RZECZPOSPOLITA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 3107898 POLSKA (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (51) Int.Cl. 19.02.2015 15706517.8 C07D 213/74 (2006.01) C07D 239/42 (2006.01) C07D 249/06 (2006.01) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: C07D 271/07 (2006.01) 06.01.2021 Europejski Biuletyn Patentowy 2021/01 C07D 231/12 (2006.01) Urząd Patentowy EP 3107898 B1 Rzeczypospolitej A61K 31/44 (2006.01) Polskiej A61K 31/506 (2006.01) A61P 25/18 (2006.01) (54) Tytuł wynalazku: 1,2-PODSTAWIONE CYKLOPENTANY JAKO ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW OREKSYN (30) Pierwszeństwo: 20.02.2014 EP 14156011 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 28.12.2016 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2016/52 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 14.06.2021 Wiadomości Urzędu Patentowego 2021/12 (73) Uprawniony z patentu: Takeda Pharmaceutical Company Limited, Osaka, JP (72) Twórca(y) wynalazku: CHARLOTTE FIELDHOUSE, Cambridge, GB ANGELA GLEN, Cambridge, GB STEPHANIE MAINE, Cambridge, GB T3 TATSUHIKO FUJIMOTO, Fujisawa, JP JOHN STEPHEN ROBINSON, Cambridge, GB (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Tomasz Rychlicki 3107898 ZMP IP SP. Z O.O. ul. Puławska 2 lok. 21, budynek B 02-566 Warszawa PL/EP Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich). 1,2-PODSTAWIONE CYKLOPENTANY JAKO ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW OREKSYN Opis Niniejszy wynalazek dotyczy pochodnych amidów, sposobów ich wytwarzania, zawierających je kompozycji farmaceutycznych i ich zastosowania w terapii, zwłaszcza w leczeniu lub zapobieganiu stanom związanym z receptorem oreksyny podtypu 1. Peptydy oreksyny (oreksyna A i oreksyna B, OxA i OxB), znane również jako hipokretyny, zostały odkryte w 1998 roku przez dwie grupy (Sakurai i in., Cell, 1998, 92, 573 oraz De Lecea i in., Proc. Nat. Acad. Sci., 1998, 95, 322). Te neuropeptydy pochodzą od wspólnego prekursora pre-pro-oreksyny i są wytwarzane w podwzgórzu bocznym. OxA to reszta aminokwasu 33, która ma podobną siłę zarówno w Ox1R (receptory oreksyny 1), jak i w Ox2R (receptory oreksyny 2), podczas gdy OxB składa się z 28 aminokwasów i wiąże się wybiórczo z Ox2R. Uważa się, że receptory oreksyny są zaangażowane zarówno w zachowania żywieniowe (Sakurai i in., Cell, 1998, 92, 573), jak i w regulację architektury snu (Chemelli i in., Cell, 1999, 98, 437). Niedawno wykazano, że receptory oreksyny biorą udział w pobudzeniu, nagradzaniu, uczeniu się i zapamiętywaniu (Harris i in., Trends Neurosci., 2006, 29, 571). Dokument WO 2003/099276 opisuje szeroką klasę związków, w tym pewne amidy, które są przydatne jako inhibitory czynnika Xa w leczeniu zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Chem Abs 2000:45655; Archiv der Pharmazie, 2000, tom 333(1), strony 17–26; oraz dokument WO 2008/038841 ujawniają związki zawierające 1,2-dwupodstawione ugrupowanie cyklopentylowe lub 1,2-dwupodstawione 5-członowe nasycone ugrupowanie heterocykliczne. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, tom 22, strony 3890–3894; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2014, tom 24, strony 1201–1208; British Journal of Pharmacology, 2014, tom 171, strony 283–293; oraz Pharmaceutical Patent Analyst, 2012, tom 1(3), strony 329– 346 ujawniają pewnych antagonistów receptora oreksyny. 1 Obecnie odkryliśmy klasę związków, które są antagonistami receptora oreksyny. Ponadto niektóre związki według wynalazku wykazują selektywność względem receptora oreksyny 1 w stosunku do receptora oreksyny 2. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem dostarcza się zatem związek o wzorze , w którym R1 oznacza 6-członową grupę heteroarylową, ewentualnie podstawioną przez co najmniej jeden podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej: grupę halogenową, cyjanową, hydroksylową, C3-C6 cykloalkilową, C1-C3 alkilową, C1-C3 alkoksylową, C1- C3 alkoksykarbonylową, C1-C3 alkoksykarbonyloaminową, C1-C3 haloalkilową, C1- 4 5 C3 haloalkoksylową, -NR R , C3-C6 cykloalkiloaminową, C1-C3 alkilokarbonyloksylową, C1- C3 alkilokarbonyloaminową, sulfonoamidową (-SO2NH2), C1-C3 alkilsulfonylową, C1- 6 7 C3 alkilsulfonyloaminową i -C(O)NR R ; 12 L oznacza wiązanie, CH2, O lub NR ; a R oznacza atom wodoru lub grupę C1-C3 alkilową lub C1-C3 haloalkilową; b R oznacza atom wodoru lub grupę C1-C3 alkilową lub C1-C3 haloalkilową; X oznacza CH2, CHF lub CF2; 2 R oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6 alkilową lub C3-C6 cykloalkilową; R3 oznacza grupę fenylową albo 5- lub 6-członową grupę heteroarylową, wszystkie ewentualnie podstawione przez co najmniej jeden podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej: grupę halogenową, hydroksylową, cyjanową, C1-C3 alkilową, C1-C3 haloalkilową, C1- C3 hydroksyalkilową, C1-C3 alkoksylową, C1-C3 haloalkoksylową, C2-C4 alkenylową, C1- 8 9 10 11 C3 alkilokarbonyloksylową, C1-C3 alkoksykarbonylową, -NR R , -C(O)NR R , C3- C6 cykloalkilową, C3-C6 cykloalkiloksylową, C3-C6 cykloalkilometylową i 5- lub 6-członową grupę heteroarylową, przy czym sama grupa heteroarylowa jest ewentualnie podstawiona przez 2 co najmniej jeden podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej: grupę C1-C6 alkilową, C1-C6 alkoksylową i C1-C6 haloalkoksylową; 4 5 R i R , każde niezależnie od siebie, oznaczają atom wodoru lub grupę C1-C3 alkilową, lub C3- 4 5 C6 cykloalkilową albo R i R mogą razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzyć 4- do 7-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, ewentualnie podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik niezależnie wybrany spośród grupy obejmującej: grupę halogenową, hydroksylową i C1-C3 alkoksylową; 6 7 R i R , każde niezależnie od siebie, oznaczają atom wodoru lub grupę C1-C3 alkilową, lub C3- 6 7 C6 cykloalkilową albo R i R mogą razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzyć 4- do 7-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, ewentualnie podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik niezależnie wybrany spośród grupy obejmującej: grupę halogenową i hydroksylową; 8 9 R i R , każde niezależnie od siebie, oznaczają atom wodoru lub grupę C1-C3 alkilową, lub C3- 8 9 C6 cykloalkilową albo R i R mogą razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzyć 4- do 7-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, ewentualnie podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik niezależnie wybrany spośród grupy obejmującej: grupę halogenową, hydroksylową i C1-C3 alkoksylową; 10 11 R i R , każde niezależnie od siebie, oznaczają atom wodoru lub grupę C1-C3 alkilową, lub C3- 10 11 C6 cykloalkilową albo R i R mogą razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzyć 4- do 7-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, ewentualnie podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik niezależnie wybrany spośród grupy obejmującej: grupę halogenową i hydroksylową; oraz 12 1 R oznacza atom wodoru, grupę metylową lub łańcuch C2-C3 alkilenowy, który wiąże się z R w celu stworzenia 5- lub 6-członowego pierścienia; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. W kontekście niniejszego opisu, jeżeli nie podano inaczej, grupa podstawników „alkilowych” lub ugrupowanie alkilowe w grupie podstawników mogą być liniowe lub rozgałęzione. Przykłady grup/ugrupowań alkilowych C1-C8 obejmują: metyl, etyl, propyl, 2-metylo-1-propyl, 2-metylo-2- propyl, 2-metylo-1-butyl, 3-metylo-1-butyl, 2-metylo-3-butyl, 2,2 -dimetylo-1-propyl, 2-metylo- 1-pentyl, 3-metylo-1-pentyl, 4-metylo-1-pentyl, 2-metylo-2-pentyl, 3-metylo-2-pentyl, 4-metylo - 3 2-pentyl, 2,2-dimetylo-1-butyl, 3,3-dimetylo-1-butyl, 2-etylo-1-butyl, n-butyl, izobutyl, tert- butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, n-heksyl, n-heptyl i n-oktyl. „Alkenylowa” grupa podstawników lub ugrupowanie alkenylowe w grupie podstawników odnoszą się do nienasyconej grupy alkilowej mającej jedno lub więcej wiązań podwójnych. Przykłady grup/ugrupowań alkenylowych C2-C6 obejmują: etenyl, propenyl, 1-butenyl, 2- butenyl, 1-pentenyl, 1-heksenyl, 1,3-butadienyl, 1,3-pentadienyl, 1,4-pentadienyl i 1,4- heksadienyl. „Cykloalkilowa” grupa/ugrupowanie podstawników oznacza nasycony pierścień hydrokarbylowy zawierający na przykład od 3 do 8 atomów węgla, których przykłady obejmują cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl. „Haloalkilowa” lub „haloalkoksylowa” grupa/ugrupowanie podstawników zawiera co najmniej jeden atom halogenowy, np. jeden, dwa, trzy, cztery lub pięć atomów halogenowych. Przykłady grup/ugrupowań haloalkilowych C1-C6 oraz haloalkoksylowych C1-C6 obejmują: fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, 2,2,2-trifluoroetyl, pentafluoroetyl, fluorometoksy, difluorometoksy i tritluorometoksy. Należy rozumieć, że jeżeli R4 i R5 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą 4- do 7-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, pierścień heterocykliczny może zawierać jeden lub więcej (np. jeden lub dwa) dalsze heteroatomy w pierścieniu (np. atomy azotu, tlenu lub siarki) oprócz atomu azotu, do którego przyłączone są R4 i R5. Jednakże należy zauważyć, że wynalazek nie obejmuje żadnych niestabilnych struktur pierścieniowych ani żadnych wiązań O- O, O-S lub S-S. Jeżeli podstawnik jest obecny w pierścieniu, może być przyłączony do dowolnego odpowiedniego atomu pierścienia. Przykłady takich pierścieni heterocyklicznych obejmują ugrupowania azetydynylowe, pirolidynylowe, piperydynylowe, morfolinylowe, tiomorfolinylowe, piperazynylowe, 1,4-azatianylowe, azepanylowe i 1,4-oksaazepanylowe.