PATRICK C. FRANKHAM THE EFFECTS OF NICOTINE ADMlNlSTRATlON ON THE BODY WEIGHT SETPOINT IN RATS AND IN HUMANS Mémoire pr6senté a la Faculte des &des supdrieures de i'Univeisit6 Laval pour l'obtention du grade de maître ès sciences (M.%.) Département de Physiologie FACULTE DE MEDECINE UNIVERSITE LAVAL SEPTEMBRE 2000 O Patrick C. Frankham, 2000 National Library Bibliothéque nationale 1+1 .cana,. du Canada Acquisitions and Acquisilions et Bibliographie Services services bibliographiques 395 Wellington Street 395, rue wa#ington Ottawa ON KIA ON4 Ottawa ON KlA CW Canada Canada The author has granted a non- L'auteur a accordé une licence non exclusive licence alIowing the exclusive permettant a la National Library of Canada to Bibliothèque nationale du Canada de reproduce, loan, distribute or sel1 reproduire, prêter, distribuer ou copies of this thesis in microform, vendre des copies de cette thèse sous paper or electronic formats. la forme de microfiche/fïlm, de reproduction sur papier ou sur format électronique. The author retains ownership of the L'auteur conserve la propriété du copyright in this thesis. Neither the droit d'auteur qui protège cette thèse. thesis nor substantial extracts fiom it Ni la thèse ni des extraits substantiels may be printed or otherwise de celle-ci ne doivent être imprimés reproduced without the author's ou autrement reproduits sans son permission. autorisation. REMERCIEMENTS "Give me a dozen healthy infants, wll-fomed, and my ovm specified wrld to bring them up in and l'II guarantee to take any one at random and train him to become any type of specialist I might select- doctor, lawyer, artist, merchant chief and, yes, even beggarman and thief, regardless of his talents, penchants, tendencies, abilities, vocations, and race of his ancestors". (1925). John Broadus Watson (1878-1 958) Sincére merci au Dr Michel Cabanac, professeur de la faculte de medecine et toute son équipe. TABLE OF CONTENTS Page REMERCIEMENTS ..................................................................................................... 2 TABLE OF CONTENTS .................................................................................................. 3 SUMMARY ...................................................................................................................... 7 LIST OF TABLES ............................................................................................................ 9 LIST OF FIGURES ........................................................................................................ 10 1. INTRODUCTION.................................................................................................... 12 ... 1. 1 Regulation in biological systems ......................................................................... 12 1.2 Is body weight regulated?................................................................................... 13 1.3 Food hoarding behavior............. .. ..................... 14 1.4 Hoarding behavior and rat ponderostat .............................................................. 15 1.5 Alliesthesia, ponderostat and setpoint ............................. .. 15 1.6 Nicotine and body wight setpoint ...................................................................... 17 1.7 Pharrnacology of nicotine ................................................................................... 19 1.7.1 Organization of the autonomie nervous system ................ ....... .............. 19 1.7.2 Neurotransmitters of the autonomie nenlous system ................................. 20 1.7.3 Nicotine -cholinoreceptor activation .............................................................. 20 1.7.4 Cholinoreceptor drug activity ...................................... ............................ 21 2 . HYPOTHESIS ........................................................................................................ 22 3 . EXPERIMENT 1: RAT HOARDING BEHAVIOR ..................................................... 23 3.1 Materials and methods ....................................................................................... 23 3.1.1 Subjects and conditioning ............................................................................. 23 3.1.2 Housing and hoarding ................................................................................... 24 3.1.3 Other measurements .................................................................................... 24 3.1.4 Estimation of hoarding threshold .................................................................. -25 3.1.5 Body weight manipulations............................................................................ 25 3.1.6 Procedures................................................................................................... 25 3.2 ResuIts ............................................................................................................. 26 3.2.7 Nicotine (0.02 mgkg) ................................................................................... 26 3.2.2 Nicotine (0.05 m@g) .................................................................................... 26 3.2.3 Nicotine (0.2 mgkg) ...................................................................................... 27 3.3 Discussion ........................................................................................................ 27 4 . EXPERIMENT II: NICOTINE AND BODY FAT COMPOSITION............................ 28 4.1 Estimation of body fat composition .................................................................. 28 4.1.1 Nicotine administration and measuriements .............................................. 28 4.1.2 Procedures.............................................................................................. 29 4.2 Results and discussion ....................................................................................... 29 5 . EXPERIMENT III: ALLIESTHESIA IN NICOTINE-NAIVE HUMAN SUBJECTS ............................................................................................................ 31 5.1 Transdennal nicotine and self-reported pst ingestion negative alliesthesia .......................................................................................................... 31 5.2 Materials and rnethods ................................................................................. 32 5.2.1 Subject demographics .................................................................................. 32 5.2.2 Nicotine exposure ......................................................................................... 32 5.2.3 Post-ingestive negative alliesthesia pnxedures ............................................ 32 5.2.4 Transdemal nicotine procedure.................................................................... 32 5.2.5 Results and discussion .................................................................................33 6. EXPERIMENT IV: POST-INGESTION NEGATIVE ALLIESTHESIA IN ABSTINENT AND NONABSTINENT HABITUAL SMOKERS ................................ 33 6.1 Materials and methods .......................................................................................34 6.1.1 Subject demographics ................................................................................... 34 6.1.2 Nicotine abstinent and nonabstinent smoking procedures ............................ 34 6.1.3 Results and discussion........................... ... 34 7 . GENERAL DISCUSSION....................................................................................... 35 8 . REFERENCES....................................................................................................... 40 LEGEND OF TABLES AND FIGURES ...................................................................... 49 Les organismes simples et complexes échangent de la matidre et de I'dnergie avec leur environnement. La matihre et I'dnergie sont toujours en mouvement. Ce mouvement est contr6l6, et peut 6tre observe lorsque nous Avaluons l'appétit et la régulation du poids corporel. Chez les rongeurs, il a 616 demontre que l'administration de nicotine peut causer de I'hyperphagie. Réciproquement, I'hyperphagie survient lors du sevrage pharmacologique de niwtine. Lorsque des humains cessent de fumer, ils gagnent du poids. Cette btude a pour but d'examiner I'hypothhe que la nicotine modifie la consigne ponddrale chez le rat ainsi que l'humain. Nous prbsentons les rthultats d'dtudes decrivant la baisse de la consigne pondérale par l'administration de nicotine. Dans une première serie d'exp&iences, on a accordes accès à la nourriture A des rats dans des conditions environnementales favorisant le comportement d'amassement; les rats reçoivent des injections intra péritondales de nicotine (0,02; 0,05 et 0,2 mgkg). Dans une deuxidme expérience chez les rats, on a mesuré I'effet de la nicotine administrée par voir orale sur le poids corporel, le contenu corporel en graisse, la consommation de nourriture et d'eau. Une troisième étude, chez l'humain, a dvalue l'effet de la nicotine transdermique (7 et 14 mglkg) sur I'alliesthésie gustative ndgative. La mgme methode a et6 utilisée pour dernière étude chez les fumeurs abstinents et non abstinents. Les résultats des Btudes chez tes animaux ont indique que la nicotine administrée 21 faible dose (0,02 et 0,05 mglkg) a réduit significativement de 3 et 4% la consigne pondérale (p = 0,027 et 0,001). De plus, les rats ont diminué significativement leur gain de poids corporel et leur consommation de nourriture (p = 0,0003