4) )/ 3 32/ Université de Montréal Développement d’une nouvelle méthodologie de synthèse de tétrazoles oxabicycliques par Daniel Simard Département de Chimie Université de Montréal Mémoire présenté à la faculté des études supérieures pour l’obtention du grade de Maître ès sciences (M.Sc.) en chimie Avril 2005 © Daniel Simard n flyi —j Jf n 4: Université de Montréal Direction des bibliothèques AVIS L’auteur a autorisé l’Université de Montréal à reproduire et diffuser, en totalité ou en partie, par quelque moyen que ce soit et sur quelque support que ce soit, et exclusivement à des fins non lucratives d’enseignement et de recherche, des copies de ce mémoire ou de cette thèse. L’auteur et les coauteurs le cas échéant conservent la propriété du droit d’auteur et des droits moraux qui protègent ce document. Ni la thèse ou le mémoire, ni des extraits substantiels de ce document, ne doivent être imprimés ou autrement reproduits sans l’autorisation de l’auteur. Afin de se conformer à la Loi canadienne sur la protection des renseignements personnels, quelques formulaires secondaires, coordonnées ou signatures intégrées au texte ont pu être enlevés de ce document. Bien que cela ait pu affecter la pagination, il n’y a aucun contenu manquant. NOTICE The author of thïs thesis or dissertation has granted a nonexclusive license allowing Université de Montréal to reproduce and publish the document, in part or in whole, and in any format, solely for noncommercial educational and research purposes. The author and co-authors if applicable retain copyright ownership and moral rights in this document. Neither the whole thesis or dissertation, nor substantiel extracts from it, may be printed or otherwise reproduced without the author’s permission. In compliance with the Canadian Privacy Act some supporting forms, contact information or signatures may have been removed from the document. While this may affect the document page count, t does flot represent any loss of content from the document. II Université de Montréal Faculté des études graduées Ce mémoire intitulé: Développement d’une nouvelle méthodologie de synthèse de tétrazoles oxabicycliques présenté par: Daniel Simard a été évalué par un jury composé des personnes suivantes: Prof. James D. Wuest Directeur du jury Prof. Stephen Hanessian Directeur de recherche Prof. Yvan Guindon Membre du jury Mémoire accepté le: III Je sais plus iv Résumé Les tétrazoles sont de plus en plus populaires dans l’industrie pharmaceutique. Les propriétés isostériques du tétrazole permettent de mimer les acides carboxyliques et les amides cis. Bien que plusieurs méthodes soient disponibles pour la synthèse de tétrazoles, ces méthodes nécessitent généralement des conditions fortement acides et des températures élevées. Les tétrazoles bicycliques sont maintenant accessibles en conditions douces à partir de I ,3-dioxolanes portant un azidure proximal. La réaction est promue par une variété d’acides de Lewis en présence de TMSCN et implique une cycloaddition 1 ,3-dipolaire diastéréosélective. Mots clés: Tétrazole oxabicyclique 1 ,5-dialkylé, cyanohydrine, azido-acétal, dioxolane, cycloaddition 1 ,3-dipolaire, acide de Lewis. V Abstract Tetrazoles are an increasingly popular functionality in the pharmaceutical industry. Isosteric properties of the tetrazole help mimic carboxylic acids and cis amide bonds. Even though many methods are available for the synthesis of tetrazoles, they usually employ strongly acidic conditions and high temperatu re. Bicyclic tetrazoles are now accessible under mild conditions from 1,3- dioxolanes bearing a proximal azido group. The reaction is mediated by a variety of Lewis acids in the presence of TMSCN, and proceeds by the formation of an activated cyanohydrin followed by a diastereoselective 1,3- dipolar cycloaddition. Key words: Oxabicyclic-1 ,5-dialkylated tetrazole, cyanohydrine, azido acetals, dioxolane, 1 ,3-dipolar cycloaddition, Lewis acid. vi Table des matières CHAPITRE I Introduction aux tétrazoles I 1.1 Introduction 2 1.2 Les types de structure 2 1.3 Isomérisation Azido-Tetrazolo 3 1.4 Utilisation des tétrazoles en chimie organique 5 Utilisation en chimie médicinale 5 Utilisation en synthèse organique 8 1.5 Principales méthodes de synthèse 9 Type 1 : Formation de tétrazole par condensation d’un azidure avec un nitrile 10 Type 2: Formation de tétrazole à partir d’amides 16 Type 3: Formation de tétrazoles à partir de cétones 20 Type 4: Formation de tétrazole à partir d’alcènes 22 Type 5: Formation de tétrazoles à partir d’imines d’hydrazines 23 1.6 Exemple de molécule naturelle 25 CHAPITRE 2 Découverte de la réaction de formation de tétrazole polycyclique 27 2.1 Historique de la découverte d’une nouvelle méthode de formation de tétrazoles 28 2.2 Nouvelle réaction de formation de tétrazoles oxabicycliques 33 2.3 Ouverture nucléophile de dioxanes et de dioxolanes: une introduction 35 vii Formation de cyanohydrines par substitution nucléophile sur des acétals 35 Ouverture nucléophile d’acétals cycliques et le problème de la sélectivité d’ouverture 38 2.4 Cycloaddition 1 ,3-dipolaire : Une brève introduction 43 CHAPITRE 3 Formation de tétrazole: Synthèse et études mécanistiques 45 3.1 Introduction 46 3.2 Formation des substrats pour l’analyse: Méthodes générales 49 3.3 Formation des intermédiaires réactionnels: Les cyanohydrines 51 3.4 Identification des cyanohydrines 54 3.5 Formation du tétrazole : La cycloaddition dipolaire 57 3.6 Réversibilité de l’addition du nitrile 58 3.7 Effet du solvant sur la réaction de formation de tétrazoles pour le substrat typique 59 La formation des cyanohydrines 60 La cycloaddition 1 ,3-dipolaire 65 3.8 Nucléophile 66 3.9 Variation des acides de Lewis pour la réaction impliquant le substrat typique 67 3.10 Champ d’action de la réaction 70 3.11 Formation d’un nouveau produit, une dihydro-oxazine 72 3.12 Le cas des anisoles : mécanisme de la réaction de formation de tétrazoles etde la dihydro-oxazine (214) 76 Para-méthoxybenzylidène 79 VIII 3.13 Conclusion .83 CHAPITRE 4 Diversification des tétrazoles oxabicycliques 85 4.1 Introduction 86 4.2 Site A. Réaction au niveau de l’alcool primaire 86 4.3 Site B. Réaction au carbone benzylique 91 4.4 Site C. Réaction d’ouverture du bicycle 93 4.5 Autres formes de diversification 97 CHAPITRE 5 Conclusions finales et perspectives 99 Conclusions finales et perspectives 100 CHAPITRE 6 Partie Expérimentale 101 6.1. Notes générales 102 Instrumentation 102 Chromatographie 103 Révélateurs 103 A. Lumière ultraviolette (254 nm) 104 B. Détection d’amines 104 C. Détection des aldéhydes et des acétals 104 Détection par oxydation au KMnO4 104 Solvants réactionnels 105 Notes 105 6.2. Protocoles expérimentaux 106 ix Composés connus .106 3-Azidopropane-7,2-dioI (183) 106 (4S), (5S)-Bis(azidométhyl) -2, 2-dïméthyl[1, 3]-dioxolane (251) 706 Méthode générale pour l’azidation des chlorodioxolanes 106 Méthode générale pour la formation des dioxolanes monosubstitués.107 Méthode générale de formation de tétrazoles et d’isolation des sous- produits de la réaction 107 Conditions générales d’ouverture des tétrazoles oxabicycliques disubstitués 108 Méthode générale pour la formation des dioxolanes disubstitués 108 Caractérisations 109 4-Azidométhyl-2-phényl[1, 3]-dioxolane (1 44a) 109 4-Azidométhyl-2-(2-chlorophényl)[1,3]-dioxolane (7 44b) 109 4-Azïdométhyl-2-(3-chlorophényl)[1,3]-dioxolane (7 44c) 110 4-Azidométhyl-2-(4-chlorophényl)[1, 3]-dioxolane (1 44d) 777 4-Azidométhyl-2-(3-nitrophényl)[1, 3]-dioxolane (144e) 772 4-Azidométhyl-2-(4-nitrophényl)[7, 3]-dioxolane (1 44f) 112 4-Azidométhyl-2-(2-méthoxyphényl)[1, 3]-dioxolane (744g) 113 4-Azidométhyl-2-(3-méthoxyphényl,) [1, 3J-dioxolane (1 44h 114 4-AzïdométhyI-2-(4-méthoxyphény [1, 3J-dioxolane (1441) 114 4-Azïdométhyl-2-(3-bromophényl) [7, 3]-dioxolane (744]) 715 4-Azidométhyl-2-(3-trifluorométhylphényl) [1, 3]-dïoxolane (144k) 776 3-(4-Azidométhyl [1, 3]-dioxolan-2-yI)benzonitrile (744!) 776 (8-Phényl-5, 6-dihydro-8H-tétrazolo[5, 7 -c][1 , 4]oxazin-6-y!)méthano! (145a) 177 (8-Phényl-5, 6-dihydro-8H-tétrazolo[5, I -c][1, 4]oxazin-6-y!)méthano! (145a9 118 [8-(2-Ch!oro-phény!) -5, 6-dihydro-8H-tétrazolo[5, 7 -c][7, 4]oxazin-6- y!]méthanol (145b) 778 [8-(3-Chloro-phényl)-5, 6-dihydro-8H-tétrazo!o[5, 7 -cJ[1, 4]oxazin-6- yI]méthanol (745c) 119 X [8-(4-Chloro-phényl)-5, 6-dihydro-8H-tétrazolo[5, I -c][7, 4]oxazin-6- yl]méthanol (145d) 120 [8-(3-Nitro-phényl) -5, 6-dihydro-8H-tétrazolo[5, 1 -c][7, 4]oxazin-6- yI]méthanol (145e) 120 [8-(4-Nïtro-phényl) -5, 6-dihydro-8H-tétrazolo[5, 1 -c][7, 4]oxazin-6- yI]méthanol (145f) 121 [8-(3-Méthoxy-phényl) -5, 6-dihydro-8H-tétrazolo[5, I -c][1, 4]oxazin-6- yl]méthanol (145h) 122 [8-(3-Bromo-phényl)-5, 6-dihydro-8H-tétrazolo[5, 7 -c][1, 4]oxazin-6- yl]méthanol (745j) 122 [8-(3- Trifluorométhyl-phényl)-5, 6-dihydro-8H-tétrazolo[5, 1- c][1,4]oxazin-6-yl]méthanol (145k) 123 3-(6-Hydroxyméthyl-5, 6-dihydro-8H-tétrazolo[5, I -c][1, 4]oxazïn-8- yl)benzonitrïle (1451) 124 (2-Azido- I -hydroxyméthyléthoxy)phénylacetonitrile (pro-trans) (774a9 124 (2-Azido- I -hydroxyméthyléthoxy)phénylacétonitfile (pro-cis) (1 74a) 125 (3-Azido-2-hydroxypropoxy)phénylacetonitrile (1 75a) 125 3-Azido-2-hydroxypropoxyphényla cetonitrile (1 75a 9 126 4-Chlorométhyl-2-phényl[1, 3]-dioxolane (181 a) 126 4-Chlorométhyl-2-(2-chlorophényl)[7, 3]-dïoxolane (187 b) 127 4-Chlorométhyl-2-(3-chlorophényl)[1 , 3]-dïoxolane (781 c) 727 4-Chlorométhyl-2-(4-chlorophényl)[1 , 3]-dioxolane (181 d) 728 4-Azidométhyl-2, 2-diméthyl [7, 3]-dioxolane (197 a) 129 2-Azidométhyl- I, 4-dioxaspiro[4.