AVERTISSEMENT Ce document est le fruit d'un long travail approuvé par le jury de soutenance et mis à disposition de l'ensemble de la communauté universitaire élargie. Il est soumis à la propriété intellectuelle de l'auteur. Ceci implique une obligation de citation et de référencement lors de l’utilisation de ce document. D'autre part, toute contrefaçon, plagiat, reproduction illicite encourt une poursuite pénale. Contact : [email protected] LIENS Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 122. 4 Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 335.2- L 335.10 http://www.cfcopies.com/V2/leg/leg_droi.php http://www.culture.gouv.fr/culture/infos-pratiques/droits/protection.htm Thèse présentée en vue de l’obtention du grade de DOCTEUR DE L’UNIVERSITE DE LORRAINE Mention : Chimie Moléculaire par Clemens ZWERGEL Synthesis and biological evaluation of various heterocyclic compounds: Aurones from Coumarins and Chromones, Quinolines and Pyrimidines as DNMTi, Coumarins as potential NFkB-Inhibitors Rapporteurs: Ahcène Boumendjel Professeur à l’Université de Grenoble (France) Joachim Jose Professeur à l’Université de Münster (Allemagne) André Luxen Professeur à l’Université de Liège (Belgique) Membres du jury: Claus Jacob Professeur à l’Université de la Sarre (Allemagne) Jean-Bernard Regnouf de Vains Professeur à l’Université de Lorraine (France) Gilbert Kirsch Professeur à l’Université de Lorraine (Directeur de thèse) The work presented here was part of the Red Cat Training Network. This project was funded by the European Community's Seventh Framework Programme (FP7/2007-2013) under grant agreement n° 215009. The ‚Red Cat’ Training Network comprises ten partners from universities, research institutes and companies from five European countries. It addresses emerging issues in Medicine and Agriculture, such disease-preventive antioxidants for an ageing population, antibiotics against bacteria and ‘green’ pesticides for an ecologically acceptable agriculture of the future. They provide training for four ER and ten ESR in natural products, antioxidants, intracellular redox processes, green pesticides, and innovative ways of selectively killing cancer cells. The scientific part is reflected in training, which will be highly multidisciplinary, and allow mobility across partners and countries, including industry. Training in modern scientific methods will go hand in hand with acquisition of complementary skills, organized in four training modules, which reflect the training needs of ESR/ER, e.g. in scientific background, communication, languages, IT, IPR, comer- cialization, science and society and bioethics. Research and training will be implemented by qualified, experienced supervisors supported by external experts (associated partners, external advisors). ESR and ER will receive cross- discipline training in competitive, emerging areas of research with direct relevance to society and high demand for skilled researchers to provide excellent career prospects in academia and industry. Financial support of European Commission, Seventh Framework Programme (FP7/2007-20139] Marie Curie grant agreement nº 215009 RedCat Project Acknowledgements Le présent travail a été réalisé au Laboratoire d’Ingénierie Moléculaire et Biochimie Pharmacologique (LIMBP), désormais Laboratoire « Structure et Réactivité des Systèmes Moléculaires Complexes » (SRSMC) de l’Université de Lorraine (ex-Université Paul Verlaine-Metz), sous la direction du Professeur Gilbert Kirsch, comprenant également un stage chez le Professeur Antonello Mai à l’Université de Rome „La Sapienza“. Je tiens tout d’abord à remercier le professeur Gilbert Kirsch pour m’avoir accueilli dans son laboratoire et pour m’avoir donné la possibilité de réaliser cette thèse. Je lui suis également reconnaissant pour sa disponibilité, ses conseils et ses qualités pédagogiques. J’exprime toute ma gratitude au Professeur Antonello Mai, mon superviseur en Italie, et au Professeur Claus Jacob, mon co-directeur de thèse, pour leur encadrement et leurs discussions précieuses. J’ai beaucoup appris à leurs côtés. Je tiens à exprimer toute ma gratitude au Dr. Sergio Valente. Je suis reconnaissant pour son introduction au côté pratique de la chimie organique à Metz et plus tard, de retour à Rome, pour m’avoir aidé pendant mon stage dans le groupe du Professeur Mai. Durant notre temps ensemble dans le laboratoire et en dehors, il est devenu un très bon ami ainsi que sa famille. Je remercie tous les membres du jury pour l’intérêt qu’ils ont bien voulu porter à ce travail et pour avoir honoré de leur présence le jury de thèse. Je souhaite également remercier les équipes biologiques notamment de l’Université de Lorraine, surtout celle dirigée par le Professeur Denyse Bagrel, les équipes de l’Université de Naples II en Italie, dirigées par les professeurs Lucia Altucci et Ettore Novellino, celle de l’Université Emroy, Atlanta aux États-Uni, dirigée par Professeur Xiaodong Cheng, celle du Laboratoire de Biologie Moléculaire et Cellulaire du Cancer, Luxembourg, dirigée par le Professeur Marc Diederich, celle de l’USR3388 CNRS-Pierre Fabre Toulouse, dirigée par le Dr. Paola Arimondo et celles de l’Université de Rome „La Sapienza“, dirigées par les professeurs Elisabetta Ferretti et Alberto Gulino. i Je remercie tous les collaborateurs de Red Cat et plus particulièrement Oualid Talhi et François Gaascht, qui ont effectué un stage à Metz, et les Professeurs Artur Silva et Marc Diederich pour leurs conseils et leurs coopérations scientifiques. Ces travaux n’auraient pu se réaliser sans les techniciennes d’analyse. Je remercie donc Véronique Vaillant, Stéphanie Phillipot et Sandrine Rup pour tous leurs efforts et conseils. Je remercie l’ITN training network „Red Cat“ de l’Union Européenne pour le financement de ces trois années, l’école doctorale SESAMES avec son directeur, Professeur Assfeld pour son aide pendant ce temps, ainsi que l’Université de Lorraine (ex-Université Paul Verlaine-Metz) et l’Université de Rome „La Sapienza“ pour leurs formations. Je tiens à remercier tous mes collègues, qui ont participé à la vie du laboratoire à Metz pour leur soutien de tous les défis de la vie scientifique et de la culture française: Stéphanie Hesse, Germain Revelant, Zhanjie Xu, Charlène Gadais, Ismail Abdillahi, Wafaa Chaouni ainsi que les nombreux stagiaires. Je souhaite également remercier mes collègues du laboratoire du Professeur Mai, mieux connu sous le nom de « neverlab » , et plus particulièrement: Dante Rotili, Donatella Labella, Stefano Tomassi, Alessia Lenoci, Biagina Marrocco, Maria Tardugno et tous les stagiaires en master. Enfin je souhaite remercier toute ma famille, mon père, ma mère et mon frère Constantin sans oublier les autres membres de la famille pour leur soutien durant toutes ces années et sans lesquels je ne serais pas là aujourd’hui. J’associe également à ces remerciements tous mes amis pour les moments passés ensemble: Felix pour sa patience, ses idées et visites mémorables à Metz et à Rome, Matze et sa copine Jana pour leur support sans fin et les promenades amusantes. Tiziano et Angelo, mes colocataires italiens, qui m'ont appris la cuisine italienne, Jeannine, Emilie et Alex qui m'ont fait découvrir le mode de vie français; et tous ceux que j'ai oublié de mentionner. ii Table of contents Acknowledgements .............................................................................................................................................i Table of contents ............................................................................................................................................... iii English summary .............................................................................................................................................. vii Résumé de la thèse en français ......................................................................................................................... ix 1. General introduction ................................................................................................................................. 1 References ..................................................................................................................................................... 3 2. Aurones ..................................................................................................................................................... 7 2.1 General introduction ........................................................................................................................ 7 2.2 Synthesis of aurone derivatives ....................................................................................................... 8 2.3 Aurones and their role in colouring flowers .................................................................................. 14 2.4 Aurones as fluorescent probes with potential applications .......................................................... 16 2.5 Aurones as chemosensors ............................................................................................................. 17 2.6 Biological roles, targets and activities ............................................................................................ 18 i. Aurones as antiparasitic agents ..................................................................................................... 18 ii. Aurones as antimicrobial agents ...................................................................................................