UNIVERSITÉ DE STRASBOURG ÉCOLE DOCTORALE DES SCIENCES CHIMIQUES Laboratoire d’Innovation Thérapeutique - UMR 7200 THÈSE présentée par : Jessie JOUSSOT soutenue le : 24 Avril 2015 pour obtenir le grade de Docteur de l’université de Strasbourg Discipline / Spécialité : Chimie Organique Stratégies de synthèse d’un nouvel antipsychotique potentiel - Cascades Réactionnelles Palladocatalysées : un outil puissant pour la synthèse de structures polycycliques complexes et hautement fonctionnalisées THÈSE dirigée par : M. SUFFERT Jean Directeur de Recherches au CNRS, université de Strasbourg RAPPORTEURS : M. DAUBAN Philippe Directeur de Recherches au CNRS, Institut de Chimie des Substances Naturelles M. FELPIN François-Xavier Professeur des universités, université de Nantes AUTRES MEMBRES DU JURY : M. COMPAIN Philippe Professeur des universités, université de Strasbourg Mme BLOND Gaëlle Chargée de Recherches au CNRS, université de Strasbourg M. NICOLAS Marc Ingénieur, laboratoires Pierre Fabre UNIVERSITÉ DE STRASBOURG ÉCOLE DOCTORALE DES SCIENCES CHIMIQUES Laboratoire d’Innovation Thérapeutique - UMR 7200 THÈSE présentée par : Jessie JOUSSOT soutenue le : 24 Avril 2015 pour obtenir le grade de Docteur de l’université de Strasbourg Discipline / Spécialité : Chimie Organique Stratégies de synthèse d’un nouvel antipsychotique potentiel - Cascades Réactionnelles Palladocatalysées : un outil puissant pour la synthèse de structures polycycliques complexes et hautement fonctionnalisées THÈSE dirigée par : M. SUFFERT Jean Directeur de Recherches au CNRS, université de Strasbourg RAPPORTEURS : M. DAUBAN Philippe Directeur de Recherches au CNRS, Institut de Chimie des Substances Naturelles M. FELPIN François-Xavier Professeur des universités, université de Nantes AUTRES MEMBRES DU JURY : M. COMPAIN Philippe Professeur des universités, université de Strasbourg Mme BLOND Gaëlle Chargée de Recherches au CNRS, université de Strasbourg M. NICOLAS Marc Ingénieur, laboratoires Pierre Fabre Remerciements Remerciements Dans un premier temps, ces travaux de thèse ont été réalisés au sein du Laboratoire de Conception et Application de Molécules Bioactives dirigé par le Docteur Jean-Serge Remy, dans l’équipe du Docteur Alain Wagner (11 mois) et sous la direction du Docteur Rachid Baati. Dans un deuxième temps, ils ont été poursuivis au sein du Laboratoire d’Innovation Thérapeutique (30 mois) dirigé par le Docteur Marcel Hibert, dans l’équipe du Docteur Jean Suffert et sous l’encadrement du Docteur Gaëlle Blond. Je tiens à exprimer toute ma gratitude aux membres du jury qui ont accepté de lire ce manuscrit et de juger mes travaux de thèse : le directeur de recherche Philippe Dauban, les professeurs des universités François-Xavier Felpin et Philippe Compain, ainsi que Marc Nicolas et le Docteur Laurent Larquetoux des laboratoires Pierre Fabre. Je tiens ensuite à remercier les laboratoires Pierre Fabre pour le financement de ma thèse. Je remercie les Docteurs Jean Suffert, Jean-Serge Remy, Luc Lebeau et Alain Wagner ainsi que Marc Nicolas et Philippe Peillon des laboratoires Pierre Fabre pour avoir facilité mon transfert dans un nouveau laboratoire. Je remercie à nouveau le Docteur Jean Suffert de m’avoir accueillie au sein de son laboratoire et de m’avoir confié deux sujets très formateurs. Merci pour tes conseils, ta disponibilité, ton gâteau aux noix et tes kitkats, ainsi que pour les livraisons de tongs. Et merci de m’avoir donné l’opportunité d’assister au FACS XV. Merci Gaëlle (alias Mère Teresa) pour ta gentillesse, ta simplicité, ton aide et ton soutien pendant cette thèse. Merci pour toutes tes corrections concernant les préparations de réunions, de congrès, de mi-thèse et de thèse. Merci pour les connaissances que tu m’as transmises. En espérant ne garder en mémoire que nos fous rires entre deux moments de stress ... Mes remerciements vont ensuite à Mihaela, Morgan et Nicolas. Merci pour toutes les discussions scientifiques au tableau, vos nombreuses explications et merci d’avoir partagé un peu de votre expérience. Un grand merci à Angèle de m’avoir accompagnée pendant ces deux ans et demi. Tu as été ma petite maman de laboratoire, merci pour toutes tes petites techniques. Au-delà de l’aspect professionnel, merci d’avoir été ma confidente et mon amie. Merci pour les concerts de l’orchestre philarmonique de Strasbourg, merci pour notre petit resto et j’espère qu’on aura encore l’occasion d’en faire ! Merci à Elsa, Thomas et particulièrement Sarah qui ont été mes rayons de soleil pendant quelques mois. Merci pour votre dynamisme, pour tous nos fous rires, nos quelques soirées et sorties en dehors du labo. Elsa, je garderai à jamais ces instants précieux avec notre Johnny national (« WOOOAAOOO ! A ke koukou »). Thomas, le « ouaich ouaich » franco-espagnol du laboratoire, plein de succès pour ta carrière déjà bien commencée, bon courage pour ton avenir tout tracé et n’oublie pas tes vitamines (☺)! Sarah, merci pour ton aide, ton soutien, ta confiance, tous nos délires, fous rires, chansons, pas de danse et conversations de filles … Bon courage ma belle, tiens bon ! En espérant que tu m’envoies plus de nouvelles que tu ne m’as fait de bisous pendant 2 ans (☺)! Merci à Maria, Samira, Coco, Marie et Tam pour tous leurs encouragements. Que des grandes femmes ! Des femmes de tous bords, de toutes origines, mais surtout des femmes chimistes, des femmes fortes, des modèles de courage et des femmes avec le sourire et beaucoup d’humour! Que votre courage soit récompensé et qu’il porte ses fruits pour un bel avenir… Remerciements Merci à toutes ces personnes enrichissantes rencontrées pendant la thèse : Youssef (mon petit stagiaire), Christine (une très belle personne, connue un peu trop tard), Mélanie, Claude, Sasha, Giuseppe, Matthias, Emilie, Neïla, Marion, Chloé, Damien, Adeline, J-B (le plus exotique, le plus cultivé et passionné des collègues mais aussi un des plus bordéliques ! ☺) et Aurélie Blond (une super rencontre de la SECO). Merci aussi aux analystes Cyril, Patrick, Pascal, Barbara et Justine pour votre expertise. Merci aux secrétaires Nathalie et Marianne pour leur disponibilité et leur aide d’un point de vue administratif. Merci aussi à Jörg Kley (Boehringer Ingelheim) de m’avoir donné l’opportunité de travailler dans une industrie pharmaceutique durant une année. Merci à toi et ton équipe de m’avoir formée à la paillasse, mais surtout merci pour ton dynamisme, ta rigueur et ta gentillesse. Merci à « Sam » (Danishefsky) de m’avoir donné l’envie de continuer mon parcours en thèse. Malgré le stress ambiant, mes yeux ont brillé pour ta chimie et le projet que tu m’avais confié. Un grand merci pour tes recommandations. Merci à Wes et Aaron d’avoir résolu la structure de mon premier cristal par diffraction des rayons X : un jour fou, un jour magique ! Merci à Wes pour son amitié avec un grand A. Je te voyais déjà prix Nobel de chimie, mais le destin en a voulu autrement, alors éclate-toi dans l’industrie, bonne chance, tu fais partie de ces jeunes chimistes qui forcent le respect et l’admiration. Merci à nos amis Anna, Joseph et Florian qui ont contribué à nos bons moments à Strasbourg (et vive le Molly Malone’s !). Merci à tous nos amis (les Lyonnais et autres) de ne pas nous avoir oubliés malgré notre « expatriation » en Alsace. Merci à « mein Schatz » pour ton soutien. Ta force de caractère me rassure, tu es incroyable, une vraie battante au pays de la bière et de la currywurst ! Merci à Vincent et à notre frite belge pour le partage de leurs expériences en doctorat. Merci à Manu et Diane pour ce week-end alpin inoubliable. Merci à Marie pour son amitié depuis 25 ans. Merci à Nénette, à Docteur Frite et à Virg, mes sœurs de cœur de la prépa, d’avoir perduré ce lien d’amitié malgré la distance. Merci pour tous ces supers moments (trop rares mais intenses) entre filles depuis plus de 10 ans déjà. Merci à Brigitte, Thierry pour leur gentillesse, leur soutien et la stabilité qu’ils m’apportent. Merci à Dr Clément pour son aide, ses conseils d’organisation et sa compréhension. Merci aussi à Thomas et les autres petits Merckling. Enfin, mes plus profonds remerciements vont à ma mère, mon père, mes grand-mères et mon grand- père pour tout ce qu’ils m’ont appris (ramasser les patates, écosser les haricots, faire ses devoirs, bien tenir ses comptes ☺). Merci pour leur force et leur philosophie de vie, leur extrême courage, leur ténacité, leur joie de vivre et tout ce qu’ils m’ont apporté jusqu’ici. Je ne remercierais jamais assez ma maman qui s’est battue pour la réussite de ses filles. Quelle que soit la distance, tu es venue me rendre visite partout où mes études m’ont menée : Rennes, Lyon, l’Allemagne, la Suisse, New-York et Strasbourg. Merci pour ton soutien incommensurable, merci pour tous les allers-retours et les déménagements. Un grand merci aux autres femmes de ma vie : Julie, Catherine, Claudette, Jacqueline et Nounou. Merci à Mimi, à toute ma famille et nos amis de famille qui ont comblé le vide de cet être si cher, trop tôt disparu. Merci à Louis de nous apporter autant de bonheur. Que la vie vous protège « Pépite », toi et votre « mère courage ». Finalement, les mots me manquent pour remercier ce petit homme nommé « dououou » qui me soutient depuis bientôt 7 ans. Merci de faire briller mon quotidien, merci pour ton éternel soutien. Merci d’avoir résister aux moments difficiles de la thèse. Merci tout simplement pour le bonheur que tu m’apportes chaque jour. Abréviations Abréviations, symboles et formules chimiques Ac Acétyle ADMET Acyclic