Identification of a DNA methylation signature in CD133+ liver cancer cell lines and its relation with the transforming growth factor beta signaling pathway Marion Martin To cite this version: Marion Martin. Identification of a DNA methylation signature in CD133+ liver cancer cell lines and its relation with the transforming growth factor beta signaling pathway. Cancer. Ecole normale supérieure de lyon - ENS LYON, 2013. English. NNT : 2013ENSL0862. tel-00942762 HAL Id: tel-00942762 https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00942762 Submitted on 6 Feb 2014 HAL is a multi-disciplinary open access L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est archive for the deposit and dissemination of sci- destinée au dépôt et à la diffusion de documents entific research documents, whether they are pub- scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, lished or not. The documents may come from émanant des établissements d’enseignement et de teaching and research institutions in France or recherche français ou étrangers, des laboratoires abroad, or from public or private research centers. publics ou privés. THÈSE en vue de l'obtention du grade de Docteur de l’Université de Lyon, délivré par l’École Normale Supérieure de Lyon Discipline : Sciences de la Vie Laboratoire : Centre Internationale de la Recherche sur le Cancer – Groupe Epigénétique École Doctorale Biologie Moléculaire, Intégrative et Cellulaire ED 340 présentée et soutenue publiquement le 6 décembre 2013 par Madame Marion ESSIG épouse MARTIN Analyse de la méthylation de l'ADN des cellules CD133+ dans le cancer du foie et son interaction avec la voie de signalisation TGF-b Directeur de thèse : Dr Zdenko HERCEG Après l'avis de : Dr Jorg TOST Dr Ilaria MALANCHI Devant la commission d'examen formée de : Dr Pierre-Antoine DEFOSSEZ (examinateur) Pr Christine DELPRAT (Présidente du Jury) Dr Zdenko HERCEG (Directeur de thèse) Dr Ilaria MALANCHI (Rapportrice) Dr Jorg TOST (Rapporteur) 2 2 A Jérôme, Gaëlle, Bertie et les futures petites crapules qui suivront A Papipe 3 3 4 4 Remerciements Au Professeur Christine Delprat, pour avoir immédiatement accepté de faire partie de mon jury, de le présider et pour avoir pris le temps de discuter de mon travail. To Dr Tost and Dr Malanchi thank you for having accepted without any hesitations to be part of my jury, and for taking the time to review and discuss with me about my project. Au Dr Pierre-Antoine Defossez pour avoir accepté non seulement d'examiner mon travail mais également pour avoir pris le temps il y a 6 ans de me faire découvrir l'épigénétique. Je garde un vraiment bon souvenir de ce tout premier stage. To Dr Zdenko Herceg, thank you for having accepted me in the EGE team first for my master and then as a PhD student. I really enjoyed the 4 years that I spend in the epigenetic group not only at a professional level (with all the discussions during labmeetings and seminars that helped me to move my research forward) but also at personal level with all the outings, diners and coffee breaks. These 4 years in the same team have been a great first professional experience where I did not only learn how to work but where I also had the chance to create warm relationships with my colleagues. Un grand merci à Cyrille et Marie-Pierre, vous faites vraiment partie des piliers de ce groupe et grâce à votre accueil, vos conseils et au temps que vous avez pris pour moi j’ai pu au mieux m’intégrer dans l’équipe. Vous permettez réellement aux gens de travailler dans de meilleures conditions. Mais surtout merci pour votre bonne humeur et votre humour permanents, je vais vraiment regretter de ne plus avoir nos conversations et nos échanges de trouvailles sur internet. Par contre je suis réellement désolée d’avoir été une meilleure élève pour la nomenclature des primers que pour celle des différents tournois de foot… To Hector, I remember the first day when I arrived, you immediately took me in charge and you never let me down since. Beside the fact that you made me enter into the really selective and small world of “CSC believers”, your supervision has been a wonderful driving energy for my research. I know that you always say that you hate to teach, but at the end you really took the time to teach me how to conduct a scientific project. Thanks to you, I could use these 4 years to evolve and to improve my way to think and to work. Of course an important part of your supervision was the relaxing time, with beers at flannigan’s, the quiz, the bowlings, wii party etc … it was really nice also to be able to not only talk about science and to have fun outside the lab. Aux autres thésards du labo. Tout d’abord les “anciennes”: Marie-Pierre, Maria et Sheila. Au delà du fait que je pense qu’on a formé un bon quatuor faisant parfois perdre un peu la tête à Hector durant nos SS meetings, j’ai beaucoup appris à vos cotés et toujours été bien contente de trouver vos conseils pour survivre à la thèse ! Sheila ton amitié a été un vrai cadeau durant ton séjour en France. Nos discussions plus ou moins sérieuses, nos “enquêtes”, nos fous-rires, nos sorties ... mais à tes cotés j’ai aussi découvert une nouvelle culture et même quelques mots dans une nouvelle langue. Même si maintenant on est éloignées géographiquement, je sais qu’on repartagera d’autres super moments, qu’on refera des concours de bières, et qu’on s’échangera de nouveaux potins ;-) Eu gosta de voce muito minha tosquinha! Pedro t'as assuré en temps que co-thésard ;-). Merci de m'avoir fait rire, d'avoir potiné avec moi, d'avoir longuement disserté sur les différents menus macdo mais aussi d'avoir supporté mon (léger) 5 5 stress et mes (petites) sautes d'humeur. Je suis désolée de t'avoir transmis ma façon de ranger un bureau et de t'avoir entrainé dans les histoires de TGFbeta (même si je pense que ça t'a fait du bien de changer un peu de sujet parce que sinon en 3 ans t'aurais quand même pas glandé grand chose). Je te souhaite bon courage pour la suite et j’espère vraiment qu’on restera en contact. A Davide et Akram pour votre soutien. Vous avez été comme des grands-frères pendant la fin de cette thèse avec vos encouragements, vos compliments (Akram, ça va me manquer de ne plus me faire accueillir le matin par un “bonjour princesse”) et vos conseils. Davide je te remercie en particulier pour le temps que tu as pris pour m’aider à améliorer mon manuscript de thèse, je pense qu’au final tu seras une des rares personnes à l’avoir lu intégralement. Je remercie également les autres post-docs Reetta, Sri, Thai, Nawapol, Nasko, Sunny, Karen pour la bonne ambiance à laquelle ils ont contribués et les conseils qu'ils ont pu m'apporter. Merci, Sid, outre le fait que tu es une extraordinaire secrétaire toujours prête à se plier en 4 pour nous aider, tu as toujours eu un sourire et un petit mot gentil pour nous aider à bien démarrer la journée. Aux petites nouvelles Léa et Nora quelque soit la durée de votre passage, j’espère que vous apprécierez le temps passé chez EGE autant que moi. Aux Drs Philippe Merle et André Verdel, membres de mon comité de thèse. Vous avez su pendant nos réunions m'aider à faire murir ma discussion. Aux stagiaires que j'ai encadré complètement ou partiellement, Laetitia, Jihed et Roméo. Merci d'avoir essuyé les plâtres de ma supervision. De mon coté cette partie plus en lien avec l'enseignement a été un vrai plaisir durant ma thèse. A tout ceux que j'ai croisé dans les couloirs et les différents étages du CIRC, en particulier Thomas, Carla, Nino, Vladimir, Anupam, Clément, Maha, Djamel, Natalia et Stéphanie Bien sûr cette thèse n’est pas seulement le fruit d’une bonne relation et de collaboration avec mes collègues, la présence de tous mes amis et de toute ma famille a été plus que nécéssaire durant toutes ces années. A mes parents tout d’abord. Soutenir une thèse en biologie, ce n’était pas gagné avec mes 8/20 en terminale, et pourtant vous m’avez toujours fait confiance. Même si mon travail est resté je pense très flou pour vous, vous vous êtes toujours montrés intéressés par ce que je faisais et m’avez soutenu tout le long (bien sûr je ne parle pas que des armoires à gateaux remplies avant les concours, mais quand même ça a beaucoup joué ;-)). Je vous remercie également d’avoir toujours respecté et soutenu mes choix et jusqu’à présent je n’en ai regretté aucun. J’ai la chance de pouvoir continuer à choisir ce que je veux faire après ma thèse, donc Papa ne t’en fais pas je pense que tout ira bien ;-) reste juste aussi présent que tu l’as été jusqu’à maintenant. A mes frères et ma soeur, Agathe, Paul, Antoine, et Nicolas. Je sais que parfois on vous rabâche un peu trop que j’ai tout fait bien, que j’ai eu un parcours exemplaire. Mon parcours est pourtant semé de petites erreurs, de doutes, mais au final je ne le regrette pas. Ne regardez pas trop en détails ce que j’ai fait, mais concentrez vous plutôt sur vous pour trouver et construire votre propre chemin, celui qui vous ressemblera, qui ne sera surement pas parfait mais qui vous rendra fiers de vous.