Palladium-catalyzed Enantioselective Allylic Substitutions on Bifunctional Substrates Inauguraldissertation zur Erlangung der Würde eines Doktors der Philosophie vorgelegt der Philosophisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der Universität Basel von Stéphanie Angèle Richoz aus Ursy (FR), Schweiz Basel, 2012 Originaldokument gespeichert auf dem Dokumentenserver der Universität Basel edoc.unibas.ch Dieses Werk ist unter dem Vertrag „Creative Commons Namensnennung-Keine kommerzielle Nutzung-Keine Bearbeitung 2.5 Schweiz“ lizenziert. Die vollständige Lizenz kann unter creativecommons.org/licences/by-nc-nd/2.5/ch eingesehen werden. Genehmigt von der Philosophisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät auf Antrag von Prof. Dr. Murat Acemoglu Prof. Dr. Andreas Pfaltz Prof. Dr. Wolf-Dietrich Woggon Basel, den 26. Juni 2012 Prof. Dr. Martin Spiess Dekan Namensnennung-Keine kommerzielle Nutzung-Keine Bearbeitung 2.5 Schweiz Sie dürfen: das Werk vervielfältigen, verbreiten und öffentlich zugänglich machen Zu den folgenden Bedingungen: Namensnennung. Sie müssen den Namen des Autors/Rechteinhabers in der von ihm festgelegten Weise nennen (wodurch aber nicht der Eindruck entstehen darf, Sie oder die Nutzung des Werkes durch Sie würden entlohnt). Keine kommerzielle Nutzung. Dieses Werk darf nicht für kommerzielle Zwecke verwendet werden. Keine Bearbeitung. Dieses Werk darf nicht bearbeitet oder in anderer Weise verändert werden. • Im Falle einer Verbreitung müssen Sie anderen die Lizenzbedingungen, unter welche dieses Werk fällt, mitteilen. Am Einfachsten ist es, einen Link auf diese Seite einzubinden. • Jede der vorgenannten Bedingungen kann aufgehoben werden, sofern Sie die Einwilligung des Rechteinhabers dazu erhalten. • Diese Lizenz lässt die Urheberpersönlichkeitsrechte unberührt. Die gesetzlichen Schranken des Urheberrechts bleiben hiervon unberührt. Die Commons Deed ist eine Zusammenfassung des Lizenzvertrags in allgemeinverständlicher Sprache: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ch/legalcode.de Haftungsausschluss: Die Commons Deed ist kein Lizenzvertrag. Sie ist lediglich ein Referenztext, der den zugrundeliegenden Lizenzvertrag übersichtlich und in allgemeinverständlicher Sprache wiedergibt. Die Deed selbst entfaltet keine juristische Wirkung und erscheint im eigentlichen Lizenzvertrag nicht. Creative Commons ist keine Rechtsanwaltsgesellschaft und leistet keine Rechtsberatung. Die Weitergabe und Verlinkung des Commons Deeds führt zu keinem Mandatsverhältnis. Quelle: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ch/ Datum: 3.4.2009 This thesis was supervised by Prof. Dr. Murat Acemoglu (Novartis) and Prof. Dr. Andreas Pfaltz (University of Basel) from March 2009 to June 2012 in the Chemical and Analytic Development Unit at Novartis Pharma AG in Basel. Aknowledgments First of all, I would like to thank my supervisor Prof. Dr. Murat Acemoglu for giving my the opportunity to work at Novartis, for providing me with an interesting research project and for his support during the thesis. I would like to thank Prof. Dr. Andreas Pfaltz for giving me the opportunity to participate as a member of his research group and for being the advisor and examinator of this thesis. I would like to thank Prof. Dr. Wolf-Dietrich Woggon for co-examination of this thesis and Prof. Dr. Marcel Mayor for chairing the defense. I am very grateful to Hans Stettler for the many insightful and stimulating discussions, for his advices during the thesis deepening my understanding of organic chemistry. For the good working atmosphere in the lab and his friendliness, I would like to thank Robert Schreiber. I would like to thank Dr. Christian Guenat, Eva Bürgin, Francis Roll for the HR-MS measurements. I would like to thank Thomas Lochmann, Regis Denay, Kayan Gabriel Akyel for the support of my NMR measurements. I would like to thank Elodie Letot for the IR measurments. I would like to thank Michele Gasser and Monique Kessler for their help with chiral seperations. I would like to thank Shaodong Zhang, Duc Tran Ngoc, Matthew May, Yann Peter, Geoffroy Rose, Estelle Durantie, Clement Popineau, Jesper Christensen, Pascale Holzerny for the time shared at Novartis. I would like to thank Micheline Wirtz for her organizational work and her kindness and everyone from builiding WSJ-145 for the time shared at Novartis. Je suis très reconnaissante à mes parents pour leurs soutiens durant toutes ces années et pour leurs encouragements durant mes études. I am very grateful to my fiancé Raphael for his advices and support and to my friends who supported me during this time. I would like to thank Novartis, especially the chemical and analytical development department, which has made this work possible. Table of Contents 1. INTRODUCTION ................................................................................................................ 1 1.1 GENERAL INTRODUCTION ...................................................................................................... 1 1.2 PALLADIUM CATALYZED ENANTIOSELECTIVE ALLYLIC SUBSTITUTION ................................ 1 1.2.1 Catalytic cycle ................................................................................................................... 2 1.2.2 Catalysts and Ligands ........................................................................................................ 2 1.2.3 Substrates ........................................................................................................................... 6 1.2.3.1 Symmetrically substituted allyl systems .................................................................... 6 1.2.3.2 Meso-substrates ........................................................................................................ 7 1.2.4 Leaving groups .................................................................................................................. 7 1.2.5 π-σ-π isomerization ............................................................................................................ 9 1.2.6 Nucleophile ...................................................................................................................... 11 1.2.7 β-hydride elimination ...................................................................................................... 13 2. PURPOSE OF THIS WORK ............................................................................................ 17 3. RESULTS AND DISCUSSIONS ...................................................................................... 23 3.1 DI-ESTER SUBSTRATES ........................................................................................................ 23 3.1.1 Substrate synthesis ........................................................................................................... 23 3.1.1.1 Coupling of ethyl propiolate to ethyl glyoxalate ..................................................... 23 3.1.1.2 Reduction of dimethyl 2-oxoglutaconate................................................................. 24 3.1.1.3 Bromination ............................................................................................................ 25 3.1.1.4 Allylic substitution on vinyl/allyl monobromide ..................................................... 27 3.1.1.5 Quantum Mechanic Study ....................................................................................... 27 3.2 DIBENZYLETHER SUBSTRATES ............................................................................................. 30 3.2.1 Substrate synthesis ........................................................................................................... 31 3.2.1.1 (E)-Dibenzylether substrates .................................................................................. 31 3.2.1.2 (Z)-Dibenzylether substrates ................................................................................... 32 3.3 ALLYLIC SUBSTITUTIONS ON DIBENZYLETHER SUBSTRATES .............................................. 34 3.3.1 Leaving group screening ................................................................................................. 34 3.3.1.1 Ethyl carbonate substrates ...................................................................................... 35 3.3.1.1.1 (E)-Ethyl carbonate substrate (compound 69) ...................................................... 35 3.3.1.1.2 (Z)-Ethyl carbonate substrate (compound 75) ....................................................... 37 3.3.1.2 Methyl carbonate substrates ................................................................................... 38 3.3.1.2.1 (E)-Methyl carbonate substrate (compound 70) ................................................... 38 3.3.1.2.2 (Z)-Methyl carbonate substrate (compound 76) ................................................... 40 3.3.1.3 Benzylcarbamate substrate ..................................................................................... 41 3.3.1.4 Chloracetate substrate ............................................................................................ 43 3.3.2 E/Z isomerization ............................................................................................................. 44 3.3.3 Ligand screening with (E)-Chloracetate substrate (compound 72) ................................. 46 3.3.4 Solvent screening with (E)-Chloracetate substrate (compound 72) ................................ 49 3.3.5 Base screening with (E)-Chloracetate substrate (compound 72) ..................................... 50 3.3.6 Catalyst ...........................................................................................................................