Beta-blocking agents, for ophthalmic use (alone or in combination with brinzolamide, dorzolamide, brimonidine, travoprost, latanoprost, bimatoprost, pilocarpine) betaxolol NAPs - carteolol NAPs - levobunolol MRPs BETAGAN (SE) & generic - metipranolol NAPs - timolol NAPs & generic MRPs and product information on systemic adverse drug reactions after ophthalmic administration.

Final SmPC and PL wording Agreed by the PhVWP in September 2011

Doc.Ref.: CMDh/PhVWP/030/2011, Rev.2 September 2011

PROPOSED CHANGES IN SmPC BASED ON CLASS REVIEW OF SYSTEMIC EFFECTS OF OPHTHALMIC BETA-BLOCKERS.

Specific text for betaxolol or timolol only is in bold.

4.2 POSOLOGY AND METHOD OF ADMINISTRATION Carteolol, levobunolol, Betaxolol Timolol metipranolol, befunolol When using nasolacrimal When using nasolacrimal When using nasolacrimal occlusion or closing the eyelids occlusion or closing the eyelids for occlusion or closing the eyelids for for 2 minutes, the systemic 2 minutes, the systemic absorption 2 minutes, the systemic absorption absorption is reduced. This may is reduced. This may result in a is reduced. This may result in a result in a decrease in systemic decrease in systemic side effects decrease in systemic side effects side effects and an increase in and an increase in local activity. and an increase in local activity. local activity. Systeemistä imeytymistä voidaan Systeemistä imeytymistä voidaan vähentää käyttämällä vähentää käyttämällä nasolakrimaalista okkluusiota tai nasolakrimaalista okkluusiota tai pitämällä silmät kiinni kahden pitämällä silmät kiinni kahden minuutin ajan. Tämä voi vähentää minuutin ajan. Tämä voi vähentää systeemisiä haittavaikutuksia ja systeemisiä haittavaikutuksia ja lisätä paikallista vaikutusta. lisätä paikallista vaikutusta.

4.3 CONTRAINDICATIONS Carteolol, levobunolol, Betaxolol Timolol metipranolol, befunolol Hypersensitivity to the active Hypersensitivity to the active Hypersensitivity to the active substance (substances), or to any substance (substances), or to any substance (substances), or to any of of the excipients. of the excipients. the excipients.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (aineille) tai jollekin apuaineelle. (aineille) tai jollekin apuaineelle.

Reactive airway disease including Reactive airway disease Reactive airway disease bronchial asthma or a history of including severe bronchial including bronchial asthma bronchial asthma, severe chronic asthma or a history of severe or a history of bronchial obstructive pulmonary disease. bronchial asthma, severe chronic asthma, severe chronic obstructive obstructive pulmonary disease. pulmonary disease.

Reaktiivinen keuhkosairaus Reaktiivinen keuhkosairaus mukaanlukien vaikea mukaanlukien keuhkoastma tai keuhkoastma tai anamnestinen anamnestinen keuhkoastma, vaikea vaikea keuhkoastma, vaikea keuhkoahtaumatauti. keuhkoahtaumatauti.

Sinus bradycardia, sick sinus Sinus bradycardia, sick sinus Sinus bradycardia, sick sinus syndrome, sino-atrial block, syndrome sino-atrial block, syndrome sino-atrial block, second or third degree second or third degree second or third degree atrioventricular block not atrioventricular block not atrioventricular block not controlled with pace-maker. Overt controlled with pace-maker. Overt controlled with pace-maker. Overt cardiac failure, cardiogenic shock. cardiac failure, cardiogenic shock. cardiac failure, cardiogenic shock.

Sinusbradykardia, sairaan sinuksen Sinusbradykardia, sairaan sinuksen oireyhtymä, sino-atriaalinen oireyhtymä, sino-atriaalinen katkos, II ja III asteen katkos, II ja III asteen eteiskammiokatkos, jota ei säädellä eteiskammiokatkos, jota ei säädellä tahdistimella, ilmeinen sydämen tahdistimella, ilmeinen sydämen vajaatoiminta, kardiogeeninen vajaatoiminta, kardiogeeninen sokki. sokki.

4.4 SPECIAL WARNINGS AND PRECAUTIONS FOR USE Carteolol, levobunolol, Betaxolol Timolol metipranolol, befunolol Like other topically applied Like other topically applied Like other topically applied ophthalmic agents is absorbed substance> is absorbed substance> is absorbed systemically. Due to beta- systemically. Due to beta- systemically. Due to beta- adrenergic component, , the same types of substance>, the same types of substance>, the same types of cardiovascular, pulmonary and cardiovascular, pulmonary and cardiovascular, pulmonary and other adverse reactions seen with other adverse reactions seen with other adverse reactions seen with systemic beta-adrenergic systemic beta-adrenergic blocking systemic beta-adrenergic blocking blocking agents may occur. agents may occur. Incidence of agents may occur. Incidence of Incidence of systemic ADRs after systemic ADRs after topical systemic ADRs after topical topical ophthalmic administration ophthalmic administration is ophthalmic administration is is lower than for systemic lower than for systemic lower than for systemic administration. To reduce the administration. To reduce the administration. To reduce the systemic absorption, see 4.2. systemic absorption, see 4.2. systemic absorption, see 4.2.

Muiden paikallisesti annosteltavien Muiden paikallisesti annosteltavien silmälääkkeiden tavoin silmälääkkeiden tavoin imeytyy imeytyy systeemisesti. Koska on beta-adrenergisten aine> on beta-adrenergisten reseptorien salpaaja, reseptorien salpaaja, samantyyppisiä samantyyppisiä kardiovaskulaarisia, pulmonaarisia kardiovaskulaarisia, pulmonaarisia ja muita haittavaikutuksia saattaa ja muita haittavaikutuksia saattaa ilmetä kuin systeemisiä ilmetä kuin systeemisiä beetasalpaajia käytettäessä. beetasalpaajia käytettäessä. Haittavaikutuksia esiintyy Haittavaikutuksia esiintyy harvemmin paikallisesti silmään harvemmin paikallisesti silmään annosteltaessa, kuin systeemisesti annosteltaessa, kuin systeemisesti annosteltaessa. Systeemistä annosteltaessa. Systeemistä imeytymistä on mahdollista imeytymistä on mahdollista vähentää (katso kohta 4.2). vähentää (katso kohta 4.2).

Cardiac disorders: Cardiac disorders: Cardiac disorders: In patients with cardiovascular In patients with cardiovascular In patients with cardiovascular diseases (e.g. coronary heart diseases (e.g. coronary heart diseases (e.g. coronary heart disease, Prinzmetal's angina and disease, Prinzmetal's angina and disease, Prinzmetal's angina and cardiac failure) and hypotension cardiac failure) and hypotension cardiac failure) and hypotension therapy with beta-blockers should therapy with beta-blockers should therapy with beta-blockers should be critically assessed and the be critically assessed and the be critically assessed and the therapy with other active therapy with other active therapy with other active substances should be considered. substances should be considered. substances should be considered. Patients with cardiovascular Patients with cardiovascular Patients with cardiovascular diseases should be watched for diseases should be watched for diseases should be watched for signs of deterioration of these signs of deterioration of these signs of deterioration of these diseases and of adverse reactions. diseases and of adverse reactions. diseases and of adverse reactions.

Due to its negative effect on Due to its negative effect on Due to its negative effect on conduction time, beta-blockers conduction time, beta-blockers conduction time, beta-blockers should only be given with caution should only be given with caution to should only be given with caution to to patients with first degree heart patients with first degree heart patients with first degree heart block. block. block.

Potilailla, joilla on sydänsairaus Potilailla, joilla on sydänsairaus (esim. sepelvaltimotauti, (esim. sepelvaltimotauti, Prinzmetalin angiina tai sydämen Prinzmetalin angiina tai sydämen vajaatoiminta) ja alhainen vajaatoiminta) ja alhainen verenpaine, beetasalpaajahoitoa on verenpaine, beetasalpaajahoitoa on tarkkaan arvioitava ja tarkkaan arvioitava ja vaihtoehtoista lääkehoitoa vaihtoehtoista lääkehoitoa harkittava. Sydänsairautta harkittava. Sydänsairautta sairastavia potilaita tulee seurata sairastavia potilaita tulee seurata sairauden pahenemisen ja sairauden pahenemisen ja haittavaikutusten takia. haittavaikutusten takia.

Koska beetasalpaajat vaikuttavat Koska beetasalpaajat vaikuttavat johtumisaikaan, niitä on annettava johtumisaikaan, niitä on annettava varoen potilaille, joilla on varoen potilaille, joilla on ensimmäisen asteen katkos. ensimmäisen asteen katkos.

Vascular disorders Vascular disorders Vascular disorders Patients with severe peripheral Patients with severe peripheral Patients with severe peripheral circulatory disturbance/disorders circulatory disturbance/disorders circulatory disturbance/disorders (i.e. severe forms of Raynaud’s (i.e. severe forms of Raynaud’s (i.e. severe forms of Raynaud’s disease or Raynaud’s syndrome) disease or Raynaud’s syndrome) disease or Raynaud’s syndrome) should be treated with caution. should be treated with caution. should be treated with caution.

Potilaita, joilla on vakava Potilaita, joilla on vakava ääreisverenkiertohäiriö (s.o. vaikea ääreisverenkiertohäiriö (s.o. vaikea Raynaud’n tauti tai Raynaud’n Raynaud’n tauti tai Raynaud’n oireyhtymä), on lääkittävä varoen. oireyhtymä), on lääkittävä varoen.

Respiratory disorders: Respiratory disorders: Respiratory disorders: Respiratory reactions, including Respiratory reactions, including Respiratory reactions, including death due to bronchospasm in death due to bronchospasm in death due to bronchospasm in patients with asthma have been patients with asthma have been patients with asthma have been reported following administration reported following administration reported following administration of some ophthalmic beta-blockers. of some ophthalmic beta-blockers. of some ophthalmic beta-blockers.

should be used Hengitystiereaktioita, mukaan Hengitystiereaktioita, mukaan with caution, in patients with lukien bronkospasmista johtuva lukien bronkospasmista johtuva mild/moderate chronic obstructive kuolema, on raportoitu kuolema, on raportoitu pulmonary disease (COPD) and astmapotilailla joidenkin silmään astmapotilailla joidenkin silmään only if the potential benefit annettavien beetasalpaajien annettavien beetasalpaajien outweighs the potential risk. annostuksen jälkeen. annostuksen jälkeen.

For Betaxolol only: Patients with should be used mild/moderate bronchial with caution, in patients with asthma, a history of mild/moderate chronic obstructive mild/moderate bronchial asthma pulmonary disease (COPD) and or, mild/moderate chronic only if the potential benefit obstructive pulmonary disease outweighs the potential risk. (COPD) should be treated with caution. pitää käyttää varoen potilailla,joilla on Potilaita, joilla on tai on ollut lievä/keskivaikea lievä/keskivaikea keuhkoastma keuhkoahtaumatauti (COPD) ja tai lievä/keskivaikea vain jos hoidon mahdolliset hyödyt keuhkoahtaumatauti (COPD), ylittävät mahdolliset haitat. on lääkittävä varoen.

Hypoglycaemia/diabetes Hypoglycaemia/diabetes Hypoglycaemia/diabetes Beta-blockers should be Beta-blockers should be Beta-blockers should be administered with caution in administered with caution in administered with caution in patients subject to spontaneous patients subject to spontaneous patients subject to spontaneous hypoglycaemia or to patients with hypoglycaemia or to patients with hypoglycaemia or to patients with labile diabetes, as beta-blockers labile diabetes, as beta-blockers labile diabetes, as beta-blockers may mask the signs and may mask the signs and symptoms may mask the signs and symptoms symptoms of acute of acute hypoglycaemia. of acute hypoglycaemia. hypoglycaemia. Beetasalpaajia on annettava varoen Beetasalpaajia on annettava varoen potilaille, joilla voi spontaanisti potilaille, joilla voi spontaanisti ilmetä hypoglykemiaa, tai ilmetä hypoglykemiaa, tai epävakaata diabetesta sairastaville, epävakaata diabetesta sairastaville, koska beetasalpaajat voivat peittää koska beetasalpaajat voivat peittää akuutin hypoglykemian oireet. akuutin hypoglykemian oireet.

Beta-blockers may also mask the Beta-blockers may also mask the Beta-blockers may also mask the signs of hyperthyroidism. signs of hyperthyroidism. signs of hyperthyroidism.

Beetasalpaajat voivat myös peittää Beetasalpaajat voivat myös peittää kilpirauhasen liikatoiminnan kilpirauhasen liikatoiminnan oireet. oireet.

Corneal diseases Corneal diseases Corneal diseases Ophthalmic β-blockers may Ophthalmic β-blockers may induce Ophthalmic β-blockers may induce induce dryness of eyes. Patients dryness of eyes. Patients with dryness of eyes. Patients with with corneal diseases should be corneal diseases should be treated corneal diseases should be treated treated with caution. with caution. with caution.

Silmään annettavat beetasalpaajat Silmään annettavat beetasalpaajat saattavat aiheuttaa silmien saattavat aiheuttaa silmien kuivumista. Potilaita, joilla on kuivumista. Potilaita, joilla on sarveiskalvosairaus, on lääkittävä sarveiskalvosairaus, on lääkittävä varoen. varoen.

Other beta-blocking agents Other beta-blocking agents Other beta-blocking agents The effect on intra-ocular pressure The effect on intra-ocular pressure The effect on intra-ocular pressure or the known effects of systemic or the known effects of systemic or the known effects of systemic beta-blockade may be potentiated beta-blockade may be potentiated beta-blockade may be potentiated when is given when is given when is given to the patients already receiving a to the patients already receiving a to the patients already receiving a systemic beta-blocking agent. The systemic beta-blocking agent. The systemic beta-blocking agent. The response of these patients should response of these patients should response of these patients should be closely observed. The use of be closely observed. The use of be closely observed. The use of two topical beta-adrenergic two topical beta-adrenergic two topical beta-adrenergic blocking agents is not blocking agents is not blocking agents is not recommended (see section 4.5). recommended (see section 4.5). recommended (see section 4.5).

Vaikutus silmänsisäiseen Vaikutus silmänsisäiseen paineeseen tai systeemisen paineeseen tai systeemisen beetasalpauksen tunnetut beetasalpauksen tunnetut vaikutukset saattavat voimistua, jos vaikutukset saattavat voimistua, jos annetaan annetaan potilaalle, joka ennestään käyttää potilaalle, joka ennestään käyttää suun kautta otettavia suun kautta otettavia beetasalpaajia. Tällaisen potilaan beetasalpaajia. Tällaisen potilaan vastetta tulee tarkkailla tiiviisti. vastetta tulee tarkkailla tiiviisti. Kahden paikallisesti annosteltavan Kahden paikallisesti annosteltavan beetasalpaajan käyttöä ei suositella beetasalpaajan käyttöä ei suositella (katso kohta 4.5). (katso kohta 4.5).

Anaphylactic reactions Anaphylactic reactions Anaphylactic reactions While taking beta-blockers, While taking beta-blockers, While taking beta-blockers, patients with history of atopy or a patients with history of atopy or a patients with history of atopy or a history of severe anaphylactic history of severe anaphylactic history of severe anaphylactic reaction to a variety of allergens reaction to a variety of allergens reaction to a variety of allergens may be more reactive to repeated may be more reactive to repeated may be more reactive to repeated challenge with such allergens and challenge with such allergens and challenge with such allergens and unresponsive to the usual dose of unresponsive to the usual dose of unresponsive to the usual dose of adrenaline used to treat adrenaline used to treat adrenaline used to treat anaphylactic reactions. anaphylactic reactions. anaphylactic reactions.

Beetasalpaajahoitoa saavat Beetasalpaajahoitoa saavat potilaat, joilla on esiintynyt atopiaa potilaat, joilla on esiintynyt atopiaa tai vakavia anafylaktisia reaktioita tai vakavia anafylaktisia reaktioita eri allergeeneille, voivat reagoida eri allergeeneille, voivat reagoida voimakkaammin saman allergeenin voimakkaammin saman allergeenin toistuvalle altistukselle eikä toistuvalle altistukselle eikä vastetta saada anafylaktisten vastetta saada anafylaktisten reaktioiden hoitoon tavanomaisesti reaktioiden hoitoon tavanomaisesti käytetyillä adrenaliiniannoksilla. käytetyillä adrenaliiniannoksilla.

Choroidal detachment Choroidal detachment Choroidal detachment Choroidal detachment has been Choroidal detachment has been Choroidal detachment has been reported with administration of reported with administration of reported with administration of aqueous suppressant therapy (e.g. aqueous suppressant therapy (e.g. aqueous suppressant therapy (e.g. timolol, acetazolamide) after timolol, acetazolamide) after timolol, acetazolamide) after filtration procedures. filtration procedures. filtration procedures.

Käytettäessä kammionesteen Käytettäessä kammionesteen määrää vähentävää hoitoa (esim. määrää vähentävää hoitoa (esim. timololi, asetatsoliamidi) filtroivan timololi, asetatsoliamidi) filtroivan silmäleikkauksen jälkeen on silmäleikkauksen jälkeen on havaittu silmän suonikalvon havaittu silmän suonikalvon irtoamista. irtoamista.

Surgical anaesthesia Surgical anaesthesia Surgical anaesthesia β-blocking ophthalmological β-blocking ophthalmological β-blocking ophthalmological preparations may block systemic preparations may block systemic preparations may block systemic β-agonist effects e.g. of β-agonist effects e.g. of adrenaline. β-agonist effects e.g. of adrenaline. adrenaline. The anaesthesiologist The anaesthesiologist should be The anaesthesiologist should be should be informed when the informed when the patient is informed when the patient is patient is receiving . receiving . substance>. Silmään annettavat beetasalpaajat Silmään annettavat beetasalpaajat voivat salvata systeemisten beeta- voivat salvata systeemisten beeta- agonistien esim. adrenaliinin agonistien esim. adrenaliinin vaikutukset. Anestesialääkärille vaikutukset. Anestesialääkärille pitää kertoa, jos potilas on saanut pitää kertoa, jos potilas on saanut . .

4.5 INTERACTIONS WITH OTHER MEDICINAL PRODUCTS AND OTHER FORMS OF INTERACTION Carteolol, levobunolol, Betaxolol Timolol metipranolol, befunolol No specific drug interaction No specific drug interaction studies No specific drug interaction studies studies have been performed with have been performed with . substance>. substance>.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty . tehty .

There is a potential for additive There is a potential for additive There is a potential for additive effects resulting in hypotension effects resulting in hypotension effects resulting in hypotension and/or marked bradycardia and/or marked bradycardia when and/or marked bradycardia when when ophthalmic beta-blockers ophthalmic beta-blockers solution ophthalmic beta-blockers solution solution is administered is administered concomitantly with is administered concomitantly with concomitantly with oral calcium oral calcium channel blockers, oral calcium channel blockers, channel blockers, beta- beta-adrenergic blocking agents, beta-adrenergic blocking agents, adrenergic blocking agents, antiarrhythmics (including antiarrhythmics (including antiarrhythmics (including amiodarone), digitalis glycosides, amiodarone), digitalis glycosides, amiodarone), digitalis parasympathomimetics, parasympathomimetics, glycosides, guanethidine. guanethidine. parasympathomimetics, guanethidine. Hypotensioon ja/tai ilmeiseen Hypotensioon ja/tai ilmeiseen bradykardiaan johtavia additiivisia bradykardiaan johtavia additiivisia vaikutuksia voi mahdollisesti vaikutuksia voi mahdollisesti ilmetä, kun silmään annettavaa ilmetä, kun silmään annettavaa beetasalpajaliuosta käytetään beetasalpajaliuosta käytetään samanaikaisesti suun kautta samanaikaisesti suun kautta annettavien kalsiuminestäjien, annettavien kalsiuminestäjien, beetasalpaajien, beetasalpaajien, rytmihäiriölääkkeiden, (kuten rytmihäiriölääkkeiden, (kuten amiodaroni), digitalisglykosidien, amiodaroni), digitalisglykosidien, parasympatomimeettien tai parasympatomimeettien tai guanetidiinin kanssa. guanetidiinin kanssa.

For timolol only: Potentiated systemic beta-blockade (e.g., decreased heart rate, depression) has been reported during combined treatment with CYP2D6 inhibitors (e.g. quinidine, fluoxetine, paroxetine) and timolol.

Käytettäessä timololia yhdessä CYP2D6-entsyymin estäjien (esim. kinidiini, fluoksetiini, paroksetiini ja timololi) kanssa on todettu systeemisen beetasalpaajavaikutuksen voimistumista (esim. alentunutta sydämen lyöntitiheyttä, depressiota).

Mydriasis resulting from Mydriasis resulting from Mydriasis resulting from concomitant use of ophthalmic concomitant use of ophthalmic concomitant use of ophthalmic beta-blockers and adrenaline beta-blockers and adrenaline beta-blockers and adrenaline (epinephrine) has been reported (epinephrine) has been (epinephrine) has been occasionally. reported occasionally. reported occasionally.

Ajoittain on raportoitu Ajoittain on raportoitu samanaikaisesti silmään annettavan samanaikaisesti silmään annettavan beetasalpaajan ja adrenaliinin beetasalpaajan ja adrenaliinin (epinefriini) käytöstä aiheutuvaa (epinefriini) käytöstä aiheutuvaa mydriaasia. mydriaasia.

4.6 FERTILITY, PREGNANCY AND LACTATION Carteolol, levobunolol, Betaxolol Timolol metipranolol, befunolol Pregnancy Pregnancy Pregnancy There are no adequate data for There are no adequate data for There are no adequate data for the use of in the use of the use of pregnant women. should not be used substance> should not be used substance> should not be used during pregnancy unless clearly during pregnancy unless during pregnancy unless necessary. clearly necessary. clearly necessary. To reduce the systemic To reduce the systemic To reduce the systemic absorption, see 4.2. absorption, see 4.2. absorption, see 4.2.

Epidemiological studies have Ei ole olemassa riittävää tietoa Ei ole olemassa riittävää tietoa not revealed malformative käytöstä käytöstä effects but show a risk for intra raskaana oleville naisille. raskaana oleville naisille. uterine growth retardation when ei pidä ei pidä beta-blockers are administered käyttää raskaana oleville naisille, käyttää raskaana oleville naisille, by the oral route. In addition, ellei se ole selkeästi tarpeellista. ellei se ole selkeästi tarpeellista. signs and symptoms of beta- Systeemistä imeytymistä on Systeemistä imeytymistä on blockade (e.g. bradycardia, mahdollista vähentää (katso kohta mahdollista vähentää (katso kohta hypotension, respiratory distress 4.2). 4.2). and hypoglycaemia) have been observed in the neonate when Epidemiological studies have Epidemiological studies have beta-blockers have been not revealed malformative not revealed malformative administered until delivery. If effects but show a risk for intra effects but show a risk for intra is administered uterine growth retardation uterine growth retardation until delivery, the neonate when beta-blockers are when beta-blockers are should be carefully monitored administered by the oral route. administered by the oral route. during the first days of life. In addition, signs and In addition, signs and symptoms of beta-blockade symptoms of beta-blockade (e.g. bradycardia, hypotension, (e.g. bradycardia, hypotension, respiratory distress and respiratory distress and hypoglycaemia) have been hypoglycaemia) have been observed in the neonate when observed in the neonate when beta-blockers have been beta-blockers have been administered until delivery. If administered until delivery. If is administered is administered until delivery, the neonate until delivery, the neonate should be carefully monitored should be carefully monitored during the first days of life. during the first days of life.

Epidemiologisissa tutkimuksissa ei Epidemiologisissa tutkimuksissa ei ole tullut ilmi epämuodostumia, ole tullut ilmi epämuodostumia, mutta ne osoittavat, että on mutta ne osoittavat, että on olemassa riski sikiön kasvun olemassa riski sikiön kasvun hidastumiseen, kun beetasalpaajia hidastumiseen, kun beetasalpaajia annetaan suun kautta. Lisäksi annetaan suun kautta. Lisäksi beetasalpauksen oireita (esim. beetasalpauksen oireita (esim. bradykardia, matala verenpaine, bradykardia, matala verenpaine, hengitysvaikeudet ja hengitysvaikeudet ja hypoglykemia) on havaittu hypoglykemia) on havaittu vastasyntyneillä, kun vastasyntyneillä, kun beetasalpaajia on annettu beetasalpaajia on annettu synnytykseen asti. Jos synnytykseen asti. Jos annetaan annetaan synnytykseen asti, on synnytykseen asti, on vastasyntynyttä tarkkaan seurattava vastasyntynyttä tarkkaan seurattava ensipäivien aikana. ensipäivien aikana.

Lactation Lactation Lactation Beta-blockers are excreted in Beta-blockers are excreted in Beta-blockers are excreted in breast milk. However, at breast milk. However, at breast milk. However, at therapeutic doses of in eye drops it is not substance> in eye drops it is not substance> in eye drops it is not likely that sufficient amounts likely that sufficient amounts likely that sufficient amounts would be present in breast milk to would be present in breast milk to would be present in breast milk to produce clinical symptoms of produce clinical symptoms of beta- produce clinical symptoms of beta- beta-blockade in the infant. To blockade in the infant. To reduce blockade in the infant. To reduce reduce the systemic absorption, the systemic absorption, see 4.2. the systemic absorption, see 4.2. see 4.2. Beetasalpaajat erittyvät Beetasalpaajat erittyvät äidinmaitoon. Silmätipoissa ei äidinmaitoon. Silmätipoissa ei kuitenkaan terapeuttisilla kuitenkaan terapeuttisilla annoksilla ole niin paljon, että olisi ainetta> niin paljon, että olisi todennäköistä, että pitoisuus todennäköistä, että pitoisuus äidinmaidossa riittäisi äidinmaidossa riittäisi aiheuttamaan beetasalpauksen aiheuttamaan beetasalpauksen oireita vastasyntyneellä. oireita vastasyntyneellä. Systeemistä imeytymistä on Systeemistä imeytymistä on mahdollista vähentää (katso kohta mahdollista vähentää (katso kohta 4.2). 4.2).

4.8 UNDESIRABLE EFFECTS Carteolol, levobunolol, Betaxolol Timolol metipranolol, befunolol Like other topically applied Like other topically applied Like other topically applied ophthalmic drugs, is absorbed into the substance> is absorbed into substance> is absorbed into systemic circulation. This may the systemic circulation. This the systemic circulation. This cause similar undesirable effects may cause similar undesirable may cause similar undesirable as seen with systemic beta- effects as seen with systemic effects as seen with systemic blocking agents. Incidence of beta-blocking agents. beta-blocking agents. systemic ADRs after topical Incidence of systemic ADRs Incidence of systemic ADRs ophthalmic administration is after topical ophthalmic after topical ophthalmic lower than for systemic administration is lower than administration is lower than administration. Listed adverse for systemic administration. for systemic administration. reactions include reactions seen Listed adverse reactions Listed adverse reactions within the class of ophthalmic include reactions seen within include reactions seen within beta-blockers. the class of ophthalmic beta- the class of ophthalmic beta- blockers. blockers.

Muiden paikallisesti annosteltavien Muiden paikallisesti annosteltavien silmälääkkeiden tavoin silmälääkkeiden tavoin imeytyy imeytyy systeemisesti. Samantyyppisiä systeemisesti. Samantyyppisiä epätoivottuja vaikutuksia saattaa epätoivottuja vaikutuksia saattaa ilmetä kuin systeemisiä ilmetä kuin systeemisiä beetasalpaajia käytettäessä. beetasalpaajia käytettäessä. Systeemisiä haittavaikutuksia Systeemisiä haittavaikutuksia esiintyy harvemmin paikallisesti esiintyy harvemmin paikallisesti silmään annosteltaessa, kuin silmään annosteltaessa, kuin systeemisesti annosteltaessa. systeemisesti annosteltaessa. Listattuihin haittavaikutuksiin Listattuihin haittavaikutuksiin sisältyy silmään annosteltavien sisältyy silmään annosteltavien beetasalpaajien käytön yhteydessä beetasalpaajien käytön yhteydessä nähdyt luokkavaikutukset. nähdyt luokkavaikutukset.

Data from clinical studies including frequencies (if available). Additional adverse reactions have been seen with ophthalmic beta-blockers and may potentially occur with : Carteolol, levobunolol, Betaxolol Timolol metipranolol, befunolol Immune system disorders: Immune system disorders: Immune system disorders: Systemic allergic reactions Systemic allergic reactions Systemic allergic reactions including angioedema, urticaria, including angioedema, including angioedema, localized and generalized rash, urticaria, localized and urticaria, localized and pruritus, anaphylactic reaction. generalized rash, pruritus, generalized rash, pruritus, anaphylactic reaction. anaphylactic reaction.

Systeemiset allergiset reaktiot, Systeemiset allergiset reaktiot, mukaanlukien angioedeema, mukaanlukien angioedeema, urtikaria, paikallinen ja laajalle urtikaria, paikallinen ja laajalle levinnyt ihottuma,kutina, levinnyt ihottuma,kutina, anafylaktinen reaktio. anafylaktinen reaktio.

Metabolism and nutrition Metabolism and nutrition Metabolism and nutrition disorders: disorders: disorders: Hypoglycaemia. Hypoglycaemia. Hypoglycaemia.

Hypoglykemia. Hypoglykemia.

Psychiatric disorders: Psychiatric disorders: Psychiatric disorders: Insomnia, depression, nightmares, Insomnia, depression, nightmares, Insomnia, depression, nightmares, memory loss. memory loss. memory loss.

Unettomuus, masentuneisuus, Unettomuus, masentuneisuus, painajaiset, muistinmenetys. painajaiset, muistinmenetys.

Nervous system disorders: Nervous system disorders: Nervous system disorders: Syncope, cerebrovascular Syncope, cerebrovascular Syncope, cerebrovascular accident, cerebral ischemia, accident, cerebral ischemia, accident, cerebral ischemia, increases in signs and increases in signs and increases in signs and symptoms of myasthenia gravis, symptoms of myasthenia symptoms of myasthenia dizziness, paraesthesia, and gravis, dizziness, paraesthesia, gravis, dizziness, paraesthesia, headache. and headache. and headache.

Pyörtyminen, Pyörtyminen, aivoverisuonitapahtuma, aivoverisuonitapahtuma, aivoiskemia, myasthenia gravis aivoiskemia, myasthenia gravis oireiden lisääntyminen, huimaus, oireiden lisääntyminen, huimaus, harhatuntemukset ja päänsärky. harhatuntemukset ja päänsärky.

Eye disorders: Eye disorders: Eye disorders: Signs and symptoms of ocular Signs and symptoms of ocular Signs and symptoms of ocular irritation (e.g. burning, stinging, irritation (e.g. burning, stinging, irritation (e.g. burning, stinging, itching, tearing, redness), itching, tearing, redness), itching, tearing, redness), blepharitis, keratitis, blurred blepharitis, keratitis, blurred vision blepharitis, keratitis, blurred vision vision and choroidal detachment and choroidal detachment and choroidal detachment following filtration surgery (see following filtration surgery (see following filtration surgery (see 4.4 Special warnings and special 4.4 Special warnings and special 4.4 Special warnings and special precautions for use). decreased precautions for use). decreased precautions for use). decreased corneal sensitivity, dry eyes, corneal sensitivity, dry eyes, corneal sensitivity, dry eyes, corneal erosion ptosis, diplopia. corneal erosion ptosis, diplopia. corneal erosion ptosis, diplopia.

Silmä-ärsytyksen oireet (esim. Silmä-ärsytyksen oireet (esim. polte, kirvely, kutina, polte, kirvely, kutina, kyynelehtiminen, punaisuus), kyynelehtiminen, punaisuus), luomitulehdus, luomitulehdus, sarveiskalvotulehdus, näön sarveiskalvotulehdus, näön hämärtyminen, suonikalvon hämärtyminen, suonikalvon irtauma filtroivan silmäleikkauksen irtauma filtroivan silmäleikkauksen jälkeen (katso kohta 4.4 jälkeen (katso kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), sarveiskalvon varotoimet), sarveiskalvon tuntoherkkyyden aleneminen, tuntoherkkyyden aleneminen, kuivat silmät, sarveiskalvon kuivat silmät, sarveiskalvon haavauma, riippuluomi, kahtena haavauma, riippuluomi, kahtena näkeminen. näkeminen.

Cardiac disorders: Cardiac disorders: Cardiac disorders: Bradycardia, chest pain, Bradycardia, chest pain, Bradycardia, chest pain, palpitations, oedema, arrhythmia, palpitations, oedema, arrhythmia, palpitations, oedema, arrhythmia, congestive heart failure, congestive heart failure, congestive heart failure, atrioventricular block, cardiac atrioventricular block, cardiac atrioventricular block, cardiac arrest, cardiac failure. arrest, cardiac failure. arrest, cardiac failure.

Bradykardia, rintakipu, Bradykardia, rintakipu, sydämentykytys, turvotus, sydämentykytys, turvotus, rytmihäiriöt, kongestiivinen rytmihäiriöt, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, eteis- sydämen vajaatoiminta, eteis- kammiokatkos, sydänpysähdys, kammiokatkos, sydänpysähdys, sydämen vajaatoiminta. sydämen vajaatoiminta.

Vascular disorders: Vascular disorders: Vascular disorders: Hypotension, Raynaud's Hypotension, Raynaud's Hypotension, Raynaud's phenomenon, cold hands and feet. phenomenon, cold hands and feet. phenomenon, cold hands and feet.

Hypotensio, Raynaud’n Hypotensio, Raynaud’n oireyhtymä, kylmät kädet ja jalat. oireyhtymä, kylmät kädet ja jalat.

Respiratory, thoracic, and Respiratory, thoracic, and Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders: mediastinal disorders: mediastinal disorders: Bronchospasm (predominantly in Bronchospasm (predominantly in Bronchospasm (predominantly in patients with pre-existing patients with pre-existing patients with pre-existing bronchospastic disease), bronchospastic disease), dyspnoea, bronchospastic disease), dyspnoea, dyspnoea, cough. cough. cough.

Bronkospasmi (pääasiassa Bronkospasmi (pääasiassa potilailla, joilla on ennestään jokin potilailla, joilla on ennestään jokin bronkospastinen sairaus), bronkospastinen sairaus), hengenahdistus, yskä. hengenahdistus, yskä.

Gastrointestinal disorders: Gastrointestinal disorders: Gastrointestinal disorders: Dysgeusia, nausea, dyspepsia, Dysgeusia, nausea, dyspepsia, Dysgeusia, nausea, dyspepsia, diarrhoea, dry mouth, abdominal diarrhoea, dry mouth, abdominal diarrhoea, dry mouth, abdominal pain, vomiting. pain, vomiting. pain, vomiting.

Makuhäiriö, pahoinvointi, Makuhäiriö, pahoinvointi, ruuansulatushäiriö, ripuli, suun ruuansulatushäiriö, ripuli, suun kuivuminen, vatsakipu, kuivuminen, vatsakipu, oksentaminen. oksentaminen.

Skin and subcutaneous tissue Skin and subcutaneous tissue Skin and subcutaneous tissue disorders: disorders: disorders: Alopecia, psoriasiform rash or Alopecia, psoriasiform rash or Alopecia, psoriasiform rash or exacerbation of psoriasis, skin exacerbation of psoriasis, skin exacerbation of psoriasis, skin rash. rash. rash.

Hiustenlähtö, psoriaasin kaltainen Hiustenlähtö, psoriaasin kaltainen ihottuma tai psoriaasin ihottuma tai psoriaasin paheneminen. ihottuma paheneminen. ihottuma

Musculoskeletal and connective Musculoskeletal and connective Musculoskeletal and connective tissue disorders: tissue disorders: tissue disorders: Myalgia. Myalgia. Myalgia.

Lihaskipu. Lihaskipu.

Reproductive system and breast Reproductive system and breast Reproductive system and breast disorders: disorders: disorders: Sexual dysfunction, decreased Sexual dysfunction, decreased Sexual dysfunction, decreased libido. libido. libido.

Sukupuolinen toimintahäiriö, Sukupuolinen toimintahäiriö, heikentynyt sukupuolivietti. heikentynyt sukupuolivietti.

General disorders and General disorders and General disorders and administration site conditions: administration site conditions: administration site conditions: Asthenia/fatigue Asthenia/fatigue Asthenia/fatigue

Voimattomuus, uupumus. Voimattomuus, uupumus.

PACKAGE LEAFLET

Version 3, 17.1.2012

2. BEFORE YOU USE

Do not use eye drops solution • if you are allergic to , beta-blockers or any of the other ingredients. • if you have now or have had in past respiratory problems such as asthma, severe chronic obstructive bronchitis (severe lung disease which may cause wheeziness, difficulty in breathing and/or long-standing cough). • if you have a slow heart beat, heart failure or disorders of heart rhythm (irregular heart beats).

For Betaxolol only: • if you are allergic to , beta-blockers or any of the other ingredients. • if you have now or have had in past respiratory problems such as severe asthma, severe chronic obstructive bronchitis (severe lung condition which may cause wheeziness, difficulty in breathing and/or long-standing cough). • if you have a slow heart beat, heart failure or disorders of heart rhythm (irregular heart beats).

2. ENNEN KUIN KÄYTÄT

Älä käytä , liuosta • jos olet allerginen , beetasalpaajille tai jollekin muulle ainesosalle. • jos sinulla on tai on aikaisemmin ollut hengitystieongelmia, kuten astma, vaikea pitkäaikainen ahtauttava keuhkoputkitulehdus (vakava keuhkosairaus, joka saattaa aiheuttaa vinkuvaa hengitystä, hengitysvaikeutta ja/tai pitkäkestoista yskää). • jos sinulla on hidas syke, sydämen vajaatoiminta tai rytmihäiriöitä (epäsäännöllinen syke).

Seuraava koskee vain betaksololia:

• jos olet allerginen , beetasalpaajille tai jollekin muulle ainesosalle. • jos sinulla on tai on aikaisemmin ollut hengitystieongelmia, kuten vaikea astma, vaikea pitkäaikainen ahtauttava keuhkoputkitulehdus (vakava keuhkosairaus, joka saattaa aiheuttaa vinkuvaa hengitystä, hengitysvaikeutta ja/tai pitkäkestoista yskää). • jos sinulla on hidas syke, sydämen vajaatoiminta tai rytmihäiriöitä (epäsäännöllinen syke).

Take special care with . Before you use this medicine, tell your doctor if you have now or have had in the past • coronary heart disease (symptoms can include chest pain or tightness, breathlessness or choking), heart failure, low blood pressure, • disturbances of heart rate such as slow heart beat. • breathing problems, asthma or chronic obstructive pulmonary disease • poor blood circulation disease (such as Raynaud’s disease or Raynaud’s syndrome) • diabetes as may mask signs and symptoms of low blood sugar • overactivity of the thyroid gland as may mask signs and symptoms

Tell your doctor before surgical anaesthesia that you are using as may change effects of some medicines used during anaesthesia.

Ole erityisen varovainen suhteen Ennen kuin käytät , kerro lääkärille jos sinulla on tai on aikaisemmin ollut • sepelvaltimotauti (oireet saattavat sisältää rintakipua tai puristavaa tunnetta rinnassa, hengenahdistusta tai tukehtumisen tunnetta), sydämen vajaatoiminta, alhainen verenpaine • häiriöitä sydämensykkeessä, kuten sydämen harvalyöntisyyttä • hengitys ongelmia, astma tai keuhkoahtaumatauti • ääreisvaltimotauti, (kuten Raynaud’n tauti tai oireyhtymä) • sokeritauti, koska saattaa peittää matalasta verensokerista johtuvat oireet • kilpirauhasen liikatoiminta, koska saattaa peittää sen oireet

Kerro lääkärille ennen nukutusta tai puudutusta, että käytät , koska saattaa muuttaa joidenkin anestesialääkkeiden vaikutusta nukutuksen aikana.

Using other medicines can affect or be affected by other medicines you are using, including other eye drops for the treatment of glaucoma. Tell your doctor if you are using or intend to use medicines to lower blood pressure, heart medicine or medicines to treat diabetes. Please tell your doctor or pharmacist if you are taking or have recently taken any other medicines, including medicines obtained without a prescription. For Timolol only, include: quinidine (used to treat heart conditions and some types of malaria), antidepressants known as fluoxetine and paroxetine.

Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö voi vaikuttaa haitallisesti muiden lääkkeiden tehoon, joita käytät, tai muut lääkkeet voivat vaikuttaa haitallisesti tehoon, mukaan lukien muut silmätipat glaukooman hoitoon. Kerro lääkärille jos käytät tai olet aloittamassa verenpainelääkkeen, sydänlääkkeen tai diabeteslääkkeen käytön. Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt.

Pregnancy and breast-feeding Do not use if you are pregnant unless your doctor considers it necessary. Do not use if you are breast-feeding. may get into your milk. Ask your doctor for advice before taking any medicine during breast-feeding.

Raskaus ja imetys Älä käytä jos olet raskaana, ellei lääkäri pidä sitä välttämättömänä. Älä käytä jos imetät. saattaa päästä äidinmaitoon. Kysy lääkäriltä neuvoa ennen minkään lääkkeen käyttöä rintaruokinnan aikana.

3. HOW TO USE . Always use eye drops solution exactly as your doctor has told you. You should check with your doctor or pharmacist if you are not sure. After using , press a finger into the corner of your eye, by the nose (picture X) by 2 minutes. This helps to stop getting into the rest of the body.

3. MITEN KÄYTETÄÄN Käytä juuri sen verran kuin lääkäri on määrännyt. Tarkista annostusohjeet lääkäriltä tai apteekista, jos olet epävarma. Kun olet käyttänyt , paina sormella nenänpuoleista silmäkulmaa (kuva x) kahden minuutin ajan. Tämä estää pääsemästä muualle kehoon.

4. POSSIBLE SIDE EFFECTS Like all medicines can cause side effects although not everybody gets them.

You can usually carry on taking the drops, unless the effects are serious. If you're worried, talk to a doctor or pharmacist. Do not stop using without speaking to your doctor. The frequency of possible side effects listed below is defined using the following convention Very common (affects more than 1 user in 10) Common (affects 1 to 10 users in 100) Uncommon (affects 1 to 10 users in 1,000) Rare (affects 1 to 10 users in 10,000) Not known (frequency cannot be estimated from the available data)

…Product specific side effect should be placed here…

Like other medicines applied into eyes, is absorbed into the blood. This may cause similar side effects as seen with intraveneous' and/or 'oral' as applicable beta-blocking agents. Incidence of side effects after topical ophthalmic administration is lower than when medicines are, for example, taken by mouth or injected. Listed side effects include reactions seen within the class of beta-blockers when used for treating eye conditions:

Generalized allergic reactions including swelling beneath the skin , hives , localized and generalized rash, itchiness, severe sudden life-threatening allergic reaction.

Low blood glucose levels.

Difficulty sleeping (insomnia), depression, nightmares, memory loss. fainting, stroke, reduced blood supply to the brain, increases in signs and symptoms of myasthenia gravis (muscle disorder), dizziness, unusual sensations , and headache.

Signs and symptoms of eye irritation (e.g. burning, stinging, itching, tearing, redness), inflammation of the eyelid, inflammation in the cornea, blurred vision and detachment of the layer below the retina that contains blood vessels following filtration surgery which may cause visual disturbances, decreased corneal sensitivity, dry eyes, corneal erosion (damage to the front layer of the eyeball), drooping of the upper eyelid (making the eye stay half closed),double vision.

Slow heart rate, chest pain, palpitations, oedema (fluid build up), changes in the rhythm or speed of the heartbeat, congestive heart failure (heart disease with shortness of breath and swelling of the feet and legs due to fluid build up), a type of heart rhythm disorder, heart attack, heart failure.

Low blood pressure, Raynaud's phenomenon, cold hands and feet.

Constriction of the airways in the lungs (predominantly in patients with pre-existing disease), difficulty breathing, cough.

Taste disturbances, nausea, indigestion, diarrhoea, dry mouth, abdominal pain, vomiting.

Hair loss, skin rash with white silvery coloured appearance (psoriasiform rash) or worsening of psoriasis, skin rash.

Muscle pain not caused by exercise.

Sexual dysfunction, decreased libido.

Muscle weakness/tiredness.

If any of the side effects get serious, or if you notice any side effects not mentioned in this leaflet, please, tell your doctor or pharmacist.

MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Kuten kaikki lääkkeet, voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.

Voit jatkaa silmätippojen käyttöä, elleivät haittavaikutukset ole vakavia. Jos olet huolissasi, niin kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle. Älä lopeta käyttöä keskustelematta lääkärin kanssa. Alla listattujen haittavaikutusten esiintyvyys on määritetty käyttäen seuraavia sääntöjä Hyvin yleinen (esiintyy useammalla kuin 1 potilaalla 10:stä) Yleinen (esiintyy 1–10 potilaalla 100:sta) Melko harvinainen (esiintyy 1–10 potilaalla 1000:sta) Harvinainen (esiintyy 1–10 potilaalla 10 000:sta) Tuntematon (esiintyvyyttä ei voi arvioida olemassa olevan tiedon perusteella)

…Tuotekohtaiset haittavaikutukset on sijoitettava tähän…

Kuten muut paikallisesti annettavat silmälääkkeet, imeytyy verenkiertoon. Tämä saattaa aiheuttaa samanlaisia haittavaikutuksia, kuin suonensisäisesti annettavilla ja/tai suunkautta otettavilla beetasalpaajilla. Haittavaikutusten esiintyminen silmään annettavilla beetasalpaajilla on harvinaisempaa kuin esim. suukautta otettavilla tai suonensisäisesti annettavilla beetasalpaajilla. Alla listatut haittavaikutukset, pitävät sisällään eri silmään annettavilla beetasalpaajilla havaitut haitat:

Yleiset allergiset reaktiot mukaan lukien ihonalainen turvotus , nokkosihottuma , paikallinen tai laaja-alainen ihottuma, kutina, vakava ja yllättävä henkeä uhkaava allerginen reaktio.

Alhainen verensokeri.

Unettomuus, masentuneisuus, painajaiset, muistinmenetys.

Pyörtyminen, aivohalvaus, aivoverenkiertohäiriö, myasthenia gravis (lihasheikkous sairaus) oireiden lisääntyminen, huimaus, epätavalliset tuntemukset ja päänsärky.

Silmä-ärsytyksen oireet (esim. polte, kirvely, kutina, kyynelehtiminen, punoitus), luomitulehdus, sarveiskalvotulehdus, hämärtynyt näkö ja verkkokalvonalaisen verisuonia sisältävän kerroksen irtauma filtroivan silmäleikkauksen jälkeen, mikä saattaa aiheuttaa näköhäiriöitä, sarveiskalvon tuntoherkkyyden aleneminen, kuivat silmät, sarveiskalvon haavauma (silmämunan etuosan vaurio), riippuluomi (silmä pysyy puoliummessa), kahtena näkeminen.

Hidas sydämensyke, rintakipu, sydämen tykytys, turvotus (nesteen kertyminen), sydämen rytmin tai sykenopeuden muutokset, sydämen vajaatoiminta (sydänsairaus, jossa esiintyy hengästymistä ja jalkojen turpoamista nesteen kertymisen takia), tietyn tyyppisiä rytmihäiriöitä, sydänkohtaus, sydämen vajaatoiminta.

Alhainen verenpaine, Raynaudin ilmiö, kylmät kädet ja jalat.

Keuhkoputkien supistus (etupäässä potilailla, joilla on keuhkoputkia ahtauttava sairaus), hengenahdistus, yskä.

Makuhäiriö, pahoinvointi, ruuansulatushäiriö, ripuli, kuiva suu, vatsakipu, oksentaminen.

Hiustenlähtö, hopeanhohtoisen valkea ihottuma (psoriaasin kaltainen ihottuma) tai psoriaasin pahentuminen, ihottuma.

Lihassärky, joka ei johdu liikunnasta.

Seksuaalinen toimintahäiriö, alentunut sukupuolinen halu

Lihasheikkous/väsymys.

Jos joku haittavaikutuksista esiintyy vakavana tai jos sinulla on haittavaikutus, jota ei mainita tässä selosteessa, kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle.