COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 17 juillet 2019 Date d’examen par la Commission : 15 mai 2019 L’avis de la commission de la Transparence adopté le 5 juin 2019 a fait l’objet d’une audition le 17 juillet 2019. alirocumab PRALUENT 75 mg, solution injectable B/1 stylo pré-rempli (CIP : 34009 300 343 6 1) B/2 stylos pré-remplis (CIP : 34009 300 343 7 8) B/6 stylos pré-remplis (CIP : 34009 550 123 6 8) PRALUENT 150 mg, solution injectable B/1 stylo pré-rempli (CIP : 34009 300 343 8 5) B/2 stylos pré-remplis (CIP : 34009 300 343 9 2) B/6 stylos pré-remplis (CIP : 34009 550 123 7 5) Laboratoire SANOFI-AVENTIS FRANCE Code ATC C10AX14 (Autres hypolipémiants) Motif de l’examen Extension d’indication Sécurité Sociale (CSS L.162-17) à l’exception des présentations en boite de 6. Listes concernées Collectivités (CSP L.5123-2) Chez les patients adultes avec un antécédent de syndrome coronarien aigu Indication récent afin de réduire le risque cardiovasculaire lié à un taux de LDL-c ne concernée1 pouvant être contrôlés malgré un traitement hypolipémiant optimisé par une statine à dose maximale tolérée associée à l’ézétimibe. Avis favorable à la prise en charge dans un périmètre restreint 1 Cette indication correspond à la demande de prise en charge du laboratoire, elle est plus restreinte que l’indication d’AMM : « Maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie : PRALUENT est indiqué chez les adultes avec une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie pour réduire le risque cardiovasculaire en diminuant le taux de LDL-c, en complément de la correction des autres facteurs de risque : • en association avec une statine à la dose maximale tolérée avec ou sans autres thérapies hypolipémiantes ou, • seul ou en association avec d’autres thérapies hypolipémiantes chez les patients intolérants aux statines, ou chez qui les statines sont contre-indiquées. » HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/37 Avis 3 modifié le 25/07/2019 La Commission considère que le service médical rendu par PRALUENT est important uniquement en association à un traitement hypolipémiant optimisé chez les patients adultes ayant une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie par un antécédent de SCA récent (prévention secondaire) et qui ne sont pas contrôlés (LDL-c ≥ 0,7 g/L) malgré un traitement hypolipémiant optimisé comprenant au moins une statine à la dose maximale tolérée. Le service médical rendu est insuffisant pour justifier d’une prise en charge par la solidarité nationale dans les autres populations de l’indication SMR « maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie », incluant notamment PRALUENT en monothérapie ou en association avec d’autres thérapies hypolipémiantes chez : - les patients intolérants aux statines ou chez qui les statines sont contre- indiquées, ou - les patients avec une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie autre qu’un antécédent de SCA récent, ou - les patients qui n’ont pas d’hypercholestérolémie associée, ou - les patients ne recevant pas un traitement optimisé par au moins une statine à la dose maximale tolérée. Prenant en compte : - la démonstration dans l’étude ODYSSEY OUTCOMES de la supériorité de PRALUENT en association à une statine versus statine seule en termes de réduction du nombre d’événements cardiovasculaires (critère combiné de morbi-mortalité) dans une population sélectionnée, - la faible quantité d’effet observée sur le critère de jugement principal (différence absolue de 1,6%) et sur les différents critères de jugement secondaires hiérarchisés, - l’absence de bénéfice démontré sur la mortalité coronaire (5ème critère secondaire hiérarchisé), et de l’absence de données robustes sur la mortalité cardiovasculaire (6ème critère secondaire hiérarchisé) et la mortalité totale (7ème critère secondaire hiérarchisé) du fait de ASMR l’interruption de la procédure hiérarchisée, - la courte durée de suivi des patients dans l’étude ODYSSEY OUTCOMES (2,8 ans), la Commission considère que l’ajout de PRALUENT à un traitement hypolipémiant optimisé n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la prise en charge des patients adultes ayant un antécédent de SCA récent (prévention secondaire), et qui ne sont pas contrôlés (LDL-c ≥ 0,7 g/L) malgré un traitement hypolipémiant optimisé comprenant au moins une statine à la dose maximale tolérée. Dans les autres populations de l’indication « maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie » (cf. SMR insuffisant) : Sans objet. ISP PRALUENT est susceptible d’avoir un impact sur la santé publique. En l’absence de comparaison à l’ézétimibe, PRALUENT doit être utilisé en 3ème intention en complément des mesures hygiéno-diététiques et en association à un traitement hypolipémiant optimisé (statine + ézétimibe) uniquement chez les patients adultes ayant un antécédent de SCA récent (prévention secondaire) et qui ne sont pas contrôlés (LDL-c ≥ 0,7 g/L) malgré un traitement hypolipémiant optimisé comprenant au moins une statine à la Place dans la dose maximale tolérée. stratégie thérapeutique Il est à noter que peu de patients de plus de 75 ans ont été inclus dans l’étude ODYSSEY OUTCOMES (5%) ; ainsi, la place de l’alirocumab ne peut être établie dans cette population. La Commission souligne également le faible recul disponible, limité à 2,8 ans. Dans les autres situations, faute de donnée clinique, PRALUENT n’a pas de HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/37 Avis 3 modifié le 25/07/2019 place dans la stratégie thérapeutique. La Commission souhaite le maintien du statut de médicament d’exception pour PRALUENT. Elle alerte sur le risque de mésusage chez les populations non éligibles à la prise en charge, incluant notamment : - les patients intolérants aux statines ou chez qui les statines sont contre- indiquées, Recommandations - les patients avec une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie autre qu’un antécédent de SCA récent, - les patients ne recevant pas un traitement optimisé par au moins une statine à la dose maximale tolérée. La Commission portera une attention particulière sur les conditions réelles d’utilisation de PRALUENT lors de ses prochaines évaluations. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 3/37 Avis 3 modifié le 25/07/2019 01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES Date initiale (procédure centralisée) : 23/09/2015 Extension d’indication dans la maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie : 11/03/2019 AMM PRALUENT fait l’objet d’un PGR européen (cf. 09.2 Tolérance) et d’études PASS (cf. 09.5 Programme d’études). Liste I. Conditions de Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en cardiologie, prescription et de endocrinologie, diabétologie, maladies métaboliques ou en médecine délivrance / statut interne. particulier Renouvellement non restreint. Médicament d’exception C Système cardiovasculaire C10 Agents modifiant les lipides Classification ATC C10A Agents modifiant les lipides non associés C10AX Autres agents modifiant les lipides C10AX14 Alirocumab 02 CONTEXTE PRALUENT (alirocumab) est une immunoglobuline monoclonale humaine de type IgG1 qui, en se liant à la PCSK92 humaine circulante, empêche la liaison de PCSK9 aux récepteurs LDL présents à la surface de la cellule hépatique, évitant ainsi leur dégradation. L’augmentation des récepteurs LDL hépatiques se traduit par une réduction associée du LDL-c sérique. Les spécialités PRALUENT possèdent plusieurs indications, seules ou en association, dans les hypercholestérolémies primaires (hétérozygote familiale et non familiale) et les dyslipidémies mixtes (prévention primaire) depuis 2015, et dans la maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie (prévention secondaire) depuis 2019. Il s’agit du deuxième inhibiteur de PCSK9 autorisé en France dans la prévention des maladies cardiovasculaires athéroscléreuses établies. L’evolocumab (REPATHA) est autorisé depuis mai 2018 et a fait l’objet d’une évaluation par la Commission de la Transparence en septembre 20183. Lors de son évaluation initiale en date du 20 avril 20164, la Commission avait considéré que le SMR de PRALUENT était insuffisant pour justifier d’une prise en charge par la solidarité nationale dans les hypercholestérolémies primaires (hétérozygote familiale et non familiale) ou les dyslipidémies mixtes, du fait de l’absence de démonstration sur la morbi-mortalité. Dans son avis, la Commission avait précisé qu’elle réévaluerait ces spécialités au regard notamment de l’étude ODYSSEY ESCAPE réalisée chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote et traités par LDL-aphérèses, et avait souhaité disposer des résultats finaux de l’étude de morbi-mortalité ODYSSEY OUTCOMES. 2 Proprotéine Convertase Subtilisine/Kexine type 9. 3 Avis de la commission de la Transparence du 5 septembre 2018 relatif à REPATHA. Disponible sur www.has-sante.fr 4 Avis de la commission de la Transparence du 20 avril 2016 relatif à PRALUENT. Disponible sur www.has-sante.fr HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 4/37 Avis 3 modifié le 25/07/2019 En mars 20175, la Commission a examiné la nouvelle demande d’inscription de PRALUENT sur la base des résultats de l’étude ODYSSEY ESCAPE dans l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, et a considéré que : - le SMR de PRALUENT : o était important en association à un traitement hypolipémiant optimisé chez les patients adultes ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, insuffisamment contrôlée et nécessitant