Presente y futuro del tratamiento de la obesidad.

Francisco J. Tinahones. Hospital + Servicio Endocrinología y Nutrición Hospitales Regional y Virgen de la Victoria de Málaga. +

Estilo de vida. Historias heróicas TRATAMIENTO MEDICO PASADO

+

La Historia de un fracaso HISTORIA DE LOS SUPRESORES DEL APETITO

UK Motivos de Retirada

FARMACO EFECTO SECUNDARIO ANOREXIGENO Dinitrophenol Riesgo de neuropatia y cataratas Incremento de riesgo ACV hemorragico Hipertensión pulmonar (sólo AUS) Enfermedad valvular. Hipertensión pulmonar. Enfermedad valvular. Hipertensión pulmonar. Desordenes psiquiatricos Aumento de mortalidad cardiovascular

ESPACIO DEL TRATAMIENTO MEDICO DE LA OBESIDAD + CRITERIOS DE EFICACIA DE UN FARMACO PARA LA OBESIDAD. FDA

 DIFERENCIA DE DESCENSO DE PESO ENTRE EL FARMACO Y EL PLACEBO > 5 %

O

 > 35 % DE LO SPARTICIPANTE EN LA RAMA DE TRATAMIENTO BAJAN MÁS DE UN 5 % DEL PEOS BASAL

Y

 MEJORA DE LOS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR. MATCH FARMACOS ANTIOBESIDAD

EEUU EUROPA 9 1(3) +

UNICO FARMACO CON INDICACION EN OBESIDAD EN EUROPA Fármaco de acción periférica Orlistat reduce el 30% de la grasa exógena

Grasa de la alimentación

Lipasa pancreática

Orlistat

Ácidos grasos y glicerol +

ORLISTAT

Cambio en peso (kg) Placebo + cambio estilo vida Orlistat +cambio estilo vida 0

-3 - 4.1 kg + 68% -6 - 6.9 kg -9 + 52%

-12 0 1 año 2 años 3 años 4 años Torgerson JS, et al. Diabetes Care 2004, 27:155-161Años + Drogas Noradrenergicas aprobadas en EEUU para tratamiento a corto plazo

Droga Nombre Dosis comercial Diethylpropion, Tenuate 75 mg every morning 1959 dospan Phentermine, Adipex 15–30 mg/day 1959 and many others , Didrex 25–50 mg three times/day 1960 , Prelu-2 105 mg daily 1959 + Nuevas posibilidades

• • Fentermine and Topiramato. • +naltrexona • Liraglutide 3.0

• + Nuevas posibilidades

• Lorcaserin • Fentermine and Topiramato. • Bupropion+naltrexona • Liraglutide 3.0

• LORCASERIN (Belviq) APROBADO FDA DE JUNIO 2012

La droga fue aprobada para emplearse en personas obesas, con un índice de masa corporal de 30 o más, o en personas que padecen sobrepeso y que tengan al menos una condición vinculada a ella como la diabetes, + colesterol alto y presión arterial elevada. Lorcaserin. Activador de receptor serotonina 2C

J Clin Endocrinol Metab 96: 3067–3077, 2011. + RECEPTOR SEROTONINA

8000 PACIENTES 2 B SE EVALUARON CON ECOCARDIO Y NO SE DETECTARON ANORMALIDADES 2 C VALVULARES Efectos secundarios Lorcasetin

Dolor de cabeza Náuseas Mareo + Nuevas posibilidades EEUU

• Lorcaserin • Fentermina y Topiramato. • Bupropion+naltrexona • Liraglutide 3.0

• QNEXA/QSIMIA APROBADO FDA DE JULIO 2012

La droga fue aprobada para emplearse en personas obesas, con un índice de masa corporal de 30 o más, o en personas que + padecen sobrepeso y que tengan al menos una condición vinculada a ella como la diabetes, colesterol alto y presión arterial elevada. 7.5 milligrams phentermine/ 46 mg 15 mg phentermine/ 92 mg topiramate QNEXA/QSYMIA RECHAZADO EMEA 2012

Los motivos de preocupación, en particular como consecuencia del aumento en el pulso por la fentermina, Topiramato, por su parte, produce efectos psiquiátricos (depresión y ansiedad) y cognitivos (trastornos de atención y + memoria) Y se consideran "preocupantes a largo plazo". Metaanálisis Topiramato:96–200 mg día 5,3 Kg

reviews (2011) 12, e338–e347 + EFECTOS SECUNDARIOS TOPIRAMATO Odds Ratio Parestesias 8,7 Alteraciones del gusto 8,6 Alteraciones psicomotrices 7,8 Hipoestesia 4,5 Anorexia 3,3 Dificultades de concentración 3,3 Nerviosismo 2,9 Alteraciones visuales 2,5 Sequedad 2,2 Alteraciones memoria 2,0 Alteración del humor 2,0 Tos 1,6 Depresión 1,5 Náusea 1,5 Estreñimiento 1,7 Dispepsia 1,7

obesity reviews (2011) 12, e338–e347 Lancet 2011; 377: 1341–52 + MANTIENE PESO PERDIDO A LOS DOS AÑOS Efectos secundarios. TOPIRAMATO+PHENTERMINA

Efecto secundarios % placebo %TOPI +PHEN Parestesias 2 21 Insomnio 5 10 Mareo 3 10 Dificultades de concentración <1 4 Ansiedad 2 4 Sequedad 2 21 Irritabilidad < 1 3 Nausea 4 7 Estreñimiento 6 17

Lancet 2011; 377: 1341–52 + Efecto sobre triglicéridos + Efecto sobre TA y Pulso

QNEXA Mid: Phentermina+Topiramato ( 7,5/46 mg) QNEXA Top: Phentermina+Topiramato ( 15/92 mg) + WARNING QSYMIA

 NO DEBE SER USADO GLAUCOMA O HIPERTIROIDISMO

 ANGINA INESTABLE

 AUMENTO DE LA FRECUENCIA CARDIACA + Nuevas posibilidades EEUU

• Lorcaserin • Fentermine and Topiramato. • Bupropion+naltrexona • Liraglutide 3.0

• FDA Rejects New Diet Drug Contrave, Requests Additional Study. Febrero 2011

La agencia dijo que la farmacéutica, Orexigen Therapeutics, para obtener la aprobación debe hacer un estudio a largo plazo para demostrar que el medicamento, llamado Contrave, no aumenta el riesgo cardiovascular. + The US Food and Drug Administration (FDA) aprobó la combinación bupropion/. ContraveR. Septiembre 10, 2014

The European Medicines Agency (EMA) ha recomendado la autorización de MysimbaR (naltrexone / bupropion) 19/12/2014

+

Cardiovascular Outcomes Study of Naltrexone SR/Bupropion SR in Overweight and Obese Subjects With Cardiovascular Risk Factors (The Light Study) 2012-2017 10400 pacientes Proteína r-Agouti Transcriptasa cocaína-amfetamina - BUPROPION-NALTREXONA Neuropéptido Y - + Propiomelanocortina - (POMC) +

Leptina Grelina - Colecistoquinina Péptido YY

REGULACION BALANCE ENERGETICO Lancet 2010; 376: 595–605 + Resumen estudios

Autor n/BMI Semanas Perdida de peso vs placebo Greenway n=238 16 -3.00% BMI:30–40 Greenway n=419 24 -4.65% BMI:30–40 Greenway n=1,742 56 -4.80% BMI 27–45 Wadden n=793 56 -4.20% BMI 27–45 Apovian n=1,496 28 -4.60% BMI 27–45 + Efectos secundarios. NALTREXONA+BUPROPION

EFECTOS SECUNDARIOS % placebo %NAL +BUP Nausea 5,3 29,8 Vómitos 2,5 9,8 Estreñimiento 5,6 16 Mareo 2,6 9,4 Sequedad 1,9 7,5 Flush 1,2 5,2

Lancet 2011; 377: 1341–52 + WARNING CONTRAVE

 Pacientes con pensamientos suicidas y trastornos psiquiatricos.

 Trastornos convulsivos.

 Hipertensión no controlada + FDA PIDE A CONTRAVE

 RESULTADOS DEL ESTUDIO QUE VALORA EL RIESGO CARDIOVASCULAR ASOCIADO.

 ESTUDIO EN NIÑOS DE 12-17 AÑOS Y 7-11 AÑOS

 EN MODELOS ANIMALES EL EFECTO SOBRE CONDUCTA, APREDIZAJE Y MEMORIA

 UN ESTUDIO SOBRE CONDUCCIÓN CARDIACA

 ESTUDIO QUE EVALUEN DOSIS EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA HEPÁTICA Y RENAL

 UN ESTUDIO QUE EVALUE INTERACCIÓN CON OTRAS DROGAS. + Nuevas posibilidades EEUU

• Lorcaserin • Fentermine and Topiramato. • Bupropion+naltrexona • Liraglutide 3.0

• A US Food and Drug Administration (FDA) advisory panel ha votado 14 frente a 1 a favor de la autorización de liraglutide 3.0 para el tratamiento de la obesidad . Septiembre 2014 Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha adoptado una opinión positiva para el uso de Saxenda® (liraglutida 3 mg) Diciembre 2014

+ The drug is approved for use in adults with a body mass index (BMI) of 30 or greater (obesity) or adults with a BMI of 27 or greater (overweight) who have at least one weight-related condition such as high blood pressure (hypertension), type 2 diabetes, or high cholesterol (dyslipidemia). _ LIRAGLUTIDE Proteína r-Agouti- Transcriptasa cocaína-amfetamina + Neuropéptido Y - Propiomelanocortina - (POMC) +

Leptina Grelina - Colecistoquinina Péptido YY

REGULACION BALANCE ENERGETICO + ANALOGOS GLP1 VS ORLISTAT

Lancet 2009 Nov 7;374(9701):1606-16 + + + + + + + + COMPARANDO NUEVOS FARMACOS

FARMACO DESCENSO DE % DE DESCENSO PESO % > 5% VERSUS PLACEBO LORCASERIN 3-3,7 47 % VS 23 % CONTRAVE 4,1 42% VS 17 % LIRAGLUTIDE 5,4 64% VS 27% QYSIMIA 6,7-8,9 69% VS 20% + Perspectivas futuras en el tratamiento farmacológico de la obesidad. +

 METFORMINA + SULFONILUREAS + ANALOGOS DE GLP-1

 ORLISTAT + QSYMIA+ LIRAGLUTIDE 3.0

20 % DE PESO

 ORLISTAT + CONTRAVE + LIRAGLUTIDE 3.0

 ORLISTAT + QSYMIA + LIRAGLUTIDE 3.0 + INH SGLT2 25 % ESPACIO DEL TRATAMIENTO MEDICO DE LA OBESIDAD

Treatment Gap

+ Nuevos fármacos en desarrollo

Droga Macanismo Fase de estudio

Velneperit Neuropeptide Y5 subtype II completada receptor antagonist JNJ-16269110 MTP inhibitor II completada TTP-435 AgRP inhibitors II completada Beloranib MetAP-2 inhibitor II Oxyntomodulin Dual agonist of GLP1R and II GCGR /bupr CA inhibitor/dopamine and III opion noradrenaline reuptake inhibitor Triple monoamine reuptake III inhibitor Dov21947 Triple monoamine reuptake II inhibitor 5-HT, 5-hydroxytryptamine; AgRP, Agouti-related protein; β3, beta-3; CA, carbonic anhydrase; DGAT-1, diglyceride acyl transferase 1; FDA, US Food and Drug Administration; GCGR, glucagon receptor gene; GLP-1, glucagon-like peptide 1; GLP1R, glucagon-like peptide Ireceptor; μ, mu; MetAP-2, methionine aminopeptidase 2; MTP, microsomal triglyceride transfer protein EL SER HUMANO ES UN SAPROFITO DE LA MICROBIOTA INTESTINAL

TRES TRILLONES DE MICROBIOS

► 1000 especies

-Procariotas Bacteria Bacteroidetes/ Firmicutes Archaea Methanobrevibacter smithii

Eckburg PB et al. Diversity of de human intestinal microbial flora. Science. 2005 ; 308 (5728):1635-38. Polisacáridos Indigeribles (Fibras y Mucinas)

Monosacáridos + SCFA Firmicutes H2 intestinales Energía

(-)

M Smithii (Archaea)

Metano +/+

ob/ob ob/+ +/+ Libres de gérmenes ob/ob

Turnbaugh, PJ et al. Nature. 2006; 444 (7122): 1027-31. delgado obeso

Ln Ob

Dieta LF-HPP: baja en grasa-alta en polisacáridos de vegetales. Dieta: LF- Ob Ln ch HPP ch

Ob ch : Menor aumento de la adiposidad que el Ob (similar a Ln o Ln ch)

Conclusión: Las interacciones modificables y transmisibles entre la dieta y la microbiota influyen en la biología del hospedador.

Dieta LF-HPP: baja en grasa-alta en polisacáridos vegetales. Dieta HiSF-LoFV: alta en grasas saturadas, baja en frutas y verduras