Tom 69 2020 Numer 3 (328) Strony 431–440 Monika Leśkiewicz Zakład Neuroendokrynologii Doświadczalnej Instytut Farmakologii im. Jerzego Maja PAN Smętna 12, 31-343 Kraków E-mail: [email protected] NEUROSTEROIDY – MODULATORY OŚRODKOWEGO UKŁADU NERWOWEGO NEUROAKTYWNE STEROIDY – sję genów jest procesem skomplikowanym, GENOMOWY I NIEGENOMOWY wieloetapowym i długotrwałym, co oznacza, MECHANIZM DZIAŁANIA że pierwsze zmiany ekspresji genów, będą- ce następstwem działania hormonów stero- Przypadkowe odkrycie kilkadziesiąt lat idowych, zaobserwować można co najmniej temu właściwości nasennych i przeciwdr- po kilku godzinach od ekspozycji. Cząstecz- gawkowych progesteronu zapoczątkowało ka steroidowa po wniknięciu do cytoplazmy badania nad wpływem hormonów steroido- przyłącza się do kompleksu receptorowego. wych na aktywność neuronów (SELYE 1942, Receptor w formie nieaktywnej jest połączo- ATKINSON i współaut. 1965). Steroidy: hor- ny z białkami opiekuńczymi Hsp70, Hsp90 mony płciowe, glikokortykosteroidy, minera- i p23 oraz immunofilinami z rodziny białek lokortykosteroidy, łatwo przenikają do ośrod- FK506. Po związaniu steroidowego liganda kowego układu nerwowego (OUN) modulu- następuje oddysocjowanie białek opiekuń- jąc jego pobudliwość. Regulują one funkcje czych, fosforylacja (aktywacja) receptora, OUN głównie na drodze złożonego procesu który, jako homodimer, przemieszcza się do związanego z regulacją transkrypcji genów, jądra. Tam ulega kolejnej dimeryzacji i ra- przy udziale receptorów cytoplazmatycznych/ zem z koregulatorami przyłącza się do od- jądrowych (ang. genomic action). Niektóre powiedniego fragmentu DNA, tzw. elementu hormony steroidowe, np. 17β-estradiol, wią- HRE (ang. hormone-response element). Ko- żą się z receptorami błonowymi związanymi regulatory albo promują transkrypcję (koak- z białkami G (ang. G Protein-coupled estro- tywatory, np. SRC-1; ang. steroid receptor gen receptor, GPER), aktywując wewnątrz- co-activator) albo ją hamują (korepresory, komórkowe szlaki sygnałowe (ang. non-ge- np. NCoR; ang. nuclear receptor corepres- nomic action). Steroidy syntetyzowane w sor). Poprzez mechanizm genomowy hormo- mózgu, czyli neurosteroidy, mogą również ny steroidowe wpływają m.in. na działanie aktywować jonotropowe receptory błonowe klasycznych neuroprzekaźników regulując (Ryc. 1) (SINGH i współaut. 2013, GAssER ich syntezę, metabolizm i gęstość ich recep- i LOWRY 2018). W klasycznej „genomowej” torów. Przykładowo, kortykosteron (glikokor- ścieżce, cząsteczki steroidów przyłączają się tykosteroid występujący u gryzoni) nasila do cytoplazmatycznych receptorów steroido- aktywność enzymów syntetyzujących neu- wych należących do podrodziny receptorów roprzekaźniki (noradrenalinę czy serotoninę) jądrowych, czyli zależnych od liganda czyn- w ośrodkowym układzie nerwowym, z ko- ników transkrypcyjnych, które po aktywacji lei przedstawiciel estrogenów 17β-estradiol wiążą się do odpowiednich sekwencji DNA wpływa na liczbę receptorów dla hormonu i bezpośrednio regulują transkrypcję genów oksytocyny, receptorów GABAA czy recepto- lub oddziałują z innymi czynnikami trans- rów serotoninowych (BIEGON i MCEWEN 1982, krypcyjnymi, wpływając na ekspresję genów SCHUMACHER i współaut. 1989). Inny sposób docelowych. Wpływ steroidów na ekspre- Słowa kluczowe: depresja, drgawki, neurosteroidy, receptor GABAA, receptor NMDA 432 Monika Leśkiewicz Ryc. 1 Schemat działania steroidów – różne mechanizmy receptorowe. ER – siateczka śródplazmatyczna; BO – białka opiekuńcze; P – grupy fosforylowe; HRE – sekwencja DNA przyłą- czająca kompleks receptorowy; GPER – receptor błonowy dla estradiolu; cAMP – cykliczny adenozyno-3’,5’-mono- fosforan; PI3K – kinaza fosfatydyloinozytolu; MAPK – kinazy aktywowane mitogenami; IP3 – receptor tórjfosforanu inozytolu. działania estradiolu (ang. rapid signaling) to nymi niż steroidowe. Nazwa „neurosteroidy” aktywacja błonowego receptora GPER. Re- pojawiła się po raz pierwszy w pracy BAU- ceptor ten występuje w błonie komórkowej i LIEU i ROBEL (1990) i oznaczała steroidy w wewnątrzkomórkowych błonach siateczki syntetyzowane w mózgu, natomiast PAUL i śródplazmatycznej (ang. endoplasmic reticu- PURDY (1992) posługiwali się nazwą „neuro- lum, ER) i aparatu Golgiego. Jego pobudze- aktywne steroidy”, która oznaczała steroidy nie może modulować wewnątrzkomórkowe syntetyzowane w gruczołach obwodowych, stężenie Ca2+, produkcję cAMP oraz wpły- ale działające na ośrodkowy układ nerwowy. wać na aktywność enzymów: kinazy PI3K Obecnie obie nazwy są używane głównie dla (ang. phosphatidylinositol 3-kinase) czy ki- steroidów syntetyzowanych w mózgu i dzia- naz aktywowanych mitogenem MAPKs (ang. łających za pośrednictwem jonotropowych mitogen-activated protein kinases) (ROQUE i receptorów błonowych, głównie hamujących współaut. 2019). W ten sposób hormon ten receptorów GABAA i pobudzających NMDA reguluje uwalnianie neurotrofin i wiele pro- (REDDY 2003, AKK i współaut. 2009). Ze cesów komórkowych takich jak: wzrost ko- względu na modulacyjny charakter oddziały- mórek, ich przeżycie, migrację czy tworzenie wania neurosteroidów z receptorami jonotro- nowych naczyń krwionośnych. powymi i bezpośredni wpływ na pobudliwość Innym szybkim rodzajem oddziaływania neuronów, stanowią one ciekawą grupę steroid-receptor charakteryzują się neuroste- związków, które mogłyby znaleźć zastosowa- roidy syntetyzowane w OUN i wywierające nie w terapii niektórych zaburzeń OUN. natychmiastowy efekt na aktywność neu- ronów, a różniące się od klasycznych hor- NEUROSTEROIDY – SYNTEZA I monów steroidowych mechanizmem działa- PODZIAŁ nia. Neurosteroidy są i prekursorami i me- tabolitami hormonów steroidowych, jednak „Fabryka” neurosteroidów znajduje się określone cechy w budowie ich cząsteczki w komórkach glejowych: astrocytach i oli- umożliwiają im interakcję z receptorami in- godendrocytach i neuronach (JUNG-TESTAS Neurosteroidy – modulatory ośrodkowego układu nerwowego 433 Ryc. 2 Główne szlaki syntezy neurosteroidów. OH – hydroksylaza; HSD – dehydrogenaza hydroksysteroidowa; HSOR – oksydoreduktaza hydroksysteroidowa; R – reduktaza. i współaut. 1989). Dzięki obecności enzy- które działają jak „prom” pomiędzy błona- mów w komórkach mózgu, neurosteroidy mi, a są to: białko StAR (ang. steroidoge- mogą w nich powstawać niezależnie od do- nic acute regulatory protein), białko TSPO staw z obwodu. Substratem do ich syntezy (ang. translocator protein), kanał anionowy jest cholesterol lub prekursory hormonów zależny od napięcia VDAC (ang. voltage-de- steroidowych pochodzące ze źródeł obwodo- pendent anion channel) i białko ATAD3A wych. Prekursory steroidowe łatwo i szyb- należące do rodziny ATP-az (ang. ATPase ko przenikają do mózgu, stanowiąc niewy- family AAA-domain containing protein 3A). czerpalne źródło substratów do biosyntezy Dzięki tym wyspecjalizowanym cząsteczkom, neurosteroidów. Cały proces produkcyjny cholesterol dociera do właściwego miejsca rozpoczyna się od przemieszczenia cząstecz- w obrębie mitochondrium, gdzie rozpoczy- ki cholesterolu z zewnętrznej do wewnętrz- na się proces syntezy (DIOTEL i współaut. nej części błony mitochondrialnej, przy czym 2018). Po „zakotwiczeniu” cholesterolu w uczestniczą w tym wyspecjalizowane białka, wewnętrznej błonie mitochondrialnej, jego Ryc. 3 Wzory strukturalne neurosteroidów hamujących i pobudzających. 434 Monika Leśkiewicz boczny łańcuch ulega odszczepieniu przy napływu jonów chlorkowych do wnętrza ko- udziale cytochromu P-450scc (ang. side cha- mórki, hiperpolaryzacji błony komórkowej i, in cleavage) i powstaje pregnenolon – pierw- w konsekwencji, do obniżenia pobudliwości. szy neurosteroid i zarazem główny prekur- Wyróżnia się dwa rodzaje hamującej neuro- sor hormonów i innych neurosteroidów, po transmisji GABA-ergicznej: fazową i tonicz- czym w kolejnych etapach odpowiednie en- ną. Hamowanie fazowe odpowiada za szyb- zymy doprowadzają do powstania szeregu ką transmisję sygnału z jednego neuronu do różnych pochodnych steroidowych (STOFFEL- drugiego (przerywane uwalnianie wysokich -WAGNER 2003). Pod wpływem dehydrogena- stężeń GABA z zakończeń presynaptycznych) zy 3β-hydroksysteroidowej i ∆5,4-izomerazy i zachodzi za pośrednictwem receptorów zlo- powstaje hormon progesteron, natomiast kalizowanych w obrębie synapsy. Hamowanie pod wpływem 17α-hydroksylazy i 17,20-lia- toniczne natomiast reguluje pobudliwość sieci zy powstaje neurosteroid dehydroepiandro- neuronalnej poprzez ciągłą aktywację recep- steron. Następnie, przy udziale 5α-reduktazy torów zlokalizowanych na zewnątrz szczeliny i oksydoreduktazy 3α-hydroksysteroidowej, synaptycznej przez niskie stężenia GABA. Ha- z progesteronu powstaje allopregnano- mowanie toniczne odgrywa przede wszystkim lon, z 11-deoksykortykosteronu tetrahy- rolę w kontroli pobudliwości hipokampa. W drodeoksykortykosteron, z androstendionu obrębie kompleksu receptora GABAA, obok 5α-androstan-3α-ol-17-on, czyli androsteron, głównego miejsca wiązania neuroprzekaźnika, który jest i hormonem i neurosteroidem, na- występuje wiele miejsc regulatorowych, wią- tomiast z testosteronu 5α-androstan-3α,17β- żących m.in. związki uspokajające/nasenne diol. (Ryc. 2) jak: benzodiazepiny i barbiturany, neuroste- Powstałe w tych przemianach cząstecz- roidy, oraz miejsca przyłączania antagonistów ki steroidowe posiadające w swej budowie (pikrotoksyna, bikukulina – toksyny wywołu- chemicznej zredukowany pierścień A i grupę jące drgawki) (Ryc. 4). Efekt farmakologiczny hydroksylową w pozycji 3α − stają się „klu- tych związków uzależniony jest od kompo- czem do zamka”, czyli hamującego recepto-