UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL FACULDADE DE VETERINÁRIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS VETERINÁRIAS NEUROTOXICIDADE COMPARATIVA DO IOBITRIDOL COM O IOHEXOL POR VIA INTRACISTERNAL EM RATOS WISTAR. Dissertação de Mestrado Fabíola Peixoto da Silva Mello Porto Alegre, 2011 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL FACULDADE DE VETERINÁRIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS VETERINÁRIAS NEUROTOXICIDADE COMPARATIVA DO IOBITRIDOL COM O IOHEXOL POR VIA INTRACISTERNAL EM RATOS WISTAR. Fabíola Peixoto da Silva Mello Dissertação apresentada como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre em Ciências Veterinárias na área de Farmacologia e Toxicologia. Orientador: Prof. Dr. João Roberto Braga de Mello. PORTO ALEGRE 2011 M527n Mello, Fabíola Peixoto da Silva Neurotoxicidade comparativa do iobitridol com o iohexol, por via intracisternal , em ratos Wistar. / Fabíola Peixoto da Silva Mello. – Porto Alegre : UFRGS, 2011. 91 f. ; il. – Dissertação (Mestrado) – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Faculdade de Veterinária, Programa de Pós-graduação em Ciências Veterinárias, Porto Alegre, RS-BR, 2011. João Roberto Braga de Mello, Orient. 1. Farmacologia veterinária 2. Meios de contraste 3. Neurotoxicidade 4. Mielografia I. Mello, João Roberto Braga de, Orient. II. Título. Catalogação na fonte: Biblioteca da Faculdade de Veterinária da UFRGS Fabíola Peixoto da Silva Mello NEUROTOXICIDADE COMPARATIVA DO IOBITRIDOL COM O IOHEXOL POR VIA INTRACISTERNAL EM RATOS WISTAR. APROVADA POR: Prof. Dr. João Roberto Braga de Mello Orientador e Presidente da Comissão Prof. Dr. Emerson Antonio Contesini Membro da Comissão Prof. Dr. Fernanda Bastos de Mello Membro da Comissão Prof. Dr. Carlos Afonso de Castro Beck Membro da Comissão AGRADECIMENTOS Agradeço em primeiro lugar aos meus pais e a minha família pelo incentivo e apóio nessa etapa da minha vida. Ao meu namorado, pelo carinho, alegria, apóio e ajuda nas várias etapas de realização deste trabalho. Ao meu orientador, pela oportunidade, aprendizado e auxílio. À Fernanda, pelo incentivo, apóio, atenção e ajuda que me foram tão importantes. À equipe do laboratório, em especial a Clarissa, ao Rafa e a Tati, pelo apoio, amizade, disponibilidade e grande ajuda que me forneceram. À Aline pela amizade, disponibilidade e enorme auxílio durante a realização desse trabalho. Ao Renato e a Karin, cujas trocas de idéias foram fundamentais na melhoria da condução do experimento. Aos funcionários do CREAL pelo cuidado para com os animais do meu experimento. Ao Hospital de Clínicas Veterinárias da UFRGS por disponibilizar a estrutura para a realização do experimento. Ao prof. Aldo e o restante da equipe do Departamento de Fisiologia, pela atenção e empréstimo do aparelho de estereotaxia. Ao Eduardo, ao prof. David e ao restante da equipe do Setor de Patologia da UFRGS pela realização das análises histopatológicas. À CAPES pela concessão da bolsa de mestrado. SUMÁRIO LISTA DE TABELAS.......................................................................................................7 LISTA DE FIGURAS.......................................................................................................8 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS.....................................................................11 RESUMO ........................................................................................................................12 ABSTRACT ...................................................................................................................13 1. INTRODUÇÃO .........................................................................................................14 2. OBJETIVOS ..............................................................................................................17 2.1 Objetivos gerais ........................................................................................................17 2.2 Objetivos específicos ................................................................................................17 3. HIPÓTESE .................................................................................................................18 4. REVISÃO DE LITERATURA .................................................................................19 4.1 Aspectos históricos dos meios de contraste iodados .............................................19 4.2 Considerações químicas sobre os meios de contraste iodados .............................22 4.3 Utilização de meios de contraste iodados em mielografias ..................................26 4.4 Testes de neurotoxicidade dos meios de contraste iodados ..................................28 4.5 Resultados de testes de neurotoxicidade ................................................................30 4.5.1 Testes de neurotoxicidade com o iobitridol................................................30 4.5.2. Testes de neurotoxicidade com outros meios de contraste iodados realizados em ratos e camundongos.....................................................................31 4.5.3 Testes neurotoxicidade com outros meios de contraste realizados em coelhos.................................................................................................................33 4.5.4 Testes de neurotoxicidade com outros meios de contraste realizado em cães.......................................................................................................................34 5. MATERIAL E MÉTODOS ......................................................................................35 5.1 Animais .....................................................................................................................35 5.2 Substâncias utilizadas na administração intracisternal .......................................36 5.3 Grupos experimentais .............................................................................................37 5.4 Protocolo experimental ...........................................................................................39 5.4.1 Preparação dos animais e anestesia............................................................39 5.4.2 Identificação do local a ser puncionado......................................................39 5.4.3 Administração das substâncias e realização das radiografias.....................41 5.4.4 Avaliações clínicas.....................................................................................43 5.5 Eutanásia e necropsia ..............................................................................................44 5.6 Análise estatística .....................................................................................................47 6. RESULTADOS ..........................................................................................................49 6.1 Sinais de depressão e excitação ...............................................................................49 6.1.1 Sinais de depressão.....................................................................................49 6.1.2 Sinais de excitação......................................................................................49 6.2 Óbitos e alterações no trato respiratório ...............................................................52 6.2.1 Óbitos..........................................................................................................52 6.2.2 Alteração no padrão respiratório.................................................................52 6.2.3 Secreção nasal ............................................................................................52 6.3 Teste dos reflexos, reações e resposta auditiva.....................................................54 6.3.1 Teste dos reflexos tátil de agarramento palmar, flexor e extensor.............54 6.3.2 Testes dos reflexos palpebral, pupilar e da pina.........................................54 6.3.3 Teste da reação de endireitamento, posicionamento e resposta auditiva.................................................................................................................58 6.3.4 Outras alterações neurológicas observadas.................................................60 6.4 Massa corporal e consumo de ração e água (%) ...................................................61 6.4.1 Massa corporal............................................................................................61 6.4.2 Consumo percentual de ração (%)..............................................................63 6.4.3 Consumo percentual de água (%)...............................................................65 6.5 Achados de necropsia e análise histopatológica ....................................................67 7. DISCUSSÃO ..............................................................................................................68 7.1 Sinais de depressão e excitação ...............................................................................69 7.1.1 Sinais de depressão.....................................................................................69 7.1.2 Sinais de excitação......................................................................................70 7.2 Óbitos e alteração no trato respiratório ................................................................71 7.2.1 Óbitos..........................................................................................................71 7.2.2 Alteração no padrão respiratório.................................................................74 7.2.3 Secreção nasal.............................................................................................75