Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2021, Tập 12, Số 4, trang 57-65

Vắc xin phòng COVID-19: Tổng quan nguyên lý thiết kế một số nhóm vắc xin đã được chấp thuận Lê Ngọc Khánh°, Nguyễn Khắc Tiệp°, Nguyễn Thị Thanh Duyên, Đàm Thanh Xuân* Bộ môn Công nghiệp Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội *Tác giả liên hệ: [email protected] °: Tác giả đóng góp ngang hàng trong nghiên cứu (Ngày gửi đăng: 30/6/2021 – Ngày duyệt đăng: 23/8/2021) SUMMARY At the end of 2019, a novel coronavirus designated as SARS-CoV-2 emerged and rapidly caused a global pandemic. Safe and effective against COVID-19 are now considered a best solution to overcome the pandemic. Various platforms from traditional approaches such as live attenuated virus, inactivated virus, protein subunit to novel technologies including viral vector, RNA and DNA vaccines, have been developed. WHO and countries around the world have already approved some of them for emergency use. This review summarizes published research in COVID-19 vaccine development with a focus on describing the design strategy and analyzing the strengths and shortfalls of four approved vaccine types (inactivated virus, protein subunit, viral vector and mRNA vaccines). Từ khóa: COVID-19, bất hoạt, mRNA, tiểu đơn vị protein, vắc xin, vector virus. Đặt vấn đề Khởi đầu từ cuối năm 2019, đại dịch COVID-19 đã gây nên cuộc khủng hoảng về y tế và sức khỏe cộng đồng trên toàn thế giới. Để đối phó với đại dịch, các nỗ lực sản xuất vắc xin được diễn ra trên toàn cầu: Chỉ ba tháng kể từ khi dịch bùng phát, ứng viên vắc xin đầu tiên đã được thử nghiệm trên người và sau một năm rưỡi đã có 21 vắc xin được chấp thuận ở ít nhất một quốc gia [1]. Quá trình nghiên cứu, quy trình cấp phép lưu hành khẩn cấp cho các vắc xin này đã được rút ngắn đáng kể, tuy nhiên vẫn đảm bảo tính hiệu quả và an toàn. Bài tổng quan này đề cập đến các xu hướng tiếp cận công nghệ trong phát triển các vắc xin phòng COVID-19. Giới thiệu về SARS-CoV-2 Virus SARS-CoV-2 là 1 trong 7 chủng coronavirus gây bệnh trên người (trong đó có SARS và MERS) và có bộ gen tương đồng 79,5 % so với chủng SARS-CoV [2]. Virus này chứa 4 protein cấu trúc là protein gai S, vỏ E, nucleocapsid N và màng M, trong đó protein S đóng vai trò quan trọng trong quá trình gắn kết, dung hợp và xâm nhập của virus vào vật chủ [3], [4].

Hình 1. A. SARS-CoV-2 xâm nhập vào tế bào người nhờ gắn kết với thụ thể ACE2. B. Protein gai S và vùng gắn thụ thể (RBD – Receptor Binding Domain) [5]. Protein S là một glycoprotein ở dạng trimer, bao phủ gần như toàn bộ vỏ của virus, với cấu trúc như hình chiếc gai nhọn hướng ra bên ngoài. Vùng gắn thụ thể (RBD) trên protein này giúp virus nhận diện và gắn vào thụ thể bề mặt ACE2

57

Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2021, Tập 12, Số 4, trang 57-65

(angiotensin-converting enzyme 2) trên tế bào vật chủ. Sau khi tương tác với thụ thể ACE2 này, sự thay đổi cấu trúc của protein S giúp virus có thể xâm nhập dễ dàng vào tế bào vật chủ. Với cấu trúc như vậy, protein S và vùng RBD là một trong những thành phần đầu tiên của virus mà hệ miễn dịch nhận biết được. Đồng thời protein S cũng là kháng nguyên chính có tác dụng kích thích tốt phản ứng miễn dịch của cơ thể. Do đó, hiện nay hầu hết các vắc xin được thiết kế để tạo ra kháng nguyên protein S sau khi sử dụng. Ngày 7/2/2020, Việt Nam là quốc gia thứ ba trên thế giới phân lập và nuôi cấy thành công SARS-CoV-2, góp phần quan trọng trong nghiên cứu, phát triển vắc xin phòng COVID-19 [6]. Quy trình chung phát triển vắc xin Nghiên cứu và phát triển vắc xin là một quá trình phức tạp và tốn kém. Ngoài việc cần có hiểu biết rõ ràng về tác nhân gây bệnh, phân lập được chúng, còn cần đầu tư thời gian, kinh phí nghiên cứu và phát triển, tiến hành thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng rộng rãi, nghiêm ngặt trước khi được phê duyệt sử dụng. Quy trình chung trong nghiên cứu và phát triển vắc xin gồm các giai đoạn chính như hình 2. Thời gian phát triển một vắc xin thông thường từ 12 - 15 năm; tuy nhiên, đối với vắc xin phòng COVID-19, quá trình nghiên cứu và thử nghiệm được tiến hành gần như đồng thời, giúp cho thời gian này được rút ngắn đáng kể [7]. Dù vậy, vắc xin vẫn phải đảm bảo tính an toàn, tính sinh miễn dịch và có hiệu quả bảo vệ.

Hình 2. Quy trình phát triển vắc xin thông thường và vắc xin COVID-19 [8]. Các xu hướng thiết kế vắc xin phòng COVID-19 Để phát triển vắc xin phòng COVID-19, các nhà sản xuất đã sử dụng cả công nghệ truyền thống cũng như tiếp cận các công nghệ mới cho phép rút ngắn thời gian phát triển và dễ dàng nâng cấp quy mô sản xuất. Đa phần công bố khoa học gần đây phân loại các vắc xin phòng COVID-19 đã được cấp phép thành 4 nhóm chính là vắc xin i) mRNA; ii) vector virus; iii) tiểu đơn vị protein và vi) bất hoạt toàn tế bào [9], [10]; trong đó 2 nhóm đầu là vắc xin tiếp cận công nghệ mới. Vắc xin mRNA Nguyên lý thiết kế Vắc xin mRNA có bản chất là ARN thông tin với trình tự nguyên bản hoặc tái tổ hợp, mã hóa protein quyết định kháng nguyên của mầm bệnh. Do đặc tính kém bền của mRNA, vắc xin nhóm này thường được bao bọc bởi chất mang nano (thường là nano lipid) có tác dụng bảo vệ đồng thời hỗ trợ vận chuyển mRNA vào tế bào chất. Trong tế bào chất, quá trình dịch mã mRNA được thực hiện tại ribosom để tạo ra kháng nguyên của mầm bệnh. Như vậy thay vì cung cấp kháng nguyên như các vắc xin truyền thống, vắc xin mRNA cung cấp thông tin mã hóa kháng nguyên dưới dạng ARN thông tin, sử dụng chính tế bào vật chủ để sinh ra kháng nguyên [9]. Đến nay chưa có vắc xin mRNA cho người nào được cấp phép trừ 2 vắc xin phòng COVID-19 (bảng 1).

58

Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2021, Tập 12, Số 4, trang 57-65

Hình 3. Nguyên lý sản xuất vắc xin mRNA từ SARS-CoV-2 [5]. Bảng 1. Một số ứng cử viên vắc xin mRNA [1] Tình trạng Vắc xin Nhà sản xuất Trình tự mRNA Thử nghiệm Phê duyệt mRNA-1273 Moderna (Mỹ) Tái tổ hợp Pha 4 WHO 53 quốc gia BNT162b2 Pfizer – BioNTech Tái tổ hợp Pha 4 WHO (Mỹ – Đức) 88 quốc gia CVnCoV CureVac (Đức) Nguyên bản Pha 3

Ưu nhược điểm của vắc xin mRNA Vắc xin mRNA có khả năng kích thích miễn dịch mạnh mẽ và toàn diện hơn vắc xin truyền thống nhờ tạo ra kháng nguyên nội sinh có đầy đủ các bước gấp cuộn, có cấu trúc hoàn chỉnh, tương tự mầm bệnh sống [11]. Bản chất là mRNA nên thời gian tồn tại trong cơ thể ngắn và tránh được nguy cơ tích hợp vào hệ gen vật chủ [12]. Do đó, vắc xin mRNA được kỳ vọng là an toàn và ít phản ứng có hại [13]. Quá trình sản xuất mRNA xuất phát từ một khuôn ADN, các giai đoạn có thể thực hiện khép kín in vitro, không cần sự hiện diện của vi sinh vật. Quy trình sản xuất không phức tạp, có khả năng nâng cấp lên quy mô lớn, thời gian nhanh và linh hoạt hơn so với vắc xin protein hoặc vắc xin mầm bệnh truyền thống [13]. Tuy nhiên mRNA rất kém bền với RNAse và nhiệt độ, do đó đa số vắc xin nhóm này cần bảo quản và vận chuyển ở nhiệt độ âm sâu, gây khó khăn cho quá trình phân phối vắc xin [9], [13], [14]. Bên cạnh đó, do lịch sử phát triển quá ngắn nên chưa có đầy đủ dữ liệu về tính an toàn của vắc xin này. Một số ví dụ về vắc xin mRNA Tổng quan này chỉ đề cập tới các đại diện vắc xin mRNA đã được cấp phép hoặc đang được thử nghiệm pha 3. Các vắc xin này đều có bản chất là mRNA mã hóa protein S. Trong 2 loại vắc xin đã được cấp phép là mRNA-1273 (Moderna) và BNT162b2 (Pfizer – BioNTech), trình tự mRNA được tái tổ hợp để định hướng tạo ra protein S có cấu trúc ổn định nhằm đảm bảo kích thích miễn dịch tốt nhất. mRNA trong cả 2 vắc xin này đều được bao bọc bởi màng tiểu phân nano lipid (lipid nanoparticle – LNP) được tạo thành từ 4 loại lipid khác nhau [15]. Theo dữ liệu thử nghiệm, mRNA-1273 có hiệu quả bảo vệ tránh lây nhiễm đến 94,1% và hiệu quả phòng bệnh chuyển nặng đến 100% [16], còn BNT162b2 có hiệu quả bảo vệ tránh lây nhiễm đến 95% [17], đồng thời kháng thể tạo ra có khả năng trung hòa cả các biến chủng alpha và beta [1]. Vắc xin của Moderna cần được bảo quản từ -25℃ đến -15℃, không được bảo quản ở nhiệt độ dưới - 40℃ [18]; trong khi đó vắc xin của Pfizer yêu cầu bảo quản ở -80°C đến -60°C và có hạn dùng 6 tháng. Hiện nay, các công ty vẫn tiếp tục nghiên cứu để tăng độ ổn định của vắc xin [19] và theo khuyến nghị mới nhất của FDA, BNT162b2 có thể được bảo quản ở 2-8°C trong 1 tháng, thay vì 5 ngày như trước đây [20]. Một đại diện khác là vắc xin CVnCoV (CureVac), sử dụng đoạn mRNA nguyên bản và hiện đang được thử nghiệm pha 3. Ưu thế của vắc xin này là có thể bảo quản ở tủ lạnh (5°C) trong ít nhất 3 tháng và ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ [1]. Tuy nhiên dữ liệu

59

Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2021, Tập 12, Số 4, trang 57-65 thử nghiệm pha 3 của CVnCoV cho thấy vắc xin này chỉ đạt hiệu quả bảo vệ tránh lây nhiêm khoảng 48% [21]. Điều này có thể do CVnCoV sử dụng trình tự mRNA nguyên bản nên kháng thể tạo ra có cấu hình và hiệu quả kích thích miễn dịch không ổn định như mRNA-1273 và BNT162b2. Vắc xin vector virus Nguyên lý thiết kế Vắc xin vector virus được thiết kế dựa trên virus không gây bệnh hoặc đã được giảm độc lực, mang trình tự gen tái tổ hợp mã hóa kháng nguyên đặc hiệu của mầm bệnh [12]. Khi tiêm chủng, vector virus sẽ xâm nhập vào tế bào người nhận, biểu hiện kháng nguyên đặc hiệu của mầm bệnh, kích thích hệ thống miễn dịch sinh kháng thể. Có ba loại vector chính thường được sử dụng trong các vắc xin vector virus bao gồm (i) RC (replication-competent) - vector có khả năng sao chép, (ii) RD (replication-defective) - vector không có khả năng sao chép và (iii) SC (single cycle) - vector đơn chu kỳ, có khả năng sao chép nhưng không có khả năng lắp ráp để tạo nên các virus con [22], [23].

Hình 4. Nguyên lý sản xuất vắc xin vector virus từ SARS-CoV-2 [5]. Ưu nhược điểm của vắc xin vector virus Vector virus là một nền tảng đã được nghiên cứu tương đối đầy đủ, với quy trình sản xuất quy mô lớn đã được thiết lập, có tính hiệu quả và linh hoạt giúp phát triển vắc xin trong bối cảnh đại dịch. Do chỉ cần sử dụng các đoạn gen mã hóa kháng nguyên để đưa vào vector, nên không cần làm việc trực tiếp với mầm bệnh sống, đảm bảo an toàn trong quá trình sản xuất. Việc sử dụng tế bào vật chủ để biểu hiện kháng nguyên cho phép tạo nên protein kháng nguyên với cấu trúc hoàn chỉnh, kích thích miễn dịch đầy đủ và mạnh mẽ nên vắc xin có thể sử dụng với liều lượng nhỏ, không cần chất bổ trợ. Ngoài ra vắc xin vector virus có thể bảo quản ở nhiệt độ của chuỗi cung ứng lạnh thông thường [12], [13]. Một số khía cạnh cần được xem xét khi phát triển vắc xin vector virus bao gồm tính an toàn khi sử dụng ở người, khả năng nhân lên của virus hoặc sự tồn tại lâu dài của virus trong cơ thể người. Ngoài ra, nếu cơ thể đã từng tiếp xúc với các virus tương tự thì miễn dịch sẵn có có thể làm giảm hiệu quả của vắc xin [12], [13]. Một số ví dụ về vắc xin vector virus Hầu hết các vắc xin vector virus phòng COVID-19 đều sử dụng vector adenovirus giảm độc lực có nguồn gốc từ người hoặc động vật, có khả năng biểu hiện tốt protein S của SARS-CoV-2. Vì là virus giảm độc lực, không có khả năng sao chép và sinh sản nên có tính an toàn cao, tuy nhiên nhiều vật chủ có thể có sẵn kháng thể với vector này do adenovirus thuộc nhóm virus gây bệnh phổ biến ở người và động vật. Trong các vắc xin đã được phê duyệt khẩn cấp, chỉ có AZD1222 đang ở pha 4 thử nghiệm lâm sàng. Đây cũng là vắc xin đầu tiên được phê duyệt tại Việt Nam. Theo dữ liệu thử nghiệm tại Anh, Brazil và Nam Phi, hiệu quả bảo vệ tránh lây nhiễm của vắc xin này là 67,1%, có thể lên đến 81,3% nếu thời gian giữa hai mũi tiêm trên 12 tuần [24]; đối với thử nghiệm tại Mỹ, hiệu quả bảo vệ tránh lây nhiễm đạt được 76% [25].

60

Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2021, Tập 12, Số 4, trang 57-65

AZD1222 sử dụng vector adenovirus ChAdOx1 có nguồn gốc từ tinh tinh, còn ba vắc xin khác trong nhóm này (bảng 2) sử dụng vector virus từ người. Hầu hết các vắc xin đều thiết kế cùng một vector cho hai mũi tiêm, chỉ riêng Sputnik V sử dụng Ad26 (vector adenovirus týp huyết thanh 26) cho mũi 1 và Ad5 (vector adenovirus týp huyết thanh 5) cho mũi 2 [26] với hy vọng đáp ứng miễn dịch mạnh hơn và lâu dài hơn. Kết quả thử nghiệm pha 3 cho thấy Sputnik V có độ an toàn cao, hiệu quả bảo vệ tránh lây nhiễm đạt 91,6 % [24]. Trong khi đa phần vắc xin phòng COVID-19 đề xuất tiêm hai mũi với khoảng cách 21 – 28 ngày thì Ad26.COV2S (Mỹ), Convidicea (Trung quốc) và (Nga) chỉ cần tiêm một mũi. Một số nghiên cứu về vắc xin sử dụng vector Ad26 (có trong Ad26.COV2S và Sputnik Light) đã chỉ ra rằng có thể đạt được miễn dịch bảo vệ hiệu quả chỉ sau một lần tiêm. Đồng thời vector Ad26 ít bị miễn dịch sẵn có tác động, trong khi Ad5 bị ảnh hưởng nhiều, mặc dù cơ chế cho hiện tượng này vẫn chưa được giải thích rõ ràng [27]. Ở nước ta, Viện vắc xin và sinh phẩm y tế (IVAC) cũng đang nghiên cứu sản xuất vắc xin Covivac dựa trên công nghệ vector virus, sử dụng vector Newcastle Disease Virus (họ Paramyxoviridae) đã được tái tổ hợp và được nuôi cấy trên trứng gà có phôi. Hiện Covivac đang được tiến hành thử nghiệm pha 2 [1]. Bảng 2. Một số ứng cử viên vắc xin vector virus [1] Vector và Tình trạng Vắc xin Nhà sản xuất nguồn gốc Thử nghiệm Phê duyệt AZD1222 (ChAdOx1- Đại học Oxford và công ty ChAdOx1 từ Pha 4 WHO nCoV-19) AstraZeneca (Anh) tinh tinh 110 quốc gia Convidicea Công ty CanSino và Viện CNSH Ad5 Pha 3 Trung Quốc (Ad5-nCoV) Bắc Kinh (Trung Quốc) từ người Ad26.COV2S Công ty Janssen trực thuộc Ad26 Pha 3 WHO Johnson & Johnson (Mỹ) từ người 49 quốc gia Sputnik V Viện Gamaleya và công ty Ad26, Ad5 Pha 3 68 quốc gia (Gam-COVID-Vac) Generium (Nga) từ người Vắc xin tiểu đơn vị protein Nguyên lý thiết kế Vắc xin tiểu đơn vị protein (vắc xin protein) là vắc xin sử dụng kháng nguyên có bản chất là protein từ mầm bệnh để kích thích hệ thống miễn dịch của cơ thể. Các protein này có thể được phân lập từ mầm bệnh, tổng hợp hóa học hoặc sản xuất nhờ công nghệ tái tổ hợp [28].

Hình 5. Nguyên lý sản xuất vắc xin tiểu đơn vị protein từ SARS-CoV-2 [5]. Để sản xuất được kháng nguyên tái tổ hợp dựa trên trình tự RNA đã biết của SARS- CoV-2, trình tự DNA (tương ứng với trình tự RNA) mã hóa cho protein của virus được sao chép và đưa vào một plasmid. Sau đó plasmid này sẽ được đưa vào các tế bào biểu hiện để sản xuất ra các protein kháng nguyên. Ưu nhược điểm của vắc xin protein

61

Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2021, Tập 12, Số 4, trang 57-65

Ưu điểm lớn nhất của vắc xin protein là tính an toàn do không chứa virus sống cũng như các thành phần gây bệnh khác. Độ ổn định của vắc xin này cũng tốt hơn nhiều vắc xin mRNA, do đó, quá trình phân phối vắc xin có nhiều thuận lợi [13]. Tuy nhiên, nhược điểm của vắc xin protein là hiệu quả kích thích miễn dịch không mạnh như vắc xin sống hoặc giảm độc lực; do đó vắc xin protein thường phải được sử dụng ở liều cao, kết hợp với chất bổ trợ và phải được tiêm nhắc lại hoặc định kỳ. Ngoài ra, việc sản xuất được protein với cấu trúc hoàn chỉnh như của virus đồng thời có khả năng kích thích miễn dịch tốt đòi hỏi quá trình nghiên cứu phức tạp với nhiều giai đoạn từ xác định đoạn gen cần sử dụng, vận chuyển gen vào tế bào biểu hiện, biểu hiện protein cho đến quá trình tách chiết và tinh chế kháng nguyên [13]. Một số ví dụ về vắc xin protein Trong cấu trúc của SARS-CoV-2, protein gai S là một glycoprotein bao phủ gần như toàn bộ vỏ của virus. Đây là kháng nguyên đặc hiệu và có tác dụng kích thích tốt đối với hệ miễn dịch của cơ thể. Trên protein S, vùng gắn thụ thể (RBD) lại là vùng dễ được hệ miễn dịch nhận biết nhất. Do cấu trúc và đặc tính đó, protein S và vùng RBD là kháng nguyên được lựa chọn hàng đầu để sử dụng trong các vắc xin protein [29]. Ngoài ra, kháng nguyên là các protein hoặc các peptid khác của virus cũng được chú ý phát triển. Hiện nay, đã có 32 ứng cử viên thuộc nhóm vắc xin protein được thử nghiệm pha 3, 2 trong số đó được phê duyệt sử dụng khẩn cấp (EpiVacCorona của Nga và Zf2001 của Trung Quốc) [1]. Bảng 3. Một số ứng cử viên vắc xin protein [1] Công nghệ Tình trạng Vắc xin Nhà sản xuất sản xuất Thử nghiệm Phê duyệt NVX-CoV2373 Novavax (Mỹ) Tái tổ hợp Pha 3 Nanocovax Nanogen (Việt Nam) Tái tổ hợp Pha 2/3 Zf2001 Anhui Zhifei Longcom Biophar. (Trung Tái tổ hợp Pha 3 Trung Quốc Quốc) Uzbekistan Finlay-FR-2 Instituto Finlay de Vacunas (CuBa) Tái tổ hợp Pha 3 EpiVacCorona Vector Institute (Nga) Tổng hợp Pha 3 Nga hóa học Turkmenistan UB-162 Vaxxinity (Mỹ) Tổng hợp Pha 3 hóa học Trong các vắc xin sử dụng protein S, vắc xin NVX-CoV2373 (Mỹ) được cho là vắc xin có triển vọng nhất với hiệu quả bảo vệ tránh lây nhiễm đến 89,7% đối với SARS- CoV-2 [30]. Để đảm bảo tính ổn định và cấu trúc kháng nguyên cũng như hiệu suất biểu hiện, vắc xin này sử dụng protein S đột biến tại acid amin số 986, 987 và 682-685. Vắc xin Nanocovax của Việt Nam sử dụng protein S với đột biến loại bỏ vùng xuyên màng được sản xuất bằng công nghệ tái tổ hợp trên tế bào buồng trứng của chuột hamster Trung Quốc [1]. Protein S cũng được sử dụng trong các vắc xin của Clover (Trung Quốc), Sanofi (Pháp), Vaxine (Úc), Shionogi (Nhật Bản), SK Bioscience (Hàn Quốc) [1]. Các vắc xin sử dụng kháng nguyên RBD được cho là có thể tạo ra kháng thể trung hòa virus với chất lượng tốt và độ an toàn cao, tuy nhiên, do cấu trúc nhỏ nên khả năng kích thích miễn dịch bị hạn chế [31]. Đáng chú ý là Zf2001 (Trung Quốc), sử dụng dạng dimer của RBD nhằm tăng kích thước kháng nguyên, dự kiến tiêm 3 mũi và đã được cấp phép khẩn cấp tại Trung Quốc và Uzbekistan. Một hướng tiếp cận khác là vắc xin FINLAY-FR-2 (CuBa) là RBD được gắn với giải độc tố uốn ván nhằm tăng hiệu quả kích thích miễn dịch. Một số vắc xin chứa RBD khác gồm AdimrSC-2f (Đài Loan), KBP-COVID-19 và AKS-452 (Mỹ) [29], [31].

62

Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2021, Tập 12, Số 4, trang 57-65

Các vắc xin sử dụng kháng nguyên từ các protein hoặc peptid khác của SARS-CoV-2 thường là vắc xin đa giá để có thể kích thích tốt miễn dịch, cũng như tăng hiệu quả với các chủng đột biến và/hoặc các chủng corona khác. Trong số đó, EpiVacCorona là vắc xin đã được sử dụng tại Nga từ tháng 1/2021 và được cấp phép khẩn cấp tại Turkmenistan. Vắc xin này có điểm đặc biệt là sử dụng ba đoạn peptid thuộc protein S nhưng được tổng hợp hóa học thay vì tái tổ hợp. Mặc dù cho kết quả triển vọng tại Nga, nhưng dữ liệu về hiệu quả và độ an toàn của vắc xin này chưa được công bố rộng rãi. Các vắc xin đa giá khác là UB-162 (Mỹ), IMP CoVac-1 (Đức), ReCOV (Trung Quốc), CoVepiT (Pháp) [29], [31]. Vắc xin bất hoạt Nguyên lý thiết kế Vắc xin bất hoạt đã có truyền thống lâu đời với các loại vắc xin phòng bại liệt, ho gà, cúm, tả, viêm gan A đã được sản xuất hay gần đây nhất là các vắc xin phòng SARS- CoV-1 [32] và MERS-CoV [33] đang được nghiên cứu. Vắc xin nhóm này sử dụng chính mầm bệnh đã bị bất hoạt bằng hóa chất, nhiệt hoặc bức xạ làm kháng nguyên. Ưu, nhược điểm của nhóm vắc xin bất hoạt Các vắc xin bất hoạt có nhiều ưu điểm như quy trình sản xuất tương đối đơn giản, vắc xin có độ ổn định cao và điều kiện bảo quản dễ dàng, không yêu cầu nhiệt độ lạnh sâu do chứa tác nhân gây bệnh đã chết. Nhược điểm thường thấy ở các vắc xin bất hoạt là trong quá trình sản xuất cần có công đoạn nuôi cấy tác nhân gây bệnh trong thời gian tương đối dài, do đó yêu cầu phải có cơ sở vật chất đảm bảo an toàn sinh học. Một hạn chế nữa của vắc xin này là tính sinh miễn dịch không cao nên thường phải sử dụng liều cao hoặc có chất bổ trợ và phải tiêm nhắc lại. Một số ví dụ về vắc xin bất hoạt Hiện có hơn 20 ứng cử viên vắc xin phòng COVID-19 tiếp cận phương pháp bất hoạt SARS-CoV-2, 8 trong số đó đã được cấp phép khẩn cấp bao gồm 4 của Trung Quốc, 2 của Ấn Độ, 1 của Kazakhstan, 1 của Iran [1]. Đa phần các nhà sản xuất lựa chọn dòng tế bào Vero để tăng sinh SARS-CoV-2, sử dụng tác nhân bất hoạt là β-propionolacton. Các vắc xin này hầu hết sử dụng nhôm làm chất bổ trợ [34] và cần được tiêm 2 liều [35]. Bảng 4. Một số ứng cử viên vắc xin bất hoạt [1] Tế bào SX/ Tình trạng Vắc xin Nhà sản xuất Chất bất hoạt Thử nghiệm Phê duyệt BBIBP Sinopharm (Trung Quốc) Tế bào Vero Pha 3 WHO β-propionolactone 53 quốc gia WIBP-CorV Sinopharm (Trung Quốc) Tế bào Vero Pha 3 Trung Quốc β-propionolactone Bharat Biotech (Ấn Độ) Tế bào Vero Pha 3 9 quốc gia (BBV152) β-propionolactone KoviVac Trung tâm Chumakov - Viện Hàn Tế bào Vero Pha 3 Nga lâm khoa học Nga (Nga) β-propionolactone Coronavac Sinovac (Trung Quốc) Tế bào Vero Pha 4 WHO β-propionolactone 29 quốc gia QazVac Viện NC các vấn đề an toàn sinh Chưa rõ Pha 3 Kazakhstan (QazCovid-in) học - RIBSP (Kazakhstan) Formaldehyt SARS-CoV-2 Minhai (Trung Quốc) Tế bào Vero Pha 3 Trung Quốc Vaccine Vắc xin BBIBP của Sinopharm Bắc Kinh sử dụng chủng HB02 chọn lọc từ mẫu dịch tỵ hầu của bệnh nhân COVID-19. Thử nghiệm pha 3 cho thấy hiệu quả bảo vệ 78,1% với trường hợp có triệu chứng và 100% với trường hợp nghiêm trọng, tuy nhiên vắc xin

63

Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2021, Tập 12, Số 4, trang 57-65 này vẫn chưa khẳng định được hiệu quả đối với nhóm người trên 60 tuổi và nhóm có các bệnh tiềm ẩn khác [17]. 3 vắc xin bất hoạt còn lại của Trung Quốc sử dụng chủng sản xuất khác [35] trong đó WIBP-CorV của Sinopharm Vũ Hán có hiệu quả 72,8% với trường hợp có triệu chứng và 100% với trường hợp nghiêm trọng [17]. Về nguyên tắc, quá trình phát triển vắc xin phòng COVID-19 nhóm bất hoạt dường như có nhiều thuận lợi do không cần đầu tư nghiên cứu kháng nguyên đích là protein gai S như 3 nhóm còn lại, hơn nữa việc nâng cấp quy mô sản xuất có thể tận dụng dây chuyền công nghệ sẵn có, tuy nhiên việc nuôi cấy tác nhân gây bệnh nguy hiểm như SARS-CoV-2 tiềm ẩn nhiều nguy cơ rủi ro. Nhóm vắc xin mRNA với công nghệ bọc LNP được coi là công nghệ tiên tiến nhất hiện nay tuy có một số lợi thế nhưng vấn đề bản quyền lại là rào cản lớn nhất cho các nước đang phát triển tiếp cận công nghệ sản xuất vắc xin này. Hơn nữa việc tiếp nhận công nghệ và chuẩn bị trang thiết bị dây chuyền, máy móc cũng như nguyên vật liệu sản xuất vắc xin mRNA không thể đơn giản và nhanh chóng. Kết luận Tổng quan này dựa trên các công bố khoa học gần đây nhất về tình hình nghiên cứu phát triển vắc xin trên thế giới cũng như ở Việt Nam để giới thiệu về 4 nhóm vắc xin đã được cấp phép khẩn cấp. Khi dịch bệnh chưa kết thúc kèm theo sự xuất hiện nhiều biến chủng, vắc xin trở thành lối thoát gần như duy nhất. Ước tính cần tới 11 tỷ liều vắc xin cho toàn cầu, vì vậy hầu như tất cả các nhà nghiên cứu đều nỗ lực hết sức để sản xuất vắc xin phòng COVID-19. Với tác nhân gây bệnh rất nguy hiểm và chưa biết rõ như SARS-CoV-2, rất cần phát triển các vắc xin thuộc nhiều nền tảng khác nhau để có thể đối phó với dịch bệnh. Do vậy, ngoài 4 nhóm vắc xin nêu trên, chắc chắn trong thời gian tới sẽ có thêm nhiều loại vắc xin khác được chấp thuận. Việc tìm hiểu và có cái nhìn tổng quan về các công nghệ cơ bản trong sản xuất vắc xin là một vấn đề cần thiết đối với các cán bộ ngành y dược. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1 World Health Organization (WHO), https://www.who.int/publications/m/item/draft- landscape-of-covid-19-candidate-vaccines (accessed Jun. 13, 2021). 2 R. Lu et al., Lancet, vol. 395, no. 10224, pp. 565–574, Feb. 2020, doi: 10.1016/S0140- 6736(20)30251-8. 3 D. Wrapp et al., Science (80-. )., vol. 367, no. 6483, pp. 1260–1263, Mar. 2020, doi: 10.1126/science.abb2507. 4 S. Beeckmans et al., Front. Mol. Biosci., vol. 8, p. 347, May 2021, doi: 10.3389/fmolb.2021.671923. 5 G. Forni et al., Cell Death Differ., vol. 28, no. 2, pp. 626–639, Feb. 2021, doi: 10.1038/s41418-020-00720-9. 6 T. L. Dao et al., Travel Med. Infect. Dis., vol. 37, p. 101822, Sep. 2020, doi: 10.1016/J.TMAID.2020.101822. 7 S. Han, Clin. Exp. Vaccine Res., vol. 4, no. 1, p. 46, 2015, doi: 10.7774/cevr.2015.4.1.46. 8 The conversation.com, https://theconversation.com/where-are-we-at-with-developing-a- vaccine-for-coronavirus-134784 (accessed Jun. 17, 2021). 9 J. S. Tregoning et al., Clinical and Experimental Immunology, vol. 202, no. 2. pp. 162–192, Nov. 01, 2020. doi: 10.1111/cei.13517. 10 M. Bakhiet et al., Cytokine and Growth Factor Reviews, vol. 58. Elsevier Ltd, pp. 16–29, Apr. 01, 2021. doi: 10.1016/j.cytogfr.2020.11.001. 11 N. Pardi et al., Nat. Rev. Drug Discov., vol. 17, no. 4, pp. 261–279, Mar. 2018, doi: 10.1038/nrd.2017.243. 12 S. P. Kaur et al., Virus Research, vol. 288. Elsevier B.V., Oct. 15, 2020. doi: 10.1016/j.virusres.2020.198114.

64

Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2021, Tập 12, Số 4, trang 57-65

13 Y. Der Li et al., J. Biomed. Sci., vol. 27, no. 1, pp. 1–23, 2020, doi: 10.1186/s12929-020- 00695-2. 14 N. C. Kyriakidis et al., npj Vaccines, vol. 6, no. 1, pp. 1–17, Dec. 2021, doi: 10.1038/s41541-021-00292-w. 15 Y. H. Chung et al., ACS Nano, vol. 14, no. 10, pp. 12522–12537, Oct. 2020, doi: 10.1021/ACSNANO.0C07197. 16 L. R. Baden et al., https://doi.org/10.1056/NEJMoa2035389, vol. 384, no. 5, pp. 403–416, Dec. 2020, doi: 10.1056/NEJMOA2035389. 17 European Medicines Agency, 2021. 18 U.S. Food and Drug Administration (FDA), Accessed: Jun. 14, 2021. [Online]. Available: https://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/ 19 D. J. A. Crommelin et al., J. Pharm. Sci., vol. 110, no. 3, pp. 997–1001, Mar. 2021, doi: 10.1016/j.xphs.2020.12.006. 20 U.S. Food and Drug Administration (FDA), https://www.fda.gov/news-events/press- announcements/fda-brief-fda-authorizes-longer-time-refrigerator-storage-thawed-pfizer- biontech-covid-19-vaccine (accessed Jun. 14, 2021). 21 CureVac, 2021. https://www.curevac.com/en/2021/06/30/curevac-final-data-from-phase- 2b-3-trial-of-first-generation-covid-19-vaccine-candidate-cvncov-demonstrates-protection- in-age-group-of-18-to-60/ (accessed Aug. 01, 2021). 22 S. M. Vrba et al., Vaccines, vol. 8, no. 4. MDPI AG, pp. 1–31, Dec. 01, 2020. doi: 10.3390/vaccines8040680. 23 S. J. Draper et al., Nature Reviews Microbiology, vol. 8, no. 1. Nat Rev Microbiol, pp. 62– 73, Jan. 2010. doi: 10.1038/nrmicro2240. 24 D. Y. Logunov et al., Lancet, vol. 397, no. 10275, pp. 671–681, Feb. 2021, doi: 10.1016/S0140-6736(21)00234-8. 25 Astra Zeneca, https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press- releases/2021/azd1222-us-phase-iii-primary-analysis-confirms-safety-and-efficacy.html (accessed Aug. 01, 2021). 26 D. Y. Logunov et al., Lancet, vol. 396, no. 10255, pp. 887–897, Sep. 2020, doi: 10.1016/S0140-6736(20)31866-3. 27 T. W. Geisbert et al., J. Virol., vol. 85, no. 9, pp. 4222–4233, May 2011, doi: 10.1128/jvi.02407-10. 28 V. Vetter et al., Ann. Med., vol. 50, no. 2, pp. 110–120, 2018, doi: 10.1080/07853890.2017.1407035. 29 J. Pollet et al., Adv. Drug Deliv. Rev., vol. 170, pp. 71–82, 2021, doi: 10.1016/j.addr.2021.01.001. 30 P. T. Heath et al., N. Engl. J. Med., p. NEJMoa2107659, Jun. 2021, doi: 10.1056/NEJMOA2107659. 31 L. Dai et al., Nat. Rev. Immunol., vol. 21, no. 2, pp. 73–82, 2021, doi: 10.1038/s41577-020- 00480-0. 32 M. Bolles et al., J. Virol., vol. 85, no. 23, pp. 12201–12215, Dec. 2011, doi: 10.1128/jvi.06048-11. 33 A. S. Agrawal et al., Hum. Vaccines Immunother., vol. 12, no. 9, pp. 2351–2356, Sep. 2016, doi: 10.1080/21645515.2016.1177688. 34 P. L. Iversen et al., Lancet Infect. Dis., vol. 21, no. 6, pp. 746–748, Jun. 2021, doi: 10.1016/S1473-3099(21)00020-7. 35 H. Wang et al., Cell, vol. 182, no. 3, pp. 713-721.e9, Aug. 2020, doi: 10.1016/j.cell.2020.06.008.

65