez-Caabeiro,F.; Prieto,J.G. et al(1993) Randomised controlled trial of efficacy of albendazole in intra- ab-dominal hydatid disease, Lan- cet 342:1269-72 Horton RJ (1997) Albendazole in treatment of human cystic echino-coccosis: 12 years of experience. Acta Trop 64: 79-93. Kern P, Kratzer, W, Reuter S (2000) Alveoläre - Echinokokkose: Therapie; , Dtsch Med Wschr 125:87-88 Kern P (2003) Echinococcus granulosus infection: clinical presenta-tion, medical treatment and outcome, Langenbecks Arch Surg, 388:413-20.

215 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Keshmiri,M.; Baharvahdat,H.; Fattahi,S.H. et al (1999) A placebo controlled study of albendazole in the treatment of pulmonary echino-coccosis. Europ Resp J: 14:503-7. Keshmiri,M.; Baharvahdat,H.; Fattahi,S.H. (2000), Albendazole versus placebo in the treatment of echinococcosis, Chest 118, Suppl 4: 245S Lange,H.; Eggers,R.; Bircher,J.(1988) Increased systemic availabil-ity of albendazole when taken with a fatty meal. Eur.J.Clin.Pharmacol.34:315-7. Marriner,S.E.; Morris,D.L.; Dickson,B.; Bogan,J.A. (1986) Phar-macokinetics of Alben- dazole in Man. Europ J Clin Pharmacol, 30:705-8. WHO Informal Working Group on Echinococcosis (1996), Guide-lines for treatment of cystic and alveolar echinococcosis in humans. Bull WHO 74:231-42. (Ü- bersetzung: Richtlinien zur Behandlung der zystischen und alveolären Echinokokkosen beim Menschen, in: Che-mother. Journal (1997) 6: 111- 9. Acta Trop. 1997 Apr 1;64(1-2):79-93. Albendazole in treatment of human cystic echinococcosis: 12 years of experience. Horton RJ. SmithKline Beecham Pharmaceuticals, Brentford, UK. [email protected] This review paper examines the evidence from published and previ-ously unpublished sources for the efficacy and safety of albendazole (ABZ) obtained in the last 12 years. Benzimidazole treatment alone is not ideal, requiring prolonged administration over many weeks, with an unpredictable outcome in terms of response rates in individuals. However, studies have shown that treatment with albendazole in E. granulosus infection can result in an apparent cure in up to 30% of cases, with a further 40-50% show- ing objective evidence of response when followed in the short term. Some studies have demonstrated that even patients who do not show obvious initial evidence of re-sponse may be found to be cured when followed up over several years. Duration of therapy and dose are also important, and with ABZ, efficacy seems to increase with exposure up to 3 months in the com-moner cyst sites. Formal dose ranging and minimal effective dose studies have not been performed, but the current dose of 800 mg daily appears to be adequate. The issue of cyclical versus continuous treatment still has to be resolved. Data on ABZ safety has been accu-mulated over the past 12 years of marketing. The profile shows that liver function abnormalities are common although rarely treatment limiting, while occasional hematological changes affecting the white cells may be more serious. The safety data supplies the rationale for monitoring of patients during treatment. On balance ABZ has been shown to be a useful advance in the management of cystic echinococ-cosis both when used as sole treatment or as an adjunct to surgery or other treatments.

Publication Types:

· Review · Review, Tutorial

216 Anhang: Unterlagen der Hersteller

PMID: 9095290 [PubMed - indexed for MEDLINE]

33 VFA Seite 83 GlaxoSmithKline N03AX09 Lamictal

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für eine neue DDD

N03AX09 Lamictal® 0,2 g oral

Begründung Generell ist festzuhalten, dass die Dosierung bei Epilepsie prinzipiell individuell erfolgt und sehr unterschiedlich ausfallen kann. Die laut Fachinformation empfohlene Dosie- rung in Monotherapie und in der Kombination mit einem Enzyminhibitor wie Valproat beträgt 100 bis 200mg, in Kombination mit Enzyminduktoren 200 bis 400mg, daher erscheint die Festlegung einer einheitlichen DDD zumindest problema-tisch.

Die DDD für Lamictal soll auf 0,2g herabgesetzt werden, da die mittlere Dosierung in Deutschland in allen Gruppen etwa bei 200mg/d liegt, wie konsistent mehrere Anwen- dungsbeobachtungen in Deutschland ergaben.

Beispiel: Anwendungsbeobachtung an 832 Frauen 2002-03 (GSK-Data on file): (Tabel- le S. 84)

34 VFA Seite 85 GlaxoSmithKline 01C R02 Augmentan; AmoxicillinClavulansäure

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für eine neue DDD

OralParenteral 1750/250 mg6000/600 mg

Begründung Die angegebene DDD entspricht sowohl für die orale als auch für die parenterale Ap- plikation einer deutlichen Unterdosierung für die am häufigsten therapierten Infektio- nen, z. B. ambulant erworbenen Pneumonie, akute Exazerbationen der chronischen Bronchitis bei oraler Therapie und zusätzlich Infektionen des Bauchraumes bei parente-raler Therapie. Die parenterale Therapie wird bei schwereren Infektionen durchge-

217 Anhang: Unterlagen der Hersteller

führt, bei denen eine adäquate Dosierung maßgeblich den Therapieerfolg beeinflusst. Der angegebene DDD-Wert ist außerdem mit den in Deutschland im Handel befindlichen parenteralen Stärken nicht realisierbar.

Der klinisch wirksamkeitsrelevante pharmakokinetisch/ pharmakodyna-mische Para- meter für Penicilline ist ”t > MHK” - der Zeitanteil des Dosie-rungsintervalls in dem die Serumkonzentration des Antibiotikums über der minimalen hemmenden Konzentration der Erreger (MHK90) liegt (Craig et al 1995, Woodnutt et al 1996, Woodnutt & Berry 1999). Als klinisch relevant für eine Bakterizidie wurde als Dauer für die „t > MHK“ in Tierversuchen für Penicilline ein Wert von 33-40% des Dosierungsin-tervalles ermittelt (Craig 1996; Drusano & Craig, 1997). Dieser Wert wurde in Tiermodellen und klinischen Studien in verschiedenen Indikatio-nen bestätigt (Woodnutt und Berry, 1999; Drusano & Craig,1997; Dagan 2000, Hoberman et al 1997). Zusätzlich tragen entsprechend langanhaltende Wirkstoffkonzentrationen durch den bakteriziden Effekt zur Ver- ringerung der Resistenzentwicklung bei (Craig 1996). Die in verschiedenen Tiermodel- len gezeigte Wirksamkeit dieser DDD wurde durch umfangreiche klinische Studien bestätigt (Beghi et al 1995, Cazzola et al 1995, Weich-Jung et al 1996; Calver et al 1997). Mit einer DDD von 2 x 500 mg ist auf bei empfindlichen Erregern diese Vorraus- setzung nicht gegeben.

Literaturverzeichnis

Beghi, G.; Berni,F.;Carratu,L. et al. 1995. Efficacy and Tolerability of Azithromycin versus Amoxicillin/Clavulanic Acid in Acute Purulent Exacerbation of Chronic Bronchitis. J Chemother 7:146-52. Calver,A.D.; Walsh,N.S.; Quinn,P.F. et al. 1997. Dosing of amoxicillin/clavulanate given every 12 hours is as effective as dosing every 8 hours for treatment of lower respiratory tract infection. Lower Respiratory Tract Infection Col- laborative Study Group. Clin Infect Dis 24:570-4. Cazzola,M.; Vinciguerra,A., Geghi, G.F. et al. 1995. Comparative Evaluation of the Clinical and Microbiological Efficacy of Co-Amoxiclav vs Cefixime or Ciprofloxacin in Bacterial Exacerbations of Chronic Bronchitis. J Chemo- ther 7:432-441. Craig,W.A.; Ebert,S.C.; Watanabe,Y. 1995. Differences in time above MIC required for efficacy of beta.lactams in animal infection models 35th ICAAC San Fran- cisco 17-20 September Craig, W.A. 1996. Antimicrobial resistance issues of the future. Diagn Microbiol Infect Dis 25:213. Drusano,G.L.; Craig,W.A. 1997. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics in the selection of antibiotics for respiratory tract infections. J Chemother 9, Suppl 3:38-44. Weich-Jung, C.; Quinn,P.F.; O'Doherty,B.; et al. 1996. Efficacy of twice-daily dosing of Augmentin in recurrent tonsillitis1st ECC,Glasgow ,14-17 May, W 178.

218 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Woodnutt,G.; Berry,V.; Bryant,J. 1996. Evaluation of reduce dosing schedule of amoxicillin (AMX) using two pharmacodynamic models. 36th ICAAC, New Or- leans, Louisiana, Poster A40. Woodnutt,G.; Berry,V. 1999. Two pharmacodynamic models for as-sessing the efficacy of amoxicillin-clavulanate against experimental respiratory tract infections caused by strains of Streptococcus pneu-moniae. Antimicrob Agents Chemother 43:35-40.

Fachinformation Augmentan i.v., Juli 2003

35 VFA Seite 87 GlaxoSmithKline N04B C04 ReQuip® (Ropinirol)

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für eine neue DDD

DDD 3 mg oral

Begründung Begründung: In klinischen Studien wurde eine signifikante Wirksamkeit bereits bei 3 mg/Tag nachgewiesen (siehe: Korczyn AD et al., Acta Neurol Scand 2002;106:200- 204). In Übereinstimmung damit heisst es in der aktuellen FI (Juli 2002) unter 4.2 Do- sierung: „Ein Ansprechen auf die Behandlung kann bei einer Dosierung von 3 – 9 mg Ropinirol/Tag erwartet werden“. Die Tagesdosis von 3 mg ist daher die erste Zieldosis, auf die die Patienten eingestellt werden sollten. Laut Marktanalyse wird im klinischen Alltag auch so verfahren.

Literaturverzeichnis

Korczyn AD et al., “Dosing with ropinirole in a clinical setting”. Acta Neurol Scand 2002;106:200-204 ReQuip-Fachinformation, Stand Juli 2002

36 VFA Seite 88 GlaxoSmithKline A04AA01 ZofranTM (Ondansetron)

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

219 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Vorschlag für eine neue DDD

A04AA01 Zofran DDD: 16 mg oral, 8 mg parente-ral

Begründung Begründung: Bedingt durch einen „First pass effekt“ beträgt die Bio-verfügbarkeit von den oralen Darreichungsformen von Zofran etwa 60%. Dementsprechend ist bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen bei Chemotherapie (der wichtigsten und ge- bräuchlichsten Indikation von Zofran®) die Dosierung wie folgt:

Am Tag der Chemotherapie: 8 mg Zofran® i.v.

An den Folgetagen: 2 x 8 mg Zofran® oral (morgens und abends).

Zofran® Suppositorien für die rektale Anwendung sind in Deutschland nicht im Handel.

Literaturverzeichnis/Anlagen

1. Fachinformation Zofran 2. Clinical Study; Oncology 1997;54:7-14; A. du Bois, C.J. McKenna et all 3. Annals of Oncology; 60:805-810 1995; Italian Group for Antemetic Research; Ondansetron versus granisetron, both combinned with dexamethasone

37 VFA Seite 90 Grünenthal N02AE01 Buprenorphin (transdermal)

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für eine neue DDD

N02AE01 Buprenorphin (transdermal) 1,05 mg TD

Begründung Wichtige Produkteigenschaften

Transdermale Buprenorphin-Pflaster ermöglichen eine konstante Arzneistoff- Freisetzung über einen Zeitraum von 72 Stunden. Der Wirk-stoff ist homogen in einer Polymermatrix verteilt. Proportional zur Größe der Arzneistoffmatrix ergeben sich unterschiedliche Freiset-zungsraten von Buprenorphin:

Transtec 35 µg/h, Transtec 52,5 µg/h und Transtec 70 µg/h.

220 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Aufgrund der Matrixtechnologie ist eine präzise Kontrolle der Arzneistoff-Abgabe selbst dann noch gegeben, wenn das Pflaster beschädigt oder zerschnitten wird. Obwohl die Zulassung kein Zerschneiden des Pflasters vorsieht und die Grünenthal GmbH auch in keiner Weise dieses Vorgehen unterstützt, zeigt die klinische Erfahrung aus der Beo- bachtung des Marktes, dass verordnende Ärzte die Buprenorphin Matrixpflaster zerschneiden (lassen). Dies geschieht entweder, um eine geringere Tagesdosis als 0,84 mg Buprenorphin zu erreichen (Zerteilen von Transtec 35 µg/h) oder um Kosten zu reduzieren z. B. Zerteilen von Transtec 70 µg/h, was günstiger ist als zwei Pflaster zu 35 µg/h.

Der Anteil zerschnittener Transtec 35 µg/h – Pflaster betrug in zwei PMS Studien in Belgien und Spanien 3,3 %. Insgesamt schätzen wir den Anteil an zerschnittenen Transtec-Pflastern (aus medizinischen und/oder Kostengründen) in Deutschland auf 5 %.

Berechnung der verschriebenen Tagesdosis

Daten aus PMS – Studien

Im Zeitraum September 2001 bis Juli 2002 wurde eine Anwendungsbeobachtung bei 13.179 Patienten in Deutschland durchgeführt (Anlage 1 + 2). Die mittlere initiale Dosis betrug 39,63 µg/h entsprechend 0,95 mg /Tag. Die mittlere Erhaltungsdosis am Ende des Dokumentationszeitraums nach durchschnittlich 61 Tagen betrug 43,64 µg/h entsprechend 1,05 mg /Tag.

Daten aus der Marktforschung

IMS führt in „Der Pharmazeutische Markt“ für 2003 folgende Absatzzahlen für Transtec auf (Anlage 3):

Transtec 35 µg/h 1.784.000 units Transtec 52,5 µg/h 842.000 units Transtec 70 µg/h 578.000 units

Daraus errechnet sich eine mittlere Tagesdosis von 1,1 mg /Tag. Nicht berücksichtigt ist hierbei der Anteil von zerteilten Pflastern. Unterstellt man einen Anteil von 5 % zerteilten Pflastern ergibt sich eine Tagesdosis von 1,05 mg an transdermalem Bupre- norphin.

Schlussfolgerung Zur Berechnung der DDD für transdermales Buprenorphin kommen zwei unterschiedliche Ansätze zum gleichen Ergebnis. Sowohl die klinischen Daten aus der Anwen- dungsbeobachtung als auch die Marktdaten zeigen eine übereinstimmende mittlereTagesdosis von trandermalem Buprenorphin von 1,05 mg.

Anlagen

221 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Abschlussbericht PMS-Studie Transtec Tabellen zum Bericht PMS-Studie Transtec IMS: Der Pharmazeutische Markt 2003, N02A

38 VFA Seite 92 Hoffmann-La Roche A04AA02 Granisetron (parenteral)

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für eine neue DDD neue DDD: 1 mg P (statt 3 mg P)

Begründung In grossen randomisierten Studien hat sich die Einmalgabe von Granisetron sowohl in der Dosierung von 10 mg/kg (etwa 0,7 mg absolut) i.v.1, 2, als auch in der Dosierung 2 mg p.o.3, 4 als gleichwertig zur Gabe von 3*0,15 mg/kg Ondansetron (32 mg) i.v. er- wiesen.

In den USA wird deshalb bereits seit Mitte der 90er-Jahre die tägliche Granisetron- Einmalgabe von 10 mg/kg als Standarddosierung für moderat und hoch emetogene Chemotherapien empfohlen.

Verschiedene Arbeiten zeigen, dass beim überwiegenden Teil der Patienten ein Nach- dosieren innerhalb der ersten 24 Stunden auch im klinischen Alltag, weder bei Grani- setron 3 mg i.v.5, noch bei Granisetron 1 mg i.v.6 notwendig ist.

Nach einer Übereinkunft aller Experten auf dem Gebiet der Antiemese empfehlen MASCC, ASCO und ESMO den Einsatz der jeweiligen niedrigsten voll wirksamen Do- sierung (im Falle von Granisetron 10 mg/kg) als Standarddosierung bei moderat und hoch emetogener Chemothe-rapie.

1 Perez et al, Cancer J Sci Am (1998); 4 (1): 52 – 58 (623 Patienten) 2 Navari et al, J Clin Oncol (1995); 13 (5): 1242 – 1248 (987 Patienten) 3 Gralla et al, J Clin Oncol (1998); 16 (4): 1568 – 1573 (1054 Patienten) 4 Perez et al, J Clin Oncol (1998); 16 (2): 754 – 760 (1085 Patienten) 5 Ihbe-Heffinger, Eur J Cancer (2000); Abstract PP30 (170 Patienten)

222 Anhang: Unterlagen der Hersteller

6 Dranitsaris et al, Support Care Cancer (2001); 9: 611 – 618 (195 Patienten)

39 VFA Seite 94 Hoffmann-La Roche L03AB11 Peginterferon alfa-2a

Vorschlag für einen separaten ATC-Code für pegylierte Interferone

Derzeit sind alle Interferone unter dem ATC-Code L03AB 01 bis 13 aufgeführt, unab- hängig von den Unterschieden in der Indikation, der Pharmakologie, der chemischen Struktur und der Wirksamkeit.

Peginterferon alfa-2a ist zur Behandlung der chronischen Hepatitis C zugelassen.

Die Pegylierung von Interferon alfa stellt eine innovative Weiterent-wicklung dar, die zur substanziellen klinischen und pharmakologischen Verbesserung des nativen Inter- feron alfa geführt hat. Die Ansprechraten in der Therapie der Hepatitis C haben sich dadurch verdoppelt. Deshalb ist eine Differenzierung innerhalb des ATC-Codes notwendig.

In der Schlussfolgerung der Schriftenreihe „Health Technology Assessment“ des DIMDI über die antivirale Therapie bei Patienten mit chronischer Hepatitis C in Deutschland wird die Therapie der Hepatitis C mit pegyliertem Interferon plus Ribavirin empfohlen. Weiterhin wird postuliert, dass die Hepatitis C-Therapie mit pegyliertem Interferon plus Ribavirin den bisherigen Standard mit Interferon und Ribavirin ablösen wird (Siebert et al. HTA des DIMDI, 2003).

Diese Aussage macht deutlich, dass eine klare Unterscheidung zwischen nativem In- terferon alfa und pegyliertem Interferon alfa im ATC-Code erfolgen muss.

Begründung Laut ATC-Klassifikation ist „die Untergliederung nach dem Wirkungsmechanismus häu- fig recht grob“ und „auf allen ATC-Ebenen können ATC-Codes gemäß den pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels zugeordnet werden“. Die Erkenntnisse zur Pharmakologie, die im beantragten Fall zu signifikant höherer Wirksamkeit führen, sind der Grund für den vorliegenden Änderungsantrag. Pegyliertes Interferon alfa-2a ist kein Prodrug von Interferon alfa, sondern ein neu synthetisiertes Molekül mit einer Pharma- kologie, die mit der von nativem Interferon alfa nicht vergleichbar ist. Dies wird im Fol- genden erläutert.

Einführung Die Wirksamkeit der Interferon-alfa (IFNa)-Therapie bei der Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) ist durch bestimmte Eigenschaften des Proteins begrenzt, zu denen eine geringe Stabilität, eine kurze Halbwertszeit und die Immunogenität zählen.

223 Anhang: Unterlagen der Hersteller

In verschiedenen Studien reicht die Halbwertszeit von IFNa nach intramuskulärer (i.m.) oder subkutaner (s.c.) Injektion von 4 bis 16 Stunden mit Spitzen- Serumkonzentrationen nach etwa 3 bis 8 Stunden (Fachinformation Roferon). 24 Stun- den nach intravenöser (i.v.), i.m. oder s.c. Gabe verbleibt nur wenig oder kein feststell- bares IFNa im Serum (Reddy et al., 2002). Diese Eigenschaften haben mehrere wichtige Konsequenzen. Häufige Dosierungen von IFNa sind erforderlich, um therapeutisch wirksame Konzentrationen im Plasma zu erzielen. Bei der Therapie der CHC wird her- kömmliches IFNa dreimal wöchentlich verabreicht, aber selbst mit diesem Regime kann es nach jeder Dosis zu großen Fluktuationen der Serumkonzentrationen kommen, die Spitzen und Täler der Arzneimittelkonzentration zur Folge haben. Es stellt sich kein „steady state“ ein. Die Spitzenkonzentrationen des Arzneimittels gehen mit einer hohen Rate unerwünschter Wirkungen wie Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Myalgie und Schwindel einher, die die Verträglichkeit des herkömmlichen IFNa beein- trächtigen (Perry und Jarvis, 2001). Die Konzentrationstäler des Arzneimittels sind Zeitphasen, in denen sich IFNa nicht im Kreislauf befindet und somit die virale Sup- pression nicht aufrechterhalten wird, was wiederum zu einem Virusrebound führen kann (Lam et al., 1997).

Pharmakologie von Peginterferon alfa-2a

Die Pegylierung ist ein anerkanntes Verfahren, um die intrinsische Aktivität biologisch aktiver Proteine durch die Ankopplung nicht-toxischer inerter PEG-Moleküle zu stei- gern. Die Größe und Struktur des PEG sowie das verwendete Pegylierungsverfahren sind Faktoren, die die biologische Aktivität eines pegylierten Proteins beeinflussen. Erhöht man die PEG-Masse, nimmt die biologische Aktivität eines pegylierten Proteins in vitro ab, aber umgekehrt wird dadurch in vivo seine biologische Aktivität erhöht, was klinisch von höchster Relevanz ist.

Bei Peginterferon alfa-2a werden durch die Ankopplung eines großen verzweigten 40 kD PEG-Polymers an IFNa-2a anhaltende therapeutische Serumkonzentrationen erzielt, die es möglich machen, das Dosierintervall auf eine einmal wöchentliche Gabe zu verlängern (Kozlowski et al., 2001). Ein erhöhtes anhaltendes virologisches Anspre- chen („sustained virological response“ SVR) kann durch Erzielung einer na-hezu konstanten und ausreichenden Exposition von Peginterferon alfa-2a gegenüber dem Virus erreicht werden (Zeuzem et al., 2000). Darüber hinaus verbessert die wöchentliche Gabe die Lebensqualität der Patienten (Reddy, 2000; Rasenack et al., 2002; Bernstein et al., 2003). (Tabelle 1, S.96)

Bei Peginterferon alfa-2a wird ein verzweigtes Pegylierungsreagens verwendet, das aus zwei Monomethoxy-PEG-Ketten besteht. Diese Ketten haben jede ein durch- schnittliches Molekulargewicht von 20 kD und sind über eine Urethanbindung an ein Lysinmolekül gekoppelt – eine an die e-Aminogruppe und die andere an die a- Aminogruppe des Lysins. Die Carboxylgruppe des Lysins wird wiederum zu N- Hydroxysuccinimidester umgewandelt, der mit der freien Aminogruppe des IFNa-2a eine stabile nicht hydrolisierende Amidbindung bilden kann (Bailon et al., 2001), so

224 Anhang: Unterlagen der Hersteller

dass Peginterferon alfa-2a als gebrauchsfertige Injektionslösung zur Verfügung steht. Peginterferon alfa-2a ist damit ein neues Molekül und kein Prodrug des IFNa.

Peginterferon alfa-2a weist im Vergleich zu nativem IFNa eine anhaltende Resorption, ein begrenztes Verteilungsvolumen, eine verlängerte Halbwertszeit sowie eine reduzierte Clearance auf. Die reduzierte Clearance ist begründet auf einer vorranging hepatischen Eliminierung im Gegensatz zur renalen Eliminierung bei nativen Interferonen. (Tabelle 2, S. 97)

Als Folge werden nach einer s.c. Einzeldosis über eine ganze Woche anhaltende maximale therapeutische Serumkonzentrationen von Peg-interferon alfa-2a erzielt, die für 7 Tage eine zuverlässige antivirale Aktivität entfalten und ein einfaches einmal wö- chentliches Dosierungsschema ermöglichen. Nach 6-8 Wochen erreichen die Serum- spiegel von Peginterferon alfa-2a das Steady state, und danach kommt es zu keiner weiteren Arzneimittelakkumulation. Wie das niedrige Verhältnis der Spitzen- zu Talspiegel zeigt, ist die Fluktuation der Serumkonzentrationen gering, was zu einem ausgedehnten Viruskontakt und zu ge-ringeren unerwünschten Wirkungen führt. Pegin- terferon alfa-2a hat ein begrenztes Verteilungsvolumen und findet sich hauptsächlich in Blut und Leber. Daher kann Peginterferon alfa-2a unabhängig vom Körpergewicht in einer fixen, einmal wöchentlichen Dosierung von 180 µg verabreicht werden. Peginter- feron alfa-2a wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert, und die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik wird bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunk- tion nicht wesentlich beeinflusst. Deshalb sind bei diesen Patienten keine Dosisanpas- sungen von Peginterferon alfa-2a erforderlich. Standard ist die einmal wöchentlich verabreichte Dosis von 180 µg für alle Patien-ten unabhängig von Geschlecht, Alter, Kör- pergewicht, Nierenfunktion oder Zirrhose.

Wirksamkeit von Peginterferon alfa-2a bei der Therapie der Hepatitis C

Die Monotherapie der chronischen Hepatitis C (CHC) mit nativem In-terferon alfa (IF- Na) führt zu einem anhaltenden virologischen Anspre-chen (SVR) bei <20 % der Pati- enten (McHutchison et al., 1998; Zeu-zem et al., 2001). Diese niedrige Ansprechrate stellte bei der Therapie von Patienten mit CHC eine große Herausforderung dar. IFNa in Kom-bination mit Ribavirin (RBV) ist wirksamer, d.h. 6 Monate nach einer 48- wöchigen Therapie wird ein SVR bei 38 bis 43 % der Patienten er-zielt (Poynard et al., 1998; McHutchinson et al., 1998) (Tabelle 3). Das Ansprechen auf die Monotherapie mit herkömmlichem IFNa ist durch eine kurze Halbwertszeit, starke Fluktuationen der therapeuti-schen Wirkstoffspiegel und kurze Dosierintervalle begrenzt. Dieses pharmakokinetische Profil und die Kinetik des Hepatitis-C-Virus (HCV) haben die Diskussion einer einmal täglichen Dosierung der Interferone in Gang gesetzt (Zeuzem, 1999). Die Kombination mit RBV verlängert zwar nicht die Halbwertszeit von IFNa, erhöht aber die anhaltenden Ansprechraten. Der genaue Mechanismus dieses Effekts ist noch unklar.

Die Monotherapie mit Peginterferon alfa-2a wurde bei Patienten mit CHC intensiv ge- prüft. In die Studien waren Patienten eingeschlossen, deren Erkrankungen als schwieriger zu behandeln gelten: Patienten mit arzneimittelresistenten Virus-Genotypen, ho-

225 Anhang: Unterlagen der Hersteller

her Viruslast und Zir-rhose sowie Schwarze. Zurzeit läuft ein groß angelegtes klini- sches Studienprogramm, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Peginterferon alfa- 2a/RBV-Kombinationstherapie zu untersuchen. Die Ergebnisse von vier dieser Studien in bezug auf die Kombination mit Ribavirin an sich (Fried et al. 2001), die optimale Dauer der Therapie und die opti-male Dosierung von Ribavirin (Hadziyannis et al. 2004), die Therapie von HIV/HCV-Koinfizierten (Torriani et al. 2004) sowie von CHC- Patienten mit normalen GPT-Werten (Normal-ALT) (Zeuzem et al. 2003) liegen mittlerweile vor.

Die Ergebnisse des klinischen Studienprogramms belegen, dass Pegin-terferon alfa-2a in Kombination mit RBV Ansprechraten erzielt, die zuvor mit Standardinterferonen nie erreicht wurden. Die Monotherapie mit Peginterferon alfa-2a ist wirksamer als die IFNa- Monotherapie und führt zu einer SVR-Rate von 39 % im Vergleich zu 19 % bei Patien- ten, die mit nativem IFNa behandelt wurden (Zeuzem et al., 2000a) (Tabelle 3). Eine Metaanalyse der Daten von 1.130 IFN-naiven Patienten ergab, dass mit der Peginter- feron alfa-2a-Monotherapie SVR-Raten erreicht werden, die jenen entsprechen, die bei CHC-Patienten mit oder ohne kompensierte Zirrhose mit IFNa/RBV- Kombinationstherapie erzielt werden (Pockros et al., 2000) (Tabelle 3, S. 99).

Darüber hinaus haben die Ergebnisse der klinischen Studien gezeigt, dass Peginterfe- ron alfa-2a bei Patienten, deren Erkrankungen als schwieriger zu behandeln gelten, eine im Vergleich zur herkömmlichen Therapie bis zu vierfach stärkere Wirksamkeit entfaltet, d. h. bei Pati-enten mit Zirrhose, mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion und bei Schwarzen (Heathcote et al., 2000a; Pockros et al., 2000; Zeuzem et al., 2000a; Shiff- man et al., 2000). Peginterferon alfa-2a führt auch zu einem statistisch signifikant besseren histologischen Ansprechen im Vergleich zur herkömmlichen IFNa-Therapie. Be- merkenswert ist, dass das histologische Ansprechen auch bei virologischen Non- Respondern beobachtet wurde (Heathcote et al., 2000; Pockros et al., 2000). Das Si- cherheitsprofil von Peginterferon alfa-2a in diesen Monotherapiestu-dien glich in Bezug auf Art und Häufigkeit unerwünschter Wirkungen und abnormer Laborwerte sowie auf den Prozentsatz der Patienten, die die Therapie abbrachen, dem von herkömmlichem IFNa.

Als Standardtherapie der Hepatitis C gilt heute die Kombinationsthera-pie aus Pegin- terferon plus Ribavirin.

Der Einsatz der Kombinationstherapie mit Peginterferon plus Ribavirin ist sowohl unter medizinischen als auch unter ökonomischen Gesichts-punkten für die initiale Behand- lung von Patienten mit chronischer He-patitis C zu empfehlen, die damit den bisherigen Standard mit Interfe-ron und Ribavirin ablösen wird (Siebert et al. HTA des DIMDI, 2003).

226 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Literaturverzeichnis/Anlagen

Bernstein D, Kleinman L, Barker CM, et al. Relationsship of Health-Related Quality of Life to Treatmnet Adherence and Sustained Re-sponse in Chronic Hepa- titis C Patients. Hepatology 2002; 35:704-708. Bailon P, Palleroni A, Schaffer CA et al. Raional design of a potent, long-lasting form of interferon: a 40 kDa branched polyethylene glckol-conjugated interferon alfa-2a for the treatment of hepatitis C. Bioconjugate Chem. 2001; 12: 195-202. Fachinformation Roferon Fachinformation Pegasys Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus Ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 343:975-982. Hadziyannis SJ, Hoel Sette Jr. MD, Morgan RT, et al. Peginterferon alfa-2a (PEGASYS®) and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: A randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann. Int. Med. 2004; 140: 370-381. Harris JM, Martin NE, Modi M. Pegylation; A novel process for Modify-ing Pharmacoki- netics. Clin. Pharmacokinet. 2001; 40 (7):539-551. Heathcote EJ, Shiffman ML, Cooksley GE, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C and Cirrhosis. New Engl J Med 2000; 343:1673–1680. Kozlowski A, Charles SA, Harris JM. Development of Pegylated Inter-ferons for the treatment of Chronic Hepatitis C. BioDrugs 2001; 15 (7); 419-429 Lam NP, Neumann AU, Gretch DR, et al. Dose dependent acute clear-ance of hepatitis C genotype 1 virus with interferon alfa. Hepatology 1997; 26(1):226-31. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepati-tis C. N Engl J Med 1998;339:1485–1492. Perry CM, Jarvis B. Peginterferon-a-2° (40kD). A Review of its Use in the Managemnet of Chronic Hepatitis C; Drugs 2001; 61(15): 2263-2288 Pockros PJ, Heathcote EJ, Shiffman ML, et al. Efficacy of pegylated (40KDA) interferon alfa-2A (Pegasys™) in randomized trials of pa-tients with chronic hepatitis C, with and without cirrhosis: correlation of virological responses with baseline liver histology and genotype. Hepatology 2000;32(4, pt 2):442A. Poynard T, Marcellin P, Lee S, et al. Randomised trial interferon a2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon a2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. Lancet 1998;352:1426–1432.

227 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Rasenack J, Zeuzem S, Feinman SV, et al. Peginterferon alfa-2a (40KDA) (Pegasys™) improves HR-QOL outcomes compared with un-modified interferon alfa- 2a (Roferon-A®) in patients with chronic hepa-titis C. Pharmacoeconom- ics 2003; 21 (5); 341-349. Reddy KR. Controlled-release, pegylated, liposomal formulations: new mechanisms in the delivery of injectable drugs. Ann Pharmacother. 2000;34:915-923. Reddy KR, Modi MW, Pedder S. Use of peginterferon alfa-2° (40KD) for the treatment of hepatitis C. Advanced Drug Delivery Reviews 2002; 54:571-586 Siebert U, Sroczynski G, GEHMO group, HTA Expertenpanel für Hepati-tis C. Antivira- le Therapie bei Patienten mit chronischer Hepatitis C in Deutschland. Medizinische und ökonomische Evaluation der initialen Kombinationsthe- rapie mit Interferon/Peginterferon und Ribavirin. Health Technology As- sessment des DIMDI, Band 8 2003 Shiffman ML, Fromm H, Mills P, et al. Enhanced efficacy of pegylated (40KDA) interferon alfa-2a (Pegasys™) compared with interferon alfa 2-a (Roferon-A®) for chronic hepatitis C in blacks. Hepatology 2000;32(4, pt 2):348A. Torriani F J et al. Final results of APRICOT: a randomized, partially blinden, international trial evaluating Peginterferon alfa-2a (40 KD) (Pegasys) + Ribavirin (Copegus) vs Interferon alfa-2a + Ribavirin in the treatment of HCV in HIV/HCV co-infection. 11th CROI, San Fran-cisco 2003, Abstract 112 Zeuzem S. Clinical implications of hepatitis C viral kinetics. J Hepatol 1999;31(suppl 1):61–64. Zeuzem S, Feinman V, Rasenack J, et al. Peginterferon alfa-2a in pa-tients with chronic hepatitis C. N Engl J Med 2000;343:1666–1672. Zeuzem S, Herrmann E, Lee J-H, et al. Viral kinetics in patients with chronic hepatitis C treated with standard or peginterferon alpha 2a. Gastroenterology 2001;120 (suppl 6):1438–1447. Zeuzem et al. International, multicenter, randomized, controlled study for the treatment of patients with chronic Hepatitis C and persistently normal ALT levels with Peginterferon alfa-2a (40KD) (PEGASYS®) and Ribavirin (COPEGUS®). Hepatology 2003; 38, 4 (suppl.1), Abstract 317 Zeuzem S, Welsch C, Herrmann E. Pharmacokinetics of Peginterferons. Sem. Liv. Dis. 2003; 23 (S.1); 23-28

40 VFA Seite 102 Hoffmann-La Roche und Novartis M05BA Bisphosphonate

228 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Vorschlag Es wäre wünschenswert, ein Gruppensplitt im ATC-Code vorzunehmen, mit dem Ziel die Indikationen Osteoporose, Onkologie und Morbus Paget getrennt auszuweisen. Nur auf diese Weise kann ein adäquater Arzneimittelverbrauch der Bisphosphonate in diesen drei wichtigen und medizinisch strikt getrennten Anwendungsgebieten in Deutschland monitoriert werden.

Begründung Unterschiedliche Indikationsgebiete

Die Substanzen der Bisphosphonate sind in den folgenden Indikatio-nen zugelassen: (Tabelle, S. 102)

Aus dieser Auflistung wird ersichtlich, dass es drei Indikationsgebiete gibt. Der besseren Übersicht wegen, möchten wir die ATC-Codes in Verbindung mit der Indikation präzise darstellen. (Tabelle, S. 104)

Begrüßenswert wäre es, wenn konkrete arzneiverbrauchstechnische Aussagen zu den Indikationen Osteoporose, Onkologie und Morbus Paget getroffen werden könnten.

Die Indikationen Osteoporose und Onkologie haben arzneimittel-verbrauchstechnisch sicherlich einen höheren Stellenwert als die Indikation Morbus Paget. Es wäre zu über- legen, ob aus diesem Grund die Indikation Morbus Paget eine der Hauptindikationen Osteoporose bzw. Onkologie zugerechnet werden könnte.

Unterschiedliche Dosierungen

Die Dosierung in den verschiedenen Indikationsgebieten ist stark different, die primäre Zielsetzung in der Therapie unterschiedlich. Hauptziel in der Therapie der Osteoporose ist die langfristige Verhinderung von Frakturen bedingt durch verlangsamten Knochen- abbau. In der Therapie von Knochenmetastasen zählt für die Tumorpatienten in erster Linie die rasche, dauerhafte Schmerzlinderung, verursacht durch tumorstimulierte Kno- chenzerstörung und in zweiter Linie die Verringe-rung bzw. Verhinderung von Fraktu- ren.

So werden nur die „neueren“ Bisphosphonate wie Ibandronsäure und Zoledronsäure in der Tumortherapie mit einer DDD von 4mg pro Be-handlungszyklus angegeben.

Die erste Generation der Bisphosphonate wie Etidronsäure, welches in der Hauptindi- kation der Osteoporose eingesetzt wird, wird nach „DDD-Info“ (2) im ATC-Code mit 0,4g (400mg) ausgewiesen.

Unterschiedliche Pharmakologie

229 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Darreichungsformen zur Verfügung. Die der Gruppe der Bisphosphonate mit hoher antiresorptiver Potenz zugeordneten Wirkstoffe werden überwiegend supportiv bei Tu- morpatienten in parenteralen Darreichungsformen angewendet.

Schlußfolgerung Aus den Unterschieden in:

1. den Indikationsgebieten 2. der Dosierung 3. der Pharmakologie wird deutlich, dass eine Trennung der Bisphosphonate zumindest in die Indikation Os- teoporose und Onkologie als Gruppensplitt im ATC-Code erfolgen sollte.

Dieses Aussage ware in Übereinstimmung mit den “Richtlinien für die ATC- Klassifikation und die DDD-Festlegung” (3):

Ein Arzneimittel kann mehr als einen ATC-Code erhalten, wenn es in zwei oder mehr Dosierungsstärken oder Zubereitungen mit eindeutig unterschiedlicher therapeutischer Anwendung verfügbar ist.

Literatur

Fachinformationen der Hersteller

ATC-Index mit DDD-Angaben, WIdO 2004

Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung-GM; DIMDI

41 VFA Seite 107 Janssen-Cilag G04B D04 Oxybutynin-Hydrochlorid

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für eine neue DDD

Generischer Name Oxybutynin-Hydrochlorid DDD

G04B D04 10 mg

Begründung Lyrinel®UNO stellt die retardierte Formulierung des Wirkstoffes Oxy-butynin- Hydrochlorid dar, welches auf der innovativen OROS-Technologie basierend erstmals

230 Anhang: Unterlagen der Hersteller

eine flexible, schweregrad- und be-darfsgerechte Therapie der Symptome der überak- tiven Blase (Harnin-kontinenz, imperativer Harndrang, häufiges Wasserlassen) ge- währleistet. Es stehen Retard-Tabletten in drei verschiedenen Dosierungsstärken zur Verfügung: 5/ 10/ 15mg

Lyrinel®UNO ist in den USA unter dem Produktnamen DITROPAN XL™ und in Eng- land als Lyrinel XL™ seit mehreren Jahren erhältlich. In Deutschland wird die Einfüh- rung im Oktober 2004 erfolgen. Einfüh-rungen in weiteren europäischen Ländern sind für die nächsten Jahre geplant.

Die derzeitige DDD für die unretardierte Formulierung von Oxybutynin Hydrochlorid beträgt 15 mg. Gewöhnlich werden hierbei für die tägli-che Therapie der überaktiven Blase 3 x 5 mg verabreicht.

Eine rationale Begründung zur Verminderung der durchschnittlichen rechnerischen Tagesdosis kann durch folgende Punkte belegt werden:

1. Pharmakokinetisches und pharmakodynamisches Profil von Ly-rinel®UNO 2. Klinische Studien (fixe und variable Dosierungen) zu Lyri-nel®UNO 3. Marktforschungsdaten: USA und England

1. Pharmakokinetisches und Pharmakodynamisches Profil von Lyrinel Uno

Lyrinel®UNO gehört zur Klasse der Anticholinergika und besitzt sowohl anticholinerge als auch spasmolytische Eigenschaften. Direkt am Detrusor-Muskel der Harnblase bewirkt es die Entspannung der glatten Muskulatur, reduziert Detrusor-Kontraktionen, erhöht die Blasenkapa-zität und verzögert somit den Drang zu urinieren. (Abb. S. 108)

1.1. OROS-Technologie

Es handelt sich hierbei um eine Kapsel, welche von einer semiperme-ablen Membran umgeben ist. Einströmende Flüssigkeit führt sukzessive zum Ausdehnen des Polymers und somit zu einer konstanten Freisetzung der aktiven Substanz durch die Austrittsöff- nung der Kapsel über 24 Stunden.

1.2. Resorption und Bioverfügbarkeit

Lyrinel®UNO weist aufgrund eines optimalen pharmakokinetischen Profils im Vergleich zu konventionellem Oxybutynin eine deutlich bes-sere Wirksamkeit und Verträglichkeit auf.

Die Resorption erfolgt primär im unteren Gastrointestinaltrakt. Hierdurch weist Lyri- nel®UNO eine 53% höhere Bioverfügbarkeit als konventionelles Oxybutynin auf. Durch die kontrollierte Freiset-zung des Wirkstoffes über 24 Stunden werden, bei gleichblei- bender erhöhter Wirksamkeit, Schwankungen des Plasmaspiegels mini-miert.

231 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Bedingt durch einen geringen „First Pass“ Metabolismus mit reduzierter Desethyloxy- butynin-Bildung (-31%) treten weniger anticholinerge Nebenwirkungen auf.

Siehe Diagramm im Anschluss an die Stellungnahme!

Folglich ist zur Erzielung der gleichen Wirksamkeit eine geringere Dosis von Lyrinel Uno im Vergleich zu konventionellem Oxybutynin erforderlich. Zudem führt die verabreichte geringere Dosis einerseits sowie die reduzierte Bildung des Metaboliten andererseits zu einer besseren Verträglichkeit von Lyrinel Uno insgesamt.

Die erhaltenen Ergebnisse konnten klinisch in den folgendenden Studien verifiziert werden.

2. Klinische Studien

Das klinische Studienprogramm setzt sich zusammen aus

3 randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Dosiseskalations- Studien 2 randomisierten, doppelblinden Fixdosis-Studien

2.1 Dosiseskalations-Studien

Es handelt sich hierbei um drei kleinere Studien, die zur optimalen Dosisfindung und zum Vergleich gegenüber Placebo bzw. konventio-nellem Oxybutynin durchgeführt wurden. (Tabelle, S. 109)

Besonders konnten Anderson et al. die Beziehung zwischen der Dosis-eskalation und der entsprechenden Nutzen-Risiko-Bewertung nachwei-sen. (Abb. S. 110)

2.2. Fixdosis-Studien

Aufbauend auf den Ergebnissen der Dosiseskalations-Studien wurden zwei vergleichende Fixdosis-Studien (OBJECT & OPERA) durchge-führt, die einen direkten Ver- gleich von 10 mg Lyrinel gegenüber 4 mg Tolderodin (OBJECT 2 x 2 mg Tolterodin; OPERA 4 mg retard Toltero-din ; DDD: 4 mg) erlauben.

Lyrinel®UNO ist signifikant wirksamer als Detrusitol® in der Reduzierung

der Urge-Inkontinenz-Episoden (p=.03)der Inkontinenz-Episoden insgesamt (p=.02)

der Miktionsfrequenz (p=.02)

Im Vergleich zu Detrusitol®retard zeigt Lyrinel®UNO signifikant bessere Wirksamkeit

in der Reduktion der Miktionshäufigkeit (p=.003)

die Kontinenz („vollkommene Trockenheit“) zu erreichen (p=.03) und

232 Anhang: Unterlagen der Hersteller

vergleichbare Wirksamkeit in der Reduktion der Urge-Inkontinenz-Episoden

Die beiden Fixdosis-Studien zeigten eindeutig, dass Lyrinel®UNO in einer Dosierung von 10 mg in der Wirksamkeit wie auch im Nebenwir-kungsprofil mindestens gleichwertig gegenüber der empfohlenen DDD von Tolterodin 4 mg ist.

3. Marktforschungsdaten: USA und England

Nachfolgend geben die beiden Graphen die durchschnittlich täglich eingenommene Dosis für die auf der OROS-Technologie basierenden Oxybutynin-Hydrochlorid Formu- lierung in den USA und England wie-der. Insbesondere ist auf die Dosisverteilung zwischen 5 mg und 10 mg hinzuweisen, die in beiden Ländern auffallend übereinstimmt. (Abbildungen S. 111)

Hierbei nehmen mindestens 80% der Patienten eine durchschnittlich tägliche Dosis von < 10 mg Oxybutynin-Hydrochlorid ein, sodass die rechnerisch ermittelte mittlere Tagesdosis sogar unter 10 mg Oxybu-tynin-Hydrochlorid liegt. (Abbildungen S. 112)

42 VFA Seite 113 Janssen-Cilag N05A X08 Risperidon

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für eine neue DDD 4,0 mg

Medizinische Begründung In den letzten Jahren ist es zu einer Reduktion der durchschnittlich verwendeten Dosie- rungen auf ca. 4,0 mg pro Tag gekommen.

Dies wird belegt durch die nachfolgend dargestellten Daten der in den letzten vier Jah- ren (seit 2000) abgeschlossenen Anwendungsbeobachtungen zur Anwendung von Risperdal® in der Behandlung chronischer Schizophrenie-Patienten.

Diese Anwendungsbeobachtungen wurden unter anderem mit dem Ziel durchgeführt, ärztliches Verschreibungsverhalten unter naturalistischen Bedingungen systematisch zu dokumentieren. Sie sind daher als eine zuverlässige Quelle zur Beurteilung der in der ärztlichen Routine verwendeten Dosierungen zu betrachten.

Die Daten von 2374 unter naturalistischen Bedingungen mit Risperdal® behandelten Patienten zeigen mediane Tagesdosierungen von 3,0 bis 4,0 mg und mittlere Tages- dosierungen zwischen 3,49 mg und 4,18 mg. Das gewichtete Mittel liegt bei 3,9 mg Risperidon pro Tag.

233 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Eine Übersicht über die Ergebnisse der einzelnen Anwendungsbeobachtungen findet sich in der nachfolgenden Tabelle: (S. 114)

Literaturverzeichnis/Anlagen

1. Schreiner A, Heger S. Umstellung von verschiedenen Neuroleptika auf Risperidon. Poster präsentiert auf dem Kongress der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN), Berlin, 19.- 22.November 2003 2. Statistischer Abschlussbericht, Data on file, Janssen-Cilag GmbH 3. Schreiner A. Weight gain and patient satisfaction in patients treated with risperidone or olanzapine. Poster präsentiert auf dem XXIV. Kongress des Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum (CINP), Paris, 20.-24. Juni 2004 4. Statistischer Abschlussbericht, Data on file, Janssen-Cilag GmbH

43 VFA Seite 115 Janssen-Cilag N03AX11 Topiramat

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoff-kombination mit ATC-Code und DDD hier Änderung DDD für Topiramat

Vorschlag für eine neue DDD

DDD für Topiramat: 150 mg

Begründung Antiepileptika werden mehrheitlich allein, d. h. in der Monotherapie, aber auch bei schwieriger zu behandelnden Epilepsien zusammen mit einem oder mehreren anderen Antiepileptika, d.h. als Zusatztherapie, verordnet.

Dosierung von Topiramat gemäß Fachinformation:

Monotherapie: Zusatztherapie:

100 mg Topiramat pro Tag. 200 mg bis 400 mg pro Tag

Häufigste effektive Tagesdosen, bestätigt durch internationale sowie deutsche Studien mit flexibler Dosierung, sind in der Monotherapie 100 mg, in der Zusatztherapie 200 mg.

234 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Verordnungsdaten aus dem deutschen Pharmamarkt bestäti-gen:

Topiramat wird mehrheitlich (60 % der Verordnungen) in der Monotherapie verordnet. (Quelle:VIP; siehe Grafik im Dateianhang)

Marktdaten bestätigen eine niedrige durchschnittliche Tagesdosis für Topiramat von 135 mg. (Quelle: DPM; siehe Grafik im Dateianhang)

Dieser Durchschnittsdosis liegt für die Berechnung die Ann-nahme zugrunde, dass Topiramat gemäß Gebrauchsinformati-on in zwei Einzeldosen genommen wird.

Literaturverzeichnis / Anlagen

(Tabellen S. 116)

- Marktfoschungsdaten

- Fachinformationen

44 VFA Seite 118 Eisai A02BC04 Rabeprazol

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoff-kombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für eine neue DDD

Bei folgenden Indikationen wird Rabeprazol (Pariet®/Pariet®Sieben) in der Standard- dosierung von 1 x täglich 20mg verabreicht:

- des akuten Ulcus duodeni - des akuten benignen Ulcus ventriculi - der symptomatischen erosiven oder ulzerativen Refluxösophagitis (GORD) - zur Langzeittherapie der Refluxösophagitis - sowie in Kombination mit geeigneten Antibiotika zur Eradikation von Heilcobacter pylori bei Patienten mit peptischen Ulcera, 2x 20mg/d.

Bei folgenden Indikationen wird Rabeprazol (Pariet®/Pariet®Sieben) in der Standard- dosierung von 1 x täglich 10mg verabreicht:

- zur symptomatischen Behandlung der mittelgradig bis sehr schwer ausgeprägten gastroösophagealen Refluxkrankheit (symptomati-sche gastroösophageale Refluxkrankheit)

235 Anhang: Unterlagen der Hersteller

- zur Langzeittherapie der Refluxösophagitis - Einnahme nach Bedarf (Bedarfs-Therapie)

DDD:

Esomeprazol 40mg = Omeprazol 40mg = Pantoprazol 40mg = Lan-soprazol 30mg = Rabeprazol 20mg

ATC Code:

Begründung a) Verweis auf beigefügte Gutachten mit entsprechenden Stellung-nahmen zur Äqui- valenzdosierung von U. Klotz und B. Simon. b) Indikationserweiterung „Bedarfstherapie“ mit Rabeprazol 10mg. Die Arbeiten von Bytzer et al. (DDW 2003, Orlando/USA, Abstracts) zeigen eindeutig, dass eine Bedarfstherapie mit Rabeprazol bei Patienten mit Sodbrennen, über einen Zeit- raum von 6 Monaten, zu einem überzeu-genden Ergebnis führt.

Literaturverzeichnis/Anlagen

Fachinformation (Stand: Januar 2002) Klotz U. Pharmakologisches Gutachten, 2003 Simon B. und Müller P. Sachverständigengutachten zur Dosisäqui-valenz, 2003 Bytzer et al., DDW, 2003

236 Anhang: Unterlagen der Hersteller

45 VFA Seite 120 Jenapharm G03HA01 Cyproteron (acetat)

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für eine neue DDD

G03HA01 Cyproteron(acetat) DDD: 300 mg O Mann; 43 mg P Mann; 100 mg O Frau

Begründung Cyproteronacetat ist in oraler Dosierung beim Mann bis zu 300 mg zur palliativen The- rapie des Prostatakarzinoms1 bzw. zur Triebdämpfung bei Hypersexualität und Sexu- aldeviationen des Mannes in Deutschland zugelassen2.

Das Injektionspräparat ist zur Triebdämpfung bei Hypersexualität und Sexualdeviatio- nen des Mannes in Dosierungen von bis zu 600 mg alle 10 bis 14 Tage in Deutschland zugelassen3. Zusätzlich ist Cyprotero-nacetat zur Behandlung schwerer Androgenisie- rungserscheinungen bei der Frau in der Dosierung bis 100 mg oral in Deutschland zu- gelassen2.

Literaturverzeichnis/Anlagen

Barradell LB, Faulds D: Cyproterone. A review of ist pharmacology and therapeutic efficacy in prostate cancer. Drug & Aging5:59-80, 1994; updated in Octo- ber 2000 Fachinformation Virilit, Jenapharm, Juni 2002 Fachinformation Androcur-Depot, Jenapharm, Mai 2002

46 VFA Seite 121 Jenapharm G03BA03 Testosteron

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD hier Änderung DDD für Testosteron

Vorschlag für eine neue DDD

G03BA03 Testosteron DDD: 0,12 g O; 18 mg P Depotinjektion kurz wirkend 12 mg P Depotinjektion lang wirkend; 3 mg TD Pflaster, 50 mg TD Gel

237 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Begründung Neben den bereits im Verkehr befindlichen kurz wirkenden Testoste-rondepot- Injektionspräparaten (Testosteronenantat) befindet sich der-zeit ein Testosteronpräpa- rat zur intramuskulären Injektion im MR-Verfahren (Erstzulassung in Finnland im No- vember 2003). Die Zulassungen in den Concerned Member States werden im Sommer 2004 erwartet. Das Präparat enthält 1000 mg Testosteronundecanoat und wird alle 12 Wochen i.m. appliziert1, 2, 3. Die DDD beträgt demnach 11,9 mg. Eine vergleichbare Auflistung für kurz und lang wirkende Injektionspräparate erfolgte beispielhaft unter G03C Estrogene für G03CA03 Estradiol.

Im September 2002 wurde Testosteron in Form eines Gels in Deutsch-land zugelassen. Die empfohlene Dosis ist 5 g Gel mit 50 mg Testosteron pro Tag 4, 5.

Eine vergleichbare Auflistung für die beiden transdermalen Applikati-onsformen Pflas- ter und Gel erfolgte bereits beispielhaft unter G03C Estrogene für G03CA03 Estradiol.

Literaturverzeichnis/Anlagen

1 Englische Übersetzung der SmPC Nebido, Finnland, Schering, Februar 2004 2 Entwurf der Fachinformation (SPC) eingereicht zum Antrag auf Zulassung gemäß §21 AMG Nebido 1000mg/Dosis, Injektionslösung, Je-napharm, Februar 2004 3 v. Eckardstein S, Nieschlag E: Treatment of male hypogonadism with testosterone undecanoate injected at extended intervals of 12 weeks: A phase II study. J Androl 23:419425, 2002 4 Fachinformation Testogel 50 mg im Beutel, Jenapharm, Mai 2003 5 Swerdloff R, et al. Longterm pharmacokinetics of transdermal testosterone gel in hy- pogonadal men. JCEM 85:4500-4510, 2000 47 VFA Seite 123 Novartis und Hoffmann-La Roche M05BA Bisphosphonate

Begründung Unterschiedliche Indikationsgebiete

238 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Die Substanzen der Bisphosphonate sind in den folgenden Indikationen zugelassen:

Tabelle S. 123

Aus dieser Auflistung wird ersichtlich, dass es drei Indikationsgebiete gibt. Der besseren Übersicht wegen, möchten wir die ATC-Codes in Verbindung mit der Indikation präzise darstellen.

Tabelle S. 125

Begrüßenswert wäre es, wenn konkrete arzneiverbrauchstechnische Aussagen zu den Indikationen Osteoporose, Onkologie und Morbus Paget getroffen werden könnten.

Unterschiedliche Dosierungen

Die Dosierung in den verschiedenen Indikationsgebieten ist stark different, die primäre Zielsetzung in der Therapie unterschiedlich. Hauptziel in der Therapie der Osteoporose ist die langfristige Verhinderung von Frakturen bedingt durch verlangsamten Knochen- abbau. In der Therapie von Knochenmetastasen zählt für die Tumorpatienten in ers-ter Linie die rasche, dauerhafte Schmerzlinderung, verursacht durch tumorstimulierte Kno- chenzerstörung und in zweiter Linie die Verringerung bzw. Verhinderung von Fraktu- ren.

So werden nur die „neueren“ Bisphosphonate wie Ibandronsäure und Zoledronsäure in der Tumortherapie mit einer DDD von 4mg pro Be-handlungszyklus angegeben.

Die erste Generation der Bisphosphonate wie Etidronsäure, welches in der Hauptindi- kation der Osteoporose eingesetzt wird, wird nach „DDD-Info“ (2) im ATC-Code mit 0,4g (400mg) ausgewiesen.

Unterschiedliche Pharmakologie

Die Gruppe der Bisphosphonate ist pharmakologisch in drei Gruppen zu unterteilen. Bisphosphonate mit niedriger und mittlerer antiresorptiver Potenz werden in der Haupt- indikation manifester postmenopausaler Osteoporose eingesetzt. Sie stehen in oralen Darreichungsformen zur Verfügung. Die der Gruppe der Bisphosphonate mit hoher antiresorptiver Potenz zugeordneten Wirkstoffe werden überwiegend supportiv bei Tu- morpatienten in parenteralen Darreichungsformen angewendet.

239 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Schlußfolgerung Aus den Unterschieden in:

- den Indikationsgebieten - der Dosierung - der Pharmakologie wird deutlich, dass eine Trennung der Bisphosphonate zumindest in die Indikation Os- teoporose und Onkologie als Gruppensplitt im ATC-Code erfolgen sollte.

Dieses Aussage ware in Übereinstimmung mit den “Richtlinien für die ATC- Klassifikation und die DDD-Festlegung” (3):

Ein Arzneimittel kann mehr als einen ATC-Code erhalten, wenn es in zwei oder mehr Dosierungsstärken oder Zubereitungen mit eindeutig unterschiedlicher therapeutischer Anwendung verfügbar ist.

Literatur

Fachinformationen der Hersteller ATC-Index mit DDD-Angaben, WIdO 2004 Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung-GM; DIMDI

48 VFA Seite 128 Pfizer C10AA

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Begründung Wie im allgemeinen Teil der Stellungnahme bereits angesprochen wur-de, eignet sich die DDD nicht für Preis/Kostenvergleiche zwischen ver-schiedenen Wirkstoffen einer Wirkstoffklasse, z. B. der Statine.

In einer Metaanalyse von 164 klinischen Studien wurde die LDL-Cholesterin-senkende Wirksamkeit verschiedener Statine zusammen-gefasst. Diese Metaanalyse zeigte eine identische LDL-Cholesterin senkende Wirksamkeit von 10 mg Atorvastatin und 40 mg Simvastatin (LAW ET AL., BJM Vol 326, 28.06.2003)

Des Weiteren haben wir Ihnen gutachterliche Stellungnahmen von Prof. Dr. Dr. Rein- hard Rychlik (Ruhr-Universität Bochum) und Prof. Dr. Winfried März (Medizinische U- niversität Graz) zur Thematik der Äquivalenzdosierung beigelegt.

240 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Diese Gutachten untermauern die Tatsache, dass 10 mg Atorvastatin äquivalent wirksam sind wie 40 mg Simvastatin.

Anlagen

49 VFA Seite129 Aventis Pharma Deutschland Procter & Gamble Pharmaceuticals M05BA01 M05AB07 Etidronsaeure Risedronsaeure

Angaben der Wirkstoffe mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für einen geänderten ATC-Code / weiteren ATC-Code

M05BA Bisphosphonate mit niedriger antiresorptiver Potenz, Sequentialpräparat M05BA01 Etidronsaeure0,4 g O, Dosis pro Behandlungszyklus M05BB Bisphosphonate mit hoher antiresorptiver Potenz und Leitindikation Os- teoporose M05BB01 Alendronsaeure M05BB02 Risedronsaeure M05BB03 Ibandronsaeure M05 BC Bisphosphonate mit niedriger antiresorptiver Potenz und Calci-um, Se- quentialpräparate M05BC01 Etidronsaeure und Calcium

Begründung Bisphosphonate

Die Gruppe der Bisphosphonate ist in vier Gruppen zu unterteilen: Bisphosphonate mit niedriger und hoher antiresorptiver Potenz sowie Bisphosphonate und Calcium als Se- quentialpräparate werden in der Hauptindikation postmenopausale Osteoporose eingesetzt. Sie stehen in oralen Darreichungsformen zur Verfügung. Etidronat ist in der parenteralen Darreichungsform nicht mehr verfügbar. Die Angaben sind anzupassen. Demgegenüber steht die vierte Gruppe der Bisphosphonate, die überwiegend supportiv bei Tumorpatienten in parenteralen Darreichungsformen angewendet werden. Die Dífferenzierung zwi-schen Etidronat als Sequentialpräparat einerseits und Alendronat, Ri-sedronat und Ibandronat andererseits ist durch den überlegenen therapeutischen Effekt im Rahmen von Endpunktstudien begründet. Diese Unterteilung wird in den nationalen und internationalen evidenzbasier-ten Leitlinien der medizinischen Fachgesell-

241 Anhang: Unterlagen der Hersteller

schaften ebenfalls vollzo-gen. Die Osteoporosis Research Advisory Group der Cochra- ne Collabo-ration führte 2002 eine Metaanalyse durch. Es wird festgestellt: „When one considers the magnitude of effect on vertebral and non-vertebral fractures for the various medications, the bisphosphonates alendro-nate and risedronate have strong evidence on their efficacy.”

Die Wirkungsverstärkung wurde durch eine Aminoseitengruppe beim Alendronat und eine Pyridinyl-Seitenkette beim Risedronat erreicht. Etidronat, Clodronat und Tiludronat sind chemisch dem Pyrophosphat ähnlicher. Sie werden in Phosphatketten ATP- enthaltender Bestandtei-le der Osteoklasten inkorporiert und hemmen den Mevalonat- Stoffwechsel.

Stickstoffhaltige Bisphosphonate Alendronat, Pamidronat, Ibandronat und Zoledronat hemmen den Mevalonat-Stoffwechsel und die Protein-Prenylierung. Das Fehlen von prenylierten Proteinen im Osteoklasten führt über strukturelle Veränderungen wie die Auflösung des „ruffled border“ zu einer Funktionseinschränkung.

Relative antiresorptive Potenz

Tabelle S. 131

Antifrakturwirksamkeit der Bisphosphonate Etidronat, A-lendronat und Risedronat

Tabelle S. 131

Anti-Fraktur-Effektivität bei Interventionen bei postmenopausalen osteoporotischen Frauen (Empfehlungsgrade auszugsweise aus „Osteoporosis Clinical Guidelines for Prevention and Treatment“ des Royal College of Physicians Bone and Tooth Society of Great Bri-tain 2001)

Tabelle S. 131

Zugelassene Anwendungsgebiete

Tabelle S. 132

Die Anwendung der Kriterien zur Bildung einer vierten Ebene der ATC Klassifikation rechtfertigt die Ausdifferenzierung der Bisphosphonate in vier Ebenen.

Literatur Bisphosphonate:

AVP, Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, 2003 Bartl, R. Bisphosphonate, Manual Multiples Myelom; Zuckschwerdt Verlag München 2002

242 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Cranney A. et al., The Osteoporosis Methodology Group and The Osteoporosis Re- search Advisory Group (ORAG), Endocrine Reviews 2002; 23 (4): 496- 578 DVO, Dachverband Deutschsprachiger Wissenschaftlicher Gesellschaften für Osteolo- gie 2003; www.bergmannsheil.de/leitlinien-dvo Fleisch H., Bisphosphonates in bone disease: from the labora-tory to the patient. 3rd ed. New York, 2000 Osteoporosis Clinical Guidelines for Prevention and Treatment, Royal College of Phy- sicians Bone and Tooth Society of Great Britain, 2001

50 VFA Seite 135 Serono L03AB07 Interferon β-1a

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für eine neue DDD

Erhöhung der Erhaltungsdosis auf 18,86 mcg durch subkutane (s.c.) Applikation.

Begründung Interferon β-1a wird aus Säugetierzellen rekombinant gewonnen und ist identisch mit humanem β-Interferon. Interferon β-1a gehört zur etablierten Basistherapie der Multip- len Sklerose (MS).

Die erste Zulassung wurde Interferon β-1a in einer Dosierung von 30 mcg intramusku- lär einmal wöchentlich erteilt. Die DDD laut GKV-Arzneimittelindex wurde auf Basis dieser Dosierung kalkuliert. Danach wurden weitere Präparate mit höherer Dosierung und häufigerer Appli-kationsfrequenz zugelassen, so dass Interferon β-1a heute in fol- gen-den Stärken, Dosierungen und Applikationswegen zur Verfügung steht:

Interferon β-1a 44 mcg und Interferon β-1a 22 mcg werden dreimal wöchentlich subkutan injiziert.

Interferon β-1a 30 mcg wird einmal wöchentlich intramuskulär injiziert.

Eine Reihe von Studien konnte in den letzten Jahren eine klare Dosis- Wirkungsbeziehung belegen. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass auch die Applikati- onsfrequenz einen Einfluss auf die relevanten Krankheitsparameter hat.

Auf Basis dieser Studien sehen die europäische und die amerikanische Zulassungsbe- hörde die 3 x wöchentliche Gabe von Interferon β-1a 44 mcg als wirksame Erhaltungs-

243 Anhang: Unterlagen der Hersteller

dosis für die MS-Therapie an und haben in der Zulassung entsprechende Dosierungs- angaben vorgegeben.

Dosis-Wirkungsbeziehung

Die Dosis-Wirkungsbeziehung von Interferon β-1a konnte insbesondere durch die 4- Jahres-Daten der PRISMS-Studie 1 belegt werden: Zwar konnten beide Dosierungen von Interferon β-1a (44 mcg und 22 mcg) signifikant die Schubrate reduzieren, die Krankheitsprogression verzö-gern sowie die MRT-Krankheitsaktivität vermindern, jedoch war die hohe Dosis von 44 mcg Interferon β-1a der niedrigeren Dosis von 22 mcg in allen Hauptendpunkten (Verhinderung der Krankheitsprogres-sion, Reduktion der Schubrate und der Entzündungsaktivität im MRT) überlegen. Darüber hinaus war die frühe, hochdosierte Therapie einem um zwei Jahre verzögerten Behandlungsbeginn bezüglich Verhinde-rung der Krankheitsprogression ebenfalls signifikant überlegen. 1 Auf der Grundlage dieser Daten hat die europäische Zulassungsbehörde am 05. Feb- ruar 2001 die empfohlene Standarddosis zur Behandlung von Patienten mit aktiver MS von 3 x wöchentlich 22 mcg Interferon β-1a auf 3 x wöchentlich 44 mcg erhöht. Dies ist die höchste zur Be-handlung der MS zugelassene Dosierung von Interferon β-1a.

Die kürzlich vorgestellten Langzeitdaten (8 Jahre) mit IFN b-1a 44 mcg bestätigen die Dosis-Wirkungsbeziehung. Durch die Hochdosisbehandlung konnten alle wichtigen Aspekte der multiplen Sklerose positiv beeinflusst werden. Deutlich weniger Patienten zeigten unter der frühzeitigen Therapie eine Progression um 1 oder 2 Punkte auf der EDS-Skala und nur etwa halb so viele Patienten erreichten einen EDSS-Wert von 6. Letzteres hat gerade für Patienten eine besondere Bedeu-tung, da sie ab diesem Wert erstmals auf Gehhilfen angewiesen sind. 2

Vergleichsstudie

Die Ergebnisse der Evidence-Studie3, einer direkten Vergleichsstudie zwischen Inter- feron β-1a 44 mcg 3 x wöchentlich subkutan und Inter-feron β-1a 30 mcg 1 x wöchent- lich intramuskulär, zeigen eine statistisch signifikante Überlegenheit der höheren Do- sierung bezüglich der Wirksamkeits-Parameter Schubhäufigkeit und Zahl der Hirnläsi- onen.

Aufgrund der überlegenen Wirksamkeit erteilte am 07. März 2002 die FDA die Zulas- sung für Interferon β-1a in einer Standard-Dosierung von dreimal wöchentlich 44 mcg subkutan zur Behandlung von Patien-ten mit aktiver MS. Damit wurde in USA erstmals der Orphan-Drug-Status eines Präparates (Interferon β-1a 30 mcg) wegen überlegener Wirksamkeit eines Nachfolgepräparates aufgehoben.

In der Zulassungsentscheidung der FDA wird Interferon β-1a 44 mcg 3 x wöchentlich bezogen auf die definierten Parameter - Häufigkeit von MS-Schüben und die Zahl der Hirnläsionen - eine bedeutende therapeutische Verbesserung bescheinigt.

DDD laut GKV-Arzneimittelindex

244 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Die DDD von 4,3 mcg weicht in hohem Maße von der nach neueren Erkenntnissen als therapeutisch wirksam anerkannten Erhaltungsdosis ab. Der Unterschied zwischen der im GKV-Arzneimittelindex definierten DDD und der höchsten rechnerischen Tagesgabe beträgt 430 %.

Für die unterschiedlichen Dosierungen von Interferon β-1a ergeben sich rechnerisch folgende Tagesdosen:

Tabelle S. 137

Zusammenfassung Die vom WIdO angegebene DDD für Interferon β-1a basiert auf der niedrigsten Dosie- rung von 30 mcg. Dies ist darauf zurückzuführen, dass Interferon β-1a 30 mcg 1 x wö- chentlich intramuskulär das zuerst zugelassene Interferon β-1a war. Inzwischen stehen höhere Dosierun-gen zur Verfügung, die noch keinen Eingang in die DDD gefunden ha-ben. Die Datenlage zeigt eindeutig eine Abhängigkeit von Dosis und Applikations- frequenz.

Unsere Forderung, die DDD auf 18,7mcg zu erhöhen, basiert auf den vorliegenden Studien, die die höchste therapeutische Wirksamkeit bei einer Erhaltungsdosis von dreimal wöchentlich 44 mcg subkutan (DDD: 18,7 mcg) belegen. Gerade die Daten der Evidence-Studie zei-gen, dass eine Dosierung entsprechend der DDD auf Basis der niedrigsten verfügbaren Wirkstärke den Anforderungen an eine wirksame Erhaltungs- dosis nicht gerecht wird. Wir halten es für erforderlich, die DDD auf 18,7 mcg anzuheben und den subkutanen Applikationsweg zugrunde zu legen.

Sowohl die FDA als auch die EMEA haben die überlegene Wirksamkeit der höchsten Dosierung von Interferon β-1a explizit anerkannt. Beide Behörden empfehlen Interferon β-1a dreimal wöchentlich in einer Dosierung von 44 mcg als Standardtherapie.

Die vorgeschlagene Anhebung der DDD von 4,3 mcg auf 18,7 mcg entspricht den Richtlinien der WHO, die definieren, dass die Grundlage der DDD die therapeutisch wirksame Erhaltungsdosis sein soll.

Literaturverzeichnis/Anlagen

PRISMS Study Group: Hughes R et al (2001) PRISMS-4: Long-term efficacy of interferon-ß-1a in relapsing MS. Neurology 56:1628-36 Paty D et al for the PRISMS Study Investigators (2003): Long-term observational efficacy and safety follow-up of the PRISMS cohort. Mul-tiple Sclerosis Suppl 1:138, P555 (19th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, Milan, Italy) Panitch H et al (2002): Randomized, comparative study of interferon ß-1a treatment regimens in MS. The EVIDENCE Trial. Neurology 59:1496-506 Fachinformationen:

245 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Rebif 44 Avonex

51 VFA Seite 139 Serono G03G A 02 humanes menopausales Gonadotropin

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für eine neue DDD

Anpassung der Erhaltungsdosis auf 75 E und Einstufung als Kombina-tionspräparat bestehend aus den Hormonen FSH und LH.

Begründung Humanes Menopausengonadotropin (hMG, Menotropin)

Humanes Menopausengonadotropin (Menotropin, hMG) wird aus dem Urin postmenopausaler Frauen gewonnen. Das Produkt besteht zu über 95% aus urinären Fremdpro- teinen, lediglich rund 3% des Prote-ingehaltes entfallen auf die Wirksubstanz. Als fixe Kombination besteht hMG (Menotropin) zu gleichen Teilen aus den Hormonen FSH (Follikel-stimulierendes Hormon) und LH (Luteinisierendes Hormon) mit einer nomina- len Aktivität von 75 IE FSH und 75 IE LH [1, 2].

Seit 2000 gibt es hMG auch in stärker gereinigter Form als sogenanntes Menotropin HP [3]. Durch ein neues Herstellverfahren konnte die Verunreinigung gegenüber dem alten hMG um etwa die Hälfte auf 40 – 50% gesenkt werden. Das Produkt enthält dar- über hinaus drei Hormone: FSH, LH in sehr geringer Menge (< 1 IE LH pro Ampulle) sowie humanes Choriongonadotropin (hCG), um die gewünschte LH-Aktivität von 75 IE zu erzielen [4].

Im aktuellen ATC-Code sind die Wirkstoffe Urofollitropin, rekombinant hergestelltes humanes (r-h) FSH als Follitropin alfa und Follitropin beta sowie rekombinant hergestelltes humanes (r-h) LH Lutropin mit einer vergleichbaren DDD von 75 E verzeichnet.

Dosierung Die Dosierung der Gonadotropine richtet sich nach der ovariellen Reaktion, die stark vom Alter der Patientin und dem Ausmaß der zuvor erfolgten Down-Regulation ab- hängt. Eine sehr tiefe Down-Regulation, wie z. B. mit einem Depotpräparat, kann einen erhöhten Gonadotro-pinbedarf zur Folge haben. Üblicherweise wird die Behandlung bei ei-ner Ovulationsinduktion mit 75 IE und bei einer In-Vitro-Fertilisation mit 150 bis 225 IE in Abhängigkeit von der zu erwartenden ovariellen Antwort begonnen. Die angegebene DDD von 30 E entspricht daher nicht den Regeln der WHO zur Festlegung von DDDs zur Akutbehand-lung und ist auf die Mindestdosis anzuheben.

246 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Mehrere große Studien [5], die vor allem nach der Zulassung durchge-führt wurden [6, 7, 8, 9], haben gezeigt, dass mit r-hFSH gegenüber urinärem FSH eine vergleichbare Wirkung mit geringerer Gesamtdosis zu erzielen ist. In zwei weiteren Studien erwies sich 150 IE r-hFSH äquivalent zu 225 IE urinärem FSH [10, 11]. Im direkten Vergleich zeigte die Gabe von 225 IE r-hFSH keinen Vorteil gegenüber 150 IE r-hFSH [12, 13]. Für die zuständige Behörde (EMEA) war dies Grund genug, entsprechend geänderte Zulassungen auszusprechen. Ausweislich der Zulassung ist r-hFSH aufgrund einer niedrigeren Gesamtdosis und der kürzeren Behandlungsdauer wirksamer als urinäres FSH.

In einer Arbeit aus dem Jahr 1995 erwies sich eine Initialdosis von 150 IE hMG der Standarddosis von 225 IE unterlegen [14].

Zusammenfassung Die beigefügte Literatur belegt, dass es sich bei dem aus Urin gewon-nenen humanen menopausalen Gonadotropin (hMG, Menotropin) um ein Kombinationspräparat aus den Hormonen FSH und LH mit nominal je 75 IE handelt und dessen LH-Aktivität durch die Zugabe von huma-nem Choriongonadotropin (hCG) erzielt wird. Die ausgewiesene Dosie-rung von hMG wird in der Fachinformation mit 75 IE FSH – 150 IE angegeben. Die rekombinanten Gonadotropine Follitropin alfa und beta weisen gemäß europäi- scher Zulassung ausdrücklich darauf hin, dass sie im Vergleich zu urinären Präparaten wirksamer sind [15, 16].

Eine Aufnahme von hMG als Kombinationspräparat und dessen Angleichung der definierten Tagesdosis auf 75 E sollte in der ATC-Klassifikation mit DDD Berücksichtigung finden.

Die Anhebung der DDD ergibt sich somit auch aufgrund der Richtlinien der WHO zur Ermittlung der anzuwendenden Tagesdosen.

Literaturverzeichnis

1 Martindale – The Complete Drug Reference: Human Menopausal Gonadotro- phins 2 Fachinformation Pergonal 3 Fachinformation Menogon HP 4 Giudice E, Crisci C, Altarocca V, O’Brien M: Characterisation of a partially purified human menopausal gonadotropin preparation. J Clin Res 2001; 4:27-34 5 Out HJ, Mannaerts BMJL, Driessen SGAJ, Coelingh Bennink HJT: A prospective, randomised, assessor-blind, multicentre study compar-ing recombinant and urinary follicle stimulating hormone (Purgon® versus Metrodin®) in in-vitro fertilization. Hum Reprod 1995; 10:2534-40

247 Anhang: Unterlagen der Hersteller

6 Bergh C, Howles CM, Borg K, Hamberger L, Josefsson B, Nilsson L, Wikland M: Recombinant human follicle stimulating hormone (r-hFSH; Gonal-F®) versus highly purified urinary FSH (Metrodin HP®): results of a randomized comparative study in momen undergoing assisted reproductive techniques. Hum Reprod 1997; 12:2133-39 7 Frydmann R, Howles CM, Truong F: A double-blind, randomised study to compare recombinant human follicle stimulating hormone (FSH; Gonal-F®) with highly purified FSH (Metrodin® HP) in women undergoing assisted reproductive techniques including intracyto-plasmic sperm injection. Hum Reprod 2000; 15:520-5 8 Lenton E, Soltan A, Hewitt J, Thomson A, Davies W, Ashraf N, Sharma V, Jen- ner L, Ledger W, McVeigh E: Induction of ovulation in women undergoing assisted reproductive techniques : recombinant human FSH (follitropin alpha) versus highly purufied urinary FSH (urofollitropin HP). Hum Reprod 2000; 15:1021- 27 9 Schats R, De Sutter P, Bassil S, Kremer JAM, Tournaye H, Donnez J: Con- trolled ovarian stimulation during assisted reproduction tech-niques : a randomized, prospective, assessor-blind multicentre study comparing the efficacy and safety of recombinant FSH (Go-nal-F®) with highly purified urinary FSH (Met- rodin HP®). ESHRE Abstracts 2000 45-46 10 Berger E, Chabloz P, De Quay N, Sann A, Walton S, Germond M, Birkhäuser M: An open, randomized, group-comparative bi-centre study comparing recombinant FSH Follitropinum ? 150 IU and highly purified urinary FSH 225 IU as a fixed regimen in IVF/ICSI treatment. ESHRE Abstracts 1999; 61-2 11 Hoomans EHM, Andersen AN, Loft A, Leerentveld RA, van Kamp AA, Zech H: A prospective, randomized clinical trial comparing 150 IU recombi-nant follicle stimulating hormone (Puregon®) and 225 IU highly pu-rified urinary follicle stimulating hormone (Metrodin® HP) in a fixed-dose regimen in women undergoing ovarian stimulation. Hum Re-prod 1999; 14:2442-47 12 Camier B, Avril C, Cohen J, Dreyfus JM, Epelboin S, Gauthier A, Giacomini P, Gillet JY, Guillet-May F, Lopes P, Rose D, Sarrot G, Howles CM, Truong F:A multicentre, prospective, randomised study to compare a low dose protocol versus conventional administration of recombinant human follicle stimulating hormone (Gonal-f®) in normo-responder women undergoing IVF/ICSI. ESHRE Ab- stracts 1998; 10-11 13 Wikland M, Bergh C, Borg K, Hillensjö T, Howles CM, Knutsson A, Nilsson L, Wood M: A prospective, randomised comparison of two starting doses of recombinant FSH in combination with cetrorelix in women undergoing ovarian stimulation for IVF/ICSI. Hum Reprod 2001; 16:1676-81 14 Abu-Heija AT, Yates RWS, Barrett T, Jamieson ME, Fleming R, Coutts JRT: A comparison of two starting doses of human menopausal gonad-otrophin for fol-

248 Anhang: Unterlagen der Hersteller

licle stimulation in unselected patients for in-vitro fertilization. Hum Reprod 1995; 10:801-3 15 Fachinformation Gonal-f 16 Fachinformation Puregon

52 VFA Seite 143 Solvay Arzneimittel C01BA05 A04AC01 A06AD11 A03AA04 G03BA03 Ajmalin Colchicin Lactulose Mebeverin Testosteron

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für eine neue DDD

Tabelle S. 143

Begründung s. Zulassungsbescheid des BfArM Literaturverzeichnis/Anlagen s. Fachinformation

53 VFA Seite 144 Takeda Pharma A02BC03 Lansoprazol

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für eine neue DDD

15 mg

Begründung Die Hauptindikation für Lansoprazol ist heutzutage nicht mehr die Therapie von Ulcus duodeni und ventriculi sondern die Langzeittherapie der Refluxösophagitis.

249 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Für die Therapie dieser Erkrankung kommt in mehr als 50 % der Fälle eine Dosis von 15 mg pro Tag zur Anwendung.

Lansoprazol war ursprünglich in der Dosierung von 30 mg für die kurzzeitige Therapie zur Heilung eines peptischen Ulcus entwickelt und zugelassen worden. Die Therapie dieser Erkrankung ist jedoch nach der Entdeckung von Helicobacter pylori und Einfüh- rung der Eradikationstherapie nicht mehr Stand des medizinischen Wissens. Die klinische Entwicklung von Lansoprazol wurde daher in der Dosierung von 15 mg fortge- führt, um die Wirksamkeit zur Prophylaxe und Langzeit-therapie der Refluxösophagitis und zur Behandlung von Refluxsymptomen nachzuweisen. Die 15 mg Dosierung wird hauptsächlich für die Langzeittherapie dieser Erkrankung angewendet. Daher beantragt Takeda, dass die Hauptindikation für Lansoprazol nicht weiterhin peptisches Ul- cus sondern Refluxösophagitis ist. Weiterhin beantragt Takeda, dass die hauptsächlich zur Therapie der Refluxösophagitis zur An-wendung kommende Dosierung von 15 mg pro Tag als DDD festge-setzt wird.

Anlagen

Band 1

- An application form addressed to the WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology in Oslo, Norway

- Indications and Recommended Doses

- Summary of Product Characteristics of Prevacid (USA) and Zoton (UK) Capsules- Summaries of the Pivotal Clinical Trials as Additional product documentations

- Worldwide Registration Status of Lansoprazole Products

- Market research Data on Doses used in United States, Europe and Asia

Band 2

- Prescription Share of Diagnosis Indicated with Lansoprazole in United States, Europe and Asia.

54 VFA Seite 146 Takeda Pharma L02AE02 Leuprorelin

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für eine neue DDD

250 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Leuprorelin – ATC-Code: H01CA04

Begründung Leuprorelinacetat ist in seiner Eigenschaft als Gonadorelinanalogon nicht nur als Anti- neoplastikum (ATC-Code: L02AE02), sondern zusätzlich zur endokrinen Therapie bzw. als präoperative Maßnahme bei folgenden benignen Erkrankungen zugelassen:

• Bei Frauen:

Symptomatische, laparoskopisch gesicherte Endometriose, wenn eine Unterdrü- ckung der ovariellen Hormonbildung angezeigt ist, sofern die Erkrankung nicht primär einer chirurgischen Therapie bedarf.

Symptomatischer Uterus myomatosus, wenn eine Unterdrückung der ovariellen Hormonbildung angezeigt ist, als präoperative Maßnahme zur Volumenreduktion einzelner Myome bei vorgesehener Myomenukleation oder Hysterektomie.

Präoperative Endometriumabflachung vor geplanten operativen hysteroskopischen Eingriffen, z.B. Endometriumablation oder Resektion.

• Bei Kindern:

Zur Therapie der idiopathischen oder neurogenen gonadotropinabhängigen Puber- tas praecox vera.

Die Zweckmäßigkeit und Notwendigkeit einer Behandlung dieser Erkrankungen steht außer Frage. Die Wirksamkeit und der therapeutische Nutzen einer Therapie dieser Erkrankungen mit Leuprorelin wurde mit höchster Evidenzstufe (zahlreiche randomisierte Multizenterstudien mit z.T. doppelblindem Design) zweifelsfrei nachgewiesen und durch die aktuellen Zulassungen im Bereich der Gynäkologie und der Pädiatrie bestätigt (Endometriumabflachung: 28.04.1999, symptomatische Therapie der Endo- metriose und präoperative Behandlung von Uterusmyomen: 17.07.1991, Pubertas praecox vera: 20.01.1998). Die endokrine Therapie dieser Erkrankungen mit Leuprore- lin entspricht damit dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse (s. Referenzen 1 - 17). Dies wird durch die weltweit zahlreichen Zulassungen in diesen Indikationsgebieten bestätigt: so ist Leuprorelin zur Behandlung der genannten gynä- kologischen und pädiatrischen Erkrankungen in den meisten EU-Staaten, in den USA, in Japan und in vielen weiteren Ländern zugelassen.

Die Bedeutung dieser Therapieoption im deutschen Arzneimittelmarkt wird dadurch widergespiegelt, dass laut IMS Health in den letzten 12 Monaten 21,9 % der Verord- nungen von Hypothalamushormonen und deren Analoga in der Behandlung der En- dometriose und gutartiger Neubildungen im Bereich der Gynäkologie und 4,4 % der Verordnungen im Bereich der endokrinen Behandlung von Kindern getätigt wurden.

Der ATC-Code der WHO beinhaltet Leuprorelin bisher lediglich zur endokrinen Thera- pie maligner Erkrankungen (hier: symptomatische Behandlung des fortgeschrittenen

251 Anhang: Unterlagen der Hersteller

hormonabhängigen Prostatakarzinoms; Mammakarzinom prä- und perimenopausaler Frauen) (ATC-Code: L02AE02). Ein Antrag zur Aufnahme des zusätzlichen ATC- Codes H01CA für Leuprorelin in den ATC-Code der WHO befindet sich derzeit in Vor- bereitung.

Wir gehen davon aus, dass Leuprorelin in seiner Eigenschaft als Gonadorelinanalogon zur Behandlung benigner Erkrankungen nur deshalb noch nicht in den ATC-Code des WIdO aufgenommen wurde, weil dieser der Systematik des (bisher unvollständigen) ATC-Codes der WHO folgt.

Fazit Der Einsatz von Leuprorelinacetat stellt in der Behandlung benigner gynäkologischer Erkrankungen (wie Endometriose und Uterus myomatosus) sowie in der Behandlung der Pubertas praecox vera eine hocheffektive und etablierte Therapieoption dar, deren Wirksamkeit mit höchster Evidenzstufe in zahlreichen randomisierten klinischen Stu- dien nachgewiesen und durch die Erteilung aktueller Zulassungen in jüngster Zeit bes- tätigt wurde.

Aus den o.g. Gründen beantragen wir die zusätzliche Aufnahme des Leuprorelins in den amtlichen ATC-Code im Indikationsgebiet H01CA (Hypothalamische Hormone und Analoga) (DDD: 0,134 mg P Depotinjektion).

Literaturverzeichnis/Anlagen

Endokrine Therapie benigner gynäkologischer Erkrankungen

1. Friedman A.J. et al. Treatment of Leiomyomata uteri with leuprolide acetate depot: A double-blind, placebo-controlled, multicenter study Obstet Gynecogy 77, 720-725 (1991) 2. Mettler L. GnRH-Agonisten und add-back-Therapie – Indikation, Ergebnisse und Proble-me bei Endometriosis genitalis Zentralbl Gynäkol 125, 267-275 (2003) 3. Mettler L. et al. Leuprorelinacetat-Depot* zur Behandlung des Uterus myomatosus Fertilität 9, 167-174 (1993) 4. Plosker G.L. et al. Leuprorelin: A review of its pharmacology and therapeutic use in prostatic cancer, endometriosis and other sex hormone-related disorders Drugs 48 (6), 930-967 (1994) 5. Regidor P.A. et al. Ergebnisse eines Langzeit Follow-up bei der Behandlung der En-dometriose mit dem GnRH-Agonisten Leuprorelinacetat-Depot (E- nantone®-Gyn Monats-Depot) Zentralbl Gynäkol 118, 283-290 (1996) 6. Römer Th. Die hysteroskopische Myomresektion von submukösen Myomen mit überwiegend intramuraler Komponente Zentralbl Gynäkol 119, 374-377 (1997)

252 Anhang: Unterlagen der Hersteller

7. Römer Th. et al. Wie durchbricht man den Teufelskreis der aktiven Endometrio- se? – Neue Aspekte zur Therapieentscheidung bei aktiver Endometri-ose Zentralbl Gynäkol 121, 336-340 (1999) 8. Schindler A.E. et al. Behandlung der Endometriose mit dem GnRH-Agonisten Leuprorelinacetat Depot (Enantone®-Gyn Monats-Depot): Eine multizentrische Studie Zentralbl Gynäkol 116, 679-686 (1994) 9. Serra G.B. et al. Efficacy of Leuprorelin Acetate Depot* in symptomatic fibroma- tous uteri: The Italian multicentre trial Clinical Therapeutics 14 (Suppl A) (1992) 10. Stolz W. et al. Behandlung des Uterus Myomatosus mit Leuprorelinacetat- Depot (Enantone®-Gyn Monats-Depot). Einfluß auf Myomvolumen und Opera- bilität Zentralbl Gynäkol 119, 468-475 (1997) 11. Stovall T.G. et al. A randomized trial evaluating leuprolide acetate before hys- terec-tomy as treatment for leiomyomas Am J Obstet Gynecol 164, 1420-1425 (1991) 12. Stovall T.G. et al. Gonadotropin-releasing hormone agonist use before hyster- ectomy Am J Obstet Gynecol 170, 1744-1751 (1994) 13. Wheeler J.M. et al. Depot leuprolide acetate versus danazol in the treatment of women with symptomatic endometriosis: A multicenter, double-blind randomized clinical trial Am J Obstet Gynecol 169, 26-33 (1993) Therapie der Pubertas Praecox Vera 1. Carel J.-C. et al. Treatment of central precocious puberty by subcutaneous in- jections of leuprorelin 3-month depot (11.25 mg) J Clin Endocrinol Metab, 87 (9), 4111-4116 (2002) 2. Carel J.-C. et al. Treatment of central precocious puberty with depot leuprorelin ur J of Endocrinology 132, 699-704 (1995) 3. Kappy M.S. et al. Efficacy of leuprolide therapy in children with central precocious puberty AJDC 142, 1061-1064 (1988) 4. Partsch C.-J. et al. Leuprorelindepot zur Behandlung der progressiven Pubertas prae-cox vera Monatsschr Kinderheilkd 147, 638 – 647 (1999)

55 VFA Seite 151 Wyeth Pharma L 04 AA 10 Sirolimus (Rapamune®)

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für eine neue DDD

Sirolimus L 04 AA 10 2,5 - 3 mg O

253 Anhang: Unterlagen der Hersteller

(Selektive Immunsuppressiva)

Begründung Die klinischen Erfahrungen mit Sirolimus (Rapamune®) seit der Markteinführung im Jahre 1999 zeigen, dass — abweichend von den Empfehlungen in der Fachinformation — mit niedrigeren Blutspiegeln bzw. Dosen bei vergleichbarer Wirksamkeit eine deutlich bessere Verträglichkeit der Therapie und damit auch eine bessere Compliance der Patienten erreicht werden kann. Führende Transplantationsmediziner aus Deutschland empfehlen daher mittlerweile für die Erhaltungstherapie mit Rapamune® Blutspiegel von 5 bis 10 ng/ml (entsprechend einer Dosis von 2.5 bis 3 mg / Tag), verglichen mit 12 bis 20 ng/ml in der Fachinformation. Der Trend abnehmender Dosen bzw. Blutspie- gel bei der Anwendung von Rapamune® bei nierentransplantierten Patienten in Deutschland ist durch Daten aus einer seit 2001 laufenden Anwendungsbeobachtung sehr gut dokumentiert (s. Anlage).

Literaturverzeichnis/Anlagen

1. Fachinformation: Rapamune® 1mg/ml Lösung 2. Fachinformation: Rapamune® 1mg/2mg Tabletten 3. RAPID – Anwendungsbeobachtung Rapamune® – aktuelle Daten, Juni 2004 4. RAPID – Anwendungsbeobachtung Rapamune® 5. Poster auf dem Jahrestreffen der Deutschen Transplantationsgesellschaft Han- nover, Okt. 2002

56 VFA Seite 153 Wyeth Pharma N 06 AX 16 Venlafaxin (Trevilor®)

Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD

Vorschlag für eine neue ATC

Venlafaxin N 06 AC 01 0,1g O

(Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer = SNRI)

Begründung Venlafaxin weist im Vergleich zu anderen Substanzen der Gruppe N06AX, wie z.B. Mirtazapin oder Reboxetin, dessen Einsatz lediglich in der Indikation ‚Depressive Er- krankungen’ zugelassen ist, ein über-durchschnittlich breites Indikationsspektrum auf:

- depressive Erkrankungen / Störungen - Depression mit Angstsymptomatik

254 Anhang: Unterlagen der Hersteller

- Generalisierte Angststörungen - Erhaltungstherapie - Rezidivprophylaxe - Soziale Phobie

Darüber hinaus zeichnet sich Venlafaxin durch geringe Interaktionen mit anderen Me- dikamenten, durch eine gute Verträglichkeit und ein äußerst geringes Nebenwirkungs- profil aus.

Diese positiven Merkmale sind nicht zuletzt auf die Tatsache des selektiven und dualen Wirkprinzips zurückzuführen. Aus diesem Grund erscheint das Bestreben nach einer eigenständigen ATC-Klassifizierung als SNRI (Serotonin- und Noradrenalin Wiederauf- nahmehemmer) be-rechtigt. Wir begründen das wie folgt:

Venlafaxin (Trevilor® retard) ist ein strukturell neues bizyklisches Phenylethylamin- Antidepressivum. Chemischer Name (IUPAC) und Strukturformel: (±)-1-{a- [(Dimethylamino)methyl]-4-methoxybenzyl}cyclohexanol. ATC Code: N06AX16

Venlafaxin und sein Hauptabbauprodukt, O-Desmethylvenlafaxin (ODV) sind potente Hemmer sowohl der Serotonin- als auch der Noradrenalin-Wiederaufnahme (Muth et al., 1986). Venlafaxin zeigt eine geringe bis fehlende Affinität für muskarinartige cholinerge, histaminerge oder alphaadrenerge Rezeptoren (Muth et al., Moyer et al.). Da eine pharmakologische Aktivität an diesen Rezeptoren mit unterschiedlichen Neben- wirkungen zusammenhängt, die bei anderen Antidepressiva zu finden sind, bedeutet dies, dass diese Nebenwirkungen unter Venlafaxin mit geringerer Wahrscheinlichkeit auftreten.

Venlafaxin hat nur geringe Hemmwirkungen auf das Cytochrom P450-System und daher im Vergleich zu anderen Antidepressiva ein geringes Risiko an Arzneimittelinterak- tionen.

Das Erreichen von Symptomfreiheit unter antidepressiver Therapie ist mit Venlafaxin (Trevilor® retard) in statistisch signifikantem Ausmaß besser zu erreichen als mit SSRIs. Die Remissionsrate für Trevilor® retard betrug 45%, für die SSRIs 35% und für Placebo 25%. Die ’odds-ratio’ beträgt 1,50 zugunsten von Trevilor® retard gegenüber den SSRIs. In dieser Arbeit von Thase et al., 2001 wurden Daten aus 8 vergleichbaren, randomisierten Doppelblindstudien gepoolt, um Remissionsraten bei Major Depres- sion zu vergleichen. Focus in dieser Arbeit ist die Remission (HAM-D ≤ 7) bei Patienten behandelt mit Trevilor® retard (n=851), SSRIs (Fluoxetin, Paroxetin, Fluvoxamin, n=748) oder Placebo (n=446 in 4 Studien). Die gleichen Ergebnisse werden gefunden in der Meta-Analyse von Enstuah et al., 2002 mit Studiendaten von 31 randomisierten doppelblinden Studien und 7031 Patienten (3078 mit Venlafaxin, 3025 mit SSRIs (Flu- oxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamine und Citalopram) und 928 mit Placebo). Re- mission war definiert als HAM-D17 ≤ 7. Die Remissionsraten betrugen 41% für Venla- faxin, 34% für die SSRIs und 24% für Placebo, damit waren die Vergleiche Venlafaxin

255 Anhang: Unterlagen der Hersteller

versus SSRIs und Venlafaxin versus Placebo statistisch signifikant (p<0.001). Damit zeigt sich Venlafaxin (Trevilor® retard) den SSRIs statistisch signifikant überlegen.

Im Detail:

Allgemein - Klassifikation

Venlafaxin (Trevilor® retard) ist ein strukturell neues bizyklisches Phe-nylethylamin- Antidepressivum. Chemischer Name (IUPAC) und Struk-turformel: (±)-1-{a- [(Dimethylamino)methyl]-4-methoxybenzyl}cyclohexanol: ATC Code: N06AX16.

Die aktuelle Version des ATC ordnet Trevilor® retard nicht der Klasse der Serotonin- Wiederaufnahmehemmer (SSRI, ATC-N06A) mit u.a. Fluoxetin, Citalopram, Paroxetin, Sertralin, Fluvoxamin, sondern einer weiteren Klasse „andere Antidepressiva“ (ATC- N06AX) zu. Diese umfasst Antidepressiva mit jeweils unterschiedlichen Wirkmecha- nismen.

Trevilor® retard ist zugelassen bei depressiven Episoden in der Behandlung von Pati- enten mit depressiven Erkrankungen, Depressionen mit begleitenden Angstzuständen und generalisierter Angststörung.

Trevilor® retard ist am 20.12.1999 damit als erstes Antidepressivum in Deutschland für die Therapie der generalisierten Angststörungen (GAS) explizit zugelassen worden.

Weiterhin ist zu berichten, dass Trevilor® am 29.01.2001 die Zulassung zur Erhal- tungstherapie und Rezidivprophylaxe depressiver Erkrankungen (Prävention eines Rückfalls nach Remission der depressiven ymptomatik bzw. Prävention des Wieder- auftretens neuer depressiver Episoden) erhalten hat.

Seit dem 07.04.2004 wurde das Indikationsspektrum um die Soziale Angststörung (So- ziale Phobie) erweitert.

Wirkmechanismus / Duales Wirkprinzip

Es wird in der Roten Liste® unter der Arzneimittelgruppe Psychophar-maka / Antide- pressiva als Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) eingeteilt. Die antidepressive Wirkung von Venlafaxin resultiert aus seiner Potenzierung der Neu- rotransmitteraktivität im ZNS: Schon in präklinischen Studien zeigte sich, dass Venla- faxin und sein Hauptabbauprodukt, O-Desmethylvenlafaxin (ODV), potente Hemmer der Serotonin- und No-radrenalin-Wiederaufnahme sowie schwache Hemmer der Do- pamin-Wiederaufnahme sind (Muth et al). Keines der beiden hemmt die Aktivität der Monoaminooxidase (Muth et al).

Tierversuche wiesen darauf hin, dass Venlafaxin und ODV die Empfindlichkeit betaadrenerger Rezeptoren reduzieren, und zwar sowohl nach einmaliger als auch nach dauerhafter (mehrmaliger) Gabe (Moyer et al). Dies steht im Gegensatz zu den TCAs, die die Empfindlichkeit beta-adrenerger Rezeptoren nur nach dauerhafter Gabe redu-

256 Anhang: Unterlagen der Hersteller

zieren können (Moyer et al). In einer Studie erhielten Ratten entweder eine einzelne (akute) Dosis oder mehrere (kontinuierliche) Dosen entweder von Venlafaxin oder des TCAs Desipramin (Moyer et al). Gemessen wurden die Wirkungen dieser Behandlun- gen auf die Isoproterenol-induzierte Zunahme der cAMP-Spiegel in der Zirbeldrüse (Corpus pineale). Es zeigte sich, dass Venlafaxin die cAMP-Empfindlichkeit nach einmaliger Gabe um 51 % und nach dauerhafter Gabe um 43 % reduzierte (Moyer et al). Desipramin reduzierte die cAMP-Empfindlichkeit nach dauerhafter Gabe um 81 %, hatte bei einmaliger Gabe jedoch keine Wirkung (Moyer et al). Da Veränderungen in der Empfindlichkeit betaadrenerger Rezeptoren mit dem Beginn einer therapeutischen Wirkung nach Gabe eines Antidepressivums zu korrelieren scheinen (Baron et al, 1988), weisen diese Ergebnisse möglicherweise auf einen rascheren klinischen Wir- kungseintritt mit Venlafaxin im Vergleich zu TCAs hin. Dies ist ein signifikanter klinischer Vorteil gegenüber bereits existierenden Antidepressiva.

Venlafaxin zeigt eine geringe bis fehlende Affinität für muskarinartige cholinerge, histaminerge oder alphaadrenerge Rezeptoren des Ratten-hirns in vitro (Muth et al, Moyer et al). Da eine pharmakologische Aktivität an diesen Rezeptoren mit unterschiedlichen Nebenwirkungen zusammenhängt (anticholinerge, sedierende und kardi- ovaskuläre Nebenwirkungen), die bei anderen Antidepressiva zu finden sind, bedeutet dies, dass diese Nebenwirkungen unter Venlafaxin mit geringerer Wahrscheinlichkeit auftreten werden. Aufgrund der fehlenden Affinität zu Neurotransmitterrezeptoren unterscheidet sich Venlafaxin pharma-kologisch von den TZAs. Durch die fehlende Bin- dungsaffinität zu Histamin H1 Rezeptoren hat Venlafaxin im Vergleich zu Mirtazapin keine sedierende Komponente, wegen der mangelnden Muskarinaffinität zeigt es auch keine anticholinergen Eigenschaften und aufgrund der fehlenden alpha1-adrenergen Affinität auch keine orthostatischen Effekte. Durch die fehlende Affinität zu Serotonin 2- rezeptoren besteht auch nicht das Risiko einer Gewichtszunahme.

Metabolismus

Venlafaxin wird in der Leber extensiv metabolisiert. Der Hauptmetabo-lit ist O-Desmethyl-venlafaxin, das vergleichbare pharmakologische Eigenschaften wie Ven- lafaxin selbst besitzt. Alle anderen Metabolite sind pharmakologisch inaktiv. Die Verstoffwechselung von Venlafaxin zum O-Desmethylvenlafaxin erfolgt über das Cy- tochrom P450-Isoenzym CYP2D6. Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die die CYP2D6-abhängige Metabolisierung hemmen, ist die Möglichkeit einer Erhöhung der Venlafaxin-Spiegel mit korrelierender Absenkung der O-Desmethylvenlafaxin-Spiegel zu berücksichtigen. Die metabolische Elimination von Venlafaxin erfolgt außer über CYP2D6 auch über das Cytochrom P450-Isoenzym CYP3A4. Venlafaxin selbst hemmt CYP2D6 nur schwach, eine Inhibition der Isoenzyme CYP1A2, CYP2C9 und CYP3A4 ließ sich in In-vitro-Untersuchungen nicht nachweisen. Für CYP2D6, CYP1A2 und CYP3A4 wurde dies in entsprechenden Interaktionsstudien bestätigt. CYP2C19 wird offenbar ebenfalls nicht gehemmt, da Venlafa-xin keine entsprechende Interaktion mit dem CYP2C19-Substrat Diaze-pam zeigt. (Muth et al., 1986). In “Neuropsychophar- maka, Ein Thera-pie-Handbuch“ von P. Riederer, G. Laux und W. Pöldinger, Band 3: Antidepressiva,

257 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Phasenprophylaktika und Stimmungsstabilisierer heißt es dazu (Seite 431) "Venlafaxin hat geringe Hemmwirkungen auf das Cytochrom P450-System und daher im Vergleich zu anderen Antidepressiva ein geringes Risiko an Arzneimittelinteraktionen".

Nach Kent 2000 zeigt sich das Inhibitionsprofil wie folgt:

Tabelle S. 157

Klinische Relevanz im Hinblick auf Remission

Es gilt als allgemeiner Konsensus, dass eine Remission Ziel antidepressiver Therapie sein muss. In den Guidelines zum Beispiel der „World Federation of Societies of Bio- logical Psychiatry“ (WFSBP) (M. Bauer et al., 2002), heißt es: „The ultimate goal of the acute treat-ment phase is to achieve remission.“

In diesem Zusammenhang sind mehrere Arbeiten und Meta-Analysen von besonderer Wichtigkeit:

In der Arbeit von Thase et al., 2001 wurden die Daten aus 8 vergleichbaren, randomisierten Doppelblindstudien zur Major Depression gepoolt. Focus in dieser Arbeit ist die Remission (HAM-D

Von besonderer Bedeutung im Hinblick auf Remission ist die Arbeit von C.B. Nemeroff, et al., 2002. Diese Analyse mit Daten einer doppelblinden-multizentrischen Rückfall- präventionsstudie evaluierte die Remission bei ambulanten Patienten mit episodischer Major Depression. Es handelte sich bei den Patienten um Venlafaxin-Responder aus einer Studie, die über 6 Monate rückfallfrei geblieben waren (n=495, 75% der Comple- ter erreichten eine Remission). Von den 235 neuerlich eingeschlossenen Pat. (Vor- raussetzung HAM-D21 <10) zeigten 67% unter Venlafaxin eine Remission über 12 Monate gegenüber 46% un-ter Placebo (p<0.01).

Klinische Relevanz im Hinblick auf frühen Wirkeintritt

Unter Venlafaxin wurde wiederholt ein früher Wirkungseintritt beobachtet (Rudolph et al., 1991, Guelfi et al., 1995, Benkert et al., 1996, Salinas et al., 1997). Mögliche Me- chanismen für den frühen Wirkungseintritt umfassen eine rasche Desensibilisierung von beta-adrenergen Rezeptoren (Baron et al., 1988), eine kurze Halbwertszeit sowie eine kurze Zeitdauer bis zum erreichen eines Steady state und die Möglichkeit, das Medikament rasch auf hohe Dosen zu erhöhen. In einer Studie bei 358 ambulanten Patienten war eine statistisch signifi-kante therapeutische Wirkung von Venlafaxin in Woche 1 in der Grup-pe mit hoher Dosierung und in Woche 2 mit mittlerer Dosierung zu Placebo feststellbar (Rudolph et al., 1991). In einer weiteren Studie mit rascher Do-

258 Anhang: Unterlagen der Hersteller

siseskalation auf 375 mg in der ersten Woche zeigten sich statistisch signifikante Un- terschiede ab Tag 4 (Guelfi et al., 1995). In der Arbeit von Salinas et al., 1997 zeigte sich im paarweisen Vergleich (nicht gegenüber Placebo) ein statistisch signifikanter Effekt (p<0,05) gegenüber Paroxetin in Woche 1,2,4,6 und 8. Ebenso zeigte sich in der Meta-Analyse von Thase et al., 2001 bereits ab der 2. Wo-che ein statistisch signifikanter Effekt von Venlafaxin gegenüber SSRIs (p<0,05). In “Neuropsychopharmaka, Ein Therapie-Handbuch“ von P. Riederer, G. Laux und W. Pöldinger, Band 3: Antidepres- siva, Phasen-prophylaktika und Stimmungsstabilisierer heißt es dazu "Die aus den pharmakologischen Eigenschaften ableitbare Spekulation, dass Venlafaxin möglicher- weise besser antidepressiv wirksam ist als reine SSRI, konnte tatsächlich in einigen Untersuchungen bestätigt werden."

Breite Indikation

Venlafaxin ist weiterhin auch in der Indikation der generalisierten Angststörung zugelassen. Wichtige Arbeiten hierzu, die die Sicherheit und Effektivität in Kurzzeit- und Langzeitstudien zeigen, sind Katz et al., 2002, Allgulander et al., 2001, Montgomery et al., 2002, Rickels et al., 2000, Feighner et al., 1998, Gehlenberg et al., 2000 und Meoni et al., 2001.

Seit dem 07. 04. 2004 ist Trevilor® retard auch in der Indikation der sozialen Angststö- rung (sozialen Phobie) zugelassen. Wichtige Arbeiten, die die Sicherheit und Effektivi- tät in Kurzzeit- und Langzeitstudien zeigen belegen, sind hierzu:

Davidson JR und Mangano RM; Poster World Congress of Psychiatry, Yokoha- ma/Japan 2002; Mallick R et al.; Poster, American Psychiatric Association, San Fran- cisco 2003; Liebowitz M et al.; Poster, American Psychiatric Association, San Francis- co 2003; Stein MB et al; Poster, American Psychiatric Association, San Francisco 2003.

Literaturverzeichnis

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259 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Benkert O, Gründer G, Wenzel H, Hackett D. A randomized double-blind comparison of a rapidly escalating dose of venlafaxine and imipramine in inpatients with major depression and melancholia. J Psychiatr Res 1996;30: 441-451 Feighner JP, Entsuah AR, McPherson MK. Efficacy of once-daily venla-faxine extended release (XR) for symptoms of anxiety in depressed outpatients. J Affect Disord 1998; 47:55-62 Gelenberg AJ, Lydiard RB, Rudolph RL, Aguiar L, Haskins JT, Salinas E. Efficacy of venlafaxine extended-release capsules in nondepressed outpatients with generalized anxiety disorder: A 6-month randomized controlled trial. JAMA 2000; 283:3082-3088 Guelfi JD, White C, Hackett D, Guichoux JY, Magni G. Effectiveness of venlafaxine in patients hospitalized for major depression and melan-cholia. J Clin Psy- chiatry 1995; 56:450-458 Katz IR, Reynolds CF 3rd, Alexopoulos GS, Hackett D. Venlafaxine ER as a treatment for generalized anxiety disorder in older adults: pooled analysis of five randomized placebo-controlled clinical trials. J Am Geriatr Soc 2002; 50:18-25 Methonen O-P, Sogaard J, Roponen P, BehnkeK for the Venlafaxine 631 Study Group. Randomized, double-blind comparison of venla-faxine and sertraline in outpatients with major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2000 61: 95- 100 Moyer JA, Andree TH, Haskins JT. The preclinical pharmacological pro-file of venlafaxine: A novel antidepressant agent. (Abstr) Clin Neuro-pharmacol 1992; 15 (Suppl 1, part B): 435B Moyer JA, Muth EA, Haskins JT. In vivo antidepressant profiles of the novel bicyclic compounds Wy-45,030 and Wy-45,881,(Abstr) Soc Neu-rosci 1984;10 : 261 Muth EA, Haskins JT, Moyer JA , Husbands G, Nielson ST, Sigg E. An-tidepressant biochemical profile of the novel bicyclic compound Wy-45,030, an ethyl cyclohexanol derivative. Biochem Pharmacol 1986; 35: 4493-4497 Nemeroff CB, Entsuah AR, Kunz N. Remission rates during long-term of depression with venlafaxine, Abstractband der American Psychiatric Association, Philadelphia 2002 May 18.-23 Rickels K, Derivan A, Entsuah R Miska S, Rudolph R. Rapid onset of antidepressant activity with venlafaxine treatment. Depression 1995; 3: 146-153 Rickels K, Pollack MH, Sheehan DV, Haskins JT. Efficacy of extended-release venlafaxine in nondepressed outpatients with generalized anxiety disorder. Am J Psychiatry 2000; 157:968-974 Rudolph RL, Entsuah AR, Aguiar L, Derivan A. Early onset of antide-pressant activity of venlafaxine compared with placebo and fluoxetine in outpatients in a

260 Anhang: Unterlagen der Hersteller

double-blind study. Abstract presented at the 11th annual meeting of the European College of Neuropschopharmacology 1998 Oct 31 – Nov 4, Paris/France Rudolph RL, Feiger AD. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of once- daily venlafaxine extended release (XR) and fluoxetine for the treatment of depression. Journal of Affective Disor-ders 1999; 56: 171-181 Salinas for the Venlafaxine Study Group. Once-daily extended release (XR) venlafaxine versus paroxetine in outpatients with major depres-sion Abstract, Biolog. Psychiatry 1997; 42:1S-297S Anlagen

1. Fachinformation: Trevilor retard 75mg/150mg

2. Indikationsübersicht Antidepressiva

3. Sauer: Efficacy and Safety of Venlafaxine ER vs. Amitriptyline ER in Patients with Major Depression of Moderate Severity

4. Linden, Ludewig: Dosage Finding and Outcome of Venlafaxine Treatment in Psy- chiatric Outpatients an Inpatients: Results of a Drug Utilization Observation Study

5. Fritze: Venlafaxin ist kein SSRI, sondern ein SNRI

6. Entsuah: Venlafaxine and SSRIs: Pooled Remission Analysis

7. Thase: Remission rates during treatment with venlafaxine or se-lective serotonin reuptake inhibitors

8. Gorman: Treatment of Generalized Anxiety Disorder

9. Meoni: Pattern of Symptom Improvement Following Treatment With Venlafaxine XR in Patients With Generalized Anxiety Disor-der

10. Rudoph: Achieving remission from depression with venlafaxine and venlafaxine extended release: a literature review of comparative studies with selective serotonin reuptake inhibitors

11. Smith: Efficacy and tolerability of venlafaxine compared with SSRIs and other anti- depressants: a meta-analysis

12. Schweitzer: Sustained Response to Open-Label Venlafaxine in Drug-Resistant Major Depression

13. Stein : Long-Term Treatment of Generalized Social Anxiety Disor-der With Venla- faxine XR

261 Anhang: Unterlagen der Hersteller

14. Liebowitz: Comparison of Venlafaxine XR and Paroxetine in the Short-Term Treatment of SAD

15. Liebowitz: Venlafaxine XR in Generalized Social Anxiety Disorder

16. Davidson: Venlafaxine XR in Social Anxiety Disorder

17. Entsuah: Response and Remission Rates in Different Subpopulations With Major Depressive Disorder Administered Venlafaxine, Selective Serotonin Reuptake In- hibitors, or Placebo

57 BAH Seite 7 R05CA25 Cineol

Chemische Struktur und Verwandtschaft mit ähnlichen Arzneistoffen

Cineol, der arzneilich wirksame Bestandteil in z.B. Soledum® Kapseln, ist ein gesättig- tes Monoterpen (Summenformel: C10H18O; Syn.: Eucalyptol; 1,3,3-Trimethyl-2- oxabicyclo[2.2.2]–octan).

Pharmakologische Zusammensetzung und Wirkungsweise einschließlich Rezeptorbin- dungsprofile und Bezüge zu ähnlichen Arzneistoffen

Angaben zu den pharmakologischen Eigenschaften und der Wirkungsweise laut Fach- information zu Soledum® Kapseln (Stand: Februar 2004, siehe Anlage):

Cineol wird als Hauptbestandteil aus Eukalyptusöl isoliert und ist somit frei von weniger gut verträglichen Begleitterpenen. Cineol wirkt sekretolytisch, sekretomotorisch, leicht bronchospasmolytisch sowie antiphlogistisch.

In klinischen Studien führte Cineol in therapeutischer Dosierung zu einer signifikanten Steigerung der mukoziliaren Clearance. Die resultierende expektorierende Wirkung ging mit einer therapeutisch relevanten Lungenfunktionsverbesserung einher und findet sich in der positiven Beeinflussung subjektiver Parameter, wie Auswurf und Dyspnoe, bestätigt.

Aufgrund neuester humanpharmakologischer und klinischer Untersuchungen ist für Cineol eine entzündungshemmende Wirkung mit klinischer Relevanz zu postulieren. So bietet die nachgewiesene Suppression der monozytären Leukotrien-B4-Produktion sowie weiterer Entzündungsmediatoren und die Verminderung der bronchialen Hyper- reagibilität einen Ansatzpunkt für eine adjuvante antiinflammatorische Therapie mit Cineol bei akuten und chronischen Atemwegserkrankungen.

262 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Darüber hinaus lassen die in vitro nachgewiesenen antimikrobiellen Effekte von Cineol bzw. Eukalyptusöl eine unterstützende desinfizierende Wirkung von ätherischen Ölen in der therapeutischen Anwendung bei Atemwegsinfekten vermuten.

- Hauptanwendungsgebiet laut Produktinformation aus größeren Ländern, in denen das Arzneimittel zugelassen oder ein Zulassungsantrag gestellt worden ist

Hauptanwendungsgebiete laut Fachinformation zu Soledum® Kapseln (Stand: Februar 2004, siehe Anlage):

Bei akuten, chronischen und entzündlichen Erkrankungen der Atemwege. Akute und chronische Bronchitis. Nebenhöhlenentzündungen.

- Andere zugelassene Indikationen bzw. solche, für die in Zukunft eine Zulassung angestrebt werden soll

Weitere Anwendungsgebiete laut Fachinformation zu Soledum® Kapseln (Stand: Feb- ruar 2004, siehe Anlage):

Bei grippalen Infekten, Erkältungserkrankungen mit Husten und Schnupfen.

Indikationsformulierung, für die in Zukunft eine Zulassung angestrebt werden soll:

Zur Behandlung von Erkältungskrankheiten. Zur Zusatzbehandlung bei Patienten mit Bronchitis, chronisch obstruktiver Bronchitis und Asthma bronchiale. Nebenhöhlenent- zündung.

- Vorgeschlagene ATC-Klassifikation mit Begründung auf der Basis des eingereichten Materials

Für Cineol wird der ATC-Code R05CB16 vorgeschlagen.

Cineol ist ebenso wie Ambroxol den Mukolytika (R05CB) zuzuordnen. Eine vergleichende Untersuchung liegt von Kaspar et al. (1994) vor: Sekretolytika im Vergleich. Änderung der Ziliarfrequenz und Lungenfunktion nach Therapie mit Cineol und Ambro- xol. Atemw.-Lungenkrkh. 1994; 20, Nr. 11: 605-614

In dieser dreifach-crossover, randomisierten und doppelblinden klinischen Studie wurde bei Patienten mit chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen nach jeweils vier- tägiger Therapie mit Cineol eine signifikante, klinisch relevante Steigerung der Ziliar- frequenz um 8,2 %, nach Placebo um 1,7 % und nach Ambroxol um 1,1 % ermittelt. 22 Patienten waren nach Therapie mit Cineol, 23 nach Therapie mit Ambroxol, bzw. Pla- cebo in die Auswertung einbezogen worden. Die Dosierung betrug dreimal täglich 200 mg Cineol bzw. dreimal täglich 30 mg Ambroxolhydrochlorid.

263 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Der Anstieg der mukoziliaren Clearance nach Therapie mit Cineol erwies sich im Ver- gleich zu den Ausgangswerten sowie zu der Kontrolltherapie mit Ambroxol und Place- bo als klinisch relevant und statistisch signifikant.

Die klinische Relevanz der Steigerung der mukoziliaren Clearance durch Cineol ist im Zusammenhang zu sehen mit der Verbesserung der Lungenfunktionsparameter, die ein objektives Maß für den Grad der Ventilationsstörung darstellen.

Sowohl nach Ambroxol- als auch nach Cineol-Therapie war die Zunahme der forcierten Vitalkapazität (FVC) und der 1-Sekunden-Kapazität (FEV1) gegenüber den Ausgangs- werten statistisch signifikant. Bezüglich der Peak-flow-Werte kam es nach Placebo zu einem geringfügigen Abfall, nach Ambroxol-Therapie erfolgte eine Zunahme um 7,2 %, nach Cineol-Therapie kam es jedoch zu einer signifikanten Steigerung des Peak-Flow gegenüber den Ausgangswerten um 9,1 %.

- Zulassungsstatus

Cineol ist der arzneilich wirksame Bestandteil in dem Arzneimittel Soledum® Kapseln. Das Zulassungsverfahren für die o.g. Indikation ist noch nicht abgeschlossen.

- Informationsmaterial über die therapeutische Anwendung, falls verfügbar

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Cineol sind in klinischen Studien nachgewiesen worden. Als derzeit aktuellste Studien liegen die Veröffentlichungen von Kehrl et al. (2004) und Juergens et al. (2003) vor.

Therapy for Acute Nonpurulent Rhinosinusitis With Cineole: Results of a Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial. Laryngoscope. 114(4):738-742, April 2004.

Kehrl, Wolfgang MD; Sonnemann, Uwe MD; Dethlefsen, Uwe PhD

Zielsetzung/Hypothese: Nichteitrige Rhinosinusitis kann wirksam mit Cineol behandelt werden.

Studien-Design: Prospektive, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie.

Methodik: Wirksamkeit und Sicherheit von Cineol-Kapseln wurden mit Placebo- Kapseln bei 152 Patienten mit akuter Rhinosinusitis verglichen (76 Patienten in jeder Behandlungsgruppe). Die Dosierung des Wirkstoffes betrug zwei 100 mg Kapseln Ci- neol dreimal täglich. Der primäre Endpunkt bestand in der Reduktion eines definierten Symptome-Summen-Scores, basierend auf Symptomen und Krankheitszeichen, bei denen die Basislinien-Therapie-Differenz vom Beginn bis zum Ende der 7-Tage- Behandlung verglichen wurde.

Ergebnis: Alle randomisiert selektierten Patienten wurden der Intention-to-treat- Population zugeordnet. Am Anfang betrug der mittlere Symptome-Summen-Score 15.6 in beiden Behandlungsgruppen. Die Mittelwerte für die Symptome-Summen-Scores in

264 Anhang: Unterlagen der Hersteller

der Cineol-Gruppe betrugen in der Cineol-Gruppe 6,9 +/- 2.9 nach 4 Tagen und 3,0 +/- 2.8 nach 7 Tagen, in the Placebo-Gruppe 12,2 +/- 2.5 nach 4 Tagen und 9,2 +/- 3.0 nach 7 Tagen. Die Unterschiede zwischen beiden Gruppen waren klinisch relevant und statistisch signifikant nach 4 und 7 Tagen. Das Ergebnis für den primären Endpunkt wurde durch die Besserung folgender sekundärer Endpunkte validiert: Kopfschmerz beim Bücken, frontaler Kopfschmerz, Sensibilität der Trigeminus-Druckpunkte, Beein- trächtigung des Allgemeinzustandes, nasale Obstruktion, Nasensekretion. Leichte Ne- benwirkungen, die möglicherweise mit der Medikation assoziiert waren, wurden bei zwei Patienten in Form von Sodbrennen und Exanthem nach der Behandlung mit Ci- neol beobachtet.

Schlussfolgerung: Bei Patienten mit nichteitriger Rhinosinusitis ist die rechtzeitige Be- handlung mit Cineol wirksam und sicher, bevor Antibiotika indiziert sind.

Antiinflammatorische Wirkung von 1,8-Cineol (Eucalyptol) bei Asthma bronchiale.

Eine plazebo-kontrollierte Doppelblindstudie.

Atemw.-Lungenkrkh., Jahrgang 29, Nr. 11/2003, S. 561-569

Juergens UR, Dethlefsen U, Steinkamp, G, Gillissen A, Repges R, Vetter H

Übersetzter Nachdruck aus:

Respiratory Medicine 2003; 97: 250-256

Anti-inflammatory activity of 1,8-cineol (eucalyptol) in bronchial asthma: a double-blind placebo-controlled trial.

Zielsetzung: Bestimmung der antiinflammatorischen Wirksamkeit von 1,8-Cineol als Maß für seine prednisolonäquivalente Wirkung bei Patienten mit schwerem Asthma.

Studien-Design: Randomisierte, Placebo-kontrollierte Doppelblindstudie.

Methodik: 32 Patienten mit steroidabhängigem Asthma bronchiale wurden in die Studie eingeschlossen. Nach Bestimmung der effektiven oralen Steroiddosis während einer 2- monatigen Run-In-Phase wurden die Probanden randomisiert und erhielten über 12 Wochen entweder 1,8-Cineol 200 mg 3-mal täglich oder Placebo in dünndarmlöslichen Kapseln. Orale Glukokortikosteroide wurden stufenweise um 2,5 mg alle 3 Wochen reduziert. Der primäre Endpunkt dieser Untersuchung war die orale glukokortikoste- roidsparende Wirkung von 1,8-Cineol bei schwerem Asthma.

Ergebnis: Es wurden Reduktionen der täglichen Prednisolondosis von 36 % in der Ve- rum-Gruppe (Bereich 2,5 – 10 mg; Mittel: 3,75 mg) vs. einer Abnahme von nur 7 % (2,5 – 5 mg; 0,91 mg) in der Placebo-Gruppe (p = 0,006) toleriert. Zwölf von 16 Patienten mit Cineol und vier der 16 Placebo-Patienten tolerierten eine Reduktion oraler Steroide

265 Anhang: Unterlagen der Hersteller

(p = 0,012). Die Langzeittherapie mit 1,8-Cineol in dünndarmlöslichen Kapseln zeigte einen signifikanten steroidsparenden Effekt bei steroidpflichtigem Asthma.

Schlussfolgerung: Dieses ist der erste Nachweis einer antiinflammatorischen Wirkung des Monoterpens 1,8-Cineol bei Asthma und eine neue Rationale für seine Anwendung als Mukolytikum bei Erkrankungen der oberen und unteren Atemwege.

58 BAH Seite 12 C01BA05 Ajmalin

Ajmalin ist in der ATC-Klassifikation des WidO unter der Position C01BA05 aufgeführt und gehört somit zur Gruppe der Antiarrhythmika, Klasse Ia (C01BA). Die definierte Tagesdosis (DDD) ist mit 0.3g oral angegeben.

Entsprechend der Fachinformation für das Arzneimittel Gilurytmal (Stand: Februar 2004, siehe Anlage) wird für den Wirkstoff Ajmalin eine definierte Tagesdosis (DDD) von 50mg parenteral beantragt.

59 BAH Seite 13 M04AC01 Colchicin

Colchicin ist in der ATC-Klassifikation des WidO unter der Position M04AC01 aufge- führt und gehört somit zur Gruppe der Gichtmittel ohne Effekt auf den Harnsäuremeta- bolismus (M04AC). Die definierte Tagesdosis (DDD) ist mit 1mg oral / parenteral angegeben.

Colchicin ist ein Alkaloid aus Blüten und Samen der Herbstzeitlose. Es wird für die A- kuttherapie des Gichtanfalls eingesetzt. Entsprechend der Fachinformation für das Arzneimittel Colchicum-Dispert (Stand: September 2003, siehe Anlage) wird für den Wirkstoff Colchicin eine definierte Tagesdosis (DDD) von 6mg oral beantragt.

60 BAH Seite 14 A06AD11 Lactulose

Lactulose ist in der ATC-Klassifikation des WIdO unter der Position A06AD11 aufge- führt und gehört somit zur Gruppe der osmotisch wirkenden Laxanzien (A06AD). Die definierte Tagesdosis (DDD) ist mit 6.7g oral angegeben.

266 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Lactulose wird bei Obstipation eingesetzt, die durch ballaststoffreiche Kost und andere allgemeine Maßnahmen nicht ausreichend beeinflusst werden kann. Weiterhin findet es Verwendung bei Prophylaxe und Therapie der portokavalen Enzephalopathie. Ent- sprechend der Fachinformation für das Arzneimittel Bifiteral (Stand: August 2003, siehe Anlage) wird für den Wirkstoff Lactulose eine definierte Tagesdosis (DDD) von 7.5g oral für die Anwendung bei Obstipation und 25g oral für die Anwendung bei Enzepha- lopathie beantragt.

61 BAH Seite 15 A03AA04 Mebeverin

Mebeverin ist in der ATC-Klassifikation des WidO unter der Position A03AA04 aufge- führt und gehört somit zur Gruppe der synthetischen Anticholinergika (A03AA). Die definierte Tagesdosis (DDD) ist mit 0.3g oral angegeben.

Entsprechend der Fachinformationen für die Arzneimittel Duspatal und Duspatal Re- tard (Stand: August 2003 und Juli 2002, siehe Anlagen) wird für den Wirkstoff Mebeve- rin eine definierte Tagesdosis (DDD) von 0.4g oral beantragt.

62 BAH Seite 16 G03BA03 Testosteron

Testosteron ist in der ATC-Klassifikation des WIdO unter der Position G03BA03 aufge- führt und gehört somit zur Gruppe der Androgene (G03B). Die definierte Tagesdosis (DDD) ist mit 0.12g oral / rektal, 18mg parenteral und 3mg transdermal angegeben.

Entsprechend der Fachinformation für das Arzneimittel Androtop Gel (Stand: Juni 2003, siehe Anlage) wird für den Wirkstoff Testosteron eine definierte Tagesdosis (DDD) von 50mg transdermal beantragt.

63 BAH Seite 17 L04AA TNF a Antagonisten

Adalimumab ist ein monoklonaler TNF-a bindender Antikörper, der als erster vollstän- dig humaner Antikörper zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis in Deutschland zugelassen worden ist. Vergleichbare Wirkstoffe sind der Gruppe der selektiven Immun- suppressiva (L04AA) zugeordnet worden. Bei Betrachtung der Wirkstoffe dieser Grup- pe wird deutlich, dass diese heterogen zusammengesetzt ist, und Substanzen unterschiedlichster Struktur, Herkunft und pharmakologischen Wirkung (tierische Immunse-

267 Anhang: Unterlagen der Hersteller

ren, Cytostatika, Enzyminhibitoren, monoklonale Antikörper, lösliche Rezeptorkonstruk- te, Rezeptorantagonisten) sowie unterschiedlicher Indikationen in einer ATC-Gruppe zusammengefasst werden.

Um vor dem Hintergrund der Entwicklungen von neuen therapeutisch wirksamen biolo- gischen Substanzen eine sinnvolle Zuordnung zu gewährleisten, wird eine Neustruktu- rierung der Gruppe der selektiven Immunsuppressiva (LO4AA) beantragt.

Begründung Adalimumab gehört als monoklonaler Antikörper zu der Gruppe der Biologika, die sich im Bereich der Rheumatologie als sogenannte biologische DMARDs (disease modifying anti rheumatic drugs) neben den klassischen DMARDs (wie Methothrexat [MTX], Leflunomid, Sulfasalazin, Hydroxychloroquin, Cyclosporin) etabliert haben. Während die primären therapeutischen targets der klassischen DMARDs z.B. essentielle Enzy- me des Nukleotidstoffwechsels sind, handelt es sich bei den Biologika um körperähnli- che oder körperidentische Substanzen, die mit Hilfe von gentechnischen und biotechnologischen Verfahren auf der Basis von tierischen und menschlichen Genen bzw. Gensequenzen erzeugt werden.

Die ersten Antikörper, die therapeutisch genutzt wurden, waren Mausantikörper oder chimäre Antikörper (Maus/Mensch), die mit Hilfe der Hybridomatechnologie erzeugt und zunächst im Bereich der Transplantationsmedizin und der Therapie von Tumorer- krankungen eingesetzt wurden. Aufgrund von allergischen Reaktionen auf den tierischen Anteil dieser Proteine, war der Einsatz dieser Antikörper i.d.R. nur kurzeitig oder in Kombination mit anderen immunsuppressiv wirkenden Substanzen wie z.B. MTX möglich. Durch die jüngste Entwicklung im Bereich der biotechnologischen Forschung ist nun die Synthese von vollständig humanen Antikörpern mit Hilfe der Phagen Display Technik möglich geworden. Hierdurch konnte das immunogene Potential von therapeutischen Antikörpern auf ein Minimum reduziert und damit ein langfristiger therapeutischer Einsatz ermöglicht werden.

Adalimumab ist der weltweit erste vollständig humane Antikörper, der hochspezifisch und hochaffin TNF-alpha bindet und damit ein proinflammatorisches Cytokin, einen essentiellen Mediator im Rahmen der Pathophysiologie der rheumatoiden Arthritis. TNF-alpha Blocker haben sich inzwischen in der Behandlung der rheumatoiden Arthri- tis aber auch anderen chronisch entzündlich verlaufenden Autoimmunerkrankungen wie z.B. des Morbus Crohn etabliert. Durch den Einsatz von TNF-alpha Blockern ist es insbesondere bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis erstmals gelungen, eine wirksame Kontrolle der klinischen Zeichen und Symptome inklusive der Inhibierung der irreversiblen Zerstörung der Gelenke und damit Remissions-ähnliche Zustände zu erreichen.

Im Unterschied zu den klassischen immunsuppressiv wirkenden DMARDs wie z.B. MTX, Leflunomid aber auch Cyclosporin, die ihre Wirkung über eine Reihe von z.T. noch unbekannten Mechanismen (Inhibierung der Zellproliferation, Inhibierung von Transkriptionsfaktoren und Inhibierung von Rezeptorkinasen) vermitteln, wirken TNF-

268 Anhang: Unterlagen der Hersteller

alpha Blocker hochspezifisch am Ort der Entzündung. TNF-alpha wird hier selektiv inaktiviert, mit dem Ziel, einen physiologisch sinnvollen TNF-alpha Spiegel herzustel- len.

Derzeit stehen drei unterschiedliche rekombinante TNF-alpha Blocker zur Therapie der rheumatoiden Arthritis zur Verfügung, die sich erheblich von den anderen Wirkstoffen der gleichen ATC-Gruppe unterscheiden. Hierbei werden zwei prinzipiell unterschiedliche therapeutische Prinzipien verfolgt: Artifizielle TNF-Rezeptorkonstrukte (Etanercept) und monoklonale Anti-TNF-alpha Antikörper (Infliximab und Adalimumab). Etanercept, ein Fusionsprotein aus zwei löslichen TNF-Rezeptoren (p75) und dem Fc-Teil eines humanen IgG1Antikörpers bindet sowohl TNF-alpha als auch Lymphotoxin-a. Inflixi- mab (chimärer monoklonaler Anti-TNF-a-Antikörper) und Adalimumab (vollständig humaner IgG1 Antikörper) binden sowohl lösliches als auch membrangebundenes TNF- alpha mit hoher Affinität und Spezifität, nicht aber Lymphotoxin-a. TNF-Blocker bilden stabile Komplexe mit TNF-alpha und verhindern so dessen Bindung an den entsprechenden zellständigen TNF-alpha Rezeptor. Im Unterschied z. B. zu dem klassischen DMARD Leflunomid müssen TNF-Blocker weder durch Metabolisierung aktiviert werden, noch ist eine intrazelluäre Aufnahme der Substanz erforderlich, um eine therapeutische Wirksamkeit der Substanz zu erreichen.

Da es sich bei den TNF-Blockern um körperidentische bzw. körperähnliche Substan- zen handelt, verhalten sich diese identisch mit einem physiologisch im Rahmen der B- Zellantwort erzeugten Immunglobulin. Dies betrifft z.B. die Halbwertszeit, die mit ca. 14 Tagen charakteristisch ist für IgG1 Antikörper. Im Unterschied zu synthetisch erzeugten organischen oder anorganischen Arzneimitteln wie z.B. Cyclosporin oder Lefluno- mid, die im Organismus primär über das Cytochrom p450 System in der Leber metabolisiert und primär über Galle und Niere ausgeschieden werden, werden TNF-alpha/ NF- blocker Komplexe primär über das retikuloendotheliale System (Milz, Lymphknoten und Tonsillen) eliminiert. Dies begründet ebenfalls das deutlich unterschiedliche Spektrum an unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei den unterschiedlichen Substanzklas- sen anzutreffen sind. Während z.B. bei Cyclosporin und Leflunomid insbesondere leber- und nephrotoxische Nebenwirkungen im Vordergrund stehen, sind diese Ereignis- se im Zusammenhang mit den TNF-blockern praktisch unbedeutend. Hier sind primär unerwünschte Ereignisse beschrieben, die sich durch die Inhibierung der physiologischen Funktion von TNF-alpha z.B. bei der Thrombozytendifferenzierung ergeben, und zu einer verminderten Thrombozytenzahl führen können. Auch das Phänomen der Re- aktivierung einer latent bestehenden Tuberkulose, welches im Zusammenhang mit dem Einsatz von TNF-Blockern beschrieben wurde, kann auf die physiologische Funk- tion von TNF-alpha bei der Aufrechterhaltung der Granulomintegrität zurückgeführt werden. Es handelt sich hierbei um einen typischen Klasseneffekt, der im Zusammen- hang mit allen derzeit verfügbaren TNF-Blockern auftreten kann.

Diese essentiellen Unterschiede zwischen den klassischen Immunsuppressiva und den Biologika bedingen ebenfalls eine unterschiedliche Applikation. Während Cyclosporin und/oder Leflunomid oral aufgenommen und über den Gastrointestinaltrakt resorbiert werden, müssen rekombinante Proteine wie die TNF-Blocker unter Umgehung des

269 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Gastrointestinalbereiches intravenös oder subkutan verabreicht werden. Ein Grund hierfür ist, dass TNF-Blocker als Proteine im sauren Milieu des Magens proteolytisch abgebaut werden und damit ihre therapeutische Wirksamkeit verlieren würden.

Da die Gruppe der selektiven Immunsuppressiva (LO4AA) sehr heterogen zusammengesetzt ist, wird für die Gruppe der TNF-a Blocker (Adalimumab, Etanercept und Infli- ximab) eine eigene ATC-Klassifikation beantragt. Diese müsste in zwei Untergruppen unterteilt sein:

- lösliche Rezeptorkonstrukte und - TNF-alpha bindende Antikörper

Entsprechend der Fachinformation für das Arzneimittel Humira ist die definierte Tages- dosis (DDD) 2.86mg subcutan (40 mg jede 2. Woche) (Stand: September 2003, siehe Anlage).

Anlage

64 BAH Seite 21 A08AA10 Sibutramin

Sibutramin ist in der ATC-Klassifikation des WIdO unter der Position A08AA10 aufge- führt und gehört somit zur Gruppe der zentral wirkenden Abmagerungsmittel (A08AA). Die definierte Tagesdosis (DDD) ist mit 10mg oral angegeben.

Es wird beantragt, die Gruppe der Abmagerungsmittel (A08A) neu zu strukturieren. Neben den zentral wirkenden Abmagerungsmittel (A08AA, mit dem Zusatz „Neu- rotransmitter freisetzend“) sollten in einer weiteren Gruppe zentral wirkende Antiadipo- sita (A08AB, mit dem Zusatz „Neurotransmitterwiederaufnahmehemmend“) sowie peripher wirkende Antiadiposita in einer eigenen Gruppe (A08AC) aufgenommen werden. Diese Aufteilung der Gruppe erscheint erforderlich, weil sich der Wirkstoff Sibutramin (Arzneimittel Reductil; Fachinformation, Stand: Oktober 2002, siehe Anlage) grundlegend von den anderen in der Gruppe A08AA zusammengefassten Wirkstoffen hinsichtlich der chemischen Struktur, der Pharmakologie, der Wirksamkeit auch in der Lang- zeittherapie der Adipositas und der Sicherheit und Verträglichkeit unterscheidet. Auf die Unterschiede von Sibutramin zu den klassischen Phenylalkyl-Anorektika („Appetit- zügler“) in Bezug auf die o.g. Eigenschaften wird in der folgenden Begründung eingegangen.

Begründung Obwohl Sibutraminhydrochlorid N-(1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl)-3-methylbutyl)-N,N- dimethylaminhydrochlorid mit einem Phenylalkylskelett eine chemische Verwandschaft zu den klassischen Phenlyalkyl-Anorektika besitzt, unterscheidet es sich grundlegend hinsichtlich des pharmakologischen Verhaltens von den anderen in dieser Gruppe zu-

270 Anhang: Unterlagen der Hersteller

sammengefassten Wirkstoffen und somit in der Sicherheit und Verträglichkeit bei der Therapie der Adipositas [1,2].

Sibutramin mit seinen pharmakologisch aktiven Metaboliten M1 und M2 ist im Gegen- satz zu den anderen unter dem ATC-Code A08AA „Zentral wirkende Abmagerungsmit- tel“ zusammengefassten Arzneimitteln Phentermin, Fenfluramin, Amfepramon (Diethylpropion), Dexfenfluramin, Mazindol, Etilamfetamin, Mefenorex, Cathin (D- Norpseudoephedrin), Clobenzorex, Phendimetrazin und Ephedrin ein 5-HT (Serotonin) und Noradrenalin Wiederaufnahmehemmer (SNRI), der zentralnervös die Wiederauf- nahme von Noradrenalin und Serotonin in das präsynaptische Neuron hemmt [1]. Si- butramin ist ebenfalls der einzige Wirkstoff der Gruppe A08AA, der sowohl eine no- radrenerge als auch serotonerge Wirkung besitzt bei gleichzeitig unbedeutender do- paminerger Wirkung, welches hinsichtlich des Abhängigkeitspotentials von Bedeutung zu sein scheint.

Tierexperimentelle Daten zeigen, dass nur die gleichzeitige Wiederaufnahmehemmung von Serotonin und Noradrenalin zu einer signifikanten Reduktion der Nahrungsauf- nahme führte, welches darauf hindeutet, dass bei der Steuerung des Essverhaltens eine synergistische Wirkung der beiden Neurotransmitter besteht [2]. An der rein ext- razellulären Wirkung von Sibutramin sind in erster Linie die beiden primären und se- kundären Aminmetaboliten beteiligt, die durch einen CYP 3A4 vermittelten extensiven First-Pass-Metabolismus durch Demethylierung entstehen [3].

Die anderen Vertreter der unter A08AA zusammengefassten Phenylalkyl-Anorektika Phentermin (nicht in Deutschland erhältlich), Amfepramon (Diethylpropion), Mefenorex (nicht in Deutschland zugelassen), Etilamfetamin (nicht in Deutschland zugelassen), Clobenzorex (nicht in Deutschland zugelassen), Phendimetrazin (nicht in Deutschland zugelassen) und Ephedrin (nicht als Antiadipositum zugelassen) beeinflussen mit Aus- nahme von Fenfluramin und Dexfenfluramin (seit 1997 vom Markt genommen) und Mazindol (nicht in Deutschland zugelassen) primär die Freisetzung von Noradrenalin, in höheren Konzentrationen auch zusätzlich von Dopamin und erzielen wie im Falle von Fenfluramin bzw. Dexfenfluramin erst in hohen Konzentrationen die Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin [4]. Fenfluramin und Dexfenfluramin verstärken primär die Freisetzung von Serotonin aus dem präsynaptischen Neuron [5,6].

Die in Deutschland zur Behandlung der Adipositas zugelassenen Wirkstoffe D- Norpseudo-ephedrin, Diethylpropion oder Phenylpropanolamin sind indirekt sympato- mimetische Substanzen, deren anorektische Wirkung mit einer deutlich ausgeprägten zentralen Stimulierung im Vordergrund steht [4]. Sie haben darüber hinaus ein Abhän- gigkeitspotential und können deshalb bei längerer Behandlungsdauer zur Ausbildung von Toleranz und Arzneimittelabhängigkeit führen [7-15]. Für die auf dem Markt befindlichen Phenylalkyl-Anorektika außer Sibutramin beträgt deshalb die Behandlungsdauer 4-6 Wochen und sollte drei Monate nicht übersteigen. Fenfluramin bzw. Dexfenfluramin sind aufgrund der nachgewiesenen Schädigung der Herzklappen und der Entwicklung einer primären pulmonalen Hypertonie als Antiadiposita ungeeignet [5,6].

271 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Mazindol ist kein Phenylethylaminderivat, hemmt die Wiederaufnahme von Noradrena- lin und Dopamin und unterscheidet sich somit ebenfalls von der der pharmakologischen Wirkung von Sibutramin [16]. Weiterhin ist die länger andauernde Anwendung von Mazindol ebenfalls nicht empfohlen. Unter der Anwendung von Mazindol sind ähn- liche ZNS vermittelte unerwünschte Arzneimittelwirkungen beschrieben worden wie bei den anderen Phenylalkyl-Anorektika.

Weiterhin ist Sibutramin aufgrund seiner klinischen Wirkung primär ein Sättigungsver- stärker, da es eine vorzeitige Beendigung der Nahrungsaufnahme gemessen an der Kalorienzufuhr bewirkt [17, 18]. Ferner liegen klinische Studien am Menschen vor, die eine thermogene Wirkung von Sibutramin durch Abschwächung des adaptiven Rück- gangs der metabolischen Rate in Ruhe während des Gewichtsverlusts aufzeigen [19, 20].

Sibutramin führt außerdem nicht zur Ausbildung einer Gewöhnung oder Arzneimit- telabhängigkeit mit Entzugserscheinungen, die bei längerer Einnahmedauer der Phe- nylalkyl-Anorektika außer Sibutramin beobachtet wurden [21-24]. Weiterhin wurde die Möglichkeit eines Abhängigkeitspotentials von Sibutramin im Rahmen einer Anwen- dungsbeobachtung in den USA untersucht [25]. Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen, dass die berichtete Rate zum Missbrauch bei kontinuierlichem Gebrauch mit 0,6% signifikant niedriger eingeschätzt wurde als die Rate bei beispielsweise Phenter- min mit 2,2%, welches bereits eine Substanz mit einem sehr geringen Abhängigkeits- potential ist und gemäß der FDA als Schedule IV Substanz eingestuft wurde. Die Auto- ren berichteten, dass es keine Evidenz für einen weitverbreiteten Missbrauch von Re- ductil gibt und untermauern somit die Ergebnisse aus Plazebo-kontrollierten klinischen Untersuchungen zum Abhängigkeitspotential von Reductil [22, 23].

Klinische Daten von Sibutramin zeigen ebenfalls keinen Hinweis auf einen Arzneimit- telmissbrauch sowie ein erhöhtes Risiko von Schädigungen der Herzklappen [26]. Die Einnahme von Phenylalkyl-Anorektika außer Sibutramin ist ein Risikofaktor für die Ent- stehung eines pulmonalen arteriellen Hochdrucks [3, 4, 5, 6]. Aus den Anwendungsda- ten zu Sibutramin ist kein Fall einer pulmonalen Hypertonie (PPH) mit einem Kausalzu- sammenhang mit der Einnahme von Sibutramin bekannt [27]. Aufgrund des pharmakologischen und pharmakodynamischen Profils von Sibutramin kann ebenfalls in Analo- gie zu anderen Monoaminwiederaufnahmehemmern wie z.B. Venlafaxin oder Fluoxetin abgeleitet werden, dass Sibutramin kein PPH-induzierendes Potenzial besitzt. Indirekte Messungen des Pulmonalarteriendruckes bei mit Sibutramin behandelten Patienten bestätigen das Fehlen eines PPH-induzierenden Potenzials [28].

Die Behandlung der Adipositas als chronische Erkrankung erfordert eine Langzeitthe- rapie zur Gewichtsabnahme und Gewichtsaufrechterhaltung [29]. Die WHO hat die Adipositas als chronische Krankheit mit hohem Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko anerkannt und sieht in ihr ein Gesundheitsproblem, das in den letzten Jahren in den USA, Europa und anderen Ländern weltweit epidemische Ausmaße angenommen hat [30,31]. Fachgesellschaften wie zum Beispiel aus Deutschland, Schottland, England und den USA, empfehlen in evidenzbasierten Leitlinien eine zusätzliche andauernde

272 Anhang: Unterlagen der Hersteller

medikamentöse Therapie der Adipositas als eine adjuvante Maßnahme zu einem Ba- sisprogramm [32-36], jedoch nicht mit den oben erwähnten Phenylalkyl-Anorektika außer Sibutramin. Sibutramin ist bereits deshalb in Deutschland zur Behandlung er- nährungsbedingten Übergewichts bzw. Adipositas bis zu einer Behandlungsdauer von einem Jahr zugelassen, in anderen Ländern wie den USA und Australien bereits bis zu einer Behandlungsdauer von zwei Jahren [24].

Sibutramin ist somit ein Wirkstoff, der nicht eindeutig zu einer bereits vorhandenen ATC-Gruppe verwandter Wirkstoffe gehört. Auch in näherer Zukunft ist damit zu rechnen, dass neue, zentral wirkende Antiadiposita eingeführt werden, die sich eindeutig von den bisherigen in der Gruppe A08AA zusammengefassten Wirkstoffen unterscheiden, so dass eine Neuklassifizierung notwendig erscheint.

Literaturverzeichnis:

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273 Anhang: Unterlagen der Hersteller

(14) Fachinformation Tenuate® Retard, Stand 2004 (15) Fachinformation Antiadipositum Riemser Retardkapseln, Stand 2004 (16) Mazindol. Drugdex Drug evaluations, Martindale 2004 (17) Rolls BJ et al. Sibutramine reduces food intake in non-dieting women with obesity. Obes. Res. 1998; 147; 339-346 (18) Chapelot D et al. Modalities of the food intake-reducing effect of sibutramine in humans. Physiology & Behavior 2000; 68: 299-308 (19) Hansen DL et al. The effect of sibutramine on energy expenditure and appetite during chronic treatment without dietary restriction. Int J Obes 1999; 23:1016- 1024 (20) Walsh KM et al. The effect of sibutramine on resting energy expenditure and adrenaline-induced thermogenesis in obese females. Int J Obes. 1999; 23: 1009-1015 (21) Gosden J and Heal D. Psychostimulant abuse liability of sibutramine determined by the dexaamphetamine-cued discrimination test. Obes Research 1997; 5(1):56S (22) Cole JO et al. Sibutramine: A new weight-loss agent without evidence of abuse potential associated with amphetamines. J Clin Psychopharmacol 1998; 18: 231-36 (23) Schuh LM et al. Abuse liability assessment of sibutramine, a novel weight control agent. Psychopharmacol. 2000; 147: 339-46 (24) Fachin-formation ReductilÒ10 und 15 mg, Stand Oktober 2002

(25) Arfken CL et al. Postmarketing surveillance of abuse liability of sibutramine. Drug and Alcohol Dependence 2003; 69: 169-173 (26) Bach DS et al. Absence of cardiac dysfunction in obese patients treated with sibutramine. Int J Obes 1999; 7(Suppl4): 363-69 (27) Archivdaten Abbott, unveröffentlicht (28) Guven A et al. Effects of the sibutramine therapy on pulmonary artery pressure in obese patients. Diabetes, Obesity and Metabolism 2004; 6: 50-55 (29) World Health Organisation. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation. WHO Technical Report Series 894: Ge- neva 2000 (30) Stein CJ, Colditz GA. The epidemic of obesity: J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:2522-2525 (31) Flegal KM et al. Prevalence and trends in obesity among US adults; 1999-2000. JAMA 2002; 288: 1723-1727

274 Anhang: Unterlagen der Hersteller

(32) Evidenz-basierte Leitlinie- Adipositas; Prävention und Therapie der Adipositas, DAG, DDG, DGE, 2003; http://www.adipositas- gesellschaft.de/Leitlinien/allgemein/allgemein.html (33) SIGN Publication No. 7. Obesity in Scotland: Integrating prevention with weight management. A national clinical guideline recommended for use in Scotland by the Scottish Intercollegiate Guidelines Network; November 1996 (34) Antiobesity drugs. Guidance on appropriate prescribing and management. A report of the nutrion committee of the Royal College of Physicians of London, 2003; ISBN 1 86016 181 2 (35) NIH/NHLBI. Clinical guidelines on the identification, evaluation and treatment of overweight and obesity in adults-the evidence report. Obesity Research 1998; 6 (suppl 2): 51S-210S (36) Yanovski SZ and Yanovski JA.: Obesity. N Eng J Med. 2002; 346:591-602

65 BAH Seite 28 C01BC03 Propafenon

Propafenon ist in der ATC-Klassifikation des WidO unter der Position C01BC03 aufge- führt und gehört somit zur Gruppe der Klasse 1c Antiarrhythmika (C01BC). Die definierte Tagesdosis (DDD) ist mit 0.3g oral / parenteral angegeben.

Entsprechend der Fachinformation für das Arzneimittel Rytmonorm (Stand: November 2001, siehe Anlage) wird für den Wirkstoff Propafenon eine definierte Tagesdosis (DDD) von 0.45g oral / parenteral beantragt.

Auch ein Auszug aus dem Lehrbuch Martindale (micromedex.com) bestätigt dies: „The usual initial dose by mouth is 150 mg three times daily and this may be increased, if necessary, at intervals of 3 to 4 days up to a maximum of 300 mg three times daily. Patients of less than 70 kg body-weight should be given reduced doses; the elderly may also respond to reduced doses. Doses may need to be reduced if hepatic function is impaired.”

Zur weiteren Begründung wird auf einen Auszug aus Physican Desk Reference (PDR) RYTHMOL, USA (micromedex.com) verwiesen: „The dose of RYTHMOL (propafenone HCI) must be individually titrated on the basis of response and tolerance. It is recommended that therapy be initiated with 150 mg propafenone given every eight hours (450 mg/day). Dosage may be increased at a minimum of 3 to 4 day intervals to 225 mg every 8 hours (675 mg/day) and, if necessary, to 300 mg every 8 hours (900 mg/day). The usefulness and safety of dosages exceeding 900 mg per day have not been established.”

Anlage

275 Anhang: Unterlagen der Hersteller

66 BAH Seite 29 C08DA02 Gallopamil

Gallopamil ist in der ATC-Klassifikation des WidO unter der Position C08DA02 aufge- führt und gehört somit zur Gruppe der selektiven Calciumkanalblocker (C08DA). Es ist keine definierte Tagesdosis (DDD) angegeben.

Entsprechend der Fachinformation für das Arzneimittel Procorum (Stand: November 2001, siehe Anlage) wird für den Wirkstoff Gallopamil eine definierte Tagesdosis (DDD) von 0.1g oral / parenteral beantragt.

67 BAH Seite 30 J01FA01 Erythromycin

Erythromycin ist in der ATC-Klassifikation des WIdO unter der Position J01FA01 aufge- führt und gehört somit zur Gruppe der Makrolide (J01FA). Die definierte Tagesdosis (DDD) ist mit 1g oral / parenteral angegeben.

Entsprechend der Fachinformation für das Arzneimittel Erythrocin (Stand: Januar 2002, siehe Anlage) wird für den Wirkstoff Erythromycin eine definierte Tagesdosis (DDD) von 2g parenteral beantragt.

68 BAH Seite 32 N06DX02 Ginkgo biloba

Ergänzend zu "Ginkgo biloba" Aufnahme der Extraktbezeichnung:"Ginkgo biloba (Ginkgo-biloba-Blätter-Trockenextrakt)"

69 BAH Seite 32 N06DP01 Ginkgo biloba

Ginkgo biloba ist bereits durch den WHO-ATC-Code N06DX02 erfasst, ein separater WIdO-Code mit der Charakterisierung "P" (=pflanzlich) bedeutet eine 2fache Zuord- nungErgänzend zu "Ginkgo biloba" Aufnahme der Extraktbezeichnung:"Ginkgo biloba (Ginkgo-biloba-Blätter-Trockenextrakt)"

276 Anhang: Unterlagen der Hersteller

70 BAH Seite 33 N07CA Ginkgo biloba (Gruppe Antivertiginosa)

Schwindel = zugelassene Indikation Aufnahme unter Gruppe N07CA, Antivertiginosa ergänzend zu "Ginkgo biloba" Aufnahme der Extraktbezeichnung:"Ginkgo biloba (Ginkgo-biloba-Blätter-Trockenextrakt)"

Tinnitus = zugelassene Indikation Aufnahme einer neuen Gruppe "Otologika" o.ä. erforderlich. Ergänzend zu "Ginkgo biloba" Aufnahme der Extraktbezeichnung:"Ginkgo biloba (Ginkgo-biloba-Blätter-Trockenextrakt)"

71 BAH Seite 34 C04AX Ginkgo biloba

(Gruppe Andere periphere Vasodilatatoren)

Periphere arterielle Verschlusskrankheit,Stadium II nach Fontaine (Claudicatio intermittens)= zugelassene IndikationObwohl Ginkgo-Extrakt kein Vasodilatator, am ehesten (wie Wirkstoffe mit vergleichbarer Indikation) Einordnung unter C04AX (Gruppe andere periphere Vasodilatatoren) Ergänzend zu "Ginkgo biloba" Aufnahme der Extraktbe- zeichnung:"Ginkgo biloba (Ginkgo-biloba-Blätter-Trockenextrakt)"

72 BAH Seite 35 C01EB04 Crataegus-Glykoside

Die Bezeichnung "Crataegus-Glykoside" ist falsch, Crataegus enthält keine Glykoside. Jedoch sollte die Übereinstimmung mit dem WHO-ATC-Code gewahrt bleiben. Ergän- zend zu "Crataegus-Glykoside" Aufnahme der Extraktbezeichnung: "Crataegus- Glykoside (Weißdornblätter- mit Blüten-Extrakt)"[Korrekter:Crataegus (Weißdornblätter- mit Blüten-Extrakt)]

73 BAH Seite 35 C01EP01 Crataegus-Glykoside

277 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Da bereits durch den WHO-ATC-Code C01EB04 erfasst, bedeutet ein separater WIdO- Code mit der Charakterisierung "P" (=pflanzlich) eine 2fache Zuordnung.Zur korrekte- ren Bezeichnung: s.o.

74 BAH Seite 36 N06AP01 Johanniskrautextrakt

Einordnung in Gruppe N06AX (Andere Antidepressiva) bevorzugt.

75 BAH Seite 36 N05CP03 Johanniskrautextrakt

Falsche Einordnung, da Johanniskrautextrakte Antidepressiva und keine Hypnotika / Sedativa sind. Korrekte Eingruppierung als Antidepressivum s.o.

76 BAH Seite 36 M05CM09 Baldrian

Ergänzend zu "Baldrian" Aufnahme der Extraktbezeichnung:"Baldrian (Baldrianwurzel- extrakt)"

77 BAH Seite 37 N05CP01 Baldrianwurzelextrakt

Da bereits durch den WHO-ATC-Code N05CM05 erfasst, bedeutet ein separater WI- dO-Code mit der Charakterisierung "P" (=pflanzlich) eine 2fache ZuordnungKorrektere Bezeichnung s.o.

78 BAH Seite 37 N05CP51 Baldrianwurzelextrakt, Kombinationen

Einordnung in Gruppe N05CM (Andere Hypnotika und Sedativa) (im Anschluss an N05CM09) bevorzugt.Korrekte Bezeichnung: "Baldrian (Baldrianwurzelex- trakt)/Kombinationen"

278 Anhang: Unterlagen der Hersteller

79 BAH Seite 37 G04CX02 Serenoa repens

Ergänzend zu "Serenoa repens" Aufnahme der Extraktbezeichnung:"Serenoa repens (Sägepalmenfrüchteextrakt)"

80 BAH Seite 38 G04CP06 Serenoa repens

Da bereits durch den WHO-ATC-Code G04CX02 erfasst, bedeutet ein separater WI- dO-Code mit der Charakterisierung "P" (=pflanzlich) eine 2fache Zuordnung Ergänzend zu "Serenoa repens" Aufnahme der Extraktbezeichnung: "Serenoa repens (Sägepal- menfrüchteextrakt)"

81 BAH Seite 38 G04CP56 Serenoa repens, Kombinationen

Einordnung in Gruppe G04CX (Andere Mittel bei benigner Prostatahyperplasie) bevorzugt. Korrekte Bezeichnung: "Serenoa repens (Sägepalmenfrüchteex- trakt)/Kombinationen"

82 BAH Seite 39 G04CP02 Brennnesselkraut/-wurzelextrakt

Brennnesselkrautextrakt und Brennnesselwurzelextrakt sind zu trennen, da weder von der Art noch von der Indikation her zusammengehörig. Für Brennnesselwurzelextrakt: Einordnung in Gruppe G04CX (andere Mittel bei benigner Prostatahyperplasie) bevorzugt.

83 BAH Seite 39 C05CP01 Rosskastaniensamenextrakt

Einordnung in Gruppe C05CX (andere kapillarstabilisierende Mittel) bevorzugt.

279 Anhang: Unterlagen der Hersteller

84 BAH Seite 39 C05AX (Gruppe andere Hämorrhoidenmittel zur topischen Anwendung)

Bisher nicht im WIdO-Code enthalten. Einordnung in Gruppe C05AX (andere Hämorr- hoidenmittel zur topischen Anwendung) bevorzugt.

85 BAH Seite 40 D03AX (Gruppe Andere Wundbehandlungsmittel)

Bisher nicht im WIdO-Code enthalten. Einordnung in Gruppe D03AX (andere Wundbe- handlungsmittel) bevorzugt.

86 BAH Seite 40 C05AX (Gruppe andere Hämorrhoidenmittel zur topischen Anwendung)

Bisher nicht im WIdO-Code enthalten. Einordnung in Gruppe C05AX (andere Hämorr- hoidenmittel zur topischen Anwendung) bevorzugt.

87 BAH Seite 41 A03AX50 (Gruppe Andere Mittel bei funktionellen Störungen des Darms, Kombinationen

Code als A05AP05 (Gruppe Pflanzliche Mittel zur Gallentherapie) codiert.Einordnung für Pfefferminzöl, Kombinationen (z.B. Pfefferminzöl/Kümmelöl) in die Gruppe A03AX50 (andere Mittel bei funktionellen Störungen des Darms, Kombinationen) erforderlich.

88 BPI Seite 3 Acemetacin

Ergänzungen in den DDD-Angaben

Acemetacin in retardierter Formulierung

Durch das WIdO wurde kürzlich ein Vorschlag für eine Anpassung der DDD-Angaben an den deutschen Markt erarbeitet und in diesem Zuge auf Basis der gültigen Fachin- formationen Acemetacin-haltiger Arzneimittel eine DDD-Angabe für Acemetacin er-

280 Anhang: Unterlagen der Hersteller

gänzt. Für normal freisetzende Acemetacin-haltige Zubereitungen ist eine DDD von 0,12 g zutreffend, da dieser Wert den mittleren Dosisbereich widerspiegelt, wie ihn die gültige Fachinformation empfiehlt und er sich auch in der Praxis etabliert hat. Für die nicht teilbaren Retardkapseln mit einer Wirkstärke von 90 mg Acemetacin bedeutete dies, dass diese Dosierung nicht erfolgen kann.

Für retardierte Acemetacin-Formulierungen wird eine gesonderte Aufstellung mit einer eigenen DDD für sinnvoll erachtet. Da die Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung, herausgegeben vom Deutschen Institut für Medizinische Dokumenta- tion und Information (DIMDI), die DDD als die "angenommene mittlere tägliche Erhal- tungsdosis für die Hauptindikation eines Arzneimittels bei Erwachsenen" definieren, wird die Aufnahme von 0,09 g (90 mg) als DDD für retardiertes Acemetacin beantragt. Diese Dosierung lässt sich in der Praxis erreichen und spiegelt das tatsächliche Ve- rordnungs- und Einnahmeverhalten in der Erhaltungsdosis wider. Üblicherweise wird die Therapie mit der empfohlenen Höchstdosis von 180 mg/d begonnen und nach einigen Tagen auf die Erhaltungsdosis von 90 mg Acemetacin/d reduziert.

Zwei aktuelle Beobachtungsstudien belegen diese Angaben. Im Rahmen einer im Jahr 2002 durchgeführten Anwendungsbeobachtung hat sich bei 50,31% von 973 Patienten die Erhaltungsdosis 90 mg/d retardiertes Acemetacin bei verschiedenen Krankheitsbil- dern aus dem rheumatischen Formenkreis etabliert. Weiterer Beleg ist eine kürzlich abgeschlossene Anwendungsbeobachtung, in deren Rahmen sich bei 68,83% der Pa- tienten (Gesamtkollektiv 1815 Patienten) die Erfahrung bestätigt hat, dass in der Erhal- tungsdosis1 Kapsel retardiertes Acemetacin (90 mg) die Dosis der Wahl ist.

89 BPI Seite 4 Fenofibrat

Ergänzungen in den DDD-Angaben

In dem Fertigarzneimittel Lipidil-Ter 160 mg Filmtabletten liegt der Wirkstoff Fenofibrat in mikronisierter suprabioverfügbarer Form in einer Dosierung von 160 mg vor. Die Dosierung beträgt einmal täglich und entspricht somit der Erhaltungsdosis. Bei der sup- rabioverfügbaren Form des Wirkstoffes Fenofibrat in dem Fertigarzneimittel Lipidil-Ter 160 mg handelt es sich um eine galenische Weiterentwicklung des mikronisierten Fe- nofibrates, das auf dem deutschen Markt in dem Fertigarzneimittel Lipidil (200 mg mikronisiertes Fenofibrat pro Kapsel; Dosierung einmal täglich) angeboten wird. Der BPI hält es für gerechtfertigt, dass neben der DDD 0,25 g (für nicht mikronisiertes Fe- nofibrat) und 0,2 g für mikronisiertes Fenofibrat nun auch 0,16 g für suprabioverfügba- res mikronisiertes Fenofibrat in die ATC-Klassifikation aufgenommen werden sollte.

Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass die technische Weiterentwicklung der Galenik im Lipidil-Ter 160 mg die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes Fenofibrat um weitere 25 % im Vergleich zu Lipidil gesteigert hat. Deshalb werden bereits mit der Gabe einer Filmtablette (160 mg suprabioverfügbares mikronisiertes Fenofibrat) Plas-

281 Anhang: Unterlagen der Hersteller

maspiegel erreicht, die denen einer Kapsel (200 mg mikronisiertes Fenofibrat) entsprechen. Dies bedeutet, dass 160 mg suprabioverfügbares mikronisiertes Fenofibrat bio- äquivalent zu 200 mg mikronisiertem Fenofibrat sind.

90 BPI Seite 4 Magnesium

Ergänzungen in den DDD-Angaben

Die unterschiedlichen Angaben der Dosierungen von 0,5 g bis 5 g bei oralen Magnesi- umverbindungen sind nicht nachvollziehbar und entsprechen nicht den Ausführungen in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung (siehe Seite 107). Bei Magnesiumaspartat ist z.B. nur die Angabe von 10 mmol als sinnvoll anzusehen.

91 BPI Seite 4 Propiverin

Ergänzungen in den DDD-Angaben

Für Propiverin G04BD06 liegt neben der Darreichungsform für Erwachsene auch eine für Kinder vor, für die die DDD 0,8 mg pro kg Körpergewicht beträgt.

92 BPI Seite 4 Zinksulfat

Ergänzungen in den DDD-Angaben

Es ist nicht nachvollziehbar, warum unter A12CB01 für Zinksulfat zwei verschiedene DDD angegeben sind (0,6 g und 20 mg). Gemäß der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung (siehe Seite 107) wird die DDD für Zinksalze einheitlich auf einen durchschnittlichen Tagesbedarf von 20 mg Zink festgelegt.

93 BPI Seite 4 BCG-Impfstoff

Änderungen ATC-Codes

Die Einordnung des BCG-Impfstoffes unter der ATC-Gruppe L03AX03 ist nicht sachgerecht und sollte als anderes neoplastisches Mittel in die ATC-Gruppe L01XX eingeordnet werden. Die Substanz dient ausschließlich der Behandlung von Harnblasenkarzi- nomen und nicht der allgemeinen Immunmodulation.

282 Anhang: Unterlagen der Hersteller

94 BPI Seite 5 Benfotiamin

Änderungen ATC-Codes

Unter N07XB ist bei Neuropathiepräparaten die Alpha-Liponsäure als Monosubstanz gelistet, Benfotiamin hingegen als Kombination unter dem ATC-Code N07XB56. Für die Behandlung von Neuropathien ist jedoch auch die Monoform neben der Kombinati- on mit Vitamin B6 geeignet, wie in Untersuchungen an z.B. 1154 Patienten mit Neuro- pathien als Folge eines Diabethes gezeigt werden konnte. Der BPI schlägt daher vor, für Benfotiamin einen eigenen ATC-Code unter N07XB einzurichten.

95 BPI Seite 5 Benfotiamin und Pyridoxin Änderungen ATC-Codes

Die Rubrik A11DB Vitamin B1 in Kombination mit Vitamin B6 und/oder Vitamin B12 sollte durch A11DB02 Benfotiamin und Pyridoxin ergänzt werden.

Benfotiamin wird mit einem eigenen ATC-Code als Monosubstanz bei den Vitaminen gelistet, jedoch bei der Kombination mit Vitamin B6 und/oder Vitamin B12 wird lediglich Thiamin und Pyridoxin gelistet, wie auch die Dreier-Kombination B1/B6/B12 und Thia- min/Pyridoxin/Nicotinamid. Es ist nicht ganz nachvollziehbar, warum unter Punkt A11DB02 nicht auch Benfotiamin in Kombination mit Pyridoxin gelistet wird.

96 BPI Seite 5 Cyproteron

Änderungen ATC-Codes

Der Wirkstoff ist bisher als Antiandrogen mit dem Code G03HA01 unter Sexualhormo- ne und Modulatoren des Genitalsystems, G03, gelistet. Ein zugelassenes Hauptindika- tionsgebiet für diesen Wirkstoff ist jedoch auch das Prostatakarzinom. Eine Durchsicht der deutschen Fassung der ATC-Klassifikation des WIdO zeigt, dass die Hormone und Hormonantagonisten, die in der Therapie des Prostatakarzinoms eingesetzt werden, unter die ATC-Klasse L02 gelistet sind. Der BPI schlägt daher vor, Cyproteronacetat zusätzlich unter L02BB (Antiandrogene) zu listen.

97 BPI Seite 5 Flunarizin

283 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Änderungen ATC-Codes

Der Wirkstoff Flunarizin ist bisher unter Antivertiginosa in N07CA03 eingruppiert. Es sollte zusätzlich gemäß der Indikation unter die Gruppe der anderen Migränemittel in N02CX eingruppiert werden.

98 BPI Seite 5 Magnesiumaspartathydrochlorid

Änderungen ATC-Codes

Die Verbindung Magnesiumaspartathydrochlorid sollte neu unter A12CC Magnesium aufgenommen werden, da diese Verbindung nicht identisch ist mit Magnesiumaspartat unter A12CC05.

Bereits die Stöchiometrie ist unterschiedlich: Magnesiumaspartathydrochlorid besteht aus einem Magnesiumkation, einem Aspartatanion und einem Chloridanion; Magnesi- umaspartat dagegen besteht aus einem Magnesiumkation und zwei Aspartatanionen. Magnesiumaspartathydrochlorid ist der wirksame Bestandteil von 5 zugelassenen Arz- neimitteln (Magnesiocard) in Deutschland.

99 BPI Seite 5 Magnesiumhydrogenphosphat

Änderungen ATC-Codes

Unter dem ATC-Code A12CC für Magnesium sollte bei der Listung der einzelnen Mag- nesiumsalze unter A12CC13 oder A12CC16 Magnesiumhydrogenphosphat ergänzt werden. Magnesiumhydrogenphosphat wird wie alle anderen Magnesiumsalze bei Magnesiummangel eingesetzt.

100 BPI Seite 5 Nitroxolin

Änderungen ATC-Codes

Der Wirkstoff Nitroxilin wird unter J01XX07 mit einer DDD von 1 g angegeben. Diese Angabe ist nicht korrekt und entspricht nicht den Angaben in der Fachinformation. Die korrekte tägliche Dosis beträgt 0,75 g (oder weniger z.B. bei Kindern und Jugendlichen oder in der Rezidivprophylaxe). Der BPI bittet um entsprechende Korrektur.

284 Anhang: Unterlagen der Hersteller

101 BPI Seite 6 Sulpirid

Änderungen ATC-Codes

Der Wirkstoff Sulpirid ist bisher nach der WHO Klassifikation unter Antipsychotika N05AL01 eingruppiert. Gemäß den Angaben in der Fachinformation ist Sulpirid auch zur Behandlung des depressiven Syndroms indiziert und sollte daher zusätzlich unter „Andere Antidepressiva“ in N06AX22 eingruppiert werden.

102 BPI Seite 6 Calciumcarbonat

Aufnahme ATC-Codes

Der BPI hält die Aufnahme eines ATC-Codes A12CG06 für Calciumcarbonat als Phos- phatbinder unter A12CG für erforderlich.

Auf dem deutschen Markt gibt es Calciumcarbonat-haltige Arzneimittel, die ausschließ- lich die zugelassene Indikation als Phosphatbinder besitzen. Die bisherige Eingruppie- rung in A12AA04 ist irreführend, da darunter Präparate mit der Indikation "Vorbeugung eines Calciummangels, Unterstützende Behandlung der Osteoporose" geführt werden und die Indikation als Phosphatbinder dort fehlt. Zum anderen sind beim Einsatz als Phosphatbinder eine andere Tagesdosis sowie andere Einnahmemodalitäten zu be- rücksichtigen.

103 BPI Seite 6 Calciumfolinat

Aufnahme ATC-Codes

Der Wirkstoff ist bislang als Folsäure-Derivat (Vitamin) unter B03BB02 und als Antidot in der Methotrexattherapie unter V03AF03 gelistet.

Ein weiteres wichtiges und zugelassenes Indikationsgebiet ist die Kombinationsthera- pie mit Fluorouracil in der Behandlung von Kolonkarzinomen. Der BPI schlägt daher vor, für Calciumfolinat unter Berücksichtigung dieser Indikation einen zusätzlichen ATC-Code in der Hauptgruppe L zu vergeben.

104 BPI Seite 6 Chondroitinsulfat

285 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Aufnahme ATC-Codes

Für den Wirkstoff Chondroitinsulfat sollte die neue ATC-Klassifikation G04BX17 aufgenommen werden, da es sich hier um einen Wirkstoff handelt, den es bisher auf dem deutschen Markt nicht in der Klassifikation G04B gegeben hat. Der Wirkstoff ist vergleichbar mit dem Wirkstoff Hyaluronsäure.

105 BPI Seite 6 Lactulose

Aufnahme ATC-Codes

Für Lactulose wird nur der ATC-Code A06AD11 für Laxanzien angegeben. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass Lactulose auch in der Lebertherapie eingesetzt wird. Ein entsprechender ATC-Code unter A05BA sollte daher ergänzt werden.

106 BPI Seite 6 Phosphatbinder

Aufnahme ATC-Codes

Es sollte eine eigene Gesamtgruppe für Phosphatbinder gebildet werden, bestehend aus A12CG und V03AE02-AE03, oder zumindest eine Umgruppierung der Phosphat- binder aus jetzt A12CG in "Mittel zur Behandlung der Hyperkaliämie und Hy- perphosphatämie", z.B. unter dem Code V03AE04 bis V03AE09.

In beiden Gruppierungen finden sich Substanzen zur Behandlung der Hyperphospha- tämie. Unter A12C "Andere Mineralstoffe" sind die Phosphatbinder als einzige Gruppe mit Indikation aufgeführt, ansonsten nur (Einzel-)-Substanzen wie z.B. Magnesium unter A12CC. Die bisherige Systematik in der Rubrik A12C ist daher nicht durchgängig.

107 BPI Seite 6 Magnesiumverbindungen

Streichung ATC-Codes

Die Positionen Magnesiumaspartathydrobromid, N05CM17 und Magnesium- glutamathydrobromid, N05CM18 können gestrichen werden, da es kein Arzneimittel mit diesen Bestandteilen mehr im deutschen Markt gibt.

286 Anhang: Unterlagen der Hersteller

108 BPI Seite 7 Oxaceprol

Streichung ATC-Codes

Für Oxaceprol wird auch der ATC-Code D11AX09 für Dermatika angegeben. In Deutschland sind keine entsprechenden Dermatika im Markt, so dass dieser Eintrag gelöscht werden sollte.

109 BPI Seite 7 Efeublätter

Änderungen und Ergänzungen bei bestehenden ATC-Codes und in den DDD-Angaben

Unter R05CP02 ist für Efeublätterextrakt eine DDD von 0,3 g Droge angegeben, wie sie in der Monographie der Kommission E von 1988 empfohlen wird. Im Gegensatz dazu werden in der ESCOP-Monographie von 2003 für ethanolische Zubereitungen bis 420 mg Droge und für ethanolfreie Zubereitungen bis 945 mg Droge per die aufgeführt. Entsprechend finden sich auch im deutschen Markt Produkte, die höher dosiert sind, was in den Angaben der DDD berücksichtigt werden sollte.

110 BPI Seite 7 Lichen islandicus

Änderungen und Ergänzungen bei bestehenden ATC-Codes und in den DDD-Angaben

Der Lichen-islandicus-Extrakt ist unter R05CP06, pflanzliche Expektoranzien aufge- führt. Da die in Lichen islandicus enthaltenen Polysaccharide eine schützende Schleimschicht auf der Mucosa bilden, die reizlindernd wirkt, ist der Extrakt als pflanzliches Antitussivum unter R05D einzuordnen. Dies deckt sich auch mit der Kommission E Monographie von 1989, in der die Wirkung von Lichen islandicus als "reizlindernd" beschrieben ist.

111 BPI Seite 7 Melissenblätterextrakt

Änderungen und Ergänzungen bei bestehenden ATC-Codes und in den DDD-Angaben

Die Einordnung des Melissenblätterextrakts unter der Rubrik "Andere pflanzliche Mittel bei Säure bedingten Erkrankungen", A02XP01 ist nicht korrekt. Gemäß dem Anwen-

287 Anhang: Unterlagen der Hersteller

dungsgebiet des Melissenblätterextrakts wäre eine Klassifikation unter A03AP "Andere pflanzliche Mittel bei funktionellen Störungen des Darms" richtig.

112 BPI Seite 7 Myrtol

Änderungen und Ergänzungen bei bestehenden ATC-Codes und in den DDD-Angaben

Da es sich bei dem Wirkstoff Myrtol um ein pflanzliches Expektorans handelt, sollte es entsprechend klassifiziert werden, nach der gegenwärtigen Systematik z. B unter die Gruppe R05CP52.

113 BPI Seite 1 N06DX02 Ginkgo biloba

Ergänzend zu "Ginkgo biloba" Aufnahme der Extraktbezeichnung:"Ginkgo biloba (Ginkgo-biloba-Blätter-Trockenextrakt)"

114 BPI Seite 1 N06DP01 Ginkgo biloba

115 BPI Seite 1 C04AH01 Ginkgoblätterextrakt

Keine Vermischung verschiedener Therapierichtungen!Homöopathisches Arzneimittel- bild (Mandelentzündung, Schreibkrämpfe, …) beinhaltet Vasodilatation nichtDie Be- zeichnung "Ginkgoblätterextrakt" trifft ausschließlich auf nicht-homöopathische bzw. nicht-anthroposophische Präparate zu, für die der WHO-ATC-Code N06DX02 (Ginkgo biloba, Gruppe Andere Antidementiva) existiert.Allenfalls: "Zubereitungen aus Ginkgo biloba für Homöopathie/Anthroposophie"

288 Anhang: Unterlagen der Hersteller

116 BPI Seite 2 N07CA Ginkgo biloba

Schwindel = zugelassene IndikationAufnahme unter Gruppe N07CA, Antivertigino- saErgänzend zu "Ginkgo biloba" Aufnahme der Extraktbezeichnung:"Ginkgo biloba (Ginkgo-biloba-Blätter-Trockenextrakt)"

117 BPI Seite 3

Tinnitus = zugelassene IndikationAufnahme einer neuen Gruppe "Otologika" o.ä. erforderlich.Ergänzend zu "Ginkgo biloba" Aufnahme der Extraktbezeichnung:"Ginkgo biloba (Ginkgo-biloba-Blätter-Trockenextrakt)"

118 BPI Seite 4 C04AX Ginkgo biloba

Periphere arterielle Verschlusskrankheit,Stadium II nach Fontaine (Claudicatio intermittens)= zugelassene IndikationObwohl Ginkgo-Extrakt kein Vasodilatator, am ehesten (wie Wirkstoffe mit vergleichbarer Indikation) Einordnung unter C04AX (Gruppe Andere periphere Vasodilatatoren)Ergänzend zu "Ginkgo biloba" Aufnahme der Extraktbe- zeichnung:"Ginkgo biloba (Ginkgo-biloba-Blätter-Trockenextrakt)"

119 BPI Seite 5 C01EB04 Crataegus-Glykoside

Die Bezeichnung "Crataegus-Glykoside" ist falsch, Crataegus enthält keine Glykoside. Jedoch sollte die Übereinstimmung mit dem WHO-ATC-Code gewahrt bleiben.Ergänzend zu "Crataegus-Glykoside" Aufnahme der Extraktbezeichnung: "Cratae- gus-Glykoside (Weißdornblätter- mit Blüten-Extrakt)"[Korrekter:Crataegus (Weißdorn- blätter- mit Blüten-Extrakt)]

120 BPI Seite 5 C01EP01 Crataegus-Glykoside

289 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Da bereits durch den WHO-ATC-Code C01EB04 erfasst, bedeutet ein separater WIdO- Code mit der Charakterisierung "P" (=pflanzlich) eine 2fache Zuordnung.Zur korrekte- ren Bezeichnung: s.o.

121 BPI Seite 6 N06AP01 Johanniskrautextrakt

Einordnung in Gruppe N06AX (Andere Antidepressiva) bevorzugt.

122 BPI Seite 6 N05CP03 Johanniskrautextrakt

Falsche Einordnung, da Johanniskrautextrakte Antidepressiva und keine Hypnotika / Sedativa sind.Korrekte Eingruppierung als Antidepressivum s.o.

123 BPI Seite 6 N05CM09 Baldrian

Ergänzend zu "Baldrian" Aufnahme der Extraktbezeichnung:"Baldrian (Baldrianwurzel- extrakt)"

124 BPI Seite 7 N05CP01 Baldrianwurzelextrakt

Da bereits durch den WHO-ATC-Code N05CM05 erfasst, bedeutet ein separater WI- dO-Code mit der Charakterisierung "P" (=pflanzlich) eine 2fache ZuordnungKorrektere Bezeichnung s.o.

125 BPI Seite 7 N05CP51 Baldrianwurzelextrakt, Kombinationen

Einordnung in Gruppe N05CM (Andere Hypnotika und Sedativa) (im Anschluss an N05CM09) bevorzugt.Korrekte Bezeichnung: "Baldrian (Baldrianwurzelex- trakt)/Kombinationen"

290 Anhang: Unterlagen der Hersteller

126 BPI Seite 7 G04CX02 Serenoa repens

Ergänzend zu "Serenoa repens" Aufnahme der Extraktbezeichnung:"Serenoa repens (Sägepalmenfrüchteextrakt)"

127 BPI Seite 8 G04CP06 Serenoa repens

Da bereits durch den WHO-ATC-Code G04CX02 erfasst, bedeutet ein separater WI- dO-Code mit der Charakterisierung "P" (=pflanzlich) eine 2fache ZuordnungErgänzend zu "Serenoa repens" Aufnahme der Extraktbezeichnung: "Serenoa repens (Sägepal- menfrüchteextrakt)"

128 BPI Seite 8 G04CP56 Serenoa repens, Kombinationen

Einordnung in Gruppe G04CX (Andere Mittel bei benigner Prostatahyperplasie) bevorzugt.Korrekte Bezeichnung: "Serenoa repens (Sägepalmenfrüchteex- trakt)/Kombinationen"

129 BPI Seite 9 G04CP02 Brennnesselkraut/-wurzelextrakt

Brennnesselkrautextrakt und Brennnesselwurzelextrakt sind zu trennen, da weder von der Art noch von der Indikation her zusammengehörig.Für Brennnesselwurzelextrakt: Einordnung in Gruppe G04CX (Andere Mittel bei benigner Prostatahyperplasie) bevorzugt.

130 BPI Seite 9 C05CP01 Rosskastaniensamenextrakt

Einordnung in Gruppe C05CX (Andere kapillarstabilisierende Mittel) bevorzugt.

291 Anhang: Unterlagen der Hersteller

131 BPI Seite 10 C05AX Hamalisblätterextrakt

Bisher nicht im WIdO-Code enthalten. Einordnung in Gruppe C05AX (Andere Hämorr- hoidenmittel zur topischen Anwendung) bevorzugt.

132 BPI Seite 10 D03AX Hamamelisdestillat

Bisher nicht im WIdO-Code enthalten. Einordnung in Gruppe D03AX (Andere Wund- behandlungsmittel) bevorzugt.

133 BPI Seite 10 C05AX Hamamelisdestillat

Bisher nicht im WIdO-Code enthalten. Einordnung in Gruppe C05AX (Andere Hämorr- hoidenmittel zur topischen Anwendung) bevorzugt.

134 BPI Seite 11 A03AX50 Pfefferminzöl, Kombinationen

Pfefferminzöl (Mono) im WIdO-Code als A05AP05 (Gruppe Pflanzliche Mittel zur Gal- lentherapie) codiert.Einordnung für Pfefferminzöl, Kombinationen (z.B. Pfefferminz- öl/Kümmelöl) in die Gruppe A03AX50 (Andere Mittel bei funktionellen Störungen des Darms, Kombinationen) erforderlich.

135 VFA, Allgemeiner Teil Seite 1

Einleitung

Mit Schreiben vom 10. Mai 2004 hat das Bundesministerium für Ge-sundheit und Sozi- ale Sicherung (BMGS) dem Verband Forschender Arzneimittelhersteller (VFA) mitge- teilt, dass zur Anpassung der Ana-tomisch-Therapeutisch-Chemischen (ATC) Klassifi- kation und der Defined Daily Doses (DDD) der VFA stellungnahmeberechtigt ist und bis zum 02. Juli 2004 Vorschläge zur Anpassung dieser Systeme einrei-chen kann. Ziel dieser Maßnahme ist die Erstellung einer aktuellen amtlichen deutschen Fassung von

292 Anhang: Unterlagen der Hersteller

ATC-Code mit entsprechenden DDD-Angaben koordiniert durch das BMGS. Hiermit kommt der VFA dieser Aufforderung nach und möchte damit dazu beitragen, dass dieses Klassifikationssystem weiterentwickelt, aktualisiert und bei Bedarf auf die Verhält- nisse des deutschen Marktes systematisch angepasst wird.

Die Stellungnahme des VFA bezieht sich auf die Version der ATC/DDD-Klassifikation des Wissenschaftlichen Institutes der AOK (WIdO), Stand: April 2004, die vom BMGS nach vorheriger Abstimmung mit den Projektträgern des GKV-Arzneimittel-Index als Grundlage für diese Anhörung bestimmt wurde.

Die Stellungnahme des VFA ist zweigeteilt aufgebaut: Zunächst wird im Teil I (allgemeiner Teil) Stellung genommen zur Gliederungssystematik der ATC-Klassifikation, und es wird auf den Verwendungszweck definierter Tagesdosen eingegangen. Insbe- sondere wird die missbräuchliche Verwendung dieser beiden Instrumente kritisch betrachtet. Im Teil II (firmenspezifischer Teil) schließen sich die einzelnen firmen- spezifischen Stellungnahmen der betroffenen Mitgliedsunternehmen des VFA an. Alle Vorschläge betroffener VFA-Mitgliedsunternehmen zur Anpassung von ATC/DDD sind mit einer entsprechenden Begründung versehen worden. Die Stellungnahmen sowie Anlagen zu den Stel-lungnahmen sind firmenalphabetisch sortiert. Die Anlagen umfassen insgesamt 5 Ordner.

Teil I: Allgemeiner Teil

Vorbemerkung

Seit 1981 empfiehlt die WHO das ATC/DDD-Klassifikationssystem für internationale Studien zum Arzneimittelverbrauch. Allgemeines Ordnungsprinzip der ATC- Klassifikation ist die wesentliche therapeutische Anwendung eines Arzneistoffes. Die Angabe der DDD, die eine rein technische Maß- und Vergleichseinheit darstellt, definiert sich als durchschnittliche Erhaltungsdosis beim Erwachsenen pro Tag für ein Arz- neimittel in seiner Hauptindikation. Das ATC/DDD-System ist vor allem ein Werkzeug zur Untersuchung und zur Darstellung des Arzneimittelverbrauchs, wobei darüber nur eine grobe Schätzung des Arzneimittelkonsums wiedergegeben werden kann (1). Für diesen Zweck allein ist dieses System entwickelt worden.

Anatomisch-Therapeutisch-Chemische (ATC) Klassifikation

Die amtliche deutsche Fassung des ATC-Codes hat reale nationale Marktverhältnisse widerzuspiegeln

In dem zur Anhörung gestellten Entwurf wurden – ausgehend von dem Klassifikations- system der WHO – Wirkstoffe/-kombinationen, die in Deutschland verfügbar sind und die die bundesdeutschen Gegebenheiten beschreiben, zusätzlich aufgenommen. Den- noch wurde das ATC-System (WIdO, Stand: April 2004) nicht um Wirkstoffe bereinigt, die nicht oder nicht mehr auf dem deutschen Markt sind. Durch die Aufführung aller jemals am Markt verfügbaren Wirkstoffe wird eine Arzneimittelvielfalt suggeriert, die

293 Anhang: Unterlagen der Hersteller

tatsächlich so am Markt nicht vorhanden ist. So sind z. B. in der Hormon-Gruppe „H01AC Somatropin und Somatropin-Analoga“ insgesamt vier Wirkstoffe aufgeführt, von denen nur eine Substanz (Somatropin) in Deutschland verfügbar ist. Um Irritatio- nen vor allem bei den Ärzten, aber auch bei allen anderen Marktbeteiligten zu vermeiden, sollten vor Veröffentlichung des für Deutschland amtlichen ATC- Klassifikationssystems die Angaben um die in Deutschland nicht verfügbaren Wirkstof- fe bereinigt bzw. diese Wirkstoffe als nicht verfügbar gekennzeichnet werden.

Die 4. Ebene des ATC-Codes ist durchgängig homogen auszudifferenzieren

Die vorliegende ATC-Version ist hinsichtlich der 4. Ebene aus Sicht des VFA nicht hin- reichend homogen ausdifferenziert und korreliert daher nicht angemessen mit den deutschen Marktverhältnissen. Auch das hat zur Folge, dass dieses System nicht für bestimmte Zwecke, bei-spielsweise die Festbetragsgruppenbildung oder Kostenver- gleiche, herangezogen werden kann. Aus Sicht des VFA ist eine vollständige Überar- beitung der 4. Ebenen des ATC-Codes unter konsequenter An-wendung einheitlicher Einteilungskriterien notwendig.

In der 4. Ebene des ATC-Systems sind Wirkstoffe subsumiert, die sich teilweise therapeutisch, medizinisch oder pharmakologisch erheblich unterscheiden. Dies gilt insbesondere für solche Gruppen, die als „Sonstige“ in ihren Indikationsbereichen als Mischgruppen fungieren, z. B. S01X „Andere Ophthalmika“ oder N03AX „Sonstige An- tiepileptika“. Die beispielsweise unter „Sonstige Antiepileptika“ aufgeführten Wirkstoffe unterscheiden sich hinsichtlich ihrer zugelassenen Indikationsbereiche, aber auch in ihrer aktuellen therapeutischen Bedeutung für die Patientenversorgung.

Neben diesen Mischgruppen existieren in weiteren 4. Ebenen des ATC-Systems therapeutische Untergruppen, die sich nicht im ATC-Code wieder finden. Dies führt dazu, dass einerseits Sammelgruppen mit vielen verschiedenartigen Wirkstoffen existieren, obwohl sich diese Substanzen therapeutisch, pharmakologisch und chemisch vonein- ander unterscheiden. Andererseits gibt es an anderer Stelle angemessen ausdifferen- zierte 4. Ebenen. Beispielsweise sind die Calciumkanalblocker (C 08) ausreichend gegliedert. Es gibt 4 verschiedene 3. Ebenen (C 08 C / C 08 D / C 08 E / C 08 G) und insgesamt sechs verschiedene chemisch-, pharmakologisch-, therapeutische Unter- gruppen der 4. Ebene. Dadurch ist es möglich, alle einzelnen Calciumkanalblocker- Wirkstoffe der 5. Ebene abgestuft einzuordnen. Andererseits sind 4. Ebenen im ATC- System ungenügend gegliedert, was die folgenden Beispiele belegen:

4. Ebene „Bisphosphonate“ – M 05 BA

In dieser 4. Ebene wurden alle Bisphosphonate zusammengefasst, obwohl sich diese hinsichtlich ihres Wirkspektrums deutlich voneinan-der unterscheiden. Die in der 5. Ebene aufgeführten Substanzen werden in drei völlig verschiedenen Indikationen, nämlich in der Osteopo-rose, zur supportiven Tumortherapie in der Onkologie und bei Morbus Paget eingesetzt. Es wäre notwendig, hier Aufsplittungen auf der vierten Ebe- ne des ATC-Codes vorzunehmen. Nur auf diese Weise kann ein adäquater Arzneimit-

294 Anhang: Unterlagen der Hersteller

telverbrauch der Bisphosphonate in diesen drei wichtigen und medizinisch strikt getrennten Anwendungsgebieten in Deutschland monitoriert werden.

4. Ebene „Fluorchinolone“ – J 01 MA / „Makrolide“ J01 FA

Im Bereich der Antibiotika sind Penicilline in Untergruppen nach Resistenzsituationen und Wirkspektren sachgerecht unterteilt. Sulfonamide werden nach Wirkdauer auf der vierten ATC-Ebene ausdifferenziert. Die konsequente Anwendung dieser sinnvollen Unterscheidungsmerkmale führt bei gleichmässiger Anwendung im gesamten Indikati- onsgebiet zur Notwendigkeit, die Sammelgruppen der Fluorchinolone und Makrolide weiter zu unterteilen.

Detaillierte Ausführungen zu diesen und weiteren Arzneimittelgruppen sind im firmen- spezifischen Teil II der VFA-Stellungnahme gemacht und Vorschläge für eine ange- messene Untergliederung genannt worden.

Das ATC-System darf in Deutschland keine missbräuchliche Anwendung erfahren

Das ATC-System ist ein grobes therapeutisches Klassifikationssystem. Daher fällt die Untergliederung nach dem Wirkmechanismus oftmals recht ungenau aus. Für die Bil- dung neuer Festbetragsgruppen für patentgeschützte Arzneimittel will sich der Ge- meinsame Bundesausschuss als erstes „Aufgreifkriterium“ des ATC- Klassifikationssystems bedienen. Die dafür in Frage kommende 4. Ebene stellt die chemisch / pharmakologisch / therapeutische Untergruppe dar. Wie in den Richtlinien der WHO für die ATC/DDD-Klassifikation, die das Deutsche Insti-tut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) vollständig übernommen hat, aber festgehal- ten ist, „können Substanzen mit derselben Klassifikation auf der 4. Ebene nicht als pharmakotherapeutisch gleichwertig betrachtet werden, da sie sich in ihrer Wirkung, ihrem therapeutischen Effekt, ihren Arzneimittelwechselwirkungen und in ihren uner- wünschten Wirkungen unterscheiden können (1).“ Festbeträge der Stufe 2 sollen ge- mäß § 35 Abs. 1 Satz 2 SGB V jedoch für pharmakologisch-therapeutisch vergleichbare Wirkstoffe, insbesondere mit chemisch verwandten Stoffen, gebildet werden. Dies aber kann durch die 4. Ebene des ATC-Codes nicht durchgängig gewährleistet werden. Daher ist die Verwendung der 4. Ebene des ATC-Codes für die Festbetragsgrup- penbildung aus Sicht des VFA methodisch unsauber und stellt eine missbräuchliche Verwendung dieses Klassifikationssystems für Deutschland dar.

Defined Daily Doses (DDD)

DDD-Werte sind nicht für Kosten-/Preisvergleiche geeignet

In den Richtlinien der WHO/DIMDI wird nachdrücklich darauf hingewiesen, dass die DDD festgelegt wurde, um ein „stabiles System für die Ermittlung des Arzneimittel- verbrauchs“ zu etablieren. Das DDD-System ist dagegen nicht geeignet, um detaillierte Erstattungen, Festbeträge und andere spezifische Preisentscheidungen festzulegen. Ebenso ist es nicht statthaft, über die DDD-Werte die Wirksamkeit einer Substanz im

295 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Vergleich zu anderen Substanzen einer Wirkstoffklasse zu bewerten. DDD-Werte kön- nen also gemäß dieser Richtlinien auch keine therapeutisch äquivalenten Dosen verschiedener Wirkstoffe definieren. Allenfalls können Kostenvergleiche je DDD für zwei unterschiedliche Darreichungsformen ein und desselben Wirkstoffes durchgeführt werden. „Will man die Kosten verschiedener Arzneimittel oder Stoff-gruppen vergleichen, ist diese Maßeinheit jedoch meistens ungeeignet, weil das jeweilige Verhältnis von DDD und Kosten pro verordneter Tagesdosis (PDD) unterschiedlich sein kann“ (2). Das BMGS hat selbst in seinem Vorwort zur amtlichen Fassung des ATC/DDD- Systems in der Bundesrepublik Deutschland, herausgegeben vom DIMDI im Auftrag des BMGS (3), die Tagestherapiekosten der Arzneimittel auf der Grundlage der DDD als „grobe Hilfsgröße“ bezeichnet.

Preis- und Kostenvergleiche auf Basis der DDD dürfen nicht Grundlage von Wirtschaft- lichkeitsprüfungen sein

Informationen und Hinweise in den Arzneimittel-Richtlinien gemäß § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 SGB V sind Grundlage für Wirtschaftlichkeitsprüfungen nach § 106 SGB V. Dabei sollen gemäß § 73 Abs. 8 Satz 3 bis 6 SGB V die Kosten der Arzneimittel je Tagesdo- sis nach den Vorgaben der ATC-Klassifikation angegeben werden, um einen unmittel- baren Vergleich zu ermöglichen. Dem widerspricht, was im Vorwort zur Herausgabe der amtlichen Fassung von ATC/DDD von Seiten des BMGS dazu gesagt wurde:

Die auf der Basis der Tagesdosenangaben errechneten Tagestherapie-kosten sind eine grobe Hilfsgröße. „Eine abschließende Bewertung über die Wirtschaftlichkeit eines Arzneimittels im Sinne von gesetzlichen Vorgaben für die gesetzliche Krankenversiche- rung stellen sie nicht dar“ (3). Weiter ist anzumerken, dass DDD-basierte Preis- und Kostenvergleiche nur einseitig die Arzneimittel treffen, für die DDD überhaupft bestimmt wurden. (DDDs werden z. B. grundsätzlich auch nicht für topische Arzneimittel, Sera, Impfstoffe, Zytostatika, Allergenextrakte, Anästhetika, Lokalanäthetika und Kon- trastmittel festgelegt).

Daher sollte sich die gemäß § 73 Abs. 8 SGB V festgelegte Verwendung der DDD für Kostenvergleiche im Rahmen der Hinweise zu Indi-kationen und therapeutischem Nut- zen lediglich auf unterschiedliche Darreichungsformen identischer Substanzen beziehen. Ansonsten wird die gemäß der WHO eindeutig vorgesehene Verwendung der DDD — für Arzneimittelverbrauchsstudien — konterkariert und ein eigener deut-scher Weg beschritten, der nicht den globalen Vorgaben entspricht.

Quellen

(1) Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung, Version 2004, He- rausgegeben vom DIMDI im Auftrag des BMGS (2) Einführung in die Arzneimittelverbrauchsforschung, Herausgeber WIdO, Februar 2004

296 Anhang: Unterlagen der Hersteller

(3) Vorwort zur Herausgabe der amtlichen Fassung von ATC und DDD in der Bundes- republik Deutschland, Franz Knieps

Stand: 01. Juli 2004

136 BAH, Allgemeiner Teil Seite 1

Grundsätzliche Anmerkungen

Nach § 92 SGB V beschließt der Gemeinsame Bundesausschuss u.a. die zur Siche- rung der ärztlichen Versorgung erforderlichen Arzneimittel-Richtlinien. In diesen Richt- linien werden Arzneimittel so zusammengestellt, dass dem Arzt ein Preisvergleich und die Auswahl therapiegerechter Verordnungsmengen ermöglicht wird. Um dies zu er- möglichen, werden zu einzelnen Indikationsgebieten Hinweise aufgenommen, aus denen sich für Arzneimittel mit pharmakologisch vergleichbaren Wirkstoffen oder therapeutisch vergleichbarer Wirkung eine Bewertung des therapeutischen Nutzens auch im Verhältnis zum jeweiligen Preis und damit zur Wirtschaftlichkeit der Verordnung ergibt.

Nach § 73 Abs. 8 SGB V werden die Kosten der Arzneimittel je Tagesdosis nach den Angaben der anatomisch-therapeutisch-chemischen Klassifikation angegeben. Hierfür gilt die vom Deutschen Institut für medizinische Dokumentation und Information im Auf- trage des Bundesministeriums für Gesundheit und Soziale Sicherung herausgegebene Klassifikation in der jeweils gültigen Fassung.

Vor dem Hintergrund der Tatsache, dass das DIMDI aufgrund der momentanen Ar- beitsbelastung die im Gesetz vorgesehene Aktualisierung der ATC-Klassifikation nicht vornehmen kann, wurde diese Aufgabe für einen unbestimmten Übergangszeitraum an die Geschäftsstelle der Arbeitsgruppe ATC des Kuratoriums für Fragen der Klassifika- tion im Gesundheitswesen übertragen. Die Geschäftsstelle wurde im BMGS eingerichtet. Um dem gesetzlichen Auftrag nachzukommen, sollte das DIMDI jedoch zügig in die Lage versetzt werden, seine ATC-Klassifikation, die seit 1. Januar 2004 als amtliche deutsche Version gültig ist, regelmäßig zu aktualisieren und an den deutschen Arznei- mittel-Markt anzupassen. Dies gilt insbesondere, da für das vorliegende Anhörungsver- fahren die ATC-Klassifikation des WIdO zur Anwendung kommt.

Die ATC-Klassifikation kann grundsätzlich hilfreich sein, wenn Kosten innerhalb von Wirkstoffgruppen ermittelt und die Entwicklung der Kosten über die Zeit bestimmt werden sollen. Kostenvergleiche zwischen verschiedenen Wirkstoffen oder Wirkstoffgrup- pen sind jedoch unzulässig und sollten unterbleiben (vgl. Kapitel 4.6 der Methodik der gültigen ATC-Klassifikation des WIdO und den Hinweis des Gemeinsamen Bundes- ausschusses nach § 92 Abs. 2 SGB V zu Protonenpumpen-Inhibitoren).

In diesem Zusammenhang sollte Berücksichtigung finden, dass die Autoren der ATC- Klassifikation des WIdO zu den Verwendungsmöglichkeiten des ATC/DDD-Systems

297 Anhang: Unterlagen der Hersteller

ausführen, dass dieses System „nicht geeignet ist, detaillierte Erstattungen, therapeutische Festbeträge und andere spezifische Preisentscheidungen festzulegen“.

Grundsätzliche Anmerkungen zur Auflistung pflanzlicher Wirkstoffe in der WidO- Klassifikation

WHO- und WIdO-Klassifikation unterscheiden sich u. a. dadurch, dass die WIdO- Klassifikation wesentlich mehr pflanzliche Wirkstoffe enthält und zusätzlich auch ho- möopathische / anthroposophische Zubereitungen aufführt, die in der WHO- Klassifikation nicht enthalten sind. Für pflanzliche Wirkstoffe und homöopathische / anthroposophische Zubereitungen wurden in der WidO-Klassifikation separate Grup- pen geschaffen, die durch "pflanzlich" und ein "P" an fünfter Stelle des Buchstabenco- des bzw. durch "homöopathisch / anthroposophisch" und ein "H" an fünfter Stelle des Buchstabencodes charakterisiert sind.

Pflanzliche Wirkstoffe, die in der WHO-Klassifikation aufgeführt sind, erhalten in der WIdO-Klassifikation anstelle eines einzigen Codes zwei verschiedene, d.h. den WHO- Code sowie den WIdO-Code mit "P"-Bezeichnung. Weiterhin fällt beim WIdO-System bezüglich der pflanzlichen Wirkstoffe eine fehlende Systematik bei der Nomenklatur auf, die zu Ungenauigkeiten und Verwechslungen führen kann. So sind die meisten pflanzlichen Wirkstoffe, jedoch nicht alle, durch ein "P" an fünfter Stelle als "pflanzlich" kategorisiert. Außerdem ist die WIdO-Klassifikation bezüglich pflanzlicher Wirkstoffe unvollständig, so fehlt beispielsweise Harpagophytum (Teufelskrallenwurzel).

Beispiele für pflanzliche Wirkstoffe, die in der WIdO-Klassifikation unter verschiedenen ATC-Codes doppelt aufgeführt sind:

Ginkgo biloba a) N06DP01, Gruppe Pflanzliche Antidementiva b) N06DX02, Gruppe Andere Antidementiva (entspricht WHO-ATC-Code)

Crataegus-Glykoside a) C01EP01, Gruppe Andere pflanzliche Herzmittel b) C01EB04, Gruppe Andere Herzmittel (entspricht WHO-ATC-Code)

Serenoa repens a) G04CP06, Gruppe Pflanzliche Prostatamittel b) G04CX02, Gruppe Andere Mittel bei benigner Prostatahyperplasie (entspricht WHO-ATC-Code)

Silymarin a) A05BP01, Gruppe Pflanzliche Mittel zur Lebertherapie

298 Anhang: Unterlagen der Hersteller

b) A05BA03, Gruppe Lebertherapie, Lipotrope Substanzen (entspricht WHO-ATC- Code)

Beispiele für die fehlende Systematik der Nomenklatur:

Angabe der Pflanze: "Serenoa repens" (G04CP06, G04CX02)

Angabe der Pflanze und des Extraktes: "Ginkgo biloba" (N06DP01, N06DX02) und "Ginkgoblätterextrakt" (C04AH01); "Baldrian" (N05CM09) und "Baldrianwurzelextrakt" (N05CP01)

Angabe des Extraktes: "Birkenblätterextrakt" (C03FP02, G04BP02), "Ross- kastaniensamenextrakt" (C05BP01, C05CP01)

Angabe eines Extraktes aus unterschiedlichen Drogen unter falscher, gemeinsamer Bezeichnung: "Brennnesselkraut/ -wurzelextrakt" (G04CP02)

Beispiele für fehlende "P"-Kennzeichnung (pflanzlich):

Hirtentäschelkraut: G02CF03, Gruppe Andere Antidysmenorrhoika

Mönchspfefferfrüchteextrakt: G02CF03, Gruppe Andere Antidysmenorrhoika

Kiefernnadelöl: M02AE07, Gruppe Andere hyperämisierende Zubereitungen

Angesichts des internationalen Stellenwerts der WHO-Klassifikation sollten nationale Alleingänge weitestgehend vermieden und aus diesem Grund eine größtmögliche Ü- bereinstimmung zwischen WIdO- und WHO-Klassifikation erreicht werden. Zum einen sollten pflanzliche Wirkstoffe in das System der WHO integriert werden, zum anderen darf keine Sonderkategorisierung erfolgen, d. h. die Differenzierung zwischen "pflanzlich" (mit "P" an fünfter Stelle des Codes) und nicht pflanzlich sollte aufgehoben werden

137 BPI, Allgemeiner Teil Seite 1

Grundsätzliches zum WIdO-ATC-Code

Darreichungsformen

Es fällt generell auf, dass eine Unterscheidung zwischen normal freisetzenden und retardierten Formen nicht vorgenommen wird. Vielmehr wird die DDD über alle Formen gemittelt und spiegelt daher nicht die tatsächliche Situation wider. Dies führt zu Dosie- rungsempfehlungen, die in der Praxis nicht erreicht werden können und bildet zudem keine korrekte Grundlage für epidemiologische Untersuchungen, die den Arzneimittel- verbrauch zum Gegenstand haben.

299 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Der BPI schlägt daher vor, im Rahmen der Implementierung eines an die Verhältnisse des deutschen Arzneimittelmarktes angepassten Systems zwischen normal freisetzenden und retardierten Arzneimitteln zu unterscheiden. Grund hierfür sind die auf Basis verschiedener Formulierungen unterschiedlichen pharmakokinetischen Eigenschaften, welche sehr häufig auch in differenten Tagesdosen resultieren. So ist bei retardierten Arzneimitteln generell eine geringere Tagesdosis anzunehmen, da unnötige Konzent- rationsspitzen vermieden und konstantere Plasmaspiegel erreicht werden. Hinzu kommt, dass durch eine derartige Differenzierung DDD-Angaben vermieden werden, welche aufgrund der Formulierung der Arzneimittel nicht erreicht werden können.

Ähnliches gilt für andere galenische Weiterentwicklungen wie bei mikronisierten For- mulierungen mit besserer Bioverfügbarkeit, z. B. als so genannte „Suprabioverfügbar- keit“.

Dabei ist anzumerken, dass galenische Weiterentwicklungen häufig auch zum Ziel haben, durch niedrigere Dosierungen die Verträglichkeit zu verbessern, da Nebenwirkun- gen in der Regel dosisabhängig sind.

Indikationen

Der BPI möchte nachdrücklich betonen, dass Stoffe, die für mehrere verschiedene Indikationen zugelassen sind, notwendigerweise auch in der ATC-Klassifizierung dementsprechend mit verschiedenen Codes gelistet werden müssen.

Grundsätzliches zum WIdO-ATC-Code für pflanzliche sowie homöopathische und anthroposophische Zubereitungen:

Der WHO-ATC-Code und der WIdO-ATC-Code unterscheiden sich hauptsächlich dadurch, dass der WIdO-ATC-Code wesentlich mehr pflanzliche Wirkstoffe enthält und zusätzlich auch homöopathische und anthroposophische Zubereitungen aufführt, die im WHO-ATC-Code gänzlich fehlen. Im WIdO-ATC-Code sind für pflanzliche Wirkstoffe und homöopathische bzw. anthroposophische Zubereitungen separate Gruppen geschaffen, die durch "pflanzlich" und ein "P" an fünfter Stelle des Buchstabencodes bzw. durch "homöopathisch/anthroposophisch" und ein "H" an fünfter Stelle des Buchsta- bencodes charakterisiert sind. Daraus entsteht automatisch eine Diskrepanz zum WHO-ATC-Code, und die im WHO-ATC-Code aufgeführten pflanzlichen Wirkstoffe erhalten im WIdO-Code anstelle nur eines Codes zwei verschiedene, d.h. den WHO- Code sowie den WIdO-Code mit "P". Weiterhin fällt beim WIdO-System bezüglich der pflanzlichen Wirkstoffe eine fehlende Systematik bei der Nomenklatur auf, die zu Un- genauigkeiten und Verwechslungen führen kann. Überdies sind zwar die meisten pflanzlichen Wirkstoffe, jedoch nicht alle, durch ein "P" an fünfter Stelle als "pflanzlich" kategorisiert. Außerdem ist der WIdO-Code bezüglich pflanzlicher Wirkstoffe nicht komplett, z.B. fehlt Harpagophytum (Teufelskrallenwurzel).

1. Beispiele für im WIdO-ATC-Code aufgelistete, auch im WHO-ATC-Code unter i- dentischer Bezeichnung aufgeführte pflanzliche Arzneimittel:

300 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Ginkgo biloba: a) N06DP01, Gruppe Pflanzliche Antidementiva (WIdO) b) N06DX02, Gruppe Andere Antidementiva (entspricht WHO-ATC-Code)

Crataegus-Glykoside: a) C01EP01, Gruppe Andere pflanzliche Herzmittel (WIdO) b) C01EB04, Gruppe Andere Herzmittel (entspricht WHO-ATC-Code)

Serenoa repens: a) G04CP06, Gruppe Pflanzliche Prostatamittel (WIdO) b) G04CX02, Gruppe Andere Mittel bei benigner Prostatahyperplasie (entspricht WHO-ATC-Code)

Silymarin: a) A05BP01, Gruppe Pflanzliche Mittel zur Lebertherapie (WIdO) b) A05BA03, Gruppe Lebertherapie, Lipotrope Substanzen (entspricht WHO-ATC- Code)

2. Beispiele für die fehlende Systematik der Nomenklatur:

Angabe nur der Pflanze:"Serenoa repens" (G04CP06, G04CX02)

Angabe der Pflanze sowie des Extraktes:"Ginkgo biloba" (N06DP01, N06DX02) sowie (ausschließlich für homöopathische / anthroposophische Zubereitungen!) "Ginkgoblät- terextrakt" (C04AH01)"Baldrian" (N05CM09, entspricht WHO-ATC-Code) sowie "Bald- rianwurzelextrakt" (N05CP01)

Angabe nur des Extraktes:"Birkenblätterextrakt" (C03FP02, G04BP02),"Rosskastaniensamenextrakt" (C05BP01, C05CP01)

Angabe eines Extraktes aus unterschiedlichen Drogen unter (falscher) gemeinsamer Bezeichnung:"Brennnesselkraut/ -wurzelextrakt" (G04CP02)

3. Beispiele für fehlende Kennzeichnung durch "P" (= pflanzlich) an fünfter Stelle:

Hirtentäschelkraut: G02CF03, Gruppe Andere Antidysmenorrhoika Mönchspfefferfrüchteextrakt: G02CF03, Gruppe Andere Antidysmenorrhoika Kiefernnadelöl: M02AE07, Gruppe Andere hyperämisierende Zubereitungen

301 Anhang: Unterlagen der Hersteller

Diskussionspunkte, Vorschläge:

Angesichts des internationalen Stellenwerts des WHO-ATC-Codes sollten nationale Alleingänge weitestgehend vermieden werden. Es sollte daher eine größtmögliche Ü- bereinstimmung zwischen WIdO-ATC-Code und WHO-ATC-Code bestehen. Pflanzli- che Wirkstoffe sollten in den WHO-ATC-Code integriert werden und keine Sonderkate- gorisierung und -codierung erfahren, d.h. die Differenzierung zwischen "pflanzlich" (mit "P" an fünfter Stelle des Codes) und nicht pflanzlich sollte aufgehoben werden. Bei den WHO-gelisteten pflanzlichen Wirkstoffen sollte ausschließlich der WHO-ATC-Code verwendet werden und ein nochmaliger separater ATC-Code mit der Kategorisierung "P" entfallen.

Es stellt sich die grundsätzliche Frage, ob die Aufnahme von Zubereitungen ohne medizinisch-naturwissenschaftliche Indikationen (homöopathische/anthroposophische Zubereitungen) Sinn macht, wenn sich der ATC-Code ausschließlich an "schulmedizi- nischen" Indikationen orientiert.

Prinzipiell ist bei pflanzlichen Wirkstoffen eine einheitliche Nomenklatur anzustreben, wobei die Extraktbezeichnung anstelle der Pflanzenbezeichnung zu bevorzugen ist und die Extraktbezeichnung so detailliert und exakt wie möglich sein sollte, dies allein schon wegen der DDD, die für unterschiedliche Zubereitungen unterschiedlich ausfallen kann. Hilfreich wäre eine Anlehnung an die vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) gewählte Wirkstoffbezeichnung, die am ehesten eine größt- mögliche Einheitlichkeit gewährleisten kann und den Gegebenheiten des deutschen Arzneimittelmarktes entspricht. Um eine Übereinstimmung mit dem WHO-ATC-Code bei dort aufgelisteten pflanzlichen Wirkstoffen (wie z. B. Ginkgo biloba, Serenoa repens, Crataegus, Baldrian) zu garantieren, sollte deren WHO-Bezeichnung beibehalten und dahinter zusätzlich die Extraktbezeichnung in Klammern gesetzt werde

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