! CENTRO DE CIENCIAS MÉDICAS Y DE LA SALUD DEPARTAMENTO DE CIENCIAS MÉDICAS Y QUIRÚRGICAS Programa de Doctorado: “Patología quirúrgica, reproducción humana y factores psicológicos y el proceso de enfermar”. Título de la Tesis: “PREVALENCIA DE LA INFECCIÓN GENITAL POR EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO EN LA POBLACIÓN FEMENINA DE GRAN CANARIA” Tesis doctoral presentada por Doña María Alejandra Torres Afonso y dirigida por Don Miguel Andújar Sánchez y Doña Amina Lubrano Rosales. Fdo. Los Directores Fdo. La Doctoranda Las Palmas de Gran Canaria. Noviembre 2015. ! ! ! A!Airam.! A!Daniel.! A!mis!padres.! A!mis!hermanos.! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! AGRADECIMIENTOS- ! ! ! ! A!mis!abuelos!y!a!mis!padres,!Alberto!Torres!Bacallado!y!María!del!Carmen!Afonso!Martín,!por! todo!lo!que!han!creado!con!tan!poquito,!pero!con!lo!más!importante:!su!amor!y!dedicación.! Gracias!por!hacer!de!mi,!parte!de!lo!que!soy.! ! A!mis!hermanos,!Virginia!y!Alberto,!por!seguir!siendo!“el!trocito!de!infancia!que!nunca!perdí”.! ! A!Dani,!mi!“amor!grande”,!por!caminar!conmigo,!apoyarme,!ayudarme!y!acompañarme!en!los! momentos!buenos!y!malos.!! ! A!Airam,!“mi!amor!chiquito”,!por!ser!mi!mejor!motivo,!mi!luz,!mi!vida.!Por!conseguir!alegrarme!! con!sólo!pensar!en!tí.! ! Al!Dr.!Miguel!Andújar,!por!creer!hasta!el!último!instante!que!esta!investigación!era!posible.!Sin! su!labor,!su!tesón,!su!constancia!y!su!inmenso!apoyo!no!hubiese!podido!realizar!este!trabajo.! ! A!la!Dra.!Amina!Lubrano,!por!su!presencia!y!su!apoyo.! ! A!Begoña!Vega,!por!traer!al!mundo!a!mi!hijo,!por!acompañarme,!por!las!histerias!y!las!risas! compartidas,!por!tantas!cosas…!La!mejor!compañera!que!podría!tener.! ! A!Raquel!García!Delgado,!Raquel!García!Rodríguez,!Lourdes!Roldán,!Luisa!Gutiérrez,!mis!más! que!compañeras,!por!estar!ahí!y!por!haber!querido!compartir!conmigo!tantos!momentos.! ! Al! Dr.! José! Angel! García,! por! ser! mi! maestro! en! la! profesión! y! enseñarme! a! no! olvidar! que! nuestro!motivo!es!la!paciente.! ! A!todas!las!señoras!que!accedieron!a!participar!en!nuestro!estudio!de!manera!desinteresada!y! lo!hicieron!posible.! ! A! todo! el! personal! sanitario! que! colaboró! desinteresadamente! en! la! captación,! recepción! y! atención! a! las! pacientes! en! los! distintos! centros! sanitarios! de! Gran! Canaria.! En! especial! al! colectivo! de! matronas! y! de! enfermería! que! pusieron! paciencia,! empeño! y! colaboración! máxima!para!que!todo!se!desarrollara!de!la!mejor!manera!posible.!! ! ! A!la!Dirección!de!Enfermería!de!Atención!Primaria!de!Gran!Canaria.!A!Dña.!Blanca!Valenciano! por!su!gran!apoyo!y!máxima!colaboración!en!la!ejecución!del!proyecto!de!investigación!que! sustenta!este!trabajo.!Su!capacidad!de!convocatoria!y!de!aglutinar!voluntades!hizo!que!todo! fuera!mucho!más!fácil.!! ! A!la!Dra.!Rasaura!Hurtado,!especialista!en!Obstetricia!y!Ginecología!del!Hospital!Universitario! Materno! Infantil! de! Canarias! y! en! el! momento! de! realizar! este! estudio,! responsable! de! Ginecología!y!Obstetricia!Extrahospitalaria.!Su!labor!de!captación!de!colaboradores,!por!todos! los!centros!de!salud!implicados!hizo!realmente!que!pudiéramos!superar!uno!de!los!momentos! críticos! en! el! desarrollo! del! estudio! y! culmináramos! con! una! participación! de! pacientes! por! encima!de!lo!previsto.!! ! A!la!Dirección!General!de!Programas!Asistenciales!del!Servicio!Canario!de!la!Salud,!en!concreto! a!Dña.!Juana!María!Reyes!que!en!el!momento!de!realizar!este!estudio!ostentaba!el!cargo,!por! su!gran!ayuda!en!facilitar!personal!administrativo!adscrito!al!proyecto!sin!el!cual!no!hubiera! sido!posible!realizarlo.!! ! A!la!Dirección!Gerencia!de!Atención!Primaria!de!Gran!Canaria,!en!concreto!a!la!Dra.!Rafaela! Ariza!y!posteriormente!la!Dra.!Mª!Antonia!Pérez!que!en!el!momento!de!realizar!este!estudio! ostentaban!el!cargo,!por!facilitar!la!ejecución!del!proyecto!de!investigación!que!sustenta!este! trabajo!en!todo!lo!que!estuvo!en!su!mano.! ! A!la!Dirección!Médica!de!Atención!Primaria!de!Gran!Canaria,!en!concreto!a!la!Dra.!Mª!Antonia! Pérez! y! posteriormente! al! Dr.! Carlos! Jorge,! que! en! el! momento! de! realizar! este! estudio! ostentaban!el!cargo,!por!facilitar!la!ejecución!del!proyecto!de!investigación!que!sustenta!este! trabajo!en!todo!lo!que!estuvo!en!su!mano.! !! Al!Servicio!de!Comunicación!e!Informática!de!la!Secretaría!General!Técnica!del!Servicio!Canario! de!la!Salud!que!nos!proporcionó!con!diligencia!y!profesionalidad!la!base!de!datos!poblacional! con!la!que!pudimos!diseñar!y!llevar!a!cabo!este!trabajo.!! ! A!los!miembros!del!Servicio!de!Anatomía!Patológica!de!nuestro!centro,!facultativos,!técnicos! de!laboratorio!y!personal!administrativo!y!en!especial!al!Dr.!Miguel!Angel!Sánchez!por!haber! desarrollado!un!conjunto!de!aplicaciones!informáticas!imprescindibles!para!la!realización!del! estudio!y!a!la!Dra.!Marta!Pavcóvich!por!el!estudio!citopatológico!de!las!muestras.! ! ! A!los!miembros!de!la!Unidad!de!Ginecología!Oncológica!Pélvica!del!servicio!de!Obstetricia!y! Ginecología!del!Hospital!Universitario!Materno!Infantil!de!Canarias!por!realizar!el!seguimiento! clínico!de!las!pacientes!derivadas!a!atención!hospitalaria!como!consecuencia!de!los!hallazgos! moleculares!y!citopatológicos.! ! A!la!Dra.!Milagros!Santana!y!a!los!técnicos!de!laboratorio!Tenesoya!Alamo!y!Tanausú!de!la!Cruz! Pérez!por!su!gran!labor!al!frente!de!las!técnicas!moleculares!realizadas!para!este!estudio.!! ! Al!Dr.!Jorge!Doreste,!profesor!titular!de!la!Universidad!de!Las!Palmas!de!Gran!Canaria!en!el! área! de! conocimiento! de! Medicina! Preventiva! y! Salud! Pública,! por! el! estudio! del! tamaño! muestral!sobre!el!que!se!basa!este!estudio.!! ! Al!profesor!D.!José!María!Limiñana!Cañal!por!su!asesoramiento!estadístico,!su!paciencia!y!sus! ánimos!con!los!que!nos!creemos!merecedores!de!ser!sus!alumnos.!! ! A!Sanofi!Pasteur!MSD!(Merck!Sharp!&!Dome!Corp.)!por!financiar!la!mayor!parte!de!los!kits!de! diagnóstico!genotípico,!y!en!particular!a!Dña.!Marisol!Gimeno!Díaz.! ! A!Roche!Diagnóstics®!SL!por!facilitar!kits!de!diagnóstico!genotípico.! ! A!Fujirebio®!Ibérica!SL!por!facilitar!kits!de!diagnóstico!genotípico.! ! Este! trabajo! ha! sido! financiado! parcialmente! por! los! fondos! obtenidos! con! los! siguientes! proyectos:! ! - FIS!00/714:!Marcadores!moleculares!en!patología!cervical:!virus!del!papiloma!humano! (HPV)! y! polimorfismo! de! p53.! Estudio! de! prevalencia,! utilidad! clínica! y! significado! pronóstico!en!las!lesiones!clinicofpatológicas!asociadas.!FIS!00/714.! - FUNCIS! 00/14.! Cribado! del! cáncer! de! cérvix! e! infección! por! el! virus! del! papiloma! humano! (VPH)! en! la! población! femenina! de! Canarias.! Estudio! de! prevalencia! y! de! costefbeneficio.! - Beca!del!segundo!premio!de!investigación!de!la!Fundación!Amurga,!2006.! ! ! ! ! ! ÍNDICE-DE-CONTENIDOS- ! ! I ! ÍNDICE-DE-CONTENIDOS- ! ! EPÍGRAFE- PÁGINA- INTRODUCCIÓN:-ANTECEDENTES-Y-ESTADO-ACTUAL-DEL-TEMA.- 1! ANTECEDENTES-DEL-ESTUDIO-CLÍNICO8EPIDEMIOLÓGICO.- 1.!Introducción.! 1! 2.!El!virus!del!papiloma!humano!(VPH).! 5! !!!2.1.!Biología!del!virus!del!papiloma!humano.! 5! !!!2.2.!Historia!natural!de!la!infección!genital!por!el!virus!del!papiloma! 8! humano.! !!!2.3.!Prevalencia!de!la!infección!por!el!virus!del!papiloma!humano.! 11! !!!!!!2.3.1.!Prevalencia!en!el!carcinoma!invasor!de!cérvix.! 11! !!!!!!2.3.2.!Prevalencia!en!las!lesiones!preneoplásicas.! 13! !!!!!!2.3.3.!Prevalencia!en!pacientes!con!citología!normal!y!en!la! 15! población!general.! 3.!Cribado!del!cáncer!de!cérvix.! 23! !!!3.1.!Antecedentes!históricos.! 23! !!!3.2.!Situación!actual.! 24! !!!3.3.!Pruebas!de!cribado.! 38! !!!!!!3.3.1.!Papel!de!la!citología!cervicovaginal.! 38! !!!!!!3.3.2.!Detección!de!la!infección!por!VPH.!Metodología,!utilidad!y! 41! aplicación!clínica.! 4.!Aplicabilidad!y!utilidad!práctica!de!los!resultados!previsibles!para!la! 49! comunidad.! OBJETIVOS.- 53! MATERIAL,-MÉTODOS-Y-POBLACIÓN.- 57! 1.!Diseño!del!estudio.! 57! !!!1.1.!!Fuentes!demográficas!y!tamaño!muestral.! 57! !!!1.2.!Procedimientos!para!la!captación!y!atención!a!las!pacientes.! 60! !!!!!!1.2.1.!Logística!de!invitación!a!las!participantes.! 60! Estudio de prevalencia de la infección por el virus del papiloma humano en la población femenina de Gran Canaria. II EPÍGRAFE- PÁGINA- !!!!!!1.2.2.!Centros!de!recepción!y!atención!a!las!participantes.! 62! !!!!!!1.2.3.!Atención!sanitaria!a!las!participantes.! 63! 2.!Muestras!biológicas!obtenidas!y!su!procesamiento!en!el! 65! laboratorio.! !!!2.1.!Procesamiento!y!diagnóstico!de!las!muestras!citológicas.! 65! !!!2.2.!Procesamiento!y!diagnóstico!de!las!muestras!para!estudio! 65! molecular.! 3.!Envío!de!informes!diagnósticos!y!derivaciones!de!pacientes.! 75! 4.!Recogida!de!datos!y!gestión!de!los!mismos.! 77! 5.!Análisis!estadístico!de!los!datos!obtenidos.! 81! RESULTADOS- 85! 1.!Resultados!del!Objetivo!nº1.! 85! !!!1.1.!Descripción!del!“grupo!estudio”.! 85! !!!!!!1.1.1!Edad!de!las!pacientes.! 86! !!!!!!1.1.2.!Lugar!de!nacimiento,!nivel!académico!y!estado!civil.! 88! !!!!!!1.1.3.!Antecedentes!ginecofobstétricos.! 89! !!!!!!1.1.4.!Cumplimiento!de!los!programas!de!cribado.! 92! !!!!!!1.1.5.!Hábitos!tóxicos.! 94! !!!!!!1.1.6.!Hábitos!sexuales.! 94! !!!1.2.!Hallazgos!citopatológicos!del!“grupo!estudio”.! 98! !!!!!!1.2.1.!Alteraciones!citológicas!por!grupos!de!edad!y!área! 99! geográfica.! !!!!!!1.2.2.!Alteraciones!citológicas!por!nacionalidad,!nivel!educativo!y! 102! estado!civil.! !!!!!!1.2.3.!Alteraciones!citológicas!por!antecedentes!ginecof 103! obstétricos.! !!!!!!1.2.4.!Alteraciones!citológicas!y!cumplimiento!de!los!programas!de! 104! cribado.! !!!!!!1.2.5.!Alteraciones!citológicas!y!hábitos!tóxicos.-