UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA UTILIDAD DE UN PROTOCOLO ESTANDARIZADO ANATOMOPATOLÓGICO EN LA EVALUACIÓN DE LOS MÁRGENES DE RESECCIÓN TRAS DUODENOPANCREATECTOMÍA CEFÁLICA. IMPLICACIONES PRONÓSTICAS Y EVALUACIÓN DE FACTORES DE RIESGO EN CÁNCER DE PÁNCREAS TESIS DOCTORAL MARCELLO DI MARTINO DIRECTOR: Prof. Dra. ELENA MARTÍN PÉREZ Madrid, 2016 NIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA UTILIDAD DE UN PROTOCOLO ESTANDARIZADO ANATOMOPATOLÓGICO EN LA EVALUACIÓN DE LOS MÁRGENES DE RESECCIÓN TRAS DUODENOPANCREATECTOMÍA CEFÁLICA. IMPLICACIONES PRONÓSTICAS Y EVALUACIÓN DE FACTORES DE RIESGO EN CÁNCER DE PÁNCREAS TESIS DOCTORAL presentada por el Licenciado en Medicina D. MARCELLO DI MARTINO, para optar al grado de Doctor en Medicina por la Universidad Autónoma de Madrid. DIRECTOR: Prof. Dr. Dª. ELENA MARTÍN PÉREZ MADRID, 2016 UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA Dª. MARÍA ELENA MARTÍN PÉREZ, PROFESORA ASOCIADA DEL DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA DE LA FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID Como Directora de la presente Tesis Doctoral CERTIFICA: Que el trabajo titulado “UTILIDAD DE UN PROTOCOLO ESTANDARIZADO ANATOMOPATOLÓGICO EN LA EVALUACIÓN DE LOS MÁRGENES DE RESECCIÓN TRAS DUODENOPANCREATECTOMÍA CEFÁLICA. IMPLICACIONES PRONÓSTICAS Y EVALUACIÓN DE FACTORES DE RIESGO EN CÁNCER DE PÁNCREAS” realizado por D. MARCELLO DI MARTINO reúne los requisitos metodológicos y valor científico adecuados como para ser presentado y defendido para optar al Grado de Doctor por la Universidad Autónoma de Madrid. Y para que así conste, se firma el presente certificado en Madrid, a 20 de septiembre de dos mil dieciséis. Fdo: Prof. María Elena Martín Pérez AGRADECIMIENTOS Mi agradecimiento más grande va a todas aquellas personas que han cruzado mi camino, a lo largo de mi vida, y queriendo o sin querer, han hecho de mi lo que hoy en día soy. A mi familia: mis padres y mi hermano que nunca han dejado de ser el puerto seguro al que recurrir en caso de tormentas a lo largo de mis viajes y aventuras por el mundo. Siempre han sido y siempre serán aquel pilar, a menudo encubierto y que quizás a veces pueda parecer poco valorado, que sustenta el gran tronco del árbol de mi vida. A mis amigos más queridos: a los tres mosqueteros, a los tres napolitanos y a mis primos que desde cerca en mi tierra natal o en la distancia después del comienzo del gran viaje que siempre han sido las raíces más profundas que han nutrido mis hojas dándole energía hasta en lo momento más difíciles. A todos los conocidos, compañeros, amigos o no que me han dado de fuerza de aventurarme por lugares desconocidos y alcanzar metas que nunca hubiera imaginado. A todos aquellos que han formado parte de mi cuna quirúrgicas y han alimentados las ramas de mi desarrollo como cirujano, médico y persona. A dos mellizas y a todos los residentes, primero mayores, que me han ayudando a levantar la cabeza en los primeros años y luego más pequeños que han compartido conmigo sus dudas, sugerencias y por los buenos momentos que me han hecho pasar. A todos los adjuntos de la Princesa que durante mi residencia me han ayudado y enseñado. A todos aquellos que han colaborado en este proyecto: a todos lo que han participado en la recogida de datos, a la Unidad de Cirugía Hepatobiliopancreática, al servicio de Anatomía Patológica. A Elena, por haberme estimulado y guiado durante todos estos años, por su ayuda, su apoyo y su tiempo. A Ana que con su presencia, su energía, su sonrisa y también sus manías ha sido el oxígeno que ha constantemente alimentado y alimenta el árbol de mi vida. Gracias ÍNDICE Índice ABREVIATURAS……………………………………………….................................. 5 RESUMEN……………………………...……………………………………………........ 9 I.INTRODUCCIÓN……………………………………………….………………….…. 14 1. ANATOMÍA Y FISIOLÓGIA PANCREÁTICA………………………………………..… 15 1.1. Anatomía pancreática……………………………………...…………………………… 15 1.1.1. Referencias anatómicas esenciales …………………...……………………… 15 1.1.2. Circulación pancreática……………………………………..…………………… 17 1.2. Fisiología pancreática………………………………………………………..……….... 22 2. CÁNCER DE CABEZA DE PÁNCREAS ……………………………………………… 25 2.1. Epidemiología ……………………………………………………………………….….. 25 2.2. Factores de riesgo y marcadores pronósticos moleculares en el cáncer de páncreas……………………………………………………………………………………… 25 2.2.1. Factores de riesgo en el cáncer de páncreas……………………………. 25 2.2.2. Marcadores pronósticos moleculares: progresión genética de la neoplasia intraepitelial pancreática al adenocarcinoma invasivo……………… 27 2.3. Diagnóstico ……………………………………………………………………………… 30 2.3.1. Clínica ……………………………………….………………………………… 30 2.3.2. Marcadores………………………………….………………………………… 31 2.3.3. Pruebas de imagen………………….……………………………………….. 31 a) Tomografía Computarizada (TC) ..…………………………………………. 32 b) Resonancia Magnética (RM)………….……………………………………... 33 c) Ecografía endoscópica (EE) ………….……….…………………………….. 34 d) Tomografía por emisión de positrones (PET).……………………………... 34 2.4.4. Otras pruebas………………………….………….………….………………. 35 a) Colangiopancreatografía retrograda endoscópica (CPRE)………………… 35 b) Laparoscopia diagnóstica………….….…….…………………………………. 35 2.4. Estadificación y definición de la enfermedad resecable, borderline resecable y localmente avanzada. ……………………………………………………………………….. 36 2.5. Tratamiento Quirúrgico ………………………………………………………………… 39 2.5.1. Técnica………………………………………………………………………… 39 2.5.1.1. Duodenopancreatectomía cefálica (intervención de Whipple)…………………………………………………………. 39 2.5.1.2. Resección estándar en los tumores de cuerpo y cola………………………………………………………………. 45 2.5.2. Cirugía abierta versus laparoscópica……………………………………… 46 2.5.3. Linfadenectomía……………………………………………………………... 47 2.6. Morbilidad, mortalidad perioperatoria y supervivencia a largo plazo……………… 49 2.7. Quimioterapia y quimiorradioterapia el carcinoma de páncreas ………………….. 51 2.7.1. Adyuvancia en adenocarcinomas resecables y borderline …….……….. 51 2.7.2. Neoadyuvancia en adenocarcinomas resecable y borderline….……….. 54 1 Índice 2.7.3. Adenocarcinomas irresecables……………………………………………… 55 3. ESTUDIO HISTOPATOLOGICO DE LAS MUESTRAS……………………………… 59 3.1. Clasificación histológica ………………………………………………………….......... 60 3.2. Manejo de las muestras ………………………………………………………………... 60 3.2.1. Tallado y Margen de Resección Circunferencial (MRC)..………………... 61 3.2.2. Mesopáncreas y calidad de escisión de mismo.………………………….. 65 3.2.3. Numero de ganglios linfáticos analizados ………………………………… 66 3.2.4. Grados de regresión tumoral (de Mandard) ………………………………. 67 3.3. Informe homogéneo del cáncer de páncreas……………….……………………….. 69 II.- HIPÓTESIS DE TRABAJO Y OBJETIVOS……………..……………… 73 1. Hipótesis de trabajo……………………………………………………………………….. 74 2. Objetivos………………………..………………………………………………………...… 74 III. PACIENTES Y MÉTODOS……………………………………..……………… 75 1.- Diseño del estudio ………………………………………………………………………. 76 1.1.- Selección de la muestra de intervención …………………………………… 76 1.1.1.- Criterios de inclusión………………………………………………... 76 1.1.2.- Criterios de exclusión……………………………………………….. 77 2. Descripción de los procedimientos…………………………………………………........ 77 2.1. Pruebas de imagen……………………………………………………….…..... 77 2.2. Procedimientos quirúrgicos…………………………………………………..... 79 2.3. Estudio anatomopatológico………………………………...………………….. 83 3. Tamaño de la muestra…………………………………………………………...……….. 91 4. Variables de estudio………………………………………………………………..……... 91 4.1. Variables demográficas……………………………………….……………….. 91 4.2. Variables preoperatorias……………………………………………................ 92 4.3. Variables de la cirugía ……………………………………………………........ 92 4.4. Variables anatomopatológicas……………………………………………....... 93 4.5. Variables postoperatorias…………………………………………………….... 94 5. Análisis estadístico………………………………………………………………………... 96 5.1. Estadística descriptiva……………………………………………………......... 96 5.2. Estadística analítica………………………………………………………......... 96 6. Aspectos éticos y legales……………….…………………………………….................. 98 6.1. Confidencialidad de los datos………………………………………………..... 98 6.2. Interferencia con los datos de prescripción del médico…………………..... 99 IV. RESULTADOS……………………………………………………………………... 100 1.- Estudio descriptivo ……………………………………………………………………… 101 2 Índice 2. Tasa de recidiva en adenocarcinomas pancreáticos………………………………….. 111 3. Supervivencia libre de enfermedad en adenocarcinomas pancreáticos……………. 114 4. Supervivencia global en adenocarcinomas pancreáticos……………………………. 117 5. Estudio anatomopatológico estandarizado……………………………………………... 120 5.1 Estudio anatomopatológico estandarizado en adenocarcinomas pancreáticos…………………………………………………………………….. 125 V. DISCUSIÓN…………………………………………………………………………… 131 1. Factores pronósticos tras DPC en el cáncer de páncreas ..………………………….. 132 1.1. Afectación ganglionar y cociente ganglionar (CG)..…………………………….. 133 1.2. Infiltración perineural, linfo-vascular………………………………………………. 134 1.3. Radicalidad de la resección y margen de resección circunferencial (MRC)…. 135 1.4. Diferenciación tumoral……………………………………………………………… 136 1.5. Resección vascular…………………………………………………………………. 137 1.6. Variables analíticas preoperatorias ………………………………………………. 138 2. Estudio anatomopatológico estandarizado……………………………………………... 139 2.1. Definición de los márgenes de resección (MR)………………………………….. 139 2.2. Forma de tallado de la pieza de DPC ……………………...…….………………. 141 2.3. Definición de afectación del margen de resección (MR) ...…………………….. 142 3. Afectación MRC (Tasa de resección R0/R1)……………………………….…………... 146 3.1. Afectación del MRC antes y después de la aplicación de un PE….…………... 146 3.2. Afectación del MRC