Preparation and Biological Evaluation of New Triterpene Derivatives of Ursolic and Oleanolic Acids
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Preparation and biological evaluation of new triterpene derivatives of ursolic and oleanolic acids Dissertation presented to the Faculty of Pharmacy, University of Coimbra, to obtain the degree of Doctor of Philosophy in Pharmacy in the speciality of Pharmaceutical Chemistry. Faculdade de Farmácia Universidade de Coimbra 2012 Ana Sofia Mendes Leal II Preparation and biological evaluation of new triterpene derivatives of ursolic and oleanolic acids Work developed under the scientific supervision of: Professor Doctor Jorge António Ribeiro Salvador Laboratory of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmacy University of Coimbra With the collaboration of: Doctor Yongkui Jing Division of Hematology/Oncology, The Tisch Cancer Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, USA IV This thesis was supported by Fundação para a Ciência e a Tecnologia Under the programme POCI 2010 SFRH / BD / 41566 / 2007 VI Aos meus pais e irmã Aos meus avós Aos restantes familiares e amigos VIII Agradecimentos/ Acknowledgements Ao Professor Doutor Jorge António Ribeiro Salvador, expresso aqui o meu agradecimento pela confiança que depositou e continua a depositar em mim e que culminou com a apresentação desta dissertação. Presto ainda o meu reconhecimento pelo modo optimista, empenho e disponibilidade que demonstrou ao longo deste trabalho e que foram determinantes para a conclusão do mesmo. Por fim, agradeço as sugestões e a revisão do presente texto. À Professora Doutora Maria Luísa Sá e Melo, à data do ínicio do projeto Directora do Laboratório de Química Farmacêutica da Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra, agradeço o acolhimento neste Laboratório e os ensinamentos de química farmacêutica transmitidos ao longo dos anos. I would like to thank Doctor Yongkui Jing (Ph.D.) for welcoming me in his lab and providing all the conditions needed for the work I developed at the Division of Hematology/Oncology, The Tisch Cancer Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, USA, and also for his supervision, continuous support and enthusiasm with this work. His intrinsic know-how and clear vision of cancer biology and medicinal chemistry provided me a much broader experience. Ao Professor Doutor António José Paixão e à Doutora Ana Matos Beja Alte de Veiga, do CEMDRX, Departamento de Física da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra, agradeço a disponibilidade e apoio prestados no trabalho de difracção de raios-X deste projecto. A todos os docentes e funcionários do Laboratório de Química Farmacêutica da Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra, o meu agradecimento pela convivência, e pelos ensinamentos científicos e de vida. Agradeço também à Fátima Nunes e ao Pedro Cruz pela amizade e paciente trabalho técnico desenvolvido de elucidação estrutural das minhas inúmeras amostras, no IPN e L- RMN, respectivamente. Aos colegas de laboratório, que foram uma peça essencial para a realização deste trabalho, pela disponibilidade que sempre demostraram em ajudar e pelo apoio prestado mesmo nas situações mais caricatas. Agradeço, também a amizade, o interesse e preocupação pelo trabalho desenvolvido, assim como a importante troca de ideias. I thank Rui, Hao and Lixuan in Doctor Jing’s lab for their assistance and friendship. I also thank all the floor colegues and friends who worked on the same floor for their support. With them I felt true friendship and personal concern, which was the main reason for my pleasant stay in New York. Aos Funcionários da biblioteca da Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra, agradeço também todo o apoio e disponibilidade. À Fundação para a Ciência e a Tecnologia, agradeço o apoio financeiro sob a forma de uma bolsa de doutoramento (SFRH / BD / 41566 / 2007). Aos meus pais e à minha irmã, agradeço o apoio incondicional e a paciência infinita durante o desenvolvimento deste trabalho, pois sem eles não teria chegado a bom porto. Agradeço lhes também a compreensão pelas minhas longas ausências, e pelos valores e educação que me incutiram. Aos meus avós, já falecidos, agradeço o carinho com que sempre me trataram e a preocupação que sempre nutriram pelo meu precurso académico, que em muito contribuíram para que chegasse até aqui. À minha avó Conceição agradeço a preocupação e o olhar sempre atento durante esta fase atribulada. X À minha madrinha Maria e aos meus primos Nuno, Sónia e Saul agradeço a amabilidade com que receberam em Nova Iorque na sua casa, e o apoio e carinho incondicional com que me presentearam durante a minha estadia nos Estados Unidos. À minha restante família agradeço o apoio incondicional nas escolhas que foi fazendo ao longo da minha vida, e que sem dúvida fizeram de mim uma melhor cientista e pessoa. Aos amigos pelos momentos de partilha e por compreenderem as minhas incontáveis ausências. I thank all the friends that I left behind in the USA for their friendship, happy moments lived and support. A todos os que de alguma forma contribuíram para a execução deste trabalho o meu muito obrigado. XII Contents Resumo ....................................................................................................... I Abstract......................................................................................................III List of abbreviations ................................................................................... V List of tables .............................................................................................. IX List of figures ............................................................................................ XV List of schemes ...................................................................................... XXIII Thesis organization ................................................................................. XXV 1. Introduction ............................................................................................. 1 1.1. Cancer .......................................................................................... 3 1.1.1. Biology of cancer ........................................................................................ 4 1.1.1.1. Targeting the cell cycle in cancer treatment .............................. 6 1.1.1.2. Targeting apoptosis in cancer treatment ................................... 8 1.2. Natural products in medicinal chemistry ...................................... 10 1.2.1. Natural products and treatment of cancer .............................................. 13 1.3. Terpenoids .................................................................................. 19 1.3.1. General dispositions ................................................................................ 19 1.3.2. Biosynthetic diversity of triterpenoids .................................................... 20 1.3.3. Ursolic acid ............................................................................................... 21 1.3.3.1. General activities ...................................................................... 23 1.3.3.2. Antitumor activity ..................................................................... 29 1.3.3.3. Semisynthetic derivatives with antitumor activity ................... 44 1.3.4. Oleanolic acid ........................................................................................... 58 1.3.4.1. General activities ...................................................................... 59 1.3.4.2. Antitumor activity ..................................................................... 65 1.3.4.3. Semisynthetic derivatives with antitumor activity ................... 72 1.4. General objectives of this thesis ......................................................... 85 2. Ursolic acid derivatives: synthetic routes, structural elucidation, biological evaluation and SAR studies ....................................................................... 87 2.1. Intermediates synthesis .............................................................. 90 2.2. Heterocyclic derivatives .............................................................. 95 2.2.1. Introduction .............................................................................................. 95 2.2.2. Results and Discussion.............................................................................. 97 2.2.2.1. Chemistry ............................................................................................ 97 2.2.2.1.1. Imidazole derivatives .................................................................. 97 2.2.2.1.2. Methylimidazole derivatives .....................................................110 2.2.2.1.3. Triazole derivatives ...................................................................121 2.2.2.2. Biological evaluation .........................................................................126 2.2.3. Conclusions .............................................................................................132 2.3. Fluorolactones and fluorine derivatives ..................................... 133 2.3.1. Introduction ............................................................................................133 2.3.2. Results and Discussion............................................................................136 2.3.2.1. Chemistry ..........................................................................................136 2.3.2.1.1. Fluorolactones ..........................................................................136 2.3.2.1.2. Acyl fluorides ............................................................................150