THEORETICAL ARTICLE—ELMÉLETI ÖSSZEFOGLALÁS THE ROLE OF CARBON DIOXIDE (AND INTRACELLULAR pH) IN THE PATHOMECHANISM OF SEVERAL MENTAL DISORDERS ARE THE DISEASES OF CIVILIZATION CAUSED BY LEARNT BEHAVIOUR, NOT THE STRESS ITSELF? ANDRÁS SIKTER , GÁBOR FALUDI , ZOLTÁN RIHMER 1 Municipal Clinic of Szentendre, Section of Internal Medicine 2 Dept of Clinical and Theoretical Mental Health, Kutvolgyi Clinical Center, Semmelweis University, Budapest ELMÉLETI ÖSSZEFOGLALÁS Neuropsychopharmacologia Hungarica 2009, XI/3, 161-173 A SZÉNDIOXID (ÉS AZ INTRACELLULÁRIS matikus betegségek patomechanizmusában. Fel- pH) SZEREPE NÉHÁNY MENTÁLIS tételezik, hogy a civilizációs betegségeket nem BETEGSÉG PATOMECHANIZMUSÁBAN maga a stressz, hanem annak le nem reagálása Nem maga a stressz, hanem tanult okozza azáltal, hogy a CO2 szint tartósan eltér a viselkedési formák okoznák a civilizációs fiziológiástól. A növekvõ agyi pCO2, acidotikus betegségeket? citoszol pH, és/vagy emelkedett bazális citoszol A széndioxid szerepe alábecsült a neuropszichi- Ca2+ koncentráció csökkenti a citoszolba történõ átriai betegségek patomechanizmusában, ugyan- Ca2+ beáramlást és az arousalt – dysthymiát, de- akkor fontos kapocs a lélek és a test között. A pressziót okozhatnak. Ez többnyire ATP hiány- mindenkori lelki állapot többnyire a légzést is nyal és a citoszol Mg2+ tartalmának csökkenésé- befolyásolja (lassítja, gyorsítja, irregulárissá te- vel is jár. Ez az energetikai és ionkonstelláció jel- szi), ezért változik a pH. Másrészt a neuronok lemzõ az életkor emelkedésével korrelációt mu- citoszoljának aktuális pH-ja a Ca2+ konduktivitás tató krónikus szervi betegségekre is, és a legfon- egyik legfontosabb modifikátora, ezért a légzés a tosabb kapcsolat az organikus betegségekkel, Ca2+-on keresztül közvetlenül, gyorsan, hatéko- például az iszkémiás szívbetegséggel. A felvá- nyan befolyásolja a “second messenger” rend- zolt modellbe beleillik, hogy egyes farmakológi- szert. (A csökkenõ CO2 koncentráció mindig al- ai szerek (katecholaminok, szerotonin, litium, kalózis, az emelkedõ pedig acidózis irányában triacetiluridin, tiroxin), valamint az alvásmegvo- viszi el a pH-t, íly módon az elõbbi gyorsít, növe- nás okozta H+ és/vagy Ca2+ metabolizmus válto- li az arousalt, míg az utóbbi lassít, csökkenti az zás szintén a logikailag kívánt irányban hat. + arousalt.) A H ion koncentráció állandóságának KULCSSZAVAK: arousal, bipoláris betegség, megõrzése, helyreállítása az egyik legfontosabb civilizációs betegségek, delírium, depresszió, homeosztatikus funkció, ezért a széndioxid szint GAD, hyperventilációs szindróma, locus mino- megváltozása az ellenregulációs változások ris resistentiae, milieu interieur, pánikbetegség, egész sorozatát indítja el. Mindazonáltal bizo- stressz, széndioxid, viselkedés nyítható, hogy nincs tökéletes kompenzáció, ezért a kompenzáló mechanizmusok pszichoszo- SUMMARY matikus betegségeket generálhatnak, minthogy The role of carbon dioxide (CO2) is underesti- másodlagos eltéréseket okoznak a “milieu in- mated in the pathomechanism of neuropsychiat- terieur”-ban. A szerzõk tárgyalják a CO2 rendha- ric disorders, though it is an important link be- gyó fizikókémiai tulajdonságait, a CO2 és a kate- tween psyche and corpus. The actual spiritual sta- cholamin szintek összefonódó változásainak tör- tus also influences respiration (we start breathing vényszerûségeit (feedback), az akut és krónikus rarely, frequently, irregularly, etc.) causing pH hipokapnia szerepét néhány hyperarousal kór- alteration in the organism; on the other hand the képben (delirium, pánikbetegség, hiperventilá- actual cytosolic pH of neurons is one of the main ciós szindróma, GAD, bipoláris betegség), a “lo- modifiers of Ca2+-conductance, hence breathing cus minoris resistentiae” szerepét a pszichoszo- directly, quickly, and effectively influences the Neuropsychopharmacologia Hungarica 2009, XI/3, 161-173 161 ELMÉLETI ÖSSZEFOGLALÁS ANDRÁS SIKTER , GÁBOR FALUDI , ZOLTÁN RIHMER second messenger system through Ca2+-currents. man instinctive reaction to it, and this would (Decreasing pCO2 turns pH into alkalic direc- cause long-lasting CO2 alteration. Increased tion, augments psychic arousal, while increasing brain-pCO2, acidic cytosol pH and/or increased 2+ 2+ pCO2 turns pH acidic, diminishes arousal.) One basal cytosolic Ca level diminish inward Ca - of the most important homeostatic function is to current into cytosol, decrease arousal – they may maintain or restore the permanence of H+-con- cause dysthymia or depression. This state usu- centration, hence the alteration of CO2 level ally co-exists with ATP-deficiency and de- starts cascades of contraregulation. However it creased cytosolic Mg2+ content. This energetical- can be proved that there is no perfect compensa- and ion-constellation is also typical of ageing- tion, therefore compensational mechanisms may associated and chronic organic disorders. It is the generate psychosomatic disorders causing sec- most important link between depression and or- ondary alterations in the “milieu interieur”. Au- ganic disorders (e.g. coronary heart disease). The thors discuss the special physico-chemical fea- above-mentioned model is supported by the fact + 2+ tures of CO2, the laws of interweaving alterations that H and/or Ca metabolism is affected by of pCO2 and catecholamine levels (their feed- several drugs (catecholemines, serotonin, lith- back mechanism), the role of acute and chronic ium, triaecetyluridine, thyroxine) and sleep de- hypocapnia in several hyperarousal disorders privation, they act for the logically right direc- (delirium, panic disorder, hyperventilation syn- tion. drome, generalized anxiety disorder, bipolar dis- KEYWORDS: arousal, behaviour, bipolar disorder, order), the role of “locus minoris resistentiae” in carbon dioxide, delirium, depression, diseases of civi- the pathomechanism of psychosomatic disorders. lization, generalized anxiety disorder, hyperventila- It is supposed that the diseases of civilization are tion syndrome, locus minoris resistentiae, milieu caused not by the stress itself but the lack of hu- interieur, panic disorder, stress Introduction alkalic cytoplasm allowes Ca2+ to enter in the The role of carbon dioxide is underestimated not cytosol. If we keep on this kind of breathing for a only in the pathomechanism of somatic diseases long time, our pulse will slowly come back to the but of mental disorders too (Gardner). It is a fact incipient frequency because the organism com- pensates the alteration of pH in the cytosol. The that the intracellular pH is strictly regulated in + brain cells, and also marginal aberration of H+ lack of H in cytosol increases conductance of 2+ - concentration may cause big functional deviation Ca and some other ions (Harvey et al.), thus it in 2 - in neurons (Tombaugh & Somjen). The regulation creases contraction, metabolism and O require of intracellular pH is complex, there are several ment (Laffey et al.), and also increases excitability compensational mechanisms (Boron). Carbon di- of neurons in the peripherium (Macefield et al.) and in the brain (Stenkamp et al.). All these events oxide concentration is one of the most important + factor which influences the intra- and extracellular can be explained by the simple fact that lack of H (=alkalosis) increases transmembrane conduc- pH. Why? CO2 is extremely diffusible and in this way we can rapidly send or extract H+ ions to or tance of ions and (consequently) increases active - from all tissues, all cells (nearly the same time) ion-pumping mechanisms too (because the origi - drawing breath rarely or frequently. It is because nal ion-status has to be restored). By contrast, aci dosis decreases the transmembrane Ca2+-conduc- CO2 passes very quickly through the cellmemb- tance (Tombaugh & Somjen), decreases excitabil- ranes and it forms carbonic acid with H2O which 2+ + - gives H ions. On the other hand ions get slowly ity of neurons, and the decreased Ca -conduc + tance can dramatically affect neurotransmitter re- through membranes, even H -ion itself. That is 2+ because they have electric charge and become hy- lease (Dodge et al..). In some cells the Ca entry into cytosol itself increases cytosolic H+ concen- drated, and this multiplies their radius, but CO2 tration, which physiological acidosis then limits does not have either of them and it is soluble in 2+ lipids (Sikter, 2007a). If we take our breath deeply further Ca entry. (It is supposed to be a novel feedback mechanism:Tombaugh et al. 1998). or frequently our pulse speeds up proving that CO2 has left the pacemaker cells of heart, and the Alteration of carbon dioxide concentration can appear in the whole organism at the same time. If 162 Neuropsychopharmacologia Hungarica 2009, XI/3, 161-173 THE ROLE OF CARBON DIOXIDE IN THE PATHOMECHANISM… ELMÉLETI ÖSSZEFOGLALÁS it endures for a long time (several hours to one way they get a good chance to restore the de- week), the organism starts to “compensate”. Sta- creased carbon dioxide level. Contrarily human bility of extra- and intracellular pH is of high pri- acute stress response mostly differs from that be- ority. Renal function and tissular buffer mecha- cause of their learnt behaviour. They mostly re- nisms (mostly) restore the pH in the cytosol of the strain their temper, the physical activity will fail cells and in the extracellular space, but the con- and the hyperventilation/hypocapnia endures long centration of other ions is altered in the cytosol at causing a range of ion-movements through mem- the