Découverte de nouveaux transcrits de fusion dans des tumeurs pédiatriques en rechute et caractérisation fonctionnelle d’un nouvel oncogène LMO3-BORCS5 Celia Dupain Jourda To cite this version: Celia Dupain Jourda. Découverte de nouveaux transcrits de fusion dans des tumeurs pédiatriques en rechute et caractérisation fonctionnelle d’un nouvel oncogène LMO3-BORCS5. Cancer. Université Paris Saclay (COmUE), 2018. Français. NNT : 2018SACLS310. tel-02426230 HAL Id: tel-02426230 https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-02426230 Submitted on 2 Jan 2020 HAL is a multi-disciplinary open access L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est archive for the deposit and dissemination of sci- destinée au dépôt et à la diffusion de documents entific research documents, whether they are pub- scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, lished or not. 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Découverte de nouveaux transcrits de fusion dans des tumeurs pédiatriques en rechute et caractérisation fonctionnelle d’un nouvel oncogène LMO3-BORCS5 NNT: 2018SACLS310 NNT: Thèse de doctorat de l'Université Paris-Saclay préparée à l’Université Paris-Sud École doctorale n°568 : Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Biosigne) Spécialité de doctorat: Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Thèse présentée et soutenue à Villejuif, le 16 octobre 2018, par : Célia Dupain-Jourda Composition du Jury : Michaël SCHUMACHER Directeur de recherche, Université Paris-Saclay (UMR 1195) Président du jury Xavier COUMOUL Professeur des universités, Université Paris-Descartes (UMR-S 1124) Rapporteur Evelyne SEGAL-BENDIRDJIAN Directrice de recherche, Université Paris-Descartes (UMR-S 1007) Rapporteure Corinne DUPUY Directrice de recherche, Université Paris-Saclay (UMR 8200) Examinatrice Jean-Louis MERLIN Professeur des universités - Praticien hospitalier, Université de Lorraine (UMR 7039) Examinateur Liliane MASSADE Directrice de recherche, Université Paris-Saclay (UMR 8203) Directrice de thèse 3 4 REMERCIEMENTS Pendant ces années passées à Gustave Roussy, j’ai eu l’occasion de rencontrer de nombreuses personnes ayant contribué au déroulement de ma thèse et je souhaite profiter de cette occasion pour les remercier. Je voudrais tout d’abord remercier ma directrice de thèse Liliane Massade, pour m’avoir permis d’effectuer ces travaux et de mener à bien ce projet. Merci pour son encadrement, sa disponibilité et le temps consacré. Je remercie également Lluis Mir de m’avoir accueillie dans l’unité UMR 8203. Je tiens à remercier les membres du jury pour l’évaluation de cette thèse. Merci à Evelyne Ségal- Bendirdjian et Xavier Coumoul pour le suivi tout le long de la thèse et leurs conseils scientifiques. Je remercie Jean-Louis Merlin et Corinne Dupuy d’avoir accepté de m’offrir leur expérience et leur temps pour examiner mes travaux. Merci également à Michaël Schumacher. Mes plus profonds remerciements vont à mon équipe pour leur contribution à ce travail, pour leur aide, leur soutien indéfectible et pour la bonne ambiance quotidienne. A Céline Gracia tout d’abord, pour son aide scientifique et technique majeure dans ce projet, merci pour ta curiosité scientifique, ton efficacité hors-pair et pour les connaissances que tu m’as transmises. Merci également pour ta bonne humeur, ton soutien moral et ton aide dans mes recherches professionnelles. J’ai été très chanceuse de pouvoir te rencontrer et travailler avec toi. Merci à Giorgia Urbinati, pour sa disponibilité, les nombreuses discussions scientifiques, pour m’avoir fait partager tes connaissances mais également ton expérience et pour m’avoir toujours redonné l’envie d’aller jusqu’au bout dans les mauvais moments. Merci à Suzan Boutary pour ta présence, ton soutien et ta bonne humeur à toute épreuve. Tu resteras l’une des plus belles rencontres humainement parlant lors de ces années. Un grand merci à Marie, pour son extrême gentillesse, sa joie, les rires et le soutien que tu m’as apporté à chaque instant depuis que tu es arrivée. Tu fais partie de ces personnes qui m’ont donné l’envie de persévérer. Cette thèse n’aurait pas été la même sans vous. Merci à Hafiz M. Ali pour m’avoir transmis ses connaissances techniques et scientifiques en Master 2 et qui m’ont servies pour poursuivre mes travaux de thèse. Merci également aux étudiants de passage dans l’équipe et que j’ai eu la chance de rencontrer : Médina, Maria, Tobias, Beatrice, Soukaïna, Audrey, Théo, Jérôme, Cristina et Valentina. Je tiens également à remercier l’équipe de pédiatrie, sans qui cette thèse n’aurait pu être réalisable. Je remercie Birgit Geoerger, de m’avoir donné l’opportunité de travailler sur ce projet, d’avoir un accès privilégié aux données d’une cohorte unique de patients, de pouvoir collaborer avec autant de personnes impliquées dans la médecine de précision à Gustave Roussy et pour m’avoir fait partager son expertise. Milles mercis à Anne Harttrampf, pour son suivi tout au long du projet, sa contribution majeure dans ces travaux de thèse et son expertise. Merci de m’avoir énormément appris sur la pédiatrie, la clinique, la bionformatique et de m’avoir permis de garder en tête pourquoi notre recherche était capitale pour les enfants et leurs familles. Merci également pour ton soutien et pour nos discussions. Merci aussi à Estelle Daudigeos-Dubus, pour sa disponibilité 5 à chaque instant, ses conseils scientifiques et son aide pour mes recherches professionnelles. Merci également à Jenny Marques-Costa et Noémie Assoun pour leur gentillesse et leur aide. Cette thèse n’aurait pas été la même sans la présence de tous les membres de l’UMR 8203 que je remercie infiniment. Un grand merci à Hanna, Julia, Florian, Adeline, Sandra, Emilie, Léna pour votre présence et pour la bonne humeur. Je remercie également Isabelle Croquison pour son aide et sa disponibilité pour la gestion de la partie administrative et Jean-Rémi Bertrand le « monsieur bricolage » de l’unité pour son aide à la résolution de nombreux problèmes. J’adresse un remerciement tout particulier à Linda, l’une des plus belles rencontres de cette thèse, devenue une amie plus qu’une collègue. Merci d’avoir été là chaque jour et de m’avoir tant aidée, toi qui pouvais comprendre mieux que personne la vie en doctorat, merci pour nos discussions et tes conseils mais aussi pour nos rires et nos sorties. Merci pour ta joie de vivre, ta gentillesse et ta générosité, comme il est rarement donné de rencontrer dans une vie. Pendant ma thèse, j’ai pu compter sur l’expertise des membres de la plateforme de bioinformatique. Merci à Yannick Boursin et Marc Deloger pour la mise en place de ChimComp et pour votre savoir-faire. Merci à Guillaume Robert-Siegwald, Manuel Lebeurrier et Windy Rondof pour l’analyse des nombreuses données et sans qui ces travaux de thèse n’auraient pu voir le jour. Merci à Guillaume Meurice pour les analyses de microarray et pour sa disponibilité. Je tiens à remercier nos collaborateurs, ayant permis la réalisation de ce travail : Pierre Khoueiry pour son aide précieuse, son implication et son expertise apportés dans la rédaction du premier article. Catherine Richon pour les échantillons issus de biopsies de patients. Merci à Julie Rivière de nous avoir transmis son savoir-faire sur la technique de CRISPR/Cas9 et pour son aide précieuse. Merci aux membres de la plateforme d’évaluation préclinique dirigée par Mr Patrick Gonin ainsi que Olivia Bawa et Paule Opolon pour les études d’histologie des tumeurs in vivo. Merci également à la plateforme de cytométrie en flux et particulièrement Yann Lécluse pour le tri cellulaire. Un énorme merci bien sûr aux patients et à leurs familles, qui acceptent d’être prélevés pour nous fournir du matériel d’étude et nous permettre de faire avancer la recherche. Merci au comité de l’École Doctorale Biosigne de m’avoir accordé la chance de mener un doctorat de Sciences en m’attribuant une bourse. Enfin, je terminerai par un grand merci à mes proches, dont j’ai reçu le soutien indéfectible pendant ces années. Merci à mes partenaires du groupe compétiteurs du club de boxe française de Thiais pour les entraînements dans la bonne humeur chaque semaine, et merci à mon coach Youcef de me repousser dans mes limites et croire en moi. Merci de m’avoir apporté un équilibre mental et physique précieux pendant mon doctorat. Merci également à mes amis du groupe de M2 : Sabrina, Javier, Sarah, Sandra pour leur présence et les soirées aux 2bis. Merci à Camille pour son soutien et ses conseils. 6 J’adresse un grand merci à mes amis de longue date. Merci à Maxime pour nos discussions et pour ta disponibilité, même à des milliers de kilomètres. Merci à Cécile pour ces deux premières années d’études passées ensemble et son amitié. Merci à mes amies d’enfance : Mathilde, Manon et Jo pour votre soutien indéfectible, votre présence constante et vos mots. Vous faites parties des personnes m’ayant portée jusqu’au bout. Je remercie Justine d’avoir été à mes côtés tout au long de mes études, d’être toujours disponible et de m’avoir toujours poussée vers le haut. Merci de s’être toujours souciée de ma carrière et de mon bonheur, et d’être si compréhensive tu es une amie en or. Mes plus grands remerciements vont aux membres de ma famille. Merci à Papi et Odette, pour leur aide et leur soutien, merci à Mamette pour m’avoir transmis cet intérêt pour la science et cette curiosité. Merci à Michelle et René. Merci également à ma belle-famille pour leurs encouragements. Un grand merci à Mamie, pour les longs appels téléphoniques, les lettres et pour le soutien.