Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica Facultad de Farmacia y Nutrición UNIVERSIDAD DE NAVARRA “Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modelling-Based Translational Approach applied to the Anticancer Drug Gemcitabine in Advanced Pancreatic and Ovarian Cancer” María García-Cremades Mira Pamplona, 2017 Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica Facultad de Farmacia y Nutrición UNIVERSIDAD DE NAVARRA TESIS DOCTORAL “Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modelling-Based Translational Approach applied to the Anticancer Drug Gemcitabine in Advanced Pancreatic and Ovarian Cancer” Trabajo presentado por María García-Cremades Mira para obtener el Grado de Doctor Fdo. María García-Cremades Mira Pamplona, 2017 UNIVERSIDAD DE NAVARRA FACULTAD DE FARMACIA Y NUTRICIÓN Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica D. JOSÉ IGNACIO FERNÁNDEZ DE TROCÓNIZ FERNÁNDEZ, Doctor en Farmacia y Catedrático del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Certifica: Que el presente trabajo, titulado “Pharmacokinetic/pharmacodynamic modelling-based translational approach applied to the anticancer drug gemcitabine in advanced pancreatic and ovarian cancer”, presentado por DÑA. MARÍA GARCÍA-CREMADES MIRA para optar al grado de Doctor en Farmacia, ha sido realizado bajo su dirección en los Departamentos de Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Considerando finalizado el trabajo autorizan su presentación a fin de que pueda ser juzgado y calificado por el Tribunal correspondiente. Y para que así conste, firma la presente: Fdo.: Dr. José Ignacio F Trocóniz Pamplona, 2017 “El mundo es de los que hacen de cada momento una gran aventura” AGRADECIMIENTOS Quisiera comenzar expresando mi agradecimiento a la Universidad de Navarra y al Departamentos de Farmacia y Tecnología Farmacéutica por haberme posibilitado la realización de esta tesis doctoral. Al Dr. Iñaki Trocóniz me gustaría agradecerle la confianza y motivación que desde el primer día me ha dado. He aprendido muchísimo… y lo mejor de todo es que lo he hecho siempre disfrutando. Gracias, también, a Mª Jesús por formar parte de este aprendizaje. Gracias a todas y cada una de las personas que han sido parte del grupo PSP estos años… muy especialmente a Víctor, Núria y JD, que en verdad nunca se fueron. Por supuesto a los doctores Zinnia y Eduardo, por sus consejos y toda su ayuda en los momentos del caos. A las PKPDitas… Itziar, Leire, Vío, Belén. Gracias por toda la magia, espionaje y piratería. He aprendido mucho de cada una de vosotras. Ha sido una suerte haberos encontrado entre tantos modelos. Thanks to Dr. Paolo Magni and his Lab for hosting me in Pavia! It was a great academic experience. Special thanks to Nicola for introducing me into Matlab and PBPK world, and for all the nice moments. Special thanks to Celine, for being permanently caring and always willing to help. A todos los compañeros y profesores del departamento. En especial a Ana y a Yolanda, por las múltiples risas y extraescolares, pero, sobre todo, por ser amigas además de compañeras. Gracias Pamplona por regalarme a uno de los mejores amigos, gracias Sergio (MTHLC). A Hilda, mi compañera, amiga y hermana… GRACIAS por tanto. Muchas gracias a toda mi familia por el apoyo incondicional. Gracias mamá, papá, Gabri y Álex. Sobre todo, gracias Raúl por haber estado a mi lado en todo este proceso. Lo haces todo más fácil, incluso los momentos más locos. Han sido 4 años (¡5 años!) de aprender, llorar, reír… De TCs y viajes inesperados. De reuniones en inglés, pintxos y karaoke. De Bilman, blablas y hasta taxis. De crecer. GRACIAS por esta gran aventura. TABLE OF CONTENTS ABBREVIATIONS ................................................................................................................................................................ 1 PREFACE ............................................................................................................................................................................... 3 INTRODUCTION ................................................................................................................................................... 5 1. PHARMACOMETRICS .................................................................................................................................................................. 7 1.1 Pharmacokinetics and Pharmacodynamics models ........................................................................................... 8 1.2 Physiologically-based models ................................................................................................................................... 13 1.3 Population approach ..................................................................................................................................................... 16 1.4 Model evaluation ............................................................................................................................................................ 18 2. ROLE OF PHARMACOMETRICS IN DRUG DEVELOPMENT PROCESS ................................................................ 22 3. MID3 APPLIED TO ONCOLOGY ............................................................................................................................................ 24 3.1 Preclinical stages ............................................................................................................................................................ 24 3.2 Clinical stages ................................................................................................................................................................... 27 4. GEMCITABINE ............................................................................................................................................................................. 31 4.1 PKPD modelling applied to gemcitabine .............................................................................................................. 33 5. REFERENCES ............................................................................................................................................................................... 35 AIM ........................................................................................................................................................................................ 47 CHAPTER 1 ......................................................................................................................................................................... 51 Characterizing gemcitabine effects administered as single agent or combined with carboplatin in mice pancreatic and ovarian cancer xenografts: a semimechanistic pharmacokinetic/pharmacodynamics tumour growth-response model. ABSTRACT ............................................................................................................................................................................................... 55 1. INTRODUCTION ......................................................................................................................................................................... 57 2. MATERIAL AND METHODS ................................................................................................................................................... 59 2.1 Experimental Data and Studies Design ................................................................................................................. 59 2.2 Data Analysis .................................................................................................................................................................... 60 2.3 Model Building ................................................................................................................................................................. 61 2.4 Pharmacokinetics ........................................................................................................................................................... 61 2.5 Disease Progression Model ........................................................................................................................................ 62 2.6 Drug Effect Model ........................................................................................................................................................... 63 2.7 Model Selection ............................................................................................................................................................... 64 2.8 Model Evaluation ............................................................................................................................................................ 65 2.9 Model Exploration .......................................................................................................................................................... 65 3. RESULTS ........................................................................................................................................................................................ 66 3.1 General Description of the data ................................................................................................................................ 66 3.2 Modelling Tumour Profiles ........................................................................................................................................ 66 3.3 Model Exploration .........................................................................................................................................................